PL185101B1

PL185101B1 - Związki imidowe do obniżania poziomów TNF alfa

Info

Publication number: PL185101B1
Application number: PL95321071A
Authority: PL
Inventors: Muller┴George┴W.; Shire┴Mary; Stirling┴David┴I.
Original assignee: Celgene Corp; Muller George W; Shire Mary; Stirling David I
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2003-02-28
Also published as: FI972708A7; HUT77978A; CZ203597A3; DK0797437T3; ES2155537T3; GR3036131T3; EP0797437A1; CZ290372B6; CA2208672C; AU696817B2; DE69520750D1; FI972708L; RU2164514C2; HU226558B1; FI972708A0; NZ296925A; AU4166796A; PT797437E; SK86997A3; ATE200621T1

Abstract

1. Zwiazki imidowe o wzorze w którym R1 oznacza 3,4-(C1 -C6)alkoksyfenyl; R2 oznacza -H; R3 oznacza niepodstawio- ny o-fenylen; R4 oznacza -CO; oraz n oznacza 2. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki imidowe do obniżania poziomu TNFa u ssaka.

TNFa, lub czynnik martwicy nowotworów u, jest cytokiną uwalnianą przede wszystkim przez monojądrowe fagocyty w odpowiedzi na różne immunostymulatory. Przy podawaniu zwierzętom lub ludziom powoduje zapalenie, gorączkę, problemy sercowo-naczyniowe, krwotoki, koagulację i odpowiedzi fazy ostrej podobne do spotykanych przy ostrych infekcjach i stanach szoku.

Nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie TNFujest związane z pewnymi stanami chorobowymi. Obejmują one endotoksemia i/lub zespół szoku toksycznego {Tracey i in., Nature 330,662-664(1987) iHinshaw iin.,Circ. Shock30,279-292 (1990)}; kacheksja {Dezube i in., Lancet, 335(8690), 662 (1990)}; i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, gdzie wykryto stężenie TMFu ponad 12000 pg/ml w aspiracie płucnym u pacjentów z ARDS {Millar i in., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. Systemowa infuzja rekombinacyjnego TNFa także spowodowała zmiany typowe dla ARdS {Ferrai-Baliviera i in., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.

TnFu wydaje się zaangażowany w choroby resorpcj i kości, w tym zapaleniu stawów, gdzie określono, że po aktywacji, leukocyty wykazują aktywność resorpcji kości i dane sugerują, że TNRu daje wkład w tę aktywność. {Bertolini i in., Nature 319, 516-518 (1986) i Johnson i in., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Stwierdzono, że TNFu stymuluje resorpcje kości i inhibituje tworzenie kości in vitro i in vivo przez stymulację tworzenia osteoklastów i aktywację połączoną z inhibicją funkcji osteoblastów. Chociaż TNFu może być związany z wieloma chorobami resorpcji kości, w tym zapaleniem stawów, najistotniejszym powiązaniem z chorobą jest związek pomiędzy wytwarzaniem TNFu przez tkanki nowotworu lub gospodarza i hiperkalcemią związaną ze złośliwością {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suplement), S3-10 (1990)}. W reakcji odrzucenia przeszczepu, zwiększone poziomy TNFu w osoczu związano z głównymi komplikacjami po ostrych alogenicznych przeszczepach szpiku kostnego {Holler i in., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)}.

Mózgowa malaria jest śmiertelnym bardzo ostrym zespołem neurologicznym związanym z wysokim poziomem TNFu we krwi i najostrzejsząkomplikacjązachodzącąu pacjentów z malarią. Poziomy TNFu w osoczu korelują bezpośrednio z ostrością choroby i prognozami u pacjentów z ostrymi atakami malarii (Grau i in., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.

TNFu odgrywa także rolę przy chronicznych zapalnych chorobach płucnych. Odkładanie cząstek krzemionki prowadzi do pylicy krzemowej, choroby postępującej niewydolności oddy185 101 chania powodowanej przez zwłóknienie. Przeciwciało wobec TNFa całkowicie blokowało krzemionkowe zwłóknienie płuc u myszy {Pignet i in., Nature. 344:245-247 (1990)}. Wysokie wytwarzanie TNFa (w osoczu i w wydzielonych makrofagach) wykazano w modelach zwierzęcych zwłóknienia indukowanego krzemionką i azbestem {Bissonnette i in., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Pęcherzykowe makrofagi od pacjentów z płucną sarkoidoząokazały się także spontaniczne, uwalniać ogromne ilości TNFa w porównaniu z makrofagami od normalnych dawców {Baughman i in., J. Lab. Clin. Med., 115 (1), 36-42 (1990)}.

