NO843041L - Nye 5-(fluorfenyl)-2-hydroksytetra-hydrofuraner - Google Patents

Nye 5-(fluorfenyl)-2-hydroksytetra-hydrofuraner

Info

Publication number
NO843041L
NO843041L NO843041A NO843041A NO843041L NO 843041 L NO843041 L NO 843041L NO 843041 A NO843041 A NO 843041A NO 843041 A NO843041 A NO 843041A NO 843041 L NO843041 L NO 843041L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
reaction
compounds
solvent
acid
Prior art date
Application number
NO843041A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard Mckowan Welch Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO843041L publication Critical patent/NO843041L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

I vest-tysk off.skrift P2822465.9 innlevert 9.mai 1978 er bl.a. beskrevet indoler med formelen
X
Ly
hvor hydrogenatomene bundet til 4a- og 9b-stillingene er i trans-forhold til hverandre, og X1og er like eller for-
skjellige og er hver hydrogen eller fluor; og M er C(0) eller CH{0H). Slike forbindelser er angitt å ha beroligende egenskaper.
Norsk patentansøkning 79.4317 angår fremstilling av forbin-
delser av denne type hvor 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indol-delen erhøyredreiende, og som har overraskende og guns-tige egenskaper.
Med uttrykket "5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido-[4,3-b]-indol-delen skal forstås delen med formel A
hvor hydrogenatomene bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stilling er i trans-forhold til hverandre, og ^ og Y1er som angitt ovenfor. Forbindelsene med formel I hvor nevnte del (A)
er venstredreiende, er funnet å være betydelig mindre aktive som beroligende midler.
De nye og verdifulle forbindelser ifølge oppfinnelsen er de enantiomere og racemiske 5-aryl-2-hydroksytetrahydrofuraner med formelen
som er nyttige mellomprodukter for fremstilling av beroligende midler som har formelen hvor hydrogenatomene bundet til 4a- og 9b-karbonatomene er i trans-forhold, 5-ary1-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indol-delen (A) er høyredreiende og X^, og M er som ovenfor angitt. Som det vil sees inneholder delen (A) to asymmetriske karbonatomer i 4a- og 9b-stillingene, og to spaltede trans-former (d- dg 1-) og en racemisk form er mulig for hver betydning av og Y^. Delen (A) eksisterer selvsagt ikke alene, men kan f.eks. avledes fra den frie base med formelen (A-H)
fra hvilken forbindelsene med formel (I) kan avledes. Hver av forbindelsene (AH) eksisterer som en høyredreiende (d-)-enantiomer, en venstredreiende (1-) enantiomer og som blandinger av de to, innbefattet racematet inneholdende like mengder av d- og 1-enantiomerene. De høyredreiende og venstredreiende isomerer kan skilles ved sin evne til å dreie planet for planpolarisert lys. d-formen er den som dreier planet for planpolarisert lys til høyre, og 1-formen er den som dreier det planpolariserte lys til venstre. En racemisk blanding som inneholder like mengder av d- og 1-enantiomerer, har ingen innvirkning på planet for planpolarisert lys. Når man for denne oppfinnelses formål skal bestemme hvorvidt en forbindelse er høyredreiende eller venstredreiende, er det for-bindelsens virkning på lys med en bølgelengde på 5893 Ångstrøm (den såkalte D-linje for natrium) som må betraktes. En del med formel (A) ovenfor ansees å være høyredreiende hvis hydrokloridsaltet av den frie base med formelen (AH) dreier slikt lys til høyre.
I vest-tysk off.skrift P2322465.9 beskrives syntese av racemisk 4a. 9b-trans-2 , 3 , 4, 4a, 5 , 9b-heksahydro-lH-pyrido[ A., 3-b] - indoler med formel (VIII) hvor X1og er som angitt ovenfor:
I det nevnte offentliggjørelsesskrift er det også beskrevet mer i detalj hvordan de frie baser med formel (VIII) også kan tjene som forløpere for forbindelsene med formel (II) som illustrert ved det følgende reaksjonsforløp hvor X^ o^ gY^
er som ovenfor angitt.
