PL165868B1 - Sposób wytwarzania kompleksu inkluzyjnego N-etoksykarbonylo-3-morfolino-sydnoniminy lub jej soli, utworzonego z pochodna cyklodekstryny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania kompleksu inkluzyjnego N-etoksykarbonylo-3-morfolino-sydnoniminy lub jej soli, utworzonego z pochodna cyklodekstryny PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL165868B1 PL165868B1 PL91293022A PL29302291A PL165868B1 PL 165868 B1 PL165868 B1 PL 165868B1 PL 91293022 A PL91293022 A PL 91293022A PL 29302291 A PL29302291 A PL 29302291A PL 165868 B1 PL165868 B1 PL 165868B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- molsidomine
- complex
- cyclodextrin
- souls
- fact
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 claims description 35
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 claims 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 241001676573 Minium Species 0.000 claims 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims 1
- -1 carboxyl oxy Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NCCN1 VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania kompleksu inkluzyjnego N-etoksykarbonylo-3-morfolino-syd- noniminy lub jej soli utworzonego z pochodna cyklodekstryny, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-etoksykarbonylo-3-morfolino-sydnonimine lub jej sól i pochodna cyklodekstry- ny w srodowisku rozpuszczalnika i w razie potrzeby odzyskuje sie kompleks z roztworu przez odwodnienie lub N-etoksykarbonylo-3-morfolino-sydnonimine lub jej sól i pochodna cyklo- dekstryny poddaje sie mieleniu z wysoka energia. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy kompleksów inkluzyjnych N-etoksykarbonylo-3-morfolino-sydnoniminy lub jej soli, utworzonych z heptakis-2,6-0-dimetylo-β-cyklodekstrynę lub z/3- lub -cyklodekstryną.
Kompleksy inkluzyjne według wynalazku zawierają 1-40 moli, korzystnie 2-4 moli powyższych pochodnych cyklodekstryny na 1 mol N-etoksykarbonylo-3-morfolino-sydnoniminy.
Jako rozpuszczalnik stosuje się wodę i/lub mieszające się z wodą rozpuszczalniki organiczne, np. C1_3alkohole, korzystnie alkohol etylowy.
Kompleksy według wynalazku można odzyskiwać z roztworu przez liofilizację, przez suszenie próżniowe lub rozpyłowe.
Kompleksy według wynalazku można wytwarzać także przez mielenie składników z dużą energią, jak ddooływano si ę oo lbb aak ppisaoo w węgierskim ppisie patnntwwym m 2 2 666.
Kompleksy według wynalazku można stosować w leczeniu np. w postaci tabletek, pigułek, mgSeokwprułek, maści, zastrzyków, kropli, wlewów, korzystnie w postaci tabletek jednodniowych lub yikrokaprlOek.
Dawki kompleksów ^^uzyjnych według wynalazku mogą zmieniać spi wraz z wiekiem, ciężarem ciała s stanem pacjenta, sposobem podawania, liczbą podań itp., ale są w zakresie 6-800 mg/ /dziennie, korzystnie 10-400 mg/dziennie.
Opóźnione działanie zaleca ^ι zwłaszcza w przypadku stosowania kompozycji farmaceutycznej w postaci jednodniowych tabletek, yikeokaprułeS i maści przewyższających odpowiednio stosowanie prztzskórne. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku wytwarza się zwykłym sposobem. Stosuje się substancje pomocnicze i nośniki zwykle stosowane do preparatów farmaceutycznych.
Interakcję kompleksów w roztworze można zilustrować za pomocą testu na przenikanie przez błonę.
Zastosowano błonę celofanową typu ViskSnę (średnia średnica porów 24 A). N komorze donorowej aparatu komorowego z błoną przepuszczalną lmgeszcztno wodne roztwory yolzydoyiny o stężeniu 1 i 2 mg/ml, a w przedziale receptorowym wodę destylowaną. Roztwory mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego i utrzymywano w 37 + 1 ’C. W odpowiednich odstępach czasu pipetą pobierano próbki z roztworów receptorowych i metodą spektrofotometrii w nadfiolecie mierzono stężenie i^lzydo^ny, która przeszła z komory donorowej. Test powtórzono w obecności różnych cyklodekstryn w różnych stężeniach w przedziale donorowym.
Czas potrzebny dla dyfuzji 50% molzłdomgał (T 50%) jest przedstawiony w Tablicy 1.
