PL188566B1

PL188566B1 - Cząstka o wielkości mniejszej niż 600 mum, dawkowa postać farmaceutyczna, sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej, sposób wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej i zastosowanie cząstek

Info

Publication number: PL188566B1
Application number: PL97330931A
Authority: PL
Inventors: Lieven Elvire Colette Baert; Geert Verreck; Dany Thone
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-05-20
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 2005-02-28
Also published as: CZ293841B6; EA199800571A1; EE03902B1; WO1997044014A1; CN1209740A; HUP9901620A2; HUP9901620A3; DK0904060T3; SI0904060T1; HK1018002A1; DE69726729D1; JPH11509238A; BG102532A; NZ330739A; IL124935A; NO982599L; EE9800304A; US7081255B2; CZ188598A3; BG64368B1

Abstract

1. Czastka o wielkosci mniejszej niz 600 µm, której skladniki tworza stala dyspersje, znamienna tym, ze zawiera (a) intrakonazol, lub jeden z jego stereoizomerów, lub mieszanine dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów, i (b) jeden lub wieksza liczbe farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów. 12. Dawkowa postac farmacetyczna o okreslonej dawce, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc czastek okreslonych w zastrz. 1 . 20. Sposób wytwarzania czastek dyspersji stalej okreslonych w zastrz. 1, znamienny tym, ze sklad- niki miesza sie, mieszanke wytlacza sie w temperaturze 120-300°C, wytloczony material rozdrabnia sie i ewentualne czastki przesiewa sie. 21. Sposób wytwarzania dawkowej postaci farmacetycznej o okreslonej dawce zdefiniowanej w zastrz. 12, znamienny tym, ze terapeutycznie skuteczna ilosc czastek okreslonych w zastrz. 1 miesza sie z dopuszczalnymi farmacetycznie rozczynnikami i prasuje te mieszanke w postac dawkowa. 25. Zastosowanie czastek okreslonych w zastrz. 1 do wytwarzania postaci farmaceutycznej o okreslonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotknietym infekcja grzybicza, która to postac farmaceu- tyczna o pojedynczej dawce mozna podawac wymienionym ssakom raz dziennie. 26. Zastosowanie czastek okreslonych w zastrz. 1 do wytwarzania postaci farmaceutycznej o okre- slonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotknietym infekcja grzybicza, która to postac farmaceutyczna o okreslonej dawce mozna podawac o dowolnej porze dnia niezaleznie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest cząstka o wielkości mniejszej niż 600 pm, dawkowa postać farmaceutyczna, sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej, sposób wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej i zastosowanie cząstek. Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy nowych środków farmaceutycznych zawierających intrakonazol, które można podawać ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, i gdzie taką pojedynczą formę dawki można podawać raz dziennie, i ponadto o dowolnej porze dnia niezależnie od pory posiłku wymienionego ssaka. Te nowe środki zawierają nowatorskie cząstki, które można wytworzyć metodą wytłaczania ze stopieniem mieszaniny zawierającej intrakonazol i odpowiedni rozpuszczalny w wodzie polimer, a następnie mielenie wymienionej wytłoczonej ze stopieniem mieszaniny.

Opracowanie środka farmaceutycznego o dobrej dostępności biologicznej intrakonazolu, związku praktycznie nierozpuszczalnego w środowisku wodnym, pozostaje jednym z głównych wyzwań w farmakologii tego związku.

Termin „praktycznie nierozpuszczalny” lub „nierozpuszczalny” należy rozumieć tak jak to zdefiniowano w United States Pharmacopeia, t.j. związek „bardzo słabo rozpuszczalny” wymaga do rozpuszczenia użycia 1000 do 10000 części rozpuszczalnika na 1 część substancji rozpuszczonej; związek „praktycznie nierozpuszczalny” lub „nierozpuszczalny” wymaga użycia do rozpuszczenia więcej niż 10000 części rozpuszczalnika na 1 część substancji rozpuszczonej.

Intrakonazol lub (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(1-metylopropylo)3H-1,2,4-triaz.ol-3-on jest związkiem przeciwgrzybicznym o szerokim spektrum działania opracowanym do zastosowania doustnego, pozajelitowego i powierzchniowego (miejscowego) i ujawnionym w US-4,267,179. Jego difluorowy analog, superkonazol lub (±)-cis-4-[4-[4[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-( 1H-1,2,4-triaz.ol-1 -ilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-( 1 -metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on wykazuje ulepszoną aktywność przeciw Aspergillus spp. i jest ujawniony w US-4,916,134. Oba związki intrakonazol i superkonazol stanowią mieszaninę czterech diastereoizomerów, których wytwarzanie i zastosowanie ujawniono w WO 93/19061:

diastereoizomery intrakonazolu i superkonazolu oznaczono [2R-[2a, 4α (R*)]], 2R-[2a, 4a 4(S*)]], [2S-[2a, 4a, 4(S*)]] i [2S-[2a,4a, 4(R*)]]. Stosowany tutaj termin „intrakonazol” należy traktować szeroko i obejmuje formę wolnej zasady i dopuszczalne farmaceutycznie

188 566 sole addycyjne intrakonazolu, lub jeden z jego stereoizomerów, lub mieszaninę dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów. Preferowanym związkiem - intrakonazolem jest izomer (±)-(2R*, 4S*) lub formy (cis) dla -formy wolnej zasady o numerze rejestracyjnym w Chemical Abstracts (Chemical Abstracts Registry Number) [84625-61-6]. Formy addycyjne z kwasami otrzymuje się w reakcji formy zasadowej z odpowiednim kwasem. Odpowiednimi kwasami są, na przykład, kwasy nieorganiczne takie jak kwasy halogenowodorowe t.j. kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne takie jak, na przykład, octowy, propanowy, hydroksyoctowy,

2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, (Z)-butenodiowy, (E)-butenodiowy, 2-hydroksybutanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, 2-hydroksy-l,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfamowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy.

W WO 94/05263 opublikowanym 17 marca 1994 roku ujawniono perełki (kuleczki) lub pastylki posiadające rdzeń cukrowy o średnicy 25-30 mesh (600-710 pm) pokryte środkiem przeciwgrzybicznym, dokładniej intrakonazolem (lub superkonazolem), i polimerem hydrofitowym, bardziej szczegółowo hydroksypropylo metylocelulozą. Po wykończeniu uszczelniającą osłoną z filmu rdzenie te określa się jako perełki lub pastylki. Perełkami tymi napełnia się kapsułki, nadające się do podawania doustnego. Intrakonazol znajduje się w powleczonym leku i łatwo uwalnia się z powierzchni wymienionych perełek, co prowadzi do lepszej dostępności biologicznej intrakonazolu (lub superkonazolu) w porównaniu do znanych doustnych form intrakonazolu o określonej dawce.

Wytwarzanie powlekanych perełek, tak jak to opisano w WO 94/05263, wymaga zastosowania specjalnych technik i specjalnego wyposażenia w celowo przygotowanej do tego instalacji (w zakładzie przemysłowym). Istotnie, opisane wcześniej w tej dziedzinie techniki, perełki wytwarza się w złożonym procesie wymagającym wykonania wielu etapów. Najpierw, przygotowuje się roztwór do powlekania leku rozpuszczając w odpowiednim układzie rozpuszczalników odpowiednie ilości środka przeciwgrzybicznego i hydrofitowego polimeru, korzystnie hydroksypropylo metylocelulozy (HPMC). Odpowiednim układem rozpuszczalników jest mieszanina chlorku metylenu i alkoholu. Wymieniona mieszanina powinna zawierać przynajmniej 50% wagowo chlorku metylenu będącego rozpuszczalnikiem dla leku. Ponieważ hydroksypropylo metyloceluloza nie rozpuszcza się całkowicie w chlorku metylenu należy dodać przynajmniej 10%o alkoholu. Następnie rdzenie cukrowe o rozmiarze 25-30 mesh powleka się lekiem w granulatorze ze złożem fluidalnym wyposażonym od dołu w urządzenie wtryskujące (ang. spray insert). Zasadniczą rolę w granulatorze ze złożem fluidalnym odgrywa nie tylko szybkość wtrysku („sprajowania”) lecz także temperatura. Tak więc, proces musi być wszechstronnie kontrolowany aby uzyskać dobrą powtarzalność jakości produktu. Co więcej, technika ta rozwiązuje tylko częściowo problem obecności w powleczeniu resztkowych ilości rozpuszczalników organicznych takich jak chlorek metylenu i metanol lub etanol. W celu usunięcia całej ilości rozpuszczalników, które mogą pozostawać w przejściowym produkcie jakim jest powleczony lek konieczny jest dodatkowy etap suszenia. Następnie dokonywane jest uszczelnianie powleczenia i to wprowadza do procesu produkcji jeszcze dwa dodatkowe etapy gdyż wymaga to dodatkowego etapu suszenia.

