NO320986B1 - Anvendelse av ranolazin og minst ett pH-avhengig bindemiddel for fremstilling av ranolazinpreparater med depotvirkning - Google Patents

Description

Oppfinnelsens område

Denne oppfinnelsen vedrører en anvendelse av ranolazin og minst ett pH-avhengig bindemiddel for fremstilling av ranolazinpreparater med depotvirkning for å opprettholde humane ranolazin-plasmanivåer ved terapeutiske nivåer.

1. Beskrivelse av tidligere teknikk

U.S. patentskrift nr. 4,567,264, hvis beskrivelse er innlemmet heri som referanse, omhandler ranolazin, (±)N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propyl]-l-piperasinacetamid, og dets farmasøytisk holdbare salter, og deres anvendelse ved behandling av kardiovaskulære sykdommer, inklusive arytmier, variantagina og anstrengelsesindusert angina, og myokard infarkt.

U.S. patentskrift nr. 5,506,229 som er innlemmet heri som referanse, omhandler anvendelse av ranolazin og dets farmasøytisk holdbare salter og estere for behandling av vev som utsettes for en fysisk eller kjemisk skade, inklusive kardioplegi, hypoksisk eller reperfusjonsskader på hjerte- eller skjelettmuskler eller hjernevev, og får anvendelse i transplantater. Konvensjonelle orale og parenterale preparater er omhandlet, inklusive preparater med kontrollert frigivelse. Særlig beskriver eksempel 7D i U.S. patentskrift 5,506,229 et preparat i kapselform med kontrollert frigivelse omfattende mikrokuler av ranolazin og mikrokrystallinsk cellulose belagt med frigivelseskontrollerende polymerer.

Den hittil foretrukne tilførselsmåte for ranolazin og dets farmasøytisk holdbare salter og estere er oral. En typisk oral doseform er en komprimert tablett, en hard gelatinkapsel fylt med en pulverblanding eller granulat, eller en myk gelatinkapsel (mykgel) fylt med en oppløsning eller suspensjon. U.S. patentskrift 5,472,707, hvis fremstilling er innlemmet heri som referanse, omhandler et oralt høydosepreparat som anvender underkjølt flytende ranolazin som en fyllingsoppløsning for en hard gelatinkapsel eller myk gelatin kapsel (softgel).

Som angitt i det her følgende eksempel 3 var de initiale forsøk med ranolazin på mennesker som lider av angina mislykket. Forsøkene anvendte et ranolazinpreparat med øyeblikkelig frigivelse i dosenivå på 120 mg inntatt tre ganger daglig. Basert på de initiale forsøk er det usikkert om ranolazin kunne tilføres mennesker i en mengde og på en måte som er effektiv mot angina.

Et problem med konvensjonelle orale dosepreparater er at de ikke er ideelt egnet for ranolazin og dets farmasøytiske holdbare salter, på grunn av at oppløseligheten av ranolazin er forholdsvis høy ved den lave pH som forekommer i magen. Videre har ranolazin også en forholdsvis kort plasmahalveringstid. Egenskapen med høy syre-oppløselighet av ranolazin resulterer i hurtig legemiddelabsorpsjon og utskillelse, og bevirker store og uønskede fluktuasjoner i plasmakonsentrasjonen av ranolazin og en kort virkningsvarighet slik at det er nødvendig med hyppig oral tilførsel for adekvat behandling.

Det er derfor et behov for en fremgangsmåte for tilførsel av ranolazin i en oral doseform en eller to ganger daglig som gir terapeutisk effektive plasmakonsentrasjoner av ranolazin for behandlingen av angina hos mennesker.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår således anvendelse av ranolazin og minst ett pH-avhengig bindemiddel utvalgt fra metakrylsyre kopolymerer, hydroksypropyl celluloseftalat, hydroksypropyl metylcellulose ftalat, celluloseacetat ftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylpyrrolidineftalat og blandinger av disse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning med depotvirkning for behandling av mennesker som lider av en kardiovaskulær sykdom utvalgt fra arytmier, variantangina og kroppsanstrengelsesindusert angina og myokard infarkt eller tilbakevendende kramper, der den farmasøytiske sammensetningen administreres en eller to ganger daglig.

I et aspekt av oppfinnelsen er det pH-avhengige bindemiddel delvis nøytralisert.

I et annet aspekt av oppfinnelsen inkluderer den farmasøytiske doseformen mellom 50 og 90 vektprosent ranolazin, helst mellom 70 og 80 vektprosent ranolazin.

I et annet aspekt av oppfinnelsen tilføres den farmasøytiske doseformen i to doser i løpet av 24 timer og hvor hver dose består av to tabletter.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er metakrylsyre kopolymeren metakrylsyre kopolymer type C USP, og i en foretrukken utførelsesform til stede i 5 til 12 vektprosent, aller helst 10 vektprosent.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen inkluderer den farmasøytiske sammensetningen et pH-uavhengig bindemiddel. Foretrukne bindemidler er hydroksypropyl metylcellulose, hydroksypropyl cellulose, poly(meth)akrylat estere, polyvinylpyrrolidon og blandinger derav, spesielt hydroksypropylcellulose i 1-3 vektprosent.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen inkluderer sammensetningen 900-1100 mg ranolazin, helst 650-850 mg ranolazin eller 400-600 mg ranolazin.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

"Ranolazin" er forbindelsen (±)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-l-piperasin-acetamid, eller dens enantiomerer (R)-(+)-N-(2,6-demetylfenyhl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propoyl]-1 -piperasinacetamid, og (S)-(-)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propyl]-l-piperasin-acetamid og deres farmasøytisk holdbare salter, og blandinger derav. Med mindre annet er angitt refererer de ranolazinplasma konsentrasjoner som er angitt i beskrivelsen og eksemplene ranolazin fri base.

"Eventuell" og "eventuelt" angir at den deretter beskrevne prosess eller forhold enten opptrer eller ikke opptrer, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor prosessen eller forholdet opptrer og tilfeller hvor disse ikke forekommer. For eksempel angir "eventuelle farmasøytiske eksipienser" at et således beskrevet preparat kan inkludere andre farmasøytiske eksipienser enn dem som spesifikt er angitt å være tilstede, og at det således beskrevne preparat inkluderer tilfeller hvori de eventuelle eksipienser er tilstede og tilfeller hvor de ikke er tilstede.

"Behandle" og "behandling" refererer til enhver behandling av en sykdom i mammalia, særlig et menneske, og inkluderer: (i) forebyggelse av at sykdommen opptrer i et individ som kan være fordisponert for sykdommen men ennå ikke er blitt diagnostisert til å ha sykdommen;

(ii) inhibering av sykdommen, dvs. å stanse dens utvikling; eller

(iii) lindre sykdommen, dvs. bevirke regresjon av sykdommen.

"Øyeblikkelig frigivelse" ("IR") refererer til preparatet eller doseenheter som hurtig oppløses in vitro og er ment å bli fullstendig oppløst og absorbert i magen eller den øvre mage/tarmkanal. Konvensjonelt frigir slike preparater minst 90% av den aktive bestanddel i løpet av 30 minutter etter tilførsel.

"Depotvirkning" ("SR") refererer til preparater eller doseenheter ifølge oppfinnelsen

som sakte og kontinuerlig oppløses og absorberes i magen og magetarmkanalen over en periode på omtrent 6 timer eller mer. Foretrukne preparater med depotvirkning er dem som utviser plasmakonsentrasjoner av ranolazin egnet for ikke mer enn to ganger daglig tilførsel med to eller færre tabletter pr. dosering som beskrevet i det følgende.

