CH685371A5 - Sciroppo contenente N-acetil-cisteina. - Google Patents

Sciroppo contenente N-acetil-cisteina. Download PDF

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CH685371A5
CH685371A5 CH2423/94A CH242394A CH685371A5 CH 685371 A5 CH685371 A5 CH 685371A5 CH 2423/94 A CH2423/94 A CH 2423/94A CH 242394 A CH242394 A CH 242394A CH 685371 A5 CH685371 A5 CH 685371A5
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nac
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sodium
benzoate
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Federico Stroppolo
Daniele Bonadeo
Alessandro Saudino
Annibale Gazzaniga
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Zambon Spa
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Description

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Descrizione
La presente invenzione riguarda una composizione sotto forma di sciroppo contenente N-acetil-cistei-na quale ingrediente attivo. La N-acetil-cisteina (d'ora in aventi indicata brevemente come NAC) è un composto dotato di diverse proprietà farmacologiche utili che ne fanno un farmaco di ampia utilizzazione.
Nel trattamento delle malattie da raffreddamento la NAC si è dimostrata utile grazie alle sue proprietà mucolitiche.
Una delle forme farmaceutiche largamente utilizzate nella terapia delle malattie da raffreddamento è lo sciroppo, particolarmente adatto anche per uso pediatrico.
La NAC è disponibile in diverse forme farmaceutiche, tuttavia l'alta reattività della molecola, la relativa instabilità ed il tipico odore e gusto sulfureo rendono estremamente problematica la realizzazione di forme liquide per uso orale stabili nel tempo e di buona palatabilità. La preparazione di uno sciroppo prevede, in pratica nella totalità dei casi, l'uso di un disaccaride (saccarosio) o di uno zucchero semplice quale un agente dolcificante e addensante della soluzione acquosa del farmaco.
L'interazione della NAC con gli zuccheri, tuttavia, impartisce alla soluzione una colorazione bruna inaccettabile ed il titolo della NAC diminuisce.
Non è quindi possibile lasciare la NAC in soluzione per lungo tempo in presenza di saccarosio.
Analogamente, reazioni che causano imbrunimento e cattivo odore avvengono anche tra la NAC ed i monosaccaridi il cui uso è descritto nella domanda di brevetto francese n. 2 631 831 a nome Calco Anstalt.
Per quanto di nostra conoscenza l'unica formulazione di sciroppo contenente NAC in commercio consiste in una composizione da preparare al momento dell'uso per dissoluzione in acqua di un granulato.
Dopo la preparazione, lo sciroppo estemporaneo deve essere consumato entro 3 settimane.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato che è possibile preparare uno sciroppo di NAC stabile nel tempo con un gusto gradevole senza impiegare zuccheri.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione sotto forma di sciroppo contenente (per 100 mi):
La soluzione suddetta risulta stabile in flacone chiuso sotto gas inerte per almeno 2 anni in condizioni ambientali. Quando il flacone viene aperto la soluzione si presenta gradevole di gusto ed esente da cattivi odori; la NAC conserva il titolo iniziale e lo sciroppo aperto risulta stabile per circa 5 settimane.
Per sostanza edulcorante intendiamo una sostanze capace di impartire alla soluzione un gusto dolce senza però contenere zuccheri. Esempi specifici di agenti edulcoranti sono saccarina, saccarina sodica e ciclammatì o loro miscele.
La quantità di agente edulcorante sarà quella minima sufficiente per impartire un gusto gradevole alla soluzione.
L'agente viscosante viene scelto tra sodiocarbossimetilcellulosa ed idrossipropilmetilcellulosa o loro miscele. Sorprendentemente, queste sostanze hanno dimostrato di essere compatibili con la NAC ed in grado di impartire alla soluzione una viscosità adeguata alla normale palatabilità di uno sciroppo.
A questi tre componenti base (NAC, agente edulcorante e agente viscosante) viene aggiunto acqua fino al volume prescelto, correggendo eventualmente il pH risultante in modo che esso rimanga nell'intervallo compreso tra 5 e 8. Preferibilmente, il pH sarà compreso tra 6,5 e 7. Lo sciroppo potrà anche, ma non necessariamente, contenere una sostanza aromatizzante per migliorare la palatabilità soprattutto negli usi pediatrici.
Poiché lo sciroppo viene in genere confezionato in assenza di asepsi, le farmacopee richiedono la
- N-acetil-cisteina
- Un agente edulcorante
- Un agente viscosante scelto tra:
Sodio carbossimetilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa o loro miscele ed eventualmente:
- Aroma
- Conservante ed inoltre
- acqua quanto basta a 100 mi il pH essendo aggiustato nell'intervallo 5-8.
2-4,2 g/100 mi 0,02-0,3 g/100 mi 0,1-4 g/100 mi
0,1-0,4 g/100 mi 0,05-0,5 g/100 mi
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presenza obbligatoria di un conservante. Il conservante è inoltre richiesto per garantire la qualità microbiologica durante il periodo di utilizzo da parte del paziente.
In questo caso si useranno preferibilmente conservanti scelti tra sodio benzoato, metil 4-idrossi-ben-zoato, propil 4-idrossibenzoato e loro miscele.
