PL200694B1

PL200694B1 - Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, sposób jej otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania

Info

Publication number: PL200694B1
Application number: PL352385A
Authority: PL
Inventors: Frans Eduard Janssens; Jean Fernand Armand Lacrampe; Jerome Emile Georges Guillemont; Marc Gaston Venet; Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2009-01-30
Also published as: HUP0201789A2; HUP0201789A3; IL147328A0; EE200100694A; HRP20010934A2; EA200200086A1; IL147328A; CZ20014573A3; SI1196410T1; TR200103805T2; HK1045998B; MXPA02000117A; DE60008382T2; ES2215670T3; NO20016370D0; HRP20080390A2; EA004746B1; EP1196410B1; DE60033859D1; WO2001000615A1

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnej benzoimidazolu lub imida- zopirydyny, zwi azku o wzorze (I), w którym –a 1 =a 2 -a 3 =a 4 - oznacza a dwuwarto sciowy rodnik o wzorze -CH=CH- CH=CH-(a-1); -N=CH-CH=CH-(a-2); -CH=N-CH=CH-(a-3); -CH=CH-N=CH-(a-4); lub -CH=CH-CH=N-(a-5); w którym ka zdy atom wodoru w rodnikach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) mo ze ewentualnie by c zast apiony przez atom fluorowca lub C 1-6 alkil; Q oznacza rodnik o wzorze (b-1), (b-2), (b3), (b-4), (b-5), (b-6), w którym Alk oznacza C 1-6 alkanodiyl; Y 1 oznacza dwuwarto sciowy rodnik o wzorze -NR 2 - lub -CH(NR 2 R 4 )-; X 1 oznacza NR 4 ; X 2 oznacza C 1-4 alkilo-NR 4 ; t oznacza liczb e 4; u oznacza liczb e 3; v oznacza liczb e 2; G oznacza wi azanie bezpo srednie lub C 1-10 alkanodiyl ewentualnie podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmuj acej C 1-6 alkoksyl i C 1-6 alkoksy(-CH 2 -CH 2 -O) n -; R 1 oznacza bicykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmuj acej chinolinyl, izochinolinyl, chinoksa- linyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, naftyrydynyl, 1H-imidazo[4,5-b]pirydynyl, 3H-imi- dazo[4,5-b]pirydynyl, imidazo[1,2-a]pirydynyl i 2,3-dihydro-1,4- -dioksyno[2,3-b]pirydyl lub rodnik o wzorze (c-1), (c-3) lub (c-4), i wymieniony bicykliczny heterocykl mo ze ewentualnie by c podstawiony w dowolnym z dwóch pier scieni przez 1 lub gdy to mo zliwe przez 2 podstawniki wybrane z grupy obejmuj ace atom fluorowca, hydroksyl, grup e okso, C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl i polifluorowcoC 1-6 alkil; ka zdy m niezale znie oznacza liczb e 1 lub 2; ka zdy R 2 niezale znie oznacza atom wodoru, formyl, C 1-6 alkilokarbonyl, C 1-6 alkoksykarbonyl lub C 1-10 alkil podsta- wiony przez N(R 6 ) 2 . . . PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, sposób jej otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania. Nowe benzoimidazole i imidazopirydyny wykazują aktywność antywirusową, w szczególności, posiadające aktywność hamującą replikację wirusa oddechowego.

Ludzki RSV albo wirus oddechowy jest dużym wirusem zbudowanym z RNA, członkiem rodziny Paramyxoviridae, podrodziny pneumovirinae razem z bydlęcym wirusem RSV. Ludzki RSV jest odpowiedzialny za szerokie spektrum chorób układu oddechowego u ludzi w każdym wieku i na całym świecie. Jest główną przyczyną chorób dolnego odcinka układu oddechowego występujących podczas okresu niemowlęctwa i dzieciństwa. Ponad połowa wszystkich niemowląt ma styczność z RSV w pierwszym roku życia, i prawie wszystkie w pierwszych dwóch latach. Infekcja u małych dzieci może wywołać uszkodzenie płuc, które utrzymuje się przez lata i może przyczyniać się do chronicznej choroby płuc w wieku późniejszym (chroniczne sapanie, astma). Starsze dzieci i dorośli często cierpią na przeziębienia wywołane infekcją RSV. W starszym wieku, podatność wzrasta znowu, przy czym RSV wiąże się z występowaniem wielu przypadków zapalenia płuc u osób starszych, powodującego znaczną śmiertelność.

Infekcją wirusem z podanej podgrupy nie chroni przed późniejszą infekcją RSV wyizolowanym z tej samej podgrupy w kolejnym sezonie zimowym. Powtórna infekcja RSV jest wi ęc tak samo czę sto spotykana, pomimo występowania tylko dwóch podtypów wirusa, A i B.

Na dzień dzisiejszy, w celu stosowania przeciwko infekcji RSV zatwierdzono tylko trzy leki. Rybawiryna, analog nukleozydu, stwarza możliwość leczenia z wykorzystaniem aerozolu, do leczenia poważnych infekcji RSV u hospitalizowanych dzieci. Sposób podawania leku w postaci aerozolu, toksyczność (ryzyko teratogenności), koszt i bardzo różna efektywność ogranicza jego stosowanie. Pozostałe dwa leki, RespiGam^® i palivizumab, immunostymulanty poliklonalnych i monoklonalnych przeciwciał, mają być stosowane profilaktycznie.

Inne próby opracowania bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko RSV zakończyły się, jak dotąd, niepowodzeniem. Zdezaktywowane szczepionki nie chroniły przed wystąpieniem choroby i w rzeczywistości, w niektórych przypadkach, wzmagały chorobę podczas kolejnej infekcji. Szczepionki zawierające atenuowany zarazek testowano z ograniczonym powodzeniem. Oczywiste jest zatem zapotrzebowanie na skuteczny, nietoksycznego i łatwy w zastosowaniu lek przeciwko replikacji RSV.

