PL193229B1 - Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy - Google Patents

Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy

Info

Publication number
PL193229B1
PL193229B1 PL333435A PL33343597A PL193229B1 PL 193229 B1 PL193229 B1 PL 193229B1 PL 333435 A PL333435 A PL 333435A PL 33343597 A PL33343597 A PL 33343597A PL 193229 B1 PL193229 B1 PL 193229B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
epothilone
separated
biotransformation
culture
methanol
Prior art date
Application number
PL333435A
Other languages
English (en)
Other versions
PL333435A1 (en
Inventor
Hans Reichenbach
Gerhard Höfle
Klaus Gerth
Heinrich Steinmetz
Original Assignee
F Biotechnologische Forschung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26031383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193229(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Biotechnologische Forschung filed Critical F Biotechnologische Forschung
Publication of PL333435A1 publication Critical patent/PL333435A1/xx
Publication of PL193229B1 publication Critical patent/PL193229B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N63/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing microorganisms, viruses, microbial fungi, animals or substances produced by, or obtained from, microorganisms, viruses, microbial fungi or animals, e.g. enzymes or fermentates
    • A01N63/20—Bacteria; Substances produced thereby or obtained therefrom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Epotylon C o wzorze: epotylon C R=H PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy epotylonu C, epotylonu D, epotylonu E i epotylonu F, sposobu biotransformacji epotylonu A, sposobu biotransformacji epotylonu B i środków leczniczych zawierających te epotylony.
Zgodnie z realizacją niniejszy wynalazek dotyczy epotylonu Co wzorze:
epotylon C R=H
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest epotylon D o wzorze:
epotylon D R=CH3
Epotylony C i D mogą służyć do otrzymywania związków o poniższym wzorze 1, przy czym do uzyskiwania tych pochodnych mogą zostać zastosowane metody opisane w WO-A-97/19 086.
W przedstawionym wzorze 1 kolejne podstawniki oznaczają; R = H, C1-4-alkil;
R1, R2, R3, R4, R5 = H, C1-6-alkil,
C1-6-acylo-benzoil,
PL 193 229 B1
C1-4-trialkilosilan, benzyl fenyl,
C1-6-alkoksylo-, C6-alkilo-, hydroksy- lub halogenopodstawiony benzyl ewentualnie fenyl;
przy czym także dwie z reszt od R1 do R5 mogą się łączyć w ugrupowanie -(CH2)n-, w którym z n = od 1do 6 i może dotyczyć to reszt o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierających grupy alkilowe ewentualnie acylowe;
Y i Z są identyczne lub różne i oznaczają wodór, halogen, taki jak F, Cl, Br lub J, pseudohalogen, taki jak -NCO, -NCS, lub -N3, OH, O-(C1-6)-acyl, O-(C1-6)-alkil, O-benzoil. Y i Z mogą być także epoksydowym atomem tlenu, przy czym epotylon A i B nie są zastrzegane, lub tworzyć wiązanie C-C lub podwójne wiązanie C=C.
Można dzięki temu podwójne wiązanie 12,13 wodorować selektywnie, przykładowo katalitycznie lub diiminami, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1 z Y=Z=H; lub epoksydować, przykładowo stosując dimetylodioksan lub nadkwasy, przy czym uzyskuje się związek o wzorze 1z Y i Z = -O-; lub przeprowadzać w pochodne dihalogenowe, dipseudohalogenowe lub diazydowe, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1 zawierającym Y i Z = halogen, pseudohalogen lub N3.
Epotylony E i F
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek (epotylon E)o wzorze:
epotylon E, R=H
Przedmiotem wynalazku jest również związek (epotylon F) o wzorze:
Nowy związek o wzorze sumarycznym C26H39NO5S, charakteryzuje się widmami 1H-NMR oraz 13C-NMR jak zaprezentowano w tabeli 1.
Nowy związek o wzorze sumarycznym C27H41NO5S, scharakteryzowany jest widmami 1H-NMR oraz 13C-NMR jak zaprezentowano w tabeli 1.
Związek o wzorze sumarycznym C26H39NO7S, scharakteryzowany jest następującym widmem 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : delta = 2,38 (2-Ha), 2,51 (2-Hb), 4,17 (3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70
PL 193 229 B1 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14-Ha), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08 (19-H), 4,85 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,32 (23-H3), 1,17 (24-H3), 0,97 (25-H3), 2,04 (27-H3).
Związek o wzorze sumarycznym C27H41NO7S, scharakteryzowany jest następującym widmem 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : delta = 2,37 (2-Ha), 2,52 (2-Hb), 4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,78 (13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14-Hb), 5,42 (15-H), 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26 (23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3), 2,06 (27-H3).
Przedmiotem wynalazku jest również sposób biotransformacji epotylonu A, charakteryzujący się tym, że:
(a) hoduje się w znany sposób Sorangium cellulosum DSM 6773 w obecności żywicy adsorpcyjnej, oddziela się od żywicy adsorpcyjnej i w razie potrzeby całkowitą ilość lub część oddzielonej hodowli przenosi się do roztworu metanolowego epotylonu A, (b) uzupełnioną epotylonem A hodowlę inkubuje się i uzupełnia o żywice adsorpcyjną, (c) żywicę adsorpcyjną oddziela się od hodowli, przesącza się metanolem i otrzymany eluat zagęszcza się do wstępnego ekstraktu, (d) wstępny ekstrakt rozdziela się w mieszaninie octan etylu/woda, oddziela się fazę octanu etylu i zagęszcza się do oleju, (e) olej poddaje się chromatografii z odwróconą fazą w następujących warunkach: wypełnienie kolumny: Nucleosil 100 C-18 7 mm wymiary kolumny: 250 x 16 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 10 ml/min i oddziela się frakcje zawierające produkt biotransformacji, który daje się wykryć dzięki wygaszaniu UV przy 254 nm, o wartości Rt od 20 min oraz izoluje się produkt biotransformacji.
Korzystnie w sposobie biotransformacji epotylonu A w etapie (a) oddziela się hodowlę trzy- lub czterodniową.