165 868
Tablica 1
Półokres dyfuzji (T 10H) molzydominy w obecności cyklodekstryn
T 50% (godziny)
| Sama mzlsndomlna | 1,0 |
| + CO 20 mg/ml | 1.1 |
| + DIMEB 21 mg/ml | 1,3 |
| 50 mg/ml | 1,8 |
| 100 (2/(Ι | 2,4 |
| + HP CD 10 [(2/(Ι | 1,1 |
| 100 mg/ml | 2.0 |
Szybkość przenikania molzydominy może być znacznie zmniejszona, co wskazuje na znaczną interakcję między molzydominą i badanymi cyklodekstrynami.
Tylko wolny (nieskompleksowany) lek może swobodnie przenikać przez zastosowaną błonę. Stężenie wolnego leku zależy od wartości stałej trwałości kompleksu.
Przy mniejszej stałej trwałości większe jest stężenie wolnego leku, który może przeniknąć. Przeciwnie, jeśli kompleks jest bardzo trwały lub stężenie cyklodekstryny jest wystarczająco wysokie (występuje w dużym nadmiarze) równowaga dysocjacji jest przesunięta w kierunku tworzenia kompleksu, a dyfuzja jest znacznie zahamowana.
Otrzymane wyniki dają podstawę do regulowania (utrzymywania, modyfikowania) profilu uwalniania - molzydominy poprzez polimer tworzący półprzepuszczalną błonę, na drodze wytwarzania kompleksów z cyklodekstryną według wynalazku.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami lecz nie jest do nich ograniczony.
Przykład I. Kompleks Molzydomina-Dimeb wytworzony przez liofilizację.
g Oimebu (5 mmol i, zawa rtość wilćoci 2%) rozpuszcza się w ię 0 ml o ody dodyylowtnej, ne czym w otrzymanym roztworze rozpuszcza się 0,4 g dolzydodiny. Otrzymany homogeniczny roztwór zamraża się i poddaje odwodnieniu przez liofilizację, biorąc pod uwagę, by podczas procesu obróbki roztwór był wystawiony na możliwie najmniejsze działanie światła. Celowe jest owinięcie naczynia czarnym papierem. Otrzymany produkt jest jasnym, sypkim proszkiem, o zawartości składnika czynnego oznaczonej wpektrof%tometrycznl5 l - 0,4H. Odpowiada to stosunkowi m%l%w5du M%lsnd%mina-Dimeb około 1:3.
Test potwierdzający fakt tworzenia się kompleksu:
Krzywe z kaloryf^^ii skaningowej różnicowej (DSC) wykazały charakterystyczne różnice pomiędzy fizyczną mieszaniną i liofilizowanym kompleksem z DIMEB. Krzywe DSC mieszaniny mechanicznej i kompleksu mają różny przebieg, w przypadku mieszaniny ostry pik endoterdWczny przy 140 - 142*C wskazywał topnienie molzndodinn, podczas gdy krzywa kompleksu wykazuje w tym zakresie temperatur ostry pik egzotermiczny. Ten pik egzotermiczny można wytłumaczyć chemicznym rozkładem kompleksu wywołanym ciepłem.
Dyfraktometria rentgenowska:
Dyfraktogram kompleksu wykazuje amorficzną strukturę kompleksu, chociaż obie wyjściowe próbki są krystaliczne. Zatem nowy typ struktury stanu stałego może być wynikiem tworzenia się kompleksu inkluzyjnego.
Badania 13c NMR wykazały, że etzkwykarbonylowa część cząsteczki moasydominy wniknęła we wgłębienia DIMEBU.
Jest to zilustrowane przesunięciami chemicznymi (Δδ), ponieważ stopień przesunięć chemicz nych wskazuje sposób inkluzji w roztworze. Najbardziej wyraźne wartości odnoszą się do części cząsteczki gościa, która jest włączona we wgłębienie cnklodekstrnnn.
Δδ = 2,2 - + 1,3 ppm można zmierzyć dla części etoksykarbonylowej, natomiast praktycznie nie można zmierzyć żadnego przesunięcia chemicznego dla części morfolinowej cząsteczki gościa.
165 868
Przykład II. Wytwarzanie kompleksu jolzydomina-Dimeb przez suszenie rozpyłowe g Dimebu (10 mmoli, zawartość wilgoci 2%) i 1,2 g molzydominy (5 mmoli) rozpuszcza się w 180 ml wody destylowanej działając ultradźwiękami. Wytworzony homogeniczny roztwór suszy się rozpyłowo, przy temperaturze powietrza na wlocie 125’C i na wylocie 92*C. Podczas procesu roztwór i naczynie zawierające produkt, odpowiednio, są chronione od światła i ciągle mieszane. Wydajność 10 g.