Europejskie opisy patentowe o nr A-0005318, A-0099139, A-0145037, A-0144101, A-0151826, A-0151824, A-0232937, A-0295742, 0297661 i A-0307014, a także międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 92 01697 opisują podstawioną benzoimidazolem i imidazopirydyną pochodne piperydyny i piperazyny jako przeciwhistaminowe, antyalergiczne lub antagoni ś ci serotoniny.

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I)

w którym

-a¹=a²-a³=a⁴- oznacza a dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-CH=N-CH=CH- (a-3);

-CH=CH-N=CH- (a-4); lub -CH=CH-CH=N- (a-5);

w którym każ dy atom wodoru w rodnikach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca lub C1-6alkil;

PL 200 694 B1

Q oznacza rodnik o wzorze

w którym Alk oznacza C1-6alkanodiyl;

Y¹ oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -NR²- lub -CH(NR²R^{4 *})-;

X¹ oznacza NR⁴;

X² oznacza C1-4alkilo-NR⁴; t oznacza liczbę 4; u oznacza liczbę 3; v oznacza liczbę 2;

G oznacza wią zanie bezpoś rednie lub C1-10alkanodiyl ewentualnie podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej C1-6alkoksyl i C1-6alkoksy(-CH2-CH2-O)n-;

R¹ oznacza bicykliczny heterocykl wybrany z grupy obejmującej chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, naftyrydynyl, 1H-imidazo[4,5-b]pirydynyl, 3H-imidazo[4,5-b]pirydynyl, imidazo[1,2-a]pirydynyl i 2,3-dihydro-1,4-dioksyno[2,3-b]pirydyl lub rodnik o wzorze (c-1), (c-3) lub (c-4)

i wymieniony bicykliczny heterocykl może ewentualnie być podstawiony w dowolnym z dwóch pierścieni przez 1 lub gdy to możliwe przez 2 podstawniki wybrane z grupy obejmujące atom fluorowca, hydroksyl, grupę okso, C1-6alkil, C1-6alkoksyl i polifluorowcoC1-6alkil;

każdy m niezależnie oznacza liczbę 1 lub 2;

każdy R² niezależnie oznacza atom wodoru, formyl, C1-6alkilokarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl lub C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2 i ewentualnie przez grupę C1-6alkoksykarbonyloaminową;

R⁴ oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;

R⁶ oznacza atom wodoru lub C1-6alkoksykarbonyl;

jej sól addycyjna lub stereochemiczna forma izomeryczna.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym -a¹=a²-a³=a⁴- oznacza rodnik o wzorze (a-1), (a-2) lub (a-3).

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Q oznacza rodnik o wzorze (b-5), w którym v oznacza liczbę 2 i Y¹ oznacza -NR²-.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R² oznacza C1-10alkil podstawiony przez NHR⁶.

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest związek wybrany spośród takich jak:

monohydrat (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-4-metylo-1-[1-(8-chinolinylo)etylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

trihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)-8-chinolinylometylo]-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-amina;

trihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

PL 200 694 B1 (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(1-metylo-1H-benzoimidazol-4-ilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-(etoksy-8-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazolo-2-amina;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-4-metylo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-1H-benzoimidazolo-2-amina;

trihydrat tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-7-metylo-3-(8-chinolinylometylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-aminy;

monohydrat tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-7-metylo-3-(8-chinolinylometylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-aminy;

dihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-(8-chinolinylometylo)-1H-imidazo[4,5-c]pirydyno-2-aminy;

N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-4-metylo-1-(8-chinolinylornetylo)-1H-benzoimidazolo-2-amina; monohydrat trichlorowodorku N-[1-(8-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-1,3-propanodiaminy; dihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)-8-chinolinylometylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

dihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-(8-chinolinylometylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-aminy;

(±)-N-[1-[1-(aminometylo)-2-metylopropylo]-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)-8-chinolinylometylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

trihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-3-(2-chinolinylometylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-aminy;

trihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-(1-izochinolinylometylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

trihydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-3-(chinolinylometylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-amina;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-4-metylo-1-(8-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazolo-2-amina;

trihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

trihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2,3-dimetylo-5-chinoksalinylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)-8-chinolinylometylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

monohydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo-1-(3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

dihydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

monohydrat (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)-8-chinolinylometylo]-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

tetrahydrat trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-3-(8-chinolinylometylo)-3H-imidazo[4,5-c]pirydyno-2-aminy;

(±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-3-(8-chinolinylometylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-amina;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-4-metylo-1-[(1-metylo-1H-benzoimidazol-4-ilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-amina;

ich sól addycyjna lub stereochemiczna forma izomeryczna.

Przedmiotem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek. Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).

Innym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że farmaceutycznie

PL 200 694 B1 dopuszczalny nośnik miesza się dokładnie z terapeutycznie skuteczną ilością wyżej określonego związku o wzorze (I).

Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek pośredni o wzorze (IV)

1 2 3 4 w którym R , G i -a =a -a =a - mają wyżej określone znaczenie, a P stanowi grup ę zabezpieczającą i Q1 ma wyżej określone znaczenie dla Q, lecz pozbawione podstawnika R² lub R⁶.

Innym aspektem wynalazku jest pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek pośredni o wzorze (IX)

w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- mają wyż ej określone znaczenie i (O=)Q3 stanowi karbonylową pochodną Q, wymieniony Q ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że jest on pozbawiony podstawnika NR²R⁴ lub NR².

Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek pośredni o wzorze (XXII)

1 2 3 4 w którym R , Q i -a =a -a =a - mają wyż ej określone znaczenie i (O=)G2 stanowi karbonylową pochodną G, a wymieniony G ma wyżej określone znaczenie.