Korzystnie w sposobie biotransformacji epotylonu A w etapie (b) inkubację prowadzi się przez jeden lub dwa lub więcej dni.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób biotransformacji epotylonu B, charakteryzujący się tym, że (a) hoduje się w znany sposób Sorangium cellulosum DSM 6773 w obecności żywicy adsorpcyjnej, oddziela się od żywicy adsorpcyjnej i w razie potrzeby całkowitą ilość lub część oddzielonej hodowli przenosi się do roztworu metanolowego epotylonu B, (b) uzupełnioną epotylonem B hodowlę inkubuje się i uzupełnia o żywice adsorpcyjną, (c) żywicę adsorpcyjną oddziela się od hodowli, przesącza się przez nią metanol i otrzymany eluat zagęszcza się do wstępnego ekstraktu, (d) wstępny ekstrakt rozdziela się w mieszaninie octan etylu/woda, oddziela się fazę octanu etylu i zagęszcza się do oleju, (e) olej poddaje się chromatografii z odwróconą fazą w następujących warunkach: wypełnienie kolumny: Nucleosil 100 C-18 7 mm wymiary kolumny: 250 x 16 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 10 ml/min i oddziela się frakcje zawierające produkt biotransformacji, który daje się wykryć dzięki wygaszaniu UV przy 254 nm, o wartości Rt od 24,5 min oraz izoluje się produkt biotransformacji.
Korzystnie w sposobie biotransformacji epotylonu B w etapie (a) oddziela się hodowlę trzy- lub czterodniową lub starszą.
Korzystnie w sposobie biotransformacji epotylonu B w etapie (b) inkubację prowadzi się przez jeden lub dwa lub więcej dni.
Nowe związki można stosować w środkach leczniczych, składających się z jednego lub więcej powyższych związków lub zawierających jeden lub więcej przytoczonych powyżej związków oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Środki zawierające nowe związki mogą wykazywać w szczególności aktywności cytotoksyczne i/lub immunosupresyjne i/lub być stosowane do zwalczania nowotworów, przy czym szczególnie korzystnie nadają się one do stosowania jako cytostatyki.
PL 193 229 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zatem środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, charakteryzujący się tym, że składa się z epotylonu C lub zawiera epotylon C oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, charakteryzujący się tym, że składa się z epotylonu D lub zawiera epotylon D oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, charakteryzujący się tym, że składa się z epotylonu E lub zawiera epotylon E oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, charakteryzujący się tym, że składa się z epotylonu F lub zawiera epotylon F oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Nowe związki można stosować poza tym w środkach ochrony roślin w rolnictwie, leśnictwie i/lub ogrodnictwie, składających się z jednego lub więcej powyżej przytoczonych epotylonów C, D, E i F i ewentualnie zawierających jeden lub więcej przytoczonych powyżej epotylonów oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
Wynalazek jest następnie bliżej opisany i objaśniony przez wybrane przykłady wykonania.
Przykład 1. Epotylony C i D.
A. Szczep produkcyjny i warunki hodowli odpowiadające pierwotnemu patentowi DE-B-41 38 042.
B. Produkcja z zastosowaniem DSM 6773.
Przeprowadzono 75 l hodowlę tak jak opisano w patencie pierwotnym i zastosowano do zaszczepienia fermentora produkcyjnego wypełnionego 700 l medium produkcyjnego z 0,8% skrobi, 0,2% glukozy, 0,2% mąki sojowej, 0,2% ekstraktu drożdżowego, 0,1% CaCl2 x 2H2O, 0,1% MgSO4 x 7H2O, 8 mg/l Fe-EDTA, pH=7,4 i opcjonalnie 15 l żywicy adsorpcyjnej Amberlite XAD-16. Hodowlę prowadzono przez 7-10 dni przy 30°C, napowietrzaniu przy 0,1 NL/m3. Poprzez regulowanie liczby obrotów utrzymywano pO2 na poziomie 30%.
C. Izolowanie
Żywicę adsorpcyjną oddzielano filtrem procesowym 0,7 m2, 100 mesh od hodowli i uwalniano od substancji towarzyszących przemywając mieszaniną woda/metanol 2:1 o objętości trzech objętości złoża. Przesączając 4 objętościami złoża metanolu otrzymywano wstępny ekstrakt, który odparowywano pod próżnią do wystąpienia fazy wodnej. Była ona poddawana trzykrotnie ekstrakcji równą objętością octanu etylu. Odparowanie fazy organicznej dawało 240 g ekstraktu wstępnego, który rozdzielano w mieszaninie metanolu i heptanu, w celu oddzielenia lipofilowych substancji okrywających. Z fazy metanolowej otrzymywano poprzez odparowanie pod próżnią 180 g rafinatu, który frakcjonowano na trzy porcje stosując Sephadex LH-20 (kolumna 20 x 100 cm, 20 ml/min metanol). Epotylony są zawarte we frakcji odpowiadającej czasowi elucji od 240 do 300 minut mającej w sumie 72 g. Epotylony rozdzielano chromatograficznie nanosząc w trzech porcjach na Lichrosorb RP-18 (15 mm, kolumna 10 x 40 cm, przepływ 180 ml/min metanol/woda 65:35). Po epotylonach A i B eluowały epotylon C przy Rt=90-95 minut oraz epotylon D przy Rt=100-110 minut, które po odparowaniu pod próżnią dawały po 0,3 g bezbarwnych olejów.
D. Właściwości fizyczne
Epotylon C R=H
Epotylon D R=CH3
PL 193 229 B1
Epotylon C C26H39NO5S [477]
ESI-MS: (jony dodatnie): 478,5 dla [M+H]+
1H i 13C patrz tabela NMR DC: Rf = 0,82
DC-folia aluminiowa 60 F 254 Merck, nośnik: dichlorometan/metanol = 9:1
Detekcja: Wygaszanie UV przy 254 nm. Spryskiwanie odczynnikiem wanilino-siarkowym, błękitno-szare zabarwienie przy ogrzewaniu do 120 C.
HPLC: Rt = 11,5 min kolumna: Nucleosil 100 C-18 7 mm, 125 x 4 mm nośnik: metanol/woda = 65 : 35 przepływ: 1 ml/min detekcja: Diodenarray Epotylon D C27H41NO5S [491]
ESL-MS: (jony dodatnie): 492,5 dla [M+H]+
1H i 13C patrz tabela NMR DC: Rf = 0,82
DC-folia aluminiowa 60 F 254 Merck, nośnik: dichlorometan/metanol = 9:1
Detekcja: Wygaszanie UV przy 254 nm. Spryskiwanie odczynnikiem wanilino-siarkowym, błękitno-szare zabarwienie przy ogrzewaniu do 120°C.
