PL152642B1 - Method for manufacturing new pharmacologically active derivatives of catechine - Google Patents

Method for manufacturing new pharmacologically active derivatives of catechine

Info

Publication number
PL152642B1
PL152642B1 PL1987269091A PL26909187A PL152642B1 PL 152642 B1 PL152642 B1 PL 152642B1 PL 1987269091 A PL1987269091 A PL 1987269091A PL 26909187 A PL26909187 A PL 26909187A PL 152642 B1 PL152642 B1 PL 152642B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
cyano
dihydroxy
model
compound
Prior art date
Application number
PL1987269091A
Other languages
English (en)
Other versions
PL269091A1 (en
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL152642(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of PL269091A1 publication Critical patent/PL269091A1/xx
Publication of PL152642B1 publication Critical patent/PL152642B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 642 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 11 27 (P. 269091)
Int. Cl.5 C07C 59/11 C07C 59/52 C07C 255/36
Pierwszeństwo: 86 11 28 dla zastrz. 1 Finlandia
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 08 i,...,-.»11
Q6ÓLHk
Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30
Twórca wynalazku--Uprawniony k pateatu: Orion-yhtyma Oy, Espoo (Finlandia)
Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil, niższy alkilosulfonyl albo alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec, grupa nitrowa, cyjanowa, metylosulfonylowa, sulfonamidowa albo trójfluorometylowa albo w pozycji 5, albow pozycji 6, a R3 oznacza grupę o wzorze 2 albo o wzorze 3, gdzie R4 oznacza wodór, grupę cyjanową, acyl, alkil, karboksyl i R5 oznacza grupę cyjanową, karboksylową alkoksykarbonylową, karboksyalkenylową, nitrową, acyl, pirydyl, chinolil, hydroksyalkil albo karboksyalkil, albo aroil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup niższoalkoksylowych, hydroksylowych, niższoalkilowych, karboksylowych albo nitrowych, albo R4 i R5 tworzą razem pięcio- do siedmioczłonowy ewentualnie podstawiony pierścień cykloalkanonu, polegającego na tym, że związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji kondensacji, katalizowanej kwasem albo zasadą, ze związkiem o wzorze 5, w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, z utworzeniem związków o wzorze la, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie i gdzie wiązanie podwójne może być zredukowane do wiązania pojedynczego.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil, niższy alkilosulfonyl albo alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec, grupę nitrową, cyjanową, metylosulfonylową, grupę sulfonamidową albo trójfluorometylową albo w pozycji 5, albo w pozycji 6, a R3 oznacza grupę o wzorze 2 albo o wzorze 3, w którym R4 oznacza wodór, grupę cyjanową, acyl, alkil, karboksyl i R5 oznacza grupę karboksyamidową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie niższe grupy alkilowe albo hydroksyalkil, polegającego na tym, że związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji kondensacji, katalizowanej kwasem albo zasadą, ze związkiem o wzorze 5, w którym R5 i R4 mają wyżej podane znaczenie, z utworzeniem związku o wzorze la, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie i gdzie wiązanie podwójne może być zredukowane do wiązania pojedynczego.
152 642
Określenie „alkil zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy obejmuje zarówno rodniki o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, zawierające do 18 atomów węgla, korzystnie 1-8 atomów węgla, najkorzystniej 1-4 atomów węgla.
Określenie „niższy alkil zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy obejmuje zarówno rodniki o łańcuchu prostym i rozgałęzionym o 1-7, korzystnie 1-4, najkorzystniej o 1 albo 2 atomach węgla. Szczególnie przykłady rodników alkilowych i niższych rodników alkilowych stanowią odpowiednio ' metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, ΠΙ-rzęd.-butyl, pentyl, heksyl, oktyl, decyl i dodecyl włącznie z ich różnymi izomerami o łańcuchach rozgałęzionych.
Określenia „alkenyl i „alkinyl oznaczają rodnik węglowodorowy jak podano wyżej w odniesieniu do określenia „alkil, zawierający odpowiednio przynajmniej jedno podwójne wiązanie węgla z węglem i wiązanie potrójne węgla z węglem. Rodniki alkenylowy i alkinylowy mogą zawierać do 12, korzystnie 1-8, najkorzystniej 1-4 atomów węgla.
Określenie „acyl zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy odnosi się do grupy alkilokarbonylowej albo alkenylokarbonylowej, przy czym grupy alkilowa i alkenylowa są zdefiniowane wyżej.
Określenie „aroil zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy odnosi się do grupy arylokarbonylowej, grupa arylowa jest monocykliczną albo bicykliczną grupą zawierającą 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej. Szczególne przykłady grup arylowych stanowią fenyl, naftyl itp.
Określenie „niższa grupa alkilidenowa odnosi się do łańcucha zawierającego 2-8, korzystnie 2-4 atomów węgla. Podobnie określenie „grupa cykloalkilidenowa odnosi się do cyklicznej grupy węglowodorowej zawierającej 3-8, korzystnie 5-7 atomów węgla.
Określenie „alkoksy stosowane samo albo jako część innej grupy obejmuje rodnik alkilowy jak zdefiniowano wyżej, połączony z atomem tlenu.
Określenie „cykloalkil obejmuje nasycone cykliczne grupy węglowodorowe zawierające 3-8, korzystnie 5-7 atomów węgla. Szczególne przykłady stanowią grupy cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i adamantylowa.
Określenie „aralkil stosowane tutaj odnosi się do grup alkilowych, jak zdefiniowane wyżej, zawierających podstawnik arylowy. Szczególnym przykładem jest grupa benzylowa.
Określenie „chlorowiec zastosowane tutaj odnosi się do chloru, bromu, fluoru albo jodu, korzystny jest chlor i brom.
Określenie „ewentualnie podstawiony zastosowane tutaj w związku z różnymi rodnikami odnosi się do podstawników chlorowcowych, takich jak fluor, chlor, brom, jod albo grupy trójfluorometylowe, podstawniki alkoksylowy, arylowy, alkiloarylowy, chlrowoco-arylowy, cykloalkilowy, alkilocykloalkilowy, hydroksylowy, alkiloaminowy, alkanoiloaminowy, arylokarbonyloaminowy, nitrowy, cyjanowy, tiolowy, albo alkilotio.
„Ewentualnie podstawione grupy mogą zawierać 1-3, korzystnie 1 albo 2, najkorzystniej 1 z wyżej wymienionych podstawników.
