ES2201316T3 - Nuevas formulaciones liquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparacion. - Google Patents
Nuevas formulaciones liquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparacion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON EL AMBITO DE LA QUIMICA TERAPEUTICA Y MAS CONCRETAMENTE CON EL DE LA FARMACIA GALENICA. ESTA RELACIONADA ESPECIFICAMENTE CON NUEVAS FORMULACIONES A BASE DE PARACETAMOL, ESTABLES, EN LAS QUE EL PARACETAMOL SE ENCUENTRA EN SOLUCION EN UN DISOLVENTE ACUOSO, ADICIONADO CON UNA SOLUCION TAMPON DE PH 4 A 8 Y UN AGENTE CAPTADOR DE RADICALES LIBRES. SE HACE BORBOLLAR EN EL DISOLVENTE ACUOSO UN GAS INERTE, INSOLUBLE EN AGUA, PARA ELIMINAR EL OXIGENO DEL MEDIO. SEGUN LA INVENCION, PUEDE ASOCIARSE ADEMAS A LAS PREPARACIONES UN AGENTE ANTALGICO DE ACCION CENTRAL O PERIFERICA. UTILIZACION EN FORMA DE PREPARACIONES INYECTABLES COMO TRATAMIENTO DEL DOLOR.
Description
Nuevas formulaciones liquidas estables a base de
paracetamol y su modo de preparación.
La presente invención se refiere a nuevas
formulaciones antiálgicas líquidas, estables, a base de paracetamol,
asociado o no con un derivado analgésico.
Es conocido, desde hace muchos años y
particularmente por un artículo de FAIRBROTHER J.E., titulado:
Acetaminophen, aparecido en Analytical Profiles of Drug Substances
(1974), volumen 3, Páginas 1-109, que el paracetamol
colocado en medio húmedo, y a mayor abundamiento igualmente cuando
se encuentra en solución acuosa, es susceptible de experimentar una
hidrólisis para formar
p-amino-fenol, así mismo susceptible
de degradarse en quinona-imina. La velocidad de
degradación del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y
de la luz. Por otro lado, se ha descrito ya ampliamente la
inestabilidad del paracetamol en solución acuosa en función del pH
de la solución. Así, según el artículo "Stability of aqueous
solutions of
N-acetyl-p-aminophenol"
(KOSHY K.T. y LACH J.I. J. Pharm. Sci., 50, (1961), páginas
113-118), el paracetamol en solución acuosa presenta
una inestabilidad que se traduce por, en primer lugar, una
hidrólisis tanto en medio ácido como en medio alcalino. Esta
degradación es mínima a un pH próximo a 6, llegando la vida media de
degradación en este caso a 21,8 años a 25ºC.
La aplicación de la ley de Arrhenius con la ayuda
de la constante de reacción específica determinada por estos autores
conduce a calcular un tiempo de aproximadamente 19 meses para
observar una baja de un 5% del título en paracetamol de una solución
acuosa conservada a 25ºC a un pH óptimo. Independientemente de la
hidrólisis, la molécula de paracetamol experimenta otro tipo de
descomposición por la formación de una quinona-imina
susceptible de polimerizarse dando lugar a polímeros
nitrogenados.
Estos polímeros y particularmente los de
N-acetil-p-benzoquinona-imina
han sido descritos además como siendo el metabolito tóxico del
paracetamol, particularmente citotóxico y hemolítico. La
descomposición de este metabolito en medio acuoso es aún más
compleja y da lugar a la p-benzoquinona y a la
hidroquinona (D.DAHLIN J.Med Chem. 25 (1982)
885-886). En el estado actual de la técnica y habida
cuenta de las exigencias de calidad propias de la reglamentación
farmacéutica, la estabilidad del paracetamol en solución acuosa es
por este motivo insuficiente y no permite la realización de
composiciones farmacéuticas líquidas inyectables. En consecuencia la
puesta a punto de formas farmacéuticas líquidas, particularmente
inyectables, de paracetamol, permanecía sin solución.
Algunos ensayos fueron realizados con el fin de
limitar la degradación del paracetamol en solución acuosa. Así, en
un artículo titulado: Stabilisation by ethylenediamine tetraacetic
acid of amid and other groups in drug compound, (FOGG Q.G y SUMMAN
A.M. J. Clin Pharm. Ther, 17, (1992)
107-109), se indica que una solución acuosa de
paracetamol al 0,19% presenta un porcentaje de
p-amino-fenol, producto de
hidrólisis del paracetamol, que llega al 19,8% del porcentaje
inicial de paracetamol después de la conservación en la oscuridad
durante 120 días. La adición de EDTA a razón del 0,0075%, limita
esta degradación al 7%. Por otro lado, la destilación de una
solución alcalina de paracetamol produce un contenido del 14% en
amoniaco, en presencia o no de 1000 ppm de ácido ascórbico. En
efecto, el ácido ascórbico presenta propiedades satisfactorias para
una estabilización de este tipo. Sin embargo, expuesta a una luz
intensa, una solución de paracetamol que contiene 1000 ppm de ácido
ascórbico produce, no obstante, amoniaco con un rendimiento del 98%.
Por el contrario, la adición de EDTA (0,0075%) a esta solución
limita la degradación, no excediendo el rendimiento en amoniaco del
14%.
La referencia Yan, Yaoxue Tongbao (1986) 21 (7)
387-389 describe el uso de disulfito sódico como
antioxidante en soluciones de paracetamol en el
polietilén-glicol. Esta referencia se limita a la
utilización de disulfito para tratar de obtener la estabilidad de la
solución de paracetamol.
Es preciso tener en cuenta en particular la
indicación proporcionada en esta publicación según la cual la
presencia de un agente antioxidante no tiene un efecto significativo
sobre la estabilidad del paracetamol pero puede evitar la coloración
de la solución.
A pesar de todas estas tentativas, no se habían
podido preparar soluciones líquidas acuosas de paracetamol y
principalmente de las soluciones inyectables, cuya estabilidad pueda
garantizarse.
La presente invención tiene por objeto resolver
este problema de una forma cómoda y satisfactoria. La invención se
refiere a composiciones farmacéuticas libres estables a la oxidación
a base de paracetamol definidas como en la presente reivindicación
1. Las mismas se caracterizan por el hecho de que el disolvente
acuoso es desoxigenado por borboteo de un gas inerte, que está
constituido por agua o por una mezcla formada por agua y por un
poliol o un alcanol soluble en agua, porque las formulaciones
contienen además un agente antiradicalar o captador de radicales
libres y porque el indicado disolvente acuoso se ajusta a un pH que
oscila entre 4 y 8 mediante adición de un agente tampón. Según la
invención, el disolvente acuoso puede ser agua o bien mezclas
acuosas que incluyen agua y un poliol como el
polietilén-glicol (PEG) 300, 400, 1000, 1 540, 4000
u 8000, el propilén-glicol o el tetraglicol. Se
puede igualmente utilizar un alcanol soluble en agua, como por
ejemplo el etanol.
La estabilidad de estas soluciones acuosas no
está condicionada solamente por la elección de un vehículo. La misma
está determinada igualmente por otros parámetros, como el ajuste
juicioso del pH, la eliminación del oxígeno disuelto en el vehículo
y la adición de un agente anti-radicalar o captador
de radicales libres.
La eliminación del oxígeno disuelto se realiza
cómodamente por borboteo de un gas inerte de preferencia por
borboteo de nitrógeno.
El agente anti-radicalar
apropiado es elegido entre los derivados del ácido ascórbico, los
derivados portadores de al menos una función tiol y los polioles
lineales o cíclicos.
El derivado del ácido ascórbico es de preferencia
el ácido D-ascórbico o el ácido
L-ascórbico, un ascorbato de metal alcalino, un
ascorbato de metal alcalinotérreo o bien también un éster de ácido
ascórbico soluble en medio acuoso.
El captador de radicales libres, portador de una
función tiol puede ser un compuesto orgánico sustituido por una o
varias funciones tiol, de la serie alifática como la cisteína, la
acetil-cisteína, el ácido tioglicólico y sus sales,
el ácido tioláctico y sus sales, el ditiotreitol, el glutation
reducido, la tiourea, el \alpha-tioglicerol, la
metionina y el ácido
mercapto-etano-sulfónico.
El poliol captador de radicales libres es de
preferencia un alcohol polihidroxilado lineal o cíclico como el
manitol, el sorbitol, el inositol, el isosorbida, el glicerol, la
glucosa y los propilén-glicoles.