HPLC: Rt = 15,3 min kolumna: Nucleosil 100 C-18 7 mm, 125 x 4 mm nośnik: metanol/woda = 65 : 35 przepływ: 1 ml/min detekcja: Diodenarray
T ab el a 1:
Wyniki 1H-NMR oraz 13C-NMR dla epotylonu C i epotylonu D w [D6] DMSO przy 300 MHz
epotylon C epotylon D
atom H d (ppm) atom C d (ppm) d (ppm) atom C d (ppm)
1 2 3 4 5 6 7
1 170,3 1 170,1
2-Ha 2,38 2 38,4 2,35 2 39,0
2-Hb 2,50 3 71,2 2,38 3 70,8
3-H 3,97 4 53,1 4,10 4 53,2
3-OH 5,12 5 217,1 5,08 5 217,4
6-H 3,07 6 45,4 3,11 6 44,4
7-H 3,49 7 75,9 3,48 7 75,5
7-OH 4,46 8 35,4 4,46 8 36,3
8-H 1,34 9 27,6 1,29 9 29,9
9-Ha 1,15 10 30,0 1,14 10 25,9
9-Hb 1,40 11 27,6 1,38 11 31,8*
10-Ha 1,15* 12 124,6 1,14* 12 138,3
10-Hb 1,35* 13 133,1 1,35* 13 120,3
11-Ha 1,90 14 31,1 1,75 14 31,6*
11-Hb 2,18 15 76,3 2,10 15 76,6
12-H 5,38** 16 137,3 16 137,2
PL 193 229 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
13-H 5,44** 17 119,1 5,08 17 119,2
14-Ha 2,35 18 152,1 2,30 18 152,1
14-Hb 2,70 19 117,7 2, 65 19 117,7
15-H 5,27 20 164,2 5,29 20 164,3
17-H 6,50 21 18,8 6,51 21 18, 9
19-H 7,35 22 20,8 7,35 22 19,7
21-H3 2, 65 23 22,6 2,65 23 22,5
22-H3 0,94 24 16,7 0,90 24 16,4
23-H3 1,21 25 18,4 1,19 25 18,4
24-H3 1,06 27 14,2 1,07 26 22,9
25-H3 0,90 0,91 27 14,1
26-H3 1, 63
27-H3 2,10 2,11
zmienne przyporządkowanie
P r z y k ł a d 2: epotylon A oraz 12, 13-bisepi-epotylon A z epotylonu C mg epotylonu A rozpuszczano w 1,5 ml acetonu i dodawano 1,5 ml 0,07 molowego roztworu dimetylodioksanu. Odstawiano na 6 godzin w temperaturze pokojowej i odparowywano pod próżnią i rozdzielano stosując preparatywny HPLC na żelu krzemowym (nośnik: eter metylo-tertbutylowy/eter naftowy/metanol 33:66:1).
Wydajność:
mg epotylonu A, Rt = 3,5 min (analit. HPLC, 7 mm, kolumna 4 x 250 mm, nośnik jak wyżej, przepływ 1,5 ml/min) oraz mg 12,13-bisepi-epotylonu A, Rt = 3,7 min, ESL-MS (dod. jon) m/z =494 [M+H]+ 1H-NMR w [D4] metanol, wybrane sygnały: delta = 4,32 (3-H), 3,79 (7-H), 3,06 (12-H), 3,16 (13-H), 5,54 (15-H), 6,69 (17-H), 1,20 (22-H), 1,45 (23-H).
12,13-bisepi-epotylon A R=H
P r z y k ł a d 3. Epotylon E i F, nowe produkty biotransformacji epotylonów A i B.
Szczep produkcyjny:
Szczep produkcyjny Sorangium cellulosum So ce90 wyizolowano w lipcu 1985 na GBF z próbki gleby z wybrzeża Zambesi i zdeponowano 28.10.91 w Deutsche Sammlung Wr Mikroorganismen (Niemieckiej Kolekcji Mikroorganizmów) pod numerem DSM 6773.
Charakterystyka producentów jak i warunki hodowli zostały opisane w:
Hofle, G.; N. Bedorf, K. Gerth & H. Reichenbach: Epotylony, ich sposób otrzymywania oraz środki je zawierające. DE 41 38 042 A1, opublikowany 27 maja 1993.
PL 193 229 B1
Tworzenie epotylonu E i E podczas fermentacji:
Typowa fermentacja przebiegała następująco: 100 l bioreaktor wypełniano 60 l medium (0,8% skrobi; 0,2% glukozy; 0,2% mąki sojowej, 0,2% ekstraktu drożdżowego, 0,1% CaCl2 x 2H2O, 0,1% MgSO4 x 7H2O, 8 mg/l Fe-EDTA, pH=7,4). Dodatkowo dodawano 2% żywicy adsorpcyjnej (XAD-16, Rohm&Haas). Medium sterylizowano autoklawując (2 godziny, 120°C). Zaszczepiano 10 l hodowanych w takim samym medium (dodatkowo 50 nM HEPES-bufor pH 7,4) hodowli wstępnych prowadzonych w kolbach wytrząsanych (160 Upm, 30°C). Fermentacja była prowadzona w 32°C z prędkością wytrząsania 500 Upm i napowietrzaniem 0,2 Nl na m3 i godz., utrzymywano wartość pH = 7,4 dodając KOH. Fermentacja trwała od 7 do 10 dni. Utworzone epotylony były wiązane w sposób ciągły do żywicy adsorbującej. Po oddzieleniu brzeczki fermentacyjnej (np. poprzez przefiltrowanie na filtrze procesowym) żywicę przemywano wodą w ilości trzech objętości złoża i przesączano metanol w ilości 4 objętości złoża. Eluat odparowywano do sucha i zawieszano w 700 ml metanolu.
