PL163591B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-4-piperydynokarboksyamldu PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-4-piperydynokarboksyamldu PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163591B1 PL163591B1 PL90288409A PL28840990A PL163591B1 PL 163591 B1 PL163591 B1 PL 163591B1 PL 90288409 A PL90288409 A PL 90288409A PL 28840990 A PL28840990 A PL 28840990A PL 163591 B1 PL163591 B1 PL 163591B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- defined above
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)N)CCNCC1 JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N norpethidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002693 spinal anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GVMVWWOZCINRMT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(CCOCC)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 GVMVWWOZCINRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSSSWXOQBSRTP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCOCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SJSSSWXOQBSRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISEBVOHVEGXNBW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxybutyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCOCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ISEBVOHVEGXNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCBr MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWWHHYRUKOURQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical class C1CN(CCCC)CCC1(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ARWWHHYRUKOURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXRDURXALZYREB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethoxybutane Chemical compound CCOCCCCCl IXRDURXALZYREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMBGFPIHWBCRV-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PAMBGFPIHWBCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCNCC1 DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- HEWMAXKQJUUEFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 HEWMAXKQJUUEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- NVUYWKBRSRPYMH-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine-4-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CCNCC1 NVUYWKBRSRPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- ZJVHJWSKZOLGCZ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)NCCCC)CCN(C)CC1 ZJVHJWSKZOLGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKLJVMZMYEYCM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)NCC)C1=CC=CC=C1 RZKLJVMZMYEYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- fenylo-4-piperydynokarboksyamidu o ogólnym wzorze 4, w którym R 1 oznacza grupe alkilowa o 2 - 6 atom ach wegla lub grupe alkoksyalkilowa o wzorze R 4O (C H 2)m-, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1 - 4 atom ach wegla, zas m równa sie 2, 3 lub 4, R2 i R3 oznaczaja mezaleznie od siebie grupe alkilowa zawierajaca do 6 ato m ó w wegla, lub R 2 i R 3 tw orza razem lancuch o wzorze (C H 2)m, w którym n równa sie 4,5 lub 6, lub jeden z podstaw ników R2 i R3 oznacza atom w odoru, a drugi p rosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 -6 atom ach wegla lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze a) ester lub nitryl o wzorze 1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, zas A oznacza -CN lub -CO2C2H5 poddaje sie hydrolizie otrzym ujac odpowiedni kwas o wzorze 1, w którym R 1 m a wyzej podane znacze- nie, który nastepnie poddaje sie reakcji z 1) chlorkiem oksalilu i 2) odpowiednia amina o wzorze R3(R 2)N H , w którym R2 i R3 maja podane znaczenie, lub b) zwiazek o wzorze 1, w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie, zas A oznacza grupe -CO2C2H5 poddaje sie reakcji z am ina o wzorze R2NH2 otrzym ujac zwiazek o wzorze 2, w którym R1 1 R2 m aja wyzej podane znaczenie, to jest zwiazek o wzorze 4, w którym R2 lub R3 oznacza ato m wodoru. Wzó r 4 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-4-piperydynokarboksyamidu,wykazujących miejscowe działanie znieczulające oraz działanie przeciwbólowe. Mogą one znaleźć zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.
Petydyna jest często stosowanym środkiem przeciwbólowym. Wykazuje ona także słabe miejscowe działanie znieczulające. Zarówno działanie znieczulające jak i działanie przeciwbólowe petydyny po podaniu dordzeniowym jest przeważnie niewystarczające. W zamian stosowane są kombinacje bupiwakainy z fentanylem lub morfiną. Zawierające opium środki przeciwbólowe mają kilka poważnych wad, takich jak na przykład powstawanie tolerancji i uzależnień oraz ryzyko zahamowania czynności układu oddechowego. Zatem istnieje zapotrzebowanie na środki, wywołujące znieczulenie miejscowe z pozostającym działaniem przeciwbólowym. Takie środki powinny być stosowane śródoperacyjnie jako miejscowe środki znieczulające po iniekcjach dordzeniowych lub nadtwardówkowych. Poniżej związki powodują dobre uśmierzenie bólu pooperacyjnego.