Wynalazek dotyczy także sposobu otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (I), który polega na tym, że

a) związek pośredni o wzorze (Il-a) lub (Il-b) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III)

PL 200 694 B1 w którym R¹, G, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1 i W1 stanowi odpowiednią grupę opuszczającą, w obecności odpowiedniej zasady i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji;

b) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (IV)

(IV) (I-a) w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru i P stanowi grupę zabezpieczającą;

c) odbezpiecza się i redukuje związek pośredni o wzorze (IV-a)

w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1, H-Q1 ma znaczenie okreś lone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, Q1a(CH=CH) ma znaczenie określone dla Q1 pod warunkiem, że Q1 zawiera wiązanie nienasycone i P stanowi grupę zabezpieczającą;

d) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (V)

w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1 i H2N-Q2 ma znaczenie okreś lone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru;

e) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VI)

PL 200 694 B1 w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1 i H2N-Q2 ma znaczenie okreś lone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i P stanowi grupę zabezpieczającą;

f) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VII) lub (VIII)

1 2 3 4 w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, H-Q1'(OH) ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, ż e R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, H2N-Q2'(OH) ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową i P stanowi grupę zabezpieczającą;

g) aminuje się związek pośredni o wzorze (IX)

1 2 3 4 w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i do atomu węgla, sąsiadującego z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R⁶, lub podstawniki R² i R⁴, jest przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania;

h) redukcja związku pośredniego o wzorze (X)

1 2 3 4 zawierający R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- określone według zastrz. 1 i H2N-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q według zastrz. 1, pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

PL 200 694 B1

i) redukuje się związek pośredni o wzorze (X-a)

w którym G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, Q4 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2 i R¹' ma znaczenie określone dla R¹ w zastrz. 1, pod warunkiem, że zawiera on co najmniej jeden podstawnik, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego i w odpowiednim rozpuszczalniku;

j) aminuje się związek pośredni o wzorze (XI)

w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4' ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że Q zawiera grupę CH2-CHOH-CH2-NH2, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania;

k) związek pośredni o wzorze (XII)

(ΧΙΟ w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1 i H-C(=O)-Q1 ma znaczenie okreś lone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza formyl, poddaje się reakcji z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem;

l) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIII) na drodze reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV)

PL 200 694 B1 d 1 Ο Λ Οο w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i R^2a-NH-HQ₅ ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez R^2a, R⁴ oznacza atom wodoru, a do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R² i R⁴, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

m) redukuje się związek pośredni o wzorze (XV)

w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1 i (R⁶)2N-[(C1-9alkilo)CH2OH]-NH-HQ5 ma znaczenie określone dla Q według zastrz. 1, pod warunkiem, że R² ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2 i hydroksyl, a do atomu węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, są przyłączone także dwa atomy wodoru i pod warunkiem, że R⁴oznacza atom wodoru, a do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R² i R⁴, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, z odpowiednim czynnikiem redukującym;

n) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XVI), (XVI-a) lub (XVI-b)

w którym G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik oznacza atom wodoru i R^1a-(A-O-H)W,

PL 200 694 B1

R^1a'-(A-O-H)2 i R^1a-(A-O-H)3 ma znaczenie określone dla R¹ w zastrz. 1, pod warunkiem, że R¹ jest podstawiony przez hydroksyl, hydroksyC1-6alkil, lub HO(-CH2-CH2-O)n-, przy czym w oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, a P lub P1 stanowi odpowiednią grupę zabezpieczającą, z odpowiednim kwasem,

o) aminuje się związek pośredni o wzorze (XVII)

1 2 3 4 1 2 4 w którym R¹, G, -a¹=a²-a³=a⁴-, Alk, X¹ R² i R⁴ są okreś lone w zastrz. 1, w obecności odpowiedniego środka do aminowania;

p) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIX)

1 2 3 4 4 w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i Q6N-CH2-C1-3alkilo-NR⁴ ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że w zdefiniowanym Q, X² oznacza C2-4-alkilo-NR⁴, w obecności odpowiedniego środka do aminowania;

q) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XXI)

1 2 3 4 w którym R¹, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1 i HO-G1 ma znaczenie okreś lone dla G w zastrz. 1, pod warunkiem, ż e G jest podstawiony przez hydroksyl lub HO-(CH2CH2O-)n;

r) redukuje się związek pośredni o wzorze (XXII)

w którym R¹, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H-G2-OH ma znaczenie określone dla G w zastrz. 1, pod warunkiem, że G jest podstawiony przez hydroksyl i do atomu węgla, do którego

PL 200 694 B1 przyłączony jest podstawnik hydroksylowy, jest także przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, w obecnoś ci odpowiedniego czynnika redukują cego;

i, jeśli jest to pożądane, poddaje się konwersji związki o wzorze (I) pomiędzy sobą stosując znane w dziedzinie przekształcenia sposoby, a następnie, jeśli jest to pożądane, poddaje się konwersji związki o wzorze (I), w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną kwasu metodą traktowania kwasem, lub w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną zasady metodą traktowania zasadą, lub odwrotnie, poddaje się konwersji postać soli addycyjnej kwasu w wolną zasadę metodą traktowania czynnikiem alkalicznym, albo poddaje się konwersji sól addycyjną zasady w wolny kwas metodą traktowania kwasem; i, jeśli to pożądane, wytwarza się jego stereochemiczne formy izomeryczne.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zakażeniu syncytialnym wirusem układu oddechowego.

Termin prolek oznacza farmakologicznie dopuszczalne pochodne, np. estry i amidy, takie że uzyskiwany produkt biotransformacji pochodnej jest aktywnym lekiem jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I). Niniejszym załącza się pracę Goodman i Oilman (Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 8, McGraw-Hill, Int. wydanie 1992, „Biotransformation of Drugs”, strony 13-15) opisującą ogólnie proleki.