TNFajest także związany z zapalnąodpowiedziąnastępującąpo reperfuzji, nazywanąuszkodzeniem reperfuzyjnym i jest główną przyczyną uszkodzenia tkanki po utracie krwi {Vedder i in., PNAS 87 2643-2646 (1990)}. TNFa zmienia także właściwości komórek śródbłonka i wykazuje różne działanie pro-koagulacyjne, takie jak zwiększanie działania, pro-koagulacyjnego czynnika tkankowego i tłumienie ścieżki antykoagulacyjnego białka C, jak też regulację w dół ekspresji trombomoduliny (Sherry i in., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFawykazuje sprzyjające zapaleniu działanie, które wraz z jego wczesnym wytwarzaniem (podczas początkowego etapu zapalenia) czyni go możliwym mediatorem uszkodzenia tkanki w kilku ważnych zaburzeniach, między innymi, zawale serca, udarze i wstrząsie krążeniowym. Szczególnie ważną może być indukowana TNFa ekspresja cząsteczek adhezyjnych, takich jak międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM) lub śródbłonkowa leukocytowa cząsteczka adhezyjna (ELAM) na komórkach śródbłonka (Munro i in., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.

Ponadto obecnie wiadomo, że TNFa jest bardzo silnym aktywatorem replikacji retrowirusa, w tym aktywacji HIV-1. {Duh i in., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll i in., Proc. Nat. Acad. Sei. 87,782-785 (1990); Monto i in., Blood 79,2670 (1990); Clouse i in., J. Immunol. 142,431 -438 (1989); Poll i in., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197(1992)}. AIDS wynika z infekcji limfocytów T Wirusem Ludzkiego Osłabienia Odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i HIV-3. W wyniku infekcji HIV uszkodzeniu ulega odporność mediowana komórkami T i zainfekowani pacjenci wykazują szereg ostrych oportunistycznych infekcji i/lub niespotykanych nowotworów. Wejście HIV w limfocyt T wymaga aktywacji limfocytu T. Inne wirusy, takie jak HIV-1, HIV-2, infekują limfocyty T po aktywacji komórki T, i taka ekspresja białka i/lub replikacja wirusajest mediowana lub podtrzymywana przez taką aktywację komórki T. Gdy aktywowany limfocyt T zainfekuje się HIV, musi utrzymywać stan aktywacji dla umożliwienia ekspresji genu HIV i/lub replikacji HIV. Cytokiny, szczególnie TNFa, są związane z mediowaną aktywowaną komórką T, ekspresją białka HIV i/lub replikacji wirusa grając rolę w podtrzymaniu aktywacji limfocytu T. Tak więc zakłócenie aktywności cytokiny, np. przez zapobieganie lub inhibicję wytwarzania cytokiny, głównie TNFa, u zainfekowanych HIV jednostek pomaga w ograniczeniu podtrzymania limfocytu T spowodowanego infekcją HIV.

Monocyty, makrofagi i pokrewne komórki, takie jak komórki Kupff era i glejowe, są także związane z podtrzymaniem infekcji HIV. Komórki te, jak komórki T, są celem replikacji wirusa, a poziom replikacji wirusa zależy od stanu aktywacji komórek. {Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Cytokiny, takie jak TNFa, okazały się aktywować replikację HIV w monocytach i/lub makro-fagach (Poli i in., Proc. Natl. Acad. Sei. 87,782-784 (1990)}, tak więc zapobieganie lub inhibicja wytwarzania, wytwarzanie lub aktywności cytokin pomaga w ograniczeniu postępów HIV, jak stwierdzono powyżej dla komórek T. Dodatkowe badania zidentyfikowały TNFajako wspólny czynnik w aktywacji HIV in vitro i dały przejrzysty mechanizm działania via regulacyjne białko jądra znajdowane w cytoplazmie komórek (Osbom i in., PNAS 86,2336-2340). Dowody sugerują, że obniżenie syntezy TNFa może dać działanie przeciwirusowe w infekcjach HIV, osłabiając transkrypcję i stąd wytwarzanie wirusa.

