PL179861B1

PL179861B1 - Sposób wytwarzania metyloamidów kwasów a-metoksyiminokarboksylowych,nowe a-ketoestry i nowe a-oksymoetery PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179861B1
Application number: PL95317712A
Authority: PL
Inventors: Herbert Bayer; Heinz Isak; Horst Wingert; Hubert Sauter; Michael Keil; Markus Nett; Remy Benoit; Ruth Mueller
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1994-06-10
Filing date: 1995-05-26
Publication date: 2000-11-30
Also published as: NZ287862A; CZ357896A3; IL114038A0; DK0765304T4; KR970703931A; WO1995034526A1; AU686821B2; RU2146247C1; NO965259D0; CN1153509A; DK0765304T3; UA42776C2; BR9507979A; US5856560A; ZA954825B; FI120583B; HU9603401D0; CA2192594C; FI964901L; BG101079A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania metyloamidów kwasów a-metoksyiminokarboksylowych, nowe α-ketoestry i nowe a-oksymoetery, które stanowią związki pośrednie do wytwarzania cennych związków o działaniu grzybobójczym.

Różne sposoby wytwarzania metyloamidów kwasów a-metoksyiminokarboksylowych znane sąnp. z EP-A 398692, EP-A 463488, EP-A 477631, EP-A 579124, EP-A 582925, EP-A 585751, EP-A 617011, EP-A 617014, WO-A 92/13830, WO-A 93/07116, WO-A 93/08180, WO-A 94/08948, WO-A 94/11334, WO-A 94/14322, WO-A 94/14761, WO-A 94/19331, WO-A 94/22812, JP-A 04/182461, JP-A 05/201946, JP-A 05/255012, DE-A 44104243 i DE-A 44211821. Wszystkie te sposoby obejmują wiele etapów uciążliwych w realizacji, a często przebiegają z niezadowalającą wydajnością albo wymagają użycia reagentów, które są drogie lub trudne do stosowania na skalę wielkoprzemysłową.

Z literatury (EP-A 493 711) znana jest reakcja Pinnera cyjanoketonów o wzorze 2'

CN w którym X niezależnie oznaczają grupę nitrową, trifluorometyl, atom chlorowca, C_rC₄alkil albo C_rC₄-alkoksyl, n oznacza 0-4, a Y oznacza grupę organiczną, z metanolem. Produkt

179 861 tej reakcji przeprowadza się w odpowiednie estry metylowe kwasów a-metoksyiminokarboksylowych o wzorze 1'

η c=noch₃

0=000¾ w którym symbole mają znaczenie podane w cytowanym opisie, jednak obok żądanych ketoestrów tworzą się w znacznych ilościach estry kwasu benzoesowego, ketalo-estry i amidy, stanowiące niekorzystne produkty uboczne. Ponadto, gdy wtym sposobie stosuje się szczególnie korzystne związki o wzorze 3

‘η c=o

CN to jest związki o wzorze 2', w którym Y oznacza grupę chlorometylową, wytwarzane np, metodami podanymi w DE-A 4223382 i DE-A 4311722, i prowadzi się reakcję tych związków o wzorze 2' z metanolem z wytworzeniem ketoestrów o wzorze 4'

η

0=0

0=000¾ to wówczas wytworzenie czystego związku o wzorze 4'jest niezwykle trudne, ze względu na to, że ketoestry o wzorze 4' i obecne w środowisku reakcji uboczne produkty z pierwszych etapów reakcji opisanych w DE-A 4223382 i DE-A 4311722, a zwłaszcza podstawiony ftalid i podstawiony chlorek 2-chlorometylobenzoilu, mająbardzo podobne właściwości fizyczne, a zatem oczyszczenie produktu, np. drogą destylacji, jest albo w ogóle niemożliwe, albo niezwykle trudne i kosztowne.

Istniało zatem zapotrzebowanie na opracowanie prostego sposobu wytwarzania amidów kwasów α-metoksyiminokarboksylowych, nadającego się do realizacji w skali przemysłowej bez stosowania drogich lub trudnych w użyciu reagentów, a przy tym pozwalającego na wytworzenie czystych związków przejściowych i produktów końcowych.

Nieoczekiwanie okazało się, że te zalety wykazująnowy sposób wytwarzania metyloamidów kwasów α-metoksyiminokarboksylowych o ogólnym wzorze 1

c=noch₃ = C-NHCH3

179 861 w którym R¹ oznacza atom chlorowca, zgodnie z którym cyjanek acylu poddaje się reakcji Pinnera z alkoholem, a następnie albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z hydroksyloaminą! mety luje się powstały oksym z wytworzeniem oksymoeteru, albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminą z wytworzeniem oksymoeteru, a następnie tak otrzymany oksymoeter poddaje się reakcji z metyloaminą, przy czym ten sposób charakteryzuje się tym, że cyjanek acylu o ogólnym wzorze 2

R’-cHf γ

C=O I CN w którym R¹ oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze R-OH, w którym R oznacza alkil, o temperaturze wrzenia powyżej 75°C, z wytworzeniem α-ketoestru o ogólnym wzorze 4 κ'-αι/γ c=o

O=C-OR w którym R i R¹ mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w mieszaninie z amidem o wzorze 4' c=o

0=0-^1¾ w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, po czym albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z hydroksyloaminą, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem α-oksymoestru o ogólnym wzorze 5

O=C~OR w którym R i R¹ mają wyżej podane znaczenie, a następnie mety luje się tena-oksymoester o wzorze 5, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem a-oksymoeteru o ogólnym wzorze 6

179 861

R^cą

C=NOCH O=Ć-OR w którym R i R¹ mają wyżej podane znaczenie, albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminą, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem α-oksymoeteru o ogólnym wzorze 6, w którym R i R¹ mają wyżej podane znaczenie, a następnie tak otrzymany związek o wzorze 6, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z metyloaminą.

W wyniku zastosowania wyżej wrzących alkoholi w reakcji Pinnera tworzą się a-ketoestry, które również są trudniej lotne. Dzięki temu wzrasta różnica wartości temperatury wrzenia między żądanym produktem i niepożądanymi produktami ubocznymi, co umożliwia łatwe ich rozdzielenie drogą destylacji. Ponadto w przypadku zastosowania wyżej wrzących alkoholi powstaje co najwyżej niewielka ilość produktów ubocznych, toteż żądany produkt można otrzymać bardziej selektywnie i z lepszą wydajnością.