Acyleringen av forbindelsene (VIII) for å danne mellomproduktene med formel (X) kan foretas ved anvendelse av syrene med formel (IX) eller de tilsvarende syreklorider eller syrebromider.
Mellomproduktet med formel (X) reduseres derefter med litiumaluminiumhydrid for å danne den ønskede forbindelse med formel (II) .
En annen alternativ fremgangsmåte som er beskrevet i det vest-tyske offentliggjørelsesskrift, for fremstilling av 4a,9b-trans-forbindelsene med formel (II) blandet med de tilsvarende dehydratiserte forbindelser med formel (III), er illustrert som følger:
hvor X1og Y1er som ovenfor angitt.
Som det vil sees danner 4a,9b-trans-forbindeIsene med
formel A-H et enkelt racemat som kan spaltes i et par av enantiomerer, hvorav dene ene er høyredreiende og den annen er venstredreiende. 4a,9b-trans-forbindelsene med formel (II) som har et ytterligere asymmetrisk karbonatom i 2-substituenten, danner to diastereomerer, som hver kan spaltes i høvredreiende og venstredreiende . ejiantiojnerer.
I stamansøkningen 79.4317 er det angitt at den beroligende virkning av forbindelsene med formel (I) ligger i slike forbindelser hvor 5-ary1-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indol-delen (A) er høyredreiende. De tilsvarende forbindelser hvor delen (A)
er venstredreiende, har betydelig lavere aktivitet. Selv om naturen av 2-substituenten som er bundet til delen (A) for å danne forbindelsene med formel (I) er kritisk for å oppnå
optimal beroligende virkning, er stereokjemien hos 2-substituenten mindre viktig. Forbindelser med formel (II) hvor delen (A)
er høyredreiende, er således meget aktive når en gitt 2-substituent med formelen (CH2)3 CHOHCgH,-F er racemisk, høyredreiende eller venstredreiende.
Forbindelsene med formel (II) slik som de vanligvis fremstilles ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, er en blanding av diastereomerer. Metoder for separering av slike blandede diastereomerer omfatter fraksjonert krystallisasjon og kromatografiske metoder. Separeringen av blandede diastereomerer med formel (II) ved fraksjonert krystallisasjon er vanligvis tilstrekkelig til å oppnå hver av diastereomerene i en meget ren form. Selvsagt kan kolonnekromatografi anvendes for å
rense diastereomerene ytterligere. Oppløsningsmiddelsystemer som er nyttige for fraksjonert krystallisasjon av de ovennevnte diastereomerer, omfatter f.eks. blandede oppløsningsmiddel-systemer som inneholder både et polart og et ikke-polart opp-løsningsmiddel. Eksempler på slike polare oppløsningsmidler
omfatter etylacetat, metanol, etanol, aceton og acetonitril. Eksempler på slike ikke-polare oppløsningsmidler er hkesan
og homologer derav, benzen, toluen og karbontetraklorid.
En foretrukket blanding av slike oppløsningsmidler er etylacetat og heksan.
Spaltning av de enkelte diastereomerer med formel (I) i
d- og 1-enantiomerene kan oppnås ved en rekke metoder som er
kjent for spaltning av racemiske aminer, se f.eks. Fieser et al, "Reagents for Organic Synthesis", Wiley&Sons, Inc., New York,
(1967), vol. I, s. 977 og de der angitte referanser. En særlig nyttig metoder for fremstilling av enantiomerene fra racematene med formel (I), er forestring av en forbindelse med formel (II) med en optisk aktiv syre fulgt av separering av de diastereomere estere ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi. De enantiomere ketoner med formel (IV) fremstilles derefter ved oksydasjon av de tilsvarende enantiomerer med formel (II) .
