PL126532B1 - Method of separating derivatives of 5-aryl-2,3,4-4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania pochodnych 5-arylo-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-lH-pirydo- -[4,3-b]indolu 0 ogólnym wzorze 1, w którym Xj i Y2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru.W opisie patentowym RFN (DOS) nr P 2 822 465.9 podano sposób, którym mozna otrzymac 4a, 9b-trans- 2,3,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indole o wzorze 1, w którym Xi iYj maja wyzej podane znaczenie (patrz schemat).Ze wzgledów ekonomicznych korzystnym podstawnikiem R2 jest grupa benzylowa, oraz podstawiona grupa benzylowa. Przykladami takich alternatywnych znaczen podstawnika R2 sa grupy benzylowe podstawione w pierscieniu benzenowym np. jedna lub wiecej takimi grupami jak grupa metylowa, metoksylowa, nitrowa i fenyiowa, a takze grupa benzhydrylowa.Prawoskretne izomery zwiazków o wzorze 1 sa zwiazkami nowymi.Zwiazki o wzorze 1 stanowia cenne substancje posrednie w procesie syntezy pochodnych trans-2-podsta- wionego- 5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo [4,3-b]-indolu bedacych srodkami o silnym i korzystnym dzialaniu trankwilizujacym, ujawnionymi miedzy innymi w opisie ogloszeniowym RFN nr P 2 822 465.9. Ponie¬ waz dzialanie trankwilizujace tych zwiazków jest znacznie silniejsze, gdy ugrupowanie 5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-tetra- hydro- lH-pirydo[4,3-b]-indolu o wzorze 2 jest prawoskretne, szczególnie cennymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki, w których to ugrupowanie jest wlasnie prawoskretne, takie jak trans-8-fluoro-5-/p-fluorofenylo-2,3,4,- 4a,5,9b- heksahydro-lH-pirydo[4,3-b] -indol, trans-5-fenylo-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo- [4,3-b]indol oraz trans-8-fluoro-5-/o-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-1 H-pirydo[4,3-b]indol.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze racemiczna mieszanine zwiazków o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem, po czym powstale sole rozdziela sie i poddaje rozkladowi.Dla fachowca jest oczywiste, ze grupa o wzorze 2 zawiera dwa asymetryczne atomy wegla w pozycjach 4a i 9b, w zwiazku z czym dla kazdego znaczenia Xi i Yx mozliwe sa dwie postacie trans /d- i 1-/ oraz racemat.Grupa o wzorze 2 nie wystepuje oczywiscie samoistnie, lecz mozna ja uzyskac z wolnej zasady o wzorze 1. Kazdy ze zwiazków o wzorze 1 wystepuje w postaci prawoskretnego d-enancjomeru, lewoskretnego 1-enancjomeru2 126532 i mieszanin tych enancjomerów, w tym takze racematu zawierajacego równe ilosci enarcjomerów d- i 1-. Izomery prawoskretne i lewoskretne mozna odróznic po ich zdolnosci skrecania plaszczyzny swiatla spolaryzowanego.Postac d- skreca plaszczyzne swiatla spolaryzowanego w prawo, a postac 1- skreca plaszczyzne swiatla spolary¬ zowanego w lewo. Mieszanina racemiczna zawierajaca równe ilosci enancjomerów d- i 1- nie wywiera wplywu na plaszczyzne swiatla spolaryzowanego. Dla celów niniejszego wynalazku przy okreslaniu czy zwiazek jest prawo- skretny czy lewoskretny bierze sie pod uwage wplyw, jaki zwiazek ten wywiera na swiatlo o dlugosci fali 5893.10"10 m (tak zwana linia D sodu). Grupe o wzorze 2 uwaza sie za prawoskretna, jesli chlorowodorek wolnej zasady o wzorze 1 skreca takie swiatlo w prawo.Optyczne izomery aminy o wzorze 1 otrzymuje sie przez rozdzielenie zwiazków racemicznych. Rozdziele¬ nie prowadzi sie droga wytwarzania soli aminy o wzorze 1 i optycznie czynnego kwasu. Znanych jest wiele kwasów nadajacych sie do uzycia w procesie rozdzielania amin (patrz np. publikacja Fiesera i innych cytowana powyzej), lecz korzystnymi kwasami, za pomoca których latwo rozdziela sie aminy o wzorze 1 sa optyczne izomery (D- i Lr) N-karbamoilofenyloalaniny. Otrzymuje sie je droga reakcji izomerycznych fenyloalanin z cyjan¬ kiem sodu.Rozdzielenie osiaga sie poddajac jedna z izomerycznych N-karbamoilofenyloalanin, np. L-izomer, reakcji z racemicznym zwiazkiem o wzorze 1 z uzyciem ilosci równomolowych. Reakcje prowadzi sie w obecnosci odpowiedniego obojetnego w srodowisku rozpuszczalnika, otrzymujac jednorodny roztwór soli. Po ochlodzeniu, sól jednego z optycznych izomerów o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci krystalicznej substancji stalej, która mozna dalej oczyszczac, jesli jest to potrzebne. Roztwór macierzysty zawierajacy glównie sól drugiego izomeru odparowuje sie do sucha i sól rozklada sie za pomoca wodnego roztworu zasady, np. weglanu sodowego, wodorotlenku potasowego lub weglanu wapniowego, po czym wolna zasade ekstrahuje sie nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, na ogól octanem etylu, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac pozostalosc wzbogacona w drugi izomer aminy o wzorze 1. Pozostalosc