Plasma ranolazinkonsentrasjon er en midlere konsentrasjon bestemt ved å analysere konsentrasjonen av ranolazin i så fa som fem eller i så mange som ti mennesker som er på den samme doseringsplan. Det er viktig at ranolazinkonsentrasjonen er en middel-verdi på grunn av at variasjoner i ranolazinkonsentrasjonen i individer som kan skyldes forskjeller i vekt, metabolisme eller sykdomstilstander kan bevirke at en person metaboliserer ranolazinet hurtigere eller saktere enn en gjennomsnitts person. Plasma ranolazinnivåer bestemmes fra blodprøver tilsatt heparin.

Definisjoner av andre betegnelser anvendt i den foreliggende fremstilling er:

ANOVA = variansanalyse

ATP = Adenosin trifosfat

ECG = elektrokardiografi

ETT = trenings-trådhjulstest

PDH = pyruvat dehydrogenase

Cmaz = maksimum konsentrasjon

Crest = restkonsentrasjon ved 8 timer etterdose for IR

preparater og 12 timer etterdose for SR preparater

A-C i eksempel 2

tid = tre ganger daglig

bid = to ganger daglig

Cx = konsentrasjon ved tiden x

Tmaz = tid til maksimum konsentrasjon

AUCX = areal under kurven etter x timer eller tidsintervall

De anførte prosentangivelser er vektprosent med mindre annet er angitt. Ranolazinpreparatene med depotvirkning ifølge denne oppfinnelse er foretrukket i form av en komprimert tablett omfattende en intim blanding av ranolazin og et delvis nøytralisert pH-avhengig bindemiddel som styrer takten for ranolazinoppløsning i vandige medier over pH-området i magen (typisk omtrent 2) og i tarmen (typisk omtrent 5,5).

For å tilveiebringe en depotvirkning av ranolazin velges ett eller flere pH-avhengige bindemidler for å styre oppløsningsprofilen av ranolazinpreparatet slik at dette frigir ranolazinet sakte og kontinuerlig mens preparatet passerer gjennom magen og magetarmkanalen. Oppløsningskontrollkapasiteten av det eller de pH-avhengige bindemidler er særlig viktig i et ranolazinpreparat med depotvirkning på grunn av at et preparat med depotvirkning som inneholder tilstrekkelig ranolazin for to gangers daglig tilførsel kan medføre uheldige bivirkninger hvis ranolazinet frigis for hurtig ("dosedumping").

De pH-avhengige bindemidler egnet for anvendelse ved denne oppfinnelse er følgelig de bindemidler som inhiberer hurtig frigivelse av legemiddel fra en tablett under dens opphold i magen (hvor pH er under omtrent 4,5), og som fremmer frigivelsen av en terapeutisk mengde ranolazin fra doseformen i den nedre magetarmkanal (hvor pH generelt er høyere enn omtrent 4,5). Mange materialer kjent på det farmasøytiske området som "enteriske" bindemidler og beleggmidler har de ønskede pH-oppløsnings-egenskaper. Disse inkluderer ftalsyrederivater som ftalsyrederivater av vinylpolymerer og kopolymerer, hydroksyalkylcelluloser, alkylcelluloser, celluloseacetater, hydroksy-alkylcelluloseacetater, celluloseetere, alkylcelluloseacetater og partial esterne derav, og polymerer og kopolymerer av lavere alkylarkylsyrer og lavere akrylater og partialesterene derav.

Foretrukne pH-avhengige bindemiddelmaterialer som kan anvendes i forbindelse med ranolazin for å skape et preparat med depotvirkning er metakrylsyre kopolymerer. Metakrylsyre kopolymerer er kopolymerer av metakrylsyre med nøytrale akrylat- eller metakrylatestere som etylakrylat eller metakrylat. En mest foretrukket kopolymer er metakrylsyre kopolymer, type C, USP (som er en kopolymer av metakrylsyre og etyl akrylat med mellom 46,0% og 50,6% metakrylsyreenheter). En slik kopolymer fås i handelen fra Rohm Pharma som "Eudragit" L 100-55 (som et pulver) eller L30D-55 (som en 30% dispersjon i vann). Andre pH-avhengige bindemiddelmaterialer som kan anvendes alene eller i kombinasjon i en ranolazin doseform med depotvirkning inkluderer hydroksypropyl cellulose ftalat, hydroksypropyl metylcellulose ftalat, cellulose acetat ftalat, polyvinylacetat ftalat, polyvinyl pyrrolidon ftalat, og lignende. Ett eller flere pH-avhengige bindemidler er tilstede i ranolazin doseformene ifølge denne oppfinnelsen i en mengde i området fra omtrent 1 til omtrent 20 vektprosent, mer foretrukket fra omtrent 5 til omtrent 12 vektprosent, og mest foretrukket omtrent 10 vektprosent.

Ett eller flere pH-uavhengige bindemidler kan anvendes i ranolazin orale doseformer med depotvirkning. Det skal bemerkes at pH-avhengig bindemidler og viskositets-økende midler som hydroksypropyl metylcellulose, hydroksypropyl cellulose, metyl-cellulose, polyvinylpyrrolidon, nøytrale poly(meth)akrylat estere og lignende, ikke i seg selv tilveiebringer den nødvendige oppløsningsstyring tilveiebragt av de angitte pH-avhengige bindemidler. De pH-uavhengige bindemidler er tilstede i preparatet ifølge denne oppfinnelsen i en mengde på fra omtrent 1 til omtrent 10 vektprosent, og foretrukket i en mengde på fra omtrent 1 til 3 vektprosent, og mest foretrukket omtrent 2 vektprosent.

Som vist i tabell 1 er ranolazin forholdsvis uoppløselig i vandige oppløsninger med pH over omtrent 6,5, mens oppløseligheten begynner å øke dramatisk under omtrent pH 6,0.

Økning av det pH-avhengige bindemiddelinnhold i preparatet minsker frigivelsestakten for ranolazin fra preparatet ved pH under 4,5 som er typisk for pH som finnes i magen. Det eteriske belegg dannet av bindemidlet er mindre oppløselig og øker den relative

frigivelsestakt over pH 4,5, hvor oppløseligheten av ranolazin er lavere. En riktig seleksjon av det pH-avhengige bindemiddel tillater en hurtigere frigivelsestakt av ranolazin fra preparatet over pH 4,5, noe som sterkt påvirker frigivelsestakten ved en lav pH. Partiell nøytralisasjon av bindemidlet letter omdannelsen av bindemidlet til en lateksliknende film som danner seg omkring de individuelle ranolazin granuler. Følgelig velges type og mengde av det pH-avhengige bindemiddel og mengden av partial nøytralisasjonssammensetning slik at de nøyaktig styrer oppløsningstakten for ranolazinet fra preparatet.

Doseformene bør ha en mengde pH-avhengige bindemidler tilstrekkelig til å frembringe et preparat med depotvirkning hvorfra frigivelsestakten av ranolazin styres slik at ved lave pH-verdier (under omtrent 4,5) er oppløsningstakten tydelig nedsatt. I tilfellet av metakrylsyre kopolymer, type C, USP ("Eudragit" L 100-55) er en passende mengde pH-avhengig bindemiddel mellom 5% og 15%. Det pH-avhengige bindemiddel vil typisk ha fra omtrent 1 til 20% av metakrylsyrebindemidlet karboksylgrupper nøytralisert. Det er imidlertid foretrukket at nøytralisasjonsgraden er fra omtrent 3 til 6%.