Wytworzony produkt jest sypkim białym proszkiem, o zawartości składnika czynnego, określonej metodą spektrofotometryczną, około 7,8 - 0,2%, co odpowiada stosunkowi molowemu około 1:2. Krzywe termoanalityczne (DSC) produktu suszonego rozpyłowo i jego diagram proszkowy dyfrakcji promieni rentgenowskich są identyczne jak uzyskane dla kompleksu wytworzonego przez liofilizację·
Przykład III . Wytwarzanie kompleksu molzydomina-β-CD przez ugniatanie
6,6 9 β -cyklodekstryny (5 mmoli, zawartość wilgoci 14%) i 0,6 g (2,5 mmoli) molzydominy homogenizuje się w moździerzu frakcyjnym zabezpieczonym w miarę możliwości przed światłem. Dodaje się 3 ml 50% alkoholu etylowego i gęstą zawiesinę miesza się przez dalsze 30 minut, po czym rozprowadza się produkt o słabej smarowności i konsystencji pasty na szkiełku zegarkowym i suszy się do stałej wagi w obecności pięciotlenku fosforu w eksykatorze.
Wytworzony produkt proszkuje się, zawartość składnika aktywnego określona metodą spektrofotometryczną wynosi 9 - 0,5%, co odpowiada stosunkowi molowemu około 1:2. Krzywe DSC dla molzydominy, jej mieszaniny mechanicznej i jej kompleksu z fi -CD znacznie się różnią. Pik endotermiczny w 140 - 142*C na krzywej DSC całkowicie znika, w przypadku kompleksów z β-CD wytworzonych zarówno przez ugniatanie lub liofilizację. Wskazuje to na wytworzenie kompleksu molzydominy, a w zakresie temperatur 130 - 160*C nawet nie 50-krotnie wzmocniona krzywa wykazała endotermiczny pik topnienia w przypadku kompleksu wytworzonego przez liofilizację.
Gdy krzywą DSC wyznacza się w atmosferze argonu, rozkład molzydominy po ogrzaniu jest wyraźnie zahamowany, co umożliwia ilościowe oznaczenie wolnej i skompleksowanej molzydominy, w oparciu o porównanie powierzchni pików topnienia.
Topnienie czystej molzydominy jest odniesione do zmiany entalpii Δ H = 140 mj/mg.
Okazało się, że cała molzydomina została skompleksowana w przypadku kompleksu liofilizowanego, a w kompleksie wytworzonym przez ugniatanie jest zaabsorbowane mniej niż 10% molzydomiir^y.
Przykład IV. Wytwarzanie kompleksu molzydomina HP-β-CD przez liofilizację g HP-β-CD (0,01 mola) (DS = 2,7 DS oznacza średni stopień podstawienia na cząsteczkę cyklodekstryny) rozpuszcza się w 100 ml wody destylowanej. Dodaje się 0,7 g molzydominy i rozpuszczanie przyspiesza się przez mieszanie, roztwór chroni się od światła. Otrzymany homogeniczny roztwór odwadnia się metodami jak u poprzednich przykładach. Produkt jest sypkim białym proszkiem o zawartości molzydominy 5 - 0,2% oznaczonej metodą spektrofotometryczną, co odpowiada stosunkowi molowemu molzydomina : HP- -CD około 1:3.
Przykład V. Wytwarzanie granulek kompleksu molzydomina -β-CD przez ugniatanie g (4,1 mmoli) molzydominy i 11 g β-CD (8,3 mmoli, zawartość wilgoci 14%) miesza się w moździerzu, dodaje się 4 ml 30% alkoholu etylowego, gęstą zawiesinę ugniata się przez 30 minut. Wytworzony produkt o konsystencji pasty rozprowadza się na tacy i suszy w 40’C przez 2 godziny. Następnie wysuszony połowicznie produkt przeciera się przez sito o wielkości porów 1 jj. Wytworzone granulki wysusza się w 60’C do stałej wagi i przesiewa powtórnie przez sito, otrzymując ziarna o żądanej wielkości.
Zawartość składnika aktywnego 10 - 0,5%, określona metodą spektrofotornettn w nadfiolecie, odpowiada w przybliżeniu stosunkowi molowemu molzydomina : β-CD 1:2.