W kapsułce z twardej żelatyny (rozmiar 0) umieszcza się około 460 mg perełek co odpowiada około 100 mg intrakonazolu i pacjentom z zakażeniem grzybicznym podaje się dwie takie kapsułki dziennie. Kapsułki dostępne są w wielu krajach pod nazwą handlową Sporanox™. Aby uzyskać pożądany efekt przeciwgrzybiczny ważne jest aby te dwie kapsułki trawić pod koniec posiłku. To w poważny sposób ogranicza łatwość z jaką pacjent może podporządkować się zapisanej terapii; na przykład niektórzy pacjenci nie są w stanie jeść normalnie lub łykać medykamentów z powodu choroby, nudności lub bakteryjnego zakażenia przełyku. Dlatego też byłoby wielce pożądane opracowanie form farmaceutycznych o określonej dawce nadających się do podawania pacjentowi - lub w szerszej perspektywie dowolnemu ssakowio dowolnej porze dnia niezależnie od spożytego jedzenia t.j. w formach o określonej dawce, które możnaby podawać na czczo pacjentowi (ssakom). Innym ważnym celem w farmaceutyce intrakonazolu jest opracowanie form o ustalonej dawce z dużą zawartością leku, tak aby

188 566 jedna zamiast dwóch takich jednostek zawierała całodzienną wymaganą dawkę aktywnego składnika.

W tym miejscu warto zaznaczyć, że terapeutycznie efektywny poziom intrakonazolu w osoczu krwi można łatwo utrzymać przez przynajmniej 24 godziny ze względu na jego wystarczająco długi półokres trwania. Warunkiem jest to żeby intrakonazol dostał się do osocza. Absorpcja rozpuszczonego intrakonazolu z żołądka nie stanowi również problemu. Tak więc, nie ma istotnej potrzeby na opracowanie formy intrakonazolu o określonej dawce i przedłużonym czasie uwalniania gdyż forma z natychmiastowym uwalnianiem leku jest równie dobra. Innymi słowy, głównym problemem w podawaniu intrakonazolu jest to żeby terapeutycznie efektywna ilość leku pozostawała w roztworze dostatecznie długo tak aby dostać się do obiegu i nie przekształcać się w inną formę o gorszej dostępności biologicznej, a w szczególności w krystaliczny intrakonazol (który, na przykład, powstaje gdy intrakonazol wytrąca się w środowisku wodnym).

Wynalazek dotyczy cząstki o wielkości mniejszej niż 600 (im, której składniki tworzą stalą dyspersję, która według wynalazku zawiera:

(a) intrakonazol, lub jeden z jego stereoizomerów, lub mieszaninę dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów, i (b) jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.

Cząstka według wynalazku, korzystnie ma wielkość cząstki jest mniejsza niż 400 pm.

Cząstka według wynalazku, korzystnie zawiera intrakonazol w postaci niekrystalicznej.

Cząstka według wynalazku, korzystnie zawiera stałą dyspersję w postaci stałego roztworu zawierającego składnik (a) i (b), lub w postaci dyspersji, w której bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (a) lub bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (b) jest zdyspergowany mniej lub bardziej przypadkowo w roztworze stałym zawierającjon składniki (a) i (b).

Cząstka według wynalazku, korzystnie jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera polimer, który wykazuje lepkość pozorną 1-100 mPa.s po rozpuszczeniu w 2% roztworze wodnym w temperaturze 20°C.

Cząstka według wynalazku, korzystnie zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer wybrany z grupy obejmującej:

- alkilocelulozy, korzystnie metylocelulozę,

- hydroksyalkilocelulozy, korzystnie hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i hydroksybutylocelulozę,

- hydroksyalkiloalkilocelulozy, korzystnie hydroksyetylometylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę,

- skrobie,

- pektyny, korzystnie sól sodową karboksymetyloamylopektyny,

- pochodne chityny, korzystnie chitozan,

- polisacharydy, korzystnie kwas alginowy, jego sole z metalami alkalicznymi i sól amonowa, karrageny, galaktomannany, tragakant, agar-agar, guma arabska, gumy guarowa i ksantanowa,

- kwasy poliakrylowe i ich sole,

- kwasy polimetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylanu,

- polialkohol winylowy,

- poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu,

- tlenki polialkilenu, korzystnie tlenek polietylenu i tlenek polipropylenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.

Cząstka według wynalazku, korzystnie jako 'rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera hydroksypropylo-metylocelulozę, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10°% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s.

W cząstce według wynalazku, korzystnie stosunek wagowy (a): (b) wynosi od 1:1 do 1:17.

Cząstka według wynalazku, korzystnie stanowi cząstkę wytworzoną przez wytłaczanie ze stapianiem składników i rozdrabnianie oraz ewentualne przesiewanie.

188 566

W cząstce według wynalazku, korzystnie roztwór stały zawiera dwie części wagowe intrakonazolu i trzy części wagowe hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s, otrzymany przez zmieszanie wymienionych składników, wytłaczanie mieszaniny w temperaturze z przedziału 120-300°C, rozdrabnianie wytłoczonego materiału i ewentualne przesiewanie tak otrzymanych cząstek.

Cząstka według wynalazku, korzystnie ponadto zawiera jeden lub wiele dopuszczalnych farmacetycznie rozczynników.

Innym aspektem wynalazku jest dawkowa postać farmaceutyczna o określonej dawce, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonych cząstek.

Postać według wynalazku, korzystnie przygotowana jest do podawania doustnego i ma kształt tabletki.

Postać według wynalazku, korzystnie jest w postaci do natychmiastowego uwalniania itrakonazolu po podaniu doustnym, w której wymienione cząstki są homogenicznie rozproszone w mieszaninie rozcieńczalnika i substancji dezintegrującej.

Postać według wynalazku, korzystnie pokryta jest powłoką złożoną z błonotwórczego polimeru, zmiękczacza i ewentualnie pigmentu.

Postać według wynalazku, korzystnie jako rozcieńczalnik zawiera rozpryskowo wysuszoną mieszaninę monohydratu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy (75:25), a jako substancję dezintegrującą zawiera usieciowany poliwinylo-pirolidon lub usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy.

W postaci według wynalazku, korzystnie ciężar wymienionych cząstek stanowi co najmniej 40% jej całkowitego ciężaru.

Postać według wynalazku, korzystnie zawiera, wagowo względem całkowitego ciężaru tej postaci:

21,65% intrakonazolu (200 mg);

32,48% hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s (300 mg);

30,57% rozpryskowo wysuszonej mieszaniny monohydrat laktozy: mikrokrystaliczna celuloza (75:25) (282,4 mg);

8,49% usieciowanego poliwinylopirolidonu (78,4 mg);

2,79% talku (25,8 mg);

0,93% uwodornionego oleju jadalnego typu I (8,6 mg);

0,28% koloidalnej bezwodnej krzemionki (2,6 mg);

0,24% stearynianu magnezowego; co stanowi

97,43% ciężaru na rdzeń tabletki, oraz z 1,-47% hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s (13,57 mg)

0,37% glikolu propylenowego (3,39 mg)

0,29% talku (2,71 mg)

0,44% dwutlenku tytanu (4,07 mg), co stanowi 2,57% ciężaru na powłokę błonki.

Postać według wynalazku, korzystnie charakteryzuje się tym, że z postaci tej co najmniej 85% dostępnego intrakonazolu rozpuszcza się w ciągu 60 minut gdy postać o określonej dawce odpowiadająca zawartości 200 mg itrakonazolu testowana jest w przytoczonym w USP <711> teście w przyrządach do rozpuszczania USP-2 w co najmniej tak ostrych warunkach jak następujące: 900 ml buforu fosforanowego, pH 6,0, temperatura 37°C z mieszaniem łopatkowym z szybkością 100 rpm.

Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek wyżej określonej dyspersji stałej, który polega na tym, że składniki miesza się, mieszankę wytłacza się w temperaturze 120-300°C, wytłoczony materiał rozdrabnia się i ewentualne cząstki przesiewa się.

Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania dawkowej postaci farmacetycznej o wyżej określonej dawce, który polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość wyżej okre8

188 566 słonych cząstek miesza się z dopuszczalnymi farmaceutycznie rozczynnikami i prasuje tę mieszankę w postać dawkową.

Według wynalazku, korzystnie, mieszankę prasuje się w tabletki.

Innym aspektem wynalazku są wyżej określone cząstki do stosowania do wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną można podawać ssakom jeden raz dziennie.

Innym aspektem wynalazku są wyżej określone cząstki do stosowania do wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.

Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonych cząstek do wytwarzania postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną, o pojedynczej dawce można podawać wymienionym ssakom raz dziennie.

Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonych cząstek do wytwarzania postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną o określonej dawce można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.

Tak więc, niniejszy wynalazek dostarcza środka farmaceutycznego oraz rozpuszczalnego w wodzie polimeru, które można podawać ssakom, zwłaszcza ludziom, dotkniętym zakażeniem grzybicznym, dzięki czemu taką pojedynczą formę o określonej dawce można stosować raz dziennie, a ponadto o dowolnej porze dnia niezależnie od pory jedzenia wymienionego ssaka. Dostępność biologiczna leku podanego w takiej określonej formie ssakom będącym na czczo lub po posiłku jest porównywalna. Formy o określonej dawce przygotowuje się łatwo, na przykład stosując konwencjonalne techniki tabletkowania. Formy o określonej dawce zawierają terapeutycznie efektywną ilość nowo opracowanych cząstek jak to będzie opisane poniżej.

Określenie „stała dyspersja” definiuje układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego lub gazowego) zawierający przynajmniej dwa składniki, gdzie jeden składnik jest bardziej lub mniej przypadkowo zdyspergowany w drugim lub w innych składnikach. Kiedy wymieniona dyspersja składników stanowi w całości system chemicznie i fizycznie jednorodny lub homogenny lub stanowi jedną fazę jak to defniuje się termodynamicznie, wtedy taką stałą dyspersję nazywać się będzie dalej „roztworem stałym”. Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi gdyż zawarte w nich składniki są łatwo dostępne biologicznie dla organizmów, do których są podane. Tę ich zaletę można zapewne wyjaśnić łatwością z jaką wymienione roztwory stałe tworzą roztwory ciekłe po zetknięciu się z ciekłym środowiskiem takim jak sok żołądkowy. Łatwość rozpuszczenia może być, przynajmniej częściowo, wyjaśniona faktem niższej energi niezbędnej do rozpuszczenia składników roztworu stałego niż potrzebnej na rozpuszczenie składników krystalicznej lub mikrokrystalicznej fazy stałej.

Określenie „stała dyspersja” obejmuje również dyspersje, które są w całości mniej homogenne niż roztwory stałe. Takie dyspersje nie są w całości chemicznie i fizycznie jednorodne lub zawierają więcej niż jedną fazę. Na przykład, termin „stała dyspersja” dotyczy również cząstek posiadających domeny (obszary) lub małe regiony, w których bezpostaciowe, mikrokrystaliczny lub krystaliczny (a)- intrakonazol, lub bezpostaciowy, mikrokrystaliczny lub krystaliczny (b) - polimer, lub oba składniki, są bardziej lub mniej przypadkowo zdyspergowane w innej fazie zawierającej (b), lub (a), lub stały roztwór zawierający (a) i (b). Wymienione domeny są regionami wewnątrz cząstek z zaznaczonymi wyraźnie pewnymi szczegółami fizycznymi, małymi rozmiarami w porównaniu do całych cząstek, i rozłożonymi przypadkowi i losowo w cząstkach. Domeny (a) typowo są rozmiaru do około 25 pm, korzystnie do 20 (im.

Cząstki według niniejszego wynalazku wytwarza się przygotowując najpierw stałą dyspersję składników, i ewentualnie następnie rozdrabnianie lub mielenie dyspersji.

Proces wytłaczania ze stopieniem obejmuje następujące etapy:

a) zmieszanie składników (a) i (b),

b) ewentualnie dodanie do tak otrzymanej mieszaniny dodatków,

188 566

c) ogrzewanie tak otrzymanej mieszaniny aż do uzyskania homogennej stopionej masy,

d) wytłaczanie tak otrzymanej stopionej masy przez jedną lub większą liczbę dysz; i

e) oziębienie stopionego produktu aż ulegnie zestaleniu.

Określenie „stopiona masa” i „topienie” należy interpretować szeroko. Dla naszych celów terminy te nie oznaczają jedynie przejścia stanu stałego w ciekły, lecz dotyczą również przejścia w stan szklisty lub w stan gumy, i takiej możliwości gdzie jeden składnik mieszaniny wchłania się w mniej lub bardziej homogenny sposób w inny składnik. W szczególnych przypadkach jeden składnik topi się, a inny składnik (składniki) rozpuszczają się w stopionej masie tworząc w ten sposób roztwór, który po oziębieniu może tworzyć roztwór stały posiadający korzystne właściwości rozpuszczające.

Jednym z najważniejszych parametrów procesu wytłaczania ze stopieniem jest temperatura, przy której pracuje prasa do wytłaczania stopionej masy. Stwierdzono, że temperatura pracy może łatwo osiągnąć przedział temperatur od około 120°C do około 300°C. W temperaturach poniżej 120°C intrakonazol nie rozpuszcza się całkowicie w większości rozpuszczalnych w wodzie polimerów i wytłoczony produkt nie posiada żądanej dostępności biologicznej. Ponadto z uwagi na wysoką lepkość mieszaniny proces jest trudny do wykonania. W temperaturach wyższch od 300°C rozpuszczalny w wodzie polimer może ulegać rozkładowi w stopniu niedopuszczalnym. Należy zaznaczyć, że nie ma obaw co do rozkładu intrakonazolu w temperaturach powyżej 300°C gdyż ten składnik aktywny jest bardzo trwały termicznie.

Bardzo ważna jest również szybkość przepustowa gdyż nawet we względnie niskich temperaturach rozpuszczalny w wodzie polimer może zacząć się rozkładać jeśli będzie zbyt długo w kontakcie z elementami grzejnymi.

Cennym jest aby specjalista w dziedzinie mógł optymalizować paramatry procesu wytłaczania ze stopieniem w podanych powyżej przedziałach. Temperatura pracy zależeć będzie także od typu prasy wytłaczającej i rozwiązań konstrukcyjnych wewnątrz stosowanej prasy. Większość energii potrzebnej do stopienia, mieszania i rozpuszczenia składników pochodzi od elementów grzejnych. Niemniej jednak tarcie materiału wewnątrz prasy dostarcza również do mieszaniny sporej ilości energii i ma swój wkład w powstawanie homogennej stopionej masy składników.

Rozpryskowe suszenie roztworu składników prowadzi również do powstania stałej dyspersji wymienionych składników i stanowi przydatną alternatywę dla procesu wytłaczania ze stopieniem, zwłaszcza w tych przypadkach gdy rozpuszczalny w wodzie polimer nie jest dostatecznie trwały w warunkach wytłaczania i gdy resztkową ilość rozpuszczalnika można efektywnie usunąć ze stałej dyspersji. Jeszcze inny sposób polega na przygotowaniu roztworu składników, wylanie roztworu na dużą powierzchnię tak aby utworzyć formę cienkiego filmu i odparowanie z niej rozpuszczalnika.