Preparatet med depotvirkning kan også inneholde farmasøytiske eksipienser intimt blandet med ranolazinet og det pH-avhengige bindemiddel. Farmasøytisk tålbare eksipienser kan for eksempel inkludere pH-avhengige bindemidler eller film-dannende midler som hydroksypropylmetyllcellulose, hydroksypropylcellulose, metyl-cellulose, polyvinylpyrrolidon, nøytrale poly(meth)akrylatestere (for eksempel metyl metakrylat/etyl akrylat kopolymerer som selges under varemerket "Eudragit" NE av Rohm Pharmal, stivelse, gelatin, sukker, karboksymetylcellulose og lignende. Andre nyttige farmasøytiske eksipienser inkluderer fortynningsmidler som laktose, mannitol, tørr stivelse, mikrokrystallin cellulose og lignende; overflateaktive midler som polyoksyetylensorbitan estere, sorbitan estere og lignende; og fargestoffer og aromastoffer. Smøremidler (som for eksempel talkum og magnesiumstearat) og andre

tabletteringshjelpestoffer er også eventuelt til stede.

Ranolazinpreparatene med depotvirkning ifølge denne oppfinnelse har et ranolazin-innhold på over omtrent 50 vektprosent til omtrent 95 vektprosent eller mer, med foretrukket mellom omtrent 70 vektprosent og omtrent 90 vektprosent, og mest foretrukket fra omtrent 70 vektprosent til omtrent 80 vektprosent; et pH-avhengig bindemiddelinnhold på mellom 5% og 40%, foretrukket mellom 5% og 25%, og mer foretrukket mellom 5% og 15%; idet resten av doseformen omfatter pH-uavhengige bindemidler, fyllstoffer og andre eventuelle konsistensmidler.

Særlig foretrukne ranolazinpreparater med depotvirkning ifølge denne oppfinnelse består hovedsakelig av:

Ranolazinpreparatene med depotvirkning fremstilles som følger: ranolazin og pH-avhengig bindemiddel og alle eventuelle konsistensmidler blandes intimt (tørrblandes). Den tørrblandede blanding blir så granulert i nærvær av en vandig oppløsning av en sterk base som forstøves inn i det blandede pulveret. Granulatet tørkes, siktes, blandes med eventuelle smøremidler (som talkum eller magnesiumstearat) og komprimeres til tabletter. Foretrukne vandige oppløsninger og sterke baser er oppløsninger av alkalimetall hydroksider, som natrium- eller kalium-hydroksid, foretrukket natriumhydroksid, i vann (eventuelt inneholdende opp til 25% vann-blandbare løsningsmidler som lavere alkoholer).

De resulterende ranolazinholdige tabletter kan overtrekkes med et eventuelt filmdannende middel, for identifikasjon, smaksmarkerende formål og for å sikre lett svelgning. Det filmdannende middel vil typisk være tilstede i en mengde i området fra mellom 2 og 4% av tablettvekten. Egnede filmdannende midler er velkjent på området og inkluderer hydroksypropyl metylcellulose, kanoniske metakrylat kopolymer (dimetylaminoetyl metakrylat/metyl-butyl-metakrylat kopolymerer - "Eudragit" E - Rohm Pharma), og lignende. Disse filmdannende midler kan eventuelt inneholde fargestoffer, plastiseringsmidler og andre supplerende bestanddeler.

De komprimerte tabletter har foretrukket en hardhet tilstrekkelig til å motstå 8 Kp sammentrykking. Tablettstørrelsen vil variere primært av mengden av ranolazin i

tabletten. Tablettene vil inkludere fra 300 til 1100 mg ranolazin fri base. Foretrukket vil tabletten inkludere mengder av ranolazin fri base i området fra 400-600 mg, 650-850 mg og 900-1100 mg.

For å påvirke oppløsningstakten styres den tid hvorunder det ranolazinholdige pulver våtblandes. Foretrukket vil den totale pulverblandetid, dvs. den tid hvorunder pulveret eksponeres for natriumhydroksid oppløsning, være i området fra 1 til 10 minutter, foretrukket fra 2 til 5 minutter. Etter granulering blir partiklene fjernet fra granulatoren og anbrakt i en tørke med fluidisert lag for tørking ved omtrent 60°C.

Det er overraskende funnet at disse fremgangsmåter frembringer ranolazinpreparater med depotvirkning som tilveiebringer lavere topp plasma ranolazinnivåer men likevel effektive plasmakonsentrasjoner av ranolazin i opp til 12 timer og mer etter tilførsel, når ranolazinet anvendes som sin fri base, snarere enn som det mer farmasøytisk vanlige ranolazin dihydrokloridsalt eller som et annet salt eller ester. Anvendelsen av ranolazin fri base tilveiebringer i det minste en fordel: Mengdeandelen av ranolazin i tabletten kan økes, etter som molekylvekten av ranolazin fri base er bare 85% av molekylvekten av ranolazin dihydroklorid. På denne måte oppnås tilførsel av en effektiv mengde ranolazin uten å begrense den fysiske størrelse av doseenheten.

En ytterligere fordel med ranolazinpreparater med depotvirkning er at de fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som hovedsakelig bare innbefatter vann som et løsningsmiddel og anvender standard farmasøytiske behandlingsmetoder og utstyr.

Ranolazinpreparatene med depotvirking kan anvendes for behandling av kardiovaskulære sykdommer, inklusive arytmier, variant angina og anstrengelsesindusert angina, og myokardialt infarkt; behandling av vev som lider av en fysisk eller kjemisk skade, inklusiv kardioplegi, hypoksisk eller reperfusjonsskade på hjertemuskel eller skjelettmuskel eller hjernevev, og iskemi; og periferale arterisykdommer, som tilbakevendende kramper. Det er mest foretrukket at dosepreparatet med depotvirkning anvendes som et mammalia anti-anginalt middel og mest foretrukket som et humant anti-anginalt middel.

Ranolazin dosepreparatene med depotvirkning tilføres en, to eller tre ganger i løpet av en 24 timers periode for å opprettholde et plasma ranolazinnivå over det terapeutiske terskelnivå og under de maksimalt tolererte nivåer, på mellom omtrent 550 og 7.500 ng base/ml i en pasient. Dette tilsvarer en mengde ranolazin 2 HC1 i området fra omtrent 644 ng/ml til omtrent 8.782 ng/ml. Videre bør tidspunktet for det orale inntak av de orale ranolazin doseformer kontrolleres for å sikre at plasma ranolazinnivået ikke overstiger omtrent 7.500 ng base/ml og foretrukket slik at plasma ranolazinnivået ikke overstiger omtrent 5.000 ng base/ml og mest foretrukket slik at nivået ikke overstiger 3.800 ng base/ml. I noen tilfeller kan det være gunstig i begrense topp plasma ranolazinnivået til ikke mer enn omtrent ng base/ml. Samtidig bør plasma-rest ranolazinnivåer foretrukket ikke synke under omtrent 1.000 ng base/ml og bør i noen tilfeller ikke falle under 1.700 ng base/ml.

For å oppnå de foretrukne plasma ranolazinnivåer på fra omtrent 1.000 til omtrent 3.800 ng base/ml er det foretrukket at de orale ranolazin doseformer beskrevet heri tilføres en eller to ganger daglig. Hvis doseformene tilføres to ganger daglig er det da foretrukket at de orale ranolazin doseformer tilføres med omtrent 12 timers mellomrom.