Wytworzony granulat ma odpowiednie własności płynięcia z niską frakcją proszkową i nadaje się do wytwarzania rdzenia tabletek zawierających lek o żądanej dawce przez zwykłe prasowanie, lub do wytwarzania form o przedłużonym działaniu przez zwykłe prasowanie ze znanymi składnikami polimerycznymi tworzącymi matrycę lub nanoszenie techniką fluidyzacyjną w celu wytworzenia pigułek powleczonych folią, w których powłoka działa jak półprzepuszczalna błona podczas procesu rozpuszczania. Rdzeń tabletki wytworzony najzwyklejszą techniką prasowania nadaje się do zastosowania przy wytwarzaniu postaci o regulowanym przedłużonym działaniu przez powlekanie ich polimerem lub mieszanką polimerów znanymi w technice.
165 868
Test na przenikanie przez membranę
Profil dializy granulek dolsydomlna - β>-CD badano stosując taką samą komorę przepuszczania jak opisana powyżej.
W doświadczeniu stosowano dolzndzmlnę o stężeniu 1 mg/ml i równoważną ilość granulek kompleksu .
W Tablicy 2 zestawione są zmierzone stężenia molzndomlnn w komorze receptorowej w różnych odstępach czasu.
Tablica 2
Stężenia molsndodiny w komorze receptorowej
| Czas (godziny) | Sama dolzndodinł | Granulki doazndominł -β-CD |
| Stężenie (dg/dl) | ||
| 1 | 0,20 | 0,16 |
| 2 | 0,29 | 0,24 |
| 3 | 0,32 | 0,27 |
| 4 | 0,34 | 0,31 |
100% dyfuzja odpowiada stężeniu dolzydominy w komorze receptora 0,33 (2/(Ι.
Tabletka dzasnd%mlny o zawartości składnika czynnego 2 mg na tabletkę.
Skład:
mg kompleksu mzlsydomina - Dimeb z ' 5H zawartością składnika czynnego, wytworzonego zgodnie z przykładem I, mg skrobi kukurydzianej, mg cukru mlecznego, mg stearynianu magnezu.
Całkowity ciężar tabletki: 160 mg
Wytwarzanie maści do stosowania przezskórnego zawierającej 10 mg m%lsndomlnn jako składnika czynnego i 2 g żelu y Zdme5kSsu %eSyy0dWlna - imeb b zaeMa^^0 kkładnika snyneegb %% ) %szuszizza iię w 2 0 ml wody destylowanej. Do roztworu dodaje się 50 mg KLUCEL-HF (hydroksypropylocelulozy) podczas intensywnego mieszania. Otrzymuje się lepki roztwór trudny do mieszania, który pozostawia się do odstania na 1 dzień w temperaturze pokojowej, chroniąc go przed światłem. W ten sposób tworzy się przezroczysta maść, która w 2 g zawiera 10 mg dolzydomWnn.
Postacie nie wykazujące przedłużonego działania:
a)
| Kompleks molsydominł-β-CD (zawiera 1 do 15H molzyd%dlnn) | 100 | mg | 50 | 150 | 300 | 200 | 250 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 10 | mg | 10 | 15 | 20 | 20 | 20 |
| Sacharoza | 90 | mg | 125 | 133 | 140 | 13 | 145 |
| Skrobia kukurydziana | 5 | mg | 5 | 7 | 12 | 10 | 12 |
| Glukoza | 14 | mg | 29 | 20 | 14 | 21 | 23 |
| Dwutlenek krzemu | 8 | mg | 8 | 12 | 10 | 10 | 11 |
| Stearynian magnezu | 3 | mg | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| Na jedną tabletkę Całośćs | 230 | 230 | 340 | 500 | 400 | 465 |
165 B6B
b)
| Kompleks molzydomina -β-CO (zawiera 1 - 15% molzydomgny) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 |
| Dwutlenek krzemu | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0,5 |
| Etyloceluloza 20 cps | 1,5 | 3 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| Skrobia kukurydziana | 45 | 60 | 65 | 70 | 70 | 70 |
| Stearynian magnezu | 1 | 2 | 3 | 4 | 4 | 5 |
| Po^yi^n | 4 | 6 | 7 | 8 | 8 | 8 |
| Talk | 3 | 5 | 7 | 8 | 8 | 8 |
| Laktoza | 125,4 | 123,8 | 133,7 | 104,6 | 104,6 | 103,5 |
| Na jedną tabletkę Całość= | 230 mg | 300 | 370 | 400 | 450 | 500 |
c)
| Kompleks molzydoySna -β-CD (zawiera 1 - 15% molzydominy) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 |
| Laktoza | 25 mg | 30 | 35 | 35 | 35 | 30 |
| Polyvgdtn | 10 mg | 12 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Skrobia kukurydziana | 37 mg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Talk | 10 mg | 12 | 12 | 15 | 15 | 15 |