Analiza HPLC eluatów z XAD
W stosunku do objętości wyjściowej reaktora (70 l) eluat został zagęszczony 100-krotnie. Analizę prowadzono urządzeniem do HPLC 1090 (Helwett Packard). Do rozdziału substancji zastosowano kolumnę z mikroporami (125/2 Nucleosil 120-5 C18) produkowaną przez Machery-Nagel (Diiren). Elucję prowadzono z gradientem woda/acetonitryl początkowo 75:25 do 50:50 po 5,5 minuty. Warunki takie utrzymywano do 7-mej minuty, przechodząc następnie aż do 10-tej minuty na 100% acetonitryl.
Pomiary prowadzono przy długości fali 250 nm i szerokości pasma 4 nm. Widma Dioden Array mierzono w zakresie fal od 200 do 400 nm. W eluacie z XAD wykryto dwie nowe substancje przy Rt 5,29 i Rt 5,91, których widma absorpcyjne są identyczne z dawanymi przez epotylon A ewent. B ( fig. 1; E odpowiada A, F odpowiada B). Substancje te w przedstawionych warunkach są wytwarzane jedynie w ilościach śladowych.
Biotransformacja epotylonu A i B do epotylonu E i F:
W celu biotransformacji stosowano czterodniowe, utrzymywane wraz z żywicą adsorpcyjną 500 ml hodowle So ce9Q. Przenoszono z nich 250 ml pozostawiając XAD do sterylnych kolb erlenmajera. Następnie dodawano roztwór metanolowy mieszanki 36 mg epotylonu A i 14 mg epotylonu B i inkubowano kolbę przez dwa dni w 30°C wytrząsając na wytrząsarce przy 200 Upm. Tworzenie się epotylonów E i F analizowano bezpośrednio z 10 ml odwirowywanych porcji hodowli (fig. 2). Przekształcenie następowało tylko w obecności komórek i było zależne od gęstości komórek i czasu. Kinetyka przebudowywania epotylonu A została przedstawiona na fig. 3.
Izolowanie epotylonu E i F
Do izolowania epotylonów E i F zastosowano zawartość trzech kolb po biotransformacji (patrz wyżej) którą wytrząsano przez godzinę z 20 ml XAD-16. XAD odzyskiwano przez filtrowanie i przesączano 200 ml metanolu. Eluat zagęszczano pod próżnią do 1,7 g wstępnego ekstraktu. Ten rozdzielano w mieszaninie 30 ml octanu etylui 100 ml wody. Z fazy octanu etylu otrzymywano po odparowaniu pod próżnią 330 mg oleistego osadu, który poddawano w pięciu turach chromatografii na kolumnie 250 x 20 mmRP-18 (nośnik: metanol/woda 58:42, detekcja przy 254 nm).
Wydajność: epotylon E 50 mg epotylon F 10 mg
Biologiczne działanie epotylonu E:
W hodowlach komórkowych określano stężenie, które redukowało wzrost o 50% (IC50) i porównywano z wartością dla epotylonu A.
Linie komórkowe epotylon E IC50(ng/ml) epotylon A
Hela. KB-3,1 5 1
(ludzkie)
Fibroblasty mysie, 20 4
L929
Epotylon E
C26H39NO7S [509]
ESI-MS: (jony dodatnie): 510,3 dla [M+H]
PL 193 229 B1
DC: Rf = 0,58
DC-folia aluminiowa 60 F 254 Merck, nośnik: dichlorometan/metanol = 9:1
Detekcja: Wygaszanie UV przy 254 nm. Spryskiwanie odczynnikiem wanilino-siarkowym, błękitno-szare zabarwienie przy ogrzewaniu do 120°C.
HPLC: Rt = 5,0 min kolumna: Nucleosil 100 C-18 7 mm, 250 x 4 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 1,2 ml/min detekcja: Diodenarray 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : delta = 2,38 (2-Ha), 2,51 (2-Hb), 4,17 (3-H), 3,19 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70 (8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,89 (12-H), 3,00 (13-H), 1,88 (14-Ha), 2,07 (14-Hb), 5,40 (15-H), 6,57 (17-H), 7,08 (19-H), 4,85 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,32 (23-H3), 1,17 (24-H3), 0,97 (25-H3), 2,04 (27-H3)
Epotylon F
C27H41NO7S [523]
ESI-MS: (jony dodatnie): 524,5 dla [M+H]+
DC: Rf = 0,58
DC-folia aluminiowa 60 F 254 Merck, nośnik: dichlorometan/metanol = 9:1
Detekcja: Wygaszanie UV przy 254 nm. Spryskiwanie odczynnikiem wanilino-siarkowym, błękitno-szare zabarwienie przy ogrzewaniu do 120°C.
HPLC: Rt = 5,4 min kolumna: Nucleosil 100 C-18 7 em, 250 x 4 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 1,2ml/min detekcja: Diodenarray 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : delta = 2,37 (2-HJ , 2,52 (2-Hb), 4,20 (3-H), 3,27 (6-H), 3,74 (7-H), 1,30-1,70 ( 8-H, 9-H2, 10-H2, 11-H2), 2,78 (13-H), 1,91 (14-H), 2,06 (14-Hb), 5,42 (15-H), 6,58 (17-H), 7,10 (19-H), 4,89 (21-H2), 1,05 (22-H3), 1,26 (23-H3), 1,14 (24-H3), 0,98 (25-H3), 1,35 (26-H3), 2,06 (27-H3).
P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie epotylonu E i F poprzez biotransformacje z użyciem Sorangium cellulosum So ce90
1) prowadzenie biotransformacji
Do biotransformacji zastosowano hodowle Sporangium cellulosum So ce90, które wytrząsano przy 16° Upm przez cztery dni w obecności 2% żywicy adsorbcyjnej XAD 16 (Rohm und Haas, Frankfurt/M) w 30°C. Medium hodowlane posiadało następujący skład w g/litr wody destylowanej: skrobia ziemniaczana (Maizena), 8; glukoza (Maizena), 8; odtłuszczona mąka sojowa, 2; ekstrakt drożdżowy (Marcor), 2; kwas etylenodiaminotetraoctowy, żelazo (III) sól sodowa, 0,008; MgSO4 x 7H2O, 1; CaCl2 x 2 H2O, 1; HEPES 11,5. Wartość pH przed autoklawowaniem doprowadzano KOH do 7,4. XAD oddzielano od hodowli przesiewając na sicie ze stali stopowej (szerokość otworów 200 mm). Bakterie poddawano sedymentacji poprzez odwirowywanie przez 10 minut przy 10 000 Upm i następnie osad zawieszano ponownie w 1/5 przesączu hodowlanego. Do zagęszczonej zawiesiny bakterii dodawano metanolowy roztwór epotylonu A ewentualnie epotylonu B o stężeniu 0,5g/litr. Hodowlę prowadzono dalej w warunkach opisanych powyżej. W celu analizowania postępu biotransformacji pobierano w odpowiednim czasie 1ml próby, dodawano do próby 0,1 ml XAD i wytrząsano próbę przez 30 minut w 30°C. Przesączano XAD metanolem. Eluat zagęszczano do wysuszenia i rozprowadzano ponownie w 0,2 ml metanolu. Próby analizowano stosując HPLC.
