PL153226B1

PL153226B1 - A method of new antibiotics production

Info

Publication number: PL153226B1
Application number: PL1987266100A
Authority: PL
Priority date: 1986-06-06
Filing date: 1987-06-05
Publication date: 1991-03-29
Also published as: SE8702361L; JPS6354375A; PL153036B1; NZ220587A; BR8702866A; IT8748023A0; DE3718926A1; DK290287A; GB2192630B; FR2599742A1; CA1296329C; DE3718926C2; FR2599742B1; SE8702361D0; FI872517A0; AT398571B; NL8701322A; IE871496L; LU86908A1; DK166498B1

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 226 POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 06 05 (P. 266100)

Pierwszeństwo 86 06 06 dla zastrz. 1-5

Wielka Brytania

10 29 dla zastrz.8

Wielka Brytania

04 08 dla zastrz.6-7

Wielka Brytania

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31

Int. Cl.5 _C07D 493/22 A01N 43/32

CZYTEiMIi D G Ó L M

Twórca wynalazku--Uprawniony z patentu: Glaxo Group Limited,

Londyn (Wielka Brytania)

Sposób wytwarzania nowych antybiotyków

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych antybiotyków.

W brytyjskim opisie patentowym nr 2166436 przedstawiono sposób wytwarzania antybiotyków S541 wyodrębnionych z produktów fermentacji nowego Streptomyces sp.

Obecnie odkryto grupę związków o aktywności antybiotycznej, które można wytwarzać za pomocą modyfikacji chemicznych antybiotyków S541.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1 lub ich soli, w którym to wzorze R¹ oznacza grupę metylową, etylową lub izopropylową, R² oznacza atom wodoru, grupę Ci-e-alkilową lub grupę Ce-e-alkenylową, -OR³ oznacza atom grupę hydroksylową lub podstawioną grupę hydroksylową zawierającą do 25 atomów węgla, z grupa o wzorze = NOR2 ma konfiguarcję E.

Określenie „grupa alkilowa lub „grupa alkenylowa oznacza w odniesieniu do związków o wzorze 1 grupę prostą lub rozgałęzioną.

Gdy R2 we wzorze 1 oznacza grupę Ci-e-alkilową, to może to być np. grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa lub ΙΙΙ-rz.-butylowa, korzystnie grupa metylowa. Gdy R2 oznacza grupę C3-8-alkenylową, to może to być np. grupa allilowa.

Gdy grupa OR3 w związkach o wzorze 1 jest podstawioną grupą hydroksylową, to może to być grupa acylooksylowa, np. grupa o wzorze -OCOR⁴ lub -OCSOR⁴, gdzie R⁴ oznacza grupę alifatyczną, aryloalifatyczną lub aromatyczną, np. alkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, aryloalkilową lub arylową, grupa formylooksylowa, grupa o wzorze -OR⁵, w którym R⁵ ma znaczenie podane dla r4, grupa o wzorze -OSO2R⁶, w którym R⁶ oznacza grupę Ci-4-alkilową lub Ce-io-arylową, cykliczna lub acykliczna grupa acetalooksylowa, grupa o wzorze OCO(CH2)n CO2R⁷, w którym R⁷ oznacza atom wodoru ' lub grupę zdefiniowaną dla R4, zaś n oznacza liczbę O, l lub 2, lub grupa o wzorze -OCONR⁸R⁹, w którym R⁸ i R⁹ oznaczają niezależne od siebie atom wodoru lub grupę Ci-4-alkilową, np. metylową.

Gdy R4 lub R⁵ oznaczają grupy alkilowe, to mogą to być np. grupy Ci-e-alkilowe, takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, ΙΙΙ-rz.-butylowa lub n-heptylowa, które to grupy mogą być ewentualnie podstawione. Jeśli R4 oznacza podstawioną

153 226 grupę alkilową, wówczas podstawnikami mogą być np. jeden lub kilka, np. dwa lub trzy atomy chlorowca (np. chloru lub bromu) albo grupa karboksylowa, C-i-4-alkoksylowa (np. metoksylowa lub etoksylowa), grupa fenoksylowa lub sililooksylowa. Gdy R⁵ oznacza podstawioną grupę alkilową, to podstawnikiem może być grupa cykloalkilowa, np. cyklopropylowa.

Jeśli R⁴ lub R5 oznaczają grupę alkenylową lub alkinylową, to może to np. być grupa C2--8-alkenylowa taka jak allilowa, lub C2-e-alkinyiowa.

Jeśli R⁴ lub R5 oznaczają grupę cykloalkilową, to może to być grupa C3-i2-cykloalkilowa, taka jak C3-7-cykloalkilowa, np. cyklopentylowa.

Jeśli R4 i r5 oznaczają grupę aryloalkilową, to korzystnie reszta alkilowa zawiera 1-6 atomów węgla, a reszta arylowa może być karbocykliczna lub heterocykliczna i korzystnie zawiera 4-15 atomów węgla, tak jak np. grupa fenylowa. Przykładem takiej grupy jest grupa fenylo-Ci-6alkilowa, np. benzylowa.

Jeśli R4 i r5 oznaczają grupę arylową, to może to być grupa karbocykliczna lub heterocykliczna zawierająca korzystnie 4-15 atomów węgla, taka np. jak fenylowa.

Gdy R4 zawiera podstawnik sililooksylowy, grupa sililowa może być podstawiona trzema takimi samymi lub różnymi grupami, takimi jak alkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, cykloalkilowa, aryloalkilowa, arylowa i arylooksylowa. Mogą to być grupy zdefiniowane dla R4, a w szczególności takie jak metylowa, Ill-rz.-butylowa i fenylowa. Szczególnymi przykładami takich grup sililooksylowych są grupy trójmetylosililooksylowa i ΙΠ-rz.-butylodwumetylosililooksylowa.

Gdy -OR jest grupą o wzorze -OSO2R , może to być np. grupa metylosulfonylooksylowa lub p-toluenosulfonylooksylowa. Gdy -OR3 jest cykliczną grupą acetalooksylową, to np. może to być grupa o 5-7 atomach w pierścieniu, taka np. jak czterowodoropiranylooksylowa. Gdy natomiast -OR3 oznacza grupę o wzorze -OCO(CH2)n- CO2R7, może to być np. grupa o wzorze -OCOCO2R7^alub wzorze OCOCH2CH2R78, gdzie R7a oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4-alkilową, np. metylową lub etylową.

Do soli związków o wzorze 1 zawierających grupę kwasową należą sole z zasadami, np. sole metali alkalicznych, takie jak sodowe i potasowe.

W związkach o wzorze 1 grupa R1 jest korzystnie grupą izopropylową.

Grupa -OR3 jest korzystnie grupą metoksykarbonylooksylową lub, w szczególności, grupą acetoksylową, metoksylową lub hydroksylową. Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są generalne związki, w których -OR3 jest grupą hydroksylową.

Cennymi związkami według wynalazku są takie związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę izopropylową, R² oznacza grupę metylową. oraz -OR3 oznacza grupę hydroksylową, acetoksylową lub metoksykarbonylooksylową.

Jak wspomniano uprzednio, związki według wynalazku mogą być stosowane jako antybiotyki. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne jako półprodukty do wytwarzania innych aktywnych związków. Gdy związki według wynalazku są stosowane jako związki pośrednie, wówczas grupa -OR3 może być ochronioną grupą hydroksylową i w zakres wynalazku wchodzą w szczególności takie ochronione związki. Należy pamiętać, że taka grupa powinna zawierać minimum dodatkowych grup funkcyjnych, aby nie tworzyć nowych reaktywnych ośrodków i powinna być taka by można było selektywnie odtwarzać z niej grupę hydroksylową. Grupy chroniące grupę hydroksylową są dobrze w praktyce znane i opisane np. w „Protective Groups in Organie Synthesis“, Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981) oraz w „Protective Groups in Organie Chemistry“, J. H. W, McOmie (Plenum Press, London, 1973). Przykładami ochronionych grup hydroksylowych -OR3 są takie jak grupa fenoksyacetylowa, sililoacetoksylowa (np. trójmetylosihlooksyacetoksylowa i ΙΙΙ-rz.-but^ylodwumetylosihlooksyacetoksylowa) i sililooksylowa, taka jak trójmetylosililooksylowa i ΠI-rz.-butylodwumetyiosiiilooksyiowa. Związki według wynalazku zawierające takie grupy mogą być przede wszystkim związkami przejściowymi. Inne grupy, takie jak acetoksylowe, mogą służyć do ochrony grup hydroksylowych, ale też mogą być obecne w końcowym aktywnym związku.

Związki według wynalazku wykazują aktywność antybiotyczną, np. przeciwrobaczą, wobec np. nicieni, w szczególności aktywność wobec wewnętrznych i zewnętrznych pasożytów.

