【発明の詳細な説明】
免疫治療用イミド類／アミド類および
ＴＮＦαのレベルを減少させるためのこれらの使用
発明の背景
本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる方法およびこれに
有用な化合物および組成物に関するものである。
ＴＮＦα、ないし腫瘍壊死因子α（tumor necrosis factor α）は、種々の免
疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。
動物またはヒトに投与された場合に、これは炎症、発熱、心臓血管作用、出血、
凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応
答(acute phase response)を引き起こす。
過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらと
しては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［トレーシー(Tracey)ら、
ネイチャー(Nature)３３０巻、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャ
ウ(Hinshaw)ら、サーキュ ショック(Circ.Shock)３０巻、頁２７９〜２９２（
１９９０年）］、悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)３３５（８６
９０）、６６２（１９９０年）］および成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory
Distress Syndrome）（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍ
ｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory D
istress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)２（８６６５）、
頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液に
よってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生
じた［フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ（Arch
．Surg.）１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
ＴＮＦαは、活性化したときに白血球が骨吸収活性を生じさせることが知られ
ている関節炎（arthritis）等の骨吸収疾患に関係すると考えられ、さらにデー
タはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Berto
lini)ら、ネイチャー(Nature)３１９巻、頁５１６〜５１８（１９８６年）およ
びジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)１２４（３）、
頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαは、破骨細胞の形成及び活性
化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(i
n vitro)およびイン ビボ(in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害するこ
とが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの
、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性
疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシ ティッシュー
イント（ユーエス）（Calci.Tissue Int.(US)）４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜
１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの
増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(Holler)ら、ブラ
ッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な
超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併
症をマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および
急性にマラリアが発症した患者の余後と直接関連していた［グラウ(Grau)ら、エ
ヌ イングル ジェー メド(N．Engl. J．Med.)３２０（２４）、頁１５８６〜
１５９１（１９８９年）］。
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割
を有する。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の
病気である、珪肺症の原因となる。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシ
リカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pign
et)ら、ネイチャー(Nature)３４４巻、頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（
血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産
生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビ
ッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)１３（３）
、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの
肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比してＴＮＦα
を大量に常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェー
ラボ クリニ メド(J．Lab．Clin．Med.)１１５（１）、頁３６〜４２（１９９
０年）］。
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再
灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主
な原因である［ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)８７巻、頁２６４３〜２
６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子で
ある凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタ
ンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現をダウ
ンレギュレーションするなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー(S
herry)ら、ジェー セル バイオル(J．Cell Biol.) １０７巻、頁１２６９〜
１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、ＴＮＦαを、（炎症の初期段階中の）
早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shoc
k)及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な
重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflamm
atory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesio
n molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte
adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発
現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am．J．Path.)
１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活
性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロシーディングス
オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス(Proc．Nat．Acad．Sci.)
８６巻、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロシーディ
ングス オブ ナショナル アカデミー サイエンス(Proc．Nat．Acad．Sci.)
８７巻、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)
７９巻、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジャーナル オブ
イムノロジー(J．Immunol.) １４２巻、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポ
ール(Poll)ら、エイズ レス ヒュマ レトロウィルス(AIDS Res．Hum．Retrov
irus）頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不
全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染にから生じる。ＨＩＶは、少なく
とも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−
３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感
染した人は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ
球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ
−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このような
ウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞
の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染さ
れると、このＴリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製がで
きるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特に
ＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化された
Ｔ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係
がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦα
の産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイト
カイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が
促進される。
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連する細胞、
もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウ
ィルスの複製を標的としており、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に
依存している［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オ
ブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(T
he Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）５７（１
９８９）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロ
ファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら
、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス(Pro
c．Nat．Acad．Sci.)８７巻、頁７８２〜７８４（１９９０年）］。したがって
、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関して前述した
ように、ＨＩＶの進行を制限するのを助ける。さらなる研究によって、イン ビ
トロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化の共通因子としてＴＮＦαが同定され、
さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の
明確な機構が得
られた［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)８６巻、頁２３３６〜２３４０
（１９８９年）］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が転写、即ち、ウィルス
の産生を減少させることによるＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有すること
が示唆される。
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィ
ルスの複製は、ＴＮＦαにより誘発される［フォルクス（Folks）ら、ピーナス(
PNAS)８６巻、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。ウィルスが誘導する活
性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞質中に見出された遺伝子調節タン
パク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることから示唆され、この調節タン
パク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合によりＨＩＶの複製を促
進する［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)８６巻、頁２３３６〜２３４０
（１９８９年）］。ＡＩＤＳ及び癌が関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清
中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意
のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジャーナル オブ
イムノロジー(J．Immunol.)１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。
［ユーロ ジェー ガストエン ヘパト（Eur．J．Gastroen Hepat.）、６（９
）、頁８２１〜８２９、１９９４年］。［ジェー エックスプ メド(J．Exp．M
ed.)、頁１１２１〜１２２７（１９８８年）］。
ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、イ
ンフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウ
ィルスによる感染に種々の役割で関連している。
したがって、ＴＮＦαの産生または作用を防止または阻害することは、数多く
の炎症性、感染性、免疫性または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測さ
れる。これらとしては、敗血症性ショック、敗血症、内
毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)、及び敗血症候群(sepsis
syndrome)、後乏血性再灌流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリ
ア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic
disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection）、癌、自己免疫疾患、
ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関
節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅
斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による障害(radiation dam
age)および高酸素による肺胞の損傷が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾ
ロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用
までなされてきた［ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)２３４巻、
頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ９２／１１３８３号］（クリニカル ア
ンド エックスペリメンタルリューマトロジー(Clinical and Experimantal Rhe
umatology)１９９３年、１１（Ｓｕｐｐｌ．８）、頁５１７３〜５１７５）。（
ピーナス(PNAS)１９９２年、８９、頁９７８４〜８８）。（アナルズ オブ ザ
リューマティック ディジーゼス(Annals of the Rheumatic Diseases)１９９
０年、４９巻、頁４８０〜４８６）。
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleio
tropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo）ら、セル(Cell
)１９８９年、５８巻、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症
状態における転写活性化因子として考えられており、ＴＮＦα等の（これに限定
されるものではないが）サイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因
子でもあると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J
．Biol．Chem.)１
９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロシーディングス オブ
ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Proc．Nat．Acad. Sci.）１９８
９年、８６巻、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネイチャー(Nat
ure)１９９１年、３５０巻、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー ア
クワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J．Acquired Immun
e Deficiency Syndrome)１９９３年、６巻、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)
ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophy
s．Res．Comm.)１９９３年、１９３巻、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バ
イオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res
．Comm.)１９９２年、１８９巻、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオ
ケム モル バイオ イント(Biochem．Mol．Bio．Int.)１９９３年、３１（４
）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、１９９０年、１７１巻、頁３５
〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロシーディングス オブ ナショナル
アカデミー オブ サイエンス(Proc．Nat．Acad．Sci.)１９９０年、８７巻、
頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢの結合の阻害は、サイトカイン遺伝
子の転写を調節でき、このようなモジュレーションや他の機構により多くの疾患
の状態を有効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害で
き、これによりリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の
関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、
るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節
性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の（こられ
に限定されるものではないが）様々な病気の治療に有用である。
ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(r
eciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、
ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、どのよ
うにして本発明の化合物がＴＮＦα、ＮＦκＢまたはその両者のレベルを調節す
るかは現時点では不明である。
詳細な説明
本発明は、以下に詳述する非ポリペプチドイミド類／アミド類がＴＮＦαの作
用を阻害することを見出し完成されたものである。
本発明は下記式の化合物に関するものである：
ただし、Ｒ1は、（ｉ）直鎖、枝分れ若しくは環状の、置換若しくは無置換の炭
素原子数１〜１２のアルキル基、（ｉｉ）フェニル基またはニトロ基、シアノ基
、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カルボプロポ
キシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ
基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数１
〜１０のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基
で置換されたフェニル基であり；
Ｒ2は、−Ｈ、炭素原子数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ3は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）枝分れの炭素原子数３〜１０
のアルキレン、ｉｖ）枝分れの炭素原子数３〜１０のアルキニレン、ｖ）無置換
のまたはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カル
ボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基
、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜４の
アルキル基、炭素原子数１〜
４のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の置換基で置
換された炭素原子数４〜９のシクロアルキレン、ｖｉ）無置換のまたはニトロ基
、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、カルボメトキシ基、カ
ルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキシ基、カルボキシ基、
ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素
原子数１〜４のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立して選ばれる一以上の
置換基で置換された炭素原子数４〜９のシクロアルキニレン、またはｖｉｉ）無
置換のまたはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボエトキシ基、
カルボメトキシ基、カルボプロポキシ基、アセチル基、カルバミル基、アセトキ
シ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換アミノ基、炭素原子数１〜
４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、若しくはハロゲンから独立
して選ばれる一以上の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ4は、−ＣＸ−または−ＣＨ2−であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、０、１、２、または３である。
式ＩＩの第一の好ましいサブクラスは、Ｒ3が置換されたｏ−フェニレンであ
り；Ｒ1が３，４−ジエトキシフェニルであり；Ｒ4が−ＣＯ−である、化合物に
関するものである。
本発明の具体的な化合物としては以下のものが挙げられる：
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−
オール[3-phthalimido-3-(3′,4′-dimethoxyphenyl)propan-1-ol]；
２−フタルイミド−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エタノール[2-p
hthalimido-2-(3′,4′-dimethoxyphenyl)ehtanol]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジエトキシフェニル）プロパン−１−
オール[3-phthalimido-3-(3′,4′-diethoxyphenyl)propan-1-ol]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−１−メトキシ
プロパン[3-phthalimido-3-(3′,4′-dimethoxyphenyl)-1-methoxypropane]；
２−フタルイミド−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−１−メトキシ
エタン[2-phthalimido-2-(3′,4′-dimethoxyphenyl)-1-methoxyethane]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−１−メトキシ
プロパン[3-phthalimido-3-(3′,4′-diethoxyphenyl)-1-methoxypropane]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−１−エトキシ
プロパン[3-phthalimido-3-(3′,4′-dimethoxyphenyl)-1-ethoxypropane]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−１−（３−ピ
リジルメトキシ）プロパン［3-phthalimido-3-(3′,4′-dimethoxyphenyl)-1-(p
yridylmethoxy)propane]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−１−（３−ピ
リジルメトキシ）プロパン[3-phthalimido-3-(3′,4′-diethoxyphenyl)-1-(pyr
idylmethoxy)propane]；
３−フタルイミド−３−ナフチルプロパン−１−オール[3-phthalimido-3-nap
htylpropan-1-ol]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジエチルフェニル）プロパン−１−オ
ール[3-phthalimido-3-(3′,4′-diethylphenyl)propan-1-ol]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジプロピルフェニル）プロパン−１−
オール[3-phthalimido-3-(3′,4′-dipropylphenyl)propan-1-ol]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジエチルフェニル）−１−メトキシプ
ロパン[3-phthalimido-3-(3′,4′-diethylphenyl)-1-methoxypropane]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジエトキシフェニル）−１−エトキシ
プロパン[3-phthalimido-3-(3′,4′-diethoxyphenyl)-1-ethoxypropane]；
３−フタルイミド−３−シクロヘキシル−１−メトキシプロパン[3-phthalimi
do-3-cyclohexyl-1-methoxypropane]；
３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジエチルシクロヘキシル）−１−メト
キシプロパン[3-phthalimido-3-(3′,4′-diethylcyclohexyl)-1-methoxypropan
e]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）プロパン−１−オール[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(3′,4′-dimethoxyp
henyl)propan-l-ol]；
２−（１’−オキソイソインドリニル）−２−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）エタノール[2-(1′-oxoisoindolinyl)-2-(3′,4′-dimethoxyphenyl)etha
nol]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジエトキシフェ
ニル）プロパン−１−オール[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(3′,4′-diethoxyph
enyl)propan-1-ol]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）−１−メトキシプロパン[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(3′,4′-dimethox