Figura 4 ) Kinetyka biotransformacji epotylonu A do epotylonu E
Figura 5 ) Kinetyka biotransformacji epotylonu B do epotylonu F.
2) Otrzymywanie epotylonu E poprzez biotransformację 1 g epotylonu A.
Szczep Sorangium cellulosum So ce90 hodowano przez cztery dni w 8,5 l powyższego medium (jednak bez dodatku XAD) w 10 litrowym bioreaktorze w 30°C, przy liczbie obrotów 150 Upm i napowietrzaniu 0,1 vvm.
2
Następnie zagęszczano hodowle filtracją krzyżową do 3 l. Stosowano do tego 0,6 m2 membranę o wielkości porów 0,3 mm.
Zagęszczona hodowla przenoszona była do 4 litrowego bioreaktora i uzupełniana metanolowym roztworem 1 g epotylonu A w 10 ml metanolu. Hodowlę kontynuowano przez 21,5 h. Temperatura wynosiła 32°C, liczba obrotów mieszadła 455 Upm, a napowietrzanie 6 l/min. Zbierano produkt dodając
PL 193 229 B1
100 ml XAD i prowadząc godzinną inkubację. XAD odsiewano od komórek i eluowano nadmiarem metanolu. Zagęszczony przesącz analizowano HPLC.
Bilans biotransformacji:
epotylon A zastosowany: 1000 mg = 100% epotylon A odzyskany po 21,5 h 53,7 mg = 5,4% epotylon E utworzony po 21,5 h 661,4 mg = 66,1% epotylon A całkowicie rozłożony = 28,5%
Próba 5:
Epotylony według wynalazku testowano z hodowlami komórkowymi (Tabela 2) i badano ich zdolność do przyspieszania polimeryzacji (Tabela 3).
Test epotylonów z hodowlami komórkowymi
epotylon A 493 B 507 IC-50 C 477 [ng/ml] D 491 E 509 F 523
mysie fibroblasty L 929 ludzkie linie nowotworowe: 4 1 100 20 20 1/5
HL-60 (leukemia) 0,2 0,2 10 3 1 0,3
K-562 (leukemia) 0,3 0,3 20 10 2 0,5
U-937 (chłoniak) 0,2 0,2 10 3 1 0,2
KB-3, 1 (nowotwór szyjki macicy) 1 0,6 20 12 5 0,5
KB-VL (wielopostaciowy nowotwór szyjki macicy) 0,3 0,3 15 3 5 0,6
A-498 (nowotwór nerek) - 1,5 150 20 20 3
A-549 (nowotwór płuc) 0,7 0,1 30 10 3 0,1
Test polimeryzacyjny z epotylonami
Parametr: czas do połowy maksymalnej polimeryzacji kontrolnej
pomiar w x y z środek środek
kontrola 200 170 180 210 [s] 190 [%] 100
epotylon A 95 60 70 70 74 39
epotylon B 23 25 30 26 14
epotylon C 125 76 95 80 94 49
epotylon D 125 73 120 106 56
epotylon E 80 60 50 45 59 31
epotylon F 80 40 30 50 50 26
Test standardowy z 0,9 mg tubuliny i1 mM stężeniem próby
Test polimeryzacyjny jest testem in vitro z oczyszczaną tubuliną pochodzącą z mózgu świń.
Pomiary prowadzi się fotometrycznie. Substancje stymulujące polimeryzację, takie jak epotylony, skracają czas, potrzebny do półmaksymalnej polimeryzacji, tj. im krótszy jest czas, tym aktywniejszy jest to związek. W, x, y i z są czterema niezależnymi próbami, względna aktywność jest przedstawiona w % w ostatniej kolumnie; ponownie najniższe wartości oznaczają najlepszą aktywność. Otrzymana kolejność odpowiada wynikom potwierdzonym w hodowlach komórkowych.

Claims (14)

1. Epotylon C o wzorze:
Zastrzeżenia patentowe epotylon C R=H
2. Epotylon D o wzorze:
epotylon D R=CH3
3. Związek (epotylon E) o wzorze:
epotylon E, R=H
4. Związek (epotylon F) o wzorze:
epotylon F, R=CH3
PL 193 229 B1
5. Sposób biotransformacji epotylonu A, znamienny tym, że:
(a) hoduje się w znany sposób Sorangium cellulosum DSM 6773 w obecności żywicy adsorpcyjnej, oddziela się od żywicy adsorpcyjnej i w razie potrzeby całkowitą ilość lub część oddzielonej hodowli przenosi się do roztworu metanolowego epotylonu A, (b) uzupełnioną epotylonem A hodowlę inkubuje się i uzupełnia o żywice adsorpcyjną, (c) żywicę adsorpcyjną oddziela się od hodowli, przesącza się metanolem i otrzymany eluat zagęszcza się do wstępnego ekstraktu, (d) wstępny ekstrakt rozdziela się w mieszaninie octan etylu/woda, oddziela się fazę octanu etylu i zagęszcza się do oleju, (e) olej poddaje się chromatografii z odwróconą fazą w następujących warunkach: wypełnienie kolumny: Nucleosil 100 C-18 7 mm wymiary kolumny: 250 x 16 mm nośnik: metanol/woda =60 : 40 przepływ: 10 ml/min i oddziela się frakcje zawierające produkt biotransformacji, który daje się wykryć dzięki wygaszaniu UV przy 254 nm, o wartości Rt od 20 min oraz izoluje się produkt biotransformacji.