D. J. Hardy i in. opisali w J. Med. Chem. 8, strony 847-851 (1965), zależność między strukturą a czynnością niektórych analogów petydyny, mających działanie przeciwbólowe. W patencie szwedzkim nr 96 980 opisano kwas 1-metylo-1-fenylopiperydyno-4-karboksylowy i jego dwa amidy. W dokumencie tym podano tylko, że związki mogą być zastosowane do wytwarzania nowych leków, nie wymieniając żadnego szczególnego działania farmakologicznego. Z patentu francuskiego nr 2 156 470 znane są pochodne 1-(3,3-difer<ylopropylo)piperydyny, które ze względu na swoją wysoką rozpuszczalność w lipidach mogą być czynne tylko jako środki przeciwbólowe, a niejako środki miejscowo znieczulające. Niektóre amidy kwasu 1-butylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego opisano w Acta Pol. Pharm. 1979,36(4), str. 439 - 4, (Chemical Abstracts 93/1980
163 591 3 (7970v). Amidy te wykazują działanie przeciwbólowe, lecz nie mają miejscowego działania znieczulającego.
Stwierdzono, że związki o wzorze 4 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują nie tylko niespodziewanie dobre działanie jako rdzeniowe i nadtwardówkowe środki znieczulające, lecz mają także dodatkowe działanie przeciwbólowe, trwające długi czas po zaniknięciu działania znieczulającego. Zatem nie ma potrzeby podawania kombinacji środków czynnych, dzięki czemu unika się zagrożeń, o których wspomniano powyżej. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 2 - 6 atomach węgla lub grupę alkoksyalkilową o wzorze R4O-(CH2)™-, w którym R4 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, a m równa się 2, 3 lub 4, R 2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, lub R2 i R3 tworzą łańcuch o wzorze (CH^)n, w którym n równa się 4,5 lub 6, albo jeden z podstawników R 2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, jak również ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazkku są związki, w których Ri, R2 i R3 są grupami alkilowymi.
Zwłaszcza korzystne są związki, w których R1 oznacza grupę heksylową, R2 metylową lub etylową, a R3 grupę etylową.
Korzystnymi solami według wynalazku są sole farmakologicznie dopuszczalne. Zwłaszcza korzystny jest chlorowodorek.
Według wynalazku związki o wzorze 4 wytwarza się zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym na rysunku, w którym A, Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia.
Związki o wzorze 1, w którym A oznacza CN lub -CO2C2H5, a Ri ma znaczenie określone powyżej, otrzymuje się z odpowiedniej aminy drugorzędowej (Ri = H), z wyjątkiem związku, w którym Ri oznacza CH3, zaś A oznacza CO2C2H5 i który jest dostępnym w handlu związkiem o nazwie petydyna. Związki o wzorze 2 otrzymuje się bezpośrednio ze związków o wzorze 1, w którym A oznacza -CO2C2H5 (patrz przykład I) przez reakcję z alkiloaminą, lub wytwarza się w ten sposób jak związki o wzorze 4. Sposób wytwarzania związków o wzorze 4 polega na tym, że związki o wzorze 1 poddaje się hydrolizie do kwasów karboksylowych o wzorze 3, a następnie kwasy karboksylowe o wzorze 3 poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu i odpowiednią aminą.
Wynalazek zilustrowano poniżej przykładami I - XI, z których przykłady I - VI dotyczą sposobu wytwarzania półproduktów do wytwarzania związków o wzorze 4, przykłady VII - VIII dotyczą sposobu wytwarzania związków o wzorze 2, przykład IX odnosi się do ogólnego sposobu wytwarzania związków o wzorze 4, przykład X preparatów farmaceutycznych, zaś przykład XI badań biologicznych nowych związków. Używany w przykładach skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, natomiast t.w. temperaturę wrzenia.
Przykład I. Chlorowodorek 1-heksylo-4-fe;iylo-‘:4piperydynokarboksylanu etylu.