Te zalety sposobu według wynalazku można wykorzystać do wytarzania związków, w których podstawnik R¹ ma znaczenie inne niż atom chlorowca, poprzez wprowadzenie w jego miejsce innych podstawników na etapie wytwarzania związków o wzorze 4, związków o wzorze 5, a szczególnie korzystnie związków o wzorze 6.

Zakresem wynalazku objęty jest zatem sposób wytwarzania metyloamidów kwasów a-metoksyiminokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza fenylotriazoliloksyl lub grupę o wzorze R^b-C(R^C)=N-O-, w którym R^b i R^c są wybrane z grupy obejmującej alkil, chlorowcofenyl, (alkoksyimino)alkil i (alkoksyimino)(fenylo)alkil, zgodnie z którym cyjanek acylu poddaje się reakcji Pinnera z alkoholem, a następnie albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z hydroksyloaminą! metyluje się powstały oksym z wytworzeniem oksymoeteru, albo produkt reakcji Pinnera podaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminąz wytworzeniem oksymoeteru, a następnie tak otrzymany oksymoeter poddaje się reakcji z metyloaminą, charakteryzujący się tym, że cyjanek acylu o ogólnym wzorze 2

C=O I CN w którym R¹ oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze R-OH, w którym R oznacza alkil, o temperaturze wrzenia powyżej 75 °C, z wytworzeniem a-ketoestru o ogólnym wzorze 4

R^CHj

c=o

O=C-OR w którym R i R¹ mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w mieszaninie z amidem o wzorze 4'

179 861

w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, po czym albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z hydroksyloaminą, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem α-oksymoestru o ogólnym wzorze 5

R¹-^

C-NOH

O=C~OR w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, a następnie metyluje się tena-oksymoester o wzorze 5, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze'R-OH, z wytworzeniem a-oksymoeteru o ogólnym wzorze 6

C^NOCH^

O=C-OR w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminą, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem α-oksymoeteru o ogólnym wzorze 6, w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, po czym tak otrzymany α-oksymoeter o wzorze 6 poddaje się reakcji z hydroksy(fenylo)triazolem, oksymem (cłilorowcofenylo)alkanonu, oksymem (alkoksyimino)alkanonu lub oksymem fenylo(alkoksyimino)alkanonu, a następnie tak otrzymany związek o wzorze 6, w którym R¹oznacza fenylotriazoliloksyl lub grupę o wzorze R^b-C(R^C)=N-O-, w którym R^b i R^c są wybrane z grupy obejmującej alkil, chlorowcofenyl, (alkoksyimino)alkil i (alkoksyimino)(fenylo)alkil, poddaje się reakcji z metyloaminą.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się alkohol o wzorze R-OH o temperaturze wrzenia powyżej 90°C.

α-Ketoestry o ogólnym wzorze 4, w którym R¹ oznacza atom chlorowca, a R oznacza alkil, stanowiący rodnik alkoholu o wzorze R-OH, mającego temperaturę wrzenia powyżej 75°C, a także α-oksymoetery o ogólnym wzorze 6, w którym R¹ oznacza atom chlorowca, fenylotriazoliloksyl lub grupę o wzorze R^b-C(R^C)=N-O-, w którym R^b i R^c są wybrane z grupy obejmującej alkil i chlorowcofenyl, a R oznacza alkil, stanowiący rodnik alkoholu o wzorze R-OH mającego temperaturę wrzenia powyżej 75°C, są związkami nowymi, objętymi zakresem wynalazku.

W powyższych definicjach określenie „atom chlorowca” lub „chlorowco” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a określenie „alkil” oznacza nasyconą, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę węglowodorową, np. C^Cg-alkil, taki jak metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylo

179 861 propyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1-etylo-l-metylopropyl i l-etylo-2-metylopropyl.

W sposobie według wynalazku reakcję Pinnera prowadzi się na ogół poddając alkohol R-OH, korzystnie w mieszaninie z kwasem i obojętnym rozpuszczalnikiem, reakcji z cyjankiem acylu o wzorze 2 w temperaturze od -10°C do 150°C, korzystnie w 20°-130°C, a zwłaszcza w50-110°C.

W sposobie według wynalazku zasadniczo odpowiednie są wszystkie alkohole, których temperatura wrzenia pod normalnym ciśnieniem wynosi powyżej 75°C, korzystnie powyżej 90°C, a zwłaszcza powyżej 120°C. Przykłady takich alkoholi to etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, sec-butanol, izobutanol, t-butanol, n-pentanol i jego izomery, n-heksanol i jego izomery, heptanol, oktanol, nonanol i dekanol.

Szczególnie korzystne są etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metylo1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 3-metylo-l-butanol, 2,2-dimetylo-l-propanol, l-metylo-2-butanol, 2-metylo-l-butanol, 3-metylo-2-butanol, 1-heksanol, 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol, 3-oktanol, 1-heptanol, 1-oktanol i 2-chloroetanol, a zwłaszcza n-pentanol.

Istnieje także możliwość stosowania odpowiednich chlorowcoalkoholi, takich jak 2-chloroetanol, 3-chloropropanol, 4-chlorobutanol, 5-chloropentanol, 6-chloroheksanol, 7-chloroheptanol, 8-chlorooktanol i 9-chlorononanol i ich izomery, oraz alkoksyalkanoli, takich jak 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol, 3-metoksypropanol, 3-etoksypropanol, 4-mętoksybutanol, 4-etoksybutanol, 5-metoksypentanol, 5-etoksypentanol, 6-metoksyheksanol, 6-etoksyheksanol, 7-metoksyheptanol, 7-etoksyheptanol, 8-metoksyoktanol, 8-etoksyoktanol, 9-metoksynonanol i 9-etoksynonanol i ich izomerów.