| Stearynian magnezu | 3 mg | 4 | 4 | 4 | 5 | 5 |
| Sacharoza | 166 mg | 112 | 114 | 101 | 90 | 85 |
| Na jedną tabletkę Całość= | 300 mg | 320 | 380 | 420 | 460 | 500 |
d)
| Kompleks molzydomina -β-CD (zawiera 1 - 15% molzydominy) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | — 250 | 300 |
| Lacca depurata | 8 mg | 10 | 12 | 14 | 15 | 15 |
| Sacharoza | 127 mg | 111 | 103 | 93 | 85 | 80 |
| Skrobia kukurydziana | 40 mg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Talk | 3 mg | 4 | 5 | 8 | 10 | 10 |
| Polywidon | 22 mg | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 |
| Na jedną tabletkę Całość= | 250 | 300 | 350 | 400 | 450 | 500 |
e)
| Kompleks molzydoyinw -β-CD | |||||
| (zawiera 1 - 15% mtlzłdtmgny) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | 250 |
| Mannitol | 160 mg | 129 | 105,5 | 102 | 92 |
| Skrobia kukurydziana | 92 mg | 80 | 70 | 70 | 60 |
| Laktoza | 50 mg | 60 | 70 | 70 | 80 |
| Hypromtllora | 4 mg | 6 | 8 | 10 | 10 |
| Stearynian magnezu | 2,5 mg | 3 | 3,5 | 4 | 4 |
| Dwutlenek krzemu | 1,5 mg | 2 | 3 | 4 | 4 |
| Na jedną tabletkę Całość= | 360 mg | 380 | 410 | 460 | 500 |
165 868
f)
| Kompleks molzydomina -β-CD | ||||
| (zawiera 1 - 15% molzydominy) | 50 jg | 100 | 150 | 200 |
| Bezwodna laktoza | 225 jg | 187 | 186 | 176 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 72 jg | 90 | 100 | 120 |
| Stearynian magnezu | 3 mg | 3 | 4 | 4 |
| Na jedną tabletkę Całość= | 350 j/ | 380 | 440 | 500 |
Postać o przedłużonym działaniu a)
| Kompleks molzydomina -β-CD | ||||||
| (zawiera 1 - 15% molzydominy) | 150 | jg | 200 | 250 | 300 | 350 |
| Sacharoza | 41 | mg | 55 | 68 | 82 | 95 |
| Skrobia kukurydziana | 13 | mg | 17 | 22 | 26 | 31 |
| Polyvidon | 6 | mg | 8 | 10 | 12 | 14 |
| Dla preparatu | ||||||
| jikrokapsułkowanego: | 210 | jg | 280 | 350 | 420 | 490 |
b)
| Kompleks molzydomina -β-CD | |||||
| (zawiera 1 - 15% molzydominy) | 150 | jg | 200 | 250 | 300 |
| 15000 karboksymetyloceluloza | 115 | mg | 156 | 150 | 130 |
| Laktoza 1 H2O | 62 | mg | 60 | 56 | 65 |
| Stearynian magnezu | 3 | mg | 4 | 4 | 5 |
| Na jedną tabletkę Całość= | 330 | mg | 420 | 460 | 500 |
c)
| Kompleks molzydomina -β-CD | ||||
| (zawiera 1 - 15% molzydominy) | 50 | j/ | 200 | 250 |
| Wosk Carnauba | 215 | mg | 220 | 245 |
| Kwas stearynowy | 66 | jg | 82 | 100 |
| Stearynian magnezu | 2 | jg | 3 | 3 |
| Na jedną tabletkę Całość= | 333 | mg | 405 | 500 |
d)
| Kompleks molzydomina -β-CD | |||
| (zawiera 1 - 15% molzydominy) | 150 mg | 200 | 250 |
| P.V.C. | 111 mg | 120 | 122 |
| P.V.A. | 111 mg | 120 | 122 |
| Stearynian magnezu | 3 | 5 | 6 |
165' B68
e)
| Kompleks dolzydzmlna -β-CD (zawiera 1 - 15% dolsndomlny% | 150 mg |
| Etyloceluloza 300 mPa-s. | 300 mg |
| Etyloceluloza 30 mPa-s. | 48 mg |
| Stearynian magnezu | 2 mg |
| Na jedną tabletkę Całość: | 500 mg |
f)
| Kompleks molsndomina -β-CD (zawiera 1 do 15% dolzydzminy) | 150 | mg | 200 | 250 | 300 | 350 |
| Di^slo^n wapnia | 39 | mg | 52 | 66 | 78 | 80 |
| Eudragit Ne 400 | 34 | mg | 45 | 57 | 68 | 70 |
| Stearynian magnezu | 3 | mg | 4 | 5 | 5 | 6 |
| Talk | 4 | mg | 5 | 7 | 9 | 9 |
| Na jedną tabletkę Całość: | 230 | mg | 316 | 385 | 460 | 515 |
165 868
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wttwazaania koppleSsu inkluzyjeego N - e t oksy k a rOony 1 o - 3-mor f o 1 i no - sy dnon i mi ny lub jyi soi,, utworzonego u cyklodekstrzaz , znamienny tym , że poddyje się reakcji N-etgeszearbgazlg-3-ogrmginag-szdaganonaę lub jej sól i pochodną czklodekstrzaz t środowisku rgzpuszczalanea i t razie pgtrzebz gdzzseuje się egopleks z rgzttgru przez odwodaieaie lub 0_etgksykarbgazlg_3-mgrmgliak_sydagaimiaę lub jej sól i pgchgdaą cyelgdeestrzaz pgddaye się mie^aiu z tzsgką ^ergią.
