PL151631B1 - New pharmaceutical preparation for oral use - Google Patents
New pharmaceutical preparation for oral useInfo
- Publication number
- PL151631B1 PL151631B1 PL1987265416A PL26541687A PL151631B1 PL 151631 B1 PL151631 B1 PL 151631B1 PL 1987265416 A PL1987265416 A PL 1987265416A PL 26541687 A PL26541687 A PL 26541687A PL 151631 B1 PL151631 B1 PL 151631B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- omeprazole
- enteric
- micropellets
- alkaline
- coating
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 8
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 101
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 47
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 38
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 7
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 7
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H aluminium carbonate Inorganic materials [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 38
- -1 or polymeric Substances 0.000 abstract description 7
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 11
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 11
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- 229920000426 Microplastic Polymers 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N sodium;5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide;hydrate Chemical compound O.[Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229940008027 aluminum hydroxide / magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
151 631
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 04 29
Int. Cl.5 A61K 31/435 (P. 265416) A61K 9/22 ; Pierwszeństwo: 86 04 30 Wielka Brytania
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
Opis patentowy opublikowano: 1991 05 31
Twórcy wynalazku: Kurt Ingmar Lóvgren, Ake Gunnar Pilbrant, Mitsuru Yasumura, Satoshi Morigaki, Minoru Oda, Naohiro Ohishi
Uprawniony z patentu: Aktiebolaget Hassie,
Mólndal (Szwecja)
Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego omeprazol
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, zawierającego jako substancję czynną omeprazol powleczonego w znany sposób powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach.
Z europejskiego opisu patentowego nr 0 005 129 wiadomo, że omeprazol, to jest 5-metoksy-2[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/-metylosulfinylo]-lHbenzimidazol, jest silnie działającym inhibitorem wydzielania soku żołądkowego. W publikacji Lancet. 27 listopada 1982 r., strony 1223-1224, podano, że omeprazol wykazuje bardzo silne działanie hamujące wydzielanie soku żołądkowego i można go stosować w leczeniu wrzodów żołądka i wrzodów dwunastnicy. Omeprazol ulega jednak łatwo rozkładowi (przemianie) w środowiskach kwaśnych i obojętnych. Jego okres półtrwania w roztworach wodnych o wartości pH poniżej 4 wynosi mniej niż 10 minut. Również w środowiskach o wartości pH odpowiadającej odczynowi obojętnemu reakcja rozpadku postępuje bardzo szybko i np. przy wartości pH — 7 okres półtrwania omeprazolu wynosi około 14 godzin, natomiast przy wyższych wartościach pH trwałość w roztworze jest znacznie lepsza (Pilbrant i Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 /suppl. 108/, str. 113-120). Profil trwałości w fazie stałej jest podobny. Rozkład omeprazolu katalizują związki reagujące kwasowo, natomiast w mieszaninach ze związkami reagującymi zasadowo omeprazol jest stabilizowany. Na trwałość omeprazolu wpływają także wilgoć i rozpuszczalniki organiczne.
Wobec powyższego doustne postacie omeprazolu powinny być zabezpieczone przed stykaniem się z reagującym kwasowo sokiem żołądkowym, aby mogły one dotrzeć do jelita cienkiego bez rozkładu.
W badaniach nad farmakologią medyczną stwierdzono, że szybkość uwalniania omeprazolu z farmaceutycznej postaci leku może mieć wpływ na całkowitą ilość omeprazolu wchłanianą do
151 631 układu krążenia (Pilbrant i Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 /suppl. 108/ str. 113-120). W pełni biodostępna postać leku powinna uwalniać omeprazol w dosiebnej części przewodu żołądkowo-jelitowego.
W celu otrzymania farmaceutycznej postaci leku, która zapobiegałaby kontaktowi omeprazolu z kwasowym sokiem żołądkowym, trzeba powlekać rdzenie powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach. Zwykłe powłoki rozpuszczalne w jelitach są jednak utworzone ze związków kwasowych. Gdy omeprazol jest pokryty taką konwencjonalną powłoką rozpuszczalną w jelitach, ulega on gwałtownemu rozkładowi w wyniku bezpośredniego lub pośredniego zetknięciu się z nią i w rezultacie preparaty ulegają silnemu odbarwieniu, a zawartość omeprazolu w tych preparatach maleje z upływem czasu.
W celu zwiększenia trwałości podczas przechowywania, rdzenie zawierające omeprazol powinny zawierać także składniki reagujące zasadowo. Gdy taki zasadowy rdzeń jest pokryty powłoką rozpuszczalną w jelitach, utworzoną z pewnej ilości znanego, tworzącego takie powłoki polimeru, takiego jak np. octanoftalan celulozy, pozwala to na rozpuszczanie się powłoki i czynnego leku zawartego w rdzeniach w dosiebnej części jelita cienkiego, a także na dyfuzję wody lub soku żołądkowego poprzez rozpuszczalną w jelitach powłokę do rdzeni, zachodzącą w okresie, gdy lek przebywa w żołądku, przed przedostaniem się jego zawartości do jelita cienkiego. Dyfundująca woda lub dyfundujący sok żołądkowy będą rozpuszczać część rdzenia znajdującą się w bliskim sąsiedztwie rozpuszczalnej w jelitach warstwy powłokowej i tworzyć tam, wewnątrz leku, roztwór zasadowy. Roztwór będzie oddziaływać na rozpuszczalną w jelitach powłokę i w końcu rozpuści ją.
O pokrytej rozpuszczalną w jelitach powłoką tabletką zawierającą omeprazol donieśli Pilbrandt i Cederberg w wyżej cytowanym Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 /suppl. 108/ str. 113-120. W publikacji opisano znaną, pokrytą rozpuszczalną w jelitach powłoką tabletką i podano, że ma ona zadowalającą trwałość przy przechowywaniu - dla potrzeb badań klinicznych. Później stwierdzono, że trwałość tej tabletki była niewystarczająca przy długim przechowywaniu, które konieczne jest w przypadku farmaceutycznych postaci leku przeznaczonych na rynek.
Gdy preparatom zawierającym omeprazol nadaje się postać znanych preparatów, ich trwałość nie jest zadawalająca, zwłaszcza pod względem odporności na wilgoć, toteż dla zmniejszenia tych trudności opracowano specjalne, odporne na wilgoć opakowanie. Nie jest to jednak odpowiednie rozwiązanie problemów związanych z obecnym systemem dystrybucji leków, a ponadto prowadzi ono do wzrostu kosztów. W tych warunkach istnieje zapotrzebowanie na opracowanie nowych dojelkitowych preparatów omeprazolu, wykazujących lepszą trwałość.
W opisie patentowym RFN nr 3 046 559 podano sposób powlekania tabletek. Tabletki powleka się najpierw nierozpuszczalną w wodzie warstwą zawierającą celulozę mikrokrystaliczną, a następnie drugą powłoką, rozpuszczalną dopiero w jelitach, dla uzyskania postaci leku, uwalniającego substancję czynną w okrężnicy. Ten sposób wytwarzania nie umożliwiłby jednak pożądanego uwalniania omeprazolu w jelicie cienkim.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 2 540 979 omówiono pokrytą rozpuszczalną w jelitach powłoką tabletką do podawania doustnego, w której rozpuszczalną w jelitach powłokę połączono z drugą i/lub pierwszą powłoką utworzoną przez warstwę nierozpuszczalnego w wodzie „wosku. Ten sposób wytwarzania nie daje się zastosować w przypadku rdzeni zawierających omeprazol, ponieważ bezpośrednie zetknięcie się takich substancji jak octanoftalan celulozy (CAP) i omeprazolu powoduje rozkład i odbarwienie omeprazolu.
W opisie patentowym RFN nr 2 336218 podano sposób wytwarzania błon do dializy, utworzonych z mieszaniny jednej lub większej liczby znanych polimerów, tworzących rozpuszczalne w jelitach powłoki i jednej lub większej liczby liczby nierozpuszczalnych pochodnych celulozy. Taka błona nie będzie dostatecznie chronić omeprazolu przed sokiem żołądkowym.
W opisie patentowym RFN nr 1 204 363 podano sposób nakładania potrójnej powłoki. Pierwsza warstwa jest rozpuszczalna w soku żołądkowym, a nierozpuszczalna w soku jelitowym. Druga warstwa jest rozpuszczalna niezależnie od wartości pH, a trzecią warstwę stanowi powłoka rozpuszczalna w jelitach. Zarówno ten preparat, jak i preparat omówiony w opisie patentowym RFN nr 1 617 615 to tabletka, która nie rozpuszcza się w soku żołądkowym, apowolnemu rozpuszczaniu, ulega dopiero w soku jelitowym. Takich preparatów nie można jednak stosować w przypadku omeprazolu, który wymaga bardzo szybkiego uwalniania leku w jelicie cienkim.
151 631 3
W opisie patentowym RFN nr 1204 363 omówiono powlekanie trójwarstwowe, pozwalające na uwalnianie leku w jelicie krętym, który to cel leży poza zakresem niniejszego wynalazku.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1485 676 opisano sposób wytwarzania preparatu, który musuje w jelicie cienkim, polegający na powlekaniu powłoką rozpuszczalną w jelitach rdzenia zawierającego czynny lek i układ musujący, taki jak połączenie soli kwasu węglowego i/lub wodorowęglowego oraz farmakologicznie dopuszczalnego kwasu. Takiego preparatu nie można zaadaptować na farmaceutyczną postać leku zawierającą omeprazol, gdyż obecność kwasu stykającego się z omeprazolem w rdzeniach powodowałaby w rezultacie rozkład omeprazolu.
W publikacji zgłoszenia międzynarodowego dokonanego w ramach układu o współpracy patentowej PCT WO 85/03436 omówiono preparaty farmaceutyczne, w których rdzenie zawierają substancję czynną zmieszaną np. ze składnikami buforującymi, takimi jak dwuwodorofosforan sodowy, aby utrzymać stałą wartość pH i stałą prędkość dyfuzji, przy czym rdzenie te są pokryte pierwszą powłoką, która reguluje dyfuzję. Takie układy nie nadają się jednak do wytwarzania preparatów omeprazolu, od których wymaga się szybkiego wyzwalania w jelicie cienkim. Bezpośrednie nałożenie na rdzenie powłoki ulegającej rozpuszczeniu w jelitach wpływałoby również ujemnie na trwałość takich postaci leku, zawierających omeprazol, podczas przechowywania preparatów.
Wynalazek umożliwia wytwarzanie preparatów omeprazolu odpornych na rozpuszczanie się w kwaśnych środowiskach, a rozpuszczających się szybko w środowiskach o odczynie od obojętnego do zasadowego i wykazujących dobrą trwałość podczas długotrwałego magazynowania.
Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, zawierającego jako substancję czynną omeprazol powleczonego w znany sposób powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach polega na tym, że rdzenie, zawierające omeprazol zmieszamy ze związkiem reagującym zasadowo albo zasadową sól omeprazolu, ewentualnie razem ze związkiem reagującym zasadowo, powleka się jedną lub większą ilość reagujących obojętnie warstw podpowłokowych, utworzonych ze stosowanych w tabletkach zarobek ulegających w wodzie rozpuszczeniu lub szybkiemu rozkładowi, względnie z polimerycznych, rozpuszczalnych w wodzie związków błonotwórczych, i ewentualnie zawierających zasadowe związki buforujące wartość pH między zasadowo reagującym rdzeniem i warstwą zewnętrzną, a następnie powleczone warstwą podpowłokową rdzenie powleka się jeszcze powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach.
Preparat wytwarzany sposobem według wynalazku składa się z rdzenia zawierającego omeprazol , ewentualnie zmieszany ze związkami zasadowymi, albo zasadową sól omeprazolu, ewentualnie zmieszaną ze związkiem zasadowym. Rdzeń ten jest pokryty co najmniej jedną warstwą podpowłokową, która jest rozpuszczalna lub ulega szybko rozkładowi w wodzie i jest utworzona z niekwasowych, a poza tym obojętnych, farmakologicznie dopuszczalnych substancji. Ta warstwa podpowłokową, stanowiąca jedną lub większą liczbę warstw, oddziela zasadowy materiał rdzenia od zewnętrznej powłoki, rozpuszczalnej dopiero w jelitach. Gotową postać leku, pokrytą powłoką rozpuszczalną w jelitach poddaje się odpowiedniej obróbce, dla zmniejszenia zawartości wody do bardzo niskiego poziomu, w celu uzyskania dobrej trwałości leku przy długim przechowywaniu preparatu.
Proces według wynalazku obejmuje 3 zasadnicze etapy, a mianowicie przygotowanie rdzenia, wytworzenie podpowłokowej warstwy rozdzielającej i następnie wytworzenie zewnętrznej powłoki, rozpuszczalnej w jelitach.
W pierwszym etapie procesu, omeprazol miesza się z obojętnymi, korzystnie rozpuszczalnymi w wodzie znanymi zarobkami farmaceutycznymi, dla uzyskania korzystnego stężenia omeprazolu w końcowej mieszaninie, a także z reagującą zasadowo, a poza tym obojętną, farmakologicznie dopuszczalną substancję lub substancjami, które wytwarzają wokół każdej cząstki omeprazolu mikro-pH“ o wartości pH nie niższej niż 7, a korzystnie nie niższej niż 8, gdy na cząstkach mieszaniny ulegnie zaadsorbowaniu woda, lub gdy do mieszaniny doda się niewielkie ilości wody. Takie substancje można wybrać np. spośród soli sodowych, potasowych, wapniowych, magnezowych i glinowych kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego lub innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych. Można w tym celu stosować substancje zwykle stosowane w preparatach odpornych na kwasy, takie jak wodorotlenek glinowy, wapniowy i magnezowy, tlenek magnezowy lub związki złożone, takie jak AI2O3 · 6MgO I2H2O,
151 631 [Mg6A12/OH/,6CO3 · 4H2OJ, MgO · AI2O3 · 2SiO2 · nH2O albo podobne związki oraz organiczne substancje buforujące wartości pH, takie jak trójhydroksymetyloaminometan lub podobne farmakologicznie dopuszczalne substancje buforujące pH. Działającą stabilizująco wysoką wartość pH w pn iszkowej mieszaninie można uzyskać także stosując reagującą zasadowo sól omeprazolu, taką jak sól sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa i podobne sole omeprazolu, podane np. w europejskim opisie patentowym nr 124495. Sól taką można stosować samą lub w połączeniu ze znaną substancją buforującą, opisaną powyżej.
Proszkowanej mieszaninie nadaje się następnie postać drobnych ziaren, to jest mikropastylek, tabletek, twardych kapsułek żelatynowych lub miękkich kapsułek żelatynowych, stosując procesy znane w farmacji. Produkty te stosuje się jako rdzenie poddawane dalszemu procesowi.
W drugim etapie procesu, rdzenie zawierające omeprazol i reagujące zasadowo, należy oddzielić od tworzącego rozpuszczalną w jelitach powłokę z polimeru lub z polimerów zawierających wolne grupy karboksylowe, gdyż inaczej następowałby rozkład (odbarwienie) omeprazolu podczas procesu powlekania lub podczas przechowywania. Warstwa podpowłokowa, zwana dalej warstwą rozdzielającą, służy również jako strefa buforująca wartość pH, w której jony wodorowe dyfundujące z zewnątrz ku zasadowemu rdzeniowi mogą reagować z jonami wodorotlenowymi dyfundującymi z zasadowego rdzenia ku powierzchni pokrytego powłoką wyrobu. Zdolność warstwy rozdzielającej do buforowania pH można wzmocnić przez wprowadzenie do tej warstwy substancji wybranej z grupy związków zwykle stosowanych w preparatach odpornych na kwasy, takich jak np. tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezowy, wodorotlenek, węglan lub krzemian glinowy lub wapniowy, złożone związki glinowo-magnezowe, takie jak np. Al2O3’6MgO· CO2-i2H2O, /Mg6Al2/OH/i6CO34H2O/, MgO-Al2O3*2SiO2-nH2O lub podobne związki, względnie inne farmakologicznie dopuszczalne związki buforujące pH, takie jak np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe lub glinowe kwasu fosforowego, kwasu cytrynowego lub innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych.
Warstwa rozdzielająca składa się z jednej lub większej liczby rozpuszczalnych w wodzie warstw, ewentualnie zawierających związki buforujące pH.
Warstwę lub warstwy rozdzielające można nanosić na rdzenie - mikropastylki lub tabletki -znanymi sposobami powlekania, w odpowiedniej drażownicy lub w urządzeniu ze złożem fluidalnym, z użyciem wody i/lub znanych rozpuszczalników organicznych w roztworze powlekającym. Materiał na warstwę rozdzielającą wybiera się spośród farmakologicznie dopuszczalnych, rozpuszczalnych w wodzie obojętnych związków lub polimerów, stosowanych jako substancje błonotwórcze, takich jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, acetal poliwinylowy aminooctanu dwuetylu, itp. Grubość warstwy rozdzielającej jest nie mniejsza niż 2//m, a w przypadku małych kulistych mikropastylek korzystnie nie mniejsza niż 4//m, zaś dla tabletek korzystnie nie mniejsza niż 10//m.
W przypadku tabletek jako inny sposób powlekania można stosować technikę powlekania na sucho. Najpierw tabletkę zawierającą omeprazol sprasowuje się w opisany wyżej sposób. Wokół tej tabletki nakłada się warstwę przez sprasowanie w odpowiedniej tabletkarce. Zewnętrzna warstwa rozdzielająca jest utworzona z farmakologicznie dopuszczalnych zarobek do tabletek, rozpuszczalnych w wodzie lub ulegających w wodzie szybkiemu rozkładowi. Grubość tej warstwy rozdzielającej jest nie mniejsza niż 1 mm. Warstwa rozdzielająca może także zawierać zwykłe plastyfikatory, barwniki, pigmenty, dwutlenek tytanu, talk i inne dodatki.
W przypadku kapsułek żelatynowych sama kapsułka żelatynowa służy jako warstwa rozdzielająca.
W następnym etapie procesu, warstwę powłoki rozpuszczalnej w jelitach nakłada się na pokryte warstwą rozdzielającą rdzenie, stosując w tym celu znane metody powlekania, takie jak np. powlekanie w drażownicy lub w złożu fluidalnym, z użyciem roztworów polimerów w wodzie i/lub odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych, względnie z użyciem lateksowych zawiesin tych polimerów. Jako polimery na rozpuszczalne w jelitach powłoki można stosować np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan poliwinylu, karboksymetylocelulozę, kopolimery kwasu metakrylowego/estrów metylowych kwasu metakrylowego, takie jak np. związki znane pod nazwą handlową Eudragit L 12,5 oraz Eudragit L 100 (Rohm Pharma), względ151 631 nie podobne związki używane do wytwarzania powłok rozpuszczalnych w jelitach. Powłoki rozpuszczalne w jelitach można także nanosić z użyciem wolnych dyspersji polimerów, np. Aąuateric (FMC Corporation), Eudragit L 100-55 (Rohm Pharma), Coating CE 5142 (BASF). Warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach może ewentualnie zawierać farmakologicznie dopuszczalny plastyfikator, taki jak np. cetanol, trójacetyna, estry kwasu cytrynowego, takie jak np. znane pod nazwą handlową Citroflex (Pfizer), estry kwasu ftalowego, bursztynian dwubutylu lub podobne plastyfikatory. Ilość plastyfikatora dostosowuje się zazwyczaj dla każdego polimeru tworzącego rozpuszczalną w jelitach powłokę, przy czym zwykle wynosi ona 1-20% w przeliczeniu na polimer tworzący rozpuszczalną w jelitach powłokę. Warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach może zawierać także dyspergatory, takie jak talk, barwniki i pigmenty.
Tak więc w skład preparatu wytworzonego sposobem według wynalazku wchodzą rdzenie zawierające omeprazol zmieszany ze związkiem reagującym zasadowo lub rdzenie zawierające zaasadową sól omeprazolu, ewentualnie zmieszaną ze związkiem reagującym zasadowo. Reagujący zasodowo materiał rdzenia i/lub zasadowa sól substancji czynnej, zwiększają trwałość omeprazolu. Rdzenie zdyspergowane w wodzie tworzą roztwór lub zawiesinę o wartości pH wyższej od wartości pH roztworu, przy której tworzący rozpuszczalną w jelitach powłokę polimer jest już rozpuszczalny. Rdzenie są powleczone powłoką, która w wodzie rozpuszcza się lub ulega szybkiemu rozkładowi. Ewentualnie zawiera ona substancję buforującą pH. Powłoka ta oddziela zasadowe rdzenie od powłoki rozpuszczalnej w jelitach. Bez tej warstwy rozdzielającej odporność na sok żołądkowy byłaby zbyt krótkotrwała i/lub trwałość postaci dawkowanej przy przechowywaniu byłaby niedostateczna. Pokrytą podpowłoką postać dawkowaną powleka się ostatecznie powłoką rozpuszczalną w jelitach, nadającą postaci dawkowanej nierozpuszczalność w środow iskach kwaśnych, a szybko rozkładającą (rozpuszczającą) się w środowiskach o odczynie od obojętnego do zasadowego, takich jak np. płyny zawarte w dosiebnej części jelita cienkiego, to jest w miejscu, w którym rozpuszczenie powinno zajść.