Con la duplice funzione di conservante e di un agente chelante metallico si può usare anche sodio EDTA in aggiunta o in parziale sostituzione dei conservanti sopra indicati.
La preparazione dello sciroppo secondo la presente invenzione viene eseguita in ambiente di gas inerte per semplice dissoluzione delle sostanze nella quantità di acqua predeterminata.
La soluzione ottenuta viene ripartita in flaconi multidose o in contenitori monodose.
La confezione di flaconi multidose potrà prevedere la fornitura contemporanea di un misurino graduato per il corretto dosaggio delle singole dosi per adulti (ad esempio 10 ml) o per bambini (ad esempio 5 mi).
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
10 litri di uno sciroppo contenente (per 100 mi):
NAC
2,1 g
Saccarina
0,04 g
Sodio carbossimetilcellulosa
0,2 g
Sodio benzoato
0,15 g
Sodio edetato
0,1 g
Aroma lampone
0,25 g
Acqua quanto basta a 100 mi
vengono preparati per semplice dissoluzione delle sostanze in acqua depurata e deaerata in atmosfera di azoto.
II pH della soluzione risultante viene corretto al valore di 6,5 mediante l'aggiunta di idrossido di sodio. La soluzione viene ripartita in ragione di 150 ml/flacone.
I flaconi sono stati immagazzinati per 2 anni a temperatura ambiente. Dopo tale periodo, il titolo della NAC è risultato superiore al 95% di quello iniziale.
Tale titolo è risultato superiore al 90% di quello iniziale anche dopo 5 settimane dall'apertura del flacone.
Lo sciroppo, anche dopo 2 anni di immagazzinamento, ha mostrato un sapore ed odore gradevole ed una buona palatabilità generale.
Esempio 2
10 l di sciroppo avente la seguente composizione (per 100 mi):
NAC
2,1 g
Saccarina sodica
0,04 g
Idrossipropilmetilcellulosa
0,2 g
Metil 4-idrossi-benzoato
0,1 g
Sodio edetato
0,1 g
Aroma albicocca
0,1 g
Acqua quanto basta a 100 mi
sono stati preparati disperdendo l'idrossipropilcellulosa in una aliquota di acqua bollente che viene raffreddata a temperatura ambiente. Dopo idratazione della idrossipropilcellulosa, essa viene versata in una soluzione ottenuta dissolvendo tutte le altre sostanze in acqua depurata, e deaerata, sotto atmosfera di azoto.
II pH della soluzione viene corretto a pH 6,5 con idrossido di sodio. La soluzione viene ripartita in bustine monodose da 10 mi contenenti ciascuna circa 200 mg di NAC.
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Esempio 3
10 I di sciroppo avente la seguente composizione (per 100 mi):
NAC 2,1 g
Saccarina sodica 0,04 g
Idrossipropilmetilcellulosa 0,2 g
Sodio edetato 0,1 g
Aroma albicocca 0,1 g
Acqua quanto basta a 100 mi sono stati preparati disperdendo l'idrossipropilcellulosa in una aliquota di acqua bollente che viene raffreddata a temperatura ambiente. Dopo idratazione della idrossipropilcellulosa, essa viene versata in una soluzione ottenuta dissolvendo tutte le restanti sostanze in acqua depurata e deaerata, sotto atmosfera di azoto.
II pH della soluzione viene corretto a pH 6,5 con idrossido di sodio. La soluzione viene ripartita in fiale di vetro monodose da 10 mi con tappo di gomma contenenti ciascuna circa 200 mg di NAC.
Esempio 4
Operando come descritto nell'Esempio 1, sono stati preparati 10 I di sciroppo avente la seguente composizione (per 100 mi):
NAC
4,2 g
Saccarina sodica
0,08 g
Sodio carbossimetilcellulosa
0,20 g
Sodio benzoato
0,15 g
Sodio edetato
0,10 g
Aroma lamponi
0,4 g
Acqua quanto basta a 100 mi
II pH della soluzione viene corretto a pH 6,5 con idrossido di sodio. La soluzione viene ripartita in flaconi in ragione di 150 mi per flacone.
Esempio 5
Operando come descritto nell'Esempio 2 sono stati preparati 10 I di sciroppo avente la seguente composizione (per 100 mi):
NAC 2,10 g
Saccarina 0,04 g
Idrossipropilmetilcellulosa 0,40 g
Metil 4-idrossi-benzoato 0,10 g
Aroma banana 0,4 g Acqua quanto basta a 100 mi
II pH della soluzione viene corretto a pH 7 con idrossido di sodio. La soluzione viene ripartita in flaconi in ragione di 450 mi per flacone.
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Claims (5)

Rivendicazioni
1. Una composizione sotto forma sciroppo contenente (per 100 mi):
- N-acetil-cisteina
2-4,2 g/100 mi 0,02-0,3 g/100 mi 0,1-4,0 g/100 mi
- Un'agente edulcorante
- Un'agente viscosante scelto tra:
Sodio carbossimetilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa o loro miscele
- acqua quanto basta a 100 mi con i'l pH nell'intervallo 5-8.
2. Una composizione secondo la rivendicazione 1 contenente:
- conservante
- aroma
0,1-0,4 g/100 mi 0,05-0,5 g/100 mi
3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente edulcorante è scelto tra saccarina, saccarina sodica, ciclammati o loro miscele.
4. Una composizione secondo la rivendicazione 2 in cui il conservante è scelto tra sodio edetato, sodio benzoato, metil 4-idrossi-benzoato, propil 4-idrossi-benzoato e loro miscele.
5. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il pH è compreso tra 6,5 e 7.
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CH2423/94A 1992-12-02 1993-11-23 Sciroppo contenente N-acetil-cisteina. CH685371A5 (it)

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LU (1) LU88618A1 (it)
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