Entre los captadores de radicales libres cuya
presencia es necesaria para la estabilidad del paracetamol, el
derivado del ácido ascórbico actualmente preferido es el ascorbato
sódico. Los derivados con función tiol preferidos son la cisteína,
el glutation reducido, la
N-acetil-cisteína y el ácido
mercapto-etano-sulfónico.
Puede mostrarse ventajoso asociar varios
captadores de radicales libres en la medida en que sean solubles en
agua y compatibles entre si. Un captador de radicales libres
particularmente ventajoso es el manitol, la glucosa, el sorbitol o
también el glicerol. Puede asociarse sin dificultad.
Puede resultar ventajoso añadir a la preparación,
un agente o varios complejantes para asegurar una mejor estabilidad
de la molécula debido a que el principio activo es sensible a la
presencia de trazas metálicas susceptibles de favorecer su
degradación.
Los agentes quelatantes son por ejemplo el ácido
nitrilo-triacético, el ácido
etilén-diamín-tetraacético, el ácido
etilén-diamin-N,N'-diacético
o -N,N'-dipropiónico, el ácido
etilén-diamín-tetrafosfónico, el
ácido 2,
2'-(etilén-diamino)-dibutírico o el
ácido
etilén-glicol-bis-(diamín-etil-éter)-N,N,N',N'-tetraacetico
y sus sales sódicas o cálcicas.
El papel del agente quelatante será igualmente
complejar los iones divalentes (Cobre, Zinc, Cadmio) eventualmente
presentes que tienen una influencia desfavorable en la evolución de
la forma durante el tiempo del almacenamiento.
El gas utilizado para el borboteo de la solución
con miras a expulsar el oxígeno puede ser el nitrógeno o el dióxido
de carbono o también un gas raro. El gas preferido es el
nitrógeno.
La isotonía de la preparación puede ser obtenida
mediante aporte de una cantidad juiciosa seleccionada de cloruro
sódico, glucosa, levulosa o de cloruro de potasio, o de cloruro
cálcico, o de glucón-glucoheptonato cálcico, o de
sus mezclas. El agente isotonizante preferido es el cloruro
sódico.
El tampón utilizado es un tampón compatible con
una administración inyectable en el hombre, y cuyo pH puede
ajustarse entre 4 y 8. Los tampones preferidos son a base de
acetatos o de fosfatos de un metal alcalino o alcalinotérreo. El
tampón más preferido es el acetato sódico, el difosfato ajustado a
un pH requerido por el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico. La
concentración de este tampón puede estar comprendida entre 0,1 y 10
mg/ml. La concentración preferida está incluida dentro de los
límites de 0,25 a 5 mg/ml.
Por otro lado, las preparaciones inyectables
deben ser estériles, y deben poder ser esterilizadas mediante el
calor. Es conocido que en ciertas condiciones, antioxidantes como el
glutation pueden degradarse [FIALAIRE A y col., J. Pharm. Biomed.
Anal.. Vol 10, Nº 6, páginas 457-460 (1992)]. El
porcentaje de degradación del glutation reducido durante una
esterilización mediante calor varía del 40 al 77% según las
condiciones de temperatura retenidas. En el transcurso de tales
esterilizaciones, resulta por consiguiente juicioso utilizar los
medios susceptibles de preservar la integridad de estos
antioxidantes. La adición de complejantes a soluciones acuosas,
inhibe la degradación por el calor de derivados tioles, tales como
el glutation.
Las composiciones farmacéuticas líquidas según la
invención son de preferencia composiciones inyectables. La
concentración en paracetamol de la solución puede estar comprendida
entre 2 mg/ml y 50 mg/ml si se trata de soluciones denominadas
"diluidas", es decir directamente listas para ser perfundidas
por vía intravenosa y entre 60 mg/ml y 350 mg/ml si se trata de
soluciones denominadas "concentradas", es decir bien sea
destinadas para ser inyectadas directamente por vía intravenosa o
por vía intramuscular, o destinadas para ser diluidas antes de
administrarlas en perfusión lenta. Las concentraciones preferidas
están comprendidas en 5 y 20 mg/ml para las soluciones diluidas y
entre 100 y 250 mg/ml para las soluciones concentradas.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención puede además incluir otro principio activo que refuerce el
efecto propio del paracetamol.
En particular las composiciones farmacéuticas
según la invención pueden incluir un antiálgico central como por
ejemplo un analgésico morfínico.
El analgésico morfínico se selecciona entre los
derivados morfínicos de extracción, de semi-síntesis
o de síntesis y los derivados piperidínicos seleccionados en la
lista siguiente, sin que esta sea exhaustiva: buprenorfina,
ciramadol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, hidrocodona,
hidromorfona, cetobemidona, levometadona, levorfanol, meptazinol,
metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, dizocina, diamorfina,
dihidrocodeína, dipipanona, metorfano, dextrometorfano...
Los derivados morfínicos preferidos son el
sulfato de codeína o el clorohidrato de morfina.
La concentración de codeína o del derivado de la
codeína, expresada en codeína base, está comprendida entre 0,2 y 25%
de la del paracetamol. El derivado de la codeína preferido es el
sulfato de codeína. Su concentración preferida se fija entre 0,5 y
15% de la del paracetamol.
La concentración en morfina o en derivado de la
morfina, expresada en morfina base, se encuentra comprendida entre
0,05 y 5% de la del paracetamol. El derivado de la morfina preferido
es el clorohidrato de morfina. Su concentración preferida se fija
entre el 0,5 y el 15 % de la del paracetamol.
Las composiciones según la invención pueden
igualmente adicionarse con un agente
anti-inflamatorio del tipo AINS y en particular
derivado de un ácido fenil-acético. Un ejemplo de
tales agentes es el cetoprofeno, el flurbiprofeno, el ácido
tiaprofénico, el ácido niflúmico, el diclofenaco o el naproxeno.
Las composiciones según la invención pueden
igualmente ser adicionadas con un agente
anti-emético o neuroléptico de acción central tal
como el haloperidol o la cloropromazina o la metopimazina o de
acción gastrocinética como la metoclopramida o la domperidona o
también un agente serotoninérgico.
Las composiciones según la invención pueden
igualmente ser adicionadas con un medicamento
anti-epiléptico como el valproato sódico, el
clonazepan, la carbamazepina o la fenitoína
Se puede igualmente asociar con el paracetamol un
corticoesteroide como por ejemplo la prednisona, la prednisolona, la
metil-prednisona, la dexametasona, la betametasona o
uno de sus ésteres. Se puede igualmente asociar con el paracetamol
un antidepresor tricíclico como la amitriptilina, la imipramina, la
clomipramina.
Las concentraciones de agentes
anti-inflamatorios pueden escalonarse entre 0,100 g
y 0,500 g por 1000 ml de preparación.
La cantidad de agua utilizada en porcentaje es de
preferencia superior al 5% del volumen final y de preferencia
comprendida entre un 10 y un 65%.
La cantidad de propilén-glicol
utilizada en porcentaje es de preferencia superior al 5% y de
preferencia comprendida entre un 20 y un 50%.
El PEG utilizado es preferentemente el PEG 300,
el PEG 400, el PEG 1000, el PEG 1540 o el PEG 4000. Las
concentraciones utilizadas se encuentran comprendidas entre un 10 y
un 60% en peso. El PEG 300 y el PEG 400 son los más preferidos. Las
concentraciones preferidas van del 20 al 60%.
Las concentraciones de etanol van del 0 al 30%
del volumen final y de preferencia van del 0 al 20%.
Las concentraciones de tetraglicol utilizadas no
exceden del 15% con el fin de tener en cuenta cantidades máximas
administrables diariamente por vía parenteral, a saber 0,7 ml/kg de
peso corporal.
La concentración en glicerol varía del 0,5 al 5%
en función de la viscosidad del medio compatible visto el modo de
administración.
La cantidad de agua utilizada en porcentaje es
preferentemente superior al 20% del volumen final y de preferencia
comprendida entre el 25 y el 100%.
La cantidad de propilén-glicol
utilizada se encuentra en porcentaje de preferencia comprendido
entre el 0 y el 10%.
El PEG utilizado es preferentemente el PEG 300,
el PEG 400 o el PEG 4000. El PEG 4000 es el preferido.
Las concentraciones preferidas van del 0 al
10%.
Las concentraciones de tetraglicol utilizadas no
exceden del 5%. Las mismas se encuentran comprendidas de preferencia
entre el 0 y el 4%.