Określenia „heteroaroil albo „heteroaryl albo „heteroalkil zastosowane tutaj odnoszą się do monocyklicznej albo bicyklicznej grupy zawierającej 1-3, korzystnie 1 albo 2 heteroatomy N i/albo O i/albo S. Szczególne przykłady stanowią morfolinyl, piperydyl, piperydynyl, piperazynyl, pirydyl, pirolil, chinolinyl i chinolil.
Nowe związki według wynalazku łączy się również w kompozycji z levodopa (lewodwuhydroksyfenyloalaniną). Mogą one również zawierać peryferyjne inhibitory dopa-dekarboksylazy (DDC) takie jak karbidopa albo benserazydek, lecz ich obecność jest niezawsze potrzebna.
Katechino-O-metylotransferaza (COMT) katalizuje przenoszenie grupy metylowej z Sadenozylo-L-metioniny do grupy związków o strukturach katechinowych. Ten enzym jest ważny w pozaneuronowej dezaktywacji katechinoamin i leków o strukturach katechinowych. COMT jest jednym z najważniejszych enzymów objętych metabolizmem katechinoamin. Jest on obecny w większości tkanek, zarówno w obwodzie i ośrodkowym układzie nerwowym. Najwyższe aktywności znaleziono w wątrobie, jelicie i nerce. COMT przypuszczalnie jest obecna w postaciach rozpuszczalnych i związanych w błonie. Dokładny charakter tych dwóch postaci nie został ustalony. ·
152 642
W chorobie Parkinson'a neurony dopaminergiczne, początkowo neurony nigrostriatalne, są uszkodzone, powodując niedobór dopaminy w mózgowych zwojach podstawowych. Ten niedobór może być wyrównany przez lewodopa, który jest przekształcony w dopaminę w układzie nerwowym ośrodkowym pod wpływem DDC.
Obecnie leczenie lewodopa jest prawie niezmiennie uzupełniane inhibitorem obwodowym DDC w celu powstrzymania zbyt wczesnego tworzenia dopaminy i tym samym zwiększenia mózgowego stężenia lewodopa i zmniejszenia obwodowych efektów ubocznych dopaminy.
W dodatku do DDC, COMT metabolizuje lewodopa, przekształcając ją w 3-0-metylodopa (3-OMD). 3-OMD z łatwością przenika barierę krwi mózgu via aktywny system przenoszenia. Sam jest on terapeutycznie nieefektywny i szkodliwy, jeśli współzawodniczy z lewodopa. 3-OMD jest gromadzony w tkankach z powodu długości jego okesu półtrwania (około 15 h) w porównaniu z lewodopa (około 1 h). Wysoka aktywność COMT wyraźnie koreluje z ubogą skutecznością lewodopa pomimo obecność inhibitora DDC.
W dodatku do oksydazy monoaminy (MAO), COMT jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie aminowym. Przez hamowanie metabolizmu amin endogennych (dopamina, noradrenalina, adrenalina) w mózgu inhibitory COMT zmniejszają rozkład tych związków. Tak więc mogą one być przydatne w leczeniu depresji.
Przez skuteczne hamowanie obwodowego COMT, inhibitory COMT kierują drogę metaboliczną lewodopa w stronę dekarboksylacji, tworząc tym samym więcej dopaminy, która jest ważna w leczeniu nadciśnienia i niewydolności serca.
Nieoczekiwanie zaobserwowano, że związki według niniejszego wynalazku są nadzwyczajnie efektywnymi inhibitorami COMT. Otwierają one nowe, przedtem nieznane możliwości w leczeniu choroby Parkinson'a. W dodatku nowe związki mogą być przydatne również w leczeniu depresji i niewydolności serca, jak również nadciśnienia.
Jako inhibitory COMT znane są w stanie techniki n-butylogalusan (Ericsson, A. D. J. Neurol. Sci. 1971,14,193) i 3',4'-dwuhydroksy-2-metylo-etylofenyloketon (U 0521) (Giles, R. E.; Miller, J. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1967,156, 201).
n-butylofalusan jest słabym inhibitorem COMT i z powodu swej toksyczności nie nadaje się do aplikacji (Ericsson, A. D. J. Neurol. Sci. 1971,14, 193).
3',4'-dwuhydroksy-2-metylo-etylofenyloketon był również testowany u pacjenta (Reches, A; Fahn, S. Adv. Neurol, 1984,40,171), lecz ten związek ma tę wadę, że hamuje również hydroksylazę tyrozyny, która jest ważna dla biosyntezy katecholoamin (Lloyd, T.; Boyd, B.; Walega, M.A.; Ebersole, B.J.; Weisz, J. J. Neurochem. 1982,38,948. Moc tego związku jest również bardzo niska, prawodpodobnie dlatego, że jest on dobrym substratem dla COMT. Związki ujawnione w niniejszym zgłoszeniu są niezwykle swoistymi inhibitorami COMT z brakiem aktywności przeciw innym istotnym enzymom związanym z syntezą i metabolizmem katecholoamin i najbardziej związki są więcej niż 1000 razy silniejsze niż 3',4'-dwuhydroksy-2-metyloetylofenyloketon.
Nowe inhibitory COMT, które powstrzymują tworzenie 3-OMD, mogą zmniejszyć niepomyślne efekty długotrwałego stosowania lewodopa. Ponadto można zmniejszyć dawki lewodopa. Wykazano, że dawka lewodopa może być zmniejszona do połowy albo do jednej trzeciej dawki stosowanej bez inhibitora COMT. Ponieważ dozowanie lewodopa jest indywidualne, trudno jest podać jakieś absolutne dawkowanie, lecz dzienne dawki tak niskie, jak 25-50 mg brano pod uwagę jako wystarczające na samym początku.
Wstępne próby na n-butylogalusanie, znanym inhibitorze COMT, wykazywały wyraźnie korzystne działanie n-butylogalusanu u pacjentów z chorobą Parkinson'a. Badanie jednak przerwano z powodu zbyt wysokiej toksyczności n-butylogalusanu.
Skuteczność hamującą COMT związków według wynalazku testowano stosując następujące doświadczalne sposoby postępowania.
Oznaczenie aktywności COMT in vitro. Aktywność COMT in vitro oznaczano w preparatach enzymu wydzielonych z mózgu i wątroby żeńskich szczurów Han-Wist, ciężar około 100 g. Szczury uśmiercono za pomocą dwutlenku węgla, tkanki usunięto i przechowywano w temperaturze -80°C aż do oznaczenia aktywności enzymu.