Stosowany tu termin C1-3alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 3 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl i podobne; C1-4alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-3alkilu i butyl oraz podobne; C2-4alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 2 do 4 atomów węgla, takie jak etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl i podobne; C1-6alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-4alkilu i pentyl, heksyl, 2-metylobutyl oraz podobne; C1-9alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 9 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-6alkilu i heptyl, oktyl, nonyl, 2-metyloheksyl, 2-metyloheptyl oraz podobne; C1-10alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 10 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-9alkilu i decyl, 2-metylononyl i podobne. C3-7cykloalkil ogólnie oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl; C2-5alkanodiyl obejmuje dwuwartościowe prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, mające od 2 do 5 atomów węgla, takie jak np. 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl, 1,2-propanodiyl, 2,3-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl i podobne, C2-5alkanodiyl jest podstawiony w C1-10alkilu jak określono w definicji R², oznacza to, że jest on podstawiony na jednym atomie węgla, tworząc grupę spiro; C1-4alkanodiyl obejmuje dwuwartościowe, prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl i podobne; C1-6-alkanodiyl obejmuje także C1-4alkanodiyl i jego wyższe homologi mające od 5 do 6 atomów węgla, takie jak np. 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl i podobne; C1-6alkanodiyl obejmuje także C1-6alkanodiyl i jego wyż sze homologi mają ce od 7 do 10 atomów wę gla, takie jak, np., 1,7-heptanodiyl, 1,8-oktanodiyl, 1,9-nonanodiyl, 1,10-dekanodiyl i podobne.

Stosowany powyżej termin (=O) tworzy grupę karbonylową, gdy jest przyłączony do atomu węgla, grupę sulfotlenku dimetylu, gdy przyłączony do atomu siarki i grupę sulfonylową, gdy dwie z wymienionych grup są przyłączone do atomu siarki.

Termin (=N-OH) odnosi się do grupy hydroksyloiminowej, gdy jest ona przyłączona do atomu węgla.

Termin atom fluorowca ogólnie oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Stosowany powyżej i poniż ej termin polifluorowcoC1-6alkil jako grupa lub część grupy oznacza mono- lub polifluorowcopodstawiony C1-6alkil, w szczególności metyl z jednym lub więcej atomów fluoru np., difluorometyl lub trifluorometyl. W przypadku, gdy więcej niż jeden atom fluorowca jest przyłączony do grupy alkilowej zdefiniowanej terminem polifluorowcoC1-4alkil, mogą one być takie same lub różne.

Jak opisano powyżej, R¹ oznacza bicykliczny heterocykl, który może ewentualnie być podstawiony. Podstawniki mogą być podzielone pomiędzy oba pierścienie lub mogą być przyłączone do jednego pierścienia.

Gdy występuje więcej niż jedna dowolna różna grupa (np. R² i R⁴) w dowolnym składniku, każda definicja jest niezależna.

PL 200 694 B1

Należy rozumieć, że niektóre związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności i występować jako stereochemiczne formy izomeryczne.

Termin „stereochemiczne formy izomeryczne” stosowany w opisie obejmuje wszystkie możliwe formy stereoizomeryczne, które mogą posiadać związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne lub fizjologicznie czynne pochodne. Jeśli nie określono tego inaczej, chemiczne określenia związków obejmują mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, wymienione mieszaniny obejmują wszystkie diastereomery i enancjomery cząsteczki o budowie podstawowej jak również wszystkie indywidualne formy izomeryczne związków o wzorze (I), i ich soli, solwatów, w zasadzie czyste, tj. w połączeniu z poniżej 10%, korzystnie poniżej 5%, w szczególności poniżej 2% i najkorzystniej poniżej 1% innych izomerów. Stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I), są oczywiście objęte zakresem niniejszego wynalazku. Stosowane w opisie terminy trans, cis są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie.

Do zastosowania leczniczego, sole związków o wzorze (I), to te w których jon przeciwny jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednakże sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczalne farmaceutycznie mogą także znaleźć zastosowanie np. do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnego związku. Wszystkie sole, farmaceutycznie dopuszczalne lub nie, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Wymienione powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów i zasad powinny obejmować terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne kwasów i zasad, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów można dogodnie otrzymać metodą traktowania formy zasadowej takim odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne taki jak kwasy halogenowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i podobne kwasy; albo kwasy organiczne takie jak np. octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy (tj. etanodiowy), malonowy, bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy (tj. kwas hydroksybutanodiowy), winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamoinowy i podobne kwasy.

Odwrotnie wymienione postacie soli można przekształcić metodą traktowania odpowiednią zasadą do postaci wolnej zasady.

Związki o wzorze (I) zawierające proton kwasowy można także przekształcić do form soli addycyjnej z nietoksycznym metalem lub aminą metodą traktowania odpowiednią zasadą organiczną i nieorganiczną . Odpowiednie formy soli zasadowej obejmują np. sole amoniowe, metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, np. litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i podobnych, sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydrabaminy, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna i podobne.

Stosowany tu powyżej termin sól addycyjna także obejmuje solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Takie solwaty obejmują np. hydraty, alkoholany i podobne.

Związki według wynalazku mogą też tworzyć „aminy czwartorzędowe”, które obejmują czwartorzędowe sole amoniowe, na drodze reakcji pomiędzy zasadowym atomem azotu związku o wzorze (I) i odpowiednim czynnikiem czwartorzę dują cym, takim jak np. ewentualnie podstawiony halogenek alkilu, halogenek arylu lub halogenek aryloalkilu, np. jodek metylu lub jodek benzylu. Można także stosować inne reagenty zawierające odpowiednie grupy opuszczające, takie jak trifluorometanosulfoniany alkili, metanosulfoniany alkili i p-toluenosulfoniany alkili. Czwartorzędowa amina ma dodatnio naładowany atom azotu. Farmaceutycznie dopuszczalne przeciwjony obejmują jony chloru, bromu, jodu, trifluorooctan i octan. Wybrany przeciwjon można wprowadzić stosując żywice jonowymienne.

Związki o wzorze (I) mogą tworzyć wiązanie z metalem o właściwościach chelatujących, kompleksujących, a zatem mogą występować w postaci kompleksów z metalami lub chelatów metali.

Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w postaci swoich form tautomerycznych.

Wyżej przedstawioną reakcję związku pośredniego o wzorze (Il-a) lub (Il-b), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4alkilooksykarbonyl, lub grupy zabezpieczające wymienione w Rozdziale 7 „Protective Groups in Organic Synthesis” autorstwa T Greene i P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, bromu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu, diwęglan sodu. Wymienioną reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak N,N-dimetyloformamid.