6. Sposób biotransformacji epotylonu A według zastrz. 5, znamienny tym, że w etapie (a) oddziela się hodowlę trzy- lub czterodniową.
7. Sposób biotransformacji epotylonu A według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że w etapie (b) inkubację prowadzi się przez jeden lub dwa lub więcej dni.
8. Sposób biotransformacji epotylonu B, znamienny tym, że:
(a) hoduje się w znany sposób Sorangium cellulosum DSM 6773 w obecności żywicy adsorpcyjnej, oddziela się od żywicy adsorpcyjnej i w razie potrzeby całkowitą ilość lub część oddzielonej hodowli przenosi się do roztworu metanolowego epotylonu B, (b) uzupełnioną epotylonem B hodowlę inkubuje się i uzupełnia o żywice adsorpcyjną, (c) żywicę adsorpcyjną oddziela się od hodowli, przesącza się przez nią metanol i otrzymany eluat zagęszcza się do wstępnego ekstraktu, (d) wstępny ekstrakt rozdziela się w mieszaninie octan etylu/woda, oddziela się fazę octanu etylu i zagęszcza się do oleju, (e) olej poddaje się chromatografii z odwróconą fazą w następujących warunkach: wypełnienie kolumny: Nucleosil 100 C-18 7 mm wymiary kolumny: 250 x 16 mm nośnik: metanol/woda = 60 : 40 przepływ: 10 ml/min i oddziela się frakcje zawierające produkt biotransformacji, który daje się wykryć dzięki wygaszaniu UV przy 254 nm, o wartości Rt od 24,5 min oraz izoluje się produkt biotransformacji.
9. Sposób biotransformacji epotylonu B według zastrz. 8, znamienny tym, że w etapie (a) oddziela się hodowlę trzy- lub czterodniową lub starszą.
10. Sposób biotransformacji epotylonu B według zastrz. 8 albo zastrz. 9, znamienny tym, że w etapie (b) inkubację prowadzi się przez jeden lub dwa lub więcej dni.
11. Środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, znamienny tym, że składa się ze związku według zastrz. 1 lub zawiera związek według zastrz. 1 oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
12. Środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, znamienny tym, że składa się ze związku według zastrz. 2 lub zawiera związek według zastrz. 2 oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
13. Środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, znamienny tym, że składa się ze związku według zastrz. 3 lub zawiera związek według zastrz. 3 oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
14. Środek leczniczy, zwłaszcza do stosowania jako cytostatyk, znamienny tym, że składa się ze związku według zastrz. 4 lub zawiera związek według zastrz. 4 oraz jeden lub więcej znany/ch nośnik/ów i/lub rozcieńczalnik/ów.
PL333435A 1996-11-18 1997-11-18 Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy PL193229B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647580 1996-11-18
DE19707506 1997-02-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL333435A1 PL333435A1 (en) 1999-12-06
PL193229B1 true PL193229B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=26031383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL333435A PL193229B1 (pl) 1996-11-18 1997-11-18 Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7067544B2 (pl)
EP (2) EP0941227B2 (pl)
JP (1) JP4274583B2 (pl)
KR (1) KR100538095B1 (pl)
CN (2) CN100344627C (pl)
AT (2) ATE267197T1 (pl)
AU (1) AU753546B2 (pl)
BR (1) BR9713363B1 (pl)
CA (1) CA2269118C (pl)
CY (1) CY2542B1 (pl)
CZ (2) CZ303422B6 (pl)
DE (2) DE59712968D1 (pl)
DK (2) DK1367057T3 (pl)
ES (2) ES2312695T3 (pl)
HU (1) HU229833B1 (pl)
IL (1) IL129558A (pl)
NO (1) NO319984B1 (pl)
NZ (1) NZ335383A (pl)
PL (1) PL193229B1 (pl)
PT (2) PT1367057E (pl)
RU (1) RU2198173C2 (pl)
TW (1) TW408119B (pl)
WO (1) WO1998022461A1 (pl)

Families Citing this family (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
ATE267197T1 (de) * 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
DE19820599A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ508326A (en) * 1998-06-18 2003-10-31 Novartis Ag A polyketide synthase and non ribosomal peptide synthase genes, isolated from a myxobacterium, necessary for synthesis of epothiones A and B
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
DE19846493A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-13 Biotechnolog Forschung Gmbh DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
CN100381566C (zh) 1998-11-20 2008-04-16 科森生物科学公司 产生环氧噻酮及其衍生物的重组方法和材料
HK1040739A1 (zh) * 1998-12-23 2002-06-21 Bristol-Myers Squibb Company 微生物转形方法，用以制造epothilone
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
EE04852B1 (et) 1999-02-22 2007-06-15 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh C-21 modifitseeritud epotioloonid, nende valmistamise meetod ning kasutamine ja ravimkoostise kasutamine vähkkasvajate või teiste proliferatiivsete haiguste ravimisel
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
CA2366932C (en) 1999-04-15 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
JP4776843B2 (ja) 1999-10-01 2011-09-21 イムノゲン インコーポレーティッド 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6998256B2 (en) 2000-04-28 2006-02-14 Kosan Biosciences, Inc. Methods of obtaining epothilone D using crystallization and /or by the culture of cells in the presence of methyl oleate
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
WO2001083800A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Kosan Biosciences, Inc. Heterologous production of polyketides
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
GB0029895D0 (en) 2000-12-07 2001-01-24 Novartis Ag Organic compounds
DE60225666T2 (de) 2001-01-25 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
SK8552003A3 (en) 2001-01-25 2004-06-08 Bristol Myers Squibb Co Parenteral formulation containing epothilone analogs
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
EE200300397A (et) 2001-02-20 2003-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni derivaadid refraktaarsete kasvajate raviks
IL156988A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
PL207197B1 (pl) 2001-02-27 2010-11-30 Novartis Ag Połączenie obejmujące inhibitor przekazywania sygnału i pochodną epotylonową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca to połączenie oraz zastosowanie połączenia
ATE335746T1 (de) 2001-02-27 2006-09-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur herstellung von epothilonen
ATE554756T1 (de) 2001-03-14 2012-05-15 Bristol Myers Squibb Co Kombination aus epothilon-analog und chemotherapeutika zur behandlung von proliferativen erkrankungen
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
DE10138347A1 (de) * 2001-08-03 2003-02-27 Schering Ag Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitrile für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung
TWI287986B (en) * 2001-12-13 2007-10-11 Novartis Ag Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome
US6884608B2 (en) 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
AU2003235761A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
AU2003218110A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7507564B2 (en) * 2002-07-29 2009-03-24 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Tiacumicin production
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ATE350383T1 (de) * 2002-08-23 2007-01-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen
HRP20050278A2 (en) * 2002-09-23 2005-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
ES2279139T3 (es) * 2002-10-15 2007-08-16 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Uso de los derivados de epotilona para el tratamiento del hiperparatiroidismo.