La concentración de ácido ascórbico o de derivado
de ácido ascórbico que se utiliza es de preferencia superior a 0,05
mg/ml y de una forma más preferida, comprendida entre 0,15 mg/ml y 5
mg/ml. Cantidades superiores pueden ser utilizadas en efecto, dentro
de los límites de solubilidad. Se administran dosis de ácido
ascórbico o de derivado de ácido ascórbico más elevadas a título
preventivo o curativo en el hombre.
La concentración en derivado tiol se encuentra
comprendida entre 0,001% y 30% y de una manera más preferida,
comprendida entre 0,005% y 0,5% para las soluciones diluidas, y
entre el 0,1% y el 20% para las soluciones concentradas.
El pH de la solución se ajusta de preferencia
teniendo en cuenta el óptimo de estabilidad del paracetamol en
solución acuosa, es decir a un pH próximo a 6,0.
La composición así preparada podrá acondicionarse
en ampollas de vidrio selladas, o en frascos de vidrio taponados o
en frascos de un polímero tal como el polietileno, o en bolsas
flexibles de polietileno, de policloruro de vinilo o de
polipropileno.
La composición podrá esterilizarse mediante
tratamiento térmico, por ejemplo a 121ºC durante 20 minutos o bien
por filtración esterilizante.
Las composiciones actualmente preferidas según la
invención tienen las composiciones siguientes:
Soluciones
concentradas
| Solución inyectable | Solución inyectable de paracetamol | ||
| Constituyente | de paracetamol | asociado con un morfínico (por ml) | |
| solo (por ml) | Codeína | Morfina | |
| Paracetamol | 0,160 g | 0,160 g | 0,160 g |
| Sulfato de codeína.3 H_{2}O | - | 0,0036 g | - |
| Clorohidrato de morfina.3 H_{2}O | - | - | 0,00037 g |
| Propilén-glicol | 0,270 mg | 0,270 ml | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml | 0,360 ml | 0,360 ml |
| Aceite de sodio | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
| Glutation reducido | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
| Acido clorhídrico 1N | csp pH 6,0* | Csp pH 6,0* | csp pH 6,0* |
| Agua para prep. inyectables | csp 1.000 ml | Csp 1.000 ml | csp 1.000 ml |
| Nitrógeno | csp borboteo | Csp borboteo | csp borboteo |
| * el pH indicado es un pH real. Se obtiene por pHmetria después de la dilución al 1/5 de | |||
| la solución mediante agua destilada. El pH aparente de la solución pura es diferente. |
Esta solución compuesta por una mezcla de
disolventes constituida por un 30% de
propilén-glicol, 40% de
polietilén-glicol 400 y 30% de agua (solución nº
20), permite solubilizar aprox. 200 mg/ml de paracetamol a 20ºC. La
elección de una concentración de 160 mg/ml permite evitar todo
riesgo de recristalización, particularmente a baja temperatura. En
estas condiciones, un volumen de 6,25 ml de la indicada solución
incluye 1000 mg de paracetamol.
Soluciones
diluidas
| Solución de | Solución de paracetamol asociado | ||
| Constituyente | paracetamol solo | con codeína (por ml) | |
| (por ml) | Codeína | Morfina | |
| Paracetamol | 0,0125 g | 0,125 g | 0,125 g |
| Sulfato de codeína. 3H_{2}O | - | 0,00018 g | - |
| Clorohidrato de morfina. 3H_{2}O | - | - | 0,000019 g |
| Manitol | 0,025 g | 0,025 g | 0,025 g |
| Difosfato sódico dihidratado | 0,00025g | 0,00025g | 0,00025g |
| Cloruro sódico | 0,0020 g | 0,0020 g | 0,0020 g |
| Etilén-diamín-tetraacetato disódico | 0,0001 g | 0,0001 g | 0,0001 g |
| Acido clorhídrico o hidróxido sódico | csp pH 5,5 | csp pH 5,5 | csp pH 5,5 |
| Agua para prep. inyectables | csp 1.000 ml | csp 1.000 ml | csp 1.000 ml |
| Nitrógeno | csp borboteo | csp borboteo | csp borboteo |
Las composiciones según la invención encuentran
su empleo en terapéutica como medicamento del dolor. Para los
dolores moderados, las soluciones contienen solamente paracetamol.
Para los dolores más agudos, las soluciones contienen además, un
analgésico morfínico. Por otro lado, las soluciones de paracetamol
tienen propiedades antipiréticas. Los ejemplos siguientes ilustran
la invención sin limitarla sin embargo.
Se introdujeron cantidades crecientes de
paracetamol en mezclas de disolventes. La velocidad de disolución
del paracetamol aumentan con la temperatura, los ensayos de
solubilización en estos diferentes medios se realizaron calentando a
60ºC la mezcla de disolventes. Después de la disolución completa del
paracetamol, las soluciones se colocaron 72 horas a 25ºC y a 4ºC.
Las solubilidades obtenidas se indican en la tabla dada a
continuación:
| Nº | Agua | Propilénglicol | PEG 400 | Etanol | Tetraglicol | Solubilidad | Solubilidad |
| ensayo | (ml) | (ml) | (ml) | (ml) | (ml) | a +4ºC(mg/ml) | a +25ºC(mg/ml) |
| 1 | 0,3 | 0,4 | 0,3 | - | - | 110 | 130 |
| 2 | 0,4 | 0,3 | 0,3 | - | - | 110 | 130 |
| 3 | 0,15 | 0,3 | 0,4 | - | 0,15 | 190 | 230 |
| 4 | 0,5 | - | 0,5 | - | - | 110 | 150 |
| 5 | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,1 | - | < 110 | 120 |
| 6 | 0,5 | 0,3 | 0,1 | 0,1 | - | < 100 | 130 |
| 7 | 0,4 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | - | < 100 | 150 |
| 8 | 0,5 | 0,3 | 0,2 | - | - | < 100 | 120 |
| 9 | 0,6 | 0,3 | 0,1 | - | - | < 100 | < 100 |
(Tabla
continuación)
| Nº | Agua | Propilénglicol | PEG 400 | Etanol | Tetraglicol | Solubilidad | Solubilidad |
| ensayo | (ml) | (ml) | (ml) | (ml) | (ml) | a +4ºC(mg/ml) | a +25ºC(mg/ml) |
| 10 | 0,5 | 0,4 | 0,1 | - | - | < 100 | 110 |
| 11 | 0,55 | 0,3 | 0,05 | 0,1 | - | < 100 | < 100 |
| 12 | 0,45 | 0,4 | 0,05 | 0,1 | - | < 100 | 120 |
| 13 | 0,65 | 0,3 | 0,05 | - | - | < 100 | < 100 |
| 14 | 0,55 | 0,4 | 0,05 | - | - | < 100 | < 100 |
| 15 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | - | - | < 100 | 150 |
| 16 | 0,45 | 0,45 | 0,1 | - | - | < 100 | 110 |
| 17 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | - | - | 160 | 200 |
| 18 | 0,5 | 0,2 | 0,3 | - | - | 100 | 160 |
| 19 | 0,5 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | - | 100 | 190 |
| 20 | 0,3 | 0,3 | 0,4 | - | - | 190 | 200 |
| 21 | 0,3 | 0,2 | 0,35 | - | 0,15 | 160 | 210 |
| 22 | 0,25 | 0,25 | 0,35 | - | 0,15 | 170 | 220 |
La solubilidad en las mezclas de disolventes no
aumenta siempre con la temperatura. La adición de etanol no aumenta
la solubilidad.
Además, debido a fenómenos de sobresaturación que
aparecen en tales soluciones, particularmente en los medios que
contienen PEG, se observa un retraso en la cristalización después
del enfriamiento. En estas condiciones, estas soluciones se
mantuvieron durante 14 días a 20ºC, luego se añadió, en las
soluciones que no presentan cristales después de este período, un
cristal de paracetamol con el fin de provocar la cristalización de
las soluciones en sobresaturación eventual. Finalmente es la
solución nº 20 o la solución nº 3 la que presenta la solubilidad más
elevada en paracetamol, comprendida entre 160 mg/ml y 170 mg/ml
según la temperatura.