PL 200 694 B1

Jak przedstawiono wyżej, związki o wzorze (I), w którym, w zdefiniowanym Q, R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, wymieniona grupa Q ma budowę H-Q1, i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (IV), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, np. C1-4-alkilooksykarbonyl, benzyl, lub grupy zabezpieczające wymienione w Rozdziale 7 „Protective Groups in Organic Synthesis” autorstwa T Greene i P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991).

Gdy P oznacza, np. C1-4alkilooksykarbonyl, wymienioną reakcję odbezpieczania można przeprowadzić np. metodą hydrolizy kwasowej w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, siarkowy, octowy, lub trifluorooctowy lub mieszaniny wymienionych kwasów, albo metodą hydrolizy alkalicznej w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, alkohol, mieszanina woda-alkohol, chlorek metylenu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol itp. W celu przyspieszenia reakcji, korzystne jest ogrzanie mieszaniny reakcyjnej, w szczególności aż do temperatury wrzenia. Alternatywnie, gdy P oznacza, np. benzyl, reakcję odbezpieczenia można przeprowadzić metodą katalitycznego uwodornienia w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji. Odpowiednim katalizatorem w powyższej reakcji jest np. platyna-na-węglu drzewnym, pallad-na-węglu drzewnym itp. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla wymienionej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp., ester np. octan etylu itp., kwas np. kwas octowy itp.

Wyżej przedstawioną reakcję katalitycznego uwodornienia można także stosować w celu otrzymywania związku o wzorze (I'-a) metodą odbezpieczenia i redukcji związku pośredniego o wzorze (IV), w którym Q1 zawiera wiązanie nienasycone, wymieniony Q1 ma budowę Q1a(CH=CH) i wymieniony związek pośredni ma budowę przedstawioną wzorem (IV-a).

Związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, oba podstawniki oznaczają atom wodoru lub R² i R⁴ oba oznaczają atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H2N-Q2 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1), można także wytworzyć wyżej przedstawioną metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (V).

Wymienioną reakcję odbezpieczania można przeprowadzić w obecności odpowiedniej zasady takiej jak np. hydrazyna, albo w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, kwas octowy itp.

Związki o wzorze (I-a-1) można także wytworzyć wyżej przedstawioną metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (VI) według procedury opisanej dla wytwarzania związków o wzorze (I-a).

Związki o wzorze (I-a) lub (I-a-1), w którym Q1 lub Q2 zawiera podstawnik hydroksylowy, wymieniony Q1 lub Q2 ma budowę Q1'(OH) lub Q2'(OH) i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-2) lub (I-a-1-1), można wytworzyć wyżej przedstawioną metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (VII) lub (VIII) jak opisano powyżej dla wytwarzania związków o wzorze (I-a).

Związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, oba podstawniki oznaczają atom wodoru lub R² i R⁴ oba oznaczają atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu są przyłączone podstawniki R⁶ lub R² i R⁴ zawierają co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H2N-Q3H i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1-2), można także otrzymać wyżej przedstawioną metodą redukcyjnego aminowania związków pośrednich o wzorze (IX) w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania, takiego jak np. amoniak, hydroksyloamina, lub benzyloamina i w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, np. wodoru i odpowiedniego katalizatora. Odpowiednim katalizatorem powyższej reakcji jest np. platyna-na-węglu drzewnym, pallad-na-węglu drzewnym, rod-na-Al2O3 itp., ewentualnie w obecności inhibitora katalizatora, takiego jak roztwór tiofenu. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla powyższej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp.

Związki o wzorze (I), w którym Q zawiera grupę -CH2NH2, wymieniony Q ma budowę H2N-CH2-Q4 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1-3), można wytworzyć wyżej przedstawioną metodą redukcji związku pośredniego o wzorze (X).

Wymienioną redukcję można przeprowadzić z zastosowaniem odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowoglinowy lub wodór, ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak nikiel Raneya. Odpowiednim rozpuszczalnikiem w powyższej reakcji jest np. tetrahydrofuran lub roztwór amoniaku w alkoholu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp. Wymienioną reakcję redukcji prowadzoną w roztworze amoniaku w alkoholu można także stosować w celu otrzymywania związków o wzorze (I-a-1-3), w którym R¹ jest podstawiony przez C1-6alkilooksyC1-6alkil,

PL 200 694 B1 wymieniony R¹ ma budowę R¹'-C1-6alkilooksyC1-6alkil i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1-3-1), wychodząc ze związku pośredniego o wzorze (X-a).

R¹’—C,.₆alkil—OH

(X-a) redukcja amoniak/ C i ^alkilOH

R¹ —Ci.₆alkilooksyC|.₆alkil G h₂n—ch₂—Q₄

(I-a-1-3-1)

Związki o wzorze (I), w którym Q zawiera grupę -CH2-CHOH-CH2-NH2, wymieniony Q ma budowę H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4- i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1-3-2), można wytworzyć za pomocą reakcji związku pośredniego o wzorze (XI) z amoniakiem w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak alkohol, np. metanol.

Związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, R² lub jeden podstawnik R⁶ oznacza formyl, wymieniony Q ma budowę H-C(=O)-Q1 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-b), można wytworzyć za pomocą wyżej przedstawionej reakcji związku pośredniego o wzorze (XII) z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem.

₂

Związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, R² ma znaczenie inne niż atom wodoru, wymieniony R² ma budowę R^2a, R⁴ oznacza atom wodoru i do atomu węgla, sąsiadującego z atomem azotu, są przyłączone podstawniki R² i R⁴, a także co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q ma budowę R^2a-NH-HQ5 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-c), można wytworzyć za pomocą wyżej przedstawionej metody redukcyjnego aminowania związku pośredniego o wzorze (XIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór i odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad-na-węglu drzewnym, platyna-na-węglu drzewnym, itp. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla powyższej reakcji jest np.

alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp.