I tillegg til å sammensette og tilføre orale doseformer med depotvirkning på en måte som styrer plasmaranolazinnivåene er det også viktig å minimere forskjellen mellom topp- og rest-plasma ranolazinnivået. Topp-plasma ranolazinnivåer oppnås typisk fra omtrent 30 minutter til 8 timer eller mer etter initialt inntak av doseformen mens restplasma ranolazinnivåer oppnås omtrent ved tidspunktet for inntak av den neste planlagte doseform. Det foretrekkes at doseformene med depotvirkning tilføres på en måte som tillater et topp ranolazin nivå på ikke mer enn 8 ganger så stort som rest ranolazinnivået, foretrukket ikke mer enn 4 ganger større enn rest ranolazin nivået og mest foretrukket ikke mer enn 2 ganger rest ranolazinnivået.

Ranolazinpreparatene med depotvirkning tilveiebringer den terapeutiske fordel med å minimere variasjoner i ranolazin plasmakonsentrasjon mens de tillater i det meste to ganger daglig tilførsel. Preparatene kan tilføres alene, eller (i det minste initialt) i kombinasjon med et preparat for øyeblikkelig frigivelse hvis det ønskes hurtig oppnåelse av en terapeutisk effektiv plasmakonsentrasjon av ranolazin eller ved hjelp av oppløselige IV-preparater og orale doseformer.

De følgende eksempler representerer oppfinnelsen men skal ikke oppfattes som begrensende for oppfinnelsens omfang.

EKSEMPLER

Disse eksemplene detaljerer metoder for fremstilling av ranolazin doseformer så vel som forsøk gjennomført for å evaluere effektiviteten av ranolazintilførsel og effektivitet. For disse eksempler skal det bemerkes at: (1) Orale doser av preparatet med øyeblikkelig frigivelse (IR) ble tilført som kapsler eller tabletter av dihydrokloridsaltet og er uttrykt som mengde dihydrokloridsalt. (2) Orale doser av preparat med depotvirkning (SR) ble tilført som tabletter av ranolazinbase og er uttrykt som mengde base. (3) Når IR og SR preparater ble sammenlignet ved den samme undersøkelse er doser angitt på basis av både base og dihydroklorid. Omregningsfaktoren for dihydroklorid til base er 0,854 (for eksempel 400 mg dihydroklorid x 0,854 = 342 mg fri

base ekvivalent).

(4) Alle plasmanivåer og farmakokinetiske parametere er uttrykt som nivåer av fri base.

EKSEMPEL 1

Dette eksempel beskriver en metode for fremstilling av ranolazinpreparater for øyeblikkelig frigivelse (IR). Ranolazin dihydroklorid (4000 g), mikrokrystallin cellulose (650 g), polyvinylpyrrolidon (100 g) og natriumkroskarmellose (100 g) pulvere ble intimt blandet i en Fielder PMA 65 mikser-granulator og tilstrekkelig vann ble så tilsatt under blanding for å danne et granulat. Granulatet ble tørket i en Aeromatic Strea-5 tørker med fluidisert lag, siktet og blandet med magnesium stearat (100 g). Blandingen ble fylt inn i hårde gelatinkapsler til en fyllingsvekt av for eksempel 500 mg pr. kapsel for å oppnå en dose på 400 mg ranolazin dihydroklorid (ekvivalent til 342 mg ranolazin fri base) pr. kapsel, men kan innfylles til fyllingsvekter på 30 til 400 mg ranolazin dihydroklorid.

EKSEMPEL 2

Dette eksempel beskriver en metode for fremstilling av ranolazin preparater med depotvirkning (SR).

Et preparat med depotvirkning (SR), betegnet som SR-preparat A, og som inkludert pH-avhengig og pH-uavhengige bindemidler ble fremstilt ved å kombinere ranolazin (2500 g), metakrylsyre kopolymer, Type C ("Eudragit" L 100-55 - Rohm Pharma) (1000 g), mikrokrystallin cellulose ("Avicel") (100 g) (710 g), og polyvinyl pyrrolidon pulvere som ble blandet intimt i en Fielder PMA 65 mikser-granulator. Blandingen ble granulert med en oppløsning av natrium hydroksid (40 g) i vann, og en 30% vandig dispersjon av metyl metakrylat/etyl akrylat kopolymer ("Eudragit" NE 30 D - Rohm Pharma) (1667 g) ble tilsatt til den våte massen. Det resulterende granulat ble tørket i en Aeromatic Strea-5 tørke med fluidisert lag, siktet og deretter blandet med natrium koskarmellose (100 g) og magnesium stearat (50 g). Blandingen ble komprimert til 684 mg tabletter ved hjelp av en Manesty B tablettpresse for å oppnå en dose på 342 mg ranolazin fri base pr. tablett. Dette preparat benevnes SR Preparat A.

SR Preparat B ble fremstilt på samme måte som SR Preparat A med unntagelse av at "Eudragit" L 100-55 ble redusert til 500 g, og "Eudragit" NE 30 D ble erstattet med en 40% vandig dispersjon av metyl metakrylat/etyl akrylat kopolymer ("Eudragit" NE 40 D - Rohm Pharma) (2500 g). Den resulterende (SR) preparat inkluderte 342 mg ranolazin fri base pr. tablett.

I SR Preparat C ble ranolazin fri base (342 mg) blandet med mikrokrystallin cellulose og polyvinyl pyrrolidon K25, granulert med vann, tørket og blandet med natrium kroskarmellose og magnesium stearat. Blandingen ble komprimert til tabletter og belagt med et enterisk belegg.

SR Preparat D, som bare inkluderte et pH-avhengig bindemiddel ble fremstilt ved å kombinere ranolazin (7500 g), "Eudragit" L 100-55 (1000 g), hydroksypropyl metyl cellulose ("Methocel" E5 - kilde) (200 g) og mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel")

(1060 g) ved intim sammenblanding. Det blandede pulver ble granulert med en oppløsning av natrium hydroksid (40 g) i vann (1900 til 2500 g). Granulatet ble tørket og siktet, blandet med magnesium stearat (200 g), og komprimert for eksempel til tabletter som veide 667 mg for å oppnå en dose på 500 g ranolazin fri base pr. tablett. Tablettene ble forstøvningsbelagt i en "Accelacota" sylindrisk skål belegningsmaskin med "OPADRY" film belegningsoppløsning til en 2-4% vektøkning. "OPADRY" film belegningsoppløsninger kan fås i en rekke forskjellige farger fra Colorcon, West Point,

PA.

Den trinnvise prosedyre for fremstilling av SR Preparat D er som følger:

a) Ranolazin, mikrokrystallinsk cellulose, metakrylat kopolymer (Type C) og hydroksypropyl metylcellulose sammenblandes ved bruk av en passende

blandemaskin.

b) Natrium hydroksid oppløses i renset vann.

c) Ved bruk av passende granuleringsutstyr ble natrium hydroksidoppløsningen sakte tilsatt til blandingen med konstant omrøring. Om nødvendig ble det tilsatt en

ytterligere delmengde vann.

d) Blandingen fortsettes for å oppnå videre massedannelse. Om nødvendig tilsettes en ytterligere delmengde vann.

e) Tørrgranulering i en tørke med fluidisert lag.

f) De tørkede granuler ble siktet gjennom et passende utstyr.

g) Magnesiumstearat tilsettes til de siktede granuler og blandes sammen.

h) Det granulerte materialet føres om nødvendig gjennom en chilsonator.

i) Granulene komprimeres til tabletter ved bruk av passende dimensjonert utstyr,

j) "OPADRY" pulver dispergeres i vann og det foretas filmbelegging ved bruk av

passende dimensjonert utstyr til et typisk nivå på 2 til 4 prosent vektøkning,

k) Granulatet ble polert med carnauba voks typisk i en mengde på 0,002-0,003

vektprosent.