yphenyl)-1-methoxypropane]；
２−（１’−オキソイソインドリニル）−２−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）−１−メトキシエタン[2-(1′-oxoisoindolinyl)-2-(3′,4′-dimethoxyp
henyl)-1-methoxyethane]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジエトキシフェ
ニル）−１−メトキシプロパン[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(3′,4′-diethoxy
phenyl)-1-methoxypropane]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）−１−エトキシプロパン[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-dimethoxyp
henyl)-1-ethoxypropane]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）−１−（３−ピリジルメトキシ）プロパン[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(
3′,4′-dimethoxyphenyl)-1-(pyridylmethoxy)propane]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジエトキシフェ
ニル）−１−（３−ピリジルメトキシ）プロパン[3-(l′-oxoisoindolinyl)-3-(
3′,4′-diethoxyphenyl)-1-(pyridylmethoxy)propane]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−ナフチルプロパン−１−オール
[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-naphtylpropan-1-ol]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジエチルフェニ
ル）プロパン−１−オール[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(3′,4′-diethylpheny
l)propan-1-ol]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジプロピルフェ
ニル）プロパン−１−オール[3-(l′-oxoisoindolinyl)-3-(3′,4′-dipropylph
enyl)propan-1-ol]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジエチ
ルフェニル）−１−メトキシプロパン[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(3′,4′-di
ethylphenyl)-l-methoxypropane]；
３−（１’−オキソイソインドリニル）−３−（３’，４’−ジエトキシフェ
ニル）−１−エトキシプロパン[3-(1′-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-diethoxyph
enyl)-1-ethoxypropane]。
本明細書において使用される「アルキル」という言葉は、一価の飽和枝分れ鎖
のまたは直鎖の炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は１から
１８個の炭素原子を含む、このようなアルキル基の代表例としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基
、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシ
ル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等が
ある。「低級」と称される場合には、アルキル基は１から６個の炭素原子を有す
る。同様の炭素含量が、母言語(parent term)である「アルカン」及び「アルコ
キシ」等の派生言語(derivative term)に適用される。
本化合物は、適任の専門家の監督下では、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害
するのに用いることができる。本化合物は、単独であるいは抗生物質、ステロイ
ドなどの他の治療用薬剤と共に、治療を必要とする哺乳動物に、経口、経腸(rec
tally)、または腸管外に投与できる。経口投与の形態としては、錠剤、カプセル
、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤の形態(compressed pharmaceutical f
orm)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic sa
line solution)が、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内経路による投与などの腸管
外投与用に用いられる。経腸投与は、カカオバター等の既知の担体から配合され
た
坐薬を使用することによって行うことができる。
投与管理(regimen)は、患者の特殊な適応症、年齢、体重、及び一般的な身体
の状態、さらには目的とする応答性によって決定されなければならないが、通常
、投与量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、一日に一回若しくは複数回の投与
が必要である。通常、初期の処置管理は、本発明の化合物によって他のＴＮＦα
が仲介する病気の状態に関するＴＮＦα活性が有効に妨げられることが知られて
いる処置管理と同様でよい。処置される人は、Ｔ細胞数及びＴ４／Ｔ８の割合お
よび／または逆転写酵素若しくはウィルスタンパク質の量等のウィルス血症の程
度を、および／または悪液質若しくは筋肉の退化などの問題に関連したサイトカ
インが介在する病気が関連する問題の進行を定期的に調べられる。通常の処置管
理の後効果が表われない場合には、例えば、１週間に５０％の割合で、サイトカ
イン活性を阻害する物質の投与量を増やす。
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる
感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎などの、過剰なＴ
ＮＦαの産生が介するまたはにより悪化される極在的な病気の症状の治療または
予防に局所的に使用することもできる。
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibitio
n)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物を
治療または予防のために処置されるＴＮＦαが仲介する病気としては、上記した
ような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。
その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、
ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus）、ヤギ関節炎ウィ
ルス(caprine arthritis virus）、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロ
ウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられ
る。
上記化合物によってはキラリティの核(center)を有するものもあり、これらは
光学異性体として存在する。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自
体は、両方とも、さらには、キラリティの核(chiralcenter)が２つ存在する際に
はジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物は上記したのと
同様にしてまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー
等により機械的に個々の異性体に分離できる。または、個々の異性体を、キラル
形態(chiral form)に調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camph
orsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、
メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸
、ピロリドン−５−カルボン酸の各鏡像異性体等の、キラル酸(chiral acid)と
塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上
記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まな
い（すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で）一方また
は両方を得てもよい。
上記化合物によるＴＮＦαの産生の防止または阻害は、抗ＴＮＦα抗体を用い
て簡便にアッセイできる。例えば、プレート（ヌンク イムノプレーツ(Nunc Im
munoplates)、ロスキルデ(Roskilde)、デンマーク）を、４℃で１２から１４時
間、５μｇ／ｍｌの精製ウサギ抗ＴＮＦα抗体で処理する。次に、このプレート
を、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳ／０．０５％ツィーン(Tween)で２５℃
で２時間遮断する。洗浄後、１００μｌの未知物質及びコントロールを添加し、
プレートを４℃で１２から１４時間インキュベートする。このプレートを洗浄し
、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビ）とマウス抗ＴＮＦαモノクローナル抗体との
複合体(conjugate)を用いて検定し、０．０１２％過酸化水素を含むリン
酸−クエン酸緩衝液(phosphate-citrate buffer)に溶解したｏ−フェニレンジア
ミンで発色させ、４９２ｎｍで読み取る。
本化合物は、イミド類の調製に関して一般的に既知である方法を用いて調製で
きる。一般的な反応構成としては、下記式で示されるように置換アミンと無水フ