- 2. Sposób tedług zastrz. 1, zaaoienny tym, że jakg pgchgdaą cyelgdeestryaz stosujl się heptakis-2i6-o-dimetylo-β-cyklgdekstrzagi hydrgklypropylα-β-czklkdekstrzaę lub lub £-cyklkdekstrzaę.
- 3. Sposób według zastrz, 1, zaamienny tym, że jako rozpuszczalaik stosuje się wtdę lillb roopuszczalniki ogggiinzne mieszające sii z wodą.
- 4. Spgsób według zastrz. 3, zaaoienny tym, że jakg rozpsszczalaikn krgaaiczae mieszające się z wodą stglsjl się alkghgll Cj_p korzzltail alkohol etzlgtz.
- 5. Spgsób tedług zastrz. 1, zaaoienny tym, że kgopleks gdzzskuje się z roztworu przez lnomiPizacyęi suszeaie rgzpyłgtl lub lslzeane próżaiowl.Wyailazlk dgtzczz sposobu tzttarzaaia kgopPlkss iakluzyyaegg 0-etgklykarbgazPg-3-oormgPnagszdaoanonazi oglzzdgoiaz (Mkllidkoia) lub jej sgli, utwgrzgaych z heptikis-2,ć-o_diraalylk-β3-cyelodekstΓyaę (Dioeb), hydrkklyprgpylo-β-cyklgdekstrzaę lub z β - lub -czklodekstrynę.Molzydgonaa jest związki^ przeciw duszaicz bglesaej i aiedgkrtieaiu, którz oa szerokie zastgsgtaaie t zapgbiegaaiu i leczmiu duszaicz bglesaej. Jego zaletą, w pgrótaaaiu z orgaaicznymn azotaaaoi jest fakt, że oa bardziej długgtrtałe dzia^aie i daje oaiejsze skutki uboczae, aie prowadzi zateo do przyztzczajlana i rzadko tzlkg tytgłujl bóle głgty, które są oaiej iateasztae. Wzraźm jest także jegg działał przeciw arztoii, działał mibrzaolitzczae, iahibitujące agregację płztek krwi i kbaiżające ciśailail.MgPzydgoiaa zaajduje się aa rzaku w pgstaci tabletek ziwnerających 2, 4 (^^dzczja^ i 8 og (retard) składaika aktztalgg ztaaegg Cg^a^a (Casell, Riedel), Morial (Takeda Ltd). środek o przedłużgazo działaaiu (retard) zawiera składaik aktzwaz w postaci rnikrokapsułkowanej, w której zastosgwaao specjalaz wosk t stosuaku 1:4 i zapewaia skuteczae stężmie w plaźoie przez 12 ggdzia.MgPzydkOiai jest stosuakowo całkowicie rozpuszczalaa w wodzie (18 oglol t 25’C), jest trwała t wodzie przz pH 5-7. Wskaźaikieo określajączo etap resorpcji z żołądka i jelit aie jest oczzwiście rkzpuszczalnkść. Doustaz preparat zawierając/ 2 rng składaika a^zt^go jest skuteczaz przez 3-5 godzia. Makszrnalaz pozioo we krwi rnożaa osiągaąć w ciągu 112 - 1 godziaz. Jest całkowicie abso^^^z wzdłuż całego Gi, jego bngdgltępakść jest zadowalająca. Preparatz do zapgbilgiaii duszaicz bolernej są kkrzystaie mgroułwaae w postaci o koatrglgtaazo uwalaiaaiu składaika aktztaegk. Zapewaia tg przedłużoaą i kgatrglktiaą resorpcję leku i długotrwałz terapeutyczail skuteczaz pozioo w plazoie. Działaaie uboczae rnożaa zaaczaie zoaiejszzć przez wzelirniagtaaie zbzt wzlkknlgk tkksycznegg pozioou w plazoie. Szczególaie korzzstae są foroz przezskórae o regulgtaazo uwalaiaaiu czzaaika aktztalgo.Resorpcja składaika czzaaego przez skórę zależz od ich właściwości mizzkk-cheoiczazch i rozpuszczałoś^ w tłuszczach, a główaie od zastosow^ej postaci.165 868Sama molzydomina jest resorbowana przez skórę powoli i w małym stopniu, jej biodostępność wynosi tylko 4%, z tego więc powodu stosuje się środki wzmagające resorpcję.W europejskim opisie patentowym nr 127 468 na rzecz Takeda Company opisany jest preparat Molzydominy całkowicie resorbujący się przez skórę, który zawiera specjalny 2-składnikowy czynnik wzmagający penetrację - mieszaninę glikolu propylenowego zawierającą 10% kwasu oleinowego.Mechanizm nadzwyczajnej biodostępności 95% może być następujący: kwas oleinowy modyfikuje przepuszczalność warstwy ochronnej skóry (warstwa rogowa) przez rozpuszczenie jej tłuszczowych składników stanowiących barierę. Tak więc Molzydomina jest całkowicie resorbowana przez zmodyfikowaną warstwę rogową.Stwierdzono, że