EKSEMPEL 3

Dette eksempel oppsummerer en undersøkelse publisert i Circulation 90:726- 734

(1994) som viste at ranolazin var ineffektivt som et anti-anginalt og anti-iskemisk middel når det tilføres som et IR preparat ifølge eksempel 1.

Pasienter med stabil angina pektoris deltok i undersøkelsen. Ethvert tidligere anti-anginalt legemiddel anvendt av pasientene ble avbrutt under medisinsk overvåking. Trehundreognitten pasienter mottok enkelt-blind placebo i opp til 18 dager, og trehundreogatten stanset kroppsanstrengelser på grunn av angina av moderat styrke viste tegn på myokardial iskemi (> 2 mm ST segment depresjon), og ble tilfeldig fordelt til en av fire undersøkelsesgrupper og ble tilført henholdsvis ranolazin • 2HC130 mg tid (n = 81); ranolazin • 2HC160 mg tid (n = 81); ranolazin • 2HC1120 mg tid (n = 78); og placebo tid (n = 79). Etter tilførsel av 30 mg, 60 mg og 120 mg doser tid var de midlere topp-plasma konsentrasjoner av ranolazin fri base ved 1 time etter dosering henholdsvis 94,219 og 510 ng/ml og midlere endeplasmakonsentrasjoner ved 8 timer etter dosering var henholdsvis 18,37 og 90 ng/ml.

Etter den 4 ukers dobbelt-blinde fase ble symptombegrensede kroppsanstrengelses-tester gjentatt ved 1 time (topptest) og ved 8 timer (ende-test) etter at undersøkelses-medisineringen var tilført. Total kroppsanstrengelsesvarighet ved basislinje (± standard awiksmiddel) var 5,9 ± 0,2 minutter for placebogruppen og 6,4 ± 0,3 minutt, 5,9 ± 0,3 minutt, og 6,6 ± 0,2 minutt for de respektive ranolazin 30-, 60- og 120-mg grupper (P = NS). Etter 4 ukers dobbeltblind terapi, sammenlignet med basislinje verdier, i sammenligning med basislinje verdier, ved 1 time etter at undersøkelsesmedisineringen var tilført (toppeffekt) økte kroppsanstrengelsesvarigheten (± standard feilmiddel) med

0,45 ± 0,2 minutter i placebogruppen og med 0,3 ± 0,2,0,6 ± 0,2 og 0,5 ± 0,2 minutter i henholdsvis ranolazin 30-, 60- og 120-mg gruppene (placebo versus ranolazin, P = NS). Tid til 1 mm ST segmentedepresjon ved basislinje var liknende i de fire grupper og etter fire ukers terapi i hver gruppe økte denne signifikant med liknende verdier ved 1 time etter tilførselen av medisineringene. Liknende endringer ble sett i tiden til den begynnende angina. Åtte timer etter tilførsel (endeeffekt) ble det ikke iakttatt noen forskjeller i total kroppsanstrengelsestid eller noen andre kroppsanstrengelsesvariabler mellom placebogruppen og ranolazingruppene. Sammenlignet med basislinjeverdiene minsket antallet anginangrep pr. uke og antallet og varigheten av iskemiske episoder pr. 48 timer under Holter-overvåkning signifikant ved liknende verdier i placebo-gruppen og ranolazingruppene.

Disse resultaterer indikerer at terapi med ranolazin • 2HC130,60 og 120 mg tid ikke var overlegen placebo. Undersøkelsen viste ikke gunstige virkninger av tilsvarende doser av ranolazin på verken myokardial iskemi eller kroppsanstrengelsesytelser eller på anginaangrep under daglig liv for pasienter med angina pectoris.

EKSEMPEL 4

I dette eksempel ble sikkerhet og anti-iskemiske virkninger av høye plasma ranolazinnivåer i en stor gruppe av anginapasienter bedømt og varigheten av alle virkninger under stabil tilstands-dosering med bid- og tid-behandlingsregimer ble bedømt. I dette eksempel ble pasienter med kronisk stabil angina pectoris som responderte til konvensjonelle anti-anginale legemidler behandlet med 3 ranolazin • 2HC1 doserings-behandlingsregimer: 267 mg tid, 400 mg bid, og 400 mg tid IR preparater fra eksempel 1. Kroppsanstrengelses-testparametere og ranolazin fri base konsentrasjoner ble bestemt ved topp-plasma henholdsvis ved endeplasma nivåer.

Metoder

Undersøkelsen innebar dobbeltblind, placebo kontrollert randomisert behandlingsfase med 4 behandlinger (placebo, ranolazin • 2HC14000 mg bid, ranolazin • 2HC1267 mg tid, og ranolazin • 2HC1400 mg tid), fire behandlingssekvenser og frem dobbeltblinde behandlingsperioder i en forlenget latinsk kvadrat-oppsettperiode på forkvalifiserte pasienter som responderte på kjent anti-angial terapi og hadde stabile kroppsanstrengelsestider.

Humane pasienter med kronisk stabil angina pectoris, med minst tre måneders varighet, som hadde respondert til konvensjonell anti-anginal terapi ble ansett som kandidater. I tillegg måtte pasientene ha elektrokardiografisk (ECG) tegn på kroppsanstrengelsesindusert ichemi basert på horisontal eller hellende ST-segment depresjon på > 1 mm som vedvarte i 3 påfølgende hjerteslag under en kroppsanstrengelses stress test og et ECG mønster som ikke ville forstyrre fortolkningen av ST-segmentendringen. Det siste kriterium ekskluderte spesifikt pasienter med venstre hjertekammer hypertrofi, for-eksitasjon, ledningsabnormaliteter, eller pacemakerrytme. Andre eksklusjonskriterier inkluderte ustabil angina eller myokardialt infarkt i løpet av de foregående tre måneder, hjertesvikt definert som New York Heart Asscociation Class III eller IV, signifikant valvulær eller medfødt hjertesykdom som ikke var korrigert, behov for digoksin- eller langvarig virkende nitratterapi, labil diabetes mellitus, eller andre alvorlige tilstander som ville forstyrre oppfølgingsevalueringen.

Disse ranolazin • 2HC1 behandlingsregimer med øyeblikkelig frigivelse med doseringer (267 mg tid, 400 mg bid, 400 mg tid) og placebo ble tilført under behandlingsfasen. Pasienter inntok en kapsel inneholdende enten 267 mg eller 400 mg ranolazin dihydroklorid, eller placebo ved 8:00 a.m, 4:00 p.m, 8:00 p.m og 12:00 a.m. Alle kapsler hadde det samme utseendet. Pasienter ble tilfeldig fordelt til 1 av 4 behandlingssekvenser, med 25% av pasientene tildelt hver sekvens. Hver behandling ble gjennomført i en uke, med en behandling gjentatt under en femte en ukes periode.