Cantidades de paracetamol muy superiores al
límite de solubilidad se introdujeron en mezclas de disolventes
llevadas a 30ºC. Después de la agitación y enfriamiento a 20ºC, las
soluciones se filtraron. El contenido de estas soluciones en
paracetamol se determinó por medición de la absorbancia a 240 nm, de
una dilución al 1/200º del filtrado. Los resultados figuran en las
tablas dadas a continuación.
| Naturaleza de la solución (salvo indicación contraria, el disolvente | Concentración en paracetamol |
| principal es agua destilada) | (mg/50 ml) |
| Agua | 720 |
| Glucosa 5 % | 710 |
| Levulosa 4,82 % | 730 |
| Manitol 7% | 680 |
| Sorbitol 5 % | 685 |
| Cloruro sódico 0,9% | 615 |
(Tabla
continuación)
| Naturaleza de la solución (salvo indicación contraria, el disolvente | Concentración en paracetamol |
| principal es agua destilada) | (mg/50 ml) |
| Glucón-glucoheptonato cálcico 10% | 670 |
| Solución de Lestradet (glucosa 5%, ClNa 0,2%, ClK 0,15%, | |
| glucón-glucoheptonato cálcico 1,1%) | 730 |
| Solución de Ringer (ClNa 0,7%, ClK 0,1%, | |
| ClCa 0,013%) | 730 |
| Solución de Ringer fosfato (ClNa 0,7%, fosfato monopotásico | |
| 0,182%, ClCa 0,013%) | 710 |
| Solución de Ringer acetato (ClNa 0,7%, acetato de potasio | |
| 0,131%, ClK 0,013%) | 715 |
| Urea 0,3 molar | 725 |
| Naturaleza de la solución(las soluciones siguientes se realizaron | Concentración de paracetamol |
| en la solución de Ringer) | (mg/50ml) |
| Solución de Ringer pura | 735 |
| + PEG 4000 4,0% + propilén-glicol 1,0% + Etanol 0,5% | 905 |
| + PEG 4000 4,0% + propilén-glicol 1,0% + Etanol 1,0% | 905 |
| + PEG 4000 4,0% + propilén-glicol 1,0% + Etanol 2,0% | 930 |
| Naturaleza de la solución (las soluciones siguientes se prepararon | Concentración en paracetamol |
| en una solución de cloruro sódico 0,9%) | (mg/50 ml) |
| Cloruro sódico 0,9 % | 615 |
| + Tetraglicol 0,6 % | 640 |
| + Tetraglicol 1,2% | 680 |
| + Tetraglicol 3,0% | 720 |
| + PEG 4000 1,0 % | 630 |
| + PEG 4000 1,0% + Tetraglicol 0,6% | 660 |
| + PEG 4000 1,0% + Tetraglicol 1,2% | 710 |
| + PEG 4000 3,0% + Tetraglicol 2,0% | 950 |
La presencia de PEG aumenta la solubilidad del
paracetamol.
Se determinaron las solubilidades del paracetamol
en mezclas de PEG 4000 y de solución de cloruro sódico al 0,9% en
agua destilada, a concentraciones que varían entre 0 y 7%, en
función de la temperatura.
Los resultados figuran en la tabla siguiente:
\newpage
| Volumen (ml) de disolvente necesario para solubilizar | |||||
| 1000 mg de paracetamol en función de la temperatura | |||||
| Concentración en PEG 4000(%/v) en la solución | |||||
| de cloruro sódico al 0,9% | 4ºC | 17ºC | 22ºC | 30ºC | 42ºC |
| 0% | 130 | 92 | 80 | 65 | 42 |
| 1% | 99 | 78 | 67 | 63 | 47 |
| 2% | 91 | 72 | 63 | 59 | 45 |
| 3% | 80 | 64 | 56 | 54 | 41 |
| 4% | 82 | 62 | 57 | 49 | 36 |
| 5% | 79 | 59 | 51 | 46 | 34 |
| 7% | 78 | 61 | 48 | 42 | 30 |
| Cantidad | ||
| Constituyente | Solución sin borboteo de nitrógeno | Solución con borboteo de nitrógeno |
| Paracetamol | 0,160 g | 0,160 g |
| Propilén-glicol | 0,270 ml | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml | 0,360 ml |
| Hidróxido sódico o HCl 1N | csp pH 6,0 | csp pH 6,0 |
| Nitrógeno | Ninguna | csp borboteo y llenado |
| Agua para prep. inyectables | csp 1000 ml | csp 1000 ml |
La solución 20 que contiene paracetamol a razón
de 160 mg/ml, ajustada a un pH de 6,0 mediante hidróxido sódico o
ácido clorhídrico 1N, experimentó o no un borboteo de nitrógeno.
Frascos llenos de nitrógeno o de aire, a razón de 10 ml de estas
soluciones, se taparon cuidadosamente y se rebordearon, se
esterilizaron en autoclave a 121ºC durante 20 minutos. Se midió
seguidamente, por cromatografía líquida, el porcentaje de picos
secundarios con relación al pico principal del paracetamol, así como
la intensidad de la coloración rosa por medición de la absorbancia
de la solución por espectrofotometría de absorción a la longitud de
onda máxima de absorción, o sea 500 nm.
| Solución sometida a ensayo | Picos secundarios en % respecto al pico | Absorbancia de la |
| principal del paracetamol | solución a 500 nm | |
| Solución en autoclave sin nitrógeno | 0,054 | 0,08 |
| Solución en autoclave con nitrógeno | 0,036 | 0,03 |
La diferencia de coloración de la solución bajo
nitrógeno es por consiguiente muy clara.
Con el fin de comprobar que las soluciones de
paracetamol al 0% y 1% de PEG quedaban límpidas en frío, las
soluciones siguientes fueron realizadas:
\newpage
| Constituyente | Solución sin PEG | Solución con PEG 1% |
| Paracetamol | 1 g | 1 g |
| PEG 4000 | - | 1 g |
| Solución de ClNa al 0,9% en agua ppi | csp 125 ml | csp 100 ml |
Después del mantenimiento de estas soluciones a
4ºC durante 10 días, ninguno de los frascos sometidos a ensayo
presentaba cristalización. La presencia de PEG no es por
consiguiente necesaria para el mantenimiento de la claridad de la
solución en el lapso de tiempo estudiado.
Una solución de paracetamol en agua o en la
solución nº 20 se coloreó rápidamente en rosa por exposición a la
luz o por mantenimiento a temperatura elevada. A 50ºC, esta
coloración se produce después de 2 semanas. La aplicación de esta
colocación se traduce por un aumento de la absorbancia de la
solución a un máximo de 500 nm. Según el artículo de FAIRBROTHER
citado más arriba, la exposición del paracetamol a la humedad puede
conducir a una hidrólisis en
p-amino-fenol, seguida de una
oxidación, con aparición de una coloración rosa, característica de
la formación de quinona-imina.
En las soluciones acuosas o parcialmente acuosas,
no se encuentra p-amino-fenol en el
transcurso de la conservación. Se forman rápidamente compuestos
coloreados de tinte rosáceo, siendo la velocidad de reacción función
de la temperatura y de la luz. Con el transcurso del tiempo, la
intensidad de la coloración de estos derivados aumenta y evoluciona
al castaño. Todo sucede por consiguiente como si, contrariamente a
lo que se indica en la literatura, la degradación del paracetamol
recurriese primeramente a un proceso oxidativo luego a una
hidrólisis. En esta hipótesis, el paracetamol podría reaccionar con
un oxidante contenido en la solución, por ejemplo el oxígeno
disuelto en la fase acuosa. Este mecanismo pondría en juego la
formación de radicales libres permitiendo acoplamientos moleculares,
responsables de la formación de derivados coloreados que evolucionan
del rosa al castaño.
Una reacción típica que utiliza la formación de
radicales libres está constituida por la adición de una solución
acuosa de agua oxigenada al 30% y de sulfato de cobre pentahidratado
a 62,5 mg/ml de una solución acuosa de paracetamol al 1,25%. En unos
minutos, se produce una reacción coloreada que evoluciona del
amarillo al castaño oscuro. La intensidad de la coloración obtenida
disminuye si se añade previamente a la solución de paracetamol
captadores de radicales libres o de glicerol. La intensidad de la
coloración va en función de la naturaleza del captador de radicales
libres añadido, en el orden de intensidad decreciente siguiente:
Paracetamol solo > paracetamol +
N-acetil-cisteína > paracetamol +
cisteina > paracetamol + sorbitol > paracetamol + manitol >
paracetamol + glicerol.