Użyta ilość alkoholu nie jest istotna, jednak na ogół stosuje się 1-10 moli, korzystnie 1 -5 moli, a zwłaszcza 1 -3 moli alkoholu o wzorze 3 na 1 mol cyjanku acylu o wzorze 2. Alkohol może służyć również jako rozpuszczalnik i w tym przypadku stosuje się jego nadmiar wynoszący co najmniej 20 moli, korzystnie co najmniej 10 moli, a zwłaszcza co najmniej 5 moli, na 1 mol cyjanku acylu o wzorze 2.

Jako kwas można stosować wszystkie kwasy nieorganiczne lub organiczne znane z literatury jako odpowiednie w reakcji Pinnera. Korzystnie stosuje się kwasy mineralne, np. kwas siarkowy i kwas fosforowy, a zwłaszcza kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodór i bromowodór.

Kwas stosuje się na ogół w nadmiarze wynoszącym 1 -5 moli, korzystnie 2-5 moli, a szczególnie 2,5-3,5 moli na 1 mol cyjanku acylu o wzorze 2.

Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować aprotonowe polarne lub niepolame rozpuszczalniki organiczne, np. węglowodory, takie jak pentan, heksan i cykloheksan, eter naftowy, rozpuszczalniki aromatyczne, np. benzen, toluen, o-, m- lub p-ksylen, chlorobenzen, nitrobenzen, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan i 2,2'-dichloroetan, oraz etery, np. eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter t-butylowo-metylowy, tetrahydrofuran, tetrahydropiran, dioksan lub anizol, albo mieszaniny tych rozpuszczalników.

Reakcję Pinnera prowadzi się korzystnie w obecności wody, przy czym stosuje się ją zazwyczaj w ilości 0,5-1,5 mola na 1 mol cyjanku acylu o wzorze 2.

Ilość obojętnego rozpuszczalnika nie jest istotna, przy czym zazwyczaj stosuje się 2-40% wagowych rozpuszczalnika w stosunku do cyjanku acylu o wzorze 2.

Reakcję prowadzi się na ogół pod ciśnieniem atmosferycznym albo pod ciśnieniem własnym danej mieszaniny reakcyjnej. Można stosować także wyższe lub niższe ciśnienie, lecz na ogół nie stwarza to żądnej dodatkowej korzyści.

Mieszaniny reakcyjne poddaje się obróbce w zwykły sposób, np. przez zmieszanie z wodą rozdzielenie faz i ewentualnie chromatograficzne oczyszczenie surowych produktów. Półprodukty i produkty końcowe otrzymuje się w postaci bezbarwnych albo brunatno zabarwionych, lepkich olejów, które uwalnia się od lotnych części pod zmniej szonym ciśnieniem i w umiarkowanie

179 861 podwyższonej temperaturze albo oczyszcza, ewentualnie na drodze wstępnej destylacji. Gdy półprodukty i produkty końcowe otrzymuje się jako substancje stałe, można je oczyszczać również drogą krystalizacji lub ekstrakcji w podwyższonej temperaturze.

Wyjściowe cyjanki acylu o wzorze 2 otrzymuje się np. metodami przedstawionymi w DE-A 4223382, EP-A 493711, EP-A 564984 i DE-A 4311722 z odpowiednich ftalidów.

W sposobie według wynalazku nie zaobserwowano wprawdzie tworzenia się ubocznych produktów w postaci ketalo-estrów o wzorze 4

O=C-OR jednak nawet, gdyby nawet te ketalo-estry powstały, nie przeszkadzałyby one w dalszym użyciu ketoestrów o wzorze 4 do syntezy związków o wzorze 1, ponieważ w warunkach następnej reakcji uległyby rozszczepieniu i przereagowaniu. Ponadto ketalo-estry o wzorze 4 można by ewentualnie przeprowadzić w ketoestry o wzorze 4 w warunkach kwasowych, np. działaniem chlorowodoru w obecności obojętnego rozpuszczalnika.

W reakcji Pinnera mogą powstawać amidy kwasów α-ketokarboksylowych o wzorze 4'. Jeśli są one niepożądane, mieszaninę surowych produktów można ponownie poddać reakcji Pinnera, ewentualnie kilkakrotnie, w wyniku czego amidy o wzorze 4' ulegaj ąprzemianie w ketoestry o wzorze 4. Produkty uboczne o wzorze 4' w sposobie według wynalazku tworzą się w znacznie mniejszej ilości niż w przypadku znanych sposobów.

Alkoholizę amidów o wzorze 4' można prowadzić także w oddzielnym etapie, np. przez traktowanie kwasem i alkoholem R-OH, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, np. węglowodoru, takiego jak toluen, chloro wco węglowodoru, takiego jak dichlorometan, trichlorometan lub tetrachlorek węgla, albo eteru, takiego jak eter diety Iowy, glikol diety leno wy, tetrahydfofuran lub dioksan. Jako kwas można stosować np. kwasy mineralne, takie jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy, kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub kwas trifluorooctowy, albo kwasy sulfonowe, takie jak kwas p-toluenosulfonowy. Korzystnymi kwasami są kwas siarkowy, a zwłaszcza jego stężony roztwór wodny, i kwas solny, który szczególnie korzystnie wprowadza się w postaci gazowej.

Wytwarzanie oksymoeterów o wzorze 5 można prowadzić wychodząc z ketoestrów o wzorze 4 lub z amidów kwasów α-ketokarboksylowych o wzorze 4' przez reakcję z O-metylohydroksyloaminą albo jednym z produktów jej addycji z kwasem. Jako związki wyjściowe można także stosować mieszaniny związków o wzorach 4 i 4', przy czym otrzymaną w wyniku reakcji Pinnera mieszaninę surowych produktów można poddawać dalszej reakcji bez jakiegokolwiek oczyszczania.

O-Metylohydroksyloaminę stosuje się albo w postaci soli addycyjnej z kwasem albo jako wolną zasadę, przy czym przez dodanie mocnej zasady można z soli uwolnić nieprotonowany związek. Jako sole O-metylohydroksyloaminy można stosować sole z jedno- do trójwartościowymi kwasami, szczególnie z kwasem solnym i kwasem siarkowym. Korzystne jest stosowanie soli addycyjnych z kwasami.

Reakcję prowadzi się na ogół w obecności rozpuszczalnika albo rozcieńczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i o-, m-, p-ksylen, chlorowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, n-pentanol, n-butanol, 3-metylo-1 -butanol i n-heksanol, oraz etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran i eter dietylowy. Szczególnie korzystne są metanol, etanol i n-pentanol.

