NO314018B1 - Sirup inneholdende N-acetyl-cystein - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en blanding i form av en sirup inneholdende N-acetyl-cystein som aktiv bestanddel.

N-acetyl-cystein (heretter betegnet med forkortelsen NAC) er en forbindelse som har mange nyttige farmakologiske egenskaper, hvilket gjør den svært anvendelig som et medikament.

Ved behandling av forkjølelser har NAC vist seg å være nyttig takket være sine mykologiske egenskaper.

Én av de farmasøytiske former som er mye anvendt ved behandling av for-kjølelser, er sirup, og denne er også særlig godt egnet for pediatrisk bruk.

NAC er tilgjengelig i mange farmasøytiske former, selv om molekylets høye reaktivitet, relative ustabilitet og karakteristiske svovelaktige lukt og smak, gjør det svært vanskelig å oppnå flytende former for oralt bruk som er holdbare og med god smak.

Fremstillingen av en sirup medfører i praktisk talt alle tilfeller anvendelse av et disakkarid (sukrose) eller et enklere sukker som søtnings- og fortykningsmiddel for den vandige oppløsning av medikamentet. Imidlertid vil den gjensidige påvirkning mellom NAC og sukker gi oppløsningen en uakseptabel brun farge, og det aktive innhold av NAC vil avta.

Således er det ikke mulig å holde NAC i oppløsning i lengre tid i nærvær av sukrose.

Tilsvarende vil reaksjonene som gir brun farge og forårsaker dårlig lukt, også finne sted mellom NAC og monosakkaridene. Bruk av disse er beskrevet i fransk patentsøknad nr. 2.631.831.

Så vidt vi vet består det eneste sirup-preparat inneholdende NAC på mar-kedet av en blanding som fremstilles i bruksøyeblikket ved å løse et granulat i vann.

Etter fremstillingen må den tilberedte sirup anvendes innen tre uker.

Vi har nå uventet funnet at det er mulig å fremstille en holdbar NAC-sirup med behagelig smak, uten bruk av sukker. Målet med den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en blanding i form av en sirup som er kjennetegnet ved at den inneholder (pr. 100 ml):

og videre

- vann til 100 ml,

og pH innstilles i området 5-8.

Den ovennevnte løsningen fylt på lukket flaske under inert gass viser seg å være stabil i minst to år ved værelsesbetingelser. Når flasken åpnes har løsningen en behagelig smak og den er uten vond lukt. NAC beholder sin opprinnelige styrke, og sirupen i den åpnede flaske viser seg å være stabil i minst 5 uker.

Søtningsmidlet er i stand til å gi løsningen en søt smak uten å inneholde sukker. Søtningsmidlet velges blant sakkarin, natriumsakkarin, cyklamater og blandinger av disse.

Mengde søtningsmiddel bør være den minste mengde som er tilstrekkelig for å gi løsningen en behagelig smak.

Fortykningsmidlet velges blant natriumkarboksymetylcellulose, metyl-cellulose og blandinger av disse. Uventet har disse forbindelser vist seg å være blandbare med NAC og gi løsningen en fortykning som er egnet for vanlig inntak av en sirup.

Til disse tre basisbestanddeler (NAC, søtningsmiddel og fortykningsmiddel) kan det tilsettes vann opp til valgt volum, og eventuelt justeres den resulterende pH slik at den blir liggende i området fra 5 til 8. Fortrinnsvis er pH fra 6,5 til 7.

Sirupen kan også, men ikke nødvendigvis, inneholde et smaksstoff for å forbedre smaken, særlig for bruk hos barn.

Siden sirupen generelt fremstilles uten asepis, krever farmakopen obligatorisk tilstedeværelse av et preservativ. Det kreves videre at preservativet sikrer den mikrobiologiske kvalitet under den tid sirupen brukes av pasienten.

I dette tilfelle velges preservervativene fortrinnsvis blant natriumbenzoat, metyl-4-hydroksybenzoat, propyl-4-hydroksybenzoat og blandinger av disse.