Norpetydynę (23,5 g, 0,10 mola), jodek heksylu (23,5 g, 0,11 mola) bezwodny Na2CO 3 (11,7 g, 0,11 mola) i acetonitryl (250 ml) ogrzewano do wrzenia i mieszano przez 1,5 h. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w CH 2G2, roztwór przemyto 100 ml 1N NaOH a następnie wodą i na końcu osuszono (K 2CO 3). Następnie dodano roztwór gazowego HC1 w eterze dietylowym, po czym rozpuszczalniki usunięto a pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu. Wydajność 22,5 g chlorowodorku o t.t. 156 - 158°C. T.t. zgodnie z J. Med. Chem. 8 str. 847- 851 (1965), 158°C.
Przykład II. Chlorowodorek 1-[4-^^oksybutylo]-‘4^f^¢^I^2^l<^^-^^{^iJ^^I^r^<d^l^<^^^rbosylanu etylu (związek o wzorze 1).
Norpetydynę (15,63 g, 67 mmoli), chlorek 4-etoksybutylu (10,67 g, 70 mmoli), Na 2CO3 (7,77 g, 73 mmole), KI (0,6 g) i acetonitryl (150 ml) ogrzewano do wrzenia i mieszano przez 72 h. Mieszaninę odsączono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i roztwór przemyto wodą oraz wysuszono (MgSO4). W wyniku destylacji uzyskano 17,9 g zasady, wrzącej w 160 -163°C/0,05 mm Hg. T.w. zgodnie z J. Chem. Soc. 3062 (1958) 180°C/1 mm Hg. T.t. chlorowodorku 143 - 145°C.
Przykład III. 1-(2-Etoksyetylo)-4-cyjano-4-fenylopiperydyna (związek o wzorze 1).
Tytułowy związek otrzymano w sposób opisany w przykładzie II z 4-cyjano-4-fenylopiperydyny i eteru 2-bromoetylowo etylowego bez KI. Czas reakcji we wrzeniu 6 godzin. Związek wrzał w 130 - 135°C/0,005 mm Hg.
163 591
Przykład IV. Chlorowodorek kwasu l-heksylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego(związek o wzorze 3).
Mieszaninę estru etylowego (22,5 g 64 mmole), 20% kwas chlorowodorowy (225 ml) i kwas octowy (70 ml) ogrzewano do wrzenia przez 30 h. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do 200 ml wody z lodem, kwas odsączono i wysuszono na powietrzu. Wydajność 12,9g. Przesącz odparowano a pozostałość potraktowano acetonitrylem, uzyskując dalsze 4 g kwasu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 16,9g o t.t. 193 - 195°C. Kwas zawiera rozpuszczalnik z krystalizacji.
PrzykładV. Chlorowodorek kwasu 1-[4-etoksybutylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (związek o wzorze 3).
Mieszaninę estru etylowego (17,9 g, 53,7 mmola), 2N NaOH (55 ml) i etanolu (6 ml) ogrzewano do wrzenia mieszając przez 24 h. Roztwór ekstrahowano eterem dietylowym i następnie zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość ekstrahowano acetonem. Roztwór acetonowy przesączono a rozpuszczalnik odparowano. Krystaliczną pozostałość suszono ponad CaCL2 w eksykatorze próżniowym i rekrystalizowano z mieszaniny THF-octan etylu. Wydajność 11,7g, t.t. 131 - 133°C.
Przykład VI. Chlorowodorek kwasu l-(2-etoksyetylo)-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (związek o wzorze 3).
Mieszaninę cyjanku według przykładu III (5,5 g), KOH (5,5 g), etanolu (39 ml) i wody (17 ml) ogrzewano w autoklawie w 140°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym, wytrąconą sól odsączono a przesącz odparowano. Pozostałość ługowano gorącym acetonem. Z ekstraktów acetonowych otrzymano 4,2 g tytułowego związku, t.t. 150 - 155°C.
Przykład VII. N-Butylo-1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksyamid (związek owzorze 2).