179 861

Stosunki ilościowe związków wyjściowych nie są istotne, przy czym korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości związków wyjściowych, względnie, w razie takiej potrzeby, nadmiar jednego lub drugiego składnika, np. 10% molowych.

Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj 0-100°C, a korzystnie 20-80°C.

Jeżeli jako związki wyjściowe stosuje się także amidy o wzorze 4', to wówczas reakcję należy prowadzić w obecności alkoholu R-OH.

Wariant tego etapu sposobu według wynalazku polega na tym, że otrzymaną z reakcji Pinnera surową mieszaninę produktów, bez jej wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej, poddaje się reakcji z O-metyłohydroksyloaminą albo jedną z jej soli addycyjnych z kwasem.

Alternatywnie ketoestry o wzorze 4 albo amidy kwasów α-ketokarboksylowych o wzorze 4', albo mieszaninę związków o wzorze 4 i 4' poddaje się reakcji z hydroksyloaminą albo jednym z jej produktów addycji z kwasem, z wytworzeniem oksymu o wzorze 5, który następnie, ewentualnie w obecności zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, poddaje się reakcji ze środkiem metylującym. Hydroksyloaminę stosuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem albo jako wolną zasadę, przy czym nieprotonowany związek można uwolnić z soli przez dodanie mocnej zasady. Jako sole hydroksyloaminy można stosować sole z jedno- do trójwartościowymi kwasami, zwłaszcza z kwasem solnym lub siarkowym. Korzystne jest stosowanie soli addycyjnych z kwasami.

Tworzenie oksymu prowadzi się np. w obecności rozpuszczalnika albo rozcieńczalnika. Odpowiednie rozpuszczalniki stanowią korzystnie aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen i o-, m- lub p-ksylen, chlorowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, oraz alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, n-pentanol, n-butanol, 3-metylo-l-butanol i n-heksanol. Szczególnie korzystne są metanol, etanol i n-pentanol.

Stosunki ilościowe substancji wyjściowych nie sąistotne, przy czym korzystnie stosuje się ilości stechiometryczne lub, w razie takiej potrzeby, nadmiar jednego lub drugiego składnika, np. 10% molowych.

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 0-100°C, a korzystnie 20-80°C. Gdy jako substancje wyjściowe stosuje się amidy o wzorze 4', to reakcję należy prowadzić w obecności alkoholu R-OH.

Wariant realizacji tego etapu sposobu według wynalazku polega na tym, że otrzymanąz reakcji Pinnera surową mieszaninę produktów, bez jej wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą albo jednym z jej produktów addycji z kwasem.

Oksym o wzorze 5 można poddać w obecności rozcieńczalnika reakcji z zasadąz wytworzeniem odpowiedniej soli, którąpoddąje się reakcji ze środkiem metylującym. Przed reakcją ze środkiem metylującym sól oksymu można ewentualnie wyodrębnić, jednak można ją poddać tej dalszej reakcji bez wyodrębniania.

Korzystnymi zasadami są wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, węglan potasu, węglan sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, n-pentanolan sodu i t-butanolan potasu.

Jako środki mety luj ące można stosować halogenki metylu, a zwłaszcza chlorek metylu lub siarczan dimetylu.

Jako organiczne rozcieńczalniki, zarówno w reakcji tworzenia soli oksymu, jak i w reakcji metylowania, można stosować rozpuszczalniki, takie jak aceton, dioksan, tetrahydrofuran, alkohole, np. metanol, etanol, n-propanol i n-pentanol, sulfotlenki, np. dimetylosulfotlenek, dietylosulfotlenek, dimetylosulfon, dietylosulfon, metyloetylosulfon i tetrametylenosulfon, nitryle, np. acetonitryl, benzonitryl, butyronitryl, izobutyronitryl i m-chlorobenzonitryl, N,N-dipodstawione karbonamidy, np. dimetyloformamid, tetrametylomocznik, Ν,Ν-dimetylobenzamid, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetylofenyloacetamid, Ν,Ν-dimetyloamid kwasy cykloheksanokarboksylowego, Ν,Ν-dimetyloamid kwasu propionowego i homologiczny piperydyd kwasu karboksylowego, morfolidyd kwasu karboksylowego lub pirolidyd kwasu karboksylowego, odpowiednie Ν,Ν-dietylo-, Ν,Ν-dipropylo-, Ν,Ν-diizopropylo-, Ν,Ν-diizobutylo-, Ν,Ν-dibenzylo-, Ν,Ν-difenylo-, Ν-metylo-N-fenylo-, N-cykloheksylo-N-metylo- i N-etylo-N-t-butylo-związki, N-metyloformanilid, N-etylopirolidon, N-butylopirolidon, N-etylopiperydon-(ó), N-metylopiroli

179 861 don, heksametylotriamid kwasu fosforowego i ich odpowiednie mieszaniny. Korzystne sądimetyloacetamid, N-metylopirolidon, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i tetrametylenosulfon. Szczególnie korzystny jest N-metylopirolidon lub dimetyloformamid.

Oksymy o wzorze 5 przeprowadza się w ich aniony i poddaje metylowaniu na ogół w temperaturze od -20°C do 100°C, korzystnie 0-80°C, a zwłaszcza 20-80°C.

Oksym o wzorze 5, zasadę i środek alkilujący stosuje się w ilościach stechiometrycznych albo używa się nadmiaru zasady i środka alkilującego, korzystnie 1,05-1,5 mola środka alkilującego i 1-1,5 mola zasady na 1 mol oksymu o wzorze 5.

Wariant tego etapu sposobu według wynalazku polega na tym, że sól oksymu, bez oddzielenia rozcieńczalnika, poddaje się dalszej reakcji.

Oksymoetery o wzorze 6 otrzymuje się z reguły jako mieszaniny izomerów, przy czym wiązanie oksymowe (C=NOCH₃) występuje częściowo w konfiguracji E i częściowo w konfiguracji Z. Oksymoetery wyłącznie o konfiguracji E można otrzymać przez traktowanie mieszaniny izomerów o wzorze 6 w rozpuszczalniku organicznym katalizatorem, korzystnie kwasem.