Replikacja wirusa AIDS późnego HIV w komórkach T i liniach makrofagów może być indukowana TNFa {Folks i in., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Cząsteczkowy mechanizm aktywności indukcji wirusa jest sugerowany przez zdolność TNFa do aktywowania białka regulującego gen (NFkB) znajdowane w cytoplazmie komórek, które promuje replikację HIV przez wiązanie se4

185 101 kwencji regulacyjnego genu (LTR) {Osborn i in., PNAS 86,2336-2340 (1989)}. TNFa w AIDS i kacheksji związanej z rakiem sugeruje podniesiony poziom TNFa w osoczu i wysokie poziomy spontanicznego wytwarzania TNFa w monocytach krwi obwodowej pacjentów {Wright i in. J. Immunol, 141(1), 99-104 (1988)}. {Eur. J. Gastroen. Hepat. 6 (9), 821-829, (1994)}. {J. Exp. Med., 1121-1127(1988)}.

TNFa występuje w różnych rolach w innych wirusowych infekcjach, takich jak cytomegalowirus (CMV), wirus grypy, adenowirus i rodzina wirusów herpes, z podobnych powodów jak podane wyżej.

Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania lub działania TNFa może więc być silną terapeutyczną strategią dla wielu zapalnych, zakaźnych, immunologicznych lub złośliwych chorób. Obejmują one między innymi szok septyczny, posocznicę, szok endotoksyczny, szok hemodynamiczny i zespół posocznicowy, poniedokrwieniowe uszkodzenie reperfuzyjne, malarię, infekcję mykobakteryjną, zapalenie opon mózgowych, łuszczycę, niewydolność zastoinową serca, zwłóknienie, kacheksję, odrzucenie przeszczepu, raka, autoalergię, oportunistyczne infekcje w AIDS, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie stawów i kości, inne stany artretyczne, chorobę Crohna, owrzodzenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, systemowy liszaj rumieniowaty, ENL w trądzie, uszkodzenie radiacyjne, i uszkodzenie pęcherzyków nadmiarem tlenu. Wysiłki skierowane na hamowanie skutków działania TNFa wahają się od wykorzystania sterydów takich jak deksametazon i prednisolon, do wykorzystania poliklonalnych i monoklonalnych przeciwciał {Beutler i in., Science 234,470-474 (1985); WO 92/11383}. (Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suplement 8), 5173-5175). (PNAS 1992, 89, 9784-88). (Annals of the Rheumatic Diseases 1990, 49, 48(m86).

Czynnikjądrowy kB (NFdS)jest pleiotropowym aktywatorem transkrypcji (Lenardo i in.. Cell 1989,58,227-29). NFkB okazał się aktywatorem transkrypcji w wielu chorobach i stanach zapalnych i uważa się, że reguluje poziomy cytokin, między innymi TNFa, a także aktywuje transkrypcję HIV (Dbaibo, i in. J. Biol. Chem. 1993,17762-66; Duh i in. Proc. Natl. Acad. Sei. 1989,86,5974-78; Bachelerie i in. Nature 1991, 350, 709-12; Boswas i in., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993,6, 778-786: Suzuki i in. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993,193,277-83; Suzuki i in. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992,189,1709-15; Suzuki i in. Biochem. Mol.Bio. Int. 1993. 31(4), 693-700; Shakhov i in. 1990, 171, 35-47; i Staal i in. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Tak więc inhibicja wiązania NFXB może regulować transkrypcję genów cytokiny i dzięki tej modulacji i innym mechanizmom może być przydatna w inhibicji wielu stanów chorobowych. Związki zastrzeżone w patencie mogąinhibitować działanie NFkB w jądrze i w ten sposób okazywać przydatność w leczeniu różnych chorób, w tym między innymi reumatoidalnego zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia kręgosłupa, zapalenie stawów i kości, innych stanów artretycznych, szoku septycznego, posocznicy, szoku endotoksycznego, choroby odrzucenia przeszczepu, choroby Crohna, owrzodzenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, systemowego liszaja rumieniowatego, ENL w trądzie, HIV, AIDS i oportunistycznych infekcji w AIDS.

Na poziomy TNFa i NFkB wpływa pętla sprzężenia zwrotnego. Jak zauważono powyżej, związki według wynalazku wpływająna poziomy zarówno TNFa, jak i NFkB. Do dziś nie wiadomo jednak, jak związki według wynalazku regulują poziomy TNFa, NFkB lub obu.

Niniejszy wynalazek jest oparty na stwierdzeniu, że klasa niepolipeptydowych imidów, dokładniej opisanych poniżej inhibituje działanie TNFa.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze

185 101 w którym R¹ oznacza 3,4-(C, -C₆)alkoksyfenyl; R² oznacza -H; R³ oznacza niepodstawiony o-fenylen; R⁴ oznacza -CO; oraz n oznacza 2.