Gotową postacią leku jest albo powleczona rozpuszczalną w jelitach powłoką tabletka lub kapsułka, albo, w przypadku powlekanych rozpuszczalną w jelitach powłoką mikropastylek, mikropastylki umieszczone w twardych żelatynowych kapsułkach lub saszetkach, względnie mikropastylki tabletkowane. Dla uzyskania dobrej trwałości przy przechowywaniu zasadnicze znaczenie ma utrzymanie niskiej zawartości wody w gotowej postaci leku, zawierającej omeprazol, korzystnie nie wyższej niż 1,5% wagowych. Dlatego też gotowe opakowanie, zawierające twarde kapsułki żelatynowe wypełnione pokrytymi rozpuszczalną w jelitach powłoką mikrokapsułkami, korzystnie zawiera także środek osuszający zmniejszający zawartość wody w korpusie żelatynowym do poziomu, przy którym zawartość wody w pokrytych rozpuszczalną w jelitach powłoką mikropastylkach wynosi nie więcej niż 1,5% wagowych.
Preparat wytworzony sposobem według wynalazku jest szczególnie korzystny przy stosowaniu w celu zmniejszania wydzielania soku żołądkowego i/lub zapewniania efektu ochrony komórek przewodu żolądkowo-jelitowego. Podaje się go od jednego do kilku razy dziennie. Typowa dawka dzienna substancji czynnej zmienia się i zależy od różnych czynników, takich jak indywidualne zapotrzebowanie pacjenta, sposób podawania i rodzaj choroby. Na ogół, dawka dzienna omeprazolu wynosi 1-400 mg.
Wynalazek zilustrowano w następujących przykładach.
Przykład I. Badano wpływ różnych związków magnezu na tabletki pokryte powłoką rozpuszczalną w jelitach. Najpierw, stosując znane metody sporządzono rdzenie tabletek zgodnie z recepturami podanymi w tabeli 1, a następnie naniesiono warstwy rozdzielające i warstwy powłoki rozpuszczalnej w jelitach, jak to przedstawiono w tabeli 2.
Wytworzone tabletki przychowywano bez przykrycia w tak zwanych przyspieszonych warunkach, to jest w środowisku o temperaturze 40°C i wilgotności względnej 75%, obserwując zmiany wyglądu z upływem czasu. Przechowywanie przez 6 miesięcy w tych warunkach odpowiada przechowywaniu przez 3 lata w normalnej temperaturze. Oznacza to, że wysoka trwałość wystarczającą dla zastosowań praktycznych, można zapewnić, gdy lek będzie pozostawał bez zmian przez około 1 tydzień we wspomnianych warunkach. Wyniki zestawiono w tabeli 3 i jak widać, dzięki zawartości związku magnezu w wewnętrznej warstwie rozdzielającej uzyskuje się bardzo wyraźny efekt stabilizujący.
151 631
Tabela 1
Receptury rdzeni tabletek (mg)
| Receptura numer | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Omeprazol | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| Laktoza | 134,0 | 119,0 | 119,0 | 119,0 | 118,8 | 118,5 | 119,0 |
| Hydroksypropyloceluloza (niski stopień podstawienia) | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Hydroksypropyloceluloza | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Talk | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Na2HPO4 | — | 15,0 | — | — | 0,2 | — | — |
| Laurylosiarczan sodowy | — | — | — | — | — | 0,5 | — |
| MgO | — | — | 15,0 | — | — | — | — |
| Mg/OH/s | — | — | — | 15,0 | 15,0 | 15,0 | — |
| Syntetyczny hydrotalcyt [Al203*6MgOC02· 12H2O] | — | — | _ | _ | _ | _ | 15,0 |
| Razem | 160,0 | 160,0 | 160,0 | 160,0 | 160,0 | 160,0 | 160,0 |
Tabela 2 Receptury powłok (mg)
| Receptura numer | I | II | III | IV |
| Warstawa rozdzielająca (wewnętrzna): | ||||
| Hydroksypropyloceluloza | — | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Wodorotlenek magnezowy | — | — | 0,3 | — |
| Syntetyczny hydrotalcyt | — | — | — | 0,3 |
| Warstwa rozdzielająca (zewnętrzna): | ||||
| Hydroksypropyloceluloza | — | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach: Ftalan hydroksypropylometylocelulozy | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| Alkohol cetylowy | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Tabela 3
Efekt stabilizujący (wygląd preparatu)
| Warstu/a nnwłiiknaa | Materiał rdzenia | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| Na początku | C | A | A | A | A | A | A |
| I 60°C, po 7 dniach | E | D | C | C | C | C | D |
| 40°C, wilgotność względna 75%, po 7 dniach | F | E | B | B | B | B | B |
| Na początku | A | A | A | A | A | A | A |
| II 60°C, po 7 dniach | E | B | A | A | A | A | C |
| 40°C, wilgotność względna 75%, po 7 dniach | E | D | A | A | A | A | D |
| Na początku | A | A | A | A | A | A | A |
| III 60°C, po 15 dniach | B | A | A | A | A | A | A |
| 40°C, po 30 dniach | A | A | A | A | A | A | A |
| 40°C, wilgotność względna 75%, po 15 dniach | B | A | A | A | A | A | A |
| Na początku | A | A | A | A | A | A | A |
| IV 60°C, po 15 dniach | B | A | A | A | A | A | A |
| 40°C, po 30 dniach | A | A | A | A | A | A | A |
| 40°C, wilgotność względna 75%, po 15 dniach | B | A | A | A | A | A | A |
A: biały, brązowo-biały. C: słabe brązowe zabarwienie, D: jasnobrązowy, E: brązowy, F: głęboka barwa brązowa
151 631
Ί
Wszystkie próbki ocenione w powyższej tabeli jako A wykazywały odbarwienia, nawet na spękaniach powierzchni. Próbki ocenione jako B (brązowo-białe) wykazywały niewielką zmianę wyglądu, lecz na spękaniach powierzchni zaobserwowano pewne odbarwienie.
Tabela 4 przedstawia wyniki próby trwałości preparatu omeprazolu według przykładu I (Receptura nr4-IV). Preparat przechowywano w zamkniętej butelce szklanej w temperaturze pokojowej, przez wskazany okres czasu. Wyniki podane w tabeli 4 świadczą o tym, że otrzymano preparaty o niezwykle wysokiej trwałości.
Tabela 4
| Okres przechowywania | Barwa | Zawartość omeprazolu (%) |
| Początek próby | biała | 100,0 |
| 1 rok w temperaturze pokojowej | biała | 99,9 |
| 2 lata w temperaturze pokojowej | biała | 100,0 |
Przykład II. Mikropastylki niepowlekane
| Sproszkowany mannit | 16150g |
| Bezwodna laktoza | 800 g |
| Hydroksypropyloceluloza | 600 g |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 400 g |
| Laurylosiarczan sodowy | 50 g |
| Wodorofosforan dwusodowy | 80 g |
| Woda destylowana | 4400 g |
Suche składniki (I) zmieszano wstępnie w mieszalniku. Po dodaniu cieczy do granulacji (II), zawierającą zdyspergowany omeprazol masę mieszano na mokro do uzyskania właściwej konsystencji. Mokrą masę wyciśnięto przez wytłaczarkę i nadano jej postać kulistych mikropastylek. Mikropastylki wysuszono i poddano krystalizacji na frakcje o odpowiednich wielkościach cząstek.
Mikropastylki powlekane podpowłoką
Niepowlekane mikropastylki omeprazolu 6000 g
Hydroksypropylometyloceluloza 240 g
III Woda destylowana 4800 g
Roztwór polimeru (III) natryśnięto na niepowlekane mikropastylki w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Dysze natryskujące były umieszczone ponad złożem fluidalnym. Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach
Mikropastylki powlekane podpowłoką 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 57 g
Alkohol cetylowy 3 g
IV Aceton 540 g
Etanol 23 lg
Roztwór polimeru (IV) natryśnięto na mikropastylki powleczone podpowłoką w urządzeniu ze złożem fluidalnym, w którym dysze natryskujące były umieszczone ponad tym złożem. Po wysuszeniu mikropastylek powleczonych powłoką rozpuszczalną w jelitach do zawartości wody 0,5%, poddano je klasyfikacji, a następnie umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych w ilości po 225 mg, co odpowiadało 20 mg omeprazolu. Po 30 kapsułek umieszczono w szczelnych pojemnikach, razem ze środkiem osuszającym.
Przykład III. Niniejszy przykład ilustruje fakt, że do wytwarzania podpowłoki można stosować wiele różnych polimerów, np. hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy, polialkohole winylowe.
Mikropastylki niepowlekane Sproszkowany mannit 1620g
Bezwodna laktoza 80 g
151 631
| Hydroksypropyloceluloza | 60 g |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 40 g |
| Omeprazol | 200 g |
| Laurylosiarczan sodowy | 1,0 g |
| Wodorofosforan dwusodowy | 9,3 g |
| Woda destylowana | 515g |
Mikropastylki niepowlekane wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie II. Mikropastylki powlekane podpowłoką Niepowlekane mikropastylki omeprazolu 500 g
III Poliwinylopirolidon 20 g
Etanol 400 g
Mikropastylki powlekane podpowłoką wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie II. Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach
Mikropastylki powlekane podpowłoką 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 45 g
IV Alkohol cetylowy 5 g
Aceton 219 g
Etanol 680 g
Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II.
Przykład IV.
| Mikropastylki niepowlekane | |
| Sproszkowany mannit | 1610g |
| Bezwodna laktoza | 80 g |
| Hydroksypropyloceluloza | 60 g |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 40 g |
| Omeprazol | 200 g |
| Pluronic F68 | 10g |
| Wodorofosforan dwusodowy | 24 g |
| Woda destylowana | 450 g |
Mikropastylki niepowlekane wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II. Mikropastylki powlekane podpowłoką Mikropastylki niepowlekane 500 g
III Poliwinylopirolidon 30 g
Etanol 400 g
Mikropastylki powlekane podpowłoką wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II. Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach
Mikropastylki powlekane podpowłoką 500 g
Ftalan hydroksymetylometylocelulozy 45 g
IV Alkohol cetylowy 5 g
Chlorek metylenu 371 g
Etanol 680g
Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II.
Przykład V. Niniejszy przykład ilustruje możliwość stosowania różnych polimerów jako materiałów tworzących powłoki rozpuszczalne w jelitach, np. octanoftalanu celulozy, ftalanu kopolimeru octanu winylu i alkoholu winylowego, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, kopolimerów kwasu metakrylowego i estrów metylowych kwasu metakrylowego, kopolimerów kwasu akrylowego i estrów metylowych kwasu metakrylowego. Polimery można stosować bez dodatku lub z dodatkiem plastyfikatora, np. glikoli polietylenowych, trójacetyny, dwumetylopolisiloksanu, Citroflexu, alkoholu cetylowego, alkoholu stearylowego, ftalanu dwuetylu.
Powlekane rozpuszczalną w jelitach powłoką mikropastylki można także wytwarzać z wodnych dyspersji polimerycznych, np. z Aąuateric (FMC Corporation), Eudragit L 100-55, Coating CE 5142 (BASF).