Solución sometida a
ensayo
| Constituyente | Cantidad |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propilén-glicol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
(Tabla
continuación)
| Constituyente | Cantidad |
| Hidróxido sódico 1N o Acido clorhídrico 1N csp | pH 7,0 - 8,0 - 8,5 - 9,0 - 9,5 - 10,0 correspondiente |
| a un pH real: pH 5,8 – 6,7 - 7,1 - 7,5 - 8,0 - 8,5 | |
| Nitrógeno csp | Borboteo y llenado |
| Agua para prep. inyectables | csp 1000 ml |
La solución 20 que contiene el paracetamol a
razón de 160 mg/ml se ajustó a diferentes pH : pH aparente respecto
al pH real después de la dilución al 1/5 (entre paréntesis) : 7,0
(5,8) - 8,0 (6,7) - 8,5 (7,1) - 9,0 (7,5) - 9,5 (8,0) - 10,0 (8,5)
mediante una solución de hidróxido sódico o de ácido clorhídrico
normal.
Se esterilizaron frascos llenados bajo nitrógeno
a razón de 10 ml de estas soluciones, cuidadosamente taponados y
rebordeados en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, luego en todos
los casos, se expusieron bien sea a 105ºC en la oscuridad durante 72
horas, o bien a la radiación de una luz actínica a 5000ºK a 25ºC
durante 264 horas.
Después de la esterilización en autoclave, solo
la solución ajustada a un pH de 10 presenta una coloración rosa.
Después de la conservación a 105ºC durante 72 horas, la absorbancia
a 500 nm así como el contenido en productos de degradación del
paracetamol es mínima en la gama de pH comprendida entre 7,0 y 9,5.
Después de la conservación a la luz, la intensidad de la coloración
aumenta con el pH. La misma es mínima a un pH de 7,0 (real 5,8). Ni
el contenido en paracetamol, ni el porcentaje de productos de
degradación son afectados por el pH.
Solución sometida a
ensayo
| Constituyente | Cantidad |
| Paracetamol | 0,008 g |
| Cloruro sódico | 0,0067 g |
| Fosfato disódico dihidratado | 0,0012 g |
| Acido cítrico al 5% csp | pH 5,0 - 6,0 - 7,0 |
| Nitrógeno csp | Borboteo y llenado |
| Agua para prep. inyectables | csp 1000 ml |
La solución acuosa diluida y tamponada
conteniendo el paracetamol a razón de 8 mg/ml se ajustó a diferentes
\hbox{pH : pH} 5,0 - 6,0 - 7,0 con la ayuda de una
solución de ácido cítrico.
Frascos llenados con nitrógeno a razón de 10 ml
de estas soluciones, cuidadosamente taponados y rebordeados, se
esterilizaron o no, mediante autoclave a 121ºC durante 20 minutos,
luego en todos los casos, se expusieron a 70ºC en la oscuridad
durante 231 horas.
Después del autoclave, solo la solución ajustada
a un pH de 7 presenta una coloración de color rosa. Después de la
conservación, la misma solución presenta la coloración rosa más
intensa. A un pH de 6,0 y 5,0, las soluciones se colorean
débilmente.
Solución sometida a
ensayo
| Cantidad | ||
| Constituyente | Solución sin borboteo de nitrógeno | Solución con borboteo de nitrógeno |
| Paracetamol | 0,008 g | 0,008 g |
| Cloruro sódico | 0,008 g | 0,008 g |
| Fosfato disódico dihidratado | 0,001 g | 0,001 g |
| Acido cítrico al 5% | csp pH 6,0 | csp pH 6,0 |
| Nitrógeno | Ninguna | csp borboteo y llenado |
| Agua para prep. inyectables | csp 1000 ml | csp 1000 ml |
La solución acuosa diluida que contiene
paracetamol se ajustó a un pH de 6,0 con la ayuda de una solución de
ácido cítrico.
Frascos llenados con nitrógeno a razón de 10 ml
de estas soluciones, cuidadosamente taponados y rebordeados se
mantuvieron en estufa a 98ºC durante 15 horas.
Se midió seguidamente, por cromatografía líquida,
el porcentaje de los picos secundarios con relación al pico
principal del paracetamol, así como la intensidad de la coloración
rosa mediante medición de la absorbancia de la solución por
espectrofotometría de absorción a la longitud de onda máxima de
absorción, o sea 500 nm.
| Solución sometida a ensayo | Picos secundarios en % respecto al | Absorbancia de la |
| pico principal del paracetamol. | solución a 500 nm | |
| Solución acondicionada sin nitrógeno | 1,57 | 0,036 |
| Solución acondicionada con nitrógeno | 0,44 | 0,016 |
La coloración rosa de la solución acondicionada
con nitrógeno es considerablemente más baja que la obtenida después
de la esterilización con nitrógeno de la solución acondicionada sin
nitrógeno.
| Constituyente | Cantidad |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propilén-glicol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Acido clorhídrico 1N o NaOH 1N csp | PH 6,0 |
(Tabla
continuación)
| Constituyente | Cantidad |
| Captador de radicales libres (ver # resultados) | cs (ver \neq resultados) |
| Nitrógeno csp | Borboteo y llenado |
| Agua para prep. inyectables | csp 1000 ml |
Las soluciones así preparadas se repartieron en
frascos de 10 ml, taponados con un tapón de
bromo-butilo y cerrados por una cápsula de aluminio.
Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos,
los frascos se conservaron 48 horas, bien bajo una luz actínica a
5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad. Se examinó
la aparición de una colocación eventual de la preparación.
| Captador de | Concentración | Aspecto de la solución | Aspecto de la solución |
| radicales libres | a la luz | a 70^{o}C | |
| Color \hskip1,9cm Int. | Color \hskip1,9cm Int. | ||
| Sin captador | - | Rosa \hskip2cm (+) | Rosa \hskip1,9cm (++) |
| Disulfito sódico | 0,295 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Ascorbato sódico | 1,0 mg/ml | Amarillo \hskip1,5cm (+) | Amarillo \hskip1,5cm (+) |
| Glutation reducido | 1 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Glutation reducido | 8 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Clorohidrato de cisteína | 1 mg/ml | Turbio | Turbio |
| \alpha-monotio-glicerol | 1 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Ditiotreitol | 1 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Manitol | 50 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
Soluciones sometidas a
ensayo
| Constituyente | Cantidad | ||
| Formulación A | Formulación B | Formulación C | |
| Paracetamol | 0,008 g | 0,01 g | 0,0125 g |
| Cloruro sódico | 0,008 g | 0,008 g | 0,00486 g |
| Fosfato disódico dihidratado o Acetato sódico | 0,001 g | 0,001 g | 0,00125 g |
| Acido clorhídrico | csp pH 6,0 | csp pH 6,0 | csp pH 5,5 |
| C.R.L. | cs (ver \neq resultados) | ||
| Nitrógeno csp | Borboteo y llenado | ||
| Agua para prep. inyectables | csp 1000 ml |
Las soluciones así preparadas se repartieron en
frascos de 10 ml, 100 ml u 80 ml taponados con la ayuda de un tapón
de bromo-butilo y cerrados mediante una cápsula de
aluminio. Se examinó el roseamiento eventual de la preparación.
Después del sometimiento en autoclave a 121ºC
durante 20 minutos, los frascos se conservaron 48 horas, bien sea
bajo una luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en
la oscuridad (formulación A).
Después del sometimiento en autoclave a 124ºC
durante 7 minutos, los frascos se conservaron durante 48 horas a
temperatura ambiente en la oscuridad (formulación B y C) Se examinó
el roseamiento eventual de la preparación y se dosificó el
paracetamol así como el C.R.L. cuando se trataba de un derivado
tiol.