Odpowiednie rozpuszczalniki to aceton, węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i o-, m- lub p-ksylen, chlorowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, n-pentanol, 3-metylo-1-butanol i n-heksanol, etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter t-butylowo-metylowy i eter diizopropylowy, sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek, dietylosulfotlenek, dimetylosułfon, dietylosulfon, metyloetylosulfon i tetrametylenosulfon, nitryle, takie jak acetonitryl, benzonitryl, butyronitryl, izobutyronitryl i m-chlorobenzonitryl, Ν,Ν-dipodstawione karbonamidy, takie jak dimetyloformamid, tetrametylomocznik, N,N-dimetylobenzamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, N,N-dimetylofenylcacetamid, Ν,Ν-dimetyloamid kwasu cykloheksanokarboksylowego, N,N-dimetyloamid kwasu propionowego i homologiczny piperydyd kwasu karboksylowego, morfolidyd kwasu karboksylowego lub pirolidyd kwasu karboksylowego, odpowiednie Ν,Ν-dietylo-, Ν,Ν-dipropylo-, Ν,Ν-diizopropylo-, Ν,Ν-diizobutylo-, Ν,Ν-dibenzylo-, Ν,Ν-difenylo-, N-metylo-N-fenylo-, N-cykloheksylo-N-metylo- i N-etylo-N-t-butylo-związki, N-metyloformanilid, N-etylopirolidon, N-butylopirolidon, N-etylopiperydon-(ó), N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego i ich odpowiednie mieszaniny oraz mieszaniny tych rozpuszczalników z wodą.

Szczególnie korzystne są metanol, etanol, n-pentanol, toluen i eter dietylowy.

Jako kwasy odpowiednie sązwłaszcza kwasy mineralne, np. kwas nadchlorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwasy chlorowce wodorowe, takie jak chlorowodór, alifatyczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas trifluorometanosulfonowy, aromatyczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas p-toluenosulfonowy oraz chlorowcowane kwasy alkanokarboksylowe, takie jak kwas trifluorooctowy. Szczególnie korzystny jest gazowy chlorowodór.

Zazwyczaj stosuje się 0,01-10-krotną, a zwłaszcza 0,01-5-krotną molową ilość kwasu w odniesieniu do ilości mieszaniny izomerów o wzorze 6.

Temperatura reakcji izomeryzacji wynosi na ogół od -20°C do 100°C, zwłaszcza 0-80°C.

Czas reakcj i przegrupowanie oksymoeterów wynosi, w zależności od temperatury, a zwłaszcza od ilości kwasu, zwykle około 1-90 godzin, a korzystnie 2-10 godzin.

Surowy roztwór po utworzeniu oksymoeterów o wzorze 6 można przed etapem izomeryzacji najpierw albo zatężyć albo jeszcze rozcieńczyć, jednak korzystnie surowy roztwór traktuje się bezpośrednio kwasem bez dalszego zatężania czy rozcieńczania.

Tak otrzymane oksymoetery o wzorze 6 można następnie działaniem metyloaminy przeprowadzić w odpowiednie metyłoamidy kwasówa-metoksyiminokarboksylowych o wzorze 1.

Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0-100°C, a korzystnie 10-70°C.

Jako rozpuszczalnik stosuje się zwłaszcza acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, n-pentanol, N-metylopirolidon, dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub dimetylosulfotlenek.

179 861

Metyloaminę stosuje się zazwyczaj w nadmiarze, przy czym albo wprowadza się jądo mieszaniny reakcyjnej jako gaz albo mieszaninę reakcyjną zadaj e się wodnym lub alkoholowym roztworem metyloaminy.

Gdy związki o wzorze 1 powstają w postaci mieszanin izomerów przy podwójnym wiązaniu grupy C=NOCH₃, można je ewentualnie przeprowadzić w odpowiednie izomery E stosując sposób opisany w odniesieniu do oksymoeterów o wzorze 6, przez potraktowanie kwasami.

Jak wspomniano na wstępie, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są cennymi produktami pośrednimi do wytwarzania substancji biologicznie czynnych, a ponadto można z nich wytworzyć dalsze związki pośrednie do wytwarzania takich substancji biologicznie czynnych.

Z oksymoeterów o wzorze 6 otrzymanych sposobem według wynalazku można z łatwością wytworzyć estry metylowe kwasów α-metoksyiminokarboksylowych o wzorze 1' drogą transestryfikacji według metody podanej w Houben-Weyl, tom E5, strony 702-707; Tetrahedron 42, 6719 (1986). Surowy produkt rozprowadza się w nadmiarze metanolu i w znany sposób poddaje transestryfikacji albo przez dodanie kwasów mineralnych, albo przez dodanie zasad, np. metanolanu sodu.

Szczególnie korzystnie sposób według wynalazku stosuje się jako część procesu wytwarzania grzybobójczo czynnych mety loamidó w kwasów α-metoksyiminokarboksylowy ch o wzorze 7

c=noch₃

O=C-NHCH, w którym symbole mają znaczenie podane w literaturze patentowej cytowanej na wstępie niniejszego opisu, a wytwarza się je drogąznanych przemian, którym poddaje się związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku.

Podobnie sposób według wynalazku można stosować jako część procesu wytwarzania grzybobójczo czynnych estrów metylowych kwasówα-metoksyiminokarboksylowych o wzorze 8

w którym symbole mająznaczenie znane np. z opisów patentowych EP-A 253213, EP-A 254426, EP-A 363818, EP-A 378308, EP-A 385224, EP-A 386561, EP-A 400417, EP-A 407873, EP-A 460575, EP-A 463488, EP-A 472300, WO-A 94/00436 i DE 4421180.5, a wytwarza się je drogąznanych przemian, którym poddaje się związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku.

Jak wspomniano uprzednio, różne rodniki R¹ inne niż atom chlorowca można wprowadzać do związków o wzorze 4 lub 5, a zwłaszcza do związków o wzorze 6, przy czym można je także wprowadzać do związków o wzorze 1, z użyciem znanych sposobów.