Pasienter som mottok sine vanlige anti-anginale medikamenter ble for kvalifisering underkastet en screening-kroppsanstrengelses-trådhjulstest (ETT-1) ved bruk av en Sheffield-modifisert Bruce protokoll. Hvis tiden for begynnende angina var > 3 men < 13 minutter ble et anti-anginalt legemiddel sløyfet og behandling med enkelt blind placebo ble initiert. Etter 1 til 2 uker kom pasientene tilbake for en ytterligere ETT (ETT-2). Hvis tiden for begynnende angina minsket med ett minutt sammenlignet med ETT-1 ble pasienten ansett å ha fullført den første kvalifiserende ETT. Hvis minskingen i tiden for begynnende angina ikke var > 1 minutt kunne et andre anti-anginalt legemiddel trekkes tilbake og den ovennevnte sekvens gjentatt. Om nødvendig kunne et tredje anti-anginalt legemiddel trekkes tilbake ifølge denne prosedyre for at pasienten skulle kvalifisere seg. Nitrater med langtidsvirkning ble alltid trukket tilbake først; betablokker og kalsiumantagonister kunne trekkes tilbake i en hvilken som helst rekkefølge fra pasienter som ikke mottok nitrater med langtidsvirkning. Etter at pasienten mottok den første kvalifiserende ETT (ETT-2), ble en andre kvalifiserende ETT (ETT-3) gjennomført hvori tiden til begynnende angina måtte være innenfor ± 15% av den som ble iakttatt under ETT-2. I tillegg måtte hver av de kvalifiserende ETT ha ECG-tegn på iskemi (> 1 mm horisontal eller fellende ST-segmentdepresjon over tre påfølgende hjerteslag). Pasienter som tilfredsstilte disse kriterier ble anvendt i undersøkelsen.

Etter hver en ukes periode kom pasientene tilbake til kroppspåkjenningslaboratoriet om morgenen, i det minste en time etter en lett frokost, for en ETT. Denne ble betegnet etter-ETT; nevnte etter-ETT ble gjennomført på den samme tid på dagen for hver pasient. Etter å ha fullført etter-ETT mottok pasienten den neste planlagte blinde medisineringsdose fra blærepakken som ble anvendt denne uke. En ytterligere ETT ble utført en time etter den tilførte dose. Denne ble betegnet topp-ETT. Blodprøver ble oppnådd ved etter-ETT (omtrent 8 timer etter dosering) og ved topp-ETT (1 time etter dosering). Andre standard laboratorietester ble overvåket regelmessig under undersøkelsen.

Blodtrykk (ved hjelp av mansjett) og hjerteslagtakt ble overvåket før alle ETT, under ETT, under det siste minutt av hvert trinn av testen, ved begynnende angina, ved punktet for maksimal kroppsanstrengelse, og under helbredelse (hvert minutt i fire minutter, deretter hver fem minutter inntil verdiene returnerte til basislinje). Hjerteslag ble også overvåket kontinuerlig og standard 12-punkters ECG opptak ble foretatt umiddelbart før kroppsanstrengelsen med pasienten stående på trådhjulet og ved slutten av hvert trinn av kroppsanstrengelsen, ved den maksimalt tålte kroppsanstrengelses-belastning, og ved slutten av kroppsanstrengelsen.

Midlere trådhjul-kroppsanstrengelsestider for tre kroppsanstrengelsesvariable av interesse under placebo og de forskjellige ranolazindoserende behandlingsregimer

(ranolazin-placebo) for alle pasienter ved topp-ETT og etter-ETT er oppsummert i den følgende tabell 2.

Alle topp ranolazin plasmakonsentrasjoner, alle ETT-iskemiparametere ble forlenget utover placebo og mest bemerkelsesverdig tiden til begynnende 1 mm ST segmentdepresjon. I analysen for alle pasienter var økningen i tiden til begynnende angina i forhold til placebo i området fra 0,32 til 0,39 minutter (p < 0,01) og tiden til begynnende 1-mm ST segmentdepresjon var i området fra 0,28 til 0,41 minutter (p < 0,02) for hver av de tre ranolazin-dosebehandlingsregimer og alle behandlingsregimer kombinert. Den totale varighet for kroppsanstrengelsen ble også signifikant økt for alle behandlingsregimer kombinert og trender for lignende retning og størrelse ble bestemt for hvert dose-behandlingsregime. I den protokollmessige analyse ble hver av de tre ETT-parametere forlenget (p < 0,01) for alle ranolazin-dosebehandlingsregimer kombinert. Alle individuelle ranolazindose-behandlingsregimer forlenget signifikant tiden til 1 mm ST-segment depresjon og ikke-signifikante trender med lignende retning og størrelse ble funnet for tiden til begynnende angina og varighet av kroppsanstrengelsen. Generelt var dette resultater av den protokollmessige analyse, bortsett fra at størrelsen av effekten syntes å være noe større ved monoterapi-behandlingsregimene.

Ved etter-plasmakonsentrasjoner hadde ranolazin en mindre virkning på ETT-parametere. Resultatene for analyser med alle pasienter og protokollmessige analyser var forholdsvis konsistente, og viste trender til økte kroppsanstrengelsestider, men bare tiden til 1 mm ST-segment depresjon for alle ranolazin-behandingsregjrner kombinert i analysen for alle pasienter oppnådde statistisk signifikans.

I lys av de mer uttalte økninger i kroppsanstrengelsesparameteret iakttatt med ranolazin monoterapi ble responsene overfor ranolazin blant pasienter som mottok forskjellige samtidige anti-angjnale medisineringer analysert. Disse etterpå analyser ble utført på topp-ranolazindata, når virkningene for å forbedre kroppsanstrengelsestidene var mest tydelig. På grunn av at nitrater med langtidsvirkning ble trukket tilbake først under enkelt-oppleggskvalifiseirngsfasen mottok ingen pasient som gikk inn i dobbelt-blind behandlingsregimet nitrater med langtidsvirkning. Av pasienter med toppeffektivitets data mottok 34% (107/312) av pasientene betablokkere under dobbelt-blind behandlings-regimet og 24% (75/312) mottok kalsiumantagonister.

Kroppsanstrengelses-testparametere forbedret seg ved topp-ranolazinkonsentrasjoner (ranolazin-placebo) uansett om pasientene mottok betablokkere. Disse forbedringene var noe større i de 205 pasienter som ikke mottok betablokkere sammenlignet med de 107 pasienter som mottok betablokkere. Forskjellene mellom dem som mottok betablokkere og dem som ikke mottok slike fikk imidlertid ikke statistisk signifikans for noen kroppsanstrengelsesparameter. I pasienter som ikke mottok betablokkere forbedret alle kroppsanstrengelsesparametere seg signifikant for hver av de tre ranolazin-behandlingsregimer, og også med alle ranolazin-behandlingsregimer kombinert. Lignende trender ble iakttatt i det mindre antall pasienter som mottok betablokkere. Analyse av kroppsanstrengelsesdata fra pasienter som tok kalsiumantagonister sammenlignet med dem som ikke mottok kalsiumantagonister ga lignende num.

Tabell 3 oppsummerer i det følgende midlere topp- og midlere etter-plasma ranolazinkonsentrasjoner, angitt som ranolazin dihydrokloridbase, for alle pasienter ut fra kjønn og for hvert dose-behandlingsregime.

De midlere plasma toppkonsentrasjoner var i området fra 1346 til 2128 ng pr. ml ranolazin fri base. Det 400 mg tid dose-behandlingsregimet var assosiert med de høyeste ranolazin plasmakonsentrasjoner. Midlere etter-ranolazin plasma konsentrasjoner var i området fra 235 til 514 ng pr. ml. Midlere topp-ranolazin plasma konsentrasjoner var noe høyere i kvinner enn i menn, men det kunne ikke sees noen kjønnsforskjeller i etter-plasmakonsentrasjonene.