Chlorowodorek petydyny (2,56 g, 9 mmoli) i butyloaminę (5 ml) ogrzewano w autoklawie w 180°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano z 10 nl 1N NaOH i eterem dietylowym i ekstrakty eterowe wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość chromatografowano na tlenku glinu, stosując jako eleunt octan etylu. Krystaliczny produkt (1,0 g) rekrystalizowano z n-heksanu, otrzymując 0,59 g t.t. 73 - 76,5°C.
Przykład VIII. N-Etylo-1-heksylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksyamid (związek owzorze 2).
Związek ten otrzymano w opisany powyżej sposób z chlorowodorku 1-heksylo-4-fenylo-4piperydynokarboksylanu etylu (3,54 g, 10 mmoli) i etyloaminy 2,25 g, 50 mmoli). Czas reakcji 2 dni. Surowy produkt (1,0 g) rekrystalizowano z eteru diizopropylowego, otrzymując 0,81 g o t.t. 92 94°C. T.t. chlorowodorku 211 - 223°C (z 2% wodnego roztworu acetonu).
Przykład IX. Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze 4.
Chlorek oksalilu (4 ml) wkroplono podczas mieszania do roztworu kwasu piperydynokarboksylowego (związki o wzorze 3) (5 - 6 mmoli) w CH 2 Cl2 (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, dodano kilka ml toluenu i ponownie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH 2O2 (10 ml) i roztwór wkroplono podczas mieszania do roztworu odpowiedniej aminy (35 - 42 mmole) w CH 2O2 (20 ml), ochłodzono wodą z lodem. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez kilka godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wytrząsano z 1N NaOH (20 ml) oraz jeden raz z wodą, wysuszono (K 2CO 3) i odparowano rozpuszczalnik.
W kilku przypadkach surową zasadę przed przekształceniem w chlorowodorek oczyszczano dodatkowo, na przykład przez chromatografię.
Niektóre nowe związki przedstawiono w tabeli 1.
163 591
Tabela 1 Związek o wzorze 4
| Związek | R1 | R2 | R3 | TT°C |
| 1 | CH3 | H | C4He | 73 - 76,5 |
| 2 | C6H13 | H | CH3 | 252 - 254 |
| 3 | C6H13 | H | C2H5 | 221 -223 |
| 4 | C6H13 | H | CH/CH 3/2 | 145 - 148 |
| 5 | C6H13 | CH3 | CH 3 | 155,5 - 158,5 |
| 6 | C6H13 | CH3 | C2HS | 137- 141 |
| 7 | C6H13 | C2H3 | C2H5 | 151 - 154 |
| 8 | C6H13 | /CH2/5 | 217-219 | |
| 9 | C2H5O/CH2/4 | CH3 | CH3 | 125 - 128 |
| 10 | C 2 H 5O/CH 2/4 | CH3 | C2H5 | 11^-117 |
| 11 | C2H3O/CH2/4 | /CH2/5 | 130- 132 | |
| 12 | C 2H 5O CH 2-CH 2 | C 2H 5 | C2H5 | 142- 144 |
| 13 | C 3H 7O/CH 2/2 | C2H5 | C2H5 | |
| 14 | C4H9O/CH2/2 | C 2H 5 | C2H5 |
Przykład X. Preparaty farmaceutyczne.
W celu wytworzenia preparatu farmaceutycznego nowy związek rozpuszcza się w ciekłym rozcieńczalniku, nadającym się do iniekcji. Stosowane preparaty są roztworami wodnymi, zawierającymi od 2,5 do 40,0 mg/ml związku czynnego w przeliczeniu na chlorowodorek.
Przykład XI. Badania biologiczne.
Znieczulenie rdzeniowe.
Zbadano .na myszach skuteczność związków wytworzonych sposobem według wynalazku w znieczuleniu rdzeniowym. W każdej grupie było sześć zwierząt. Jako związki odniesienia stosowano petydynę, związek wyjściowy dla związków nr 2(-8), mianowicie chlorowodorek 1-heksylo4-fenylo-Apiperydynokarboksylanu etylu (Przykład I) oraz 9 (i 10), mianowicie chlorowodorek 1 etylu (Przykład II), znany z cytowanego powyżej J. Med. Chem. Wyniki przedstawiono w poniższej 4-piperydynokarboksylanu tabeli 2.