Preparat enzymu sporządzono przez homogenizowanie tkanek w 10 mM buforu fosforanowego, pH 7,4 (1:10 wagowo g/ml), który zawierał 0,5 mM dwutiotreilolu. Produkt homogenizacji
152 642 odwirowano przy 15000 X G w ciągu 20 minut. Produkt unoszący się na powierzchni odwirowano przy 100000 X G w ciągu 60 minut. Wszystkie procesy przeprowadzono w temperaturze +4°C. Produkt unoszący się na powierzchni z ostatniego odwiroania (100 000 X G) użyto do oznaczenia aktywności rozpuszczalnego enzymu COMT.
Oznaczenie IC50 przeprowadzono przez pomiar aktywności COMT w kilku stężeniach leku w mieszaninie reakcyjnej, która zawierała preparat enzymu, 0,4 mM kwasu dwuhydroksybenzoesowego (substrat), 5 mM chlorku magnezu, 0,2 mM S-adenozylo-L-metioniny i inhibitora COMT w 0,1 M buforu fosforanowego, pH 7,4. Do próbki kontrolnej nie dodano inhibitora COMT. Mieszaninę poddano inkubacji w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C, po czym reakcję przerwano za pomocą kwasu nadchlorowego i wytrącone proteiny usunięto przez odwirowanie (4000 X G w ciągu 10 minut). Aktywność enzymu zmierzono przez oznaczenie stężenia kwasu 3-metoksy-4hydroksybenzoesowego utworzonego z substratu COMT (kwas dwuhydroksybenzoesowy) za pomocą HPLC (chromatografii cieczowej wysokosprawnej) z zastosowaniem detektora elektrochemicznego. Chromatografię przeprowadzono przez wtryskiwanie 20// próbki do kolumny
4,6 mm X 150 mm ODS (wielkość cząstki 5μιΑ). Produkty reakcji eluowano z kolumny za pomocą 20% metanolu zawierającego 0,1 M fosfosranu, 20 mM kwasu cytrynowego i 0,15 mM EDTA (kwasu wersenowego), pH 3,2, przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę. Detektor elektrochemiczny nastawiono na 0,9 V wobec elektrody Ag/AgCl. Stężenie produktu reakcji, kwasu 3-metoksy-4-hydroksybenzoesowego, porównano z próbkami kontrolnymi i próbkami zawierającymi inhibitor COMT. Wartość IC 50 stanowi stężenie, które powoduje 50% zmniejszenie aktywności COMT.
Efekt inhibitora COMT in vivo. Męskie szczury Han-Wist, ciężar 200-250 g, zostały użyte w doświadczeniu. Grupie kontrolnej podano 50mg/kg karbidopa 30 minut przed lewodopa (50 mg/kg). Grupie testowej podano również karbidopa 50 mg/kg 30 minut przed lewodopa + inbitor COMT. Leki podawano doustnie.
Pobieranie próbek. Około 0,5 ml krwi ściągano z tętnicy ogonowej. Próbkę poddano koagulacji w lodzie. Potem próbkę odwiroano i oddzielono surowicę. Surowicę przechowywano w temperaturze -80°C aż do oznaczenia stężeń lewodopa i jej metabolitu 3-OMD.
Oznaczenie stężeń lewodopa i surowicy 3-OMD. Do surowicy (np. 100//) dodano jednakową objętość 0,4 M kwasu nadchlorowego, 0,1% siarczanu sodu, 0,01% EDTA (kwasu wersenowego), który zawierał dwuhydroksybenzyloaminę jako wzorzec wewnętrzny. Próbkę mieszano i utrzymywano w lodzie, po czym proteiny usunięto przez odwirowanie (4000 X G w ciągu 10 minut) i oznaczono stężenie lewodopa i 3-OMD za pomocą HPLC (chromatografii cieczowej wysokosprawnej) stosując detektor elektrochemiczny. Związki oddzielono w kolumnie 4,6 mm X 150 mm Ultrasphere ODS w eluencie zawierającym 4% acetonitrylu, 0,1 M buforu fosfosranowego, 20 mM kwasu cytrynowego, 0,15 mM EDTA, 2mM kwasu oktylosulfonowego i 0,2% tetrahydrofolanu, pH 2,8. Szybkość przepływu wynosiła 2 ml/minutę. Detektor elektrochemiczny nastawiono na + 0,8 V wobec elketrody Ag/AgCl. Stężenia związków testowych oznaczono przez porównanie wysokości pików z pikami wzorca wewnętrznego. Stosunek użyto do obliczenia w surowicy stężeń lewodopa i 3-OMD u szczurów kontrolnych i u tych, którym podano inhibitor COMT.
Wyniki. Najlepsze inhibitory COMT według wynalazku były więcej niż tysiąc razy bardziej skuteczne in vitro niż najbardziej skuteczny znany związek odniesienia U-0521 (tabela 1). Również podawane doustnie inhibitory COMT wykazywały powstrzymywanie tworzenia 3-OMD surowicy znacznie więcej niż U-0521 (tabela 2). Związek odniesienia U-0521 ponadto przenika barierę krwi-mózgu i powstrzymuje aktywność hydroksylazy tyrozyny, tym samym blokując biosyntezę witalnie ważnych katechinoamin. Przeciwnie związki są specyficzne dla COMT i nie przenikają istotnie bariery krwi-mózgu.
152 642
Tabela 1 Wyniki in vitro.
Wzór 1
COMT-inhibicja
Związek z przykładu Ri Ra X R3 w tkance mózgowej (IC 50 nM)
XXVII H H 5-NO2 wzór 6 3
X H H 5-NOa wzór 7 5
VI H H 5-NO2 wzór 8 6
V H H 5-NO2 wzór 9 12
.IV H H 5-NO2 wzór 10 20
XV H H 5-NO2 wzór 11 23
XIX H H 5-NOa CH2CH2CH2CH2COOH 90
U-0521 H H 5-H COCH(CHs)2 6000
Tabela 2 Wyniki in vivo
Dawka doustna Związek Stężenie 3-OMD % kontroli
lh 5h
30 mg/kg IV -96 -89
30 mg/kg V -84 -49
30 mg/kg X -63 -26
30 mg/kg VII -58 -34
100 mg/kg XIX -86 -41
100 mg/kg U-0521 -34 -14
Wyniki wskazują, że związki według wynalazku są nawet więcej niż tysiąc razy bardziej skuteczne in vitro (tabela 1) niż związek odniesienia (U-0521). Podawane doustnie nowe związki wstrzymują COMT również in vivo znacznie lepiej niż związek odniesienia, co jest odzwierciedlone jako zmniejszone stężenie 3-OMD surowicy (tabela 2). Związek odniesienia U-0521 poza tym penetruje barierę krwi-mózgu i niespecyficznie hamuje hydroksylazę tyrozyny, która jest istotna dla biosyntezy katechinoamin.