Produkt o postaci stałej dyspersji poddaje się mieleniu lub rozcieraniu do cząstek o rozmiarze mniejszym od 600 pm, korzystnie mniejszym od 400 pm i najkorzystniej mniejszym od 125 pm. Stwierdzono, że rozmiar cząstek jest ważnym czynnikiem określającym szybkość produkcji w dużej skali tabletek o dostatecznej twardości; im mniejsze są cząstki tym większa jest szybkość tabletkowania bez szkodliwego wpływu na jakość produktu. Rozkład wielkości cząstek jest taki iż więcej niż 70% cząstek (wagowo) ma średnicę z przedziału od około 50 (im do około 500 pm, a zwłaszcza od około 50 pm do około 200 (im, a w szczególności od około 50 pm do około 125 pm. Cząstki o wymienionym tutaj rozmiarze otrzymuje się przesiewając je przez znamionowane standardowe testowe sita jak to opisano w CRC Handbook, 64“ ed., str. F-114. Znamionowane standardowe sita charakteryzuje się wartościami: liczbą oczek na długość (pm), DIN 4188 (mm), ASTM El 1-70 (Nr sita), Tyler® (mesh-oczka) lub BS 410 (mesh-oczka). W niniejszym opisie, i późniejszych zastrzeżeniach, rozmiar cząstek przedstawiany jest liczbą oczek na długość (w mm), i odpowiadającym Numerem Sita w standardzie ASTM El 1-70.

Korzystnymi są cząstki, w których intrakonazol występuje w fazie niekrystalicznej gdyż charakteryzuje się ona szybszą wewnętrzną rozpuszczalnością niż gdy część lub cały intrakonazol występuje w formie mikrokrystalicznej lub krystalicznej.

Korzystnie gdy stała dyspersja występuje w formie stałego roztworu zawierającego (a) - intrakonazol i (b) - polimer. Alternatywnie, może być ona w postaci dyspersji gdzie bezposta10

188 566 ciowy lub mikrokrystaliczny (a) lub bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny (b) zdyspergowane są w sposób mniej lub bardziej przypadkowy w roztworze stałym zawierającym (a) i (b) .

Rozpuszczalny w wodzie polimer o cząstkach według niniejszego wynalazku jest polimerem o lepkości pozornej od 1 do 100 mPa.s po rozpuszczeniu w 2% roztworze wodnym w temperaturze roztworu 20°C. Przykładowo, rozpuszczalny w wodzie polimer wybrany jest z grupy zawierającej:

- alkilocelulozy, korzystnie metylocelulozę,

- hydroksyalkilocelulozy, korzystnie hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylocelulozę,

- hydroksyalkiłoalkilocelulozy, korzystnie hydroksyetylometyloceluloz.ę i hydroksypropylometylocelulozę,

- karboksyalkilocelulozy, korzystnie karboksymetylocelulozę,

- sole metali alkalicznych karboksyalkilocelulozy, korzystnie sól sodową karboksymetylocelulozy,

- karboksyalkiloalkilocelulozy, korzystnie karboksymetyloetyloceluloza,

- estry karboksyalkiloceluloz,

- skrobie,

- pektyny, korzystnie sól sodową karboksymetyloamylopektyny,

- pochodne chityny, korzystnie chitozan,

- polisacharydy, korzystnie kwas alginowy, jego sole z metalami alkalicznymi i sól amonową, karrageny (mchy islandzkie), galaktomannany, tragakant, agar-agar, guma arabska, gumy guarowa i ksantanowa

- kwasy poliakrylowe i ich sole,

- kwasy polimetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylanu,

- alkohol poliwinylowy,

- poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu i z octanem winylu,

Wiele dopuszczalnych farmaceutycznie polimerów o odpowiednich właściwościach fizykochemicznych powyżej zdefiniowanych równie dobrze nadaje się do wytwarzania cząstek według niniejszego wynalazku.

Korzystnymi rozpuszczalnymi w wodzie polimerami są hydroksypropylometylocelulozy lub HPMC. Wymienione polimery HMPC zawierają dostateczną ilość grup hydroksypropylowych i metoksylowych aby uczynić polimer rozpuszczalnym w wodzie. HPMC o stopniu podstawienia grupami metoksylowymi od około 0,8 do około 2,5 i molowym podstawieniu grupami hydroksypropylowymi od około 0,05 do około 3,0 są zasadniczo rozpuszczalne w wodzie. Stopień podstawienia grupami metoksylowymi oznacza średnią liczbę metylowych grup eterowych na jednostkę anhydroglukozy w cząsteczce celulozy. Molowe podstawienie grupami hydroksypropylowymi oznacza średnią liczbę moli tlenku propylenu użytego do reacji z każdą jednostką anhydroglukozy w cząsteczce celulozy. W Stanach Zjednoczonych Ameryki dla hydroksypropylometylocelulozy przyjęto nazwę (United States Adopted Name) hypromellozy (patrz Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29 Ed., strona 1435). W czterocyfrowej liczbie „2910” dwie pierwsze cyfry oznaczają przybliżoną procentową zawartość grup metoksylowych, a trzecia i czwarta cyfra oznaczają przybliżoną procentową zawartość grup hydroksypropylowych; 5 mPa.s. jest wartością wskazującą lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w temperaturze 20°C.

Ciężar cząsteczkowy HPMC wpływa normalnie na profil uwalniania leku ze zmielonych wytłoczek („ekstrudatu”) jak również na jego właściwości fizyczne. Właściwy, żądany profil uwalniania można więc uzyskać wybierając HPMC o odpowiednim ciężarze cząsteczkowym; dla natychmiastowego uwalniania składnika aktywnego korzystny jest polimer o niskim ciężarze cząsteczkowym. Stosując HPMC o wysokim ciężarze cząsteczkowym uzyskuje się raczej przedłużone w czasie uwalnianie leku z formy farmaceutycznej o określonej dawce. Ciężar cząsteczkowy rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy jest zasadniczo wyrażany w wartościach lepkości pozornej w 20°C roztworu wodnego zawierającego dwa procent wagowo wymienionego polimeru. Odpowiednimi polimerami HMPC są takie, które posiadają lepkość

188 566 z przedziału od około 1 do około 100 mPa.s, a zwłaszcza z przedziału od około 3 do około 15 mPa.s, korzystnie około 5 mPa.s. Najkorzystniejszym typem HPMC o lepkości 5 mPa.s jest dostępny handlowo HPMC 2910 5 mPa.s, dlatego, że tworzy on cząstki, z których można przygotować większe dawki doustne intrakonazolu jak to będzie przedyskutowane poniżej w części eksperymentalnej.

Stosunek ciężarów (a) : (b) jest z przedziału od 1:1 do 1:17, korzystnie od 1:1 do 1:5. W przypadku (intrakonazolu): (HPMC 2910 5 mPa.s) wymieniony stosunek może wynosić od około 1:1 do około 1:2, i optymalnie wynosi 1: 1,5 (lub 2:3). Stosunek ciężarów intrakonazolu do innych rozpuszczalnych w wodzie polimerów może wyznaczyć doświadczona w dziedzinie osoba w bezpośrednim eksperymencie. Dolny limit tego stosunku wynika z rozważań praktycznych. W istocie, dla terapeutycznie efektywnej ilości intrakonazolu (od około 50 mg do około 300 mg, korzystnie około 200 mg na dzień) dolna granica tego stosunku określona jest przez maksymalną ilość mieszaniny, którą da się w procesie umieścić w jednej formie o określonej dawce o dobrym praktycznym rozmiarze. Gdy względna zawartość rozpuszczalnego w wodzie polimeru jest zbyt wysoka to ilość mieszaniny potrzebna na uzyskanie poziomu terapeutycznego będzie za duża aby pomieścić ją w jednej kapsułce lub tabletce. Tabletki, przykładowo, mają maksymalny ciężar około 1 g i wytłoczki („ekstrudat”) mogą maksymalnie stanowić około 90% (wag./wag.) tego ciężaru. W konsekwencji, dolny limit zawartości intrakonazolu w stosunku do hydroksypropylo metylocelulozy będzie wynosił około 1:17 (50 mg intrakonazolu + 850 mg rozpuszczalnego w wodzie polimeru).

Z drugiej strony, zbyt wysoki stosunek oznacza, że ilość intrakonazolu jest względnie wysoka w porównaniu do ilości rozpuszczalnego w wodzie polimeru; wówczas istnieje ryzyko, że intrakonazol nie rozpuści się dostatecznie w rozpuszczalnym w wodzie polimerze i nie uzyska się wymaganej dostępności biologicznej. Stopień w jakim związek rozpuszczony jest w rozpuszczalnym w wodzie polimerze można często sprawdzić wizualnie: jeśli wytłoczki są klarowne to jest bardzo prawdobodobne iż związek rozpuścił się całkowicie w rozpuszczalnym w wodzie polimerze. Górny limit 1:1 wynika z faktu iż przy takiej jego wartości zaobserwowano, że wytłoczki powstałe z intrakonazolu i HPMC 2910 5 mPa.s nie są klarowne, co jest zapewne spowodowane niecałkowitym rozpuszczeniem się intrakonazolu w HPMC. Cennym byłoby aby górny limit 1:1 był, dla konkretnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów, limitem zaniżonym. Można to łatwo ustalić poświęcając odpowiednio dużo czasu na eksperyment; należy rozumieć, że stałe dyspersje, w których stosunek (a) : (b) jest większy niż 1:1 wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.