151 631
II
| Mikropastylki niepowlekane | |
| Sproszkowana laktoza | 277 g |
| Bezwodna laktoza | 118g |
| Hydroksypropyloceluloza | 25 g |
| Krzemionka koloidalna | 25 g |
| Omeprazol | 50 g |
| Laurylosiarczan sodowy | 5g |
| Wodorofosforan dwusodowy | 2g |
| Dwuwodorofosforan sodowy | 0,1 g |
| Woda destylowana | 170 g |
Mikropastylki niepowlekane wytworzono w wyżej opisany sposób.
Mikropastylki powlekane podpowłoką .Mikropastylki niepowlekane powleczono podpowłoką w sposób opisany w przykładzie II.
Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach.
Mikropastylki powlekane podpowłoką 500 g
III Eudragit L 100 45 g
Alkohol stearylowy 4,5 g
Etanol 1320g
Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach wytworzono w wyżej opisany sposób.
Przykład VI. Preparaty zawierające sól sodową omeprazolu.
| Mikropastylki niepowlekane | |
| Sól sodowa omeprazolu | 339 g |
| Sproszkowany mannit | 2422 g |
| Bezwodna laktoza | 120g |
| Hydroksypropyloceluloza | 90 g |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60 g |
| Laurylosiarczan sodowy | 7g |
| Woda destylowana | 650 g |
II
Preparat wytworzono w sposób opisany w przykładzie II, z tym wyjątkiem, że sól sodową omeprazolu dodawano razem z innymi składnikami mieszaniny I.
Mikropastylki powlekane podpowłoką
Mikropastylki niepowlekane 500 g
Hydroksypropylometyloceluloza 20 g
III Wodorotlenek glinowy/węglan magnezowy 4g
Woda destylowana 400 g
Mikropastylki powlekane podpowłoką z III 500 g
Hydroksypropylometyloceluloza 20 g
IV Woda destylowana 400 g
Dwie warstwy podpowłokowe, III i IV, naniesiono na niepowlekane mikropastylki w urządzeniu ze złożem fluidalnym, nanosząc je kolejno uprzednio opisanym sposobem.
Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach Mikropastylki powlekane podpowłoką 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 57 g
Alkohol cetylowy 3 g
V Aceton 540 g
Etanol 321g
Wytwarzanie mikropastylek powlekanych powłoką rozpuszczalną w jelitach zrealizowano sposobem opisanym w przykładzie II.
Przykłady VII i VIII. Preparaty zawierające sól magnezową omeprazolu.
151 631
Przykład
Mikropastylki niepowlekane _
VII VIII
| Sól magnezowa omeprazolu | 222 g | 222 g |
| Sproszkowany mannit | 1673 g | 1473 g |
| I Celuloza mikrokrystaliczna | 100 g | 100 g |
| Wodorotlenek magnezowy | — | 200 g |
| Laurylosiarczan sodowy | 5g | 5g |
| II Woda destylowana | 500 g | 375 g |
Preparat wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II z tą różnicą, że sól magnezową omeprazolu dodawano razem z innymi składnikami mieszaniny I.
Mikropastylki powlekane podpowłoką Przykłady VII i VIII
Mikropastylki niepowlekane 500 g
Hydroksypropylometyloceluloza 20 g
III Woda destylowana 400 g
Mikropastylki wytworzono w sposób opisany w przykładzie II.
Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach
Przykłady VII i VII
Mikropastylki powlekane podpowłoką 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 57 g
Alkohol cetylowy 3 g
IV Aceton 540 g
Etanol 231g
Mikropastylki powleczone powłoką rozpuszczalną w jelitach wytworzono w sposób opisany w przykładzie II.
P r z y k 1 a d y IX i X. Wytwarzanie tabletek.
Rdzenie tabletek _
| IX | X | |
| Omeprazol | 400 g | — |
| Sól sodowa omeprazolu, | ||
| odpowiadająca 400 g omeprazolu | 426 g | |
| I Laktoza, bezwodna | 1420 g | 1409 g |
| Poliwinylopirolidon, usieciowany | 100 g | 100 g |
| Węglan sodowy, bezwodny | 15g | — |
| II Metyloceluloza | 12g | 12g |
| Woda destylowana | 200 g | 200 g |
| Stearynian magnezu | 30 g | 30 g |
Proszkowaną mieszaninę I ujednorodniono dokładnie i zgranulowano z użyciem roztworu II. Mokrą masę wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym, prowadząc suszenie przez 30 minut z użyciem powietrza o temperaturze u wlotu wynoszącej 50°C. Wysuszoną mieszaninę przeciśnięto przez sito o otworach 0,5 mm. Po zmieszaniu ze stearynianem magnezowym granulat poddano tabletkowaniu w tabletkarce ze stemplami o średnicy 6 mm. Tabletki ważyły po 100 mg.
Powłoka. Tabletki zawierające omeprazol pokryto podpowłoką, stosując około 10% roztworu wodnego hydroksypropylometylocelulozy i prowadząc powlekanie w perforowanej drażownicy.
Tabletki zawierające sól sodową omeprazolu pokryto powłoką, stosując technikę suchego nanoszenia powłok. Granulat do tabletkowania o składzie:
151 631 bezwodna laktoza 4000 g poliwinylopirolidon (PWP) 180 g
90% etanol 420 g stearynian magnezowy 42 g wytworzono następująco. Laktozę zgranulowano z użyciem roztworu PWP w etanolu i wysuszono. Po wysuszeniu dodano stearynian magnezowy.
Masę zgranulowaną naniesiono na sucho wokół rdzeni tabletek z przykładu IX, stosując tabletkarkę Manesty Dry Cota. Waga powleczonej na sucho tabletki wynosiła 475 mg. Każda tabletka zawierała 20 ml omeprazolu.
Powłoka rozpuszczalna w jelitach.
Otrzymane jak wyżej, powleczone podpowłoką tabletki pokryto powłoką rozpuszczalną w jelitach, stosując jednakowy roztwór powlekający:
ftalan hydroksypropylometylocelulozy 1500 g alkohol cetylowy 105 g chlorek metylenu 15000 g izopropanol 15000g woda destylowana 3150 g
Powłokę nałożono w perforowanej drażownicy. Na 1 kg tabletek zużyto około 1 kg roztworu powlekającego.
Przykłady porównawcze XI, XII i XIII. Przykłady te ilustrują fakt, że zastosowana sól buforująca wpływa na właściwości powlekanych rozpuszczalną w jelitach powłoką mikropastylek zawierających omeprazol, gdy nie ma warstwy podpowłokowej. Trzeba zastosować dużą ilość soli buforującej, aby zapewnić trwałość produktu w okresie długiego przechowywania. Jednocześnie, ten typ mikropastylek wykazuje pogorszone właściwości odporności na kwasy. Patrz również przykład IV powyżej.
..., ,, . . . , Numery przykładów
Mikropastylki niepowlekane -——iXI XII XIII
| Sproszkowany mannit | 1610 g | 1610 g | 1610 g |
| Bezwodna laktoza | 80 g | 80 g | 80 g |
| Hydroksypropyloceluloza | 60 g | 60 g | 60 g |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 40 g | 40 g | 40 g |
| Omeprazol | 200 g | 200 g | 200 g |
| Pluronic F68 | 10 g | 10 g | 10 g |
| Wodorofosforan dwusodowy | 2g | 8 g | 24 g |
| Woda destylowana | 450 g | 450 g | 450 g |
Niepowlekane mikropastylki wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II. Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach
Mikropastylki niepowlekane 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 45 g
Alkohol cetylowy 5 g
Chlorek metylenu 371 g
Etanol 680 g
Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II.
Przykład porównawczy XIV. Przygotowano preparat jak w przykładzie VI, lecz nie zastosowano w nim warstwy podpowłokowej. Mikropastylki niepowlekane Sól sodowa omeprazolu 339 g
Sproszkowany mannit 2422 g
Bezwodna laktoza 120 g
Hydroksypropylometyloceluloza 90 g
Celuloza mikrokrystaliczna 60 g
Laurylosiarczan sodowy 7 g
Woda destylowana 650 g
151 631
Preparat wytworzono sposobem opisanym w przykładzie VI. Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach
Mikropastylki niepowlekane 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 57 g
Alkohol cetylowy 3 g
Aceton 540 g
Etanol 231g
Mikropastylki powlekane powłoką rozDuszczalną w jelitach wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II.
Przykład porównawczy XV. Wytworzono preparat jak opisany w przykładzie VIII, lecz nie zastosowano w nim warstwy podpowłokowej.
Mikropastylki niepowlekane
| Sól magnezowa omeprazolu | 222 g |
| Sproszkowany mannit | 1473 g |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 100 g |
| Wodorotlenek magnezowy | 200 g |
| Laurylosiarczan sodowy | 5g |
| Woda destylowana | 375 g |
Preparat wytworzono sposobem opisanym w przykładzie VIII.
Mikropastylki powlekane powłoką rozpuszczalną w jelitach Mikropastylki niepowlekane 500 g
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 57 g
III Alkohol cetylowy 3 g
Aceton 540 g
Etanol 231g
Mikropastylki wytworzono sposobem opisanym w przykładzie II.
Właściwości mikropastylek powlekanych powłoką rozpuszczalną w jelitach.
Preparaty z przykładów II—VIII i preparaty z przykładów porównawczych XI-XV poddano jednemu lub dwóm z niżej opisanych badań.
Odporność na kwas. Odporność preparatów na kwas badano w ten sposób, że preparaty umieszczano w soku żołądkowym według USP (bez enzymu), w temperaturze 37°C, w mieszalniku z mieszadłem łopatkowym wykonującym 100 obrotów na minutę. Po 2 godzinach badano rzeczywistą ilość omeprazolu pozostałego w niezmienionej postaci w preparatach.
Szybkość rozpuszczania się w roztworze buforującym. W celu ustalenia szybkości rozpuszczania się w jelicie cienkim, preparaty dodawano do roztworu buforującego. Roztwór buforujący miał temperaturę 37°C i znajdował się w zgodnym z zaleceniami USP urządzeniu do rozpuszczania, wyposażonym w mieszadło łopatkowe, wykonujące 100 obrotów na minutę. Po upływie 10 lub 30 minut oceniano ilość omeprazolu, która ulegała rozpuszczeniu. Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
Dalsze badania porównawcze prowadzono dla wykazania wpływu wilgoci zawartej w preparatach wytworzonych sposobem według wynalazku na trwałość przy przechowywaniu. Porównywano trwałość mikropastylek omeprazolu przygotowanych sposobem według wynalazku z trwałością mikropastylek omeprazolu o wyższej zawartości wody. Mikropastylki omperazolu wytworzono zgodnie z wynalazkiem tak, by zawierały 1% wody. Dwie inne porcje tego samego preparatu poddano zabiegowi zwiększenia w nich zawartości wody odpowiednio do 2% i 5%. Trzy preparaty, zapakowane w szczelne pojemniki, nie zawierające środka osuszającego, przechowywano przez 1 miesiąc w temperaturze 50°C. Po tym okresie czasu pojemniki otwarto i metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej zbadano zawartość omeprazolu w mikrokapsułkach. Preparat wytworzony sposobem według wynalazku zawierał 98,5% początkowej ilości omeprazolu. Dwa pozostałe preparaty, zawierające odpowiednio 2% i 5% wody, ulegały najwyraźniej całkowitemu rozkładowi i zawierały zaledwie ślady nie zmienionego omeprazolu.
Z danych przedstawionych w tabeli 5 wynika, że stosując znane metody powlekania powłokami rozpuszczalnymi w jelitach można otrzymać preparaty omeprazolowe o zadowalającej odporności na kwas (patrz np. przykłady XI, XII i XV). Jest jednak równie oczywiste, że trwałość przy przechowywaniu preparatów z przykładów XI, XII i XV nie jest zadowalająca, gdyż odbar13
151 631 wienie, będące oznaką rozkładu omeprazolu, zachodzi po krótkim okresie przechowywania w podwyższonej temperaturze (przykłady XI i XII) lub już w trakcie nanoszenia powłoki rozpuszczalnej w jelitach (przykład XV).
Tabela 5
| Przykład numer | Zawartość omeprazolu mg/g | Odporność na kwas, ilość niezmienionego omeprazolu (%) po 2 godzinach | % rozpuszczonego omeprazolu przy różnych wartościach pH i po 10 lub 30 minutach | |
| % pH | minuty | |||
| II | 89,2 | 95 | 100 6,8 | 10 |
| III | 90 | 96 | 91 6,0 | 10 |
| IV | 88 | 89 | X' | |
| V | 82 | 93 | 70 7,5 | 30 |
| VI | 81,3 | 87 | 93 6,8 | 10 |
| VII | 91 | 95 | XX/ | |
| VIII | 89 | 98 | XX/ | |
| XI | 93 | 97 | X/ | |
| XII | 92 | 94 | x/ | |
| XIII | 94 | 58 | x/ | |
| XIV | 86,5 | 4 | ||
| XV | 91 | 93 | XX/ |
x Badano trwałość preparatów przy przechowywaniu w butelkach szklanych, zawierających również urządzenie osuszające. Po jednomiesięcznym przechowywaniu w temperaturze 50°C preparat z przykładu IV był najwyraźniej nie zmieniony, nie wykazywał zmian wyglądu lub właściwości fizykochemicznych. Mikropastylki z przykładów I i II zbrązowiały w wyniku rozkładu, zaś mikropastylki z przykładu III zachowały pierwotny biały kolor.
' Preparaty z przykładów VII i VIII oyły białe i nie wpłynął na nie zabieg powlekania. Powleczone rozpuszczalne w jelitach powieką mikropastylki z przykładu V, w przypadku, których rozpuszczalną w jelitach powłokę nanoszono bezpośrednio na rdzenie z przykładu VIII, uległy odbarwieniu już w trakcie nanoszenia rozpuszczalnej w jelitach powłoki.
Gdy ilość substancji zasadowych w rdzeniach zwiększy się do poziomu, przy którym omeprazol wykazuje zadowalającą trwałość przy przechowywaniu (przykład XIII), lub gdy do wytworzenia rdzeni stosuje się zasadowo reagującą sól omeprazolu (przykład XIV), to wówczas, przy braku warstwy rozdzielającej według wynalazku, odporność na rozpuszczanie w kwaśnych środowiskach staje się niedopuszczalnie niska, zaś większość lub cała ilość substancji czynnej ulega rozkładowi już w żołądku, a zatem substancja ta nie wpływa na wydzielanie soku żołądkowego.
Gdy wytwarzanie preparatów prowadzi się sposobem według wynalazku, jak np. w przykładzie IV, uzyskuje się dobrą odporność na sok żołądkowy i dobrą trwałość przy długim przechowywaniu. Jest to efekt przeciwny do uzyskiwanego w przypadku preparatów, z przykładów XI, XII i XIII, dla których osiąga się albo zadowalającą odporność na kwas, albo zadowalającą trwałość przy przechowywaniu, lecz nie obie te cechy jednocześnie. Podobne porównanie można przeprowadzić między preparatami wytworzonymi sposobem według wynalazku z przykładów VII i VIII i preparatem z przykładu XV, nie zawierającym warstwy rozdzielającej. Przykłady VII i VIII różnią się tym, że do rdzeni z przykładu VIII wprowadzono substancję buforującą, mianowicie wodorotlenek magnezowy. Dzięki temu, odporność na kwas i trwałość przy przechowywaniu preparatu z przykładu VIII ulega dalszemu polepszeniu w porównaniu z preparatem z przykładu VII.
Dalsze badanie porównawcze wykazuje wielkie znaczenie małej zawartości wody w preparatach.
Z powyższych danych wynika, że dla uzyskania farmaceutycznych preparatów omeprazolu do podawania doustnego, wykazujących dobrą trwałość przy długim przechowywaniu i dobrą trwałość podczas przebywania w żołądku po podaniu preparatu, wytwarzanie należy prowadzić następująco:
a) Materiał rdzeniowy sporządza się z omeprazolu i związku reagującego zasadowo albo z reagującej zasadowo soli omeprazolu, ewentualnie zmieszanej ze związkiem reagującym zasadowo.
b) Materiał rdzeniowy powleka się podpowłoką utworzoną z co najmniej jednej warstwy obojętnej, rozpuszczającej się lub szybko rozkładającej się w wodzie i oddzielającą reagujący zasadowo rdzeń od zewnętrznej powłoki rozpuszczalnej w jelitach. Warstawa podpowłokowa może ewentualnie zawierać związki buforujące wartość pH.
c) Rdzenie powleczone podpowłoką pokrywa się nierozpuszczalną w kwasach powłoką rozpuszczalną w jelitach, ewentualnie zawierającą plastyfikatory.
151 631
Badania biofarmaceutyczne. Twarde kapsułki żelatynowe według przykładu II podano zdrowym ochotnikom płci męskiej w następujący sposób:
Ochotnicy przyszli do laboratorium rano, po okresie głodówki trwającej od godziny 22°° w dniu poprzedzającym dzień doświadczenia. Pobrano próbki krwi w czasie zerowym. Podano po 1 kapsułce omeprazolu według przykładu II, razem ze 150 ml wody pitnej. Dalsze próbki krwi pobierano w ciągu dnia.
W następnym doświadczeniu, tym samym ochotnikom podano 20 mg omeprazolu w postaci zawiesiny omeprazolu rozdrobnionego na mikrocząstki w wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego. W celu zmniejszenia do minimum rozkładu omeprazolu w żołądku, pacjentom tuż przed podaniem zawiesiny omeprazolu podano roztwór wodorowęglanu sodowego i podawanie tego roztworu powtarzano czterokrotnie, w odstępach 10-minutowych, licząc od chwili przyjęcia leku. Stężenie omeprazolu w osoczu krwi zbadano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (Persson, Lagerstróm i Grundevik, Scand. J. Gastroenterol 1985, 20, suppl 108), 71-77, Średnie stężenie w osoczu podano w tabeli 6.
Tabela 6
Średnie stężenie w osoczu (pmole/litr) po jednorazowym podaniu doustnym 20 mg omeprazolu w postaci twardych kapsułek żelatynowych według przykładu II lub zawiesiny omeprazolu rozdrobnionego na cząstki w roztworze wodorowęglanu sodowego
| Czas (minuty) | Kapsułki | Zawiesina |
| 10 | 0,84 | |
| 20 | 0.90 | |
| 50 | 0,03 | |
| 45 | 0,64 | |
| 60 | 0,22 | 0,44 |
| 90 | 0,36 | 0.24 |
| 120 | 0,39 | 0.13 |
| 150 | 0,29 | |
| 180 | 0,20 | 0,04 |
| 210 | 0.10 | |
| 240 | 0.05 | 0,01 |
| 300 | 0,02 | 0 |
| 360 | 0,01 | |
| 420 | c |
Jakkolwiek stężenie w osoczu osiąga wartość maksymalną po różnych okresach czasu, obą preparaty są biorównocenne. Średnia względna biodostępność kapsułek w porównaniu z zawiesiną wynosiła 85%+23% (S.D.). Porównanie przeprowadzono biorąc pod uwagę całkowite pole pod krzywą na wykresie zależności stężenia w osoczu u danego osobnika w funkcji czasu.