Figura 1 przedstawia stężenia 3-OMD surowicy dla nowego związku (np. według przykładu IV) i dla związku kontrolnego, który nie zaweira inhibitora COMT. Konstrukcja doświadczalna jest taka sama, jak dla powyższych doświadczeń in vivo. Fig. 2 przedstawia stężenia lewodopa surowicy po takiej samej obróbce. Te figury wskazują, że związki według wynalazku zwiększają bioprzyswajalność lewodopa i zmniejszają poziom szkodliwego metabolitu 3-OMD. Zmiana zaobserwowana w surowicy jest odzwierciedlona w stężeniach w mózgu 3-OMD i lewodopa.
Właściwość zahamowania COMT. Nowe związki stanowią specyficznie pozytywne inhibitory innych podstawowych enzymów, wykazano to w doświadczeniach in vitro, które przeprowadzono w sposób wyżej opisany.
Inhibitory COMT według wynalazku są skrajnie specyficzne. Wstrzymują one COMT skutecznie przy niskich stężeniach, podczas gdy wstrzymanie innych enzymów objętych metabolizmem katechinoamin wymaga 1000-10000 razy wyższego stężenia. Różnica między hamowaniem TH i COMT w związku odniesienia jest tylko 4-krotna.
IC50 oznacza stężenie, które wstrzymuje 50% aktywności enzymu.
Toksyczność. Nowe inhibitory COMT są nietoksyczne. Np. LD50 3-/3,4-dwuhydroksy-5nitrofenylo/-l-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-prop-2-en-l-onu podanego szczurom w postaci doustnej zawiesiny wynosiło powyżej 2500 mg/kg.
152 642
Tabela 3
ICso (nM)
Związek
z przykładu COMT TH DBH DDC MAO-A MAO-B
X 5 18000 >>50000 >50000 >50000 >50000
VII 6 21000 >>50000 >50000 >50000 >50000
V 12 50000 >50000 >50000 >50000 >50000
IV 20 21000 >50000 >50000 >50000 >50000
U-0521 6000 24000 >50000 >50000 >50000 >50000
TH = hydroksylaza tyrozyny,
DBH = /5-hydroksylaza dopaminy,
MAO-A i -B = oksydaza monoaminy -A i -B.
Przykład I. 3-nitro-5-[2-/4-pirydylo/-winyloJ-katechina. .
Roztwór, zawierający 2,0 g (0,011 moli) 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 2,23 g (0,024 moli) 4-pikoliny w 9,0 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 h. Następnie dodano około 15 ml izopropanolu i roztwór oziębiono do temperatury 0°C dotąd aż wykrystalizowała pochodna dwuacetylowa żądanego produktu. Po odsączeniu produkt przeprowadzono w zawiesinę w 100 ml 0,5 N kwasu chlorowodorowego i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 h. Po oziębieniu wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i acetonem i wysuszono. Wydajność 1,89 g (67%), temperatura topnienia 350°C.
Przykład II. 3-nitro-5-[2-/4-chinolilo/-winyloJ-katechina.
Powtórzno postępowanie, opisane w przykładzie I stosując 2,0 g (0,011 moli) 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 3,44 g (0,024 mole) 4-chinaldyny. Wydajność 1,7 g (50%), temperatura topnienia 250°C (rozkład).
Przykład III. 3,4-dwuhydroksy-5,a>-dwunitrostyren.
Roztwór zawierający 3,66 g (0,02 moli) 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu, 3,66 g (0,06 moli) nitrometanu i 3,31 g octanu amonu w 10 ml absolutnego etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę. Mieszaninę zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano za pomocą chlorku metylenu. Ekstrakt chlorku metylenu przemyto wodą i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonych ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z izopropanolu, wydajność 1,9 g (40%), temperatura topnienia 258-260°C.
Przykład IV. 3,4-dwuhydroksy-5-nitro-w,cu-dwucyjanostyren.
Powtórzono to samo postępowanie, opisane w przykładzie III stosując 3,0 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 3,0 g malonodwunitrylu. Produkt przekrystalizowano z metanoluwody, wydajność 1,9 g (50%), temperatura topnienia 205-209°C.
Przykład V. 4-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-3-metylo-but-3-en-2-on.
Roztwór zawierający 0,5 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldenydu w 2,0 ml butanonu nasycano gazowym chlorowodorem. Po odstaniu w ciągu nocy dodano do roztworu eteru i przesączono. Produkt krystalizowano z izopropanolu, wydajność 0,2 g (30%), temperatura topnienia 139-141°C.
Przykład VI. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylideno/-2,4-pentanodion.
Roztwór zawierający 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu w 1,00 g 2,4-pentanodionu w 10 ml czterowodorofuranu nasycano gazowym chlorowodorem. Po odstaniu w ciągu nocy w temperaturze 5°C produkt odsączono i przemyto eterem. Wydajność 1,2 g (50%), temperatura topnienia 175-178°C.
Przykład VII. 3-/3,4-dwuhydiOksy-5-nitrofenyyo/-l-fenyloprop-2-en-l-on.
Roztwór zawierający 0,55 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 0,36 acetofenonu w 10 ml metanolu nasycano gazowym chlorowodorem. Po odstaniu w ciągu nocy w temperaturze 5°C produkt odsączono i przemyto metanolem. Wydajność 0,55 g (68%), temperatura topnienia 192-195°C.
Przykład VIII. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitroffnyjo/-l-/4-metoksyfenylo/-prop-2-en-l-on.
Powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie VII stosując 1,8 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,5 g 4'-metoksyacetofenonu w 20 ml czterowodorofuranu. Wydajność 1,88 g (60%), temperatura topnienia 222-228°C.
152 642 7
Przykład IX. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenyki/-l-/3,4-dwumetoksy-fenylo/-prop-2en-l-on.
Powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie VII stosując 1,8 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,8 g 3',4'-dwumetoksyacetofenonu w 20 ml metanolu. Wydajność 1,7 g (50%), temperatura topnienia 206-208°C.
Przykład X. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-niirofenylo/-l-/3,4,4-trójmetoksyfenylo/-piOp-2en-l-on.
Powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie VII stosując 0,55 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 0,63 g 3',4',5'-trójmetoksyacetofenonu. Wydajność 0,50 g (44%), temperatura topnienia 213-216°C.