Tabela 2
Średni okres trwania (min) znieczulenia ruchowego i pełnej analgezji (pociąganie za ogon) u myszy po podpajęczynówkowej iniekcji 5 pl roztworu badanego
Okresy liczono od momentu iniekcji
| Związek nr z tabeli 1 lub z przykładu | Stężenie % | Znieczulenie ruchowe Trwanie | Pociąganie za ogon min |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 3 | 1 | 10 | 15 |
| 4 | 14 | 35 | |
| 5 | 14 | 20 | |
| 6 | 20 | 40 | |
| 7 | 27 | 50 | |
| 8 | 19 | 40 | |
| 9 | 3 | 10 | |
| 10 | 6 | 10 | |
| 11 | 6 | 10 | |
| 12 | 3 | 10 | |
| I | 15 | 40 | |
| II | 5 | 25 | |
| 3 | 2 | 22 | 30 |
163 591
| 1 2 | 3 | 4 |
| 4 | 24 | 30 |
| 5 | 21 | 25 |
| 6 | 36 | 55 |
| 7 | 48 | 85 |
| 8’ | 49 | >120 |
| 9 | 6 | 10 |
| 10 | 7 | 10 |
| 11 | 12 | 35 |
| 12 | 6 | 10 |
| II | 10 | 15 |
| Petydyna | 4 | 15 |
| 1 4 | 17 | 20 |
| Petydyna | 10 | 25 |
1) Zwierzęta były podrażnione, piszczące.
Jak wynika z tabeli 2, nowe związki wywierają lepsze miejscowe działanie znieczulające niż znany lek przeciwbólowy petydyna. Ponieważ miejscowe działanie znieczulające jest połączone z dobrym działaniem przeciwbólowym, nowe związki są bardziej użyteczne niż petydyna. Mogą one także zastąpić z dobrym rezultatem kombinacje środka przeciwbólowego ze środkiem znieczulającym.
Najlepszym znanym obecnie sposobem wykorzystania wynalazku jest stosowanie związków 6 lub nr 7.
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenyIo-4-piperydynokarboksyamidu o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 2 - 6 atomach węgla lub grupę alkoksyalkilową o wzorze R 4O (CH 2)m-, w którym R 4 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, zaś m równa się 2,3 lub 4, R 2 i R 3 oznaczają niezależnie od siebie grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, lub R 2 i R3 tworzą razem łańcuch o wzorze (CH 2)m, w którym n równa się 4,5 lub 6, lub jeden z podstawników R 2 i R 3 oznacza atom wodoru, a drugi prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 16 atomach węgla lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że a) ester lub nitryl o wzorze 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, zaś A oznacza -CN lub -CO2C2H5 poddaje się hydrolizie otrzymując odpowiedni kwas o wzorze 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, który następnie poddaje się reakcji z 1) chlorkiem oksalilu i 2) odpowiednią aminą o wzorze R3(R2)NH, w którym R2 i R3 mają podane znaczenie; lub b) związek o wzorze 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, zaś A oznacza grupę -CO2C2H5 poddaje się reakcji z aminą o wzorze R2NH2 otrzymując związek o wzorze 2, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, to jest związek o wzorze 4, w którym R2 lub R3 oznacza atom wodoru.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 i aminą, w których R1, R2 i R3 oznaczają grupy alkilowe.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę heksylową i aminę, w której R2 oznacza grupę metylową, a R3 oznacza grupę etylową.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę heksylową i aminę, w której R2 i R3 oznaczają grupy etylowe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8904298A SE8904298D0 (sv) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL288409A1 PL288409A1 (en) | 1991-12-02 |
| PL163591B1 true PL163591B1 (pl) | 1994-04-29 |
Family
ID=20377821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90288409A PL163591B1 (pl) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-4-piperydynokarboksyamldu PL PL PL PL PL |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5227389A (pl) |
| EP (1) | EP0506778B1 (pl) |
| JP (1) | JP2656152B2 (pl) |
| KR (1) | KR0179382B1 (pl) |
| CN (1) | CN1037841C (pl) |
| AT (1) | ATE138650T1 (pl) |
| AU (1) | AU647068B2 (pl) |
| BG (1) | BG60912B1 (pl) |
| BR (1) | BR1100379A (pl) |
| CA (1) | CA2069608C (pl) |
| CZ (1) | CZ278035B6 (pl) |
| DE (1) | DE69027221T2 (pl) |
| DK (1) | DK0506778T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ1468A1 (pl) |