Korzystny jest związek, w którym R¹ oznacza 3,4-dimetoksyfenyl.

Związki według wynalazku można wykorzystać do wytworzenia kompozycji farmaceutycznej do obniżania poziomu TNFa.

Korzystny związek według wynalazku obejmuje 3-ftalimido-3- (3’, 4’ -dimetoksyfenylo) propan- l-ol;

Związki można stosować, pod nadzorem specjalistów, w celu inhibicji niepożądanych wpływów TNFa. Związki można podawać doustnie, doodbytniczo, lub pozajelitowe, same lub w połączeniu z innymi terapeutycznymi środkami, w tym antybiotykami, steroidami itp. ssakowi wymagającemu leczenia. Postaci dawek doustnych obejmujątabletki, kapsułki, drażetki i podobnie ukształtowane sprasowane postaci farmaceutyczne. Izotoniczne roztwory solanki zawierające 20-100 mg/ml można stosować do pozajelitowego podawania, które obejmuje domięśniowe, dooponowe, dożylne i dotętnicze drogi podawania. Doodbytnicze podawanie można prowadzić przez stosowanie czopków skomponowanych z konwencjonalnych nośników, takich jak masło kakaowe.

Reżimy dawkowania musi się dobrać do danego wskazania, wieku, masy i ogólnego fizycznego stanu pacjenta, i żądanej odpowiedzi, ale ogólnie dawka będzie wynosiła od około 1 do około 500 mg dziennie w jednej lub wielu porcjach. Ogólnie, początkowy reżim leczenia można powtórzyć z reżimu znanego z tego, że jest skuteczny w hamowaniu aktywności TNFadla innych mediowanych TNFa stanów chorobowych przez związki według niniejszego wynalazku. Potraktowanych pacjentów będzie się regularnie sprawdzać na liczbę komórek T i stosunki T4/T8 i/lub miary wiremii takiej jak poziomy odwrotnej transkryptazy lub wirusowych białek, i/lub postęp problemów związanych z mediowanej cytokiną choroby takiej jak kacheksja lub degeneracja mięśni. Jeśli nie stwierdza się efektu po normalnym reżimie leczenia, zwiększa się z kolei ilość podawanego składnika wpływającego na aktywność cytokin, np. o 50% tygodniowo.

Związki według niniejszego wynalazku można także stosować miejscowo w leczeniu lub profilaktyce miejscowych stanów chorobowych odpowiednio mediowanych lub wzmacnianych przez nadmierne wytwarzanie TNFa, takich jak infekcje wirusowe, takie jak powodowane przez wirusa opryszczki, lub wirusowe zapalenie spojówek, itp.

Związki można także stosować w leczeniu weterynaryjnym ssaków innych niż ludzie wymagających zapobiegania lub inhibicji wytwarzania TNFa. Mediowane TNFa choroby traktowane leczniczo lub profilaktycznie u zwierząt obejmują stany chorobowe takie jak wymienione powyżej, lecz w szczególności infekcje wirusowe. Przykłady obejmują koci wirus osłabienia odporności, koński zakaźny wirus anemii, kozi wirus zapalenia stawów, wirus visna i wirus maedi, jak też inne lentiwirusy.

Pewne z tych związków mającentra chiralności i mogą występować jako izomery optyczne. Racematy można stosować jako takie lub można rozdzielać na indywidualne izomery mechanicznie, jak metodą chromatografii z użyciem chiralnego absorbentu. Alternatywnie, indywidualne izomery można wytwarzać w chiralnych formach lub oddzielić chemicznie od mieszaniny tworząc sole z chiralnym kwasem, takie jak indywidualne enancjomery kwasu 10-kamforosulfonowego, kwasu kamforowego, kwasu alfa-bromokamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego, i tym podobnych, i następnie uwalniając jedną lub obie rozdzielone zasady, ewentualnie powtarzając proces, aby wytworzyć każdą lub obie zasadniczo wolne od drugiej; tojest w postaci o optycznej czystości > 95%.

Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania TNFa tymi związkami można dogodnie przetestować stosując przeciwciała anty-TNFa. Np., płytki (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dania) traktuje się 5 μΐ oczyszczonych przeciwciał króliczych anty-TNFa w temperaturze 4°C przez 12 do 14 godzin. Płytki blokuje się następnie przez 2 godziny w temperaturze 25°C PBS/0,05% Tween zawierającym 5 mg/ml BSA. Po przemyciu nakłada się 100 μϊ. substancji badanych, jak też kontrolnych, i płytki inkubuje w temperaturze 4°C przez 12 do 14 godzin. Płytki przemywa się i te6

185 101 stuje sprzężonymi z peroksydazą (chrzanu) mysimi monoklonalnymi przeciwciałami anty-TNF α, a kolor rozwija się o-fenylenodiaminą w buforze fosforan/cytrynian zawierającym 0,012% nadtlenku wodoru i odczytuje przy 492 nm.

Związki można wytwarzać stosując sposoby, który są znane ogólnie przy wytwarzaniu imidów. Ogólny schemat reakcji obejmuje reakcję podstawionej aminy z bezwodnikiem ftalowym, N-karbetoksyftalimidem, lub dikarboksyaldehydem ftalowym, jak ilustrują wzory:

A)

O

II

Ph-C-0

RNHn

C

II o

RNHn

C) o

II

Ph-C-H

RNH,

O

II

Ph-C—NR

C

II o

O

II

Ph-C—NR

C

II

O

II

Ph-C—NR c—H

II o

C

H₂

Poniższe przykłady służą do dalszego wskazania natury tego wynalazku, ale nie powinny być uważane za ograniczenie jego zakresu zdefiniowanego wyłącznie w załączonych zastrzeżeniach.

Przykład 1

3-ftalimido-3 -(3 ’ ,4 ’ -dimetoksyfenylo)propan-1 -o1

a) 3 -amino-3 -(3 ’ ,4’-dimetoksyfenylo)-propan- 1-o1. Roztwór 3 -amino-3 -(3 ’ ,4 ’ dimetoksyfenylo)-propionianu (4,12 g, 17,2 mmol) w metanolu (50 ml) powoli dodano do mieszanego borowodorku sodu (6,51 g, 17,2 mmol). Po zakończeniu początkowego pienienia mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Postępy reakcji obserwowano metodąTLC (20% octanu etylu/heksanu, UV) i zakończyła się ona po 1 godzinie. Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ochłodzenia i następnie dodano 20 ml wody. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żywicy, którą ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem oleju, który zamrożono. Powstało woskowate ciało stałe, które osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm) z wytworzeniem 3,30 g (86%) produktu jako białego ciała stałego, 'H NMR (CDC1₂) 5 6,91-6,78 (m, 3H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84-3,71 (s, 2H), 3,91-2,45 (br m, 1H, 1,95-1,78 (m, 2H).

b) 3-ftalimido-3-(3’,4’-dimetoksyfenylo)pronan-1-o1. Mieszaninę 3-amino-3-(3’,4’-dimetoksyfenylo)-propan-1-olu (1,11 g, 5 mmol) i bezwodnika ftalowego (0,74 g, 5 mmol) stopiono ze sobą i mieszano przez 5 minut. Po ochłodzeniu powstał zielono/żółte szkliste ciało półstałe,

185 101 które mieszano w eterze z wytworzeniem 1,62 g (95%) surowego produktu jako białego ciała stałego. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 40% octanu etylu/chlorku metylenu) z wytworzeniem 1,23 g (73%) produktu jako białego ciała stałego, 'HNMR (CDCI3) δ 7,85-7,63 (m, 4 H), 7,18-7,07 (m, 2 H), 6,86-6,76 (m, 1 H), 5,62-5,49 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,79-3,63 (m, 2 (H 2,89-2,71 (m, ( Η\ 2,64-2,47 (m, 1 H), 1,87-1,73 (brm, 1 H), ^BCNMR(CDC13)6168,5,148,8,148,6,133,9,131,8,131,7,123,2,120,7, 111,6, 110,8, 59,8, 55,0, 55,8, 51,4, 33,9.

Anal. Obliczone dla C19H1NO5.

Teoretycznie: C, 66,85; H, 5,61; N, 4,10.

Znaleziono: C, 66,70; H, 5,60; H, 4,06. HPLC W0%.

Przykład 2

Tabletki, każda zawierająca 50 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:

Składniki (na 1000 tabletek) składnik aktywny 50,0 g

Laktoza 50,7 g skrobia z pszenicy 7,5 g poli(glikol etylenowy) 6000 5,0 g

Talk 5,0 g stearynian magnezu l,,g demineralizowana woda q.s

Składniki stałe przeciska się najpierw przez sito o otworach 0,6 mm.

Następnie miesza się składnik aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi.