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
CN100359014C (zh) * 2003-01-28 2008-01-02 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
US20050171167A1 (en) 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
PL2253614T3 (pl) 2004-04-07 2013-03-29 Novartis Ag Inhibitory IAP
US8232244B2 (en) 2007-02-08 2012-07-31 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
WO2006055742A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
SI1817013T1 (sl) * 2004-11-18 2008-12-31 Bristol Myers Squibb Co Peleta z gastrorezistentno oblogo, ki vsebuje iksabepilon
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1996550A2 (en) 2005-09-27 2008-12-03 Novartis AG Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CA2647565A1 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
JP2009536180A (ja) 2006-05-09 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
AU2007329375A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and CpG rich DNA
CA2677651A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
CN101362784A (zh) * 2008-10-06 2009-02-11 山东大学 埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
PE20121048A1 (es) 2009-06-26 2012-08-25 Novartis Ag Derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-disustituida como inhibidores de cyp17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
IN2012DN01453A (pl) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
PE20121384A1 (es) 2009-12-08 2012-10-13 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CA2927832C (en) 2010-05-18 2021-03-23 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-containing polymer-therapeutic agent conjugates and their use
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
SI2640467T1 (sl) 2010-11-19 2015-04-30 Novartis Ag Kristalinična oblika inhibitorja interakcije MDM2/4 in P53
CA2824521C (en) 2011-01-20 2016-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and related methods
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
IN2014DN00123A (pl) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
EP2717916B1 (en) 2011-06-10 2017-03-08 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EP2723740A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Novartis AG Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
IN2014CN04174A (pl) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
AU2012355613A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
KR101372563B1 (ko) * 2011-12-26 2014-03-14 주식회사 삼양바이오팜 에포틸론 함유물질로부터 에포틸론 ａ와 ｂ의 추출 및 정제 방법
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
ES2670601T3 (es) 2012-05-15 2018-05-31 Novartis Ag Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1
KR20150008406A (ko) 2012-05-15 2015-01-22 노파르티스 아게 Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체
MX357305B (es) 2012-05-15 2018-07-04 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de abl-1, abl-2, y bcr-abl1.
WO2013171640A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
ES2654143T3 (es) 2012-10-02 2018-02-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de desmetilasas de histonas
EP2924044B1 (en) 2012-11-17 2018-10-31 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., LTD Platinum compound of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014093394A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US9872918B2 (en) 2012-12-12 2018-01-23 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
JO3464B1 (ar) 2013-01-15 2020-07-05 Astellas Pharma Europe Ltd التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
JP2016520665A (ja) 2013-06-11 2016-07-14 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤および有糸分裂阻害剤を含む、癌の治療のための組合わせ
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
CA2927022C (en) 2013-10-11 2018-08-21 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015054659A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2017512804A (ja) 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
JP2017526675A (ja) 2014-08-27 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼを阻害するための化合物および方法
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US10772971B2 (en) 2017-06-22 2020-09-15 Mersana Therpeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3740468B1 (en) 2018-01-20 2025-12-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted Aminopyrimidine Compounds and Methods of Use
AU2019262521B2 (en) 2018-05-04 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
CA3099419A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
CA3117050A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
FR3087650B1 (fr) 2018-10-31 2021-01-29 Bio Even Flavine adenine dinucleotide (fad) pour son utilisation pour la prevention et/ou le traitement de cancer
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
WO2020256546A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
EP4399283A2 (en) 2021-09-06 2024-07-17 Veraxa Biotech GmbH Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
DK4186529T3 (da) 2021-11-25 2025-08-25 Veraxa Biotech Gmbh Forbedrede antistof-payload-konjugater (apc) fremstillet ved stedspecifik konjugering ved hjælp af genetisk kodeudvidelse
JP2024543916A (ja) 2021-11-25 2024-11-26 ヴェラクサ バイオテック ゲーエムベーハー 遺伝暗号拡張を利用した部位特異的結合によって調製された改良された抗体ペイロード複合体（ａｐｃ）
KR20240119102A (ko) 2021-12-08 2024-08-06 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리 표적화 접합체의 제조를 위한 친수성 테트라진-관능화 페이로드
EP4372000B1 (en) 2022-02-15 2026-06-17 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
KR20250049568A (ko) 2022-07-15 2025-04-11 페온 테라퓨틱스 리미티드 Cdcp1에 결합하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도
IL320221A (en) 2022-10-12 2025-06-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Strained bicyclo-nonanes
CN120569216A (zh) 2023-01-20 2025-08-29 巴斯夫欧洲公司 稳定型生物聚合物组合物、其制造和用途
JP2026509291A (ja) 2023-03-10 2026-03-17 タグワークス ファーマシューティカルス ビー．ブイ． 向上されたｔ－リンカーを有するトランス－シクロオクテン
EP4750750A1 (en) 2023-07-27 2026-06-03 Veraxa Biotech GmbH Hydrophilic trans-cyclooctene (hytco) compounds, constructs and conjugates containing the same
EP4512395A1 (en) 2023-08-21 2025-02-26 Bio Even Composition comprising flavin adenine dinucleotide (fad), l-gsh, atp and myristic acid, alone or with a drug
CN122206462A (zh) 2023-09-15 2026-06-12 巴斯夫欧洲公司 稳定型生物聚合物组合物、其制造和用途