| EG (1) | EG19361A (pl) |
| ES (1) | ES2087280T3 (pl) |
| FI (1) | FI100881B (pl) |
| HK (1) | HK22997A (pl) |
| HR (1) | HRP920591B1 (pl) |
| HU (1) | HU213110B (pl) |
| IE (1) | IE74855B1 (pl) |
| IL (1) | IL96636A (pl) |
| IS (1) | IS1664B (pl) |
| LT (1) | LT4005B (pl) |
| LV (2) | LV10949B (pl) |
| NO (1) | NO178858C (pl) |
| NZ (1) | NZ236293A (pl) |
| PL (1) | PL163591B1 (pl) |
| PT (1) | PT96303B (pl) |
| RO (1) | RO112864B1 (pl) |
| RU (1) | RU2039043C1 (pl) |
| SA (1) | SA91110209B1 (pl) |
| SE (1) | SE8904298D0 (pl) |
| SG (1) | SG46413A1 (pl) |
| SI (1) | SI9012346B (pl) |
| SK (1) | SK658190A3 (pl) |
| UA (1) | UA26403A (pl) |
| WO (1) | WO1991009845A1 (pl) |
| YU (1) | YU48086B (pl) |
| ZA (1) | ZA909903B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
| SE9400447D0 (sv) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | New compounds |
| SE9404438D0 (sv) * | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | New process |
| US5931809A (en) * | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| GB9600235D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE19642591A1 (de) * | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Basf Ag | Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
| SE9604786D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| TW548271B (en) * | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
| RU2125878C1 (ru) * | 1996-12-26 | 1999-02-10 | Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт | Анальгетическое средство |
| RU2117481C1 (ru) * | 1997-07-15 | 1998-08-20 | Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии | Анальгетическое средство и способ его приготовления |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| SE9803239D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | Composition for the treatment of acute pain |
| ATE460163T1 (de) * | 2001-04-12 | 2010-03-15 | Pharmacopeia Llc | Arly und diaryl piperidinderivate verwendbar als mch-hemmer |
| RU2203041C1 (ru) * | 2001-12-27 | 2003-04-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Спазмолитические таблетки бралангин |
| PL215006B1 (pl) * | 2002-02-08 | 2013-10-31 | Ono Pharmaceutical Co | Krystaliczna postac pochodnej piperydyny oraz jej zastosowanie |
| US7645771B2 (en) * | 2002-12-13 | 2010-01-12 | Smithkline Beecham Corp. | CCR5 antagonists as therapeutic agents |
| AR063275A1 (es) * | 2006-10-12 | 2009-01-14 | Epix Delaware Inc | Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2. |
| BRPI0820701A2 (pt) | 2007-12-11 | 2015-06-16 | Cytopathfinder Inc | Composto de carboxamida e seu uso como agonistas do receptor de quimiocina |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| EP3914246A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-12-01 | ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE96980C1 (pl) | ||||
| US2486796A (en) * | 1943-06-25 | 1949-11-01 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones |
| US3334106A (en) * | 1964-10-20 | 1967-08-01 | Aldrich Chem Co Inc | N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide |
| US3539580A (en) * | 1967-06-26 | 1970-11-10 | Janssen Pharm | 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines |
| CH498836A (de) * | 1968-12-20 | 1970-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| US3737538A (en) * | 1968-12-30 | 1973-06-05 | Ciba Geigy Corp | Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives |
| FR2156470A2 (en) * | 1971-10-21 | 1973-06-01 | Synthelabo | 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
-
1989
- 1989-12-21 SE SE8904298A patent/SE8904298D0/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 NZ NZ236293A patent/NZ236293A/xx unknown
- 1990-12-10 ZA ZA909903A patent/ZA909903B/xx unknown
- 1990-12-11 IL IL9663690A patent/IL96636A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 YU YU234690A patent/YU48086B/sh unknown
- 1990-12-12 SI SI9012346A patent/SI9012346B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 DZ DZ900223A patent/DZ1468A1/xx active