Ektopasożyty i endopasożyty zakażają ludzi i wiele zwierząt i w szczególności występują u zwierząt hodowlanych, takich jak świnie, owce, bydło, kozy i drób (np. kurczaki i indyki), konie,

153 226 króliki, ptactwo łowne, ptactwo hodowane w klatkach, oraz u zwierząt domowych, takich jak psy, koty, świnki morskie i chomiki. Zakażenia pasożytami żywego inwentarza prowadzi do anemii, niedożywienia i spadku ciężaru i jest głównym powodem strat ekonomicznych w całym świecie.

Przykładami rodzajów endopasożytów zakażających powyższe zwierzęta i/lub ludzi są takie jak Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Brunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomes, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Gastrophilus, Haemonchus, Heterakis, Hyostrongylus, Loa, Metastrongylus, Necator, Nematodirus, Nematospiroides, Nippostrongylus, Oesophagostum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Probstmayria, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria i Wuchereria.

Przykładami ektopasożytów zakażających zwierzęta i/lub ludzi są stawonogi takie jak owady gryzące, mucha stajenna, pchły, wszoły, roztocza, owady ssące, kleszcze i inne dwuskrzydłe szkodniki.

Przykładem ektopasożytów zakażających zwierzęta i/lub ludzi są następujące rodzaje: Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Culexpipiens, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Haematobia, Haemotopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilla, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomoxys i Tabanus.

Wytwarzane sposobem według wynalazku są jak stwierdzono aktywne zarówno in vitro jak i in vivo wobec wielu endopasożytów i ektopasożytów. Akytwność antybiotyczna nowych związków może być np. wykazana przez ich aktywność wobec wolno żyjących nicieni, takich jak np. Caenorhabditis elegans i Nematospiroides dubius.

Cennym aktywnym związkiem wytworzonym sposobem według wynalazku jest związek o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę etylową, R2 oznacza grupę metylową i OR3 jest grupą metoksylową.

Innym cennym aktywnym związkiem wytworzonym sposobem według wynalazku jest związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę etylową, R² oznacza grupę metylową i OR3 jest grupą hydroksylową.

Szczególnie cennym aktywnym nowym związkiem jest związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę izopropylową, R2 oznacza grupę metylową i OR³ oznacza grupę hydroksylową.

Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę izopropylową, r2 oznacza grupę metylową i OR3 oznacza grupę hydroksylową wykazuje aktywność wobec wielu endopasożytów i ektopasożytów. Stwierdzono np., związek ten jest aktywny in vivo przeciw pasożytniczym niecieniom, takim jak Ascaris, Cooperia curticei, Cooperia oncophora, Cyathostomes, Dictyocaulus viviparus, Dirofilaria immitis, Gastrophilus, Haemonchus contortus, Nematodirus battus, Nematodirus helvetianus, Nematodirus spathider, Nematospiroides dubius, Nipoostrongylus braziliensis, Oesophaostomum, Onchocera gutturosa, Ostertagia circumcincta, Oestertagia ostertagi, Oxyuris equi, Parascaris eąuorum, Probsmayria, Strongylus edentatus, Strongylus vulgaris, Toxocara canis, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus vitrinus, Triodontophorus i Uncinaria stenocephala, a także przeciw larwom pasożytnicznym, roztoczom wywołującym świerzb, kleszczom i wszołom, takim jak Amblyomma hebraeum, Anopheles stevensi, Boophilus dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes ovis, Culexpipiens molestus, Damalinia bovis, Dermatobia, Haematopinus, Hypoderma, Linognathus vituli, Lucilia sericata, Psoroptes ovis, Rhipicephalus appendiculatus i Sarcoptes.

Związki według wynalazku są także użyteczne do zwalczania szkodliwych owadów, roztoczy i nicieni w rolnictwie, sadownictwie, leśnictwie, zdrowiu publicznym i podczas magazynowania produktów. Mogą być za pomocą tych związków zwalczane szkodniki w glebie i uprawach roślinnych, takich jak zboża (np. pszenica, jęczmień, kukurydza i ryż), bawełna,tytoń, jarzyny (np. soja), owoce (np. jabłka, winogrona i cytrusowe), a także w uprawach roślin okopowych (np. buraków cukrowych, ziemniaków). Przykładem takich szkodników są zakażające owoce roztocza i mszyce, takie jak Phis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzys persicea, Nephotettix Cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora,Tetranychus urticae i należące do rodzaju Trialeuroides; nicienie, takie jak należące do rodzajów Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne i Panagrellus; łuskoskrzydłe, takie jak Heliothis, Plutella i Spodoptera; wołki zbożowe, takie jak Anthonomus grandis i Sitophlius granarius; mączniki młynarki, takie jak Tribolium castaneum; muchy, takie jak Musca domestica; mrówki; owady

153 226 minujące liść; Pear psylla; Thrips tabaci; karaczany, takie jak Blatella germanica i Periplaneta americana; oraz moskity, takie jak Aedes aegypti.

Stwierdziliśmy w szczególności, że związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę izopropylową, R² oznacza grupę metylową i OR³ oznacza grupę hydroksylową, są aktywne wobec Tetranychus uriticae (na liściach fasoli szparagowej), Myzus persicae (na liściach kapusty chińskiej), Helithis virescens (na liściach bawełny), Nila parvata lugens (na sadzonkach ryżu), Musca domestica (w plastikowych donicach zawierających surową bawełnę i roztwór cukru), Blatella germanica (w plastykowych donicach zawierających pastylki pokarmu), Spodoptera exiqua (na liściach bawełny) i Meloidogyne incognita. Nowe związki mogą być stosowane w postaci środków przeciwgrzybowych np. przeciw szczepom Candida sp., takim jak Candida albicans i Candida glabrata i przeciw drożdżom, takim jak Saccharomyces carlsbergensis.

Wynalazek dotyczy więc związków o wzorze 1, zdefiniowanych uprzednio, które mogą być użyteczne jako antybiotyki. W szczególności, mogą być one stosowane do zwalczania zakażeń pasożytami wewnętrznymi i zewnętrznymi i/lub grzybami u zwierząt i ludzi, a także jako środki szkodnikobójcze do zwalczania szkodliwych owadów, roztoczy i nicieni w rolnictwie, ogrodnictwie i leśnictwie. Mogą być on także stosowane jako środki szkodnikobójcze do zwalczania szkodników w innych miejscach, np. w magazynach, budynkach lub innych miejscach publicznych lub miejscach przebywania szkodników. Generalnie, nowe związki mogą być podawane albo do gospodarza (zwierzęcia lub człowieka lub rośliny) albo do miejsca ich bytowania albo bezpośrednio do szkodników.

Nowe związki mogą być formułowane do podawania w dowolny odpowiedni sposób w weterynarii lub medycynie i w zakres wynalazku wchodzą także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek wytworzony sposobem według wynalazku przystosowany do stosowania w weterynarii lub medycynie ludzkiej. Takie kompozycje mogą być przygotowywane w rutynowy sposób, z wykorzystaniem jednego lub kilku odpowiednich nośników lub wypełniaczy. Do kompozycji według wynalazku należą w szczególności postaci przygotowane do podawania pozajelitowego (w tym dosutkowego), doustnego, doodbytniczego, miejscowego, do żwacza, do oczu, do nosa, do dróg moczowo-płciowych lub do podawania metodą inplantacji.

Z nowych związków mogą być przygotowywane preparaty do stosowania weterynaryjnego lub w medycynie ludzkiej drogą iniekcji. Mogą one mieć postać dawek jednostkowych w ampułkach i innych pojemnikach zawierających pojedyńczą dawkę, albo w razie potrzeby w pojemnikach zawierających wiele dawek jednostkowych, z dodanymi środkami konserwującymi. Preparaty do iniekcji mogą mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji, w wodnych lub niewodnych nośnikach i mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki zawieszające, stabilizatory, emulgatory, rozpuszczalniki i środki rozpraszające. Alternatywnie, aktywna substancja może się znajdować w postaci jałowego proszku przeznaczonego do rozpuszczania przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. jałowej, apyrogennej wodzie. Jako oleiste nośniki można stosować alkohole wielowodorotlenowe i ich estry, takie jak estry gliceryny, kwasy tłuszczowe, oleje roślinne, takie jak olej arachidowy, olej z nasion bawełny lub frakcjonowany olej kokosowy, albo oleje mineralne, takie jak ciekła parafina, mirystynian izopropylu, oleinian etylu lub inne podobne związki. Można także stosować inne nośniki, takie jak gliceroformal, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, etanol lub glikofurol. Odpowiednie neijonowe, kationowe lub aninowe środki powierzchniowo czynne można stosować pojedyńczo lub ich mieszaninę.