Korzystnymi cząstkami są cząstki wytworzone w procesie wytłaczania ze stopieniem składników, rozdrabniania i ewentualnie przesiania. Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy cząstek składających się ze stałego roztworu zawierającego dwie części wagowe intrakonazolu i trzy części wagowe hydroksypropylo metylocelulozy HPMC 2910 5 mPa.s, które można otrzymać mieszając wymienione składniki, poddając mieszaninę procesowi wytłaczania ze stopieniem w temperaturze z zakresu 120-300°C, rozdrabniając wytłoczki, i ewentualnie przesiewając tak otrzymane cząstki. Wytwarzanie jest łatwe do przeprowadzenia i uzyskuje się cząstki intrakonazolu bez rozpuszczalnika organicznego.

Opisane wyżej cząstki mogą zawierać ponadto jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie rozczynników takich jak zmiękczacze, środki zapachowe, barwiące, konserwujące i podobne. Wymienione rozczynniki powinny być niewrażliwe na temperaturę, innymi słowy, nie powinny ulegać wyraźnej degradacji lub rozkładowi w temperaturze pracy prasy wytłaczającej.

W aktualnych formach intrakonazol: HPMC 2910 5 mPa.s korzystna ilość zmiękczacza jest nieduża, rzędu od 0 do 15% (wag./wag.), korzystnie poniżej 5% (wag./wag.). Niemniej w kombinacji z innymi rozpuszczalnymi w wodzie polimerami można stosować zupełnie inne, często większe ilości zmiękczacza. Zmiękczacze bowiem, jak to omówiono poniżej, obniżają temperaturę, przy której powstaje stopiona masa (a), (b) i zmiękczacza i to obniżenie temperatury topnienia jest zaletą w sytuacji ograniczonej termicznej trwałości polimeru. Właściwymi zmiękczaczami są dopuszczalne farmacetycznie zmiękczcze i są nimi niskocząsteczkowe polialkohole takie jak glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol 1,2-butylenowy, glikol 2,3-butylenowy, glikol styrenowy; glikole polietylenowe takie jak glikol dietylenowy, glikol triety12

188 566 lenowy, glikol tatraetylenowy; inne glikole polietylenowe o ciężarze cząsteczkowym niższym niż 1000 g/mol; glikole polipropylenowe o ciężarze cząsteczkowym niższym niż 200 g/mol; etery glikoli takie jak eter monoizopropylowy glikolu monopropylenowego; eter monoetylowy glikolu monopropylenowego; eter monoetylowy glikolu dietylenowego; zmiękczacze typu estrowego takie jak mleczan sorbitolu, mleczan etylu, mleczan butylu, glikolan etylu, glikolan allilu; i aminy takie jak monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, monoizopropanoloamina, trietylenotetramina, 2-amino-2-metylo-l,3-propanodiol i podobne. Spośród nich preferowanymi zmiękczaczami są niskocząsteczkowe glikole polietylenowe, glikol etylenowy, niskocząsteczkowe glikole polipropylenowe, a zwłaszcza glikol propylenowy.

Po otrzymaniu wytłoczek są one mielone i przesiewane i używane jako „normalny” składnik do przyrządzania form farmaceutycznych o określonej dawce.

Z cząstek według niniejszego wynalazku sporządza się formy farmaceutyczne o określonej dawce zawierające terapeutycznie efektywną ilość tych cząstek. Chociaż początkowym zadaniem było przygotowanie form farmaceutycznych o określonej dawce do podawania doustnego w postaci tabletek lub kapsułek to cząstki według niniejszego wynalazku można zastosować również do sporządzania innych form farmaceutycznych o określonej dawce np. do podawania doodbytniczego. Korzystnymi, preferowanymi, formami farmaceutycznymi o określonej dawce są formy przeznaczone do podawania doustnego o kształcie tabletek. Przygotowuje się je stosując konwencjonalne techniki tabletkowania z konwencjonalnych składników lub rozczynników i w konwencjonalnych urządzeniach do tabletkowania. Ponadto, koszty ich wytwarzania są zdecydowanie niższe niż powlekanych rdzeni. Jak wspomniano powyżej, efektywna przeciwgrzybiczna dzienna dawka intrakonazolu wynosi od około 50 mg do około 300 mg o.d., korzystnie około 200 mg o.d. Mając na uwadze to, że stosunek wagowy (a) : (b) wynosi maksymalnie około 1:1 to ciężar jednej dawki będzie wynosił przynajmniej 400 mg. Aby ułatwić ssakom połykanie takiej dawki korzystne jest nadanie formie o określonej dawce, zwłaszcza tabletkom, właściwego kształtu. Dla wygodniejszego połykania tabletki mają korzystnie kształt nie okrągły lecz raczej wydłużony. Szczególnie korzystne są tabletki skośne dwuwypukłowe. Jak to będzie przedyskutowane poniżej bardziej szczegółowo powlekanie tabletek filmem dodatkowo ułatwia ich przełykanie.

Tabletki, z których następuje natychmiastowe uwalnianie intrakonazolu po doustnym podaniu, wykazujące więc dobrą dostępność biologiczną, są tak zaprojektowane aby szybko ulegały dezintegracji (rozpadowi) w żołądku (uwalnianie natychmiastowe) i aby uwalniające się w ten sposób cząstki pozostawały odległe od siebie, nie zlepiały się, nie dawały lokalnie wysokiego stężenia intrakonazolu i nie powodowały wytrącania leku (dostępność biologiczna). Ten oczekiwany efekt uzyskuje się rozpraszając wymienione cząstki homogennie w mieszaninie substancji rozpadowej (dezinegratora) i rozcieńczalnika.

Odpowiednimi substancjami rozpadowymi są te, które charakteryzują się wysokim współczynnikiem rozszerzalności. Przykładami są hydrofilowe, nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne w wodzie usieciowane poprzecznie polimery takie jak krospowidon (crospovidone) (usieciowany poliwinylopirolidon) i kroskarmeloza (croscarmellose) (usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy). Dogodną ilością substancji rozpadowej w tabletkach natychmiastowego uwalniania jest ilość od około 3 do około 15% (wag./wag.), korzystnie od około 7 do około 9%, a zwłaszcza około 8,5% (wag./wag.). Ta ilość jest większa niż zazwyczaj w tabletkach i ma zapewnić rozpad cząstek w dużej objętości zawartości żołądka po połknięciu. Ponieważ środki rozpadowe, przy zastosowaniu większych ilości, ze swej natury powodują przedłużenie uwalniania z formy korzystne jest rozcieńczenie ich substancją obojętną zwaną rozcieńczalnikiem lub wypełniaczem.

Rozcieńczalnikami lub wypełniaczami mogą być rozmaite materiały. Przykładami są rozpryskowo wysuszona lub bezwodna laktoza, sacharoza, dekstroza, mannitol, sorbitol, skrobia, celuloza (np. mikrokrystaliczna celuloza Avicel™), dwuwodny lub bezwodny dwuzasadowy fosforan wapniowy, i inne znane w tej dziedzinie wiedzy materiały oraz ich mieszaniny. Korzystnym jest handlowa rozpryskowo wysuszona mieszaniną monohydratu laktozy (75%) z mikrokrystaliczną celulozą (25%) dostępna handlowo jako Microcelac™. Ilość rozcieńczalnika lub wypełniacza wynosi konwencjonalnie od około 20% do około 40% (wag./wag.) i korzystnie od około 25% do około 32% (wag./wag.).

188 566

Tabletki mogą zawierać rozmaite (jeden lub więcej) konwencjonalne rozczynniki takie jak substancje wiążące, czynniki buforujące, środki smarujące i poślizgowe, zągęszczające, środki słodzące, zapachowe i barwiące. Niektóre z rozczynników pełnią jednocześnie kilka funkcji.