- 1990-12-17 WO PCT/SE1990/000818 patent/WO1991009845A1/en not_active Ceased
- 1990-12-17 EP EP91901571A patent/EP0506778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 RO RO92-0832A patent/RO112864B1/ro unknown
- 1990-12-17 CA CA002069608A patent/CA2069608C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 SG SG1996004491A patent/SG46413A1/en unknown
- 1990-12-17 UA UA5052485A patent/UA26403A/uk unknown
- 1990-12-17 DE DE69027221T patent/DE69027221T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 AT AT91901571T patent/ATE138650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 KR KR1019920701484A patent/KR0179382B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 DK DK91901571.9T patent/DK0506778T3/da active
- 1990-12-17 ES ES91901571T patent/ES2087280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 AU AU69783/91A patent/AU647068B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 JP JP3501896A patent/JP2656152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 IE IE453490A patent/IE74855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 IS IS3659A patent/IS1664B/is unknown
- 1990-12-17 HU HU9202044A patent/HU213110B/hu unknown
- 1990-12-20 PT PT96303A patent/PT96303B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-20 EG EG74690A patent/EG19361A/xx active
- 1990-12-21 CZ CS906581A patent/CZ278035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 SK SK6581-90A patent/SK658190A3/sk unknown
- 1990-12-21 US US07/633,246 patent/US5227389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CN CN90106009A patent/CN1037841C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 PL PL90288409A patent/PL163591B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-09 SA SA91110209A patent/SA91110209B1/ar unknown
-
1992
- 1992-06-17 NO NO922380A patent/NO178858C/no unknown
- 1992-06-17 FI FI922806A patent/FI100881B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 BG BG96513A patent/BG60912B1/bg unknown
- 1992-06-19 RU SU925052485A patent/RU2039043C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 HR HRP-2346/90A patent/HRP920591B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-12 US US08/090,416 patent/US5360805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LV LVP-93-1042A patent/LV10949B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1731A patent/LT4005B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-17 LV LV960262A patent/LV5766B4/xx unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK22997A patent/HK22997A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 BR BR1100379-0A patent/BR1100379A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL163591B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-4-piperydynokarboksyamldu PL PL PL PL PL | |
| RU2167866C2 (ru) | Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения | |
| PL180212B1 (pl) | kompozycja farmaceutyczna wywierajaca dzialanie przeciwbólowei lokalnie znieczulajaca oraz sposób wytwarzania tych pochodnych PL PL PL PL PL PL PL | |
| US2912460A (en) | Basically substituted carboxylic acid amides and a process of preparing them | |
| DE69405815T2 (de) | Acylharnstoffe | |
| HK14086A (en) | 2-(4-(diphenylmethylene)-1-piperidinyl)-acetic acids and their amides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE69402471T2 (de) | 1,2-Diacylierte Hydrazin-Derivate und ihre Verwendung als Zelladhäsion-Inhibitoren | |
| ES2858404T3 (es) | Nuevos intermedios para la preparación de clorhidrato de remifentanilo | |
| EP0663395B1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
| DE69405816T2 (de) | Allophansäure Derivate | |
| JP2720167B2 (ja) | アルキレンジアミン誘導体 | |
| AT332864B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen diphenylmethoxyathylaminen und deren additionssalzen | |
| KR20000005299A (ko) | 신규한 치환된 [2-(1-피페라지닐)에톡시]메틸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051221 |