| C.R.L. Utilizado | Concentración | Aspecto de la solución | Aspecto de la solución |
| a la luz | a 70^{o}C | ||
| Color \hskip1,9cm Int. | Color \hskip1,9cm Int. | ||
| Sin C.R.L. | - | Rosa \hskip2cm (+) | Rosa \hskip1,9cm (++) |
| Tiourea | 0,5 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Ditiotreitol | 1 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| \alpha-monotio-glicerol | 1 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Glutation | 1 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Ascorbato sódico | 0,2 mg/ml | Rosa \hskip2cm (+) | Rosa \hskip2cm (+) |
| 0,4 mg/ml | Incoloro | Amarillo \hskip1,5cm (+) | |
| 0,6 mg/ml | Rosa \hskip2cm (+) | Amarillo \hskip1,5cm (+) | |
| 1,0 mg/ml | Incoloro | Amarillo \hskip1,5cm (+) | |
| Clorohidrato de cisteína | 0,05 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| 0,1 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 0,25 mg/ml | incoloro | Incoloro | |
| 0,5 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 0,75 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 1 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 2 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 5 mg/ml | incoloro | Incoloro |
| C.R.L. Utilizado | Concentración | Aspecto de la solución | Dosificados (en % de la |
| teoría) | |||
| Color \hskip2cm Int. | CRL \hskip0,5cm Paracetamol | ||
| Clorohidrato monohidrato | |||
| de cisteína | 0,2 mg/ml | Incoloro | 80% \hskip1cm 99,2% |
| Clorohidrato monohidrato | |||
| de cisteína | 0,5 mg/ml | Incoloro | 95% \hskip1cm 99,6% |
(Tabla
continuación)
| C.R.L. Utilizado | Concentración | Aspecto de la solución | Dosificados (en % de la |
| teoría) | |||
| Color \hskip2cm Int. | CRL \hskip0,5cm Paracetamol | ||
| N-acetil-cisteína | 0,2 mg/ml | Incoloro | 88% \hskip1cm 99,2% |
| Manitol | 20 mg/ml | Incoloro | |
| Manitol | 40 mg/ml | Incoloro | |
| Manitol | 50 mg/ml | Incoloro | |
| Glucosa | 50 mg/ml | Incoloro |
| Constituyente | Cantidad |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Fosfato de codeína | 0,008 g |
| Propilén-glicol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Acido clorhídrico 1N csp | csp pH 6,0 |
| Captador de radicales libres | Cs (ver \neq resultados) |
| Agua para prep. inyectables | csp 1000 ml |
Las soluciones así preparadas se repartieron en
frascos de 10 ml, taponados con la ayuda de un tapón de
bromo-butilo y cerrados mediante una cápsula de
aluminio. Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20
minutos, los frascos se conservaron 48 horas bien sea bajo luz
actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o bien bajo una luz
actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad.
Se examinó la aparición de una eventual coloración de la
preparación.
| Captador de radicales libres | Concentración | Aspecto de la solución | Aspecto de la solución |
| a la luz | a 70^{o}C | ||
| Color \hskip2,2cm int. | Color \hskip2,7cm int. | ||
| Sin captador de radicales libres | - | Rosa \hskip2,2cm (+) | Rosa \hskip2,5cm (++) |
| Disulfito sódico | 0,295 mg/ml | Amarillo \hskip1,7cm (+) | Amarillo \hskip2cm (++) |
| Ascorbato sódico | 1,0 mg/ml | Amarillo \hskip1,5cm (++) | Amarillo \hskip1,9cm (+++) |
| Glutation reducido | 1 mg/ml | Amarillo \hskip1,6cm (+) | Amarillo caramelo \hskip0,5cm (+++) |
(Tabla
continuación)
| Captador de radicales libres | Concentración | Aspecto de la solución | Aspecto de la solución |
| a la luz | a 70^{o}C | ||
| Color \hskip2,2cm int. | Color \hskip2,7cm int. | ||
| 8 mg/ml | Incoloro | Amarillo \hskip2cm (++) | |
| 16 mg/ml | Incoloro | Amarillo \hskip2,2cm (+) | |
| Ditiotreitol | 1 mg/ml | Rosa violeta \hskip0,9cm (+++) | Rosa violeta \hskip1,2cm (++++) |
| Hipofosfito sódico | 5 mg/ml | Rosa \hskip2,2cm (+) | Rosa \hskip2,5cm (++) |
Soluciones sometidas a
ensayo
| Constituyente | Cantidad |
| Paracetamol | 0,008 g |
| Fosfato de codeína | 0,0004 g |
| Cloruro sódico | 0,008 g |
| Fosfato disódico dihidratado | 0,0015 g |
| Acido clorhídrico | csp pH 6,0 |
| Captador de radicales libres | cs (ver \neq resultados) |
| Nitrógeno csp | Borboteo y llenado |
| Agua para prep. inyectables | csp 1000 ml |
Las soluciones así preparadas se repartieron en
frascos de 10 ml, taponados con la ayuda de un tapón de
bromo-butilo y cerrados por una cápsula de aluminio.
Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos,
los frascos se mantuvieron 48 horas bien sea bajo una luz actínica a
5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad. Se examinó
la aparición de una colocación de la preparación.
A la solución que no contiene captador de
radicales libres y sobre la solución que contiene 0,5 mg/ml de
clorohidrato de cisteína como agente anti-radicalar,
se dosificó el paracetamol y la codeína por cromatografía líquida de
alto rendimiento, inmediatamente después del sometimiento en
autoclave, en comparación con las mismas soluciones no sometidas en
autoclave.
Resultados sobre el aspecto de las
soluciones
| Captador de radicales libres | Concentración | Aspecto de la solución | Aspecto de la solución |
| a la luz | a 70^{o}C | ||
| Color \hskip2cm Int. | Color \hskip2cm Int. | ||
| Sin captador de radicales | |||
| libres | - | Rosa \hskip2cm (+) | Rosa \hskip2cm (+) |
| Disulfito sódico | 0,295 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| Ditiotreitol | 0,5 mg/ml | incoloro | Incoloro |
(Tabla
continuación)
| Captador de radicales libres | Concentración | Aspecto de la solución | Aspecto de la solución |
| a la luz | a 70^{o}C | ||
| Color \hskip2cm Int. | Color \hskip2cm Int. | ||
| Monotio-glicerol | 0,5 mg/ml | Gris | Gris |
| Glutation reducido | 2,0 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
| N-acetil-cisteína | 2,0 mg/ml | Gris \hskip2cm (+) | Gris \hskip2,1cm (+) |
| Clorohidrato de cisteína | 0,05 mg/ml | Incoloro | Rosa \hskip2cm (+) |
| 0,1 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 0,25 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 0,5 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 0,75 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 1,0 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 2,0 mg/ml | Incoloro | Incoloro | |
| 5,0 mg/ml | Incoloro | Incoloro |
Resultados sobre el dosificado del paracetamol
y de la
codeína
| Solución ensayada | Constituyente dosificado | Solución no esterilizada | Después de la esterilización |
| Solución sin captador de | Paracetamol | 0,0078 g/ml | 0,0077 g/ml |
| radicales libres | codeína | 0,00043 g/ml | 0,00042 g/ml |
| Solución conteniendo | Paracetamol | 0,0082 g/ml | 0,0081 g/ml |
| 0,5mg/ml de clorohidrato | codeína | 0,00042 g/ml | 0,00042 g/ml |
| de cisteína |
Se observó así por una parte la ausencia de
aparición de una colocación y por otra parte una perfecta
conservación de los principios activos después de la esterilización
con calor.
Solución sometida a
ensayo
| Constituyente | Cantidad |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propilén-glicol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Nitrógeno csp | Borboteo y llenado |
| Agua para prep. inyectables | csp 1.000 ml |
El pH de esta solución no se ajustó. El pH
aparente es de 7,6, o sea un pH real de 6,5.
Se incubó sangre total humana con la solución
sometida a ensayo, en volúmenes idénticos. Cada 10 minutos, se
extractaron 2 ml de mezcla y se centrifugaron 5 minutos a 5000 rpm.
100 \mul del sobrenadante se diluyeron en 1 ml de agua destilada.
La absorbancia de esta solución se determinó contra agua a 540 nm.
Longitud de onda del máximo de absorción de la hemoglobina.
El estudio se realizó en comparación con un
testigo negativo (suero fisiológico) y un testigo positivo (agua
para preparaciones inyectables pura).
Las absorbancias de las distintas soluciones
después de los diferentes tiempos de incubación se indican en la
tabla dada a continuación:
| Solución | T0 | 10 min | 20 min | 30 min | 40 min | 50 min | 60 min |
| Agua p.p.i | 2,23 | 2,52 | 2,30 | 2,37 | 2,38 | 2,33 | 2,36 |
| Suero fisiol. | 0,04 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,04 | 0,05 | 0,04 |
| Sol. Ensayada | 0,09 | 0,19 | 0,27 | 0,25 | 0,24 | 0,24 | 0,25 |
Ningún efecto de hemolisis pudo descubrirse.
Solución sometida a
ensayo
| Constituyente | Cantidad |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propilén-glicol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Nitrógeno csp | Borboteo y llenado |
| Agua para prep. inyectables | csp 1,000 ml |
El pH de la solución no se ajustó. El pH aparente
es 7,6.