2a 6

Związki o wzorze (I-c), w którym R^2a oznacza C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2 i hydroksyl, i do atomu wę gla, do którego jest przyłączony hydroksyl, są przyłączone takż e dwa atomy wodoru, wymieniony R^2a ma budowę [(C1-9alkilo)CH2OH]-N(R⁶)2 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-c-1), można wytworzyć wyżej przedstawioną metodą redukcji związku pośredniego o wzorze (XV) w obecnoś ci odpowiedniego czynnika redukują cego, takiego jak wodorek litowoglinowy, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran.

Związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, R² lub jeden z podstawników R⁶ oznacza atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H-Q1 i w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez 1 lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak hydroksyl, hydroksyC1-6alkil, lub HO(-CH2-CH2-O)n- wymienione podstawniki mają budowę przedstawioną wzorem A-OH, wymieniony R¹ ma budowę R^1a-(A-OH)w, przy czym w oznacza ilość podstawników przy R^1a w zakresie od 1 do 4 i wymienione związki o budowie przedstawionej wzorem (I-d), można wytworzyć wyżej przedstawioną metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (XVI) z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy itp., ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol. Odpowiednimi alkoholami są metanol, etanol, 2-propanol itp. Alternatywnie jedna grupa zabezpieczająca może także zabezpieczać więcej niż jeden z podstawników R^1a, wymieniona grupa zabezpieczająca ma budowę P1, przedstawioną wzorem (XVI-a). Dwa sposoby zabezpieczania podstawników R^1a, tj. z oddzielnymi, jak we wzorze (XVI), lub połączonymi, jak we wzorze (XVI-a), grupami zabezpieczającymi można także zastosować jednocześnie w tym samym związku pośrednim, przedstawionym wzorem (XVI-b).

Związki o wzorze (I), w którym Q oznacza rodnik o wzorze (b-2), a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-e), można wytworzyć za pomocą wyżej przedstawionej reakcji związku pośredniego o wzorze (XVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XVIII) w obecności cyjanku sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol np. metanol itp.

Związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, X² oznacza C2-4alkilo-NR⁴, wymieniony Q ma budowę Q6N-CH2-C1-3alkilo-NR⁴, a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-p), można wytworzyć za pomocą wyżej przedstawionej reakcji związku pośredniego o wzorze (XIX) ze związkiem pośrednim o wzorze (XX), w obecności tytanianu(IV) izopropylu i odpowiedniego czynnika

PL 200 694 B1 redukującego, takiego jak NaBH3CN i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak chlorek metylenu i alkohol, np. etanol.

Związki o wzorze (I-p), w którym R² oznacza C1-6alkilokarbonyl i Q oznacza rodnik o wzorze (b-6), w którym Y¹ oznacza NR², wymienione związki o budowie przedstawionej wzorem (I-p-1), można wytworzyć za pomocą reakcji związku pośredniego o wzorze (XIX) ze związkiem pośrednim o wzorze (XX-a) według procedury opisanej dla otrzymywania związku o wzorze (I-p).

(l-p-1)

Związki o wzorze (I), w którym G jest podstawiony przez hydroksyl lub HO(-CH2CH2O)n-, wymieniony G ma budowę G1-OH, a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-q), można wytworzyć za pomocą wyżej przedstawionej metody odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (XXI), w którym P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. benzyl. Wymienioną reakcję odbezpieczania można przeprowadzić metodą katalitycznego uwodornienia w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji. Odpowiednim katalizatorem powyższej reakcji jest np. platyna na węglu drzewnym, pallad na węglu drzewnym, itp. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla wymienionej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp., ester np. octan etylu itp., kwas np. kwas octowy itp.

Związki o wzorze (I), w którym G jest podstawiony przez hydroksyl i do atomu węgla, do którego przyłączony jest podstawnik hydroksylowy, jest także przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony G ma budowę H-Gi-OH, a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-q-1), można także wytworzyć za pomocą wyżej przedstawionej metody redukcji związku pośredniego o wzorze (XXII).

Wymienioną reakcję redukcji można przeprowadzić w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak np. borowodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol lub tetrahydrofuran, albo ich mieszanina. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp.

Związki o wzorze (I) można przekształcać w pomiędzy sobą stosując znane w dziedzinie reakcje transformacji grupy funkcyjnej, obejmujące te opisane poniżej.

Związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie formy N-tlenku stosując znane w dziedzinie metody poddawania konwersji trójwartościowego atomu azotu w jego postać N-tlenku. Wymienioną reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić poprzez poddanie reakcji substancji wyjściowej o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować peroksykwasy takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub fluorowco podstawiony kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy peroksyalkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, alkilohydronadtlenki, np. hydronadtlenek t-butylu. Odpowiednie rozpuszczalniki to np. woda, niższe alkohole, np. etanol itp., węglowodory np. toluen, ketony np. 2-butanon, fluorowcowane węglowodory np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez C1-6-alkilooksykarbonyl, wymieniony R¹ ma budowę R^1'-C(=O)OC1-6alkil, a wymienione związki mają budowę

PL 200 694 B1 przedstawioną wzorem (I-f), można wytworzyć metodą estryfikacji związku o wzorze (I-g) w obecności odpowiedniego alkoholu, np. metanolu, etanolu, propanolu, butanolu, pentanolu, heksanolu itp., w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp.

Związki o wzorze (I-a) można przekształcić w związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, R² lub co najmniej jeden podstawnik ma znaczenie inne niż atom wodoru, wymieniony R² lub R ma budowę Z1, wymieniony Q ma budowę Z1-Q1, a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-h), na drodze reakcji z reagentem o wzorze (XXIII), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, albo 4-metylobenzenosulfonian, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. diwęglan sodu, węglan dipotasowy, wodorotlenek sodu itp., w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak np. 3-metylo-2-butanon, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid.

(I-a) (XXIII) (Ml) ₂

Związki o wzorze (I-h), w którym, w definicji Z1, R oznacza CH2-C1-9alkil podstawiony przez N(R⁶)2, wymienione związki o budowie przedstawionej wzorem (I-h-1), można także wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a), w którym, w definicji H-Q1, R² oznacza atom wodoru, wymieniony H-Q1 ma budowę H-Q1b, a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-3), ze związkiem pośrednim o wzorze (XXIV), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.