Ved topp-ranolazin plasmakonsentrasjoner var der ingen statistisk signifikante forskjeller blant noen av ranolazin-dosebehandlingsregimene og placebo for dobbelt-produkt. Likeledes, ved etter-ranolazin plasmakonsentrasjoner var der ingen statistisk signifikante forskjeller blant de tre ranolazin-dosebehandlingsregimer og placebo ved den protokollmessige analyse for stående eller maksimal kroppsanstrengelses-dobbeltproduktet.

Resultatene av denne undersøkelse tyder på at ranolazin er en effekt anti-anginal og anti-iskemisk forbindelse i pasienter med kronisk stabil angina pectoris. Ved topp-plasma konsentrasjoner brukte de tre ranolazin-dosebehandlingsregimer forlenget tid til begynnende angina og kroppsanstrengelsesvarigheter så vel som tid til 1 mm ST-segment depresjon gjennomsnittlig omtrent 0,33 minutter mer enn tilsvarende iakttatt med placebo. Forbedring i kroppsanstrengelsesparametere ble iakttatt ved den foreliggende undersøkelse ikke bare i pasienter som mottok samtidig anti-anginal terapi

(for eksempel betablokkere og kalsium antagonister), men også i den undergruppe som mottok bare ranolazin monoterapi. I de sistnevnte pasienter syntes behandlings-virkningen å være noe større. Dette antyder at ranolazin også kan være nyttig i monoterapi i pasienter med kronisk stabil angina pectoris.

De hemodynamiske funn indikerer at forbedringen i kroppsanstrengelsesparameterne ved topp-ranolazin plasma konsentrasjoner ikke var assosiert med endringer i blodtrykk eller hjerteslagtakt. Den ikke-hemodynamiske mekanisme for virkningen av ranolazin er derfor forskjellig fra mekanismen for andre anti-anginale legemidler som er i nåværende klinisk bruk.

Mest viktig ble det dokumentert at de anti-anginale og anti-iskemiske virkninger av de undersøkte ranolazinpreparater for øyeblikkelig frigivelse ikke var bestandige under doseringsintervallet. Selv om tiden til begynnende iskemisk type ST-segment depresjon var signifikant forlenget og trender med lignende retning ble notert for andre ETT-parametere, var virkningen minimal ved etter-ranolazin plasmakonsentrasjoner. Midlere topp-ranolazin fri base plasma konsentrasjoner var i området fra 1346 til 2128 ng pr. ml, mens midlere etter-plasma konsentrasjoner var i området fra 235 til 514 ng pr. ml. Det synes å være klart at de høyere midlere ranolazin plasma konsentrasjoner iakttatt ved topp er assosiert med klinisk meningsfulle anti-anginale og anti-iskemiske virkninger, mens de oppnådde etter-konsentrasjoner ikke var dette.

Basert på resultatene av det foreliggende forsøk vil terskel-plasma ranolazin fri base konsentrasjon for anti-iskemisk aktivitet påvist under ETT sannsynligvis ligge over omtrent 550 ng pr. ml. Videre er det sannsynlig at ranolazin plasma konsentrasjoner må opprettholdes ved eller over terskelverdien under hele doseringsintervallet for å sikre anti-anginal og anti-iskemisk aktivitet under kroppsanstrengelser gjennom hele dette intervall.

Ranolazin tåles godt over de plasmakonsentrasjoner som ble oppnådd ved den foreliggende undersøkelse. Hyppigheten for opptreden av skadelige prosesser var ikke forskjellig blant ranolazin-doseringsbehandlingsregimene og placebo og der var ingen legemiddelrelaterte endringer i ECG-intervaller eller kompleks morfologi. I tillegg var der ingen klinisk signifikante endringer i blodglukosekonsentrasjonene, lipidverdier eller leverfunksjonstester, som antyder at den metaboliske virkning av ranolazin ikke strekker seg til systemisk glukoseregulering eller lipid metabolisme.

Ranolazin forbedrer kroppsanstrengelsesparameterne uten noen påvisbar virkning på hjerteslagtakt og blodtrykk i pasienter med kronisk stabil angina pectoris. Det er sannsynlig at en terskel ranolazin plasmakonsentrasjon over omtrent 550 ng pr. ml må oppnås for å påvise disse anti-anginale og anti-iskemiske virkninger. Ranolazin tåles godt over et stort område av plasmakonsentrasjoner. Videre undersøkelser ved bruk av større doser av et preparat med depotvirkning er nødvendige for fullstendig å evaluere dette nye metaboliske konsept for behandling av iskemi.

EKSEMPEL 5

I. In vitro sammenligning av IR-preparater og SR-preparater

IR-preparatet fremstilt ifølge eksempel 1 og SR-preparatene fremstilt ifølge eksemplene 2A-2C ble testet i et USP Apparatus 2 oppløsnings-testapparat, ved bruk av 900 ml 0,1M saltsyre som oppløsningsfluid for å simulere oppløsning i magen.

Resultatene i tabell 4 viser at mens IR-preparatet er fullstendig oppløst i løpet av ikke mer enn 0,5 timer (som forventet for et preparat med øyeblikkelig frigivelse), viste SR-preparatene A, B og C en forlenget oppløsning ved en lav pH-verdi, som ønskelig for et preparat med depotvirkning.

II. In vivo sammenligning av IR-preparat og SR-preparater A, B og C

Enkle doser at IR-preparatet fremstilt ifølge eksempel 1 og SR-preparatene A og B fremstilt ifølge eksempel 2 ble tilført 11 friske frivillige og deres plasmakonsentrasjoner av ranolazin fri base ble målt ved 0,20,40, 60, 90 og 120 minutter, hver time i seks timer og to ganger hver time til 18 timer, og ved 24 timer etter tilførsel (bare SR-preparatet). Resultatene angitt i den følgende tabell 5.

Fra tabell 5 sees det at SR-preparater ("Sustained Release" Formulations) A, B og C ifølge denne oppfinnelse fremviser oppløsningsegenskaper som gjør dem egnet for to ganger daglig tilførsel av ranolazin.

Eksempel 6

Dette eksempel detaljerer en enkeltstignede dose, overkrysnings-oppsett undersøkelse som bedømte sikkerheten og den farmakokinetiske profil av enkel oral dose av ranolazin base SR-preparat ifølge eksempel 2D. Personer ble oppdelt i tre grupper. Gruppe 1 mottok 500,750 og 1000 mg ranolazin SR. Gruppe 2 mottok 1250 og 1750 mg ranolazin SR. Gruppe 3 mottok 1500 og 2000 mg ranolazin SR. Hver gruppe hadde også en randomisert placebofase. Midlere farmakokinetiske parametere etter enkle orale doser av ranolazin SR doser er detaljert i den følgende tabell 6.

De farmakokinetiske resultater anført i tabell 6 indikerer at ranolazin ble sakte frigitt fra SR-preparatet og følgelig var absorbsjonen av ranolazin begrenset av oppløsnings-takten. Dette resulterte i forlengede plasma-legemiddelkonsentrasjons-tidsprofiler iakttatt ved alle dosenivåer, fra topp plasma nivåer ved 4 til 6 timer etter dosering. Over doseområdet 500 til 2000 mg økte midlere Cmaks og AUC 0-30 timer på en omtrent dose-proporsjonal måte, selv om det syntes å være noe avvik fra proporsjonaliteten i gruppe 2.