179 861

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I. Ester n-pentylowy kwasu 2-(chlorometylo)fenyloglioksylowego

C=O

O=C-O(CH^-Cł%

Do 80 g toluenu dodano 18 g (0,2 mola) pentanolu-1 i 1,8 g wody. Następnie w temperaturze około 0°C wprowadzono 14,6 g (0,4 mola) gazowego chlorowodoru, po czym wkroplono 16,2 g (0,09 mola) cyjanku 2-(chlorometylo)benzoilu. Całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a potem ogrzewano przez 8 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wyekstrahowano 50 ml 15% kwasu solnego i trzema 50 ml porcjami wody, a następnie zatężono do sucha. Otrzymano 23 g produktu (wydajność 95%, zawartość estru pentylowego kwasu 2-(chlorometylo)benzoesowego 4,9%). Produkt w mniejszej ilości można oczyścić drogą chromatografii rzutowej, np. z elucją układem cykloheksan:toluen (2:1) na żelu krzemionkowym 60, a większą ilość można oczyścić drogą destylacji.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=0,92 (t, 3H); 1,28-1,48 (m, 4H); 1,67-1,84 (m, 2H); 4,39 (t, 2H); 5,03 (s, 2H); 7,45-7,78 (m, 4H) ppm.

Przykład II. Ester 2-etyloheksylowy kwasu 2-(chlorometylo)fenyloglioksylowego

ę=o o=c-ocą— ch ^(ch^ch,

W 80 g toluenu rozpuszczono 30 g (0,23 mola) 2-etyloheksanolu i 2,0 g wody. W temperaturze 0-5°C wprowadzono 14,6 g (0,4 mola) gazowego chlorowodoru i w temperaturze 0°C wkroplono 18 g cyjanku 2-(chlorometylo)benzoilu rozpuszczonego w 25 g toluenu. Mieszaninę reakcyjnąogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 godziny w trakcie mieszania. Po 8 godzinach w tej temperaturze ochłodzono ją do temperatury pokojowej i przemyto raz 50 ml 15% kwasu solnego i 3 razy 50 ml wody. Otrzymano 22 g surowego produktu (wydajność około 88%). Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 60 z użyciem układu cykloheksan:toluen = 3:1 otrzymano 23 g produktu (wydajność 75%, czystość > 99%).

Przykład III. Ester n-pentylowy kwasu 2-metoksyimino-2-[(2'-chlorometyło)fenylo] octowego

Do roztworu 27g (0,1 mola) estru n-pentylowego kwasu 2-(chlorometylo)fenyloglioksylowego w 50 ml metanolu dodano 33 g (0,4 mola) chlorowodorku Ó-metylohydroksyloaminy oraz 10 g suchych perełek sita molekularnego (3 A) i pozostawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu sita molekularnego roztwór zatężono, pozostałość rozdzielono między eter metylowo-t-butylowy i wodę, a potem fazę organicznąprzemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 30 g (100%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego oleju jako mieszaninę izomerów E:Z -1:1. Rozdzielenie izomerów można przeprowadzić drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan).

179 861

Izomer E: bezbarwny olej ‘H-NMR (CDC1₃): δ = 0,87 (t, 3H); 1,20-1,37 (m, 4H); 1,62-1,74 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 4,44 (s, 2H); 7,16 (dd, 1H); 7,32-7,51 (m, 3H) ppm.

Izomer Z: bezbarwny olej 'H-NMR (CDC1₃): δ = 0,89 (t, 3H); 1,24-1,41 (m, 4H); 1,66-1,77 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,32-7,47 (m, 3H); 7,58 (d, 1H) ppm.

Przykład IV.Estern-pentylowykwasu(E)-2-metoksyimino-2-[(2'-chlorometylojfenylo] octowego

Roztwór 30 g (0,1 mola) estru n-pentylowego kwasu 2-metoksyimino-2-[(2'-chlorometyło)fenylo]octowego (E:Z=1:1) w 500 ml eteru dietylowego nasycono gazowym chlorowodorem podczas chłodzenia lodem. Po dojściu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej mieszano j ą w tej temperaturze przez 16 godzin. Po zatężeniu i oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 24,3 g (wydajność 81%) żądanego związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. ‘H-NMR: patrz przykład I (izomer E).

Przykład V.Estern-pentylowykwasu(E,E)-2-metoksyimino-2-{[2'-( 1 M^-chlorofeny1 o) -1 -metylo)iminooksymetylo]fenylo} octowego

W 50 ml dimetyloformamidu umieszczono 0,27 g (11 mmoli) wodorku sodu. Porcjami dodano 1,7 g oksymu 4-chloroacetofenonu i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 3,0 g (10 mmoli) estrun-pentylowego kwasu (E)-2-metoksyimino-2-[(2'-chlorometylo)fenylo]octowego w 10 ml dimetyloformamidu i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do zimnego 2M kwasu solnego i całość wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 3,5 g (80%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 0,84 (t, 3H); 1,16-1,36 (m, 4H); 1,53-1,72 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,19 (t, 2H) ; 5,12 (s, 2H); 7,17-7,59 (m, 8H) ppm.

Przykład VI.Monometyloamidkwasu(E,E)-2-metoksyimino-2-{[2'-( 1 '-(4-chlorofeny lo)-1 ’-mety lo)iminooksymety lo] fenylo} octowego

W 50 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 2,0 g (4,6 mmola) estru n-pentylowego kwasu (E,E)-2-metoksyimino-2- {[2'-( l-(4-chlorofenylo)-1 -metylo)iminooksymety lo]fenylo} octowego, dodano 20 ml 40% wodnego roztworu monometyloaminy i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano wody i całość wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 1,6 g (92%) związku tytułowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 117-119°C.

‘H-NMR (CDC1₃): 6= 2,17 (s, 3H); 2,86 (d, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,11 (s, 2H); 6,72 (s, szeroki, 1H); 7,19-7,55 (m, 8H)ppm.