Med dobbeltfunksjonen som preservativ og metall-chelateringsmiddel kan også natrium-EDTA anvendes i tillegg til, eller som en delvis erstatning av, de ovennevnte preservativer.

Fremstillingen av sirupen ifølge foreliggende oppfinnelse utføres under inert gass ved enkel oppløsning av forbindelsene i den forutbestemte mengde vann.

Den resulterende oppløsning fylles på flerdoseflasker eller på enkeltdose-beholdere.

Pakningen i form av flerdose-flasker kan samtidig tilveiebringe et gradert mål for korrekt dosering av enkeltdoser for voksne (f.eks. 10 ml) eller for barn (f.eks. 5 ml).

For bedre å belyse den foreliggende oppfinnelse gis følgende eksempler.

Eksempel 1

10 1 av en sirup inneholdende (pr. 100 ml):

ble fremstilt ved enkel oppløsning av forbindelsene i renset og avluftet vann under nitrogenatmosfære.

pH i den resulterende oppløsning ble justert til den korrekte verdi 6,5 ved tilsetning av natriumhydroksid.

Oppløsningen ble oppdelt i mengder av 150 ml/flaske.

Flaskene ble lagret i 2 år ved værelsestemperatur.

Etter denne periode viste styrken på NAC seg å være over 95% av opprinnelig styrke.

Styrken viste seg å være over 90% av opprinnelig også 5 uker etter at flasken var åpnet.

Sirupen, også etter to års lagring, hadde behagelig smak og lukt og en generelt god spiselighet.

Eksempel 2

10 1 av en sirup med følgende sammensetning (pr. 100 ml):

ble fremstilt ved å dispergere hydroksypropylmetylceltulose i en mengde kokende vann som ble avkjølt til værelsestemperatur. Etter hydreringen av

hydroksypropylmetylcellulosen ble denne under nitrogenatmosfære hellet ned i en løsning fremstilt ved å oppløse alle de gjenværende forbindelser i renset og avluftet vann.

pH i oppløsningen ble justert til pH 6,5 med natriumhydroksid.

Oppløsningen ble fylt på enkeltdose-poser med 10 ml i hver, inneholdende ca. 200 mg NAC.

Eksempel 3

10 1 av en sirup med følgende sammensetning (pr. 100 ml):

ble fremstilt ved å dispergere hydroksypropylmetylcellulose i en mengde kokende vann som ble avkjølt til værelsestemperatur. Etter hydreringen av

hydroksypropylmetylcellulosen ble denne under nitrogenatmosfære hellet ned i en løs-ning fremstilt ved å oppløse alle de gjenværende forbindelser i renset og avluftet vann.

pH i oppløsningen ble justert til pH 6,5 med natriumhydroksid.

Oppløsningen ble oppdelt i enkeltdoser fylt på 10 ml medisinflasker av glass lukket med gummikork, hver inneholdende ca. 200 mg NAC.

Eksempel 4

Med utførelse som beskrevet i eksempel 1, ble det fremstilt 10 1 sirup med følgende sammensetning (pr. 100 ml):

pH i oppløsningen ble justert til pH 6,5 med natriumhydroksid. Oppløsningen ble fordelt på flasker med en mengde av 150 ml i hver flaske.

Eksempel 5

Med utførelse som beskrevet i eksempel 2 ble det fremstilt 10 1 sirup med følgende sammensetning (pr. 100 ml):

pH i oppløsningen ble justert til pH 7 med natriumhydroksid.

Oppløsningen ble fordelt på flasker med en mengde av 450 ml i hver flaske.

Claims (3)

1. Blanding i form av en sirup, karakterisert ved at den inneholder (pr. 100 ml): og pH innstilles i området 5-8.

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at preservativet er valgt blant natriumedetat, natriumbenzoat, metyl-4-hydroksybenzoat, propyl-4-hydroksybenzoat og blandinger av disse.

3. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at pH er mellom 6,5 og 7.