Do stosowania weterynaryjnego można też sporządzać preparaty służące do podawania do sutek, zarówno w postaciach o przedłużonym działaniu jak też szybko uwalniające się. Mogą to być jałowe roztwory lub zawiesiny w wodnych lub olejowych nośnikach, zawierające ewentualnie środki zagęszczające lub zawieszające, takie jak miękkie lub twarde parafiny, wosk pszczeli, 12-hvdroksystearyna, uwodorniony olej rycynowy, stearyniany magnezu lub jednostearynian gliceryny. W preparacie można stosować typowe niejonowe, kationowe lub anionowe środki powierzchniowo czynne, pojedyńczo lub ich mieszaninę.

Do stosowania weterynaryjnego można lub w medycynie ludzkiej także sporządzać preparaty odpowiednie dla podawania doustnego mające np. postać roztworów, syropów, emulsji lub zawiesin, albo suchych proszków do rozpuszczenia przed użyciem w wodzie lub innym odpowiednim nośniku. Preparaty takie zawierają ewentualnie środki aromatyzujące i barwiące. Można również

153 226 stosować stałe preparaty, takie jak tabletki, kapsułki, romboidalne pastylki, pigułki, piguły, proszki, pasty, garnulki lub premiksy. Stałe i ciekłe preparaty do stosowania doustnego można wytwarzać stosując dobrze znane w praktyce farmaceutycznej sposoby. Takie preparaty mogą również zawierać jeden lub kilka dopuszczalnych w farmacji nośników lub rozcieńczalników, mających postać stałą lub ciekłą. Przykładami odpowiednich dopuszczalnych w farmacji nośników stosowanych' w preparatach stałych są środki wiążące, np. żelatynizowania - skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza; wypełniacze, np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapniowy; środki poślizgowe, np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka; środki rozpraszające, np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowo-skrobiowy; lub środki zwilżające, np. laurylosiarczan sodowy. Tabletki mogą być powlekane znanymi w praktyce sposobami.

Przykładami odpowiednich dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych do stosowania w ciekłych preparatach są środki zawieszające, np. sorbitol w syropie, metyloceluloza lub uwodornione oleje jadalne; emulgatory, np. lecytyna lub guma arabska; nośniki niewodne, np. olej migdałowy, oleiste estry lub alkohol etylowy; oraz środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbowy, a także środki stabilizujące i ułatwiające rozpuszczanie.

Pasty do podawania doustnego mogą być wytwarzane znanymi w praktyce metodami. Przykładami odpowiednich dopuszczalnych w farmacji dodatków do past są środki zawieszające lub żelujące, np. dwustearynian magnezu lub uwodorniony olej rycynowy; środki dyspergujące, np. polisorbitany; niewodne nośniki, np. olej arachidowy, oleiste estry, glikole; oraz stabilizatory i środki ułatwiające rozpuszczanie. Związki według wynalazku mogą być także w weterynarii podawane drogą dodawania do ciekłego lub stałego pokarmu, np. jako część codziennego pokarmu zwierzęcego lub w wodzie do picia. Nowe związki można także podawać w weterynarii doustnie w postaci ciekłych wlewów, takich jak roztwory i zawiesiny aktywnego składnika razem z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Nowe związki mogą też być np. podawane w postaci czopków lub pessariów, zawierających odpowiednio typową podstawę do czopków stosowaną w weterynarii lub medycynie ludzkiej albo odpowiednią podstawę do pessariów.

Do podawania miejscowego w weterynarii i medycynie ludzkiej preparaty zawierające nowe związki mogą mieć postać maści, kremów, płynów do przemywania, szamponów, proszków, preparatów do opryskiwania, preparatów do zanurzania, aerozoli, kropli, np. do nosa lub do oczu, lub płynów do polewania. Maści i kremy można sporządzać stosując odpowiednią wodną lub olejową podstawę z dodatkiem odpowiedniego, zagęszczacza i/lub środka żelującego. Maść do podawania do oczu wytwarza się w jałowych warunkach z wyjałowionych składników. Płyny do polewania przeznaczone do stosowania weterynaryjnego sporządza się w postaci roztworów w rozpuszczalnikach organicznych lub wodnych zawiesin. Takie preparaty mogą zawierać środki ułatwiające adsorpcję przez skórę, oraz środki ułatwiające rozpuszczanie, stabilizatory, środki konserwujące lub w inny sposób umożliwiające przechowywanie i/lub ułatwiające stosowanie.

Płyny do przemywania sporządza się z zastosowaniem wodnej lub olejowej podstawy. Zawierają one jeden lub kilka emulgatorów, stabilizatorów, środków rozpraszających, zawieszających, zagęszczających lub barwników.

Preparaty w postaci proszków mogą być sporządzone z wykorzystaniem dowolnej odpowiedniej podstawy do proszków. Do otrzymywania kropli można stosować wodną lub niewodną podstawę zawierającą ponadto jeden lub kilka środków rozpraszających, stabilizujących, zawieszających lub ułatwiających rozpuszczanie. Mogą one również zawierać środki konserwujące.

Do podawania drogą inhalacji nowe związki mogą być dostarczane do stosowania w weterynarii lub ludzkiej medycynie w postaci areozoli lub preparatów do wdmuchiwania.

Całkowita dawka dzienna nowych związków zarówno w weterynarii jak i medycynie ludzkiej może wynosić 1-2000//g/kg ciężaru ciała, korzystnie 5-800//g/kg i może być podawana jako dawka podzielona, np. 1-4 razy dziennie. Należy pamiętać, że wielkość dawki może się zmieniać i zależy od wieku i stanu pacjenta, osobnika, sposobu podawania i rodzaju preparatu. Wielkość dawki dla określonego nosiciela może być wyznaczona np. poprzez porównanie aktywności związku z aktywnością znanego antybiotyku.

153 226

Ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można sporządzać w dowolny odpowiedni sposób preparaty do stosowania w rolnictwie i ogrodnictwie. Preparaty takie wchodzą również w zakres wynalazku. Mogą to być preparaty ciekłe lub stałe, np. preparaty pyliste, w tym koncentraty pyliste; proszki, w tym proszki rozpuszczalne lub zwilżalne; granulki, w tym mikrogranulki; pastylki; emulsje, takie jak rozcieńczone emuisje lub koncentraty do sporządzania emulsji; płyny do zanurzania, np. korzeni lub ziaren; zaprawy do ziarna; koncentraty olejowe; roztwory w oleju; preparaty do iniekcji, np. do łodyg; preparaty do opryskiwania; preparaty do odymiania; oraz preparaty do wytwarzania mgły.

Powyższe preparaty zawierają generalnie związek wytworzony sposobem według wynalazku razem z odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Nośnikami mogą być substancje stałe lub ciekłe. Służą one do pomocy w stosowaniu związku przez ułatwianie rozpraszania w miejscach stosowania. Takie preparaty są dobrze znane w praktyce i mogą być wytwarzane znanymi metodami, takimi jak mieszanie i/lub rozdrabnianie substancji czynnej (substancji czynnych) razem z nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, np. stałym nośnikiem, rozpuszczalnikiem lub rozcieńczalnikiem, np. stałym nośnikiem, rozpuszczalnikiem lub środkiem powierzchniowo czynnym.

Odpowiednimi stałymi nośnikami do stosowania w preparatach takich jak preparaty pyliste, granulaty i proszki mogą być nośniki pochodzące z mineralnych surowców naturalnych, takie jak ziemia okrzemkowa, talk, kaolinit, montmorylonit, profilit lub atapulgit. W razie potrzeby,w skład kompozycji mogą wchodzić dobrze rozdrobniony kwas krzemowy lub dobrze rozdrobnione polimerowe absorbenty. Granulowane adsorbujące nośniki mogą być materiałami porowatymi, takimi jak pumeks, rozdrobniona cegła, sepiolit lub bentonit, albo materiałami nieporowatymi, takimi jak kalcyt lub piasek. Odpowiednimi wstępnie granulowanymi materiałami, które można stosować do wytwarzania preparatów, są materiały organiczne lub nieorganiczne, takie jak dolomit i rozdrobnione części roślin.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi jako nośniki lub rozpuszczalniki są takie jak węglowodory aromatyczne, węglowodory alifatyczne, alkohole i glikole lub ich estry, estry, ketony, amidy kwasowe, silnie polarne rozpuszczalniki, ewentualnie epoksydowane oleje roślinne i woda.

Można również stosować pojedyńczo lub w kombinacji typowe niejonowe, kationowe lub anionowe środki powierzchniowo czynne, np. etoksylowane alkilofenole i alkohole, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych kwasów alkilobenzenosulfonowych, kwasy lignosulfonowe, kwasy sulfobursztynowe lub sulfoniany polimerycznych fenoli, które to substancje mają dobre wlaściowości emulgujące, dyspergujące i/lub zwilżające.

W skład kompozycji mogą także wchodzić stabilizatory, środki przeciwdziałające zbrylaniu się, środki przeciwpienne, środki regulujące lepkość, środki wiążące i zwiększające przyczepność, fotostabilizatory, a także nawozy sztuczne, stymulatory karmienia lub inne aktywne substancje. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą też wchodzić w skład mieszanin z innymi środkami owadobójczymi, roztoczobójczymi i nicieniobójczymi.

Stężenie substancji czynnej w preparatach wynosi generalnie od 0,01 do 99% lub więcej, korzystniej od 0-01% do 40% wagowych.

Handlowe produkty mają na ogół postać koncentratów do rozcieńczania przed użyciem do odpowiedniego stężenia, np. od 0,001 do 0,0001% wagowych.

Wielkość podawanej dawki zależy od wielu czynników, w tym rodzaju szkodnika i stopnia zakażenia. Na ogół jednak, odpowiednią jest dawka od lOg/hado 10 kg/ha, korzystnie od lOg/ha do 1 kg/ha dla zwalczania roztoczy i owadów i od 50g/ha do 10 kg/ha dla zwalczania nicieni.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać lub stosować w kombinacji z innymi aktywnymi substancjami. W szczególności, związki według wynalazku mogą być podawane lub stosowane w kombinacji z innymi znanymi środkami przeciwrobaczymi. Przez mieszanie nowych związków z innymi środkami przeciwrobaczymi można rozszerzać zakres zakażeń pasożytami, które można skutecznie zwalczać. W ten sposób można uzyskiwać możliwość całkowitego eliminowania zakażeń pasożytami, wobec których poszczególne składniki kombinacji są nieskuteczne lub tylko częściowo skuteczne.

Nowe związki mogą być wytwarzane za pomocą omówionych poniżej sposobów. W niektórych z tych procesów może być konieczne ochranianie grupy 5-hydroksylowej wyjściowego związku przed przeprowadzeniem opisanej reakcji. W takich przypadkach może następnie być

153 226 konieczne odblokowywanie tejże grupy hydroksylowej po zakończeniu reakcji, w celu uzyskania pożądanego związku według wynalazku. Można do tych celów stosować typowe sposoby wprowadzania i usuwania grupy ochronnej, np. takie jak przedstawiono w cytowanych uprzednio książkach Greena i McOmie.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R¹ i OR³ mają znaczenie podane uprzednio, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze H2NOR², w którym R² ma znaczenie uprzednio podane, lub jego solą, a następnie, w razie potrzeby, w otrzymanym związku o wzorze 1, w którym OR3 oznacza ochronioną grupę hydroksylową, usuwa się grupę ochronną i następnie ewentualnie otrzymuje się sól pożądanego związku.

Reakcję oksymowania można prowadzić w środowisku wodnym lub niewodnym, korzystnie w temperaturze od -20°C do 100°C, np. od -10°C do 50°C. Dogodnie jest stosować związek o wzorze H2NOR² w postaci soli, np. addycyjnej soli kwasowej, takiej jak chlorowodorek. Gdy stosuje się sól, wówczas reakcję można prowadzić w obecności środka wiążącego kwas.

Jako rozpuszczalnik można stosować wodę i mieszające się z wodą rozpuszczalniki, takie jak alkohole, np. etanol lub metanol, amidy, np. Ν,Ν-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetoamid lub sześciometylofosforamid, etery, np. cykliczne etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan, oraz acykliczne etery, takie jak dwumetoksyetan lub eter etylowy, nitryle, np. acetonitryl, sulfony, np. sulfolan, węglowodory, takie jak chlorowcowęglowodory, np. chlorek metylenu, oraz estry, takie jak octan etylu, a także mieszaniny dwóch lub kilku powyższych rozpuszczalników.

Gdy stosuje się środowisko wodne, wówczas mieszaninę można buforować w zakresie pH 2-9, za pomocą odpowiedniego kwasu, zasady lub buforu.

Odpowiednimi kwasami są kwasy nieorganiczne, takie jak chlorowodór lub kwas siarkowy, lub kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Odpowiednimi zasadami są węglany i wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodowy, wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodowy oraz karboksylany metali alkalicznych, takie jak octan sodowy. Odpowiednim buforem jest octan sodowy w kwasie octowym.

Związki o wzorze 2 albo są znanymi związkami opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 2 176 182 lub można je otrzymywać standardowymi metodami z opisanych tam znanych związków.

W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę Ci-8-alkilową lub C3-8-alkenylową, a OR3 oznacza podstawioną grupę hydroksylową, związek o wzorze 1, w którym OR3 oznacza grupę hydroksylową poddaje się reakcji ze związkiem służącym do przekształcania grupy hydroksylowej w podstawioną grupę hydroksylową, a następnie ewentualnie tworzy się sól.

Reakcje acylowania, formylowania, sulfonylowania, eteryfikacji, sililowania lub tworzenia acetalu można prowadzić opisanymi poniżej typowymi sposobami.

Acylowanie można więc np. prowadzić stosując czynnik acylujący, taki jak kwas o wzorze R⁴COOH lub jego reaktywną pochodną, taką jak halogenek kwasowy, np· chlorek kwasowy, bezwodnik lub ester aktywny, lub reaktywną pochodną kwasu węglowego R*OCOOH albo kwasu tiowęglowego r4oCSOH.

Acylowanie za pomocą halogenków kwasowych i bezwodników można w razie potrzeby prowadzić w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak amina trzeciorzędowa, np. trójetyloamina, dwumetyloanilina lub pirydyna; zasady nieorganiczne, np. węglan wapniowy lub wodorowęglan sodowy, lub tlenek alkilenowy, taki jak niższy tlenek Ł^^^alkilenowy, np. tlenek etylenu lub tlenek propylenu, które to związki wiążą kwas uwalniający się w reakcji acylowania.

Acylowanie za pomocą kwasów prowadzi się w obecności środka kondensującego, np. karbodwuimidu, takiego jak Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimid lub N-etylo-N-y-dwumetyloaminopropylokarbodwuimid, związku karbonylowego, takiego jak karbonylodwuimidazol, lub soli izoksazoliowej, takiej jak nadchloran N-etylo^-fenylo-izoksazoliliowy.

Ester aktywny można tworzyć in situ, stosując np. 1-hydroksybenzotriazol w obecności środka kondensującego wymienionego powyżej. Alternatywnie, ester aktywny może być otrzymany uprzednio.

Reakcję acylowania można prowadzić w środowisku wodnym lub niewodnym, korzystnie w temperaturze od -20°C do 100°C, np. od -10°C do 50°C.

153 226

Do formylowania można stosować reaktywną pochodną kwasu mrówkowego, np. Nformyloimidazol lub bezwodnik kwasu mrówkowego i standardowe warunki reakcji.

Sulfonylowanie można prowadzić stosując aktywną pochodną kwasu sulfonowego o wzorze R^eSO3H, taką jak halogenek sulfonylu, np. chlorek o wzorze R⁶SC>2C1 lub bezwodnik kwasu sulfonowego. Reakcję sulfonylowania korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego, opisanego uprzednio, środka wiążącego kwas.

Reakcję eteryfikacji można prowadzić stosując związek o wzorze R^SY, w którym R⁵ ma znaczenie podane uprzednio, a Y oznacza grupę odchodzącą taką jak atom chloru, bromu lub jodu lub grupa hydrokarbylosulfonylooksylowa, taka jak mezylooksylowa lub tozylooksylowa, albo grupa chlorowcoalkanoilooksylowa, taka jak dwuchloroacetoksylowa. Reakcję można prowadzić tworząc alkoksylan magnezu za pomocą związku Grignarda, takiego jak halogenek metylomagnezowy, np. jodek metylomagnezowy, albo za pomocą trójalkilosililometylomagnezowego halogenku, np. chlorku trójmetylosililomagnezowego i następnie reakcji ze związkiem o wzorze R⁵Y.

Alternatywnie, reakcję można prowadzić w obecności soli srebra, takiej jak tlenek srebra, nadchloran srebra, węglan srebra, salicylan srebra lub ich mieszaniny. Ten sposób jest szczególnie odpowiedni, gdy eteryfikację prowadzi się stosując halogenek alkilowy, np. jodek metylu. Eteryfikację można korzystnie prowadzić w rozpuszczalniku takim jak eter, np. eter etylowy.

Acetal można tworzyć w reakcji z cyklicznym lub acyklicznym eterem winylowym. Sposób ten jest szczególnie przydatny do otrzymywania eterów czterowodoropiranylowych z dwuwodoropiranu oraz eterów 1-alkoksyalkilowych, takich jak eter 1-etoksyalkilowy z eteru alkilowinylowego. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności mocnego kwasu jako katalizatora, np. w obecności kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy, lub w obecności organicznego kwasu sulfonowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, w niehydroksylowym, praktycznie bezwodnym rozpuszczalniku.

Jako rozpuszczalniki w powyższych reakcjach można stosować ketony, np. aceton; amidy, np. Ν,Ν-dwumetyloacetamid lub sześciometylofosforamid; etery, np. cykliczne etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan, lub cykliczne etery, takie jak dwumetoksyetan lub eter etylowy; nitryle, np. acetonitryl; węglowodory, takie jak chlorowcowęglowodory, np. chlorek metylenu; oraz estry, takie jak octan etylu, a także mieszaniny dwóch lub kilku powyższych rozpuszczalników.

Sililowanie można prowadzić za pomocą halogenku sililowego, np. chlorku, korzystnie w obecności zasady, takiej jak imidazol, trójetyloamina lub pirydyna, stosując jako rozpuszczalnik dwumetyloformamid.

Karbamylowanie w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym OR³ oznacza grupę o wzorze OCONR⁸R⁹, można przeprowadzać za pomocą odpowiedniego środka acylującego (to znaczy karbamylującego). Do odpowiednich środków karbamylujących, które można stosować do otrzymywania związków, w których jeden z podstawników R8 i R ⁹ jest atom wodoru, a drugi grupą alkilową o 1-4 atomach węgla, należą izocyjaniany o wzorze R¹⁰NCO, w którym R¹⁰ oznacza grupę Ci-4-alkilową. Reakcję karbamylowania można korzystnie prowadzić w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak węglowodory, np. węglowodory aromatyczne, takie jak benzen i toluen; chlorowcowęglowodory; np. chlorek metylenu; amidy, np. formamid lub dwumetyloformamid; estry, np. octan etylu; etery; np. cykliczne etery, takie jak czterowodorofuran i dioksan; ketony, np. aceton; sulfotlenki, np. dwumetylosulfotlenek, albo mieszaniny powyższych rozpuszczalników. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur od -80°C do temperatury wrzenia mieszaniny, np. do 100°C, korzystnie w zakresie od -20°C do 30°C. Karbamylowanie można prowadzić w obecności zasady, np. trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak niższa trójalkiloamina, np. trójetyloamina.

Innym użytecznym środkiem karbamylującym jest kwas cyjanowy, który na ogół generuje się in situ z np. cyjanianu metalu alkalicznego, takiego jak cyjanian sodowy. Reakcję ułatwia obecność kwasu, np. mocnego kwasu organicznego, takiego jak kwas trójfluorooctowy. Kwas cyjanowy odpowiada związkom izocyjanianowym wspomnianym wyżej, w których R^w oznacza atom wodoru i dlatego przekształca związki o wzorze 2 bezpośrednio w ich analogi karbamylowe, to znaczy związki o wzorze 1, w którym OR3 oznacza grupę o wzorze OCONH2.

Alternatywnie, karbamylowanie prowadzi się w reakcji z fosgenem lub karbonylodwuimidazolem i następnie amoniakiem lub odpowiednią podstawioną aminą, ewentualnie w środowisku wodnym lub niewodnym.

153 226

Związki o wzorze 1, w którym OR³ oznacza grupę o wzorze OCO(CHz)nCO2R⁷ można otrzymywać drogą acylowania związku 5-hydroksylowego kwasem o wzorze HO2C(CHz)nCO2R7 lub jego reaktywną pochodną, stosując opisany powyżej sposób acylowania.

W przypadku otrzymywania związków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę Ci -e-alkilową lub grupę C3-s-alkenylową związek o wzorze 1, w którym R² oznacza atom wodoru, a OR³ oznacza podstawioną grupę hydroksylową, poddaje się reakcji z czynnikiem eteryfikującym o wzorze R2y, w którym R2 oznacza grupę Ci-s-alkilową lub C3-e-alkenylową, a Y ma znaczenie podane uprzednio. Następnie, w razie potrzeby odblokowuje się związek o wzorze 1, w którym OR3 oznacza ochronioną grupę hydroksylową i ewentualnie tworzy się sól.

Reakcję eteryfikacji można prowadzić tworząc np. alkoksylan magnezu poprzez związek Grignarda, taki jak halogenek metylomagnezowy, np. jodek metylomagnezowy i następnie przez reakcję ze związkiem o wzorze r2y. Alternatywnie, reakcję można prowadzić w obecności soli srebra, takiej jak tlenek srebra, nadchloran srebra, węglan srebra, salicylan srebra lub ich mieszaniny, oraz w obecności zasady, np. węglanu potasowego lub wodorku sodowego. Reakcję można prowadzić w organicznym rozpuszczalniku takim jak eter, np. eteroetylowy, czterowodorofuran lub dioksan, lub amid, np. dwumetyloformamid, sześciometylofosforoamid lub ich mieszaniny, w pokojowej temperaturze. W powyższych warunkach konfiguracja grupy oksyiminowej pozostaje praktycznie w reakcji eteryfikacji niezmieniona.

W wypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym OR3 oznacza grupę hydroksylową.

o

Usuwa się grupę ochronną w związku o wzorze 1, w którym OR oznacza ochronioną grupę hydroksylową. Przykładowo, grupę acylową, taką jak acetylowa, usuwa się drogą zasadowej hydrolizy, stosując np. roztwór wodorotlenku sodowego lub potasowego w wodnym roztworze alkoholu, albo drogą kwaśnej hydrolizy, np. za pomocą stężonego kwasu siarkowego w metanolu. Grupę acetalową, taką jak czterowodoropiranylowa, można np. usuwać drogą hydrolizy kwasowej, np. za pomocą kwasu octowego lub trójfluorooctowego albo rozcieńczonego kwasu nieorganicznego. Grupy sililowe można usuwać za pomocą jonów fluorkowych, pochodzących np. z fluorku czteroalkiloamoniowego, takiego jak fluorek cztero-n-butyloamoniowy; fluorowodoru, np. w wodnym roztworze acetonitrylu; lub kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, np. w metanolu. Grupy arylometylowe można usuwać w reakcji z kwasem Lewisa, takim np. jak kompleks trójfluorku boru z eterem etylowym, w obecności tiolu, np. etanotiolu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w pokojowej temperaturze.

Sole kwasów o wzorze 1 można wytwarzać rutynowymi sposobami, w reakcji kwasu z zasadą lub drogą przekształcania jednej soli w inną drogą wymiany jodu.

Wynalazek jest ilustrowany następującymi przykładami.

W poniższych przykładach związki według wynalazku są określane jako pochodne znanych „czynników⁴¹ A, B, C i D. Czynnik A jest związkiem o wzorze 6, w którym R¹ oznacza grup^ izpropylową, a R3 oznacza atom wodoru; czynnik B oznacza związek o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupę metylową i r3 oznacza grupę metylową; czynnik C jest związkiem o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupę metylową, a R1 oznacza atom wodoru; oraz czynnik D jest związkiem o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupę etylową, a r3 oznacza atom wodoru.

Przykład I. Wytwarzanie pochodnej 5-keto czynnika A.

Zarodnikami Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 zaszczepiano skosy agarowe o następującym składzie:

g/litr

Wyciąg drożdżowy (Oxoid L21) 0,5

Wyciąg słodowy (Oxoid L39) 30,0

Pepton mykologiczny (Oxoid L40) 5,0

Agar No. 3 (Oxoid L13) 15,0

Destylowana woda o pH około 5,4 do 1 litra.

Całość inkubowano w ciągu 10 dni w temperaturze 28°C.

Dojrzałe skosy przykryto warstwą 6 ml 10% roztworu gliceryny i zdrapywano jałowym przyrządem zarodniki i grzybnię. Porcję 0,4 ml otrzymanej zawiesiny zarodników przeniesiono do wyjałowionych polipropylenowych rurek, które zamknięto na ciepło i przechowywano w ciekłym azocie.

153 226

Porcją 0,2 ml zawiesiny zarodników wziętej z rurki zaszczepiano po 50 ml zawartej w dwóch kolbach stożkowych o pojemności 250 ml pożywki posiewowej o następującym składzie.

D-glukoza	g/litr 15,0
Gliceryna	15,0
Pepton sojowy	15,0
NaCl	3,0
CaCOs	1,0
Destylowana woda	do 1,0 litra

Wartość pH powyższej pożywki wynosiła 6,7, a po skorygowaniu wodorotlenkiem sodowym 7,0, przed autoklawowaniem. Po autoklawowaniu wartość pH wynosiła 7,3.

Kolby inkubowano w temperaturze 28°C w ciągu 3 dni, na trzęsawce przy 250 obrotach/minutę i wychyleniu orbitalnym 50 mm.

Zawartość obu kolb stosowano do zaszczepiania 40 litrów takiej samej jak powyżej pożywki zawierającej dodatkowo 0,06% polipropylenu 2000 znajdującego się w fermentorze o pojemności 70 litrów. Podczas fermentacji dodawano w miarę potrzeby polipropylen 2000 w celu kontrolowania pienienia. Proces fermentacji prowadzono w temperaturze 28°C z mieszaniem i napowietrza-

niem wystarczającym do utrzymania poziomu rozpuszczonego tlenu powyżej 30% nasycenia. Po
trwającej 24 godziny fermentacji porcję 9 litrów brzeczki przeniesiono do fermentora o pojemności
700 litrów zawierającego 450 litrów pożywki o następującym składzie: g/litr
D-glukoza	2,8
Dekstryna słodowa (MD30E)	27,8
Arkasoy 50	13,9
Melasa	1,7
K2HPO4	0,14
CaCO3	1,39
Silicone 525 (Dow Coring)	0,06% (objętość na objętość)

Przed wyjałowieniem pH doprowadzono do 6,5.

Fermentację prowadzono w temperaturze 28°C, mieszając i napowietrzając. W miarę potrzeby dodawano jako środek przeciwpienny polipropylen 2000 i pH utrzymywano na poziomie 7,2 dodając kwas siarkowy. Fermentację zakończono po upfywie 5 dni.

Brzeczkę (450 litrów) klarowano stosując wirówkę Westfalia KA 25 i następnie resztkowy supernatant wyparto za pomocą 20 litrów wody. Uzyskane 25,5 kg komórek mieszano w ciągu 1 godziny w mieszalniku Silverson model BX z dodatkiem metanolu do objętości całkowitej 75 litrów. Zawiesinę przesączono, stałą pozostałość reekstrahowano 35 litrami metanolu i przesączono. Połączone przesącze (87 litrów) rozcieńczono 40 litrami wody i ekstrahowano 30 litrami eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C. Po upływie 30 minut fazy rozdzielono w wirówce Westtfalia MEM 1256 i dolną fazę metanolową ekstrahowano 30 litrami eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C. Połączone fazy eterowe (85 litrów) zatężono drogę trzykrotnego przepuszczenia przez wyparkę firmową Pfaodler 8,8-12v-27 (ciśnienie par 10 kPa, temperatura par 20°C, temperatura pary wodnej 127°C). Otrzymane 9 litrów koncentratu suszono nad 2 kg siarczanu sodowego i dalej zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, w filmowej wyparce obrotowej.

Otrzymane 130 g oleistej pozostałości rozpuszczono w chloroformie i 190 ml roztworu naniesiono na kolumnę o wymiarach 200 X 4 cm wypełnioną żelem krzemionkowym 60 (Merck 7734) załadowanym w chloroformie. Kolumnę przemyto 500 ml chloroformu i eluowano mieszaniną 3:1 chloroformu i octanu etylu. Po odebraniu 400 ml rozpuszczalnika zbierano frakcje po około 40 ml. Połączone frakcje 32-46 odparowano i otrzymano 21,2 g oleistego produktu. Frakcje 47-93 połączono i odparowano, po czym 20,1 g pozostałego oleju rozpuszczono w mieszaninie 3:1 chloroformu i octanu etylu do 50 ml i naniesiono na kolumnę o wymiarach 200 X 4 cm wypełnioną żelem krzemionkowym 60 (Merck 7734) załadowanym w mieszaninie chloroformu i octanu etylu. Po odebraniu 1400 ml rozpuszczalnika zbierano frakcje po około 40 ml. Frakcje 22-36 połączono i odparowano, otrzymując 3,1 g oleistego produktu, który dodano do oleju otrzymanego z frakcji

153 226 11

32-46 z pierwszej kolumny. Połączone oleiste produkty rozpuszczono w 4 ml wrzącego metanolu, dodano w 20 ml gorącego propanolu-2 i pozostawiono do krystalizacji.

Ługi macierzyste po krystalizacji odparowano, pozostały olej rozpuszczono w równej objętości chlorku metylenu i naniesiono na kolumnę o wymiarach 30 X 2,2 cm wypełnioną żelem krzemionkowym 60 (Merck 7734,70-230 mesh według ASTM), załadowanym w chlorku metylenu. Złoże przemyto 2 objętościami chlorku metylenu i eluowano 2 objętościami mieszaniny 3:1 chloroformu i octanu etylu. Uzyskany po odparowaniu eluatu oleisty produkt rozpuszczono w metanolu i poddano preparatywnej wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej (HPLC) na nośniku Spherisorb S5 ODS-2 (250 X 20 mm, Phase Sep. Ltd.). Porcję 5 ml roztworu podawano w ciągu 1 minuty za pomocą pompy na kolumnę i eluowano mieszaniną 7:3 acetonitrylu i wody w następujących warunkach.

Czas (min.)	Przepływ (ml/min)
0,00	ο,οοί
1,00	0,0Qpodawanie
1,10	30,00
39,90	30,00
40,00	35,00
75,00	35,00

Eluat z kolumny HPLC nadano za pomocą spektroskopii UV przy 238 nm.

Po odparowaniu połączonych frakcji zebranych w ciągu 33,4 min, otrzymano 34 mg stałego tytułowego związku.

W widmie masowym znaleziono jon molekularny przy 610 oraz następujące charakterystyczne fragmenty: 592, 574, 556, 422, 259 i 241.

Przykład II. Wytwarzanie 5-octanu pochodnej 23[E]-metoksyiminowej czynnika A.

Do roztworu 3,13 g 5-octanu pochodnej 23-keto czynnika A (przykład XVIII z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 176 182) w metanolu dodano roztwór 2,8 g bezwodnego octanu sodowego w 15 ml wody i następnie 3,01 g chlorowodorku metoksyaminy. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 20°C, rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 0,5 n kwasem solnym, wodą i solanką. Wysuszoną fazę organiczną odparowano prawie do sucha i pozostały białawy piankowaty osad oczyszczano chromatograficznie na 600 ml żelu krzemionkowego 60 (Merck, 230-400 mesh), eluując mieszaniną 4:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 2,14g tytułowego związku w postaci bezbarwnego piankowatego osadu o skręcalności [c]²¹ d = + 128° (c = 1,35, CHCh). Widmo UV (etanol): Zmax 244 nm (ε = 27250); widmo IR (CHBrs): Vmax3560, 3480 (OH), 1733 (octan), 1715 (C = O), 995 (C-O). Widmo PMR (CDCU) <5:5,5-5,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J= 15Hz), 2,16 (s, 3H).

Przykład III. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-hydroksyiminowej 5-octanu czynnika A. Reakcję pochodnej 23-keto 5-octanu czynnika A z chlorowodorkiem hydroksylaminy prowadzono w sposób podobny do opisanego w przykładzie II. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym 60 Merck, 230-400 mesh), eluując mieszaniną 4:1 octanu etylu i acetonitrylu. Otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego piankowatego produktu o skręcalności [a]²¹o = + 132° (c= 1,01, CHCI3). Widmo UV (etanol): Amax 244 nm (ε = 27800). Widmo IR (CHBra): 3565, 3470 (OH), 1732 (octan), 1712 (C = O), 993 (C-O). Widmo PMR (CDCI3) δ: 8,12 (m, 1H), 5,5-5,6 (m, 2H) 3,42 (d, 1H, J= 15Hz), 2,16 (s, 3H).

Przykład IV. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-metoksyiminowej czynnika A.

Roztwór 1,88 g produktu z przykładu III w metanolu oziębiono w łaźni lodowej, dodano

5,6 ml 1 n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i roztwór mieszano w łaźni lodowej w ciągu 1,5 godziny. Roztwór rozcieńccono octanem etylu i przemyto kolejno 0,5 n kwaaem solnym, wodą i solanką. Wysuszoną fazę organiczną odparowano i pozostały piankowaty produkt oczyszczano chromatograficznie na 400 ml żelu krzemionkowego 60 /Merck, 230-400 mesh/, eluując mieszaniną 2:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 1,429 g bezbarwnego piankowatego osadu, z którego po krystalizacji z heksanu otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 203°C i skręcalności [»]21d = + 132°(c= 1,21,CHC13). Widmo UV (etanol): .A_max244nm (ε = 29200). Widmo IR (CHBr3): Vmax 3540 (OH), 1708 (C = O), 992 (C-O). Widmo PMR (CDCh) Ó: 4,29 (t, 1H, J = 7Hz), 3,84 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J= 15Hz).

Przykład V. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-hydroksyiminowej czynnika A.

153 226

Hydroliza produktu z przykładu IV metodą przedstawioną w przykładzie IV dała produkt, który oczyszczano chromatograficznie na 400 ml żelu krzemionkowego 60 (Merck, 230-400 mesh), eluując mieszaniną 1:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego piankowatego osadu o skręcalności [a]²¹ d = + 140° (c = 1,24, CHCI3). Widmo UV (etanol): ^_max 244 nm (£ = 26700). Widmo IR (CHBrs): Vmax 3565, 3490 (OH), 1710 (C = O), 994 (C-O). Widmo PMR (CDCla) <: 8,11 (s, 1H), 4,29 (t, 1H, J=7Hz), 3,41 (d, 1H, J = 15 Hz).

Przykład VI. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-etoksyiminowej czynnika A.

Roztwór 140 mg bezwodnego octanu sodowego w 3 ml wody dodano do roztworu 200 mg pochodnej 23-keto czynnika A (przykład XXIII z brytyjskiego opisu patentowego nr 2176182) i 126 mg chlorowodorku etoksyaminy w 20 ml metanolu. Całość pozostawiono w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C, po czym rozcieńczono 40 ml eteru etylowego i przemyto wodą. Wysuszony roztwór organiczny odparowano i otrzymany białawy piankowaty osad oczyszczano chromatograficznie na 90 ml żelu krzemionkowego 60 . (Merck, 230-400 mesh), eluując mieszaniną 2:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 189 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego piankowatego produktu o skręcalności [<x]²¹d = +125° (c=l,C0, CHCI3). Widmo UV (etanol): >ma 244 nm (£ = 28200); Widmo IR (CHBr3): iw 3540, 3480 (OH), 1705 (C = O), 990 (C-O). Widmo PMR (CDCI3) <: 4,30, (t, 1H, J=7Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7Hz), 3,31 (d, 1H, J=15Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7Hz).

W podobny sposób z pochodnej 23-keto czynnika A i odpowiedniej alkoksyaminy otrzymano związki z przykładów VIII, IX i X.

Przykład VII. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-alliloksyiminowej czynnika A.

Stosując chlorowodorek alliloksyaminy otrzymano tytułowy związek o skręcalności [a]2¹ d = + 124°(c = 1,17, CHCI3). Widmo UV(etanol): ^_max244nm(c = 24800). Widmo IR(CHBr3): vmax 3550, 3490 (OH), 1708 (C = O), 990 (C-O). Widmo PMR (CDCb) <: 5,98 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H, J= 17 i 2Hz), 5,15 (dd, 1H, J = 9Hz i 2Hz), 4,5-4,7 (m, 2H), 4,29 (t, 1H, J = 7Hz), 3,36 (d, 1H, J=14Hz).

Przykład VIII. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-izopropylooksyiminowej czynnika A.

Stosując chlorowodorek izopropylooksyaminy otrzymano tytułowy związek o skręcalności [«]21d = +116° (c = 0,97, CHC13). Widmo UV (etanol): 3max 244 nm (£ = 25000). Widmo IR (CHBr3): Vmax 3350,3490 (OH), 1708 (C = O), 992 (C-O). Widmo PMR (CDCI3) δ: 4,2-4,4 (m, 2H), 3,30 (d, 1H, J= 14Hz), 1,21 (d, 3H, J = 7Hz), 1,20 (d, 3H, J = 7Hz).

Przykład IX. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-n-butoksyiminowej czynnika A.

Stosując chlorowodorek n-butoksyaminy otrzymano tytułowy związek o skręcalności [σ]2^= 115° (c = 1,10, CHCI3). Widmo UV (etanol): 244 nm(£ = 31800). Widmo IR(CHBr3): Vmax

3540,3460 (OH), 1708 (C = O), 992 (C=O). Widmo PMR(CDCls) <5:4,28 (t, 1H, J = 6Hz), 4,03 (m, 2H), 3,96 (d, 1H, J = 6Hz), 3,31 (d, 1Hz, J^MHz), 0,9-1,1 (m, UH).

Przykład X. Wytwarzanie pochodnej 23 [E]-metoksyiminowej 5-octanu czynnika A.

(i) Do mieszanego pod azotem roztworu 120 mg produktu z przykładu IV w 5 ml bezwodnego sześciometylofosforamidu dodano 0,16 ml 3 molarnego roztworu jodku metylomagnezowego w eterze etylowym. Następnie dodano 0,09 ml jodometanu, mieszano w ciągu 1 godziny, rozcieńczono 30 ml octanu etylu i przemyto kolejno 2 n kwasem solnym i wodą. Wysuszony roztwór organiczny odparowano i pozostały żółty, gumowaty osad oczyszczano chromatograficznie na 80 ml żelu krzemionkowego 60 (Merck, 230-400 mesh), eluując mieszaniną 2:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano tytułowy związek w postaci białawego piankowatego produktu o skręcalności [cr]21_D = + 123° (c= 1,25, CHCh). Widmo UV (etanol): 245 nm(£ = 30300). Widmo PMR takie jak podano w przykładzie III.

(ii) Porcję 0,082 g produktu z przykładu IV rozpuszczono w 10 ml eteru etylowego zawierającego 0,4 g tlenku srebra świeżo sporządzonego z azotanu srebra i 2 m wodorotlenku sodowego. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze, po czym przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Powstały surowy żółty, gumowaty osad oczyszczano za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (płytki Mercka 5717), eluując mieszaniną 25:1 chlorku metylenu i acetonu. Główne pasmo ekstrahowano acetonem i odparowano. Otrzymano 0,059 g tytułowego związku. Widmo PMR takie same jak w przykładzie III.

Przykład XI. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-metoksyiminowej 5-metylokarbaminianu czynnika A.

153 226

Do roztworu 350 mg pochodnej 23 [E] metoksyiminowej czynnika A w 0,75 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano 0,13 ml izocyjanianu metylu i 2 kropli trójetyloaminy. Kolbę zamknięto i ogrzewano w temperaturze 80°C i mieszano w ciągu 5,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml wody i następnie przesączono przez ziemię okrzemkową. Osad przemyto 150 ml wody i przesącze ekstrahowano 75 ml chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostały żółty, piankowaty produkt oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej na 125 g żelu krzemionkowego 60(Merck, 230400 mesh), eluując mieszaniną 1: 1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 206 mg tytułowego produktu w postaci -białawego piankowatego produktu o skręcalności [ct]²²d = +99° (c = 0,55, CH2CI2). Widmo UV (etanol): /max 244,4 nm(f = 28710). Widmo IR(CHBr₃): Vmax 3530 (OH), 3455 (NH), 1720 (ester), 1720 +1519 (karbaminian) i 993 (C-O)cm1 Widmo PMR(CDC1₃) 6:1,78 (s, 3H), 2,86 (d, 3H, J = 5Hz), 3,29 (d, 1H, J= 14Hz), 3,83 (s, 3H), 4,80 (q, 1H, J = 5Hz), 5,50 (m, 2H).

Przykład XII. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-metoksyiminowej 5-metylowęglanu czynnika A.

Do roztworu 150 mg pochodnej pochodnej 25[E]-metoksyiminowej czynnika A w 15 ml chlorku metylenu i 0,3 ml pirydyny dodano podczas mieszania w temperaturze 0°C 0,7 ml 1 m roztworu chloromrówczanu metylu w chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze 0-3°C, po czym dodano do 70 ml chlrku metylenu i przemyto 50 ml 2 n kwasu solnego 150 ml wody. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik. Piankowatą pozostałość oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej na 40 g żelu krzemionkowego 60 (230-400 mesh), eluując mieszaniną 30:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano 127 mg tytułowego związku w postaci białawego piankowatego produktu o skręcalności [<x]²¹d = + 145° (c = 0,41, CH2CI2). Widmo UV (etanol): /max 244,4 nm (c = 31210). Widmo IR(CHBr3): Vmax3460 + 3540 (OH), 1742 (węglan), 1710 (ester), 992 (C-O) cm'¹. Widmo PMR(CDC13) δ: 1,82 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J = 14Hz), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,2-5,4 (m, 3H), 5,56 (s, 1H).

Przykład XIII. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-metoksyiminowej 5-octanu czynnika D.