Przykład VII.Monometyloamidkwasu(Z)-2-metoksyimino-2-{[2'-(E)-(r-(4”-chlorofenylo)-r-metylo)iminooksymetylo]fenylo}octowego

W 10 ml dimetyloformamidu umieszczona 0,09 g (3,7 mmola) wodorku sodu. Porcjami dodano 0,58 g oksymu 4-chloroacetofenonu i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 1,0 g (3,4 mola) estru n-pentylowego kwasu (Z)-2-metoksyimino-2-[(2'-chlorometylo)fenylo] octowego w 10 ml dimetyformamidu i całość mieszano przez 3 0 minut w temperaturze pokoj owej, po czym dodano 10 ml tetrahydrofuranu i 10 ml 40% wodnego roztworu monometyloaminy i całość mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokoj owej. Po dodaniu wody całość wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 1,0 g (wydajność 79%) tytułowego związku w postaci proszku o zabarwieniu beżowym, o temperaturze topnienia 111 -113 °C.

179 861

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 2,23 (s, 3H); 2,80 (d, 3H); 4,04 (s, 3H); 5,39 (s, 2H); 6,68 (s, szeroki, 1H); 7,30-7,55 (m, 8H)ppm.

Przykład VIII.Monometyloamidkwasu(E,E)-2-metoksyimino-2-{[2'-(l-(4-chlorofenylo)-r-metylo)iminooksymetylo]fenylo}octowego

Do roztworu 8,4 g (0,022 mola) monometyloamidu kwasu (Z)-2-metoksyimino-2- {[2'-(E)-( 1 -(4-chlorofenylo)-1 -mety lo)iminooksymety lo]fenylo} octowego w 300 ml toluenu dodano 50 ml nasyconego eterowego roztworu chlorowodoru i mieszaninę reakcyjną odstawiono na 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu eteru metylowo-t-butylowego całość przemyto do zobojętnienia nasyconym roztworem NaHCO₃, a następnie wodą, po czym oddzielono fazę organiczną, wysuszono ją nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 5,4 g (wydajność 65%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 117-119°C.

¹H-NMR(CDCl₃):b= 2,17 (s, 3H); 2,86 (d, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,11 (s, 2H); 6,71 (s, szeroki, 1H); 7,19-7,55 (m, 8H) ppm.

Przykład IX. Amid kwasu 2-(chlorometylo)fenyloglioksylowego

W naczyniu reakcyjnym umieszczono 16,5 g (92 mmole) cyjanitu 2-(chlorometylo)benzoilu, 150 ml stężonego kwasu solnego i 150 ml nasyconego eterowego roztworu chlorowodoru i całość mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody, oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną wyekstrahowano eterem metylowo-tbutylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 13,4 g (wydajność 74%) tytułowego związku w postaci proszku o zabarwieniu beżowym i temperaturze topnienia 105-107°C.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 4,90 (s, 2H); 5,79 (s, szeroki, 1H); 7,03 (s, szeroki, 1H); 7,46-7,69 (m, 3H); 8,02 (d, 1H) ppm.

Przykład X. Ester n-pentylowy kwasu 2-(chlorometylo)fenyloglioksylowego

W 200 ml n-pentanolu umieszczono 1,5 g (7,6 mmola) amidu kwasu 2-(chlorometylo)fenyloglioksylowego i do mieszaniny wprowadzono chlorowodór aż do nasycenia, przy czym temperatura podniosła się do 80°C. Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość zadano wodą i wyekstrahowano eterem metylowo-tbutylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 1,1 g (wydajność 54%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή-NMR (CDC1₃): δ = 0,92 (t, 3H); 1,28-1,48 (m, 4H); 1,67-1,84 (m, 2H); 4,39 (t, 2H); 5,03 (s, 2H); 7,45-7,78 (m, 4H) ppm.

Przykład XI. Monometyloamid kwasu (E,E,E)-2-[[[[2-(metoksyimino)-1,2-(dimetylo)etylideno]amino]oksy]metylo]-a-metoksyiminofenylooctowego

W 15 ml dimetyloformamidu umieszczono 1,4 g (10 mmole) węglanu potasu i 0,7 g (5,4 mmola) (E,E)-2-hydroksyimino-3-metoksyiminobutanu i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Następnie dodano 1,5 g (5,0 mmoli) estru n-pentylowego kwasu (E)-2-metoksyimino-2-[2-(chlorometylo)fenylo]octowego rozpuszczonego w 5 ml dimetyloformamidu i całość mieszano łącznie przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Potem dodano 20 ml 40% wodnego roztworu monometyloaminy całość i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody całość wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 1,5 g (wydajność 91%) tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 67-69°Ć.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 1,95 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,90 (d, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,05 (s, 2H); 6,70 (s, szeroki, 1H); 7,13-7,45 (m, 4H) ppm.

179 861

Przykład XII. Monometyłoamid kwasu (E,E,E)-2-[[[[2-(metoksyimino)-l-(metylo)-2-(fenylo)etylideno]amino]oksy]metylo]-a-metoksyiminofenylooctowego

W 30 ml dimetyloformamidu umieszczono 2,2 g (16 mmoli) węglanu potasu i 0,65 g (3,4 mmola) oksymu (E,E)-l-fenylo-l-metoksyimino-propan-2-onu-2 i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 60°C. Następnie dodano 1,0 g (3,4 mmola) estru n-pentylowego kwasu (E)-2-metoksyimino-2-[(2-chlorometylo)fenylo]octowego rozpuszczonego w 20 ml dimetyloformamidu i całość mieszano przez 28 godzin w temperaturze pokojowej, a potem przez 17 godzin w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu dodano 50 ml tetrahydrofuranu i 15 ml 40% wodnego roztworu monometyloaminy i całość mieszano jeszcze przez 24 godziny wtemperaturze pokojowej. Po dodaniu wody całość wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 1,0 g (wydajność 75%) tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 127-130°C.

'H-NMR (CDC1₃): 8= 2,10 (s, 3H); 2,84 (d, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,91 (s, 2H); 6,62 (s, szeroki, 1H); 7,12-7,33 (m, 9H) ppm.

Przykład XIII.Estern-pentylowykwasu(E)-2-[[[l-fenylo-l,2,4-triazol-3-il]oksy]metylo]-a-metoksyiminofenylooctowego

W 40 ml dimetyloformamidu umieszczono 0,80 g (5,0 mmoli) 3-hydroksy-l-fenylo-l ,2,4-triazolu i 3,5 g (25 mmoli) węglanu potasu i całość mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 1,5 g (5,0 mmoli) estru n-pentylowego kwasu (E)-2-metoksyimino-2-[(2-chlorometylo)fenylo]octowego rozpuszczonego w 10 ml dimetyloformamidu oraz szczyptę jodku potasu i całość ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze 100°C. Po dodaniu wody całość wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter metylowo-t-butylowy/n-heksan) otrzymano 1,7 g (wydajność 80%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.