Przykład XI. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitroffnylo0-l-/2-hydroksyfenylo/prop-2-en-l-on.
Powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie VII stosując 1,0 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 0,74 g 2'-hydroksyacetofenonu. Wydajność 0,2 g (12%), temperatura topnienia 231-234°C.
Przykład XII. 3-/3,4-dwuactoksy-5-nitrofenylo/-l-fenyloprop-2-en-l-on.
Roztwór zawierający 1,0 g produktu otrzymanego w przykładzie VII w 5,0 ml bezwodnika octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2h. Po oziębieniu produkt odsączono i przemyto eterem. Wydajność 0,73 g (68%), temperatura topnienia 183-185°C.
Przykład XIII. 3-/3,4-dwubenzyloksy-5-nitrofenylo/-l-fenlyoprop-2-en-l-on.
1,0 g produktu otrzymanego w przykładzie VII i 2,0 ml chlorku benzoilu rozpuszczono w 5 ml czterowodorofuranu. Czterowodorofuran oddestylowano maksymalnie i pozostałość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 h. Po oziębieniu dodano do mieszaniny eteru i produkt odsączono i roztarto na proszek z etylometyloketonem. Wydajność 0,50 g (29%), temperatura topnienia 206-210°C.
Przykład XIV. 3-/3-piwaloiloksy-4-hydroksy-5-nitrofenylo/-l-fenylo-prop-2-en-l-on. l,0g produktu otrzymanego w przykładzie VII rozpuszczono w 5 ml czterowodorofuranu,
4,7 ml chlorku piwaloiiu zmieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono w kolumnie z silikażelem z zastosowaniem mieszaniny toluenu, kwasu octowego i dioksanu (18:1:1) jako eluenta. Produkt krystalizowano z eteru, temperatura topnienia 148-150°C.
Przykład XV. 4-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-3-metylo-but-3-en-2-ol.
1,8 g produktu otrzymanego w przykładzie V rozpuszcczono w 20 ml IN roztworu NaOH i dodano 1,0 g borowodorku sodu w małej ilości wody. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, zakwaszono za pomocą kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem. Rozuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono w kolumnie z silikażelem z zastosowaniem toluenu, kwasu octowego i dioksanu (18:1:1). Produkt krystalizowano z dwuchlorometanu-eteru naftowego. Wydajność 0,80 g (44%), temperatura topnienia 102-104°C.
Przykład XVI. Kwas 5-/4-benzyloksy-3-metoksyfenylo/-2,4-pentadienowy.
Do roztworu zawierającego 260 g 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu i 200 ml krotonianu etylu w 1200 ml N-metylopirolidonu dodawano stopniowo przy jednoczesnym mieszaniu i oziębianiu w temperaturze 0°C 149,6 g ΙΠ-rzęd.-butoksydu potasu. Roztwór mieszano w ciągu 0,5 h, po czym dodano 200 ml 10N roztworu NaOH i mieszano w ciągu 0,5 h dalej w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny kwasu chlorowodorowego i lodu. Półstały produkt oddzielono i użyto bez oczyszczania do następnego etapu.
Przykład XVII. Kwas 5-/4-hydroksy-3-metoksyfenylo/-walerianowy.
Surowy produkt otrzymany w przykładzie XVI rozpuszczono w 500 ml N,N-dwumetyloformamidu i dodano 22 g 10% katalizatora palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę uwodorniano w temperaturze 60°C i pod ciśnieniem normalnym dotąd aż została zużyta teoretyczna ilość (3 mole) wodoru. Po przesączeniu odparowano rozpuszczalnik maksymalnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczano w 11 dwuchlorometanu i przemyto za pomocą 21 wody. Produkt ekstrahowano za pomocą 1,5 nasyconego roztworu NaHCOe. Po zakwaszeniu fazy wodnej za pomocą kwasu chlorowodorowego produkt ekstrahowano za pomocą 11 dwuchlorometanu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i półstałą pozostałość (180 g) użyto do następnego etapu.
152 642
Przykład XVIII. Kwas 5-/4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenylo/-walerianowy.
Powyższy produkt (180 g) rozpuszczono w 11 dwuchlorometanu i 820 ml 1-molarnego roztworu HNO3-dwuchlorometanu dodawano stopniowo przy jednoczesnym mieszaniu i oziębianiu (0-5°C). Roztwór mieszano w ciągu 10 minut dalej w temperaturze 0°C, po czym dodano wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i półstałą pozostałość użyto jako taką do następnego etapu.
Przykład XIX. Kwas 5-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-walerianowy.
Powyższy produkt otrzymany w przykładzie XVIII rozpuszczono w mieszaninie zawierającej 500 ml kwasu octowego i 500 ml 48% kwasu bromowodorowego i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 h. 11 nasyconego roztworu NaaSCU dodano do mieszaniny reakcyjnej i roztwór pozostawiono przez noc w temperaturze 5°C. Produkt wykrystalizowany odsączono i przemyto za pomocą 50% kwasu octowego. Ten produkt przekrystalizowano z octanu etylu. Wydajność 32 g (16%), temperatura topnienia 135-138°C.
Przykład XX. Kwas 5-/3,4-dwumetoksy-5-chlorofenylo/-2,4-pentadienowy.
Do roztworu zawierającego 10,0 g dwumetoksy-5-chlorobenzaldehydu i 8,3 ml krotonianu etylu w 65 ml n-metylopirolidonu dodano mieszając 6,7 g Ill-rzęd-butoksydu potasu. Roztwór mieszano dalej w ciągu 0,5 h w temperaturze 20°C i roztwór wlano następnie do mieszaniny lodu i kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto wodą i ekstrahowano następnie roztworem NaHCOe. Fazę wodną zakwaszono za pomocą kwasu chlorowodorowego i półstały produkt oddzielono i przemyto wodą. Wydajność 7,3 g (55%).
Przykład XXI. Kwas 5-/3,5-dwumetoksy-5-chlorofenylo/-walerianowy.
Roztwór zawierający 6,2 g powyższego produktu otrzymanego w przykładzie XX rozpuszczono w mieszaninie złożonej z 30 ml kwasu octowego i 3 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Dodano pallad na katalizatorze z węgla drzewnego (10% Pd) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu rozpuszczalników odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 3,2 g (55%), lepki olej.
Przykład XXII. Kwas 5-/3,4-dwuhydroksy-5-chlorofenylo/-waleriano wy.