Środki smarujące i poślizgowe stosuje przy produkcji pewnych form o określonej dawce i zazwyczaj przy wytwarzaniu tabletek. Przykładami środków smarujących i poślizgowych są uwodornione oleje jadalne np. uwodorniony olej nasion bawełny (Cottonseed oil), stearynian magnezu, kwas stearynowy, sól sodowa siarczanu laurylu, sól magnezowa siarczanu laurylu, koloidalna krzemionka, talk, ich mieszaniny, i inne związki znane w tej dziedzinie wiedzy. Interesującymi środkami smarującymi i poślizgowymi są stearynian magnezu i mieszaniny stearynianu magnezu z koloidalną krzemionką. Korzystnym środkiem smarującym jest uwodorniony olej jadalny typu I, najkorzystniejszym uwodorniony, pozbawiony zapachu olej z nasion bawełny (dostępny handlowo z firmy Karlshamns jako Akofine NF™ (poprzednio zwany Sterotex™). Środki nawilżające i smarujące stanowią zazwyczaj od 0,2 do 7,0% całkowitej wagi tabletki.

Do tabletek według niniejszego wynalazku można dodawać inne rozczynniki takie jak substancje zabarwiające i pigmenty. Należą do nich dwutlenek tytanu i barwniki stosowane w produktach żywnościowych. Ewentualnym składnikiem tabletki według niniejszego wynalazku jest czynnik nadający barwę; jeśli stosuje się go wtedy jego zawartość sięga do 3,5% licząc na całkowitą wagę tabletki.

W środku przeciwgrzybicznym mogą znaleźć się ewentualnie substancje smakowozapachowe wybrane spośród syntetycznych olejków zapachowych i substancji zapachowych pochodzących z olejków naturalnych, ekstraktów z liści roślin, kwiatów, owoców i tak dalej oraz ich kombinacje. Mogą nimi być olejek cynamomowy, olejek wintergrinowy (strzęślowy), olejki miętowe, olejek bajowy, olejek anyżkowy, olejek eukaliptusowy, olejek tymiankowy. Jako substancje smakowo-zapachowe przydatnymi są również wanilia, olejki cytrusowe w tym cytrynowy, pomarańczowy, winogronowy, olejek z limy i grejpfrutowy, i esencje owocowe w tym jabłkowa, bananowa, gruszkowa, brzoskwiniowa, truskawkowa, malinowa, wiśniowa, śliwkowa, ananasowa, i morelowa i tak dalej. Ilość substancji smakowo-zapachowej zależy od szeregu czynników w tym oczekiwane efektu organoleptycznego. Zasadniczo zawartość substancji smakowo-ząpachowej wynosi ok. około 0% do około 3% (wag./wag.).

Jak wiadomo w tej dziedzinie wiedzy masę tabletki można granulować na sucho lub na mokro przed tabletkowaniem. Sam proces tabletkowania jest standardowy i wytwarzanie tabletek o odpowiednim kształcie przeprowadza się łatwo z żądanej mieszaniny składników w konwencjonalnej prasie do tabletkowania.

Tabletki według mniejszego wynalazku można następnie powlekać filmem aby poprawić ich smak, łatwość przełykania oraz nadać ładniejszy wygląd. W dziedzinie wiedzy znanych jest wiele odpowiednich polimerycznych materiałów do powlekania filmu. Korzystnym takim materiałem jest hydroksypropylometyloceluloza HPMC, zwłaszcza HPMC 2910 5 mPa.s. Innymi odpowiednimi tworzącymi film polimerami, które można tutaj zastosować są hydroksypropyloceluloza i kopolimery akrylanowe-metakrylanowe. Obok samego tworzącego film polimeru w skład filmu może dalej wchodzić zmiękczacz (np. glikol propylenowy) i ewentualnie pigment (np. dwutlenek tytanu). Zawiesina do powlekania filmu może również zawierać talk jako środek zapobiegający zlepianiu (przeciwadhezyjny). W tabletkach natychmiastowego uwalniania według wynalazku powłoka filmu jest mała i, gdy mowa o ciężarze, wynosi mniej niż 3% (wag./wag.) całkowitej wagi tabletki.

Korzystnymi formami o określonej dawce są takie, w których ciężar cząstek wynosi przynajmniej 40% całkowitego ciężaru formy o określonej dawce, zawartość rozcieńczalnika wynosi od 20 do 40%, i zawartość substancji rozpadowej wynosi od 3 do 10%; pozostałość stanowi jeden lub więcej opisanych powyżej rozczynników. Jako przykład korzystnej doustnej formy zawierającej 200 mg intrakonazolu można podać formę o składzie:

21,65% intrakonazol (200 mg)

32,48% HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg)

30,57% rozpryskowo wysuszona mieszanina monohydrat laktozy: mikrokrystaliczna celuloza (75:25) (282,4 mg)

188 566

8,48% krospowidon (78,4 mg)

2,79% talk (25,8 mg)

0,93% uwodorniony olej jadalny Typu I (8,6 mg)

0,28% koloidalna bezwodna krzemionka (2,6 mg), co daje

97,43% na rdzeń tabletki, oraz 1,47% HPMC 2910 5 mPa.s (13,57 mg)

0,37% glikol propylenowy (3,39 mg)

0,29% talk (2,71 mg)

0,44% dwutlenek tytanu (4,07 mg), co daje 2,57% na powłokę filmu.

Korzystnymi formami o określonej dawce według niniejszego wynalazku są takie formy, z których przynajmniej 85% dostępnego intrakonazolu rozpuszcza się w ciągu 60 minut gdy forma o określonej dawce odpowiadającej zawartości 200 mg intrakonazolu testowana jest w przytoczonym w USP <711> teście w przyrządach do rozpuszczania USP-2 w przynajmniej tak ostrych warunkach jak następujące: 900 ml buforu fosforanowego, pH 6,0, temperatura 37°C z mieszaniem (łopatkowym) z szybkością 100 rpm. Tabletki spełniające poprzednią definicję oznacza się Q>85%(60')- Korzystnie, tabletki według niniejszego wynalazku rozpuszczają się szybciej i wykazują Q>85% (150, korzystniej Q>85% (5').

Niniejszy wynalazek dotyczy dalej procesu wytwarzania cząstek, tak jak to poprzednio opisano, polegającego na zmieszaniu składników, wytłaczaniu wymienionej mieszaniny w temperaturze z zakresu 120-300°C, rozdrabnianiu wytłoczek, i ewentualnym przesiewaniu cząstek.

Niniejszy wynalazek dotyczy również stałych dyspersji, które można wytworzyć w procesie wytłaczania ze stopieniem (a) intrakonazolu lub jednego z jego stereoizomerów, lub mieszaniny dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów, i (b) jednego lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.

Innym celem wynalazku jest dostarczenie procesu wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie formy o określonej dawce, takiej jak to poprzednio opisano, polegającego na zmieszaniu terapeutycznie efektywnej ilości cząstek opisanych poprzednio, z dopuszczalnymi farmaceutycznie rozczynnikami i stabletkowaniu wymienionej mieszaniny.

Dalej, wynalazek dotyczy poprzednio opisanych cząstek do zastosowania w wytwarzaniu formy farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, gdzie taką formę farmaceutyczną o pojedynczej dawce można podawać wymienionym ssakom raz dziennie.

Wynalazek dotyczy również opisanych poprzednio cząstek do zastosowania w wytwarzania formy farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, gdzie taką formę farmaceutyczną, o określonej dawce można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.

Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania poprzednio opisanych cząstek do wytwarzania formy farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, gdzie taką formę farmaceutyczną o pojedynczej dawce można podawać wymienionym ssakom raz dziennie.

Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania opisanych poprzednio cząstek do wytwarzania formy farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, gdzie taką formę farmaceutyczną o określonej dawce można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.

Niniejszy wynalazek dotyczy również metody leczenia zakażeń grzybicznych u ssaków polegającej na podawaniu wymienionym ssakom efektywnej przeciwgrzybicznej ilości intrakonazolu w formie pojedynczej dawki doustnej, którą to dawkę można podawać raz dziennie.

Niniejszy wynalazek dotyczy również metody leczenia zakażeń grzybicznych u ssaków polegającej na podawaniu wymienionym ssakom efektywnej przeciwgrzybicznej ilości in188 566 trakonazolu w formie pojedynczej dawki doustnej, którą to dawkę można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.