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof
WO2025174248A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctenes with "or gate" release
TW202617187A (zh) 2024-08-22 2026-05-01 荷蘭商泰格沃克斯製藥有限公司 反-環辛烯調配物
WO2026078060A1 (en) 2024-10-08 2026-04-16 Basf Se Tocopherol alkoxylates for biopolymer stabilization
WO2026139575A1 (en) 2024-12-23 2026-07-02 Veraxa Biotech Gmbh Novel tco-functionalized glycan engineered immunoglobulin molecules, novel tco-functionalized saccharide compounds for preparing the same, and novel antibody payload conjugates

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0358606A3 (de) 1988-09-09 1990-10-31 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung agrarchemisch verwendbarer mikrobizider makrozyklischer Lactonderivate
GB8909737D0 (en) * 1989-04-27 1989-06-14 Shell Int Research Thiazole derivatives
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
RU2143896C1 (ru) * 1993-03-05 2000-01-10 Хексаль Аг Кристаллический комплекс циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина, способ его получения и содержащие его фармацевтические составы
EP0739339A1 (en) 1994-01-11 1996-10-30 The Scripps Research Institute Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
ATE267197T1 (de) 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
EP0975638B1 (de) * 1997-02-25 2002-08-07 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
US5828449A (en) 1997-02-26 1998-10-27 Acuity Imaging, Llc Ring illumination reflective elements on a generally planar surface
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
JP4065573B2 (ja) 1997-04-18 2008-03-26 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 反応媒体として圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシス
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DK1001951T3 (da) 1997-07-16 2002-12-23 Schering Ag Thiazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af disse
ES2290993T3 (es) 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
KR20080016756A (ko) 1998-02-05 2008-02-21 노파르티스 아게 유기화합물 함유 조성물
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
US6410301B1 (en) * 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
CN100381566C (zh) 1998-11-20 2008-04-16 科森生物科学公司 产生环氧噻酮及其衍生物的重组方法和材料
BR9916833A (pt) 1998-12-22 2001-09-25 Novartis Ag Derivados de epotilona e seu uso como agentes antitumor
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) * 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
EE200100431A (et) 1999-02-18 2002-12-16 Schering Aktiengesellschaft 16-halogenoepotilooni derivaadid, nende valmistamismeetod ja farmatseutiline kasutamine
EE04852B1 (et) * 1999-02-22 2007-06-15 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh C-21 modifitseeritud epotioloonid, nende valmistamise meetod ning kasutamine ja ravimkoostise kasutamine vähkkasvajate või teiste proliferatiivsete haiguste ravimisel
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6489314B1 (en) * 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6906188B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
WO2003029195A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Intermediates for epothilone derivative and process for producing these
US6884608B2 (en) * 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US6921769B2 (en) * 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
HRP20050278A2 (en) 2002-09-23 2005-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b

Also Published As

Publication number Publication date
DE59711647D1 (de) 2004-06-24
CN100344627C (zh) 2007-10-24
EP0941227B9 (de) 2005-05-04
US7067544B2 (en) 2006-06-27
NZ335383A (en) 2000-10-27
ES2221692T3 (es) 2005-01-01
BR9713363B1 (pt) 2011-02-08
ES2312695T3 (es) 2009-03-01
HUP0000497A3 (en) 2001-10-29
DK0941227T5 (da) 2009-10-05
NO992338D0 (no) 1999-05-14
CN1196698C (zh) 2005-04-13
HK1022314A1 (en) 2000-08-04
KR20000053308A (ko) 2000-08-25
US20090270466A1 (en) 2009-10-29
JP4274583B2 (ja) 2009-06-10
TW408119B (en) 2000-10-11
IL129558A0 (en) 2000-02-29
AU5483798A (en) 1998-06-10
US20050090535A1 (en) 2005-04-28
RU2198173C2 (ru) 2003-02-10
KR100538095B1 (ko) 2005-12-21
ATE408612T1 (de) 2008-10-15
EP0941227B1 (de) 2004-05-19
EP1367057A1 (de) 2003-12-03
JP2001504474A (ja) 2001-04-03
DK1367057T3 (da) 2009-01-19
US20090247592A1 (en) 2009-10-01
PT1367057E (pt) 2008-12-04
NO992338L (no) 1999-05-14
US7759375B2 (en) 2010-07-20
US20060264482A1 (en) 2006-11-23
US20110136185A1 (en) 2011-06-09
US7846952B2 (en) 2010-12-07
CZ296164B6 (cs) 2006-01-11
IL129558A (en) 2001-10-31
AU753546B2 (en) 2002-10-24
EP1367057B1 (de) 2008-09-17
CZ175099A3 (cs) 1999-09-15
CN1237970A (zh) 1999-12-08
US8076490B2 (en) 2011-12-13
DK0941227T3 (da) 2004-06-28
ES2221692T4 (es) 2005-10-01
EP0941227B2 (de) 2009-10-14
PT941227E (pt) 2004-08-31
EP0941227A1 (de) 1999-09-15
CY2542B1 (en) 2006-06-28
ATE267197T1 (de) 2004-06-15
PL333435A1 (en) 1999-12-06
NO319984B1 (no) 2005-10-10
ES2221692T5 (es) 2009-12-14
BR9713363A (pt) 2000-01-25
CN1680370A (zh) 2005-10-12
WO1998022461A1 (de) 1998-05-28
CZ303422B6 (cs) 2012-09-05
CA2269118A1 (en) 1998-05-28
DK0941227T4 (da) 2008-05-19
HK1083832A1 (zh) 2006-07-14
CA2269118C (en) 2012-05-29
US20080293784A1 (en) 2008-11-27
HU229833B1 (en) 2014-09-29
DE59712968D1 (de) 2008-10-30
HUP0000497A2 (hu) 2000-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2269118C (en) Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
KR940010036B1 (ko) 마크로사이클릭 화합물의 제조방법
PL163447B1 (pl) Sposób wytwarzania makrocyklicznych zwiazków PL PL
KR20050019892A (ko) 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도
JPH06184157A (ja) 新規物質及び該物質を生産する微生物
MXPA99004471A (en) Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
DE4303513A1 (de) Oasomycine mit pharmakologischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
JPS62259593A (ja) （−）−２−アミノ−４−ニトロソヒドロキシアミノ酪酸を含有する除草剤およびその製造法
DE4225284A1 (de) Clonostachydiol und Helmidiol, neue Makrodiolide mit pharmakologischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD287644A5 (de) Mikrobiologisches verfahren zur herstellung agrarchemisch verwendbarer wirkstoffe
HK1022314B (en) Epothilone d, e and f, production process,and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents