PL154186B1 - Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 186

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 07 14 (P. 273728)

Int. Cl.⁵ C07C 259/06 A61K 31/16

Pierwszeństwo: 88 03 16 Wielka Brytania

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 89 04 03

Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31

Twórca wynalazku —

Uprawniony z patentu: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, Londyn (Wielka Brytania)

Sposób wytwarzania pochodnych arylowych kwasu hydroksamowego

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych arylowych kwasu hydroksamowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową, ewentualnie mającą jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników, takich jak grupa /Ci-Cą/alkilowe, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, albo atomy chlorowca, Ar' oznacza grupę 1,3- lub 1,4-fenylenową, V oznacza atom wodoru lub grupę /Ci-C-t/alkilową, W oznacza grupę /Ci -Cą/alkilową, a R oznacza atom wodoru lub grupę /Ci -G-j/alkilową, przy czym wiązanie podwójne ma konfigurację E. W zakres wynalazku wchodzi także wytwarzanie soli tych związków. Związki o wzorze 1 i ich sole stanowią substancję czynną środków farmaceutycznych stosowanych w medycynie oraz do innych celów.

Z europejskiego opisu patentowego nr 55 418 znana jest klasa środków określanych jako dwoiste inhibitory enzymów lipoksygenazy i cykloksygenazy w metaboliźmie kwasu arachidonowego u ssaków. Związki te przejawiają również działanie przeciwzapaleniowe i działanie pokrewne. Jako inhibitory lipoksygenazy i/albo cykloksygenazy opisano również i inne związki, w tym też związki naftyloksylowe, np. podane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 740 437 oraz w publikacji Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Mec. Sci., Royal College of Surgeons of England, październik 1982, strony 263-274. Wśród związków opisanych w tej publikacji jest również związek znany pod nazwą nafazatrom.

W europejskim opisie patentowym nrO 196 184 opisano klasę związków będących inhibitorami enzymów lipoksygenazy i/albo cykloksygenazy. Są to związki o ogólnym wzorze 2, w którym k, p i q oznaczają niezależnie od siebie liczby zero lub 1, przy czym gdy k oznacza liczbę 1, wówczas p również oznacza liczbę 1, Ar oznacza albo:

/i/ grupę naftylową, tetrahydronaftylową lub pirydylową, przy czym każda z tych grup może mieć ewentualnie jeden lub większą liczbę jednakowych albo różnych podstawników, takich jak grupy /Ci-C4/alkllowe, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupy alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy aminowe, nitrowe, karboksylowe, /Ci-C4/aIkoksykarbonylowe i hydroksylowe, albo

154 186 /ii/ grupę fenylową, ewentualnie mającą jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników, takich jak grupa fenylowa, ewentualnie mająca jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników, wymienionych w poprzedzającym ustępie /i/,

L oznacza grupę o wzorze -/Cth/r, w którym r oznacza liczbę 1-4, albo L oznacza atom tlenu, grupę -CH2O-, -CH₂S-, -OCH₂-, -CONH-, -NHCO-, = CO lub -CH₂NH-,

Ar' oznacza grupę fenylową, tienylenową lub pirydylenową, z których każda może mieć jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników, takich jak ewentualne podstawniki wymienione w ustępie /1/ przy omawianiu Ar,

X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę karbonylową, przy czym co najmniej jeden atom oddziela tę grupę karbonylową od jakiejkolwiek grupy karbonylowej w podstawniku Q opisanym niżej,

Y oznacza grupę /Ci-Cn/alkilenową lub /C2-Cio/alkenylenową i Q oznacza grupę o wzorze 3, w którym jeden z symboli m i n oznacza liczbę zero, a drugi liczbę 1 i gdy n oznacza liczbę 1 i m oznacza zero, wówczas R¹ i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy /Ci-C-t/alkllowe, przy czym R2 może też oznaczać grupę /Cs-Cy/cykloalkilową, albo gdy n oznacza zero i m oznacza 1, to Ri może oznaczać atom wodoru, grupę /Ci-C4/alkilową, grupy podane wyżej dla podstawnika Ar i grupy o wzorze -COR³, w którym R³ oznacza grupę /Ci-C4/alkilową (ewentualnie podstawioną grupę karboksylową lub grupę /Ci-C4/alkoksykarbonylową) i grupy o wzorze -N/R⁴/R⁵, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub grupę /Ci -C4/alkilową i R5 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C4) alkilową lub grupę fenylową, ewentualnie mającą jeden lub większą liczbę jednakowych lub różnych podstawników, wybranych spośród ewentualnych podstawników wymienionych w ustępie /1/ i przy omawianiu podstawnika Ar, a R2 oznacza atom wodoru, grupę /Ci-C4/alkilową, aminową, /Ci-C4/alklloaminową, dwu/Ci-C4/al.kiloaminową, /C5-C7/-cykloalkiloaminową, /C₅-C7/cykloalkilo-/Ci-C4/alkilo-aminową, anilinową, N-/C1 -C4/alkiloanilinową i grupy podane wyżej dla podstawnika Ar, albo też Q oznacza cykliczną grupę, taką jak grupa l-hydroksy-1,3-dihydroimidazolanowa-2 lub grupa o wzorze 4, w którym Z oznacza łańcuch /C2-Cs/alkilenowc, w którym jeden z atomów węgla może być zastąpiony heteroatomem, jak również sole tych związków o wzorze 2, przy czym w omawianej publikacji podano pewne warunki ograniczające.

W europejskim opisie patentowym nr 0 196 184 wymieniono szereg wcześniejszych publikacji związanych z tym tematem, a mianowicie:

a) opisy patentowe: europejski opis patentowy nr EPO161939A, brytyjskie opisy patentowe nr 1226 344, 1278 739, 1315 830, 1382996, 1306726, 1427114, 1437783, 144492 i 2047 234A, opisy patentowe Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 600437, 3 821289, 3 890 377, 3972934 i 3978 116 oraz japońskie opisy patentowe nr 57 035 543 i 57 062 239 i

b) publikacje literaturowe: Tetrahderon, 1970, 26 /23/, 5653-64; Eur.J.Med.Chem.Chimica Therapeutica, 1975, 10 /2/, 125—128; Eur.J.Med.Chem.Chimica Therapeutica, 1970, 13 /2/, 211-213; J.Chem.Eng.Data, 1985, 30, 237-9; Chem.Biol.Hydoxamic Acids [Proc.Int.Symp.], 1981, 51-62 i Arzneim.Forsch., 1978, 28 /11/, 2087-92.

Nieoczekiwanie stwierdzono obecnie, że grupa związków opisanych w europejskim opisie patentowym nr 0 196 184 obejmuje podgrupę związków oraz ich soli, które są wyjątkowo aktywne jako inhibitory lipoksygenazy i/albo cykloksygenazy, przy czym aktywność ta jest nieoczekiwanie długotrwała. Z tych też względów, związki z tej podklasy, wytwarzane sposobem według wynalazku, są szczególnie przydatne jako środki farmakologiczne, a także do innych, niżej opisanych celów, nie związanych z medycyną.

Cechą sposobu według wynalazku jest to, że w związku o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupę dającą się odszczepiać hydrolitycznie, taką jak grupa alkanoilowa lub aroilowa, a pozostałe symbole mają wyżej podane znacznie, odszczepia się grupę Z drogą hydrolizy zasadowej i ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól i/lub rozdziela na enancjomery.

Zgodnie z wariantem tego sposobu związek o ogólnym wzorze 6, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem alkanoilującym, po czym w powstałym związku o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupę alkanoilową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, odszczepia się grupę Z drogą hydrolizy zasadowej i ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól i/lub rozdziela się na enancjomery.

154 186

Związki o wzorze 1 są podstawione przy metylenowym atomie węgla związanym z atomem azotu co najmniej jednym podstawnikiem alkilowym. Obecność tego podstawnika wpływa na długotrwałość działania związku prawdopodobnie w ten sposób, że podstawnik „blokuje dostęp do tego miejsca w cząsteczce, które jest najbardziej narażone na rozkład in vivo. Wydłużenie czasu działania związków o wzorze 1 w stosunku do czasu działania związków o wzorze 2 jest jednak nieoczekiwanie duże. Efektu tego nie przewidziano i nie stwierdzono w europejskim opisie patentowym nrO 196 184, w którym brak jest jakiejkolwiek wzmianki na temat wytwarzania czy działania związków, w których Y oznaczałby rozgałęziony alkilen.

Związki o wzorze 1, w którym V i W mają jednakowe znaczenie, mogą występować w postaci jednego z dwóch enancjomerów /R/ lub /S/, albo w postaci ich mieszanin w dowolnych stosunkach. Gdy bezwzględna chiralność postaci enancjomerycznych nie jest znana, to każdą z nich można zidentyfikować w odniesieniu do skręcalności optycznej, jako postać lewoskrętną lub prawoskrętną. Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszystkich związków o wzorze 1, w którym podstawniki V i W są różne, to jest w postaci lewoskrętnej lub prawoskrętnej albo mieszanin tych postaci w dowolnych stosunkach.

Ze związków wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem wyjątkowo cenne właściwości farmakologiczne mają następujące związki:

kwas /E/-N-[l-metylo-3-/3-eenok.syfenylo/-propen-2-ylo]-acetohydrok.samowy o temperaturze topnienia 90-91°C, kwas /E/-N-{l-metylo-3-[/l/Φ-metylofenoksyyeenylo]-propen-2-ylo}l acetohydroksamowy o temperaturze topnienia 90-92°C, kwas /E/-N-{ l-metylo-3-[3-/4-IΠ-rz^d.-butylyeenoksy--eenylol-propen-2-ylo}lacetOl hydroksamowy o temperaturze topnienia 92-94°C, kwas /E/-N-- llmetylOl/l[/l/4lChlorofeeoksy/fenylo]lpropen-2-ylo}lacetohydrrksamowy o temperaturze topnienia 86-87°C, kwas /E/-N-- llmetylOl/l[/l/4lbrllmofeeoksy/-fenylll]lpropen-2-ylo}lacetohydroksamowy o temperaturze topnienia 9/-95°C, kwas /E./-N-- l-metylo-3-[3l/3-trύ-fiuorometyk-f'enoksy/-fenylo]-pr0pen-2-ylo}lacetOl hydroksamowy o temperaturze topnienia 8/-85°C, kwas /E/-N-{l-metylo-3-[/l/3,5-dwuchlorofenoksy/-fenylo]-propenl2lylrjlacetOl hydroksamowy o temperaturze topnienia 9/-95°C, kwas /E/-N-- llmetylol/l[/-/4lfluoro-eelr)ksy/-fenylr]-propen-2lylo}lacetohydroksamowy o temperaturze topnienia 81-8/°C i kwas /E/-N-{l-metylo-3-[3-/2,4-dwufluorofenoksy/-e^enylo]-propen-2-ylo}lacetOl hydroksamowy o temperaturze topnienia 79-81°C, w enancjomerycznych postaciach / + / albo / — / lub jako mieszaniny tych enancjomerów w dowolnych stosunkach, jak również fizjologicznie dopuszczalne sole tych kwasów.

Lewoskrętne enancjomery tych korzystnych związków są szczególnie cenione w medycynie, ze względu na ich przedłużony okres działania.

Grupą zabezpieczającą Z w związkach o wzorze 5 może być np. grupa acetylowa, benzylowa, O-benzylowa, trójfenylometylowa, tetrahydrrpiraeylowa, O-lefrahydropiraeylowa, O-IIIrzęd.butylowa i benzoilowa. Grupę zabezpieczającą usuwa się działając zasadą. W ogólności, odpowiednie grupy zabezpieczające i metody ich usuwania podano w publikacji T.W. Greene, Protectwe Groups in Organie Syntbesis, Wiley and Sons, Nowy Jork, 1981.

Jako środek alkanoilujący stosuje się odpowiedni aldehyd lub zaktywowany kwas, np. w postaci halogenku, np. chlorku lub bezwodnika.

Pojedyncze enancjomery związków o wzorze 1, w którym V i W mają różne znaczenie, wytwarza się przez rozdzielanie składników racemicznej mieszaniny, na przykład na drodze chiralnej chromatografii kolumnowej, albo przez przygotowywanie i rozdzielanie odpowiednich diasterecizomerów, lub też przez chiralną syntezę każdego enancjomeru.

Związki o wzorze 1 przeprowadza się ewentualnie w odpowiadające im sole, korzystnie na drodze reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub mineralnym, albo z zasadą.

W dziedzinie medycyny stosuje się te sole związków o wzorze 1, które są dopuszczalne fizjologicznie. W zakres wynalazku wchodzi jednak również wytwarzanie tych soli, które nie są fizjologicznie dopuszczalne, natomiast stosuje się je nie w dziedzinie medycyny, lecz do innych, niżej opisanych celów, albo jako produkty pośrednie do wytwarzania związków o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.

Sole addycyjne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku z kwasami obejmują octany, adypiniany, alginiany, asparaginiany, benzoesany, benzosulfoniany, wodorosiarczany, maślany, cytryniany, kamforany, kamforosulfoniany, cyklopentanopropioniany, dwuglikoniany, dodecylosiarczany, etanosulfoniany, fumarany, glikoenantaniny, glicerofosforany, półsiarczany, enantoniany, kaproniany, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, 2-hydroksyetanosulfoniany, mleczany, meleiniany, metanosulfoniany, 2-naftalenosulfoniany, nikotyniany, szczawiany, emboniany, pektyniany, nadsiarczany, 3-fenylopropioniany, pikryniany, trójmetylooctany, propioniany, bursztyniany, winiany, tiocyjaniany, tosylany i undecylany.

Sole zasad wytwarzane zgodnie z wynalazkiem obejmują sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód i potas, sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, sole z zasadami organicznymi, takimi jak dwucykloheksyloamina i N-metylo-D-glukamina, jak również sole z aminokwasami, takimi jak arginina i lizyna.

Czwartorzędowe sole amoniowe można wytwarzać gdy związek o wzorze 1 ma grupę zawierającą azot. Sole takie wytwarza się np. przez reakcję z niższymi halogenkami alkilowymi, takimi jak chlorki, bromki i jodki.

Związki o wzorze 5 można wytwarzać przez częściową redukcję odpowiedniego alkinu, na przykład przez ilościowe uwodornienie na odpowiednim katalizatorze, takim jak katalizator Lindlar'a. Takie katalityczne uwodornienie jest szczególnie odpowiednie dla stereospecyficznej redukcji potrójnego wiązania i wytworzenia żądanej postaci /E/ związku o wzorze 1.

Związki o wzorze 5 można także wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 7, w którym V, W i R mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 8, w którym Ar i Ar' L mają wyżej podane znaczenie, a T oznacza odpowiednią grupę dającą się odszczepiać, taką jak atom tlenu. Reakcję tę prowadzi się zwykle w podwyższonej temperaturze, w obecności Pd/OAc/2, trój-o-tolilofosfiny i odpowiedniej zasady, np. trójetyloaminy.

Związki o wzorze 6 można wytwarzać przez oksymowanie odpowiedniego ketonu, stosując, na przykład hydroksyloaminę w odpowiednim rozpuszczalniku polarnym, takim jak metanol. Odpowiednie ketony są związkami dostępnymi w handlu lub można je wytwarzać przez reakcję, na przykład, z uwodnionym NaOH i acetonem, albo przez reakcję acetylometylofosfonianu dwumetylowego z bezwodnym K2CO3 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran metylu, etylu, propylu lub butylu, albo przez reakcję z siarczanami dwualkilowymi, z halogenkami o długim łańcuchu, takimi jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, a także z halogenkami aryloalkilowymi, np. z bromkiem benzylu lub bromkiem fenyloetylu.

Związki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole można zachowując podane wyżej ograniczenia stosować jako inhibitory enzymów lipoksygenazy i/albo cyklooksygenazy metabolizmu kwasu arachidonowego u ssaków przez podawanie ich ssakom lub też można je stosować do wytwarzania środków inhibitujących lipoksygenazę i/albo cyklooksygenazę.

Związki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, uwzględniające podane ograniczenia, można też stosować jako leki i/lub jako środki zapobiegawcze, które podaje się ssakom w ilości działającej skutecznie oraz do wytwarzania takich środków.

Ze względu na zdolność inhibitowania lipoksygenazy, związki o wzorze 1 i ich sole można stosować jako leki i/albo jako środki zapobiegawcze we wszystkich sytuacjach, w których wskazane jest podawanie inhibitora lipoksygenazy, a zwłaszcza w przypadkach kurczów, nadwrażliwości i nowotworów, zaś dzięki zdolności inhibitowania cyklooksygenazy, związki te i ich sole nadają się do stosowania jako leki lub środki zapobiegawcze w przypadkach, w których wskazane jest podawanie inhibitora cyklooksygenazy, zwłaszcza w przypadku zgagi i bólu.

Dzięki temu, że związki o wzorze 1 i ich sole mają zdolność inhibitowania lipoksygenazy i cyklooksygenazy, można je stosować jako leki lub środki zapobiegawcze we wszystkich przypadkach, w których wskazane jest stosowanie dwoistego inhibitora lipoksygenazy/cyklooksygenazy, a zwłaszcza we wszystkich stanach, którym towarzyszy skupianie się płytek krwi lub zapalenie. W przypadku zapaleń, związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się szczególnie do zwalczania i/albo zapobiegania stanom, którym towarzyszy przenikanie leukocytów do zapalonej tkanki.

154 186

Przy określaniu, czy wskazane jest podawanie inhibitora lipoksygenazy czy cyklooksygenazy czy też inhibitora o działaniu dwoistym, należy brać pod uwagę, między innymi, szczególne warunki i stopień nasilenia schorzenia.

Przykładami wspomnianych wyżej stanów kurczowych są stany dotyczące tkanki i mięśni gładkich, zwłaszcza skurcz mięśni gładkich dróg oddechowych, takie jak astma wewnątrzpochodna (w tym również wewnątrzpochodna lub samoistna astma oskrzelowa i astma sercowa), zapalenie oskrzeli i skurczenie tętniczego mięśnia gładkiego, takie jak skurcz wieńcowy (w tym też połączony z tworzeniem się zawału mięśnia sercowego, który może ewentualnie prowadzić do niewydolności lewej komory i wywołania astmy sercowej), jak również skurcz mózgowy czyli „udar mózgowy. Innymi przykładmi są schorzenia jelit, powodowane przez nienormalny skurcz mięśni okrężnicy, takie jak stany określane jako „zespół drażliwego jelita grubego, „spastyczna okrężnica i „kolka śluzowa.

Przykładami wspomnianych wyżej stanów alergicznych są: astma zewnątrzpochodna (ten przykład wykazuje, że związki o wzorze 1 i ich sole są szczególnie przydatnymi środkami przeciw astmie), uczuleniowe schorzenia skóry, mające pochodzenie całkowicie lub częściowo alergiczne, takie jak alergiczne zapalenie skóry, alergiczne schorzenia jelit (w tym choroba trzewna), alergiczne schorzenia oczu, takie jak katar sienny (który może dodatkowo lub alternatywnie zaatakować górne drogi oddechowe) oraz alergiczne zapalenie spojówek.

Przykładami wspomnianych nowotworów są nowotwory skóry, zarówno łagodne jak i złośliwe. Przykładami stanów gorączkowych i bolesnych są gorączki powodowane przez zakażenia, urazy i zranienia, schorzenia złośliwe i schorzenia mające wpływ na układ immunologiczny (w tym też schorzenia mające wpływ na samoobronę).

Przykładami wspomnianych stanów powodujących skupianie się płytek krwi są stany wynikające z trombozy, w tym również „udary pochodzenia całkowicie lub częściowo zakrzepicowego, zakrzepica wieńcowa, zapalenie żył i tromboza żył (oba ostatnie stany chorobowe wiążą się prawodopodobnie ze stanem zapalnym). Przykładami podanych wyżej stanów zapalnych są zapalenia płuc, oczu, stawów, jelit, skóry i serca.

Stany zapaleniowych płuc, które można traktować i/albo którym można zapobiegać, obejmują astmę i zapalenie oskrzeli (patrz wyżej) i torbielowate zwłóknienie (które może dodatkowo lub alternatywnie obejmować jelita lub inne tkanki).

Stany zapaleniowe stawów, które można leczyć i/albo którym można zapobiegać obejmują gośćcowe zapalenie stawów, gośćcowe zapalenie kręgów, zapalenie stawów i kości, dnawe zapalenie stawów i inne stany zapalne stawów.

Stany zapalne oczu, które można leczyć i/albo którym można zapobiegać obejmują zapalenie jagodówki (w tym też zapalenie tęczówki) oraz zapalenie spojówek (patrz wyżej).

Stany zapalne jelit, które można traktować i/albo którym można zapobiegać obejmują chorobę Crohn'a, kolkę wrzodziejącą i obwodowe zapalenie odbytnicy.

Zapaleniowe schorzenia skóry, które można zwalczać i/albo którym można zapobiegać obejmują schorzenia związane z przerostem komórek, takie jak łuszczyca i wypryski (patrz wyżej).

Stany zapalne serca, które można traktować i/albo którym można zapobiegać obejmują wieńcowe zawały.

Inne stany zapalne, które można zwalczać i/albo którym można zapobiegać obejmują martwicę tkanki w chronicznym zapaleniu i odrzucaniu tkanki po przeszczepieniu chirurgicznym.

Uważa się także, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole są środkami działającymi skutecznie przy zapobieganiu i/albo zwalczaniu zakażeń bakteryjnych i grzybiczych oraz przy bolesnym miesiączkowaniu. Stosowanie tych związków w tym zakresie wchodzi również w zakres wynalazku.

Z literatury wiadomo, że pewne związki, będące inhibitorami cyklooksygenazy i/albo lipoksygenazy mogą opóźniać psucie się ciętych materiałów roślinnych, toteż uważa się że dzięki zdolności inhibitowania enzymów związki o wzorze 1 i ich sole są również przydatne do kontrolowania procesów wzrostu i psucia się roślin. Tak więc związki o wzorze 1 i ich sole można stosować do regulowania wzrostu roślin lub opóźniania starzenia się materiału roślinnego przez traktowanie tego materiału skutecznie działającą ilością związku o wzorze 1 lub jego soli.

154 186

Określenie „starzenie się oznacza proces, w którym produkt roślinny oderwany, odcięty lub usunięty w inny sposób z normalnego środowiska wzrostu, ulega psuciu się. Pod określeniem produkt lub materiał roślinny rozumie się tu drzewa, krzewy, kwiaty, warzywa jadalne i inne plony jadalne.

Metoda ta nadaje się szczególnie do kwiatów przeznaczonych do dekoracji lub pokazów, takich jak goździki, chryzantemy, złocienie, begonie i inne. Należą do nich rośliny wieloletnie, jednoroczne i dwuletnie, np. rosnące z bulw (np. dalie) lub z nasion (np. nagietek). Metoda ta jest odpowiednia także w odniesieniu do ozdobnych krzewów i drzew np. takich, które wykorzystuje się po ścięciu, np. drzewa bożenarodzeniowe. Związki o wzorze 1 i ich sole można też stosować do konserwowania zebranych owoców.

W dziedzinie medycyny, ilość związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli (zwanych dalej substancję czynną) potrzebna do osiągnięcia zamierzonego celu zmienia się oczywiście w zależności od rodzaju związku, drogi podawania, stanu pacjenta i rodzaju zaburzenia lub choroby. Odpowiednia dawka związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli dla ssaka cierpiącego na jedną z wyżej opisanych chorób lub dla ochrony przed tymi chorobami wynosi od 0,1, pg do 500 mg na 1 kg wagi ciała. W przypadku podawania układowego typowa dawka wynosi 0,5 do 500 mg, a korzystnie 0,5 do 50 mg na 1 kg wagi ciała, np. 5 do 25 mg/kg dwa lub trzy razy dziennie. W przypadku podawania miejscowego, np. na skórę lub do oka, odpowiednia dawka wynosi 0,lpg — 100pg, a przeważnie około 0,18pg/kg

Przy podawaniu doustnym, dla zwalczania lub zapobiegania skurczom mięśnia gładkiego dróg oddechowych, ustnie lub zapaleniu oskrzeli, niezależnie od przyczyny, odpowiednia dawka związku o , wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej -soli może być taka jak podana wyżej, ale najkorzystniej wynosi 1—10 mg, a zwłaszcza 1-5 mg/kg, na przykład 1-2 mg/kg. W przypadku podawania do płuc przy wyżej opisanych schorzeniach dróg oddechowych, typowa dawka wynosi 2jjg do 100 mg/kg, np. 20 pg do 0,5 mg/kg, a zwłaszcza 0,1-0,5 mg/kg.

Wprawdzie można podawać substancję czynną samą, albo korzystnie jest stosować ją w postaci preparatu farmaceutycznego, zawierającego związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól i fizjologicznie dopuszczalny nośnik. Zwykle, substancja czynna stanowi 0,1 do 99,9% wagowych preparatu, a jednostkowe dawki preparatu zawierają od 0,1 mg do 1 gsubstancji czynnej. Do podawania miejscowego korzystnie stosuje się preparaty zawierające 1 do 2% wagowych czynnej substancji, ale zawartość ta może wynosić nawet 10% wagowych. Preparaty do podawania przez nos lub przez policzek (takie jak niżej opisane preparaty w postaci samonośnego proszku) zawierają zwykle 0,1-20% wagowych, np. 2% wagowe substancji czynnej.

Preparaty przeznaczone do stosowania w medycynie ludzkiej oraz weterynaryjnej, zawierają substancję czynną wraz z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie innymi składnikami leczniczymi. Nośnik (nośniki) powinien się zgadzać z innymi składnikami preparatu i nie powinien być szkodliwy dla przyjmującego preparat.

Preparaty mają postać odpowiednią do podawania doustnego, do płuc, do oczu, do odbytnicy, do podawania pozajelitowego (w tym podawanie podskórne, domięśniowe i dożylne), do przegubów, do podawania miejscowego, do nosa i do jamy ustnej.

Preparaty przygotowuje się korzystnie w postaci dawek jednostkowych i można je wytwarzać dowolnymi metodami, stosowanymi w farmacji. Wszystkie te metody obejmują zabieg kontaktowania czynnej substancji z nośnikiem, który stanowi jeden lub większą liczbę składników dodatkowych. Preparaty te wytwarza się zwykle przez równomierne i dokładne zmieszanie substancji czynnej z nośnikiem ciekłym lub silnie rozdrobnionym nośnikiem stałym, lub też z oboma tymi nośnikami, po czym nadaje się produktowi żądaną postać.

Preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą mieć postać drobnych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki lub pastylki romboidalne, przy czym każda z nich zawiera z góry określoną ilość substancji czynnej. Mogą to też być preparaty w postaci proszku lub granulatu, w postaci roztworu lub zawiesiny w cieczy wodnej lub niewodnej, albo w postaci emulsji typu olej w wodzie lub woda w oleju. Substancja czynna może też być w postaci dużych tabletek, powidełek leczniczych lub pasty.

Tabletki można wytwarzać przez sprasowywanie lub formowanie substancji czynnej, ewentualnie z jednym lub z większą liczbą dodatkowych składników. Sprasowane tabletki można

154 186

Ί wytwarzać sprasowując w odpowiednim urządzeniu substancję czynną w postaci luźnej, takiej jak proszek lub granulat, , ewentualnie zmieszaną z środkiem wiążącym, z substancją zwiększającą poślizg, z obojętnym rozcieńczalnikiem i/albo substancję powierzchniowo czynną lub środkiem dyspergującym. Tabletki formowane można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanej substancji czynnej i odpowiedniego nośnika zwilżanego obojętnym, ciekłym rozcieńczalnikiem.

Preparaty do podawania przez odbytnicę mają postać czopków, zawierających substancję czynną i nośnik, taki jak masło kakaowe. Można też podawać te środki stosując lewatywę.

Preparaty do podawania pozajelitowego zwykle stanowią wyjałowione roztwory wodne substancji czynnej, korzystnie izotoniczne z krwią pacjenta.

Preparaty odpowiednie do podawania dostawowego mogą mieć postać wyjałowionych preparatów wodnych substancji czynnej, która może być w postaci mikrokrystalicznej, np. może to być mikrokrystaliczna zawiesina wodna. Do wytwarzania preparatów do podawania dosta wowego lub do oczu można też stosować zestawy liposomalne i układy polimeryczne ulegające biodegradacjj.

Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego obejmują środki ciekłe i półciekłe, takie jak płyny do wcierania, płyny do przemywania i stosowania, emulsje typu olej w wodzie lub woda w oleju, takie jak kremy, maście i pasty, a także roztwory i zawiesiny, takie jak preparaty do wkraplania. Na przykład, do podawania do oczu przez wkraplanie można stosować wodny roztwór substancji czynnej o stężeniu 0,1-1,0% w stosunku wagowym.

Preparaty odpowiednie do podawania przez nos lub do jamy ustnej mają postać proszku lub środków do samorozpylania, takich jak aerozole i preparaty do rozpylania. Po rozpyleniu, preparaty te mają korzystnie cząstki o wielkości 0,1 do 200//m.

Preparaty szczególnie odpowiednie do zapobiegawczego lub leczniczego traktowania skurczu mięśnia gładkiego drogi oddechowej, niezależnie od przyczyny tego skurczu, np. astmy lub zapalenia oskrzeli, ma postać odpowiednią do podawania do płuc przez jamę ustną. Preparat taki ma korzystnie cząstki o średnicy 0,5 do 7μιη, a najkorzystniej od 1 do 6μιη i cząstki te, zawierające substancję czynną, są wprowadzane bezpośrednio do płuc pacjenta. Preparaty takie mają korzystnie postać suchych proszków, podawanych przez urządzenie do inhalacji, albo też są umieszczone w pojemnikach umożliwiających samoczynne podawanie proszku, albo w szczelnie zamkniętych zbiornikach do samoczynnego wytwarzania aerozolu. Proszki te mają korzystnie cząstki zawierające czynną substancję i co najmniej 98% wagowych tych cząstek ma średnicę większą niż 0,5 μηι, a co najmniej 95% wagowych tych cząstek ma średnicę większą niż Ιμιη, a co najmniej 90% ma średnicę mniejszą niż 6 μ.

Preparaty w postaci suchego proszku korzystnie zawierają stały, silnie rozdrobniony rozcieńczalnik, taki jak cukier i zwykle mają postać kapsułek dających się przebijać, wytworzonych np. z żelatyny.

Rozpylające się samoczynnie preparaty mogą być preparatami rozpylanymi w postaci proszku lub takimi, w których substancja czynna jest rozpylana w postaci kropel roztworu lub zawiesiny. Pierwsze z nich zawierają zwykle ciekły propelent o temperaturze wrzenia pod ciśnieniem atmosferycznym niższym niż 10°C. propelent stanowi przeważnie 50-99,9% wagowych preparatu i zawartość substancji czynnej wynosi 0,1-20%, np. około 2% w stosunku wagowym. W preparatach takich nośnik może zawierać i inne składniki, np. ciekłą niejonową albo stałą anionową substancję powierzchniowo czynną i/albo stały rozcieńczalnik, korzystnie o cząstkach mających wielkość tego samego rzędu co cząstki substancji czynnej. Substancja powierzchniowo czynna stanowi zwykle 0,1-20% wagowych, a korzystnie mniej niż 1% wagowy preparatu.

Preparaty rozpylające się samoczynnie,w których substancja czynna jest w roztworze, zwykle zawierają substancję czynną, propelent, jeden lub większą liczbę współrozpuszczalników i korzystnie utrwalacz zapobiegający utlenianiu. Współrozpuszczalniki zwykle stanowią 5-40%, a korzystnie mniej niż 20% wagowych preparatu. Preparat może też zawierać tylko jeden rozpuszczalnik.

Preparaty mogą też stanowić ewentualnie wyjałowione roztwory wodne lub rozcieńczone roztwory alkoholowe substancji czynnej, przeznaczone do stosowania w przyrządach wytwarzających mgłę lub w rozpylaczach, w których strumień powietrza powoduje wytwarzanie mgły zawierającej małe krople roztworu. Preparaty takie zwykle zawierają substancję zapachową, taką jak sacharyna sodowa z lotnym olejem. Do takich preparatów można też wprowadzać substancję buforującą i substancję czynną powierzchniowo i ewentualnie środek konserwujący, np. hydroksybenzoesan metylu.

Inne preparaty odpowiednie do podawania przez nos, stanowią gruby proszek o cząstkach wielkości 20-500pm. Preparaty takie podaje się tak jak tabakę do zażywania, to jest przez szybkie wdychanie przez kanał nosowy z pojemnika trzymanego blisko nosa.

Oprócz wyżej opisanych składników, preparaty mogą zawierać jeden lub większą liczbę składników dodatkowych, takich jak rozcieńczalniki, substancje buforowe, zapachowe, wiążące, powierzchniowo czynne, zagęszczające, smarujące, konserwujące (w tym też przeciwutleniacze, np. hydroksybenzoesan metylu), emulgatory i inne. Preparat leczniczy może zawierać jeden lub większą liczbę antybiotyków (np. przeciw bakteriom), substancji grzybobójczych lub przeciwwirusowych albo przeciwhistaminowych (zwłaszcza działających obwodowo). Jeżeli preparat zawiera taki dodatkowy składnik lub składniki, wówczas może nie zawierać farmakologicznie dopuszczalnego nośnika.

Kombinacje ze związkami przeciwhistaminowymi są szczególnie pożądane przy stosowaniu preparatu przeciw astmie. Można do tego celu stosować związki przeciwhistaminowe opisane w zgłoszeniach do patentów europejskich nr nr859959A i 117 302A, przy czym dawki i sposób stosowania można wzorcować na danych zawartych w tych publikacjach. Szczególnie korzystnymi związkami przeciwhistaminowymi są: kwas /E/-3-{6-[3-pirolldyno-l/4-tolilo/j-propen-lE-ylo/2-pirydylo/}akrylowy i kwas /E/-3-{6-[3-pirolidyno-l-/4-tolilo/]-propen-lE-ylo/2-pirydylo/}propionowy, a także /Έ/-l-4l^mety-feenylo/--/22-pirydyło/-3-pirolidynopropen-l, znany pod nazwą tripralidyny.

Dla opóźnienia starzenia się odciętych lub oberwanych produktów roślinnych, albo dla regulowania wzrostu roślin, związki o wzorze 1 lub ich sole korzystnie stosuje się w postaci odpowiednich preparatów, ewentualnie zawierających jedną lub większą liczbę innych substancji oddziaływujących korzystnie na świeżość roślin. Preparaty takie stanowią roztwory lub zawiesiny substancji czynnej w odpowiednim rozcieńczalniku, np. w wodzie. Preparaty te stosuje się zanurzając część (np. odcięty koniec) lub całą odciętą lub oderwaną roślinę w tym preparacie, albo opryskując roślinę tym preparatem przed lub po jej odcięciu lub zerwaniu. Można też podawać preparat na korzenie rośliny przed lub po odcięciu albo zerwaniu. W tym celu, preparat podaje się na ziemię wokół rośliny i woda deszczowa lub stosowana do podlewania przenosi środek do korzeni. Jeżeli stosuje się preparaty w postaci wodnych roztworów, to stężenie związków o wzorze 1 w tych roztworach może wynosić od 1 μΜ do 1 M, np. od 100μΜ do 100 MM, a zwykle wynosi około 1 mM.

Powyżej w opisie, jak również dalej w przykładach, stosowane są skróty, mające następujące znaczenie: AIBM oznacza azoizobutyronitryl, BOC oznacza grupę ΙΠ-rzęd.butoksykarbonylową, DCC oznacza 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimid, DEAD oznacza azodwukarboksylan dwuetylowy, DMAP oznacza 4-dwumetyloaminopirydynę, NBS oznacza N-bromoimid kwasu bursztynowego, TDA-1 oznacza trój^^,i^^dwuoksaheptylo/^^a^n^ir^ę.

Wszystkie te związki są wytwarzane przez firmę Aldrich Chemical Company Ltd.

Opisane niżej próby biologiczne wykazują zwiększoną skuteczność działania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w porównaniu z działaniem związków znanych, a w szczególności z działaniem analogicznego związku, mianowicie kwasu /E/-N-[3-/3-fenoksyfenylo/-propen-2-yioJ-acetohydroksamowego, znanego z powołanego wyżej europejskigo opisu patentowego. W związku tym metylenowy atom węgla sąsiadujący z atomem azotu nie jest podstawiony.

W próbie A przedstawiono absorpcję związków wytwarzanych sposobem według wynalazku i czas utrzymywania się ich poziomu w plazmie. Próba B wykazuje skuteczność działania tych związków jako inhibitorów syntezy LTB4 pobudzanej ex vivo (poza organizmem), zaś w próbie C wykazano aktywność tych związków in vitro jako inhibitorów 5-hpoksygenazy i cyklooksygenazy (LTB4, to jest leukotrien B4, oraz ΤΧΒ2, to jest tromboksan B2, są produktami pochodzącymi odpowiednio od 5-lipoksygenazy (5-LO) i cyklooksygenazy (CO).

A. W próbie tej oznaczono maksymalne stężenie badanego związku w plaźmie po doustnym podaniu tego związku królikom w ilości 10 mg/kg, jak również czas, po upływie którego stężenie to maleje do 50% stężenia maksymalnego. Uzyskane wyniki podano w tabeli A.

154 186

Odpowiednie stężenie dla kwasu związku porównawczego i badanego związku o wzorze 1 po podaniu świnkom morskim dawki 50 mg/kg (doustnie) w glikolu polietylenowym 300 wynoszą odpowiednio 4,0 i 12,9 pg/ml.

E. Czas spadku stężenia w plazmie do 50% logio wartości maksymalnej po podaniu szczurom dawki 50 mg/kg (doustnie) w glikolu polietylenowym 300.

Kwas N-[3-/3-fenoksyfenylo/propen-2-ylo]-acetohydroksamowy: 6,2 godziny.

Kwas /E/-N[[l-mctyoo-3-/3-fenoksyeenylo/poopen-2-yoo]-acetohydroksamowy: ponad 10 godzin.

Odpowiednie czasy dla związku porównawczego i badanego związku o wzorze 1 po podaniu szczurom dawki wynoszącej zaledwie 10 mg/kg (doustnie) w PEG 300 wynoszą odpowiednio 1,7 i 5,9 godziny.

F. Czas spadku stężenia w plazmie do 50% wartości maksymalnej po podaniu świnkom morskim dawki 50 mg/kg (doustnie) w glikolu polietylenowym.

Kwas N^T3[3-//3yfnoksyyenylo//ro/>fn-23ylo]3acfCohydroksamowy: /,7 godziny

Kwas -Έ/-N-[l-metylo-3-/3yeenoksyfenylo/poopen-2-ylo]-acetohydroksamowy: 6 godzin

G. Czas powrotu stężenia leukotrienu LTB4 do 50% wartości początkowej ex vivo po podaniu szczurom dawki 10 mg/kg (doustnie) w PEG 300.

Kwas N-[3-/3-fenoksyfenyto/propenl2-ylo]-aceCohydroksamows: 3,8 godziny

Kwas /E/-N[[l-mc-ylo-3-/3yfenoksyfenylo3-poopen-2-ylo]-acetohydroksamowy: ponad 8 godzin

H. Procentowe zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego podaniem aerozolu OA (10 mg/ml przez 5 sekund) uczulonym świnkom morskim po 6 godzinach od potraktowania związkiem w dawce 50 mg/kg (doustnie) w PEG 300.

Kwas Nl[3-/3-feeoksyfenylo/--/ropen-2-ylo]-acetohydroksamows: 11%.

Kwas -E/-N-[l-metylo-3-/3yfenoksyfeeylo/-poopen-2-ylo]-acetohydroksamowy: 52%

Wyniki powyższych prób jasno wykazują zalety związków o wzorze 1 w porównaniu ze związkami porównawczymi. Długotrwałość działania związków podstawionych przy atomie węgla w pozycji 1 pozwolą na ich podawanie w zmniejszonych dawkach. Działanie związków o wzorze 1 jest także korzystniejsze ze względu na ich nieoczekiwanie wysoką biodostępność.

Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach.

Przykład I. Wytwarzanie kwasu ZEZ-M-IJ--rfetylo-3-/3yfenoksyffnylo/-propen-2-ylo]l acftohsdroksamowfgo.

(a) -E/-l-/3-fenoksyfenylo/-buteeon-3.

ml wodnego roztworu NaOH o stężeniu 6,7% w stosunku wagowo-objętościowym dodaje się do roztworu 40 g aldehydu 3-fenokssbfezofsowfgo w 200 ml acetonu, miesza w ciągu 1/2 godziny, wlewa do 2M roztworu wodnego HC1 i ekstrahuje mieszaniną 1:1 eteru z eterem naftowym. Wyciąg płucze się nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO i odparowuje, otrzymując produkt aldolowy. Produkt ten rozpuszcza się w 100 ml toluenu, dodaje lg kwasu plColufeosulfonowfgo i utrzymuje mieszaninę na łaźni parowej w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi, płucze nasyconym roztworem wodnym NaHCC3 i nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy na MgSC>4 i odparowuje, otrzymując 39,0 g żądanego produktu.

(b) Oksym /E/-l-/3-fenoksyfeeylo/bufenonu-3

10,0 g produktu otrzymanego sposobem podanym w poprzednim ustępie i 7 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszcza się w 50 ml metanolu, dodaje 15 ml pirydyny i miesza w ciągu 1 godziny, po czym odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w eterze, płucze 2n kwasem solnym i nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując 10,2 g żądanego produktu.

(c) Kwas -E/-N[[l-metylo-3-/3-eenoksyfenylo/-poopen-2-ylo]-acetohydrΌksamowy.

7,0 g produktu otrzymanego sposobem podanym w ustępie (b) rozpuszcza się 50 ml lodowatego kwasu octowego, dodaje 2 g cyjanoborowodorku sodowego, miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym dodaje jeszcze 0,75 g cyjanoborowodorku sodowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin. Następnie do roztworu zawierającego powstałą /E/-N[llmetyl0l3l-3lfeeokssyfeylo/lpro/ee-2lslo]hydrokssloamieę, dodaje się 10ml bezwodnika octowego, miesza w ciągu 45 minut i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w eterze, płucze

154 186

Tabela A

Badany związek	Maksymalne stężenie /tg/ml	Czas godziny
Kwas /E/-N-[ 1 -metylo-3-/3-fenoksyfenylo/-propen-2-ylo]-acetohydroksamowy	0,46	10,7
Kwas /E/-N-( 1 -metylo-2-[3-/4-metylo- fenoksy/-fenylo]-propen-2-ylo)-acetohydro- ksamowy	0,07	4,3
Kwas /E/-N-- l-metylo-3-[3-/4-III-rzęd. butylofenoksy/-fenylo]-propen-2-ylo)-aceto- hydroksamowy	0,16	>24
Kwas /E/-N-- 1 -metylo-3-[3-/4-chlorofe- noksy/-fenylo]-propen-2-ylo)-acetohydro- ksamowy	0,93	>24
Kwas /E/-N-{--metylo-3-[3-/4-bromofe- noksy/-fenylo]-propen-2-ylo}-aceto- hydroksamowy	0,71	>24
Kwas /E/-N-- l-metylo-3-[3-/3-trójfluo- rometylo/fenylo]-propen-2-ylo}-aceto- hydroksamowy	0,84	>>24
Kwas /E/-N-j l-metylo-3-[3-/3,5-dwuchlorofenoksy/-fenylo]-propen-2-yIo}acetohydroksamowy	1,90	>24
Kwas /E/-N-( l-metylo-3-[3-/4-fluorofenoksy/-feny!o]-propen-2-ylo)-acetohydroksamowy	1,07	11,3

B. W próbie tej oznaczono czas, po upływie którego pobudzana synteza LTBą ex vivo powoduje powrót do stężenia wynoszącego 50% pierwotnej wartości stężenia po podaniu królikom doustnie badanego związku w ilości lOmg/kg. Wyniki podano w tabeli B.

Tabela B

Badany związek	Czas godziny
1	2
Kwas /E/-N-[l-metylo-3-/3-fenoksyfenylo/-propen2-ylo]-acetohydroksamowy	22,6
Kwas /E/-N-} 1 -metylo-3-[3-/4-metylofenoksy/-fe-	poniżej
nylo]-propen-2-ylo)-acetohydroksamowy	około 50
Kwas /E/-N-j--metylo-3-[3-/+-II-rzęd.butylofenoksy/fenvlo]-propen-2-ylo}-acetohydroksamowy	2,4
Kwas /E/-N-- 1 -metylo-3-[3-/4-chlorofenoksy/fenylo]-propen-2-yloj-acetohydroksamowy	>24
Kwas /E/-N-{l-metylo-3--3-/4-bromofenoksy/fenylo]-propen-2-ylo (-acetohydroksamowy	>24
Kwas /E/-N-1 l-metylo-3-[--/--trójfluoΓometylofenoksy/-fenylo]-propen-2-yloJ-acetohydIΌksa-	>24
mowy Kwas /E/-N-{ --0^^10-3+3-/3,5-dwuchIorofenokksy/-fenylo]-propen-2-yloJ-acetohydroksamowy	>24
Kwas /E/-N----metylo---[--/4-fluorofenoksy/ fenylo(-propen-2-ylol-acetohydroksamowy	24,0
Kwas /E/-N-{--melylo-3[-3-/2,4-dwufluorofenoksy/fenylo|-propen-2-ylo}-acetohydroksamowy	20,7

C. W próbie tej określano inhibitowanie in vitro 5-lipoksygenazy (5-LO) i cyklooksygenazy (CO) przez badane związki. Krew od normalnych krwiodawców, nie zawierającą aspiryny, odwirowywano dla oddzielenia leukocytów od erytrocytów i trombocytów, po czym leukocyty homogenizowano, dodawano 5μΜ kwasu arachidonowego i poddawano hodowli w temperaturze 37°C w ciągu 5 minut, po czym zatrzymywano reakcję przez ogrzewanie do wrzenia i oznaczano

154 186 radioimmunologicznie aktywność badanych związków w stosunku do LTB4 i ΤΧΒ2. Wyniki określano jako aktywność IC50 (μΜ) w odniesieniu do każdego z.enzymów 5-LO oraz CO. Wyniki podano w tabeli C.

Tabela C

Badany związek	Aktywność (μΜ)
5-LO	CO
1	2	3
Kwas /E/-N-[ 1 -metylo-3-/3-fenoksyfenylo/propen-2-ylo]-acetohydroksamowy	0,08	1,00
Kwas /E/-N-{ l-metylo-3-[3-/4-metylo-feno- ksy/-fenylo]-propen-2-yloJ-acetohydroksa- mowy	0,20
Kwas /E/-N-{ l-metylo-3-[3-/4-III-rzęd.- butylofenoksy/-fenylo]-propen-2-ylo)- acetohydroksamowy	0,50
Kwas /E/-N-{ 1 -metylo-3-[3-/4-chlorofe- noksy/-fenylo]-propen-2-ylo|-acetohy- droksamowy	0,08	>1,00
Kwas /E/-N-{ l-metylo-3-[3-/4-bromofeno- ksy/-fenyloJ-propen-2-ylo}-acetohydro- ksamowy	0,01	0,18
Kwas /E/-N-{ 1 -metylo-3-[3-/3-trójfluorometylo/-fenylo]-propen-2-ylo }-acetohydroksamowy	0,11	>1,00
Kwas /E/-N-{ 1 -metylo-3-[3-/3,5-dwuchio- rofenoksy/-fenylo]-propen-2-ylo)-ace- tohydroksamowy	0,40
Kwas /E/-N-{ l-metylo-3-[3-/4-fluorofe- noksy/-fenylo]-propen-2-ylo}-acetohy- droksamowy	0,30

Te dane dotyczące inhibitowania 5-LO i CO, w porównaniu z odpowiednimi danymi dla kwasu /E/-N-[3-/3-fenoksyfenylo/-propen-2-ylo]-acetohydroksamowego, to jest analogicznego związku, znanego z powołanego wyżej europejskiego opisu patentowego, o budowie najbardziej zbliżonej do budowy związków o wzorze 1, lecz nie mającego podstawnika przy metylenowym atomie węgla sąsiadującym z atomem azotu, świadczą korzystnie o właściwościach związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Ten znany związek nie mający wspomnianego podstawnika, badany metodą opisaną w próbie C, wskazuje bowiem aktywność w stosunku do 5-LO wynoszącą 0,06 μΜ, a w stosunku do CO równą 1,0 μΜ.

Wyniki poniższych prób stanowią dodatkowy dowód korzystniejszego działania związków o wzorze 1 w stosunku do związków znanych z europejskiego opisu patentowego nrO 196 184, nie podstawionych przy węglu związanym z atomem azotu.

W próbach badano kwas /E/-N-[l-metyro[3-/3-fenoksyfenylo/-propen-2-ylo]-acetohydroksamowy, zaś jako związek porównawczy kwas N-[3-/3-fenoksyfenylo/-propen-2-ylo]acetohydroksamowy.

W próbach D-F wykazano zwiększone przechodzenie do plazmy związku o wzorze 1, a następnie przedłużone utrzymywanie się jego poziomu w plazmie. W próbach G-H wykazano przedłużoną skuteczność związku o wzorze 1 w obniżaniu poziomu leukotrienu B4 (LTB4) ex vivo i lepszą skuteczność znoszenia wywołanego podaniem OA skurczu oskrzeli (pomiar PIP). .

D. Maksymalne stężenie w plazmie po podaniu szczurom dawki.50 mg/kg (doustnie) w gllkohu polietylenowym 300 (PEG 300).

Kwas N-[3-/3-fenoksyfenylo/propen-2-vlo]-acetohydroksamowy: 1,46μg/ml

Kwas /E/-N-[l-metylO[3-33ffenoksyfenylo--propen-2-yro]-acetohyclroksamowy: 6,5μg/ml

Odpowiednie stężenia dla związku porównawczego i badanego związku o wzorze 1 po podaniu szczurom dawki wynoszącej zaledwie 10 mg/kg (doustnie) w PEG 300 wynoszą odpowiednio 0,92 i 1,31 μg/ml.

154 186 nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 i nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSC>4 i odparowuje. Otrzymaną pochodną Ν,Ν-dwuacetylową rozpuszcza się w 60 ml metanolu, dodaje 3g bezwodnego K2CO3, miesza w ciągu 1/2 godziny, dodaje wody i następnie 10 ml 40% roztworu wodnego NaOH. Mieszaninę płucze się eterem, wlewa do 2n kwasu solnego, ekstrahuje eterem, płucze wyciąg nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z mieszaniny 1: 1 eteru z eterem naftowym, otrzymując 2,1 g produktu podanego w tytule przykładu, topniejącego w temperaturze 90-91°C.

(d) Ewentualne rto^^c^/^^ii^lniht^ enancjomerów /±) kwasu /Ę/-N-[l. r^ct\^lc^-3-/ź^-ffr^co^ss^ffr^yy^)opropen-2-ylo]-aceto3ydroksamowego

Do rozdzielania stosuje się chiralną kolumnę do wysokosprawnej chromatografii cieczowej Chiracel Type OB firmy Daicel Chemical Industries Ltd, wyposażoną w detektor 254nmUV, w której fazą ruchomą jest mieszanina metanolu z wodą i kwasem octowym (65 : 35 :0,1), zawierająca kwas szczawiowy o stężeniu 0,5 mmola. Przygotowuje się roztwór produktu z ustępu (c) w fazie ruchomej, mający stężenie 1 mg/ml i po 5pl roztworu wtryskuje się do kolumny. Po retencji w ciągu 37 minut oddziela się eyaycjomer I (lewoskrętny) i po 43 minutach enancjomer II (prawoskrętny).

Przykład II. Wytwarzanie kwasu /+-/E/-N-[ l-metylo-3-/3-fenoksyfenylo/-propey-2-ylo]3 acetohydroksamowego i kwasu /-/-/E/-N-[l-mety-/-3-/3-eynoksyfenylo/-p-open-2-ylo]-acetO3 hydroksamowego.

(a) /E/-1 -/33feyoksyfenylo/butenoy-3

Związek ten wytwarza się sposobem podanym w przykładzie I(a).

(b) /±/-E-1 -/33feyoksyfenylo/3buten- 1-ol-3.

H,9g produktu otrzymanego sposobem podanym w ustępie (a) rozpuszcza się w 100 ml metanolu, chłodzi do temperatury -78°C, dodaje borowodorku sodowego i miesza w ciągu 3 godzin. Następnie dodaje się jeszcze 2g NaBEU, miesza w ciągu 5 godzin i pozostawia do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu nocy, po czym odparowuje. Pozostałość miesza się z 150 ml eteru i 150 ml wody, oddziela roztwór organiczny, płucze go nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując 12,01 g żądanego produktu.

(c) Chlorooctan /±/-/EC-l-/3-Cenkksyecny-o/-bulen-f-ylu-3

12,01 g produktu z etapu (b) i 5 g kwasu chlorooctowego rozpuszcza się w chlorku metylenu, dodaje 15 g DCC i miesza w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 0,5 g DMAP, co powoduje wrzenie mieszaniny, którą miesza się dalej w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 200 ml eteru, przesącza mieszaninę, przesącz płucze nasyconym roztworem wodnym NaHCCh, 2n kwasem solnym i nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml mieszaniny 1: 1 eteru z eterem naftowym, przesącza i odparowuje, otrzymując 15,7g żądanego produktu.

(d) /+/-/E/-l-/frCenoksyrcny-o/-bulen-l-ol-3 oraz /—/-/E/cl-/3-fcooksyfenylo/-buten1- 01-3.

9,5 g produktu z etapu (c) rozpuszcza się w 250ml 0,lM wodnego roztworu buforowego fosforanu o wartości pH 7 i w atmosferze azotu dodaje 150 mg lipazy (Fluka Cat.No. 62312). Gdy rozpocznie się reakcja, stosując samoczynnie działającą biuretę dodaje się w ciągu 27 godzin 14,5 ml 1M wodnego roztworu NaOH, aby utrzymać wartość pH 7. Po upływie 27 godzin dodaje się 250 ml chlorku metylenu, suszy mieszaninę nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość eluuje się eterem na kolumnie z żelu krzemionkowego, kontroluje frakcje i te, które mają podobny skład łączy się i odparowuje. Otrzymuje się 3,7 g /+/-/E/3l-/3lfcooksyeenylo/-buten-l-olu-3, [a]²⁰D + 8,47° (w etanolu, c = 2,72) oraz 3,7 g chiralnego chlor-ctanu /E/cl-/3-rcnoksyfenylo/-buten-l-ylu33. Ten ostatni związek rozpuszcza się w 50ml metanolu, dodaje lg bezwodnego węglanu potasowego, miesza w ciągu 1/2 godziny i odparowuje. Pozostałość miesza się z eterem i wodą, oddziela fazę organiczną, płucze ją nasyconym roztworem wodnym NaCl i odparowuje, otrzymując 2,7 g /—//E/cf-/3-fcnok_Syfeyylo/-butrn3l-olu33, [a]²% -11,0° (c = 2,92 w etanolu) (e) Chiralna N,0-bis/Πl3rzęd.butoksykarbonylo/3N3[l-metylo33-/3-fenoksyfeyylo/-propen2- ylo-1 ]-hydroksyloamina

2,6g /—/-/E/cl-/f-fcnkksyrenylo/-bulen-l-olu-3 z etapu (d), 2,65g N,0-bis/III-rzęd.bι!toksykarbonylo/3ydroksyloamiyy i 4,25 g trójfenylofosfiny rozpuszcza się w 30 ml toluenu,

154 186 chłodzi w atmosferze azotu do temperatury -78°C, dodaje roztwór 2,9 g DEAD w 10 ml toluenu i pozostawia mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie dodaje się 60 ml 40/60 eteru naftowego, powodując wytrącenie się Ph3P = 0 w postaci gumowatej masy o ciemnej barwie. Ług macierzysty dekantuje się i odparowuje, otrzymując oleisty produkt o barwie brązowopomarańczowej. Produkt ten eluuje się chlorkiem metylenu na kolumnie z żelu krzemionkowego i eluat odparowuje, otrzymując olej o jasnożółtej barwie. Produkt ten chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:1:8 eteru z chlorkiem metylenu i eterem naftowym 40-60. Eluat odparowuje się otrzymując 1,97 g żądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju, który suszy się pod silnie obniżonym ciśnieniem.

(f) Kwas /+/-/E/-N-[ l-metylo-3-/f-fenoksyfenylo/-propen-2-ylo]-aeethhydrkksamowy (izomer II)

1,97 g produktu z etapu (e) rozpuszcza cię w 12 ml chlorku metylenu i w atmosferze azotu dodaje się 3 ml kwasu trójfluorooctowego, po czym miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny i odparowuje. Otrzymaną /+/-/E/-N-ll-metolo-3-/3-fenkkeyeenylo/-propen-2-ylo]l aceeohndroksnloaminę rozpuszcza się w 5 ml chlorku metylenu.

Roztwór 5 ml pirydyny w 10 ml chlorku metylenu chłodzi się w atmosferze azotu do temperatury -10°C i w ciągu 2 minut dodaje 2 ml chlorku acetylu. Następnie dodaje się otrzymany wyżej roztwór hydroksyloaminy, miesza w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, wlewa do 100 ml wodnego roztworu kwasu cytrynowego o stężeniu 20% wagowo-objętościowych i ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru. Połączone wyciągi płucze się 50 ml nasyconego roztworu wodnego NaHCO- i 2 porcjami po 500 ml wody, suszy nad Na₂SO4 i odparowuje. Pozostałość o konsystencji gumy i barwie bladożółtej rozpuszcza się w 25 ml metanolu, dodaje 1,19 g bezwodnego węglanu potasowego i miesza w ciągu 1/2 godziny, po czym odparowuje. Pozostałość miesza się z 100 ml eteru i 100 ml wody, oddziela fazę organiczną i ekstrahuje 100 ml IM roztworu wodnego NaOH. Zasadowy roztwór zakwasza się nadmiarem kwasu cytrynowego, ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml eteru, połączone wyciągi płucze 100 ml wody, suszy nad NaSO4 i odparowuje. Pozostałość o konsystencji gumy i barwie brązowawej rozciera się z mieszaniną 1: 2 octanu etylu z eterem naftowym 40-60, powodując częściową krystalizację. Stały produkt odsącza się, ponownie przekrkstalizowuje z mieszaniny 1: 2 octanu etylu z eterem naftowym 40-60 i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,17 g stałego produktu o barwie bladokremowej, temperatura eo/eienia 83-85°C. [a]²⁰D +1,3° (produkt zasadniczo racemiczny).

Przesącz po pierwszej krystalizacji odparowuje się, pozostałość eluuje eterem na kolumnie z żelu krzemionkowego i eluat odparowuje, otrzymując żądany produkt w postaci gumowatej substancji o barwie bladożółtej. Produkt ten suszy się pod silnie obniżonym ciśnieniem, otrzymując 0,32 g produktu, [a]²°D +94,8° (c —1,00 w etanolu). Analiza produktu metodą opisaną w przykładzie I(d) wykazuje, że produkt zawiera enancjomerkczek nadmiar 90% (stosunek izomeru II do izomeru I wynosi 95 : 5).

Postępując w sposób analogiczny do opisanego w ustępach (e) i (f) /+/-/13/-1^^00 ksySeeeΊo/-butee-l-ol-3 z etapu (d) przeprowadza się w kwas /—/-/E/-N[[l-meeylo-3-/3sfenoksyfeeklr/-/ro/ee-2-klo]-acetohkdIΌksamowk (izomer I). [ss]2°d -98,7°, eeancjomeryczny nadmiar 96% (stosunek izomeru I do izomeru II wynosi 98: 2).

Przykład III. Wytwarzanie kwasu ///-N-{l-metylo-3-[3-/4-chloroSeerksk/sfeeelr]/rr/ee-2-klr}-αcetohedrrksamrwego.

(a) ///-1 -[3-/4-chklr(rfeellksk/-feeklo]-buteeoe-3.

ml 1°n roztworu wodnego NaOH dodaje się do roztworu 23,3 g aldehydu 3-/4-chlorOl

S-erkse/-b-ezr)esrwegr w 15° ml acetonu i miesza silnie, przy czym po upływie kilku minut temperatura wzrasta do 32°C. Mieszaninę pozostawia się na okres 5 minut, po czym wlewa do 6°° ml 2n kwasu solnego i ekstrahuje 2°° ml mieszαeiek 1 :1 eteru z eterem naftowym. Wyciąg płucze sic wodą i easycrekm roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując produkt azotowy. Produkt ten rozpuszcza się w 3°° ml toluenu, dodaje 1 g kwasu ptrlueersulSoerwegr i ogrzewa mieszaninę w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi, przemywa nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 i nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość eluuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, stosując jako eluent

154 186 mieszaninę chlorku metylenu z eterem naftowym 40-60 (stosunek 1:1, a następnie 3:1). Eluat odparowuje się, otrzymując 19 g żądanego produktu.

(b) Oksym /E/-l-[--4--hhloroeenoksy-ffenylo]-butenonu-3.

g produktu z etapu (a) i 6,9 g chlorowodorku hydroksyaminy rozpuszcza się w 100 ml metanolu, dodaje 20 ml pirydyny i miesza w ciągu 1 godziny, po czym odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml eteru, przemywa 2n kwasem solnym i nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSOą i odparowuje, otrzymując 20,4 g żądanego produktu.

(c) Kwas /E/-N-{l-meSylo-3-[3-/4-chlorofenoksy/-fenylol-propen-2-ylo}lacetOl hydroksamowy g produktu z etapu (b) rozpuszcza się w 100 g lodowatego kwasu octowego, dodaje porcjami w atmosferze azotu w ciągu 1,5 godziny 22 g cyjanoborowodorku sodowego, po czym miesza dalej w ciągu 1,5 godziny, dodaje jeszcze 2g cyjanoborowodorku sodowego i miesza w ciągu 1/2 godziny. Do powstałej /E/-N-{l-meSylo-3-[3l/4-chlorofenoksy/oeenylo]-propen-2-ylo} dodaje się 25 ml bezwodnika octowego, miesza w ciągu 1 godziny i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 300 ml eteru, płucze roztwór porcjami po 250 ml wody, nasyconym roztworem wodnym NaHCCb i nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSOą i odparowuje. Otrzymaną pochodną Ν,Νldwuacfty-ową rozpuszcza się w 100 ml metanolu, dodaje 10 g bezwodnego K2CO[, miesza w ciągu 1/2 godziny i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 250 ml 2n roztworu wodnego NaOH, przemywa 2 porcjami po 250 ml eteru, chłodzi zasadowy roztwór lodem, zakwasza stężonym kwasem solnym do wartości pH3,0 i ekstrahuje 400 ml eteru. Wyciąg płucze się nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSOą i odparowuje, otrzymując 13 g żądanego produktu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru z eterem naftowym 40-60 otrzymuje się 7,4 g związku o temperaturze topnienia 86-87°C.

Przykład IV. Wytwarzanie kwasu /E/-N-{l-metylo-3-[3i/4-fluorofenoksy/-fenylo]i propenl2lslo}lacetohsdroksamowego.

(a) 3-/4lfluoroffeoksy/toluen.

Do zawiesiny 1,80 g wodorku sodowego w 51,3 g 3-bromotolufnu dodaje się mieszając w ciągu 15 minut 8,40 g 4ifluorofenolu, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 45°C aż do ustania powstawania piany (1/2 godziny). Następnie mieszaninę chłodzi się, dodaje 3,75 g chlorku miedziawego, po czym przy dalszym chłodzeniu dodaje się w ciągu 10 minut 12g TDA-1. Mieszaninę utrzymuje się w atmosferze azotu w temperaturze 180°C w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi dodając 100 ml 2n kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Wyciąg płucze się 2 porcjami po 100 ml 2n kwasu solnego, następnie 2n roztworem NaOH i 2 porcjami po 2 ml wody, po czym ekstrahuje się węglem aktywowanym, przesącza przez hyflo i odparowuje. Pozostałość przedestylowuje się po zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt o temperaturze wrzenia 130- 135°C pod ciśnieniem 13hPa.

(b) 1 ldwubromomftylol3-/4lfluorofeeokss/lbfnzee

Mieszaninę 9,0 g produktu z etapu (a) i 17,45 g NBS w 100 ml czterochlorku węgla utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, w obecności lampy UV, przy czym po doprowadzeniu mieszaniny do wrzenia i następnie po upływie 3/4 godziny i 1,5 godziny dodaje się 50 mg AIBN. Następnie chłodzi się mieszaninę, dodaje jeszcze 2,44 g NBS i 50 ml AIBN i naświetlając ogrzewa dalej w ciągu 1,5 godziny, po czym chłodzi i przesącza. Osad przemywa się CCU i przesącz wraz z popłuczynami odparowuje, otrzymując oleistą pozostałość o barwie pomarańczowobrązowawej. Produkt ten suszy się pod silnie obniżonym ciśnieniem, otrzymując 17,97 żądanego produktu.

(c) Aldehyd 3-/4lfluoroffnoksy/-benzoesowy.

Roztwór 16,04 produktu z etapu (b) w mieszaninie 100 ml etanolu i 25 ml wody traktuje się 13,37 g strąconego węglanu wapniowego, mieszaninę przesącza, odparowuje przesącz, pozostałość rozpuszcza w 100 ml 2n kwasu solnego i ekstrahuje 200 ml eteru. Wyciąg płucze się 100 ml wody, suszy nad Na2SO<» i odparowuje, otrzymując jako pozostałość oleisty produkt o barwie bladożółtej. Po przedestylowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany produkt o temperaturze wrzenia 100-130°C pod ciśnieniem 26 Pa.

(d) /E/-l-[3-44-fluorofenoksy--fenylo]-buteeoe-3.

Mieszaninę 8,9 g produktu z etapu (c), 6,84 g acftylometylofαsfoeianu dwumetylowego i 11,37 bezwodnego węglanu potasowego w 100 ml tetrahydrofuranu utrzymuje się w atmosferze azotu w

154 186 temperaturze 50-55°C w ciągu 20 godzin, po czym chłodzi i przesącza. Osad przemywa się tetrahydrofuranem, przesącz wraz z popłuczynami odparowuje i oleistą pozostałość o barwie bladopomarańczowej eluuje na kolumnie z żelu krzemionkowego mieszaniną 1: 2 eteru naftowego 40-60 z eterem. Eluat odparowuje się i pozostałość suszy pod silnie obniżonym ciśnieniem, otrzymując 5,59 g żądanego produktu o konsystencji lepkiego oleju i barwie bladożółtej.

(e) Oksym /E/-[3-/4ffluorofenoksy/-eenylo]-butenonu-3.

5,59 g produktu z etapu (d) i 2,28 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszcza się w 75 ml metanolu, dodaje w ciągu 1/2 godziny 5,28 ml pirydyny i miesza dalej w ciągu 45 minut. Następnie mieszaninę odparowuje się, pozostałość rozpuszcza w eterze, przemywa 2 porcjami po 200 ml 2n kwasu solnego i 200 ml wody, suszy nad Na2SO4 i odparowuje i suszy pod silnie obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 5,97 g żądanego produktu w postaci lepkiego oleju o barwie bladożółtej krystalizującego częściowo przy pozostawieniu go w spokoju.

(f) /E/-N-- 1 -metylo-3-[3-/4-fluorofenoksy/-fenylo]-propen-2-ylo }-hydroksyloamina.

5,92 g produktu z etapu (e) i 9,83 g bezwodnego kwasu szczawiowego rozpuszcza się w 50 ml metanolu i w atmosferze azotu dodaje w ciągu 1 godziny 2,74 g cyjanoborowodorku sodowego. Miesza się dalej w ciągu 3,5 godziny, dodaje jeszcze 1,37 g cyjanoborowodorku sodowego i miesza w ciągu 18 godzin, po czym dodaje się drugą porcję 1,37 g cyjanoborowodorku sodowego i miesza w ciągu 3 godzin. Następnie odparowuje się mieszaninę, pozostałość traktuje wodnym roztworem NaHCCh o stężeniu 10% wagowo-objętościowych i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml eteru. Połączone wyciągi płucze się 10% roztworem wodnym NaHCCh i 2 porcjami po 100 ml wody, suszy nad Na2SC4, odparowuje i ' suszy pod silnie obniżonym ciśnieniem, otrzymując 5,83 g żądanego produktu.

(g) Kwas /E/-NJ-{1-metylo^-^-M-fluorofenoksy/ffenylol-propen^-yloj-acetohydroksamowy.

5,83 g produktu z etapu (f) i 3,71 g pirydyny rozpuszcza się w 75 ml dwuchlorometanu i w ciągu 5 minut dodaje 3,69 g chlorku acetylu, po czym miesza w ciągu 2 godzin, rozcieńcza mieszaninę 150 ml eteru, przemywa 3 porcjami po 100 ml 2n kwasu solnego, 2 porcjami po 200 ml nasyconego roztworu wodnego NaHCCh i 200 ml wody, po czym suszy nad Na2SC>4 i odparowuje, otrzymując jako pozostałość pochodną Ν,Ν-dwuacetylową w postaci oleju o barwie bladożółtej. Produkt ten rozpuszcza się w 75 ml metanolu, dodaje 5,91 g bezwodnego węglanu potasowego, miesza w ciągu 1/2 godziny, przesącza i odparowuje przesącz. Oleistą pozostałość o barwie brązowawej rozpuszcza się w 200 ml eteru, płucze 150 ml wody i ekstrahuje 100 ml 2n roztworu wodnego NaOH. Wodne popłuczyny i wyciąg łączy się, zakwasza i ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru, połączone wyciągi płucze się 150 ml wody, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Oleista pozostałość o barwie bladożółtej krystalizuje przy odstawianiu w temperaturze 0°C w ciągu nocy, w obecności eteru naftowego 40-60 i octanu etylu. Krystaliczny produkt odsącza się, przemywa eterem naftowym 40-60 z octanem etylu i przekrystalizowuje z mieszaniny eteru z eterem naftowym 40-60. Po wysuszeniu w powietrzu otrzymuje się 3,30 g produktu o temperaturze topnienia 81-83°C.

Przykład V. Wytwarzanie kwasu /E/-N-{ l,l-dwumetylo-3-[3-/4-chlorofenoksy/-fenylo]propen-2-yloj-acetohydroksamowego (a) Kwas N-/1,1 -ddumetylopropargilo/-0-benzoiloacetohydroksamowy.

g 1,1 -dwumetylopropargiloaminy (10% wody) rozpuszcza się w 100 ml benzenu i suszy nad bezwodnym MgSO». 32,2 g nadtlenku benzoilu (25% wody) rozpuszcza się w 400 ml chlorku metylenu, suszy nad MgSC>4 i odparowuje. Benzenowy roztwór aminy przesącza się do pozostałości po odparowaniu nadtlenku benzoilu i utrzymuje mieszaninę w temperaturze 50°C w ciągu 4 godzin, po czym chłodzi, dodaje 200 ml eteru naftowego 40-60, przesącza i odparowuje przesącz. Pozostałość rozpuszcza się w 5% roztworze eteru w eterze naftowym 40-60, ponownie przesącza i odparowuje, otrzymując jako pozostałość 17,0 g pochodnej N-benzoilowanej. Produkt ten rozpuszcza się w 100 ml chlorku metylenu i 50 ml pirydyny i dodaje 10 ml chlorku acetylu i 1 gDMAP. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym rozcieńcza 200 ml eteru, płucze 2n kwasem solnym, nasyconym roztworem wodnym NaHCCh i wodą suszy nad NazSO4 i odparowuje. Pozostałość eluuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego 2% roztworem eteru w chlorku metylenu, eluat odparowuje a pozostałość rozciera z eterem naftowym 40-60, otrzymując 8,0 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 74-75°C.

154 186 (b) Kwas N-/l,l-dwumetyloallilo/0-benzoiloacetohydrc)ksamowy.

g kwasu Nl/lll-dwmmetylopcopargiCo/0-benzoiCoacetohydroksamlOwego rozpuszcza się w metanolu, dodaje 250 mg katalizatora Lindlar'a i miesza w atmosferze wodoru aż do ustania pobierania wodoru (650 ml). Mieszaninę odparowuje się, otrzymując żądany produkt.

(c) Kwas /E/-N-- 1, ildwumetyiol3l[3-/4lChi(crofenoksy/-fenylo]-propen-2-yio}lacetOl hydroksamowy.

Mieszaninę 2,5 g produktu z etapu (a), 170 mg Pd/OAc/2, 0,45 g trójlOltoiiiofosfmy i 10 ml trójetyloaminy z 3-/4lChiorofenoksy/lbromobenzenem utrzymuje się w temperaturze 140°C w ciągu 19,5 godziny, po czym chłodzi, przemywa 150 ml 2n kwasu solnego i ekstrahuje 200 ml eteru. Wyciąg płucze się nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość zawierającą /E/-N-{ 1, ildwumetyiOl3l[3-/4lChiorofenoksy/-fenylo]-propen-2-ylo}lNlaceeyiOl /lbenzoiiohydroksyioaminę rozpuszcza się w 50 ml metanolu, dodaje 1 g bezwodnego węglanu potasowego, miesza w ciągu 1/2 godziny i odparowuje. Pozostałość miesza się z 150 ml eteru i 150 ml wody, oddziela fazę organiczną, płucze ją nasyconym roztworem wodnym NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość eluuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego eterem i odparowuje eluat, otrzymując 0,7 g żądanego produktu o konsystencji oleistej i barwie żółtej.

Chromatogram cienkowarstwowy zawiera charakterystyczną plamkę przy Rt 0,5 /Et₂O, SiO₂/.

Claims (22)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych arylowych kwasu hydroksamowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową, mającą ewentualnie jeden lub większą liczbę jednakowych albo różnych podstawników, takich jak grupy /Ci-C4/-alkilowe, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, albo atomy chlorowca, Ar' oznacza grupę 1,3- lub

   1,4-fenylenową, V oznacza atom wodoru lub grupę /Ci-C4/-alkilową, W oznacza grupę /C1-C4/1 alkilową, a R oznacza atom wodoru lub grupę /C-i-C4/alkilową, przy czym wiązanie podwójne ma konfigurację E, jak również soli tych związków, znamienny tym, że w związku o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupę dającą się odszczepiać hydrolitycznie, taką jak grupa aikanoliowa lub aroilowa, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, odszczepia się grupę Z drogą hydrolizy zasadowej i ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól i/lub rozdziela na enancjomery.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą takich podstawników jak grupa metylowa, grupa trójfluorometyioda albo atom bromu, chloru lub fluoru, Ar' oznacza grupę 1,3-fenylenową, V oznacza atom wodoru, W oznacza grupę metylową, R oznacza grupę metylową, a Z oznacza grupę aikanoliodą lub aroilową.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /Ε/-Ν-[1ι metyloi3-[3-fenoksyfenylo)-propeni2iylo]-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 5 stosuje się /E/-N[il-metylo-3'/3-fnnoktfeenyCo/-pcopnn-2tylol-N-acetylo-/-acetyiohydroksyioaminę.
4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N--1mett'iol.3l[3-/4lmetyiofenoksy/-fenyloj-propen-2lyio}lacetohydrl:>ksamowego jako związek o wzorze 5 stosuje się /E/-N-{l-metylo-3-[3-/4-metylofenoksy/-fenylol-pcopen-2-ylo}-·NlacetyiOl/l aceeyiohydroksyamlnę.
5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N-{1metylo-3-[3-/4lIII.rzęd.buttiofenoksyffenylo]-pr-open-2-ylo}lacetohydroksamod'ego jako związek o wzorze 5 stosuje się /E/-N-{l-metylo-3-[3l/4lIII.rzęd.butylofenoksy/-fenyio]lpropenl 2lylo}N-acetyIo-0-acetylohydroksyioamlnę.
6. 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N-{1metylOl3-[3-/4lChiorofenoksy/-fenyio]-propen-2-yio}lacetohydroksamodego jako związek o wzorze 5 stosuje się /E/-N-{l-metylo-3-[3l/4-chlorffenoksy/-fenylol-pcopen-2-ylo}-NlacetyiOl/l acetylohydroksyloaminę.

   154 186
7. 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N—1metylo-3-[3-/4-bromofenoksy/-fenylo]-propen-2-ylo}-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 5 stosuje się /E/-N-{l-metylo-3--3-44-bromofenoksy/-fenylo--prppen-2-ylo}-N-acetylo-0acetylohydroksyloaminę.
8. 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /Έ/-Ν-{1mftylo-3-[3-/3-trójfluorometylofenoksy/-fenylo]lpropfnl2-yloj-aceeohydroksamowego jako ó wzorze 5 stosuje się /E/-N-{l-metylo-3-[3-/3trrójlluorometyloeenoksy/-eenylo--propen2-ylo}-NacetylOlO-acetytohydroksyloaminę.
9. 9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /Έ/-Ν-{1metylo-3-[3-/3,5-dwuchlorofenoksy/lfenylo]-propen-2-yloj-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 5 stosuje się /E/-N-{l-metylo-3-[3-/3,5-dwuchlorofenoksy/ofenylo]-propen-2-yloj-NacetsΊo-O-acctytohydroksyloammę.
10. 10. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N-{1metylOl3-[3-/4-fluorofenoksnyfenylo]-ppopen-2lylo}-acetohydpoksamowego jako związek o wzorze 5 stosuje się /E/-N-{l-metylo-3--3-44ffluoroeenoksyfeenylo--prppe/-/-ylo}-N-acetylo-0l acptylohydpoksyloaminę.
11. 11. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /ΕΛΝ·^ metylo-3-[3-/2,4-dwu0luorofenoksy/fenylo]lpropenl2lylo }-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 5 stosuje się /E/-N-{l-metylo-3-[3-/2,4-dwufluorofenoksy0eenylol-propen-2-ylo}lNacetylOlO-acetytohydroksyloaminę.
12. 12. Sposób wytwarzania pochodnych arylowych kwasu hydroksamowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową, mającą ewentualnie jeden lub większą liczbę jednakowych albo różnych podstawników, takich jak grupy /Ci-C4/-alkilowe, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, albo atomy chlorowca, Ar' oznacza grupę 1,3- lub

    1,4-fenylfnową, V oznacza atom wodoru lub grupę /Ci-C4/alkilową, W oznacza grupę /Cl2C4/alkilową, a R oznacza atom wodoru lub grupę /Ci-CW-alkilową, przy czym wiązanie podwójne ma konfigurację Έ, jak również soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 6, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem alkanoilującym, po czym w powstałym związku o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupę alkanoilową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, odszczepia się grupę Z drogą hydrolizy zasadowej i ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól i/lub rozdziela na enancjomery.
13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą takich podstawników jak grupa metylowa, grupa trójfluorometnlowa albo atom bromu, chloru lub fluoru, Ar' oznacza grupę 1,3-fenylenową, V oznacza atom wodoru, W oznacza grupę metylową i R oznacza grupę metylową.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N-{1roetnlo-3-y3lfenoksyfenylo/lprr)pen-2-nlll]lacetohndroksamowego jako związek o wzorze 6 stosuje się /E/-N-[l-metylo-3-/3ofenoksyfenylo/propen-2ylo]hydroksyloaminę.
15. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N-{1metylo-3--3-/4lmetylofenoksy/fenylo]-propen-2-ylo}-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 6 stosuje się yE/-N-{l-metylo-3-[3-/4-metylofenoksy0eenylol-propen-2-ylo}hydroksyloaminę.
16. 16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /Έ/-Ν-{1metylOl3-('3-/4-III-rz^d.-butylofenoksy/fenylo]-propen-2-yloi-acetohydroksαmowfgo jako związek o wzorze6 stosuje się yE/-N--l-metylo-3--3-/4-III-rzęd.-butylofenoksy/fenylo]-propen-2l nlo}-hndroksyloaminę.
17. 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N--1oletylOl3l---/4lChloIΌ0enoksy/fenylo]-propen-2-ylo}lacetohndroksaΓoowego jako związek o wzorze 6 stosuje się yE/-N-{l-metylo-3-[3-/4-chlorofenoksy/-eenylol-propen-2-ylo}-hydroksyloaminę.
18. 18. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N-{1metylo-3-[3-/4-bromofenoksy/fenylo]-propen-2-ylo}acetohydroksamowego jako związek o wzorze 6 stosuje się yE/-N--l-metylo-3-[3l/4-bromofenoksy0fenylo-propen-2-ylo}-hydroksyloaminę.

    154 186
19. 19. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N-{1metylo-3-[3-/3-trójfluorometylofenoksy/fenylo]propen-2-ylo }-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 6 stosuje się /E/-N--l-metylo-3-[3-/3-trójfluorometylofenoksy/fe-nylo]propen-2yloj-hydroksyloaminę.
20. 20. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N--1metylo-3-| 3-/3,5-dwuchlorofenoksy/f’enyl°]-propen-2-ylo}-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 6 stosuje się /E/-N-{l-metyCo-3-[3-/3,5-dwuchlorofenoksy/fenylo]-prc>pen-2-ylojhydroksyloaminę.
21. 21. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N--1metylo-3-[3-/4-fluorofenoksy/fenylo]-propen-2-yloj-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 6 stosuje się /E/-N-{l-metyCo-3-[3-/4-fluorofenoksy/fenylo]propen-2-ylo}-hydroksykcammę.
22. 22. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu /E/-N--1metylo-3-[3-/2,4-dwufluorofenoksy/fenylo]propen-2-yloj-acetohydroksamowego jako związek o wzorze 6 stosuje się /E/-N-{l-metyCo-3-[3-/2,4-dwufluorofenoksy/fenylo]-prΌpen-2-ylojhydroksyloaminę.

    V

    Wzór 2

    Wzór 3

    Wzór 4

    Wzór 6 W

    V

    HjC-CH-C-Ny⁰² w ^COR

    Αγ-0-Αγ’-Τ

    Wzór 8

    Wzór 7

    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

    Cena 3000 zł