Ratas Sprague-Dawley que pesan
entre 260 g y 450 g se anestesiaron mediante una inyección IP de
carbamato de etilo (2 mg/kg de una solución acuosa al 50%). El
músculo extensor digitorum longus se extirpó de la pata posterior,
izquierda o derecha, y se colocó en un medio tampón que responde a
la composición siguiente:
| Constituyente | Cantidad |
| Cloruro sódico | 6,8 g |
| Cloruro de potasio | 0,4 g |
| Dextrosa | 1,0 g |
| Bicarbonato sódico | 2,2 g |
| Rojo de fenol (sal de sodio) | 0,005 g |
| Agua destilada csp | 1 litro |
| Acido clorhídrico 1N csp | pH 7,4 |
El músculo se fijó provisionalmente sobre una
tablilla y se mantuvo por los tendones. El producto a estudiar se
inyectó a razón de 15 \mul con la ayuda de una jeringa Hamilton nº
702 de 25 \mul de capacidad. El músculo se colocó seguidamente
sobre una rejilla y se sumergió en la solución tampón mantenida a
37ºC bajo borboteo de carbogeno durante todo el tiempo de duración
de la incubación. Cada 30 minutos, los músculos se introdujeron en
un tubo que contiene un tampón nuevo a 37ºC. La operación se
reinició 4 veces. La solución de tampón incubada se analizó para la
determinación de la actividad de la
creatina-quinasa. El estudio se realizó
comparativamente respecto al:
- -
- músculo solo no inyectado (blanco)
- -
- aguja sola (introducción de la aguja sin inyección de producto)
- -
- suero fisiológico
- -
- solución de Triton (testigo positivo)
- -
- solución 20
- -
- solución 20 + paracetamol 160 mg/ml
La creatina-quinasa se dosificó
en un autómata HITACHI 704 con la ayuda del kit reactivo Enzyline CK
NAC optimizado 10 (Biomérieux).
Las actividades de la
creatina-quinasa (UI/I) en las diferentes soluciones
después de distintos tiempos de incubación se indican en la tabla
dada a continuación:
| Soluciónensayada | 30 min | 60 min | 90 min | 120 min | total |
| Músculo solo | 23 \pm 6 | 24 \pm 12 | 15 \pm 7 | 13 \pm 5 | 75 |
| Aguja sola | 35 \pm 6 | 33 \pm 10 | 20 \pm 4 | 18 \pm 7 | 106 |
| Suero fisiol. | 30 \pm 6 | 30 \pm 12 | 17 \pm 5 | 23 \pm 4 | 100 |
| Triton X-100 | 12802 \pm 2114 | 1716 \pm 978 | 155 \pm 89 | 289 \pm 251 | 14 962 |
| Solución 20 + (excip.) | 71 \pm 24 | 89 \pm 40 | 39 \pm 27 | 62 \pm 39 | 261 |
| Solución 20 + paracetamol | 141 \pm 40 | 150 \pm 60 | 68 \pm 63 | 34 \pm 24 | 393 |
Ningún fenómeno de necrosis pudo observarse con
las composiciones según la invención, no siendo significativas las
diferencias entre los resultados acumulados con la solución
excipiente.
Claims (22)
1. Formulaciones líquidas, estables a la
oxidación, a base de paracetamol en un disolvente acuoso,
caracterizadas porque el disolvente acuoso se desoxigena
mediante borboteo con un gas inerte, que está constituido por agua o
por una mezcla formada por agua y un poliol o un alcanol soluble en
agua, porque las formulaciones contienen además un agente
antiradicalar o captador de radicales libres y porque el indicado
disolvente acuoso se ajusta a un valor de pH que oscila entre 4 y 8
mediante adición de un agente tampón.
2. Formulaciones líquidas a base de paracetamol
según la reivindicación 1, en las cuales el agente tampón adicionado
proporciona un pH del orden de 6,0.
3. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 1, en las cuales el captador de
radicales libres es elegido entre los derivados del ácido ascórbico,
los compuestos orgánicos portadores de al menos una función tiol, y
los polioles.
4. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en las
cuales los derivados del ácido ascórbico son elegidos entre el grupo
formado por el ácido D-ascórbico, el ácido
L-ascórbico, ascorbatos de metal alcalino,
ascorbatos de metal alcalinotérreo y ésteres de ácido ascórbico
solubles en medio acuoso.
5. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 1, en las cuales el compuesto
orgánico, portador de al menos una función tiol, es elegido entre
los compuestos de la serie alifática o cicloalifática, con una o
varias funciones tiol.
6. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 1 y la reivindicación 3, en las
cuales el compuesto portador de una función tiol es elegido entre el
grupo formado por el ácido tioglicólico, el ácido tioláctico,
ditiotreitol, glutation reducido, tiourea,
\alpha-tioglicerol, cisteína,
acetil-cisteína y ácido
mercapto-etano-sulfónico.
7. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 3, en las cuales el poliol es un
alcohol alifático polihidroxilado que tiene de 2 a 10 átomos de
carbono.
8. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 3, y la reivindicación 7, en las
cuales el poliol es un azúcar, un glucitol, lineal o cíclico, que
tiene de 2 a 10 átomos de carbono, seleccionados entre el manitol,
el sorbitol, el inositol, la glucosa y el glicerol.
9. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizadas porque incluyen además al menos un agente
complejante.
10. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cuales la
concentración en paracetamol varía de 2 mg a 50 mg/ml para
soluciones diluidas.
11. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cuales la
concentración en paracetamol varía de 60 mg a 350 mg/ml para
soluciones concentradas.
12. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cuales se
añade a la preparación una cantidad calculada de agente
isotonizante.
13. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas
porque para la administración por vía parenteral, se esterilizan las
soluciones con calor.
14. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizadas porque incluyen además un antiálgico central
como por ejemplo un analgésico morfínico.
15. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 14, en las cuales el analgésico
morfínico es un derivado morfínico de extracción, de
semi-síntesis o de síntesis, un derivado de la
fenil-piperidina, un derivado del ácido nipecotico,
un derivado del fenil-ciclohexanol o un derivado de
la fenil-azepina.
16. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 14, y la reivindicación 15, en las
cuales el analgésico morfínico está presente a una dosis que varía
de 0,05 a 5% del paracetamol cuando se trata de la morfina y del 0,2
a 2,5% cuando se trata de la codeína.
17. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizadas porque incluyen además un agente
anti-inflamatorio del tipo
fenil-acético.
18. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según la reivindicación 17, caracterizadas porque
el agente anti-inflamatorio es el cetoprofeno.
19. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizadas porque incluyen además un agente
anti-emético.
20. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizadas porque incluyen además un agente
anti-epiléptico.
21. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizadas porque incluyen además un
corticoesteroide.
22. Formulaciones líquidas a base de paracetamol,
estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizadas porque incluyen además un agente antidepresor
tricíclico.
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97936739T Expired - Lifetime ES2201316T3 (es) | 1996-08-05 | 1997-08-05 | Nuevas formulaciones liquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparacion. |
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|---|---|
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| WO (1) | WO1998005314A1 (es) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2100596A2 (en) | 2006-07-18 | 2009-09-16 | Genfarma Laboratorio S.L. | Injectable liquid paracetamol formulation |
| WO2011144335A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
| US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| FR2779061B1 (fr) * | 1998-04-14 | 2004-08-20 | Pharmatop | Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant |
| IT1301976B1 (it) | 1998-07-31 | 2000-07-20 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo |
| HK1045290B (en) * | 1999-05-28 | 2004-10-15 | Novartis Ag | Package for a pharmaceutical product and method of sterilising the package |
| DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
| US6334859B1 (en) | 1999-07-26 | 2002-01-01 | Zuli Holdings Ltd. | Subcutaneous apparatus and subcutaneous method for treating bodily tissues with electricity or medicaments |
| IT1313579B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Acraf | Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo. |
| GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| AU2006203741B2 (en) * | 2000-06-06 | 2009-11-05 | Scr Pharmatop | Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained |
| FR2809619B1 (fr) * | 2000-06-06 | 2004-09-24 | Pharmatop | Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention |
| DE10112325A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols |
| ITMI20012135A1 (it) * | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
| US20050203175A1 (en) * | 2001-12-18 | 2005-09-15 | Ioulia Tseti | Parenteral composition of paracetamol |
| FR2851164B1 (fr) | 2003-02-14 | 2005-04-22 | Xuan Tho Nguyen | Formulation liquide injectable de paracetamol |
| BG65674B1 (bg) * | 2003-07-10 | 2009-06-30 | Нихфи Ад | Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания |
| JP2007528384A (ja) * | 2004-03-10 | 2007-10-11 | シモダ、バイオテック（プロプライエタリー）リミテッド | 安定な注射可能なジクロフェナク組成物 |
| RU2286770C2 (ru) * | 2004-11-22 | 2006-11-10 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "Антивирал" (ЗАО "НПО "Антивирал") | Антигриппозное средство |
| US20060205752A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Keith Whitehead | Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid |
| DE102005037653A1 (de) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Theraselect Gmbh | Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol |
| US20070098790A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | David Jiang | Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver |
| FR2894154B1 (fr) * | 2005-12-06 | 2008-03-14 | Pharmatop Scr | Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation. |
| MX2008012495A (es) * | 2006-03-28 | 2009-01-07 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de dosis baja de diclofenaco y beta-ciclodextrina. |
| US10022339B2 (en) | 2006-04-21 | 2018-07-17 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness |
| US20070249727A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-25 | The Proctor & Gamble Company | Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness |
| EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
| AR067047A1 (es) * | 2007-06-18 | 2009-09-30 | Combino Pharm Sl | Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion. |
| WO2009047634A2 (en) * | 2007-06-18 | 2009-04-16 | Combino Pharm, S.L. | Aqueous formulations of acetaminophen for injection |
| CA2705733C (en) * | 2007-11-13 | 2015-02-03 | Cadence Pharmaceuticals | Reduced dose intravenous acetaminophen |
| EP2307056B1 (en) * | 2008-01-17 | 2021-12-15 | Pharmis Biofarmacêutica, LDA | Stabilized aqueous formulation containing paracetamol |
| FR2926992B1 (fr) * | 2008-02-06 | 2011-01-14 | Moly Pharma | Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution |
| WO2009157010A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited | An intravenous drug delivery system |
| WO2009157009A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited | An intravenous drug delivery system |
| EP2243477A1 (de) | 2009-04-22 | 2010-10-27 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Paracetamol zur parenteralen Verabreichung |
| CA2767833C (en) * | 2009-07-15 | 2018-10-23 | Leland Stanford, The Board Of Trustees Of The Junior University | N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen |
| DK2277546T3 (en) | 2009-07-23 | 2015-08-17 | Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab S A | Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation |
| US8404748B2 (en) * | 2009-08-13 | 2013-03-26 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| EP2464332B2 (en) | 2009-08-13 | 2025-10-15 | Neogen N.V. | Method for producing a storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| FR2950533B1 (fr) * | 2009-09-28 | 2012-01-13 | Maco Pharma Sa | Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene |
| EP2308463A1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-13 | EMP Pharma GmbH | Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation |
| WO2011071400A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. | Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol |
| RU2446799C2 (ru) * | 2010-01-22 | 2012-04-10 | Анатолий Брониславович Гаврилов | Антиоксидантная композиция |
| US20110207824A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Moly Pharma | Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution |
| EP2377516B1 (en) | 2010-04-14 | 2012-06-20 | B. Braun Melsungen AG | Acetaminophen composition |
| GR1007315B (el) * | 2010-04-19 | 2011-06-14 | Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, | Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη |
| EP2389931A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-30 | Raw Materials Internatinal LLC | Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant |
| BR112012031928B1 (pt) * | 2010-06-30 | 2021-08-31 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Composições farmacêuticas as quais incluem paracetamol e processo para preparação do mesmo |
| EP2649993B1 (en) * | 2010-12-09 | 2017-04-05 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stabilizer of acetaminophen |
| CN102600068A (zh) * | 2011-01-24 | 2012-07-25 | 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 | 稳定即用的可注射扑热息痛制剂 |
| AU2011200289B2 (en) * | 2011-01-24 | 2016-10-13 | Ioulia Tseti | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
| US9089477B2 (en) | 2011-02-10 | 2015-07-28 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| ES2414557B1 (es) | 2012-01-16 | 2014-06-10 | Novocat Farma, S.A. | Composición acuosa de paracetamol para inyección |
| ITMI20121154A1 (it) | 2012-06-29 | 2013-12-30 | Sint Sa | Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale |
| US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
| ZA201300398B (en) | 2012-11-27 | 2013-09-25 | Genfarma Laboratories S L | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol |
| EP3086793B1 (en) | 2013-12-24 | 2022-05-11 | Virginia Commonwealth University | Use of oxygenated cholesterol sulfates (ocs) for the treatment of kidney dysfunction |
| BR102014005885B1 (pt) | 2014-03-13 | 2021-04-13 | Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P | Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso |
| EP3171868B1 (en) | 2014-07-25 | 2020-09-30 | Terumo Kabushiki Kaisha | Packaged acetaminophen injection solution preparation |
| MA40599A1 (fr) | 2014-12-20 | 2017-11-30 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Formulations injectables de paracétamol |
| US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
| JP2019506407A (ja) * | 2016-02-05 | 2019-03-07 | イノファーマ インク | 酸化感受性製剤のための安定なすぐ使用できる注入バッグを製造するプロセス |
| US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
| JP7181185B2 (ja) | 2016-09-16 | 2022-11-30 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤 |
| CN109996533A (zh) * | 2016-09-23 | 2019-07-09 | 格吕伦塔尔有限公司 | 用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂 |
| US11040007B2 (en) * | 2017-01-24 | 2021-06-22 | Woosung Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection composition containing acetaminophen |
| US20250177328A1 (en) | 2017-01-30 | 2025-06-05 | Nevakar Injectables Inc. | Norepinephrine compositions and methods therefor |
| CA3051467C (en) | 2017-01-30 | 2022-11-29 | Nevakar, Inc | Norepinephrine compositions and methods therefor |
| WO2018192664A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Hyloris Developments Sa | METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF |
| RU2737852C2 (ru) * | 2017-12-28 | 2020-12-03 | Беккер Герман Петрович | Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона-1, имеющего противовирусную и иммуномодулирующую направленность, и лекарственное средство увеличенного срока хранения, полученное с его помощью |
| CN115385818B (zh) * | 2022-09-01 | 2023-09-29 | 江苏海洋大学 | 一种扑热息痛杂质及制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314989A (en) * | 1980-05-07 | 1982-02-09 | Rosen Gerald M | Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity |
| RO82841A2 (ro) * | 1981-08-04 | 1983-11-01 | Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro | Suspensie cu paracetamol |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| FR2646773B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1994-05-13 | Chauvin Sa Laboratoire | Composition pharmaceutique a base de paracetamol |
| JPH0714872B2 (ja) * | 1990-02-06 | 1995-02-22 | 昭和薬品化工株式会社 | シロップ剤組成物 |
| JPH0672897A (ja) * | 1991-03-27 | 1994-03-15 | Cullim & Assoc Inc | 月経前の及び月経の不快な諸症状を軽減するための組成物 |
| US5252313A (en) * | 1991-12-20 | 1993-10-12 | Colgate-Palmolive Company | Visually clear gel dentifrice |
| US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| US5474757A (en) * | 1992-10-16 | 1995-12-12 | Rutgers University | Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds |
| NO941358L (no) * | 1993-04-16 | 1994-10-17 | Mcneil Ppc Inc | Vandig farmasöytisk suspensjon og fremgangsmåte for fremstilling derav |
| DE4327462A1 (de) * | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue N-Acetyl-p-Aminophenol-Derivate zur Bekämpfung von Schmerzzuständen |
| JPH07206689A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Barnett Lab Ltd | 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法 |
| JPH09508128A (ja) * | 1994-01-24 | 1997-08-19 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 難溶性医薬活性剤の溶解方法 |
| US5510389A (en) * | 1994-03-02 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Concentrated acetaminophen solution compositions |
| JPH09286724A (ja) * | 1996-04-19 | 1997-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口用安定液剤 |
-
1996
- 1996-08-05 FR FR9609858A patent/FR2751875B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
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- 1997-08-05 AT AT97936739T patent/ATE241972T1/de active
- 1997-08-05 BR BR9702362-0A patent/BR9702362A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CZ CZ0104898A patent/CZ298427B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-03 OA OA9800039A patent/OA10678A/fr unknown
- 1998-04-03 MX MX9802734A patent/MX9802734A/es unknown
-
2010
- 2010-04-28 JP JP2010104213A patent/JP5122604B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2100596A2 (en) | 2006-07-18 | 2009-09-16 | Genfarma Laboratorio S.L. | Injectable liquid paracetamol formulation |
| WO2011144335A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
| EP2389923A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
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