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de enantiomere forbindelser med formel (II) er ved stereospesifikk syntese ved hvilken spaltede enantiomerer av et tricyklisk, sekundært amin med formel (VIII) kondenseres med en enantiomer forløper for 2-stilling-substituenten. For å oppnå stereospesifikk syntese av forbindelsene med formel (II) kan man anvende en ny fremgangsmåte som fører til dette resultat slik at man får optisk rene forbindelser med høyt utbytte under anvendelse av spaltede reaksjonskomponenter, slik som illustrert nedenfor. Denne fremgangsmåte er selvsagt også egnet for fremstilling av racemiske produkter når racemiske reaksjonskomponenter anvendes.
I det ovenstående reaksjonsskjerna er X. og som
angitt ovenfor*
De optiske isomerer av aminet (VIII) erholdes ved spaltning av de racemiske forbindelser. Spaltningen utføres ved hjelp av et salt dannet mellom aminet (VIII) og en optisk aktiv syre. Selv om det er kjent en rekke syrer som er nyttige for spaltningen av aminer, se f.eks. Fieser et al. nevnt ovenfor, er foretrukne syrer som medfører en lett spaltning av aminet VIII, de optiske isomerer (D- og L-) av N-karbamoylfenylalanin. Sistnevnte erholdes ved at de isomere fanyl-alaniner omsettes med natriumcyanat ved i og for seg kjente metoder. Spaltningen oppnås ved omsetning av en av de isomere N-karbamoylfenylalaniner, f.eks. L-isomeren, med en racemisk forbindelse med formel (VIII) i ekvimolare mengder i nærvær av et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for å danne en homogen oppløsning av saltene. Ved avkjøling erholdes saltet av en av de optiske isomerer av (VIII) som et krystallinsk, fast stoff som eventuelt kan renses videre. Moderlutene som hovedsakelig inneholder saltet av den annen isomer, inndampes til tørrhet, og saltet dekomponeres med vandig base som f.eks. natriumkarbonat, kaliumhydroksyd eller kalsiumkarbonat, og den frie base ekstraheres ved hjelp av et vannblandbart oppløsningsmiddel, typisk etylacetat, tørres, og oppløsnings-midlet inndampes for å gi et residuum som er anriket med den annen isomer av aminet (VIII). Dette residuum opptas derefter i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og behandles med en ekvimolar mengde av den annen isomer av N-karbamoylfenylalanin, f.eks. D-isomeren, og oppløsningen avkjøles for å utfelle krystaller av N-karbamoylfenylalanin-saltet av den annen isomer med formel (VIII).
Hvert av saltene som inneholder en enkel enantiomer av aminet (VIII), dekomponeres derefter som beskrevet ovenfor for å gi henholdsvis de tilnærmet rene høyredreiende og venstredreiende isomerer av (VIII).
Laktolene kan fremstilles ved forskjellige metoder, f.eks. fra de kjente forbindelser med formel (XI) eller de tilsvarende nitriler som vist nedenfori
Ketosyren med formel (XI) reduseres hensiktsmessig,
f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid, ved i og for seg kjente metoder for å danne de tilsvarende hydroksysyrer med formel (XII)
(eller det tilsvarende nitril hvis cyanoketoner svarende til (XI)
anvendes, fulgt av hydrolyse av hydroksynitrilet for å danne hydroksysyren). Hydroksysyrene omdannes lett til laktoner
(XIII) ved oppvarmning under dehydratiserende betingelser, fortrinnsvis i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, typisk etylacetat, og i nærvær av en katalytisk mengde syre, typisk p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblåndingen oppvarmes vanligvis under tilbakeløpskjøling i ca. 1 time, avkjøles,
vaskes med saltoppløsning, tørres, og laktonet (XIII)
isoleres ved avdampning av oppløsningsmidlet.
Laktonet (XIII) reduseres ved hjelp av et metallhydrid-reduksjbnsmiddel for å danne laktolen med formel (XIV).