Niniejszy wynalazek dotyczy również odpowiedniego do komercyjnej sprzedaży zestawu farmaceutycznego zawierającego pojemnik, opisaną powyżej doustną formę zawierającą intrakonazol i dołączoną do zestawu pisemną ulotkę nie ograniczoną jedynie do stwierdzenia czy środek moży być brany zjedzeniem czy bez jedzenia.

Zaobserwowano, że działanie tabletek według niniejszego wynalazku jest znacznie mniej zależne od spożywanego jedzenia niż poprzednio stosowane w tej dziedzinie kapsułki Sporanox™. Oznacza to, że różnica w działaniu w zależności od tego czy środek brany jest po posiłku czy też na czczo jest mniej istotna w przypadku tabletek według niniejszego wynalazku niż w przypadku kapsułek Sporanox™. Stanowi to ogromną zaletę gdyż lek może być brany o dowolnej porze dnia i jego przyjmowanie nie zależy już pory posiłku. Co więcej, pacjenci odczuwający nudności i nie mogący jeść są w stanie brać tabletki według niniejszego wynalazku.

Przykład 1

a) wytwarzanie Triasetu®

Mieszaninę 40/60 (wag./wag.) intrakonazolu (21,74 kg) i hydroksypropylo metylocelulozy 2910 5 mPa.s⁽¹⁾ lub HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) przesiano i zmieszano w mieszarce planetarnej do uzyskania homogenności. Taka mieszanina fizyczna intrakonazolu i HPMC znana jest również jako Triaset®.

b) wytwarzanie stopionych wytłoczków

1500 g Triasetu® zapakowano do dwuśrubowej wytłaczarki stopionej masy typu APVBaker MP 19 L/D 15 i ustalono następujące parametry pracy: temperatura pierwszej komory 245°C, temperatura drugiej komory 265°C, szybkość obrotów dwuśrubowego mieszadła 20300 rpm i czas wytłaczania 120 minut. Wytłoczki były pobierane do młyna bijakowego typu Fitzmill, oczka sita wynosiły 0,125 cala (=0,32 cm) i szybkość obrotów wynosiła 1640 rpm. Zmielone wytłoczki ponownie zawracano do młyna bijakowego tym razem o oczkach sita 0,063 cala (=0,16 cm) i szybkości obrotów 1640 rpm. Wydajność 1169 g (78%).

c) wytwarzanie mieszaniny do tabletkowania

Mikrokrystaliczną celulozę (351 g, 21% (wag./wag.)), Crospovidone (117 g, 7% (wag./wag.)), Aerosil (koloidalny dwutlenek krzemu (5 g, 0,3% (wag./wag.)) i Sterotex (8 g, 0,5% (wag./wag.)) przesiano i mieszano razem ze zmielonymi wytłoczkami (1169 g, 71% (wag./wag.)) w mieszarce planetarnej do uzyskania homogenności (15 minut).

d) tabletkowanie

Wychodząc z otrzymanej w punkcie c) mieszaniny i stosując tabletkarkę Excenterpress Courtoy 27 otrzymano 1450 owalnych dwustronnie wypukłych tabletek o wadze 706 mg (długość formy = 17,6 mm, szerokość = 8,4 mm).

Przykład 2

Powtórzono proces opisany w przykładzie 1, lecz etap wytłaczania przeprowadzono w następujący sposób:

1000 g Triasetu® umieszczono w wytłaczarce stopionej masy typu APV-Baker MP 19 L/D 15 i ustalono następujące parametry pracy: temperatura pierwszej komory 170°C, temperatura drugiej komory 170°C, szybkość obrotów dwuśrubowego mieszadła 450 rpm. Wytłoczki były pobierane do młyna bijakowego typu Fitzmill, oczka sita wynosiły 0,125 cala (=0,32 cm) i szybkość obrotów wynosiła 1640 rpm. Zmielone wytłoczki ponownie zawracano do młyna bijakowego tym razem o oczkach sita 0,063 cala (=0,16 cm) i szybkości obrotów 1640 rpm. Tabletki wytworzone w ten sam sposób jak opisany w przykładzie 1 miały następującą charakterystykę:

- ciężar nimrnalny: 706 mg

- czas rozpadu: < 15 minut

- twardość: > 6 daN (deka Newton)

- wysokość: 6,7 ±0,1 mm

188 566

Przykład 3

Poziom intrakonazolu w surowicy krwi u zdrowych ochotników po pojedynczym doustnym podaniu na czczo 200 mg dwóch różnych środków (form)

Podanie poprzednio dostępnych zawierających intrakonazol kapsułek

200 mg jako dwie 100 mg kapsułki o powleczonym rdzeniu (Sporanox™) u pięciu będących na czczo ochodników

Czas (godz.)	poziom w surowicy (ng/ml)	wartość średnia (S. D.)
0	ND^(\|1
1	26,8	(27,1)
2	125	(111)
3	128	(101)
4	110	(84,3)
5	84,5	(68,9)
6	71,1	(55,2)
8	54,5	(44,3)
24	25,6	(20,3)

Podanie (na czczo) tabletek według niniejszego wynalazku przygotowanych wg. przykładu 1 tj. jednej 200 mg „wytłoczonej ze stopieniem tabletki”

Czas (godz.)	poziom w surowicy (ng/ml)	wartość średnia (S. D.)
0	ND^W
1	54,4	(51,3)
2	143	(97,8)
3	191	(111)
4	208	(124)
5	198	(136)
6	153	(107)
8	124	(79)
24	44,5	(24,2)

Te ograniczone do pięciu ochotników (n=5) badania wskazują, że przy po podawaniu na czczo tabletek „wytłaczanych ze stopieniem” uzyskuje się wartość AUC dla intrakonazolu (będącą miarą dostępności biologicznej) 2,3 większą niż wartość AUC dla intrakonazolu podawanego dwa razy w 100 mg kapsułkach (Sporanox™). Przy zastosowaniu nieparametrowego testu (WILCOXON) różnica ta zaznacza się wyraźnie z poziomem ufności 90%.

Przykład4 .

a) przygotowanie mieszaniny do tabletkowania

Wysuszony rozpryskowo monohydrat laktozy (75%), mikrokrystaliczną celulozę (25%) (2,824 kg, 30,57% (wag./wag.)), Crospovidone (784 g, 8,49% (wag./wag.)), talk (258 g, 2,79%, (wag./wag.)), Aerosil (26 g, 0,28 % (wag./wag.)), stearynian magnezu (22 g, 0,24% (wag./wag.)) i Sterotex (86 g, 0,093% (wag./wag.)) przesiano i mieszano razem ze zmielonymi wytłoczkami (5 kg, 54,13% (wag./wag.)) w mieszarce planetarnej do uzyskania homogen188 566 ności (15 minut). Wszystkie wartości procentowe (%) podano w oparciu o całkowity ciężar pokrytej filmem tabletki,

b) tabletkowanie

Wychodząc z otrzymanej w punkcie a) mieszaniny i stosując tabletkarkę Excenterpress Courtoy 27 otrzymano 3000 owalnych dwustronnie wypukłych tabletek o wadze 900 mg.

c) powlekanie filmem

Otrzymane według punktu b) tabletki pokryto filmem stosując zawiesinę zawierającą wagowo: HPMC 2910 5 mPa.s (8,5%), glikol propylenowy (2,1%), talk (1,7%) i dwutlenek tytanu (2,6%) w odmineralizowanej wodzie (85%). Do oczyszczonej wody dodano HpMC 2910 5 mPa.s i mieszano do całkowitego zdyspergowąnia. Roztwór odstawiono aż stał się klarowny. Dodano glikol propylenowy i całość mieszano do ujednolicenia. Do roztworu dodano talk i dwutlenek tytanu i mieszano do ujednolicenia. Otrzymane w punkcie d) tabletki umieszczono w naczyniu do powlekania (coating pan) i rdzenie tabletek spryskano zabarwionym roztworem powlekającym.

d) pakowanie

Powleczone filmem tabletki pakowano w blistry z folii poliwinylo/aluminiowej, a te z kolei umieszczano w tekturowych kartonach.

e) właściwości rozpuszczania

Badania in vitro rozpuszczania przeprowadzono dla 200 mg form tabletkowych. Środowisko rozpuszczające stanowił 0,1 N roztwór kwasu solnego (900 ml), w temperaturze 37°C, w Aparacie 2 (uSp 23, <711> Dissolution, str. 1791-1793) (mieszanie łopatkowe 100 rpm). Stężenia składnika aktywnego - intrakonazolu w testowanym środowisku oznaczano pobierając 3 ml próbkę w określonym czasie, mierząc absorbancje przy 254 nm i z tej wartości obliczając stężenie. Otrzymano następujące rezultaty:

Czas (min)	Obliczone stężenie (% wag. /wag.) aktywnej dozy
próbka 1	próbka 2	próbka 3	próbka 4	próbka 5	próbka 6	średnie
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
5	83,70	85,10	79,56	87,39	86,04	89,73	85,25
15	97,65	97,79	97,34	97,20	97,29	100,62	97,98
30	97,43	98,78	98,82	100,71	98,82	99,59	99,02
45	98,42	98,55	98,69	100,49	98,87	99,18	99,03
60	99,27	99,54	98,36	100,44	98,91	99,23	99,46

Przykład 5

a) przygotowanie cząstek o rozmiarze <125 pm.