Molzydomina i glikol propylenowy resorbują się w podobnym zakresie i odpowiednio w podobnej ilości, co oznacza, że resorbować się będzie tylko Molzydomina rozpuszczona w glikolu propylenowym.Stwierdzono, że działanie molzydominy lub jej soli można opóźnić przez utworzenie kompleksu z heptakis-2,6-0-dimetylo-e-cyklodekstryną, hydroksypropylo-β-cyklodekstryną lub z β> - lub 'fi-cyklodekstryny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU901868A HU210921B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU1991/000012 WO1991014680A1 (en) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL293022A1 PL293022A1 (en) | 1992-12-28 |
| PL165868B1 true PL165868B1 (pl) | 1995-02-28 |
Family
ID=10956592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91293022A PL165868B1 (pl) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | Sposób wytwarzania kompleksu inkluzyjnego N-etoksykarbonylo-3-morfolino-sydnoniminy lub jej soli, utworzonego z pochodna cyklodekstryny PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5403840A (pl) |
| EP (1) | EP0477315B1 (pl) |
| JP (1) | JP2582497B2 (pl) |
| KR (1) | KR950004705B1 (pl) |
| CN (1) | CN1051080C (pl) |
| AT (1) | ATE138656T1 (pl) |
| AU (1) | AU638824B2 (pl) |
| BG (1) | BG61689B1 (pl) |
| BR (1) | BR9105136A (pl) |
| CA (1) | CA2054188C (pl) |
| CZ (1) | CZ287353B6 (pl) |
| DE (1) | DE69119853T2 (pl) |
| DK (1) | DK0477315T3 (pl) |
| ES (1) | ES2090320T3 (pl) |
| FI (1) | FI102460B (pl) |
| GE (1) | GEP19991832B (pl) |
| GR (1) | GR3020684T3 (pl) |
| HR (1) | HRP920561B1 (pl) |
| HU (1) | HU210921B (pl) |
| IL (1) | IL97714A (pl) |
| LT (1) | LT3394B (pl) |
| LV (1) | LV10245B (pl) |
| MC (1) | MC2185A1 (pl) |
| MD (1) | MD679G2 (pl) |
| NO (1) | NO179611C (pl) |
| OA (1) | OA10029A (pl) |
| PL (1) | PL165868B1 (pl) |
| RO (1) | RO109649B1 (pl) |
| RU (1) | RU2111216C1 (pl) |
| SI (1) | SI9110908A (pl) |
| SK (1) | SK279891B6 (pl) |
| TJ (1) | TJ231R3 (pl) |
| UA (1) | UA27226C2 (pl) |
| WO (1) | WO1991014680A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA949182B (en) * | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB2290964A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
| US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| ITTO20120056A1 (it) * | 2012-01-24 | 2013-07-25 | Borla Ind | Connettore per linee medicali di infusione, trasfusione e simili |
| ITTO20130433A1 (it) * | 2013-05-29 | 2014-11-30 | Borla Ind | Connettore per linee medicali |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3346614A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Anton Hummel Gmbh Metallwarenfabrik, 7808 Waldkirch | Entlueftungsventil insbesondere zum entlueften von heizsystemen |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| EP0326196B1 (en) * | 1988-01-14 | 1992-03-25 | Akzo N.V. | Aqueous pharmaceutical preparation |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU901868A patent/HU210921B/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 RO RO148827A patent/RO109649B1/ro unknown
- 1991-03-28 DE DE69119853T patent/DE69119853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000012 patent/WO1991014680A1/en not_active Ceased
- 1991-03-28 SI SI9110908A patent/SI9110908A/sl unknown
- 1991-03-28 CA CA002054188A patent/CA2054188C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 IL IL9771491A patent/IL97714A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CN CN91102687A patent/CN1051080C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 BR BR919105136A patent/BR9105136A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 US US07/807,852 patent/US5403840A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 ES ES91906726T patent/ES2090320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 DK DK91906726.4T patent/DK0477315T3/da active