Powyższe dane świadczą o tym, że wytwarzając kapsułki sposobem według wynalazku, można otrzymać preparat o takiej samej biodostępności jak biodostępność zawiesiny zawierającej tę samą ilość substancji czynnej rozdrobnionej na mikrocząsteczki. Należy jednak zauważyć, że przy podawaniu zawiesiny pacjent powinien otrzymywać także podawany często roztwór wodorowęglanu sodowego, dla zmniejszenia rozkładu omeprazolu w żołądku przed wchłonięciem.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, zawierającego jako substancję czynną omeprazol to jest 5-metoksy-2-[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylosulfinylo]-1 H-benzimidazol powleczonego powłoką rozpuszczalną w jelitach, znamienny tym, że rdzenie zawierające omeprazol zmieszany ze związkiem reagującym zasadowo albo zasadową sól omeprazolu, ewentualnie razem ze związkiem reagującym zasadowo powleka się jedną lub większą liczbą reagujących obojętnie warstw podpowłokowych, utworzonych ze stosowanych w tabletkach zarobek ulegających w wodzie rozpuszczaniu lub szybkiemu rozkładowi, względnie z polimerycznych, rozpuszczalnych w wodzie związków błonotwórczych, i ewentualnie zawierających zasadowe związki buforujące wartość pH między zasadowo reagującym rdzeniem i warstwą zewnętrzną, a następnie powleczone warstwą podpowłokową rdzenie powleka się jeszcze powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach.151 631
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę podpowłokową tworzy się z co najmniej jednej takiej substancji jak tlenek magnezowy, wodorotlenek magnezowy albo związek złożony o wzorze Al2O3‘6MgO-CO2'12H2O albo o wzorze MgO-AhOs^SiC^nl-LO, w którym n jest liczbą niecałkowitą, nie niższą niż 2.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że nakłada się podpowłokę złożoną z dwóch warstw podpowłokowych.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się podpowłokę utworzoną z hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy lub poliwinylopirolidonu.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że stosuje się zasadowy rdzeń utworzony z omeprazolu oraz związku zasadowego buforującego wartość pH, wytwarzającego dla omeprazolu mikrośrodowisko o wartości pH 7-12.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako związek zasadowy stosuje się co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezowy, wodorotlenek glinowy, węglan, fosforan lub cytrynian glinowy, wapniowy, sodowy lub potasowy i złożone związki glinowo-magnezowe o wzorze Al2O3,6MgO*CO2,12H2O lub o wzorze MgO· Al2O32SiO2'nH2O, w którym n oznacza liczbę niecałkowitą i nie niższą niż 2.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że stosuje się zasadowy rdzeń utworzony z zasadowej soli omeprazolu, takiej jak sól sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa lub amonowa.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się zasadowy rdzeń utworzony z zasadowej soli omeprazolu zmieszanej z obojętnym związkiem zasadowym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08610572A GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Coated omeprazole tablets |
| SG154294A SG154294G (en) | 1986-04-30 | 1994-10-21 | New pharmaceutical preparation for oral use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL265416A1 PL265416A1 (en) | 1988-07-21 |
| PL151631B1 true PL151631B1 (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=26290693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987265416A PL151631B1 (en) | 1986-04-30 | 1987-04-29 | New pharmaceutical preparation for oral use |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786505A (pl) |
| EP (3) | EP0247983B1 (pl) |
| JP (2) | JPS62258320A (pl) |
| KR (1) | KR910004579B1 (pl) |
| CN (1) | CN1020852C (pl) |
| AR (1) | AR240250A1 (pl) |
| AT (3) | ATE84215T1 (pl) |
| CA (1) | CA1292693C (pl) |
| CY (1) | CY1810A (pl) |
| DD (1) | DD273197A5 (pl) |
| DE (3) | DE3783394T2 (pl) |
| DK (1) | DK169988B1 (pl) |
| DZ (1) | DZ1077A1 (pl) |
| ES (3) | ES2006457T3 (pl) |
| FI (1) | FI90393C (pl) |
| GB (1) | GB2189698A (pl) |
| GR (4) | GR890300058T1 (pl) |
| HK (2) | HK135294A (pl) |
| HR (1) | HRP920854B1 (pl) |
| HU (1) | HU196708B (pl) |
| IE (1) | IE61416B1 (pl) |
| IL (1) | IL82911A (pl) |
| IS (1) | IS1917B (pl) |
| LT (1) | LT3699B (pl) |
| LV (2) | LV10357B (pl) |
| NO (1) | NO174239C (pl) |
| NZ (1) | NZ220096A (pl) |
| PH (1) | PH25701A (pl) |
| PL (1) | PL151631B1 (pl) |
| PT (1) | PT84785B (pl) |
| RU (2) | RU1820837C (pl) |
| SG (1) | SG154294G (pl) |
| SI (1) | SI8710681A8 (pl) |
| YU (1) | YU46192B (pl) |
| ZA (1) | ZA872378B (pl) |
Families Citing this family (368)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| US5433959A (en) | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| US5006346A (en) * | 1988-04-28 | 1991-04-09 | Alza Corporation | Delivery system |
| US5160743A (en) * | 1988-04-28 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| JPH0737383B2 (ja) * | 1988-07-11 | 1995-04-26 | エーザイ株式会社 | 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤 |
| US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| CA2032475C (en) * | 1989-05-11 | 1997-12-30 | Heiji Ikushima | Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines |
| US5540945A (en) * | 1989-05-11 | 1996-07-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| US5204118A (en) * | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
| CA2052698A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Roger G. Berlin | Treatment of peptic ulcer |
| US5316772A (en) * | 1990-12-19 | 1994-05-31 | Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) | Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| ATE156707T1 (de) * | 1991-06-21 | 1997-08-15 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets |
| US6764697B1 (en) * | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
| NZ243567A (en) * | 1991-07-22 | 1995-04-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition |
| AU661080B2 (en) * | 1991-11-22 | 1995-07-13 | Warner Chilcott Company, Llc | Risedronate delayed-release compositions |
| HU217629B (hu) * | 1991-12-12 | 2000-03-28 | Novartis Ag. | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US7070806B2 (en) * | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| AU4513393A (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-14 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
| GB9223702D0 (en) | 1992-11-12 | 1992-12-23 | Lucas Ind Plc | Improvements in hydraulic braking systems for vehicles |
| PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
| SE9301489D0 (sv) * | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ab Astra | Veterinary composition |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| TW397686B (en) * | 1993-08-11 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antacid compositions and pharmaceutical compositions |
| TW280770B (pl) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| WO1995018612A1 (en) * | 1994-01-05 | 1995-07-13 | Aktiebolaget Astra | A method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds |
| DK0746310T3 (da) * | 1994-02-23 | 1999-08-02 | Bm Res As | Præparat med styret afgivelse |
| CA2193681A1 (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| CZ289804B6 (cs) * | 1994-07-08 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Multijednotková tabletovaná dávková forma I |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| NZ296121A (en) * | 1994-11-21 | 1998-07-28 | Shell Int Research | Bitumen compositions contain succinic anhydride derivative |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| CR5278A (es) | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| GB2316342B (en) * | 1995-05-09 | 2000-01-12 | Colorcon Ltd | Electrostatic coating |
| PT824344E (pt) * | 1995-05-09 | 2005-09-30 | Phoqus Pharmaceuticals Ltd | Composicao de revestimento em po para revestimento electrostatico de substratos farmaceuticos |
| US7008668B2 (en) * | 1995-05-09 | 2006-03-07 | Phoqus Pharmaceuticals Limited | Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates |
| US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
| CN1093855C (zh) * | 1995-09-21 | 2002-11-06 | 帕斯医药股份有限公司 | 新的含有对酸不稳定的奥美拉唑的组合物及其制备方法 |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9600071D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| ZA979937B (en) * | 1996-11-06 | 1999-05-18 | Sharmatek Inc | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| DE19646392A1 (de) * | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
| GB9623634D0 (en) | 1996-11-13 | 1997-01-08 | Bpsi Holdings Inc | Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use |
| AU5446798A (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-22 | Procter & Gamble Company, The | Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| US5788987A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
| US5891474A (en) * | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| KR20010012402A (ko) * | 1997-05-09 | 2001-02-15 | 세이지 파마슈티칼스, 인크. | 안정한 약제학적 경구 투여형 |
| GB9710800D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SE9702533D0 (sv) | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
| SI9700186B (sl) * | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6296876B1 (en) | 1997-10-06 | 2001-10-02 | Isa Odidi | Pharmaceutical formulations for acid labile substances |
| US20050244497A1 (en) * | 1997-11-05 | 2005-11-03 | Wockhardt Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| DE19752843C2 (de) * | 1997-11-28 | 2003-01-09 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol |
| ATE303809T1 (de) * | 1997-12-08 | 2005-09-15 | Altana Pharma Ag | Orale verabreichungsform enthaltend einen protonenpumpeninhbitor (z.b. pantoprazole) |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| FR2774288B1 (fr) | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| JP4127740B2 (ja) * | 1998-04-20 | 2008-07-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物 |
| KR100627614B1 (ko) * | 1998-04-20 | 2006-09-25 | 에자이 가부시키가이샤 | 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제 |
| KR100554924B1 (ko) | 1998-05-18 | 2006-03-03 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 구강내 붕괴 정제 |
| US7122207B2 (en) | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| UA69413C2 (uk) | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| UA73092C2 (uk) | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| WO2000009092A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazoles |
| US7094426B2 (en) * | 1998-08-27 | 2006-08-22 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral pharmaceutical dosage forms |
| US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| KR100314351B1 (ko) * | 1998-10-01 | 2002-03-21 | 민경윤 | 벤즈이미다졸유도체의장용성제제및그제조방법 |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| ES2222754T3 (es) * | 1998-11-18 | 2005-02-01 | Astrazeneca Ab | Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica. |
| RU2144823C1 (ru) * | 1998-11-20 | 2000-01-27 | Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра РАМН | Лекарственное средство, обладающее слабительным действием |
| TWI242000B (en) | 1998-12-10 | 2005-10-21 | Univ Southern California | Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| GB9908014D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
| US6197329B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-03-06 | Drugtech Corporation | Anti-nausea compositions and methods |
| IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| US6228400B1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| CN1197574C (zh) | 1999-10-20 | 2005-04-20 | 卫材株式会社 | 稳定苯并咪唑化合物的方法 |
| US20040191276A1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-09-30 | Cutispharma, Inc. | Compositions and kits for compounding pharmaceuticals |
| DE19959419A1 (de) * | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB0002305D0 (en) | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Phoqus Limited | Power material for electrostatic application |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6306435B1 (en) * | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| AU2001296908A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
| IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
| SI20720A (sl) * | 2000-11-20 | 2002-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola |
| US6749867B2 (en) * | 2000-11-29 | 2004-06-15 | Joseph R. Robinson | Delivery system for omeprazole and its salts |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| JP2002234842A (ja) * | 2001-02-09 | 2002-08-23 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | 内服腸溶性製剤 |
| SE0100822D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method II to obtain microparticles |
| EA008224B1 (ru) * | 2001-03-13 | 2007-04-27 | Пенвест Фармасьютикалз Ко. | Хронотерапевтические дозированные формы |
| US20060127474A1 (en) * | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| JP4705747B2 (ja) * | 2001-05-30 | 2011-06-22 | ユーロセルティック ソシエテ アノニム | 薬剤組成物 |
| EP1411900B2 (en) * | 2001-06-01 | 2013-12-04 | Pozen, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US20030235628A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-12-25 | Rajneesh Taneja | Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments |
| CA2447984A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes |
| US8105626B2 (en) * | 2001-10-17 | 2012-01-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Granules containing acid-unstable chemical in large amount |
| IL146462A (en) | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| JP4495465B2 (ja) * | 2002-03-05 | 2010-07-07 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | オメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩 |
| US7245963B2 (en) * | 2002-03-07 | 2007-07-17 | Advisys, Inc. | Electrode assembly for constant-current electroporation and use |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US8209006B2 (en) * | 2002-03-07 | 2012-06-26 | Vgx Pharmaceuticals, Inc. | Constant current electroporation device and methods of use |
| KR20050008452A (ko) * | 2002-03-08 | 2005-01-21 | 바쿠레시 마파탈 카마르 | 결핵의 치료방법 |
| US20030180358A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-09-25 | Stumberger Walter William | System and method for affecting the pH state of the contents of the distal bowel in mammals |
| WO2003082282A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Astrazeneca Ab | Method of use |
| US20040005362A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-08 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US7732474B2 (en) * | 2002-08-02 | 2010-06-08 | Ratiopharm, Gmbh | Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| US20050191353A1 (en) * | 2002-08-16 | 2005-09-01 | Amit Krishna Antarkar | Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles |
| EP1552833B1 (en) * | 2002-10-16 | 2016-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| JP4749660B2 (ja) * | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
| US6893660B2 (en) * | 2002-11-21 | 2005-05-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| WO2004060357A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Celltech Americas, Inc. | Acid labile drug compositions |
| WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| US20040146558A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral enteric-coated preparation |
| WO2004080439A1 (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物 |
| US20040185092A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Yih Ming Hsiao | Pharmaceutical preparations of omeprazole and/or clarithromycin for oral use |
| TW200503783A (en) * | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
| WO2004093875A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations comprising acid-labile active ingredients and a water-soluble sugar derivate, use thereof and the suitable process for manufacturing these |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| GB2420297B (en) * | 2003-06-18 | 2006-11-15 | Phoqus Pharmaceuticals Ltd | Method and apparatus for the application of powder material to substrates |
| EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| MXPA06000577A (es) * | 2003-07-17 | 2006-07-03 | Reddy S Lab Ltd | Composiciones farmaceuticas que tienen un recubrimiento hinchable. |
| US20050147663A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-07-07 | Mohan Mailatur S. | Method of treatment for improved bioavailability |
| US20050042277A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Irukulla Srinivas | Pharmaceutical compositions having a swellable coating |
| US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| JP2007504261A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド | プロトンポンプ阻害剤製剤、並びに当該製剤を製造及び使用する方法関連出願の表示 |
| US20050118267A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-06-02 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
| EA200600598A1 (ru) * | 2003-09-19 | 2006-08-25 | Пенвест Фармасьютикалз Ко. | Лекарственные формы замедленного высвобождения |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| WO2005032554A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Astron Research Pvt. Ltd | A novel transmucosal delivery system |
| DE602004030369D1 (de) * | 2003-10-24 | 2011-01-13 | Immunaid Pty Ltd | Therapieverfahren |
| US20070065513A1 (en) * | 2003-10-31 | 2007-03-22 | Avi Avramoff | Stable lansoprazole formulation |
| US20050095288A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | Andrx Labs, Llc | Decongestant and expectorant tablets |
| GB0330171D0 (en) * | 2003-12-30 | 2004-02-04 | Phoqus Pharmaceuticals Ltd | Method and apparatus for the application of powder material to substrates |
| EP1699458A4 (en) * | 2003-12-30 | 2012-04-25 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| US20050181052A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Patel Satishkumar A. | Lansoprazole microtablets |
| US20050214372A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Simona Di Capua | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| US20070141137A1 (en) * | 2004-03-04 | 2007-06-21 | Naoki Nagahara | Stable capsule preparation |
| ES2314646T3 (es) * | 2004-03-22 | 2009-03-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Composiciones farmaceuticas por via de productos que contienen lipasa , en particular de pancreatina, que contienen tensioactivos. |
| GB0407312D0 (en) * | 2004-03-31 | 2004-05-05 | Phoqus Pharmaceuticals Ltd | Method and apparatus for the application of powder material to substrates |
| WO2005115474A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2469427A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Pharmascience Inc. | Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives |
| EP1755566A2 (en) * | 2004-06-15 | 2007-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US20080126195A1 (en) | 2004-07-22 | 2008-05-29 | Ritter Andrew J | Methods and Compositions for Treating Lactose Intolerance |
| US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US8664271B2 (en) * | 2004-09-20 | 2014-03-04 | Ltb4 Sweden Ab | Stabilized leukotriene B4 (LTB4) agent pharmaceutical formulation |
| CN101111233A (zh) | 2004-12-23 | 2008-01-23 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法 |
| WO2006085335A2 (en) * | 2005-01-03 | 2006-08-17 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition of acid labile substances |
| US20060165797A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Pozen Inc. | Dosage form for treating gastrointestinal disorders |
| EP1845982A2 (en) * | 2005-02-02 | 2007-10-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process |
| US20060210637A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Qpharma, Llc | Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| WO2006111853A2 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of acid labile drug |
| US7981908B2 (en) * | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) * | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US20070026071A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Qpharma, Llc | Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms |
| HUE031042T2 (en) * | 2005-07-29 | 2017-06-28 | Abbott Laboratories Gmbh | Methods for producing pancreatin powder with low viral content |
| DE602006012346D1 (de) * | 2005-08-15 | 2010-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung für säurelabile arzneimittel |
| US9198871B2 (en) * | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| EP1931316B2 (en) * | 2005-08-15 | 2017-02-22 | Abbott Laboratories GmbH | Controlled release pharmaceutical compositions for acid labile drugs |
| WO2007041790A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Jon Pty Limited | Salts of proton pump inhibitors and process for preparing same |
| KR100591142B1 (ko) * | 2005-11-04 | 2006-06-20 | 지엘팜텍 주식회사 | 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제 |
| EP1785135A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
| AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
| WO2007067128A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| JP5053865B2 (ja) | 2005-12-28 | 2012-10-24 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 |
| KR20080080408A (ko) * | 2005-12-28 | 2008-09-03 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방출 제어 고형 제제 |
| US20070154542A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| EP1973532A1 (en) * | 2006-01-16 | 2008-10-01 | Jubilant Organosys Limited | Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same |
| KR20140088230A (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-09 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
| NZ570039A (en) * | 2006-01-27 | 2011-07-29 | Eurand Inc | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-HT3 blocking agent and organic acids |
| US7776831B2 (en) | 2006-02-01 | 2010-08-17 | Weg Stuart L | Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions |
| WO2007112581A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| HUE040311T2 (hu) | 2006-04-04 | 2019-02-28 | Kg Acquisition Llc | Vérlemezke aggregációt gátló szert és sav inhibitort tartalmazó orális dózisformák |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US10072256B2 (en) * | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| ITMI20061024A1 (it) * | 2006-05-25 | 2007-11-26 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Pellet a base di acido lipoico |
| WO2007138606A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| AR056062A1 (es) * | 2006-06-05 | 2007-09-19 | Bago Sa Labor | Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion |
| US9233092B2 (en) | 2006-07-25 | 2016-01-12 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
| CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| JP2010522135A (ja) | 2006-10-09 | 2010-07-01 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| AU2007311493B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds |
| AU2007317561A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US8352042B2 (en) * | 2006-11-28 | 2013-01-08 | The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Remote controls and ambulatory medical systems including the same |
| US20110174855A1 (en) * | 2006-11-29 | 2011-07-21 | Yakima Products, Inc. | Vehicle top carriers |
| NZ598728A (en) | 2006-12-22 | 2013-09-27 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| US20090117180A1 (en) * | 2007-02-20 | 2009-05-07 | Giovanni Ortenzi | Stable digestive enzyme compositions |
| AU2008218595B2 (en) * | 2007-02-20 | 2012-05-24 | Allergan Therapeutics LLC | Stable digestive enzyme compositions |
| JP5228359B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2013-07-03 | ニプロ株式会社 | 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠 |
| MX2009012030A (es) * | 2007-05-07 | 2010-01-25 | Evonik Roehm Gmbh | Formas farmacéuticas sólidas compuestas de un recubrimiento enterico con liberación acelerada del medicamento. |
| WO2009012393A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | The Curators Of The University Of Missouri | Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor and protein component |
| CN102014638A (zh) | 2007-10-12 | 2011-04-13 | 武田制药北美公司 | 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法 |
| ITFI20070253A1 (it) * | 2007-11-09 | 2009-05-10 | Valpharma Internat S P A | Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp. |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| JP5714910B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
| CN101980700A (zh) | 2008-02-20 | 2011-02-23 | 密苏里大学董事会 | 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法 |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| WO2009109856A2 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Axcan Pharma Inc. | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
| TWI519322B (zh) * | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
| US20090263475A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Nagaraju Manne | Dexlansoprazole compositions |
| US20110038933A1 (en) | 2008-05-06 | 2011-02-17 | Dexcell Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| AU2009267145A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid dosage formulations of telcagepant potassium |
| CA2724533C (en) * | 2008-07-24 | 2014-07-29 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stabilized atypical antipsychotic formulation |
| JP2011530569A (ja) * | 2008-08-11 | 2011-12-22 | メファ・ゲーエムベーハー | 特定の分離層を含むオメプラゾールの経口医薬製剤 |
| DE102008045339A1 (de) | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutisches Pellet |
| EA201100313A1 (ru) | 2008-09-09 | 2011-10-31 | Астразенека Аб | Способ доставки фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом |
| US8785160B2 (en) | 2009-02-24 | 2014-07-22 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| SG10201901259RA (en) | 2009-02-24 | 2019-03-28 | Ritter Pharmaceuticals Inc | Prebiotic formulations and methods of use |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| PL2435825T3 (pl) | 2009-05-27 | 2015-12-31 | Biotempus Ltd | Sposoby leczenia chorób |
| CA2764963C (en) | 2009-06-25 | 2016-11-01 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
| EP3311667A1 (en) | 2009-07-08 | 2018-04-25 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| JP2011037787A (ja) * | 2009-08-13 | 2011-02-24 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | 塩基性薬物のｐＨに依存しない安定放出組成物 |
| WO2011025673A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Aptapharma, Inc. | Multilayer minitablets |
| EP2319504A1 (en) | 2009-11-07 | 2011-05-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
| US20110189271A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-04 | Vishal Lad | Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs |
| WO2011138797A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Cadila Healthcare Limited | Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| UA111726C2 (uk) | 2010-10-01 | 2016-06-10 | Апталіс Фарма Лімітед | Препарат панкреліпази низької сили з кишковорозчинним покриттям |
| DE102010052847A1 (de) | 2010-11-29 | 2012-05-31 | Temmler Werke Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung |
| US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
| WO2012103411A2 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin composition and related methods |