タル酸、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド、またはフタリックカルボキシアルデ
ヒド(phthalic dicarboxaldehyde)との反応が挙げられる：
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本
発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定
義されると考えるべきである。
実施例１
１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オ
ール[1-phthalimido-1-(3′,4′-dimethoxyphenyl)propan-1-ol]
ａ）３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン
−１−オール[3-amino-3-(3′,4′-dimethoxyphenyl)propan-1-ol]
メタノール（５０ｍｌ）における３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシ
フェニル）プロピオネート[3-amino-3-(3′,4′-dimethoxyphenyl)propionate]
（４．１２ｇ、１７．２ミリモル）の溶液をゆっくり撹拌された水素化硼素ナト
リウム（６．５１ｇ、１７．２ミリモル）に添加した。初期の泡立ちが止まった
後、混合物を１時間環流した。反応の進み具合をＴＬＣ（２０％酢酸エチル／塩
化メチレン、ＵＶ）でモニターしたところ、１時間後に反応が終了した。反応混
合物を冷却した後、２０ｍｌの水を加えた。メタノールを真空中で除去すること
により、ガムが形成し、これを塩化メチレン中に抽出した（３×２０ｍｌ）。混
合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、油を得、これを冷
却した。ワックス状の固体が形成され、これを真空中で乾燥する（６０℃、＜１
ｍｍ）と、３．３０ｇ（８６％）の生成物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ６．９１−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，
１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７１（
ｓ，２Ｈ），３．９１−２．４５（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７
８（ｍ，２Ｈ）。
ｂ）１−フタルイミド−１−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−
１−オール
３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール
（１．１１ｇ、５ミリモル）及び無水フタル酸（０．７４ｇ、５ミリモル）の混
合物を一緒に融解し、５分間撹拌した。冷却後、緑色／黄色のガラス状半固体が
形成され、これをエーテル中で撹拌することにより、１．６２ｇ（９５％）の未
精製物を白色固体として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー(f
lash chromatography)（シリカゲル、４０％酢酸エチル／塩化メチレン）によっ
て精製することに
より、１．２５ｇ（７３％）の生成物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ７．８５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ
），６．８６−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．
８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．６３（ｍ，２Ｈ），
２．８９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８７
−１．７３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６８．５，１
４８．８，１４８．６，１３３．９，１３１．８，１３１．７，１２３．２，１
２０．７，１１１．６，１１０．８，５９．８，５５．０，５５．８，５１．４
，３３．９，Ｃ19Ｈ19ＮＯ5に関する分析計算 理論値 Ｃ，６６．８５；Ｈ，
５．６１；Ｎ，４．１０，実測値 Ｃ，６６．７０；Ｈ，５．６０；Ｎ，４．０
６；ＨＰＬＣ１００％。
実施例２
各々５０ｍｇの活性成分を含む錠剤が以下のようにして調製できる：
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に押し込める(force)。次に、活性
成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混
合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、
この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加
する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物
を粗砕する。粗砕物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に押し込
め、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例３
各々１００ｍｇの活性成分を含む錠剤が以下のようにして調製できる：
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に押し込める(force)。次
に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混
合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌ
の熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加
えて、混合物を粗砕する。粗砕物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅
の篩に押し込め、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する
。
実施例４
各々７５ｍｇの活性成分を含む咀嚼用錠剤が以下のようにして調製できる：
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に押し込める。次に、マ
ンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えて粗砕して、２ｍｍメ
ッシュ幅の篩に押し込め、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度押
し込める。活性成分、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール
、ラクトース粗砕物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、
圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤
を形成する。
実施例５
各々１０ｍｇの活性成分を含む錠剤が以下のようにして調製できる：
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に押し込める。次に、活性成分、ラ
クトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合す
る。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水
におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉
末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、粗砕する。粗砕物を
３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に押し込め、圧縮して、両サイ
ドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成す
る。
実施例６
各々１００ｍｇの活性成分を含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-fil
led capsule)が以下のようにして調製できる：
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩を通して活性成
分中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロ
ースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合
する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して
加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾
燥充填カプセル中にそれぞれ１４０ｍｇずつ挿入した。
実施例７
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
活性成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶
液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。投与単位形態(dosage unit for
m)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に
入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇの活性を含有する）。
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フロントページの続き
(71)出願人 スターリング，デビッド，アイ
アメリカ合衆国，ニュージャージー州
08876，ブランチバーグ，ラウンドヒル
ロード 3281
(72)発明者 ミュラー，ジョージ
アメリカ合衆国，ニュージャージー州
08807，ブリッジウォーター，ウィンドミ
ル コート 250
(72)発明者 シャイアー，メリー
アメリカ合衆国，ニュージャージー州
07060，ノース プレインフィールド，ス
トーン ストリート ８
(72)発明者 スターリング，デビッド，アイ
アメリカ合衆国，ニュージャージー州
08876，ブランチバーグ，ラウンドヒル
ロード 3281