1500 g Triasetu® wytłaczano ze stopieniem tak jak opisano w przykładzie 1 i mielono w młynie bijakowym typu Fitzmill z szybkością 4736 rpm, po czym przesiewano przez oczka 0,51 mm. Frakcje o rozmiarze cząstek <125 pm wyizolowano przez kolejne przesiewanie przez sita nr 120 (ASTM E 11-70): wydajność < 10%.

b) tabletkowanie

Przygotowaną mieszaninę do tabletkowania o składzie opisanym w przykładzie 4 lecz zawierającą cząstki o rozmiarze <125 pm wytłaczno w tabletkarce Korscha pracującej z szybkością 10800 tabletek/godzinę, przy ciśnieniu kompresji 147-191,1 MPa (1500-1950 kg/cm²). Długość formy (tabletki) wynosiła 19 mm, szerokość 9,5 mm, i promień krzywizny 9,57 mm. Charakterystyka tabletek była następująca:

- ciężar nominalny: 906,9 mg

- maksymalna wysokość: 5,88 mm

- twardość: > 11 daN

- czas rozpadu: 2'15

- kruchość: 0%.

188 566

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Cząstka o wielkości mniejszej niż 600 pm, której składniki tworzą stałą dyspersję, znamienna tym, że zawiera (a) intrakonazol, lub jeden z jego stereoizomerów, lub mieszaninę dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów, i (b) jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
2. Cząstką według zastrz. 1, znamienna tym, że wielkość cząstki jest mniejsza niż 400 pm.
3. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera itrakonazol w postaci niekrystalicznej.
4. Cząstka według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera stałą dyspersję w postaci stałego roztworu zawierającego składnik (a) i (b), lub w postaci dyspersji, w której bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (a) lub bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (b) jest zdyspergowany mniej lub bardziej przypadkowo w roztworze stałym zawierającym składniki (a) i (b).
5. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera polimer, który wykazuje lepkość pozorną 1-100 mPa.s po rozpuszczeniu w 2% roztworze wodnym w temperaturze 20°C.
6. Cząstka według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer wybrany z grupy obejmującej:

- alkilocelulozy, korzystnie metylocelulozę,

- hydroksyalkilocelulozy, korzystnie hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i hydroksybutylocelulozę,

- hydroksyalkiloalkilocelulozy, korzystnie hydroksyetylometylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę,

- skrobie,

- pektyny, korzystnie sól sodową karboksymetyloamylopektyny,

- pochodne chityny, korzystnie chitozan,

- polisacharydy, korzystnie kwas alginowy, jego sole z metalami alkalicznymi i sól amonowa, karrageny, galaktomannany, tragakant, agar-agar, guma arabska, gumy guarowa i ksantanowa.

- kwasy poliakrylowe i ich sole,

- kwasy polimetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylanu,

- polialkohol winylowy,

- poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu,

- tlenki polialkilenu, korzystnie tlenek polietylenu i tlenek polipropylenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.
7. Cząstka według zastrz. 6, znamienna tym, że jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera hydroksypropylo etylocelulozę, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczaniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s.
8. Cząstka według zastrz. 7, znamienna tym, że stosunek wagowy (a): (b) wynosi od 1:1 do 1:17.
9. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi cząstkę wytworzoną przez wytłaczanie ze stapianiem składników i rozdrabnianie oraz ewentualne przesiewanie.

188 566
10. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór stały zawiera dwie części wagowe itrakonazolu i trzy części wagowe hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s, otrzymany przez zmieszanie wymienionych składników, wytłaczanie mieszaniny w temperaturze z przedziału 120-300°C, rozdrabnianie wytłoczonego materiału i ewentualne przesiewanie tak otrzymanych cząstek.
11. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera jeden lub wiele dopuszczalnych farmacetycznie rozczynników.
12. Dawkowa postać farmacetyczna o określonej dawce, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość cząstek określonych w zastrz. 1.
13. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że przygotowana jest do podawania doustnego i ma kształt tabletki.
14. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że jest w postaci do natychmiastowego uwalniania itrakonazolu po podaniu doustnym, w której wymienione cząstki są homogenicznie rozproszone w mieszaninie rozcieńczalnika i substancji dezintegrującej.
15. Postać według zastrz. 13, znamienna tym, że pokryta jest powłoką z złożoną z błonotwórczego polimeru, zmiękczacza i ewntualnie pigmentu.
16. Postać według zastrz. 14, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera rozpryskowo wysuszoną mieszaninę monohydratu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy (75:25), a jako substancję dezintegrującą zawiera usieciowany poliwinylopirolidon lub usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy.
17. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że ciężar wymienionych cząstek stanowi co najmniej 40% jej całkowitego ciężaru.
18. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera, wagowo względem całkowitego ciężaru tej postaci:

21,65% itrakonazolu (200 mg);

32,48% hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s (300 mg);

30,57% rozpryskowo wysuszonej mieszaniny monohydrat laktozy : mikrokrystaliczna celuloza (75:25) (282,4 mg);

8,49% usieciowanego poliwinylopirolidonu (78,4 mg);

2,79% talku (25,8 mg);

0,93% uwodornionego oleju jadalnego typu I (8,6 mg);

0,28% koloidalnej bezwodnej krzemionki (2,6 mg);

0,24% stearynianu magnezowego; co stanowi

97,43% ciężaru na rdzeń tabletki, oraz z 1,47% hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s (13,57 mg)

0,37% glikolu propylenowego (3,39 mg)

0,29% talku (2,71 mg)

0,44% dwutlenku tytanu (4,07 mg), co stanowi 2,57% ciężaru na powłokę błonki.
19. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że z postaci tej co najmniej 85% dostępnego itrakonazolu rozpuszcza się w ciągu 60 minut gdy postać o określonej dawce odpowiadająca zawartości 200 mg itrakonazolu testowana jest w przytoczonym w USP <711> teście w przyrządach do rozpuszczania USP-2 w co najmniej tak ostrych warunkach jak następujące: 900 ml buforu fosforanowego, pH 6,0, temperatura 37°C z mieszaniem łopatkowym z szybkością 100 rpm.
20. Sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że składniki miesza się, mieszankę wytłacza się w temperaturze 120-300°C, wytłoczony materiał rozdrabnia się i ewentualne cząstki przesiewa się.

188 566
21. Sposób wytwarzania dawkowej postaci farmacetycznej o określonej dawce zdefiniowanej w zastrz. 12, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość cząstek określonych w zastrz. 1 miesza się z dopuszczalnymi farmacetycznie rozczynnikami i prasuje tę mieszankę w postać dawkową.
22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że mieszankę prasuje się w tabletkę.
23. Cząstki określone w zastrz. 1 do stosowania do wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcjągpzybiczą, którą to postać farmaceutyczną można podawać ssakom jeden raz dziennie.
24. Cząstki określone w zastrz. 1 do stosowania do wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.
25. Zastosowanie cząstek określonych w zastrz. 1 do wytwarzania postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną, o pojedynczej dawce można podawać wymienionym ssakom raz dziennie.
26. Zastosowanie cząstek określonych w zastrz. 1 do wytwarzania postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną o określonej dawce można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.