Roztwór zawierający 3,2 g powyższego produktu w 8 ml kwasu octowego i 10 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h. Nasycony roztwór NaaSO w wodzie dodano do mieszaniny reakcyjnej. Wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto wodą i przekrystalizowano z toluenu, temperatura topnienia 99-101°C.
Przykład XXIII. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenyloo-l-/4-metylofenylo/-prop-2-en-l-on.
Roztwór zawierający 5,49 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 5,37 g 4'-metyloacetofenonu w 50 ml czterowodorofuranu zadano katalityczną ilością gazowego chlorowodoru i ogrzewano pod chłodnicą i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,5 h. Rozuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z eteru-eteru naftowego, wydajność 1,85 g (21%), temperatura topnienia 184-186°C.
Przykład XXIV. 3-/3-etoksykarbonylometylokarbamoiloksy-4-hydroksy-5-nitrofenylo/1-fenyloprop-2-en-1-on.
1,5 g izocyjanianooctanu etylu dodano do roztworu zawierającego 0,54 g produktu otrzymanego w przykładzie VII w 10 ml czterowodorofuranu i roztwór mieszano w ciągu 3 dni w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono w kolumnie z silikażelem stosując jako eluent toluen-dioksan-kwas octowy (8:1:1). Po krystalizacji z actonu-eteru naftowego uzyskano wydajność 0,13 g (17%) żądanego produktu, temperatura topnienia 155-158°C.
Przykład XXV. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitroffnylo0-l-/2-/2-karboksyfenylo/-prop-2en-l-on.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie VII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,64 g 2'-karboksyacetofenonu. Wydajność 0,36 g (11 %), temperatura topnienia 178-180°C.
Przykład XXVI. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofennlo/-l-/4-nitrofenylo/-prop-2-en-l-on.
Powtórzono postępownaie opisane w przykładzie VII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i l,65g 4'-nitroacetofenonu. Wydajność 1,25g (38%), temperatura topnienia 255-256°C.
152 642
Przykład XXVII. 2,5-bis/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylideno/-cyklopentanon.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie VII stosując 5,0 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 2,0g cyklopentanonu. Wydajność 4,4g (78%), temperatura topnienia 300°C (rozkład).
Przykład XXVIII. l-fenylo-3-/3-stearoiloksy-4-hydroksy-5-nitrofenylo/-prop-2-en-l-on.
Roztwór zawierający 2,0 g produktu otrzymanego w przykładzie VII i 10,0 g chlorku stearoilu w 10 ml dioksanu mieszano i ogrzewano w ciągu 18 h w tempraturze 90°C. Po oziębieniu dodano eteru naftowego i produkt odsączono. Po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu-eteru naftowego uzyskano wydajność 0,64 g (17%) żądanego produktu, temperatura topnienia 112-118°C.
Przykład XXIX. 2-cylano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylan etylu.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie III stosując 1,0 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu, 0,9 g cyjanooctanu etylu i 0,15 g octanu amonu w 10 ml etanolu. Wydajność 0,87 g (57%), temperatura topnienia 205-210°C.
Przykład XXX. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylidyno/-4-ketowalerianian metylu.
Roztwór zawierający 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 1,1 g kwasu lewulinowego w 10 ml metanolu nasycono gazowym chlorowodorem. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 h, po czym dodano wody i roztwór ekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z eteru-eteru naftowego. Wydajność 0,54 g (20%), temperatura topnienia 142-150°C.
Przykład XXXI. 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylomalononitryl.
1,5 g borowodorku sodu dodano do zawiesiny zawierającej 3,7 g produktu otrzymanego w przykładzie IV w 10 ml wody w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano dalej w ciągu 2h, zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z metanolu-izopropanolu. Wydajność 1,1g (30%), temperatura topnienia 211-215°C.
Przykład XXXII. Amid kwasu 2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylowego.
Roztwór zawierający 1,3 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu, 0,073 g cyjanoacetamidu i katalityczną ilość octanu piperydyny w 40 ml suchego etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowano z wody-dwumetyloformamidu. Wydajność 0,84 g (48%), temperatura topnienia 296298°C.
Przykład XXXIII. Amid kwasu N,N-dwumetylo-2-cyiano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-mtrofenylo/akrylowego.
Roztwór, zawierający 1,83g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu, l,2g N,N-dwumetylocyjanoacetamidu i katalityczną ilość octanu piperydyny w 40 ml suchego etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc. Wydajność 1,1 g (40%), temperatura topnienia 183-185°C.
Przykład XXXIV. Amid kwasu N,N-dwuetylo-2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylowego.
Powtórzono postępownaie opisane w przykładzie XXXIII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,5 g Ν,Ν-dwuetylocyjanoacetamidu. Wydajność 2,33 g (73%), temperatura topnienia 153-156°C.
Przy kład XXXV. Amid kwasu N-izopropylo-2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akiylowego.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie XXXIII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,3 g N-izopropylocyjanoacetamidu. Wydajność 1,46 g (50%), temperatura topnienia 243-245°C.
Przykład XXXVI. N'-metylo-N'-/2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylo/piperazyna.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie XXXIII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i l,7g N'-metylo-N-cyjanoacetylopiperazyny. Wydajność 2,16g (65%), temperatura topnienia 265°C (rozkład).
Przykład XXXVII. 2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-propanol.
Do roztworu zawierającego 0,85 g 2-cylano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylanu etylu (przykład XXIX) w 70 ml suchego etanolu dodawano stopniowo 0,3 g borowodorku sodu.
152 642
Roztwór mieszano w ciągu 0,5 h w temperaturze pokojowej, zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano za pomocą octanu etylu. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując wydajność 0,55 g (75%) żółtych kryształów, temperatura topnienia 149-152°C.
Przykład XXXVIII. Bromowodorek 3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenyloaianiny.
Roztwór zawierający l,2g wodorosiarczanu 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenyloalaniny w 10 ml stężonego kwasu bromowodorowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2h. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawiono przez noc w szafie chłodniczej. Produkt odsączono i przemyto kwasem bromowodorowym i wysuszono. Wydajność 0,25 g, temperatura topnienia 170°C (rozkład).
Przykład XXXIX. 2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylan neopentylu.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie III stosując 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehyd i cyjanooctan neopentylu.