Selv om en rekke metallhydrid-reduksjonsmidler med et visst
hell kan anvendes for fremstilling av de ønskede laktoler, er foretrukne reduksjonsmidler diisobutylaluminiumhydrid, natriumborhydrid og litiumborhydrid, idet førstnevnte er spesielt foretrukket. Omsetningen utføres i nærvær av et reaksjons-
inert organisk oppløsningsmiddel og en reaksjonsinert gass så
som argon eller nitrogen. Når det foretrukne diisobutylaluminiumhydrid anvendes som reduksjonsmiddel, foretas omsetningen ved en temperatur fra ca. -80 til -70°C. Omtrentlig ekvimolare mengder av de to reaksjonskomponenter anvendes. Omsetningen er vanligvis ferdig i løpet av noen få timer eller mindre. Reaksjonsblandingen bråkjøles ved tilsetning av en lavere alkanol, f.eks. metanol, oppvarmes til en temperatur nær romtemperatur, og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og laktolen isoleres ved standardmetoder som er kjent for fagfolk.
Når enantiomere forbindelser med formel (II) ønskes ved omsetningen av aminet (VIII) og laktolen (XIV), er det som nevnt ovenfor nødvendig med spaltede reaksjonskomponenter.
For å få spaltede isomerer av (XIV), foretas spaltning av de tilsvarende racemiske hydroksysyre-forløpere med formel (XII).
Spaltningen av racemiske hydroksysyrer (XII) foretas ved
en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet ovenfor, for spaltning av aminer (VIII), f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av saltene under anvendelse av f.eks. først d-efedrin for å tufelle en isomer av (XII), hvorefter den annen isomer av (XII) utfelles med antipoden av efedrin, og de to salter dekomponeres for å danne de høyredreiende og venstredreiende isomerer av (XII) som hver omdannes til laktol
(XIV) som beskrevet ovenfor. For syntese av hver av enantiomerene med formel (II) bringes ekvimolare mengder av de spaltede reaksjonskomponenter med formel (VIII) og (XIV)
i kontakt med hverandre i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel under reduktive alkyleringsbetingelser. Metoder for utførelse av reduktive alkyleringsreaksjoner er f.eks. oppsummert av Emerson, Organic Reaction 4-174 (1948) og av Rylander i "Catalytic Hydrogenation Over Platinum Metals", Academic Press, New York, 196 7, s. 291-303. Omsetningen kan foretas med en rekke forskjellige reduksjonsmidler som er kjent for å være nyttige ved reduktiv alkylering av sekundære aminer med aldehyder og ketoner, som f.eks. hydrogen i nærvær av en katalytisk mengde av en edelmetallkatalysator så som platina, palladium, rhodium, ruthenium eller nikkel; forskjellige metallhydrid-reduksjonsmidler så som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og litiumborhydrid; og maursyre. Foretrukne reduksjonsmidler er edelmetallkatalysatorene og natriumcyanoborhydrid. Særlig foretrukne edelmetaller er platina og palladium, og spesielt foretrekkes palladium på grunn av økonomien og effektiviteten til å danne enantiomere produkter med høyt utbytte og med en høy grad av optisk renhet.
Ved en foretrukket utførelsesform bringes aminet med formel (VIII) i kontakt med en ekvimolar mengde laktol med formel (XIV) og et av de ovennevnte, foretrukne reduksjonsmidler i nærvær av et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. -10 til 50°C. Når det foretrukne reduksjonsmiddel er natriumcyanoborhydrid, anvendes minst en ekvivalent mengde. Når de foretrukne edelmetallkatalysatorer anvendes, utføres omsetningen i nærvær av et molart overskudd hydrogen.
Som nevnt ovenfor, anvendes edelmetallkatalysatoren i en "katalytisk mengde", i den vanlig anvendte betydning. Når edelmetallkatalysatorene og hydrogen anvendes, kan omsetningen utføres ved atmosfærisk trykk eller ved høye trykk opp til
10 atmosfærer eller høyere på like enkel måte. Den faktor som vanligvis vil bestemme hvorvidt omsetningen utføres ved atmosfærisk trykk eller høyere trykk, er den målestokk som omsetningen utføres i. Når den f.eks. utføres med noen få gram eller mindre av reaksjonskomponentene, er atmosfærisk trykk mest hensiktsmessig, men i kommersiell målestokk er vanligvis anvendelse av høye trykk foretrukket.