Roztwór zawierający 251 mg 5-octanu pochodnej 23-keto czynnika A (przykład CXIX z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 176 182), 250 mg octanu sodowego i 250 mg chlorowodorku metoksyaminy w 40 ml metanolu pozostawiono w ciągu 24 godzin w temperaturze 20°C, po czym zatężono do objętości około 10 ml, rozcieńczono 50 ml octanu etylu i przemyto 0,5 n kwasem solnym i wodą. Wysuszony roztwór organiczny odparowano i żółty piankowaty produkt oczyszczano chromatograficznie na 120 ml żelu krzemionkowego 60 (Merck,230-400 mesh),eluując heksanem. Otrzymano 144 mg tytułowego związku w postaci bladożółtego piankowatego osadu. Widmo UV (etanol): Łax 244 nm (ε = 26400). Widmo IR(CHBr₃): Vmax35OO (OH), 1732 (OAc), 1710 (C = O). Widmo PMR(CDC1₃) <: 5,54 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 14Hz), 2,17 (s, 3H),1,91 (d, 1H, J = 14Hz), 1,76 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,01 (t, 3H, J = 7Hz), 0,99(d, 3H, J = 6Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6Hz).

Przykład XIV. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-mezoksyiminowej czynnika D.

Roztwór 140 mg produktu z przykładu XIV i 0,6 ml 1 n wodorotlenku sodowego w 8 ml metanolu mieszano w łaźni lodowej w ciągu 1,5 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu (30 ml) i przemyto 1 n kwasem solnym i wodą. Wysuszony roztwór organiczny odparowano i pozostały żółty pienisty produkt oczyszczano chromatograficznie na 50 ml żelu krzemionkowego 60 (Merck, 230-400 mesh), eluując mieszaniną 2:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 105 mg tytułowego związku w postaci białawego piankowatego osadu o skręcalności [tr]²¹D=+96° (c = 1,38, CHC1₃). Widmo UV (etanol): ^max 244 nm (c = 26700). Widmo IR(CHBr₃): Vmax3550, 3500 (OH), 1710 (C = O). Widmo PMR(CDC1₃) 6: 4,93 (m, 1H), 4,30 (t, 1H, J = 6Hz) 3,95 (d, 1H, J = 6Hz), 3,84(s, 3H), 3,30 (d, 1H, J= 14Hz), 3,27 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), l,64(s,3H), l,52(s,3H),

1,01 (t, 3H, J = 7Hz), 1,00 (d, 3H, J = 6Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6Hz).

Przykład XV. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-metoksyiminowej czynnika B.

Roztwór 1 g pochodnej 23-keto czynnika B (przykład XIX w brytyjskim opisie patentowym nr 2 176 182), 400 mg octanu sodowego i 400 mg chlorowodorku metoksyaminy mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C, po czym zatężono do objętości około 10 ml, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Roztwór organiczny przemyto następnie 0,5 n kwasem solnym i wodą, wysuszony roztwór odparowano i surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na 200 ml żelu

153 226 krzemionkowego 60 (Merck, 230-400 mesh),eluując mieszaniną 1:9 octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano 500 mg tytułowego związku w postaci białawego piankowatego produktu o skręcalności [cr]²¹D = + 128° (c = 1,09, CHCI3). Widmo UV (etanol): Zmax 244, nm (e = 30100). Widmo IR(CHBra): v_max3540,3460 (CH), 1708 (C = O) cm'1 Widmo FMR(CDC1s): <5,46 (q, 1H, J = 6Hz), 4,03 (d, 1H, J = 5Hz), 3,97 (d, 1H, J = 5Hz), 3,83 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) 3,32 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J = 14Hz), l,82(s, 3H), l,68(d, 3H, J = 6Hz), 1,00 (d, 3H, J = 6Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6Hz).

Przykład XVI. Wytwarzanie pochodnej 23[E]-metoksyiminowej czynnika C.

Do roztworu 1,97 g pochodnej 23-keto czynnika C (przykład XII w brytyjskim opisie patentowym nr 2176182) w mieszaninie 30 ml metanolu i 5 ml dodano 0,54 g bezwodnego octanu sodowego i 0,58 g chlorowodorku metoksyaminy. Całość mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze, po czym dodano 30 ml octanu etylu i 30 ml 0,5 n kwasu solnego i warstwę wodną ekstrahowano 15 ml octanu etylu. Połączone roztwory organiczne przemyto 0,5 n kwasem solnym, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego. Pozostały po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem żółty, piankowaty osad oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck 9385), eluując najpierw chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu z dodatkiem do 10% octanu etylu. Otrzymano l,0g tytułowego związku o skręcalności [a]²¹D=+(4° (c=l,0, CH3OH). Widmo FMR(CDC13) <: 4,95 (m, 1H), 4,29 (t, 1H, J = 7Hz), 3,96 (d, 1H, J = 7Hz) 3,85 (s, 3H, = NOCH3), 3,66 (d, 1H, J = 10Hz), 1,51 (s, 3H), 1,42 (t, 1H, J= 12Hz). Widmo IR(CHBrs): 3620-3340 (OH), 1711 (C = O)cm\

Podane powyżej przykłady ilustrujące wytwarzane preparatów zawierających związki według wynalazku. Określenie „substancja czynna oznacza związek według wynalazku, którym może być np. związek z przykładu V. Skróty „w/w, „w/o“ i „0/0“ oznaczają odpowiednio waga/wagę, waga/objętość i objętość/objętość.

Aktywność szkodnikobójczą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku oznaczano stosując wiele różnych szkodników i ich gospodarzy. Stosowano opisany poniżej ogólny sposób postępowania.

Związki stosowano w postaci ciekłych preparatów, sporządzanych przez rozpuszczenie produktu w acetonie. Roztwory rozcieńczono wodą zawierającą 0,1 do 0,015% wagowego środka zwilżającego dla uzyskania pożądanego stężenia produktu w ciekłym preparacie.

Sposób testowania w odniesieniu do większości szkodników polegał na umieszczeniu określonej ilości szkodników na podłożu, którym była zwykle roślina gospodarz i następnie traktowania podłoża preparatem lub traktowaniu zarówno podłoża jak i szkodników w przypadku Tetranychus urticae, Myzus persicae, Nilaparvata lugens i Musca domestica. W przypadku Meloidogyne incognita roztwór podawano do gleby, w której hodowano pomidory, traktowanej nicieniami i oznaczono zmniejszanie ilości mątwika korzeniowego w porównaniu z roślinami kontrolnymi.

Stosując powyższe postępowanie stwierdzono, że związek o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę izopropylową, R² oznacza grupę metylową oraz R³ oznacza atom wodoru, jest skuteczny w stężeniach 100 części wagowych na milion lub niższych.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych antybiotyków o wzorze 1, lub ich soli, w którym to wzorze R oznacza grupę metylową, etylową lub izopropylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci- ealkilową lub gru^{pę C}3-eal^kenylową, a gru^pa — ^nor2 ma ^konfigurac^ję ^E, ^or3 o^znacza g^rupę h^ydroksylową lub podstawioną grupę hydroksylową zawierającą do 25 atomów węgla, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i OR mają znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze H2NOR2, w którym r2 ma znaczenie podane powyżej i następnie, w razie potrzeby, usuwa się grupę ochronną w otrzymanym związku o wzorze 1, w którym OR oznacza ochronioną grupę hydroksylową, po czym dla otrzymania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę Ci-8-alkilową lub C3-ealkenylową,a OR³ oznacza podstawioną grupę hydroksylową, wytworzony związek o wzorze 1, w którym OR³ oznacza grupę hydroksylową poddaje się reakcji ze związkiem przekształcającym grupę hydroksylową w podstawioną grupę hydroksylową,

153 226 a dla otrzymania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę Ci-e-alkilową lub C3-8alkenylową, związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a OR³ oznacza podstawioną grupę hydroksylową, poddaje się reakcji z czynnikiem eteryfikującym o wzorze R²Y, w którym r2 oznacza grupę C-i-s-alkilową lub Ce-e-alkenylową, a Y oznacza grupę odchodzącą, i w razie potrzeby, usuwa się grupę ochronną w związku o wzorze 1, w którym OR³ oznacza ochronioną grupę hydroksylową i dla otrzymania soli kwasu o wzorze 1 poddaje się go reakcji z zasadą lub przekształca się jedną sól w inną drogą wymiany jonowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wzorze 2, w którym OR3 oznacza grupę metoksykarbonylooksylową, acetoksylową, metoksylową lub hydroksylową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym OR3 oznacza grupę hydroksylową.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę izopropylową.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że R² oznacza w związku o wzorze 1 grupę metylową.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 jest grupą izopropylową, R2 jest grupą metylową oraz OR³ jest grupą hydroksylową, acetoksylową lub metoksykarbonylooksylową.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza w związku o wzorze 1 grupę izopropylową, R2 grupę metylową oraz OR3 grupę hydroksylową.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w związku o wzorze 1 R¹ oznacza grupę metylową, R2 grupę metylową oraz OR3 grupę metoksylową, albo R1 grupę etylową, R2 grupę metylową oraz OR3 grupę hydroksylową.

WZÓR 2

153 226

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz Cena 3000 zł