Przykład XL. N-/3-hydroksypropylo/-2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/akryloamid.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie XXXIII stosując N-/3-hydroksypropylo/cyjanoacetamid i 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehyd. Wydajność 52%, temperatura topnienia 223-228°C.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil, niższy alkilosulfonyl albo alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec, grupa nitrowa, cyjanowa, metylosulfonylowa, sulfonamidowa albo trójfluorometylowa albo w pozycji 5 albo w pozycji 6, a R3 oznacza grupę o wzorze 2 albo o wzorze 3, gdzie R4 oznacza wodór, grupę cyjanową, acyl, alkil, karboksyl i Rs oznacza grupę cyjanową, karboksylową, alkoksykarbonylową , karboksyalkenylową, nitrową, acyl, pirydyl, chinolil, hydroksyalkil albo karboksyalkil, albo aroil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup niższoalkoksylowych, hydroksylowych, niższoalkilowych, karboksylowych albo nitrowych, albo R4 i Rs tworzą razem pięcio- do siedmioczłonowy ewentualnie podstawiony pierścień cykloalkanonu, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji kondensacji, katalizowanej kwasem albo zasadą, ze związkiem o wzorze 5, w którym R4 i Rs mają wyżej podane znaczenia, z utworzeniem związków o wzorze la, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia i w którym wiązanie podwójne może być zredukowane do wiązania pojedynczego.
2. Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil, niższy alkilosufonyl albo alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec, grupa nitrowa, cyjanowa, metylosulfonylowa, grupa sulfonamidowa albo trójfluorometylowa albo w pozycji 5, albo w pozycji 6, a R3 oznacza grupę o wzorze 2 albo o wzorze 3, w którym R4 oznacza wodór, grupę cyjanową, acyl, alkil, karboksyl i Rs oznacza grupę karboksyamidową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie niższe grupy alkilowe albo hydroksyalkil, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w fktórym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji kondensacji, katalizowanej kwasem albo zasadą, ze związkiem o wzorze 5, w którym R5 i R4 mają wyżej podane znaczenia, z utworzeniem związku o wzorze la, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia w którym wiązanie podwójne może bć zredukowne do wiązania pojedynczego.
STĘŻĘNiE 30MD W SUROWiCY •-ZWiĄZEK Z PRZYK-LAOU 5 o-----KONTROLA
FiG. 1 pg/rnl
STEŻENiE L-DOPA W SUROWiCY •-ZWiAZEK Z PRZYKŁADU 5 o-----KONTROLA
FiG. 2
-ch2-ch - r5
WZÓR 1a
WZÓR A
NO2
WZÓR 7
-CH 3 C - R5 ra
CH2 - R5 ch=ch-c^Q>
o WZÓR 2 WZÓR 5
WZÓR 8
CH = C-C-HHo
I II J Ch3 0
CH=C-CH - CH3
I I CH3 OH
WZÓR 9
WZÓR 11 . CN CH = C^
CN
WZÓR 10
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
Cena 3000 zł
PL1987269091A 1986-11-28 1987-11-27 Method for manufacturing new pharmacologically active derivatives of catechine PL152642B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL269091A1 PL269091A1 (en) 1988-12-08
PL152642B1 true PL152642B1 (en) 1991-01-31

Family

ID=26158050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987269091A PL152642B1 (en) 1986-11-28 1987-11-27 Method for manufacturing new pharmacologically active derivatives of catechine

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (pl)
JP (2) JPH085781B2 (pl)
CN (1) CN1040062C (pl)
AR (1) AR243491A1 (pl)
AT (1) AT401053B (pl)
AU (1) AU621036B2 (pl)
BE (1) BE1003279A5 (pl)
BG (1) BG60407B2 (pl)
CA (2) CA1289078C (pl)
CH (1) CH685436A5 (pl)
CS (4) CS276263B6 (pl)
DE (2) DE3740383C2 (pl)
DK (1) DK175394B1 (pl)
EG (1) EG18338A (pl)
ES (1) ES2008359A6 (pl)
FR (1) FR2607493B1 (pl)
GB (1) GB2200109B (pl)
GR (1) GR871817B (pl)
HK (1) HK75594A (pl)
HU (1) HU206073B (pl)
IE (1) IE60320B1 (pl)
IS (1) IS1753B (pl)
IT (1) IT1225762B (pl)
LU (1) LU87050A1 (pl)
LV (1) LV10236B (pl)
MA (1) MA21120A1 (pl)
MT (1) MTP1012B (pl)
NL (2) NL194821C (pl)
NO (1) NO171450C (pl)
NZ (1) NZ222729A (pl)
PH (1) PH26145A (pl)
PL (1) PL152642B1 (pl)
PT (1) PT86236B (pl)
RU (1) RU2014319C1 (pl)
SE (1) SE503434C2 (pl)
YU (3) YU213587A (pl)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Alkenyl or arylmethylene-substituted beta-diketones their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
CN1052224C (zh) * 1993-04-07 2000-05-10 大塚制药株式会社 哌啶衍生物、含有它的外周血管舒张剂及其应用
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
US7015338B1 (en) * 1999-04-15 2006-03-21 Mars Incorporated Synthetic methods for preparing procyanidin oligomers
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
EP1701937A4 (en) * 2003-12-29 2007-05-02 Wockhardt Ltd STABLE POLYMORPHS OF (E) -N, N-DIETHYL-2-CYANO-3- (3,4-DIHYDROXY-5-NITROPHENYL) ACRYLAMIDE
WO2005063693A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-14 Suven Life Sciences Ltd Improved process for the preparation of entacapone
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
JP2007536251A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 子癇前症の処置のための方法および組成物
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
WO2007013830A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Portela & Ca. S.A. Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
EA200801243A1 (ru) * 2005-11-01 2008-10-30 Транстек Фарма Фармацевтическое применение замещенных амидов
WO2007051811A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
ATE445591T1 (de) * 2005-11-09 2009-10-15 Usv Ltd Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n- diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5- nitrophenyl)acrylamid (entacapon)
WO2007077572A1 (en) * 2006-01-02 2007-07-12 Actavis Group Ptc Ehf A process for the preparation of entacapone form-a
HRP20120445T1 (hr) * 2006-02-06 2012-06-30 Orion Corporation Postupak proizvodnje entakapona
EP2007722A1 (en) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
EP2010479A1 (en) 2006-04-07 2009-01-07 High Point Pharmaceuticals, LLC 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
HRP20120479T1 (hr) 2006-06-28 2012-07-31 Chelsea@Therapeutics@Inc Farmaceutski sastavi sa droksidopom
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
CA2670134A1 (en) 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
DK2481410T3 (en) 2007-01-31 2016-10-24 Bial - Portela & Ca S A Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen
ES2319024B1 (es) * 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
ZA200904916B (en) 2007-02-23 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2146952A1 (en) * 2007-02-23 2010-01-27 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AU2008226541B2 (en) 2007-03-09 2013-05-09 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
JP2010523692A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規合成物
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
ES2431570T3 (es) 2007-05-07 2013-11-27 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de los trastornos por déficit de atención
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
JP5279728B2 (ja) 2007-12-25 2013-09-04 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体