| TR201808978T4 (tr) | 2011-02-11 | 2018-07-23 | Zx Pharma Llc | Çok partiküllü l-mentol formülasyonları ve ilgili yöntemler. |
| US8911780B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-12-16 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
| US8808736B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-08-19 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
| MX351014B (es) | 2011-08-08 | 2017-09-28 | Aptalis Pharma Ltd | Metodo para la prueba de disolucion de composiciones solidas que contienen enzimas digestivas. |
| GB201117480D0 (en) * | 2011-10-10 | 2011-11-23 | Palikaras George | Filter |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| BR112014016085A8 (pt) | 2011-12-28 | 2017-07-04 | Pozen Inc | composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico |
| USRE49873E1 (en) | 2012-03-19 | 2024-03-19 | Buck Institute For Research On Aging | APP specific bace inhibitors (ASBIs) and uses thereof |
| WO2014025905A1 (en) | 2012-08-07 | 2014-02-13 | Buck Institute For Research On Aging | Multi-component formulation for improving neurological function |
| CN102940611B (zh) * | 2012-11-26 | 2017-02-22 | 康普药业股份有限公司 | 一种含有埃索美拉唑镁的肠溶片剂 |
| CN102961356A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-03-13 | 山西云鹏制药有限公司 | 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法 |
| CA2898362C (en) | 2013-01-15 | 2020-09-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant |
| WO2014127042A1 (en) | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Buck Institute For Research On Aging | Hydantoins that modulate bace-mediated app processing |
| JP5934835B2 (ja) * | 2013-03-08 | 2016-06-15 | 富士フイルム株式会社 | 腸溶性細粒及び医薬組成物 |
| EP2988824B1 (en) * | 2013-04-23 | 2018-11-07 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate composition with proteinaceous subcoat |
| US10184121B2 (en) | 2013-06-28 | 2019-01-22 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts |
| CN106163544A (zh) | 2013-08-09 | 2016-11-23 | 阿勒根制药国际有限公司 | 适于经肠施用的消化酶组合物 |
| US20170027876A1 (en) * | 2013-12-20 | 2017-02-02 | 9286-3620 Quebec Inc. | Protein-based enteric coating for oral dosage forms |
| CN104586772A (zh) * | 2013-12-30 | 2015-05-06 | 四川迪康科技药业股份有限公司 | 质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法 |
| CN104337788B (zh) * | 2013-12-30 | 2016-05-11 | 成都迪康药业有限公司 | 埃索美拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 |
| CN104337789B (zh) * | 2013-12-30 | 2016-05-11 | 成都迪康药业有限公司 | 雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法 |
| KR101658275B1 (ko) | 2014-01-20 | 2016-09-20 | 대원제약주식회사 | 에스오메프라졸 함유 소형 의약정제 |
| EP3125905A4 (en) | 2014-04-04 | 2017-11-08 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for microbiome alteration |
| CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
| CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US20180015118A1 (en) | 2015-02-03 | 2018-01-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
| US20170042806A1 (en) * | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US12472149B2 (en) | 2015-07-17 | 2025-11-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| SMT202300083T1 (it) * | 2015-07-17 | 2023-05-12 | Be Pharbel Mfg | Microparticelle multistrato rilascianti composti farmaceuticamente attivi in una forma di dosaggio liquida |
| BE1024339B1 (fr) * | 2016-07-01 | 2018-01-29 | Be Pharbel Mfg Sa | Microparticules multicouches libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une forme pharmaceutique liquide |
| EP3117824A1 (en) * | 2015-07-17 | 2017-01-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| CN117562898A (zh) * | 2015-11-27 | 2024-02-20 | 西姆莱斯有限公司 | 具有奥美拉唑或泮托拉唑的口服配制品 |
| CA3010711A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | The Regents Of The University Of California | Mesoporous silica nanoparticles with lipid bilayer coating for cargo delivery |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| CA3024067C (en) | 2016-05-12 | 2024-04-09 | Buck Institute For Research On Aging | Compounds to promote normal processing of app |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| EP3292862A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-14 | Sandoz Ag | Omeprazole formulations |
| US11554114B2 (en) * | 2017-03-31 | 2023-01-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredients |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
| JP7557185B2 (ja) | 2017-06-23 | 2024-09-27 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 免疫応答を調節するｇａｂａの能力の強化 |
| KR102227486B1 (ko) * | 2017-06-30 | 2021-03-12 | 롯데정밀화학 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| WO2019118984A2 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome |
| WO2019133884A1 (en) | 2018-01-01 | 2019-07-04 | The Regents Of The University Of California | Scale up synthesis of silicasome nanocarriers |
| KR102006777B1 (ko) | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
| KR102080023B1 (ko) * | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
| RU2694527C1 (ru) | 2018-02-06 | 2019-07-16 | Шмуэль Борис Левит | Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа |
| EP3610860A1 (en) * | 2018-08-15 | 2020-02-19 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH) Aachen | Composition of carbon dioxide absorbent or adsorbent, whereby the said composition contains a polymeric coating selected from silicone rubber and cellulose |
| WO2020040438A1 (ko) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제 |
| EP3846830A4 (en) | 2018-09-05 | 2022-07-06 | Solarea Bio, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MUSCULOSKELETAL DISEASES |
| US11980647B2 (en) | 2018-09-05 | 2024-05-14 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| EP4272825A3 (en) | 2019-01-22 | 2023-12-06 | Aeovian Pharmaceuticals, Inc. | Mtorc modulators and uses thereof |
| CA3143713A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages |
| TW202126301A (zh) | 2019-10-04 | 2021-07-16 | 愛爾蘭商席歐拉斯製藥有限公司 | 小兒懸浮調配物 |
| JP7754812B2 (ja) * | 2019-12-11 | 2025-10-15 | エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー | アルカリ剤及び腸溶性コーティング層を含む剤形 |
| SI4072532T1 (sl) * | 2019-12-11 | 2024-05-31 | Evonik Operations Gmbh | Dozirna oblika za uporabo v zdravljenju ali preprečevanju bolezni |
| US20230048354A1 (en) * | 2019-12-11 | 2023-02-16 | Evonik Operations Gmbh | Dosage form for use in treating or preventing of a disease |
| CN114569580B (zh) * | 2020-12-02 | 2024-03-01 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
| CN114569579B (zh) * | 2020-12-02 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
| ES2924573B2 (es) * | 2021-03-18 | 2024-04-24 | Aora Health S L | Sistema de administracion en multiples sitios para administracion diferencial en el tracto gastrointestinal |
| CN112919975B (zh) * | 2021-04-01 | 2022-02-11 | 山东爱福地生物股份有限公司 | 一种智能调控土壤酸碱度的有机肥的生产工艺 |
| EP4436407A1 (en) | 2021-11-22 | 2024-10-02 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20230190834A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-22 | Solarea Bio, Inc. | Immunomodulatory compositions comprising microbial entities |
| CA3245419A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Revagenix, Inc. | Broad-spectrum aminoglycosides and their uses |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
| WO2025064645A1 (en) | 2023-09-19 | 2025-03-27 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease |
| WO2025064621A1 (en) | 2023-09-19 | 2025-03-27 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions and methods for treating colorectal cancer |
| EP4681704A1 (en) | 2024-07-18 | 2026-01-21 | BIOPROJET Pharma | New formulations of pitolisant |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2540979A (en) * | 1948-04-24 | 1951-02-06 | Smith Kline French Lab | Enteric coating |
| GB760403A (en) * | 1952-10-16 | 1956-10-31 | Abbott Lab | Improvements in or relating to enteric coatings |
| DE1204363B (de) * | 1963-09-10 | 1965-11-04 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneizubereitung, die ihren Wirkstoff erst im Ileum abgibt |
| DE1617615A1 (de) * | 1966-05-03 | 1971-03-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von oral vertraeglichen festen Arzneimittelzubereitungen mit Resorptionsverzoegerung |
| GB1190387A (en) * | 1966-05-24 | 1970-05-06 | Green Cross Corp | Enteric Coated Medicaments |
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| ZA743391B (en) * | 1974-05-28 | 1975-08-27 | A Warren | Therapeutic products |
| JPS5157813A (en) * | 1974-11-14 | 1976-05-20 | Sankyo Co | Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4382091A (en) * | 1981-04-30 | 1983-05-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| JPS58135806A (ja) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | 多層コ−チング製剤 |
| JPS5920219A (ja) * | 1982-07-26 | 1984-02-01 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 腸溶性コ−テイング製剤の製造方法 |
| DE3233764C2 (de) * | 1982-09-11 | 1987-05-07 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| JPS6019715A (ja) * | 1983-07-12 | 1985-01-31 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 安定なイソカルボスチリル製剤 |
| WO1985003436A1 (en) * | 1984-02-10 | 1985-08-15 | A/S Alfred Benzon | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| US4685919A (en) * | 1985-03-14 | 1987-08-11 | Ngk Spark Plug Co., Ltd. | Artificial joint |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| JPS62277322A (ja) * | 1986-02-13 | 1987-12-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物 |
-
1986
- 1986-04-30 GB GB08610572A patent/GB2189698A/en not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-04-01 ZA ZA872378A patent/ZA872378B/xx unknown
- 1987-04-15 SI SI8710681A patent/SI8710681A8/sl unknown
- 1987-04-15 YU YU68187A patent/YU46192B/sh unknown
- 1987-04-16 AT AT87850127T patent/ATE84215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 ES ES87850127T patent/ES2006457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 DE DE8787850127T patent/DE3783394T2/de not_active Ceased
- 1987-04-16 AT AT92107179T patent/ATE140387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 AT AT93201611T patent/ATE184482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 EP EP87850127A patent/EP0247983B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 EP EP93201611A patent/EP0567201B1/en not_active Revoked
- 1987-04-16 ES ES93201611T patent/ES2135443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 DE DE198787850127T patent/DE247983T1/de active Pending
- 1987-04-16 EP EP92107179A patent/EP0496437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 ES ES92107179T patent/ES2091971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 DE DE3751860T patent/DE3751860T2/de not_active Ceased
- 1987-04-20 US US07/040,491 patent/US4786505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-27 NZ NZ220096A patent/NZ220096A/en unknown
- 1987-04-27 PH PH35184A patent/PH25701A/en unknown
- 1987-04-28 IS IS3221A patent/IS1917B/is unknown
- 1987-04-28 IE IE110787A patent/IE61416B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 DK DK215887A patent/DK169988B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 DZ DZ870069A patent/DZ1077A1/fr active
- 1987-04-29 PT PT84785A patent/PT84785B/pt unknown
- 1987-04-29 PL PL1987265416A patent/PL151631B1/pl unknown
- 1987-04-29 NO NO871790A patent/NO174239C/no unknown
- 1987-04-29 RU SU874202525A patent/RU1820837C/ru active
- 1987-04-29 HU HU871948A patent/HU196708B/hu active IP Right Maintenance
- 1987-04-29 KR KR1019870004132A patent/KR910004579B1/ko not_active Expired
- 1987-04-29 CA CA000535899A patent/CA1292693C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 FI FI871913A patent/FI90393C/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-04-29 DD DD87302262A patent/DD273197A5/de unknown
- 1987-04-30 CN CN87103284A patent/CN1020852C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-30 AR AR307447A patent/AR240250A1/es active
- 1987-04-30 JP JP62108762A patent/JPS62258320A/ja active Granted
- 1987-06-18 IL IL82911A patent/IL82911A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-22 GR GR89300058T patent/GR890300058T1/el unknown
-
1991
- 1991-12-20 JP JP3355985A patent/JP2740993B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-24 RU SU925011683A patent/RU2095054C1/ru active
- 1992-10-02 HR HRP-681/87A patent/HRP920854B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-23 GR GR930400621T patent/GR3007434T3/el unknown
- 1993-06-28 LV LVP-93-694A patent/LV10357B/en unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1683A patent/LT3699B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-21 SG SG154294A patent/SG154294G/en unknown
- 1994-12-01 HK HK135294A patent/HK135294A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY181095A patent/CY1810A/xx unknown
-
1996
- 1996-07-17 LV LV960264A patent/LV5760B4/xx unknown
- 1996-08-07 GR GR960402099T patent/GR3020734T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52897A patent/HK52897A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-10 GR GR990403191T patent/GR3032101T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0567201B1 (en) | Vehicles for oral administration of a specific pharmaceutically active acid labile substance | |
| EP0565210B1 (en) | Vehicles for oral adminstration of pharmaceutically active acide labile substances | |
| JP2001199878A (ja) | 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤 | |
| WO2013181292A1 (en) | Nitisinone formulations | |
| JP2000212085A (ja) | オメプラゾ―ル又はその他類似物を含有する高安定性経口医薬製剤及びその製法 | |
| WO2007054565A2 (en) | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation | |
| HRP920855A2 (en) | Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use |