Eksempler på egnede reaksjonsinerte oppløsningsmidler er de lavere alkanoler, så som metanol, etanol, isopropanol og n-butanol, etere så som dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyl-eter, etyleter og isopropyleter, glykoler så som etylenglykol og dietylenglykol, og glykolmonoetere så som a-metoksyetanol og dietylenglykol-monoeter.
Selv om omsetningen med et visst hell kan utføres ved temperaturer fra ca. -50°C opp til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, er en foretrukket reaksjonstemperatur fra -10 til 50°C av praktiske og effektivitetsmessige grunner. Ved høyere temperaturer kan racemisering av produkter og andre uønskede bireaksjoner finne sted i vesentlig grad. Ved temperaturer lavere enn -10°C er reaksjonshastigheten meget langsom. Reaksjonen skjer vanligvis fullstendig i løpet av fra ca. 1 til 5 timer. Produktene isoleres derefter ved standardmetoder og renses eventuelt, f.eks. ved krystallisasjon eller kromatografi. De ønskede enantiomere produkter erholdes således i godt utbytte og har høy optisk renhet.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. De skal imidlertid ikke ansees som be-grensende, efter som mange variasjoner er mulig uten å gå ut over oppfinnelsen.
. Fremstilling 1
Oppspaltning av dl- 4- hydroksy-( p- fluorfeny1)- smørsyre
A. Kommersiell f-(p-fluorfenyl)-Y-butyrolakton, 18,0 g
(0,10 mol) ble satt til en oppløsning av 14,0 g (0,35 mol) natriumhydroksyd i 100 ml vann, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Efter avkjøling til 0°C ble 70 ml 6N saltsyre tilsatt ved 0-15°C i løpet av 1 time. Det dannede, hvite, faste stoff ble filtrert, vasket med pentan og lufttørret for å gi racemisk 4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre, 18,43 g (93% utbytte). Ved oppvarmning til temperaturer på ca. 100°C ble hydroksysyren omdannet tilbake til utgangslaktonet.
B. Den ovenfor erholdte hydroksysyre, 18,43 g (0,093 mol)
ble oppløst i 200 ml etylacetat under forsiktig oppvarmning,
og til oppløsningen ble satt en oppløsning av 15,04 g (0,91 mol) d-efedrin, [a]57g = (+)11,4 (aceton), i 80 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og i løpet av denne tid ble det dannet en mengde krystaller som ble fjernet ved filtrering og lufttørret for å gi 18,3 g med sm.p. 97-99°C. Dette materiale ble omkrystallisert ved å oppløse det i en minimumsmengde varm etylacetat og la det stå ved omgivelsestemperatur natten over. Efter tre slike om-krystalliseringer fikk man 8,9 g av d-efedrin-saltet av l-4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl-smørsyre, sm.p. 105,5-106,5°C.
Dette produkt ble tatt opp i en blanding av iskold
5%ig saltsyre (300 ml) og etylacetat (150 ml), den vandige fase ble ekstrahert fem ganger med 100 ml porsjoner kold etylacetat, de samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning og tørret (MgSO^). Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum slik at man fikk et lite volum som ga 3,8 g av 1-enantiomeren som krystaller, sm.p. 98-104°C, [a],-7g= (-) 32 ,6°. Efter omkrystallisering fra metylenklorid var den optiske dreining ta]575= (~)33,4°. Ytterligere 0,4 g produkt ble erholdt fra de samlede filtrater fra de tre ovenfor beskrevne krystallisasjoner.
C. Det første filtrat fra del B ovenfor ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 15,5 g residuum som ble tatt opp i en blanding av kald 5%ig saltsyre og etylacetat, og den vandige fase ble ekstrahert med frisk etylacetat. De samlede organiske lag ble tørret (MgS04), og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 8,19 g (0,040 mol) hydroksysyre. Denne ble tatt opp i frisk etylacetat (100 ml), og en oppløsning av 6,60 g (0,040 ml) 1-efedrin i 50 ml etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble om-rørt natten over ved romtemperatur, og det utfelte salt ble gjenvunnet ved filtrering og lufttørret, 12,2 g, sm.p. 101-104°C. Saltet ble omkrystallisert fire ganger fra etylacetat for å gi 8,2 g av 1-efedrin-saltet av d-4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre, sm.p. 105,5-107°C. Dette salt ble dekomponert ved behandling med iskold 5%ig saltsyre og etylacetat som beskrevet i del B ovenfor, for å gi 4,0 g av d-hydroksysyren, sm.p. 98-104°C, [a]578= (+)33,1°.