roztwarza sie nastepnie w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku i dziala sie na nia równomolowa iloscia drugiego izomeru N-karbamoilofenyloalaniny, np.D-izomerem, po czym roztwór chlodzi sie w celu stracenia krysztalów soli N-karbamoilofenyloalaniny i drugiego izomeru aminy o wzorze 1. Kazda z soli zawierajacych pojedynczy enancjomer aminy o wzorze 1 rozklada sie wyzej opisanym sposobem, otrzymujac zasadniczo czyste odpowiednio prawoskretne i lewoskretne izomery zwiazku o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku ilustruje ponizszy przyklad.Przyklad. Rozdzielanie d,l-trans-8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-lH-pirydo- [4,3-b]-indolu A. Rozdzielanie enancjomerycznych soli N-karbamoilofenyloalaniny l.Do 1 równowaznika d,l-trans-8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-lH-pirydo[4,3-b] -indolu w postaci wolnej zasady rozpuszczonego w niewielkiej ilosci etanolu dodaje sie 1 równowaznik L/+/-N-karbamoilofenyloalaniny. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej dodajac dodatkowa ilosc etanolu az do otrzymania jednorodnego roztworu. Roztwór pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej i odsacza sie wytracona w postaci bialo zabarwionych igiel sól L/+/-N-karbamoiloalaniny i enancjomeru /-/ wolnej zasady. Po wysuszeniu otrzymuje sie sól o temperaturze topnienia 207-209°C, [a]2^ = —5,9° (metanol). 2. Roztwór macierzysty odparowuje sie do sucha, pozostalosc dzieli sie na dwie fazy za pomoca wodnego roztworu weglanu sodowego i octanu etylu, a warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc olej, który rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i poddaje dzialaniu 1 równowaznika D/-/-N-karbamoilofenyloalaniny. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej, dodajac jeszcze wiecej etanolu, az do uzyskania calkowitego rozpuszczenia. Roztwór chlodzi sie i poddaje wyzej opisanej przeróbce, otrzymujac z wydajnoscia 92% surowa sól D/-/-N- karbamoilofenyloalaniny i enancjomeru /+/ wolnej zasady. Po rekrystalizacji z etanolu (75 ml/g) otrzymuje sie z calkowita wydajnoscia wynoszaca 65% produkt o temperaturze topnienia 209-211°C [a]2^ = +6,6° (metanol).B. Rozdzielanie enancjomerycznych chlorowodorków wolnej zasady 1. Enancjomeryczna sól N-karbamoilofenyloalaniny otrzymana jak w czesci Al rozdziela sie na fazy za pomoca wodnego nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i octanu etylu, po czym warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem bez ogrzewania. Stanowiacy pozo¬ stalosc olej rozpuszcza sie w bezwodnym eterze etylowym (50—100 mg/g) i przez powierzchnie roztworu podda¬ wana zawirowywaniom przepuszcza sie bezwodny chlorowodór, otrzymujac bialo zabarwiony osad. Nadmiar chlorowodoru i eteru odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymujac z wydajnoscia okolo 96% chlorowodorek: /-/-trans-8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/ -2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH- pirydo[4,3-b]indolu. Chlorowodorek rekrystalizuje sie przez rozpuszczenie w niewielkiej ilosci wrzacego etanolu126 532 3 i dodawanie eteru etylowego do pojawienia sie zmetnienia roztworu. Produkt otrzymuje sie w postaci kryszta¬ lów bialej barwy (wydajnosc 75%) o temperaturze topnienia 258-260°C i [a]2A = —40,0° (metanol). 2. W ten sam sposób z soli otrzymanej jak w czesci A2 uzyskuje sie /+/-trans-8-fluoro-5 /p-tluorofenylo/- 2,3,4,4a,5,9b/ heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indol o temperaturze topnienia 260-262,2°C i [a]2£ = +39,2° (metanol). Wydajnosc surowego produktu wynosi 96%, a wydajnosc po rekrystalizacji 75%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania pochodnych 5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo [4,3-b]indolu, o ogólnym wzorze 1, w którym Xj i Yt sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, znamienny tym, ze racemiczna mieszanine zwiazków o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem, po czym powstale sole rozdziela sie i poddaje rozkladowi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako optycznie czynny kwas stosuje sie D- lub L-N-karbamoilofenyloalanine. 3. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze rozdzielanie prowadzi sie przez krystalizacje. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze rozklad wydzielonej soli prowadzi sie poddajac te sól reakcji z wodnym roztworem zasady, po czym powstala wolna zasade ekstrahuje sie niemie- szajacym sie z woda rozpuszczalnikiem. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako niemieszajacy sie z woda rozpuszczalnik stosuje sie octan etylu.Wzór 1126 532 Wzór 2 (2) l-T (DClCO^Hs 2 (2)K0H, C2H50H/Hp r^NH Wzór 1 Schemat \ Pracownia Poligraficzna UP PRL.J^aklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.