- 1991-03-28 UA UA5010581A patent/UA27226C2/uk unknown
- 1991-03-28 AU AU75745/91A patent/AU638824B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 SK SK851-91A patent/SK279891B6/sk unknown
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2185A1/xx unknown
- 1991-03-28 AT AT91906726T patent/ATE138656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 JP JP3507012A patent/JP2582497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CZ CS1991851A patent/CZ287353B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 PL PL91293022A patent/PL165868B1/pl unknown
- 1991-03-28 RU SU5010581A patent/RU2111216C1/ru active
- 1991-03-28 EP EP91906726A patent/EP0477315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 KR KR1019910701670A patent/KR950004705B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 OA OA60094A patent/OA10029A/en unknown
- 1991-11-26 FI FI915569A patent/FI102460B/fi active
- 1991-11-27 NO NO914649A patent/NO179611C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 BG BG95531A patent/BG61689B1/bg unknown
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-908/91A patent/HRP920561B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-590A patent/LV10245B/en unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP386A patent/LT3394B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993884A patent/GEP19991832B/en unknown
-
1994
- 1994-08-25 MD MD94-0333A patent/MD679G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 TJ TJ94000007A patent/TJ231R3/xx unknown
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402042T patent/GR3020684T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU176215B (en) | Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 | |
| PL165868B1 (pl) | Sposób wytwarzania kompleksu inkluzyjnego N-etoksykarbonylo-3-morfolino-sydnoniminy lub jej soli, utworzonego z pochodna cyklodekstryny PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| Nandal et al. | β-Cyclodextrin mediated controlled release of phenothiazine from pH-responsive pectin and pullulan-based hydrogel optimized through experimental design | |
| JPS58185578A (ja) | 新規結晶形の（＋）―カテキン１水和物，その製造方法及びそれを含有する固形製剤 | |
| JPS5883699A (ja) | γ−サイクロデキストリンとステロイドとの包摂複合体、及びその製造方法、並びに該包摂複合体を含有する医薬 | |
| JPS60255737A (ja) | ジヒドロピリジン調製物 | |
| KR100726720B1 (ko) | 수난용성 활성물질을 하이드록시알킬화 사이클로덱스트린과리포좀으로 이중 안정화 시킨 나노캡슐 리포좀 조성물 | |
| EP0478732B1 (en) | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS60255724A (ja) | ニフエジピン配合調製物 | |
| LU509139B1 (en) | Amorphous Form Coenzyme Q10 with Increased Bioavailability and Preparation Method Thereof | |
| PT99146B (pt) | Processo para a preparacao de complexos de inclusao com silibinina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6054304B2 (ja) | ジソピラミド包接化合物 | |
| HU211906A9 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl 1-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| Vicatos | The preparation and characterization of multi-component systems in drug pre-formulation | |
| WO2025249379A1 (ja) | 過硫化物含有液状組成物 | |
| CN109847068A (zh) | 一种獐牙菜苦苷的配位包合物及其制备方法和应用 | |
| JPH05208983A (ja) | 水易溶性リン酸−ｌ−アスコルビルマグネシウムの製造方法及びそれを用いた化粧料 | |
| HK1011688B (en) | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| BRPI0302215B1 (pt) | complexo de inclusão, processo para produção de complexo de inclusão, composição e uso de complexo de inclusão |