Fremstilling 2
d( + )- og 1 (-)-- y-( p- f luorfenyl)- Y~ butyrolakton
A. 1(-)-4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre fremstilt i
del B av fremstilling 1 (250 mg, 1,26 mmol) ble oppløst i 15 ml etylacetat, og flere krystaller av p-toluensulfonsyre ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 25 minutter, avkjølt til romtemperatur, vasket med mettet saltoppløsning og tørret (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 216 mg (91%) av 1-laktonet som et hvitt,
fast stoff, sm.p. 52-54°C, [a]5?8= (-)4,0°.
B. d(+)-4-hydrbksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre ga ved behandling på samme måte d-laktonet, fa^-yg = (+)4,3°.
Eksempel 1
5 - ( p- f 1 uo r f e ny 1) - 2 - hy drok s y t e t r ahy d ro f uran
A. Til en oppløsning av 594 mg (3,0 mmol) d(+)-4-hydroksy-4-(p-f luorfenyl)-smørsyre, [a] 5-^q = 33,1° (aceton) i 25 ml etylacetat ble satt 10 mg p-toluensulfonsyre-hydrat, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, idetde siste spor av oppløsningsmidlet ble fjernet med 20 ml toluen. Det gjen-værende lakton ble tatt opp i 30 ml frisk toluen og avkjølt under en nitrogenatmosfære til -74°C ved hjelp av et tørris/ aceton-bad. Til dette ble satt, dråpevis over en periode på
30 minutter, 4,2 ml (3,3 mmol) 0,804M diisobutylaluminiumhydrid (Dibal) i heksan mens blandingen ble holdt under -72°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -72 til -74°C, bråkjølt med metanol og oppvarmet til 0°C. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, residuet ble utgnidd fire ganger med kokende metanol,dg metanolen ble frafiltrert. De samlede metanolekstrakter ble inndampet til en viskøs, blek-gul olje som var en flekk ved tynnskiktkromatografi. Den ble anvendt som mellomprodukt uten ytterligere rensning.
B. Venstredreiende 4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre erholdt ovenfor i fremstilling1og den kommersielt tilgjengelige racemiske forbindelse ble omdannet til henholdsvis den tilsvarende enantiomere og racemiske tittelforbindelse ved frem-gangsmåten ifølge del A.

Claims (1)

  1. Nye 5-(fluorfenyl)-2-hydroksytetrahydrofuraner for an-véndelse ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
    hvor hydrogenatomene bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stillingene er i trans-forhold til hverandre, og og er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller fluor, karakterisert ved formelen
NO843041A 1979-01-23 1984-07-27 Nye 5-(fluorfenyl)-2-hydroksytetra-hydrofuraner NO843041L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/005,698 US4224329A (en) 1979-01-23 1979-01-23 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843041L true NO843041L (no) 1980-07-24

Family

ID=21717248

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO794317A NO151895C (no) 1979-01-23 1979-12-28 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-indolderivater
NO843041A NO843041L (no) 1979-01-23 1984-07-27 Nye 5-(fluorfenyl)-2-hydroksytetra-hydrofuraner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO794317A NO151895C (no) 1979-01-23 1979-12-28 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-indolderivater

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4224329A (no)
JP (4) JPS55100386A (no)
KR (1) KR830001932A (no)
AR (1) AR231291A1 (no)
AT (1) AT376674B (no)
AU (1) AU521986B2 (no)
BE (1) BE881283A (no)
CA (1) CA1144168A (no)
CH (2) CH648314A5 (no)
CS (4) CS221808B2 (no)
DD (2) DD149071A5 (no)
DE (1) DE3002367A1 (no)
DK (1) DK25580A (no)
EG (1) EG14767A (no)
FI (1) FI800179A7 (no)