EP2259777A2 (en) * 2008-02-28 2010-12-15 BIAL - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
BRPI0908731A2 (pt) 2008-03-17 2017-05-16 Bial - Portela & C A S A formas cristalinas de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridina-3-il)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol
EP2305633B1 (en) 2008-07-04 2013-03-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Catechol derivative and its use
BRPI0921299A2 (pt) * 2008-11-21 2015-08-25 High Point Pharmaceuticals Llc Compostos de benzamida adamantila
CN102448444B (zh) 2009-04-01 2016-05-25 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法
PT2413913T (pt) * 2009-04-01 2022-06-09 Bial Portela & Ca Sa Formulações farmacêuticas que compreendem derivados de nitrocatecol e métodos para os preparar
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
JP5778755B2 (ja) * 2010-04-15 2015-09-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ヒドロキノンの製造方法
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
CN103562379A (zh) * 2011-05-19 2014-02-05 国立大学法人德岛大学 细胞分化诱导剂以及分化诱导方法
US9303038B2 (en) 2011-09-06 2016-04-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9126988B2 (en) 2011-12-13 2015-09-08 Bial—Portela & Ca, S.A. Intermediate for preparing a catechol-O-methyltransferase inhibitor
SG11201404496PA (en) 2012-01-31 2014-12-30 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
US9738631B2 (en) 2012-05-07 2017-08-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
JP2015522531A (ja) 2012-05-07 2015-08-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経筋疾患及び神経変性疾患の治療のための組成物及び方法
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9498461B2 (en) 2012-05-23 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
AU2013264896A1 (en) 2012-05-23 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
AU2013264820A1 (en) 2012-05-23 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of mucositis
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
CA2873029A1 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
SG11201509782TA (en) 2013-06-04 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CN105658211A (zh) 2013-10-07 2016-06-08 怡百克制药公司 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
ES2799309T3 (es) 2014-09-29 2020-12-16 Cellix Bio Private Ltd Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
CN107207411A (zh) 2014-12-01 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
ES2905771T3 (es) 2015-01-06 2022-04-12 Cellix Bio Private Ltd Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
CA2993519C (en) * 2015-06-23 2020-03-10 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
ES2895054T3 (es) 2016-08-18 2022-02-17 Ilko Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fórmula de comprimido antiparkinson con perfil de disolución mejorado
CN116283664B (zh) * 2023-01-12 2025-05-16 中国药科大学 一种硝基儿茶酚衍生物、包含其的药物组合物及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 National Research Development Corporation Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES521195A0 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
US4618627A (en) * 1983-05-13 1986-10-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof for inhibiting anaphylaxis (SRS-A)
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN & CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH676845A5 (pl) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal

Also Published As

Publication number Publication date
PH26145A (en) 1992-03-18
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
CA1334967C (en) 1995-03-28
CS276263B6 (en) 1992-05-13
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
AR243491A1 (es) 1993-08-31
AU8187987A (en) 1988-06-02
CS277018B6 (en) 1992-11-18
NL194821C (nl) 2003-04-03
AT401053B (de) 1996-06-25
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
HK75594A (en) 1994-08-12
CN87108011A (zh) 1988-06-08
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
YU2289A (en) 1989-12-31
CN1040062C (zh) 1998-10-07
YU47790B (sr) 1996-01-09
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
AU621036B2 (en) 1992-03-05
IS1753B (is) 2000-07-21
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
IS3290A7 (is) 1988-05-29
DK175394B1 (da) 2004-09-20
DK623087D0 (da) 1987-11-27
NO171450C (no) 1993-03-17
NO874966L (no) 1988-05-30
NL194821B (nl) 2002-12-02
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
ATA312987A (de) 1995-10-15
US4963590A (en) 1990-10-16
IE60320B1 (en) 1994-06-29
GB2200109A (en) 1988-07-27
HU206073B (en) 1992-08-28
YU213587A (en) 1989-06-30
IT1225762B (it) 1990-11-26
DK623087A (da) 1988-05-29
PT86236B (pt) 1990-11-07
GR871817B (en) 1988-03-24
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
PL269091A1 (en) 1988-12-08
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
CS844088A3 (en) 1992-05-13
CA1289078C (en) 1991-09-17
HUT45473A (en) 1988-07-28
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
MTP1012B (en) 1988-10-18
YU48020B (sh) 1996-10-09
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
NO874966D0 (no) 1987-11-27
EG18338A (en) 1992-09-30
LV10236A (lv) 1994-10-20
CH685436A5 (de) 1995-07-14
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
IE873242L (en) 1988-05-28
PT86236A (en) 1987-12-01
NL8702857A (nl) 1988-06-16
CS843988A3 (en) 1992-01-15
NZ222729A (en) 1990-04-26
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
YU2189A (en) 1989-12-31
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
SE8704751L (sv) 1988-05-29
MA21120A1 (fr) 1988-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014319C1 (ru) Способ получения производных катехина
US5446194A (en) Pharmacologically active catechol derivatives
US5112861A (en) Method of treating parkinson's disease using pentanedione derivatives
EP1033364B1 (en) Cyano containing oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
JPH08134073A (ja) 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法
JPH06506447A (ja) Ｅｇｆレセプターチロシンキナーゼを阻害するスチリル置換ヘテロアリール化合物
JPH10279477A (ja) ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体を有効成分として含有する哺乳類細胞での増殖工程の抑制のためのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤
KR100304390B1 (ko) 신규테트라론또는벤조피란온유도체및이의제조방법
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
US6903114B2 (en) Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity
EP0150166A1 (en) Novel arylacitic acid derivatives
EP0484437A1 (en) Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
US4423056A (en) 5(Aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro[d]thiazole containing compositions for and medical use in treating circulatory insufficiencies
JPS6261960A (ja) 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPS6168473A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
CS239948B2 (en) Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine
US4889874A (en) Hydroxamic acid derivatives and method of using same
CA2294772A1 (en) 3-benzoylindole derivatives and drugs containing the same
US5616604A (en) Aminopyrrolizinone analogues for anti-inflammation and analgesia (II)
JPH0469337A (ja) アルドースレダクターゼ阻害剤