Drugą połowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu poli(glikolu etylenowego) w 100 ml wody. Powstaląpastę dodaje się do substancji spulchniających i mieszaninę granuluje się, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przeciska się przez sito o otworach 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 6 mm średnicy wklęsłych z obu stron.

Przykład 3

Tabletki, każda zawierająca 10 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:

Składniki (na 1000 tabletek) składnik aktywny 11)0,0 g

Laktoza 11)0,0 g skrobia z pszenicy 47,0 g stearynian magnezu 3,0 g

Wszystkie składniki stałe przeciska się najpierw przez sito o otworach 0,6 mm. Następnie miesza się składnik aktywny, laktozę, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugąpołowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do 100 ml wrzącej wody. Powstałąpastę dodaje się do substancji spulchniających i mieszaninę granuluje się, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przetłoczono przez sito o otworach 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 6 mm średnicy wklęsłych z obu stron.

Przykład 4

Tabletki do żucia, każda zawierająca 75 ml składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:

Składniki (na 1000 tabletek)
składnik aktywny	77,0(
Mannitol	230,0(
Laktoza	110,0 g
Talk	2I1O2
Glicyna	11^5 2

185 101 kwas stearynowy 10,0 g

Sacharyna 1,5 g

5% roztwór żelatyny q.s.

Wszystkie składniki stałe przeciska się najpierw przez sito o otworach 0,25 mm. Mannitol i laktozę miesza się, granuluje z dodatkiem datkiem roztworu żelatyny, przeciska się przez sito o otworach 2 mm, suszy w temperaturze 50°C i ponownie przeciska się przez sito o otworach 1,7 mm. Składnik aktywny, glicynę i sacharynę miesza się starannie. Dodaje się mannitol, granulat laktozy, kwas stearynowy i talk i całość miesza się dokładnie i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 10 mm średnicy wklęsłych z obu stron z nacięciem do łamania na górnej stronie.

Przykład 5

Składniki (na 1000 tabletek)
składnik aktywny	10,0 g
Laktoza	328,5 g
skrobia kukurydziana	11,5 g
poli(glikol etylenowy) 6000	5,0 g
Talk	2^,0 g
stearynian magnezu	4,0 g
demineralizowana woda	q.s.
Składniki stałe przeciska się najpierw przez sito o otworach 0,6 mm. Następnie składnik

aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi miesza się dokładnie. Drugąpołowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 65 ml wody i zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu poli(glikolu etylenowego) w 260 ml wody. Powstałą pastę dodaje się do substancji spulchniających, i całość miesza się i granuluje, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przeciska się przez sito o otworach 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 10 mm średnicy wklęsłych z obu stron z nacięciem do łamania na górnej stronie.

Przykład 6

Żelatynowe napełniane na sucho kapsułki, każda zawierająca 100 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:

Składniki (na 1000 kapsułek) składnik aktywny 11)0,0 g celuloza mikrokrystaliczna 30,0 g laurylosiarczan sodu 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g

Laurylosiarczan sodu przesiewa do składnika aktywnego przez sito o otworach 0,2 mm i dwa składniki miesza się dokładnie przez 10 minut. Następnie dodaję się celulozę mikrokrystaliczną przez sito o otworach 0,9 mm i całość ponownie miesza się dokładnie przez 10 minut. Na koniec, stearynian magnezu dodaje się przez sito o otworach 0,8 mm i, po mieszaniu przez następne 3 minuty, mieszaninę wprowadza się w porcjach po 140 mg każda do rozmiaru 0 (wydłużone) żelatynowych napełnianych na sucho kapsułek.

Przykład 7

Roztwór 0,2% do iniekcji lub infuzji można wytwarzać, np., w następujący sposób:

składnik aktywny 5,0 g chlorek sodu 2^,5 g bufor fosforanowy pH 7,4 300,0 g demineralizowana woda do 2500,0 ml

Składnik aktywny rozpuszcza się w 1000 ml wody i przesącza przez mikrofiltr. Dodaje się roztwór buforowy i całość dopełnia się do 2500 ml wodą. Dla przygotowania dawek jednostkowych, porcje 1,0 lub 2,5 ml wprowadza się do szklanych ampułek (każda zawierająca odpowiednio 2,0 lub 5,0 mg składnika aktywnego).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związki imidowe o wzorze

R — C—N— CH— (CH₂)-0

-R, w którym R¹ oznacza 3,4-(C, -C₆)alkoksyfenyl; R₂ oznacza -H; R³ oznacza niepodstawiony o-fenylen; R⁴ oznacza -CO; oraz n oznacza 2.

2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza 3,4-dimetoksyfenyl.