FR (3) FR2447379A1 (no)
GB (1) GB2041925B (no)
GR (1) GR73567B (no)
HU (3) HU184712B (no)
IE (1) IE49500B1 (no)
IL (1) IL59189A (no)
IN (1) IN153300B (no)
IT (1) IT1149927B (no)
LU (1) LU82105A1 (no)
NL (1) NL8000385A (no)
NO (2) NO151895C (no)
NZ (3) NZ197582A (no)
PH (4) PH15736A (no)
PL (4) PL126867B1 (no)
PT (1) PT70724A (no)
SE (3) SE441358B (no)
SU (3) SU1168094A3 (no)
YU (2) YU269379A (no)
ZA (1) ZA796374B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431649A (en) * 1979-07-30 1984-02-14 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4431646A (en) * 1979-07-30 1984-02-14 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4432978A (en) * 1979-07-30 1984-02-21 Pfizer Inc. Hexahydro-trans-pyridoindole
US4337250A (en) * 1979-07-30 1982-06-29 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4427679A (en) 1981-01-16 1984-01-24 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4467090A (en) * 1982-09-30 1984-08-21 Pfizer Inc. Compound, 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-[4-(p-fluorophenyl)-4-hydroxybutyryl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole
US4477669A (en) * 1982-09-30 1984-10-16 Pfizer Inc. Processes and intermediates useful in the preparation of flutroline
US4451655A (en) * 1982-05-17 1984-05-29 Pfizer Inc. Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation
US4698444A (en) * 1982-09-30 1987-10-06 Pfizer Inc. 1,1-bis(p-fluorophenyl)urea
US4568748A (en) * 1982-09-30 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-Carbobenzoxy-8-fluoro-5-(p-fluorophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole
JPS61248502A (ja) * 1985-04-26 1986-11-05 Pioneer Electronic Corp 磁性材料の接合方法
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
US4672117A (en) * 1985-09-16 1987-06-09 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carbolines
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
US5075315A (en) * 1990-05-17 1991-12-24 Mcneilab, Inc. Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives
CZ294532B6 (cs) * 1998-12-21 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Benzisoxazoly a fenony jako alfa2-antagonisté, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutický prostředek
RU2329044C1 (ru) * 2006-11-16 2008-07-20 Андрей Александрович Иващенко Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
CN116425670A (zh) * 2022-07-15 2023-07-14 英矽智能科技(上海)有限公司 作为tead抑制剂的新型杂环化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA551241A (en) * 1958-01-07 S. Abbott Leslie Production of substituted piperidines
US3382250A (en) * 1966-12-07 1968-05-07 Abbott Lab Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles
US3687961A (en) * 1971-05-03 1972-08-29 Abbott Lab 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
JPS50126699A (no) * 1974-03-20 1975-10-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
AR207799A1 (es) * 1974-04-01 1976-10-29 Pfizer Procedimiento para preparar azaciclo(3,4-a)-n-fenilindoles-2-substituidos
SE7702301L (sv) * 1976-04-08 1977-10-09 Endo Lab Trans-hexahydro-pyrido-indoler
SE441448B (sv) * 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar

Also Published As

Publication number Publication date
DD149071A5 (de) 1981-06-24
PL126532B1 (en) 1983-08-31
IL59189A0 (en) 1980-05-30
US4224329A (en) 1980-09-23
CH651040A5 (fr) 1985-08-30
HU184712B (en) 1984-10-29
SU1080746A3 (ru) 1984-03-15
PL120774B1 (en) 1982-03-31
JPS55100386A (en) 1980-07-31
CH648314A5 (fr) 1985-03-15
FR2447379B1 (no) 1983-08-19
GB2041925B (en) 1982-10-20
PL221248A1 (no) 1980-12-01
CS221807B2 (en) 1983-04-29