Eksempel 7

Dette eksempel detaljerer en dobbeltblind, placebo-kontrollert, multiple stigende dose, overkrysningsoppsatt, frivillig undersøkelse for å evaluere bid dosering. Seks personer mottok 4 dagers dosering med ranolazin SR-preparatet fremstilt ifølge eksempel 2D med 500, 750 og 1000 mg bid, etterfulgt av en morgendose på dag 5. Farmakokinetiske resultater er anført i den følgende tabell 7.

Ifølge tabell 7 ble ranolazin sakte frigitt fra SR-preparatet og følgelig var de farmakokinetiske forhold oppløsningstaktsbegrenset. Dette resulterte i forlengede plasma-legemiddelkonsentrasjons-tidsprofiler ved alle dosenivåer, med topp-plasmanivåer iakttatt ved to til fire timer post dose.

Disse resultater indikerer at nyttige ranolazin plasmanivåer kan oppnås i mennesker med dosering av dette SR-preparatet etter en bid-plan.

Eksempel 8

Dette eksempel evaluerte sikkerheten og tålbarheten ved tilførsel av rasemisk ranolazin fri base preparater som i eksempel 2D. De enkelte og middel konsentrasjonene av

rasemisk ranolazin og dets enantiomerer, (R)-(+)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propyl]-l-piperasinacetamid, (S)-(-)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propyl]-l-piperasinacetamid i humant plasma ble også bestemt.

Undersøkelsen ble utført med stigende doser av ranolazin doseformer med depotvirkning. Før og med mellomrom under og etter doseringsperioden ble blodprøver tatt for ranolazinanalyse og blodtrykk, hjerteslagtakt, ECG og symptomer ble overvåket hele tiden. Dataoppsummeringer ble vurdert etter hver fase før man fortsatte til den neste fase av undersøkelsen.

Åtte personer, alle friske frivillige menn med alder mellom 18 og 40 år begynte og alle fullførte undersøkelsen og var tilgjengelige for farmakokinetisk og sikkerhetsanalyse. Hver av personene ble tilført doser av de forskjellige typer av ranolazin fri base i form

av tabletter med depotvirkning som inkluderte 500 mg og 750 mg tabletter eller med tilsvarende placebo etter behov (2 x 750 mg størrelse pluss 1 x 500 mg størrelse) for å danne orale enhetsdoser på 1500 og 2000 mg.

I hver fase: en dose bid i fire dager med en enkelt dose på dag 5. På dag 5 ble hver frivillig underkastet en full farmakokinetisk profil som inkluderte ryggleie- og stående blodtrykk (BP) og hjerteslagtakt, ECG-data, uheldige prosesser, urinanalyseresultater.

Stabil tilstand ble testet i hvert dosenivå, ved bruk av C48t, Cj2t og C96t og log-transformerte data, ved analyse av kovarians og ved testing om tidskoeffisienten var signifikant forskjellig (definert som p < 0,05) fra 0. Disse tester ble foretatt ved bruk av tosidige t-tester med variabilitetsestimater fra ANOVA modellene. Stabil tilstand ble også bedømt ved sammenligning av midler for C4gt, Cm og C96t ved bruk av en ANOVA modell med blandede effekter og utransformerte og log, transformerte data. For hemodynamiske parametere ble dag 1 fordosebehandlingsmiddel og dag 5 data sammenlignet over behandlinger via tosidige t-tester ved bruk av variabilitetsestimater fra ANOVA modeller med blandede effekter. 90 og 95% konfidens-intervaller ble beregnet for behandlingssammenligningene. Ingen reguleringer ble foretatt for multiple sammenligninger.

Midlere og standard avvik for dag 5 farmakokinetiske parametere av ranolazin fri base er detaljert i den følgende tabell 8 og de midlere plasma profiler fremgår av tabellen. Stabil-tilstand plasma nivåer av ranolazin fri base viste seg å bli oppnådd på dag 4. Innenfor dette doseintervall var der en svak stigning til maksimum nivåer med tmaks verdier i området fra 1 til 6 h etter-dose. Deretter sank nivåene sakte og frembragte en liten grad av fluktuasjon i plasmanivåer over doseringsintervallet. Det syntes ikke å være noen forskjeller i de farmakokinetiske parametere av (+) R og (-) S enantiomerene av ranolazin etter multippel dosering med dette SR-preparat.

Noen personer ble for symptomatiske ved behandling til komplette BP-målinger på ranolazin 1500 mg (n = 3 av 8) og 2000 mg (n = 2 av 8), vanlig 2 til 6 timer etter-dose. Statistisk signifikante reduksjoner i ortostatisk systolisk blodtrykk (BP) ble notert på dag 5 på 1500 mg (-9,8 mg hg; 4 timer post-dose) og 2000 mg (-8,4 med mer hg; 6 timer post-dose). Selv om mønsteret for skadelige prosesser var lignende på ranolazin og placebo syntes hodepine, søvnighet og blokkert nese å være mer vanlig ved ranolazin behandling.

Claims (15)

1. Anvendelse av ranolazin og minst ett pH-avhengig bindemiddel utvalgt fra metakrylsyre kopolymerer, hydroksypropyl celluloseftalat, hydroksypropyl metylcellulose ftalat, celluloseacetat ftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylpyrrolidineftalat og blandinger av disse for fremstilling av eh farmasøytisk sammensetning med depotvirkning for behandling av mennesker som lider av en kardiovaskulær sykdom utvalgt fra arytmier, variantangina og kroppsanstrengelsesindusert angina og myokard infarkt eller tilbakevendende kramper, der den farmasøytiske sammensetningen administreres en eller to ganger daglig.

2. Anvendelse ifølge krav 1, der det pH-avhengig bindemiddel er delvis nøytralisert.

3. Anvendelse ifølge krav 1, der den farmasøytiske sammensetning tilføres den humane pasient i to doser i løpet av 24 timer og hvor hver dose består av to tabletter.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, der den farmasøytiske doseform inkluderer mellom 50 og 95 vektprosent ranolazin.

5. Anvendelse ifølge krav 4, der den farmasøytiske sammensetning inkluderer fra 70 til 80 vektprosent ranolazin.

6. Anvendelse ifølge krav 1-5, der metakrylsyre kopolymeren er metakrylsyre kopolymer type C USP.

7. Anvendelse ifølge krav 6, der kopolymer type C USP er til stede i fra 5 til 12 vektprosent.

8. Anvendelse ifølge krav 7, der metakrylsyre kopolymer type C USP er til stede ved 10 vektprosent.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, der den farmasøytiske sammensetning inkluderer et pH-uavhengig bindemiddel.

10. Anvendelse ifølge krav 9, der det pH-uavhengige bindemiddel er valgt fra hydroksypropyl metylcellulose, hydroksypropyl cellulose, poly(meth)akrylat estere, polyvinylpyrrolidon og blandinger derav.

11. Anvendelse ifølge krav 10, der den farmasøytiske sammensetning inkluderer 1-3 vektprosent hydroksypropyl metylcellulose.

12. Anvendelse ifølge krav 11, der den farmasøytiske sammensetning inkluderer 2 vektprosent hydroksypropyl metylcellulose.

13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12, der sammensetningen inkluderer 650-850 mg ranolazin.

14. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12, der sammensetningen inkluderer 900-1100 mg ranolazin.

15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12, der sanmiensetningen inkluderer 400-600 mg ranolazin.