Ή-NMR (CDC1₃): δ = 0,83 (t, 3H); 1,21-1,32 (m, 4H); 1,60-1,71 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 5,26 (s, 2H); 7,17-7,70 (m, 9H); 8,25 (s, 1H) ppm.

Przykład XIV.Monometyłoamidkwasu(E)-2-[[[l-fenylo-l,2,4-triazol-3-il]oksy]mety lo] -α-metoksyiminofenyloocto wego

W 50 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,5 g (3,6 mmola) estru pentylowego z przykładu XIII, dodano 10 ml 40% wodnego roztworu monometyloaminy i całość mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano wody i całość wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym, po czym fazę organiczną przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono w wyparce obrotowej. Jako pozostałość otrzymano 1,1 g (wydajność 86%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.

Ή-NMR (CDC1₃): δ - 2,90 (d, 3H); 3,96 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 6,87 (s, szeroki, 1H); 7,25-7,68 (m, 9H); 8,21 (s, 1H) ppm.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania metyloamidów kwasów α-metoksyiminokarboksylowych o ogólnym wzorze 1:

w którym R¹ oznacza atom chlorowca, zgodnie z którym cyjanek acylu poddaje się reakcji Pinnera z alkoholem, a następnie albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z hydroksyloaminą i mety luje się powstały oksym z wytworzeniem oksymoeteru, albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminąz wytworzeniem oksymoeteru, a następnie tak otrzymany oksymoeter poddaje się reakcji z metyloaminą, znamienny tym, że cyjanek acylu o ogólnym wzorze 2

CN w którym R¹ oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze R-OH, w którym R oznacza alkil, o temperaturze wrzenia powyżej 75°C, z wytworzeniem a-ketoestru o ogólnym wzorze 4

C=O

O=C-OR w którym R i R¹ mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w mieszaninie z amidem o wzorze 4'

C=O I

0=C-NH2

179 861 w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, po czym albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z hydroksyloaminą, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem α-oksymoestru o ogólnym wzorze 5

C=NOH

I

O=C-OR w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, a następnie metyluje się tena-oksymoester o wzorze 5, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem a-oksymoeteru o ogólnym wzorze 6

C=NOCH,

O=C-OR w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminą, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem α-oksymoeteru o ogólnym wzorze 6, w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, a następnie tak otrzymany związek o wzorze 6, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z metyloaminą.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze R-OH o temperaturze wrzenia powyżej 90°C.
3. Sposób wytwarzania metyloamidów kwasów a-metoksyiminokarboksylowych o ogólnym wzorze 1:

C=NOCH₃

O=C-NHCH₃ w którym R¹ oznacza fenylotriazoliloksyl lub grupę o wzorze R^b-C(R^C)=N-O-, w którym R^b i R^c są wybrane z grupy obejmującej alkil, chlorowcofenyl, (alkoksyimino)alkil i (alkoksyimino)(fenylo)alkil, zgodnie z którym cyjanek acylu poddaje się reakcji Pinnera z alkoholem, a następnie albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z hydroksyloaminą i metyluje się powstały oksym z wytworzeniem oksymoeteru, albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminą z wytworzeniem oksymoeteru, a następnie tak otrzymany oksymoeter poddaje się reakcji z metyloaminą, znamienny tym, że cyjanek acylu o ogólnym wzorze 2

ę=o

CN

179 861 w którym R¹ oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze R-OH, w którym R oznacza alkil, o temperaturze wrzenia powyżej 75°C, z wytworzeniem a-ketoestru o ogólnym wzorze 4 r'-ch₂

C=0

O=C-OR w którym R i R¹ mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w mieszaninie z amidem o wzorze 4'

w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, po czym albo produkt reakcj i Pinnera poddaj e się reakcji z hydroksyloaminą, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem α-oksymoestru o ogólnym wzorze 5

C=NOH

O=C-OR w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, a następnie metyluje się tena-oksymoester o wzorze 5, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem a-oksymoeteru o ogólnym wzorze 6

r'-CH₂

C=NOCH, O=C-OR w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, albo produkt reakcji Pinnera poddaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminą, ewentualnie w obecności tego alkoholu o wzorze R-OH, z wytworzeniem α-oksymoeteru o ogólnym wzorze 6, w którym R i R¹ mająwyżej podane znaczenie, po czym tak otrzymany α-oksymoeter o wzorze 6 poddaje się reakcji z hydroksy(fenylo)triazolem, oksymem (chlorowcofenylo)alkanonu, oksymem (alkoksyimino)alkanonu lub oksymem fenylo(alkoksyimino)alkanonu, a następnie tak otrzymany związek o wzorze 6, w którym R¹ oznacza fenylotriazoliloksyl lub grupę o wzorze R^b-C(R^C)=N-O-, w którym R^b i R^c są wybrane z grupy obejmującej alkil, chlorowcofenyl, (alkoksyimino)alkil i (alkoksyimino)(fenylo)alkil, poddaje się reakcji z metyloaminą,

179 861
4. Sposób według zastrz. 3, znamieimy tym, że stosuje się alkohol o wzorze R-OH o temperaturze wrzenia powyżej 90°C.
5. Nowe α-ketoestry o ogólnym wzorze 4

C=O

O=C-OR w którym R¹ oznacza atom chlorowca, a R oznacza alkil, stanowiący rodnik alkoholu o wzorze R-OH, mającego temperaturę wrzenia powyżej 75°C.
6. Nowe α-oksymoetery o ogólnym wzorze 6

^-cą

C=NOCH₃

O=C-OR w którym R¹ oznacza atom chlorowca, fenylotriazoliloksyl lub grupę o wzorze R^b-C(R^C)=N-O-, w którym R^b i R^c są wybrane z grupy obejmującej alkil i chlorowcofenyl, a R oznacza alkil, stanowiący rodnik alkoholu o wzorze R-OH, mającego temperaturę wrzenia powyżej 75°C.

* * *