IT8019373A0 (it) 1980-01-22
AR231291A1 (es) 1984-10-31
NO151895C (no) 1985-06-26
LU82105A1 (fr) 1980-08-08
HU188201B (en) 1986-03-28
BE881283A (fr) 1980-07-22
YU242183A (en) 1984-06-30
AU5476580A (en) 1980-07-31
FR2453174B1 (no) 1983-07-29
PH15072A (en) 1982-06-03
PH15086A (en) 1982-07-02
YU269379A (en) 1984-04-30
PT70724A (en) 1980-02-01
JPS5740151B2 (no) 1982-08-25
IN153300B (no) 1984-06-30
KR830001932A (ko) 1983-05-19
NZ197581A (en) 1984-05-31
FR2447379A1 (fr) 1980-08-22
SE8404555D0 (sv) 1984-09-11
GR73567B (no) 1984-03-16
ATA33380A (de) 1984-05-15
CA1144168A (en) 1983-04-05
SE8404554D0 (sv) 1984-09-11
NZ192175A (en) 1984-05-31
FR2453175B1 (no) 1983-07-29
NO151895B (no) 1985-03-18
SU1168094A3 (ru) 1985-07-15
NZ197582A (en) 1984-05-31
IL59189A (en) 1984-01-31
NO794317L (no) 1980-07-24
AT376674B (de) 1984-12-27
CS221808B2 (en) 1983-04-29
SE8404554L (sv) 1984-09-11
FI800179A7 (fi) 1981-01-01
PH15736A (en) 1983-03-18
FR2453175A1 (fr) 1980-10-31
FR2453174A1 (fr) 1980-10-31
IE49500B1 (en) 1985-10-16
JPS5636475A (en) 1981-04-09
ZA796374B (en) 1980-11-26
JPS5636486A (en) 1981-04-09
JPS5636487A (en) 1981-04-09
NL8000385A (nl) 1980-07-25
AU521986B2 (en) 1982-05-13
IE800121L (en) 1980-07-23
CS221806B2 (en) 1983-04-29
SU1333239A3 (ru) 1987-08-23
PH17773A (en) 1984-12-11
GB2041925A (en) 1980-09-17
DD156369A5 (de) 1982-08-18
PL126032B1 (en) 1983-07-30
SE441358B (sv) 1985-09-30
DK25580A (da) 1980-07-24
SE8404555L (sv) 1984-09-11
PL126867B1 (en) 1983-09-30
SE8000329L (sv) 1980-07-24
JPS5855151B2 (ja) 1983-12-08
HU189174B (en) 1986-06-30
CS221809B2 (en) 1983-04-29
DE3002367A1 (de) 1980-07-24
IT1149927B (it) 1986-12-10
EG14767A (en) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO151895B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-indolderivater
JP2839344B2 (ja) 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法
SU588916A3 (ru) Способ получени 2-тетрагидрофурил-6,7-бензоморфанов или их солей
NO167302B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av biologisk aktive sammensetninger.
US5130455A (en) Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
NO120686B (no)
NO135140B (no)
NO140378B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(3,5-dihydroksyfenyl)-1-hydroksy-2-(1-methyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-aminoetan
PT100672B (pt) Processo para a preparacao de intermediarios de sertralina e compostos assim obtidos
US4010202A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
US2500444A (en) Uramidohomomeroquinene
US4614806A (en) Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids
SU1282815A3 (ru) Способ получени оптически активных транс-1Н-пропил-6-оксо-гидрохинолинов
NO151862B (no) Nye hoeyredreiende 5-acryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivater egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-x-karbolinderivater
US4073798A (en) Preparation of ethylamine derivatives
EP1347960B1 (en) Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1
US2243977A (en) Process for the preparation of amino-alcohols
US5136091A (en) Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
JPS6148839B2 (no)
NO142218B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater
KR0134534B1 (ko) (-)3(s)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법
US5149870A (en) Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
SU586835A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов
CA1164007A (en) 5-(fluorophenyl)tetrahydro-2-furanol
GB2023590A (en) 3-amino-2-(5-fluoro and 5- methoxy-1H-indol-3-yl) Propanoic Acid Derivatives and Their Preparation and Use