Związki o wzorze (I-h), w którym Z1 zawiera formyl, C1-6alkilokarbonyl, Hetkarbonylo lub C1-6-alkilooksykarbonyl, wymieniony Z1 ma budowę Z1a, a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-h-2), można przekształcić w związki o wzorze (I-a) metodą hydrolizy kwasowej w obecnoś ci odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, siarkowy, octowy lub trifluorooctowy, albo mieszaniny wymienionych kwasów, ewentualnie metodą hydrolizy alkalicznej w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, alkohol, mieszanina woda-alkohol, chlorek metylenu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec-butanol itp. W celu przyspieszenia reakcji, korzystne jest stosowanie podwyższonych temperatur.

PL 200 694 B1

Związki o wzorze (I-b) można wytworzyć metodą poddania reakcji związku o wzorze (I-a) z kwasem mrówkowym.

₁

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez hydroksyl, wymieniony R¹ ma budowę HO-R^1', a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-i), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku o wzorze (I-j), w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez C1-6alkilooksyl lub aryloC1-6alkilooksyl, wymieniony C1-6alkil lub aryloC1-6-alkil ma budowę Z2, a wymieniony R¹ ma budowę Z2-O-R^1'. Takie odbezpieczenie można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. chlorek metylenu, w obecności odpowiedniego środka odbezpieczającego, np. tribromoboranu.

₁

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez fluorowco(-CH2-CH2-O)n, wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-k), można przekształcić w związki o wzorze (I-1-1) lub (I-1-2) na drodze reakcji z odpowiednią aminą o wzorze (XXV) lub (XXVI), w odpowiednim rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran.

PL 200 694 B1

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez atom fluorowca, wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-m), można przekształcić w związki o wzorze (I) na drodze reakcji z 1-butantiolem w obecności palladu na węglu drzewnym i CaO, w odpowiednim rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran.

<I-m) (I)

Związki o wzorze (I), w którym atom wodoru w rodnikach o wzorach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) lub (a-5) jest zastąpiony przez grupę nitro, wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-n), można zredukować do związków o wzorze (I-o) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór, ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak platyna na węglu drzewnym i ewentualnie w obecności odpowiedniego inhibitora katalizatora, jak np. roztworu tiofenu. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.

(I-n) A-o)

W poniż szych paragrafach opisano kilka metod otrzymywania związków poś rednich dla powyższych preparatów. Pewna liczba związków pośrednich i substancji wyjściowych jest dostępna w handlu lub są to znane związki, które można wytworzyć stosując typowe reakcje, na ogół znane w dziedzinie lub analogiczne do metod opisanych w europejskich opisach patentowych o numerach A-0005318, A-0099139, A-0151824, A-0151826, A-0232937, A-0295742, A-0297661, A-0539420, A-0539421 oraz opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4634704 i 4695569.

Według powyższych i poniższych opisów preparatywnych, mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce stosując znane w dziedzinie metody, a produkt reakcji wydziela się i, jeśli to konieczne, poddaje się potem oczyszczaniu.

Związki pośrednie o wzorze (III) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXVII) z odpowiednią grupą opuszczającą, tj. W1, środkiem wprowadzającym, np. 1-fluorowco-2,5-pirolidynodionem, w obecności nadtlenku dibenzoilu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrachlorometan.

Związki pośrednie o wzorze (XXVII), w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez atom chloru, wymieniony R¹ ma budowę Cl-R^1', a wymienione związki pośrednie, mające budowę

PL 200 694 B1 przedstawioną wzorem (XXVII-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXVIII), w którym (O=)R^1bH oznacza karbonylową pochodną o wzorze R¹, w którym do jednego atomu węgla lub azotu, sąsiadującego z grupą karbonylową, jest przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, z tlenochlorkiem fosforu. Związki pośrednie o wzorze (XXVIII) mogą także reagować jak ich enolowe formy tautomeryczne.

POCI₃ (O=)R^lbH—G—H -► Cl—R¹ G—H (XXVIII) (XXVIl-a)

Związki pośrednie o wzorze (XXVII), w którym R¹ oznacza 2-trifluorometylo-3-metylo-(3H)-imidazo[4,5-b]pirydynę, a G oznacza CH2, wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (XXVII-b), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji N-2,6-dimetylo-2,3-pirydynodiaminy (Heterocycles, 38, strona 529, 1994), z kwasem trifluorooctowym.

Związki pośrednie o wzorze (III), w którym W1 oznacza atom chloru przyłączony do atomu węgla, do którego jest przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony G ma budowę G3H, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (Ill-a), moż na także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXIX) z chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. chlorek metylenu.

SOCI₂

R*—G₃H—OH -► R*—G₃H—Cl (XXIX) (lll-a)

Związki pośrednie o wzorze (XXIX) można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (XXX), w rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, jak np. alkohol, w obecnoś ci odpowiedniego czynnika redukującego, jak np. borowodorek sodu.

redukcja

R—G₃(=O) -► R¹—g₃h— oh (XXX) (XXIX)

Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XXIX) można także wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (XXXI), w którym P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. C1-4alkilokarbonyl, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, w obecności odpowiedniej zasady, jak np. wodorotlenek sodu.

R¹—G₃H O—P -·- rI—G₃H—OH (XXXI) (XXIX)

Związki pośrednie o wzorze (XXX), w którym G3(=O) oznacza CH(=O), wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (XXX-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXII), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką

PL 200 694 B1 jak atom fluorowca, np. bromu, z N,N-dimetyloformamidem w obecności butylolitu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran, eter dietylowy lub ich mieszanina.

R¹—W₃ -- R¹—CH(-O) (XXXII) <XXX-a)

Związki pośrednie o wzorze (XXX-a) można także wytworzyć metodą utleniania związku pośredniego o wzorze R¹-CH2-OH w obecności odpowiedniego środka utleniającego, np. MnO2, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. chlorek metylenu.

Związki pośrednie o wzorze R¹-CH2-OH, w którym R¹ oznacza 2,3-dimetylochinoksalinę, wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (XCI), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (XCII), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, jak np. borowodorek potasu, w obecnoś ci chlorku litu

Związki pośrednie o wzorze (XCII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji 2,3-diaminobenzoesanu etylu (Tetrahydron, 28, 3271, 1972) z 2,3-butandionem w obecności disiarczku disodu.

₁

Związki pośrednie o wzorze (XXXI), w którym R¹ oznacza 5,6,7,8-tetrahydrochinolinę, która może ewentualnie być podstawiona, G3H oznacza CH2, i P oznacza C1-4alkilokarbonyl, wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (XXXI-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XCIII) z bezwodnikiem kwasu C1-4alkilowego, w podwyższonych temperaturach w obecności odpowiedniej zasady, jak np. wodorotlenek sodu.

PL 200 694 B1

Związki pośrednie o wzorze (XCIII) można wytworzyć metodą utleniania związku pośredniego o wzorze (XCIV) odpowiednim ś rodkiem utleniaj ą cym, np. nadtlenkiem takim jak kwas 3-chloronadbenzoesowy, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. chlorek metylenu.

Związki pośrednie o wzorze (XCIV) można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (XCV) (Org. Prep. Proced. Int., 23, strony 386-387, 1991) odpowiednim czynnikiem redukującym, np. wodorem, w obecności odpowiedniego katalizatora, jak np. pallad na węglu drzewnym i odpowiedniego kwasu np. kwasu trifluorooctowego.

(XCV)

αχ.

(XCIV)

Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a) lub (XXXIII-b), w którym P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4alkilooksykarbonyl, ze związkiem pośrednim o wzorze (III) według reakcji opisanej ogólnie dla wytwarzania związków o wzorze (I).

Związki pośrednie o wzorze (IV) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a) ze związkiem pośrednim o wzorze (XXXIV), który poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, np. N,N-dimetyloformamidu.

(ΧΧΧΙΉ-a) (XXXIV) (IV)

PL 200 694 B1

Związki pośrednie o wzorze (IV) można także wytworzyć na drodze reakcji cyklizacji związku pośredniego o wzorze (XXXV), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. alkohol lub N,N-dimetyloformamid, w obecności tlenku rtęci i siarki.

s (XXXV)

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym Q1 zawiera wiązanie nienasycone, wymieniony Q1 ma budowę Q1a(CH=CH), wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXVI) ze związkiem pośrednim o wzorze (III) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan dipotasowy.

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym w zdefiniowanym Q1, X¹ lub X² w rodnikach o wzorach (b-1) do (b-8) oznaczają NH, wymieniony Q1 ma budowę Q1c-NH, wymienione związki pośrednie o wzorze (IV-b) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XXXVIII).

₁

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez amino lub mono- lub di(C_1-6alkilo)amino, wymieniony R¹ ma budowę R^5aR^5bN-R^1', w którym R^5a i R^5bokreślono powyżej, wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-c), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIX) z odpowiednią aminą, reprezentowaną przez wzór (XL), w obecności odpowiedniego katalizatora, jak np. pallad i (R)-(+)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuranie.

PL 200 694 B1 ₁

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym R¹ oznacza bicykliczny heterocykl podstawiony przez C(=O)-NR^5aR^5b, w którym R^5a i R^5b określono powyżej, wymieniony R¹ ma budowę R^5aR^5bN-C(=O)-R¹, wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-d), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIX) z odpowiednią aminą, reprezentowaną przez wzór (XL), w atmosferze monotlenku węgla, w obecności odpowiedniego katalizatora, jak np. octan palladu (II) i 1,3-bis(difenylofosfino)propanu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran.

(XXXIX) (XL) (iv-d)

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym P-Q1 zawiera C1-10alkil lub C3-7cykloalkil podstawiony przez NR⁶-P, wymieniony C1-10alkil lub C3-7cykloalkil ma budowę Z3, wymieniony P-Q1 ma budowę P-NR⁶-Z3-Q1b, wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-e), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (XLI), w którym W4 oznacza odpowiednią grupę opuszczają c ą , taką jak p-toluenosulfonian. Wymienion ą reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. acetonitryl, w obecności odpowiedniej zasady, jak np. węglan dipotasowy.

Związki pośrednie o wzorze (IV-e), w którym R⁶ oznacza hydroksyC1-6alkil, wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-e-1), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XLIII), w obecności odpowiedniej zasady, jak np. węglan dipotasowy i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonitrylu.

Związki pośrednie o wzorze (XXXIII-a) lub (XXXIII-b) można wytworzyć przez zabezpieczanie związku pośredniego o wzorze (XLIV) stosując odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4-alkilooksykarbonyl, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak chlorek metylenu lub alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp., w obecności odpowiedniego reagenta, jak np. diwęglan diC1-4alkilu i ewentualnie w obecnoś ci odpowiedniej zasady, jak np. octan sodu.

PL 200 694 B1

Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XXXIII-a) lub (XXXIII-b) można przekształcić w zwią zek poś redni o wzorze (XLIV) na drodze reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy itp. lub ich mieszaniny, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, jak np. woda.

Związki pośrednie o wzorze (XXXIII-a) lub (XXXIII-b), w którym w zdefiniowanym Q1, X¹ lub X²w rodnikach o wzorach (b-1) do (b-8) oznacza NH, wymieniony Q1 ma budowę Q1c-NH, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (XXXIII-a-1) lub (XXXIII-b-1), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLV-a) lub (XLV-b), w którym W5 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, ze związkiem pośrednim o wzorze (XLVI).

Η

(XLV-b)

Związki pośrednie o wzorze (XLV-a) lub (XLV-b) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVII-a) lub (XLVII-b) ze związkiem H2P(=O)(W5)3, w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy.

PL 200 694 B1

Związki pośrednie o wzorze (XLVII-a) lub (XLVII-b) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVIII-a) lub (XLVIII-b) ze związkiem pośrednim o wzorze (IL).

Związki pośrednie o wzorze (XXXIII-a) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVIII-a) ze związkiem P-Q1-C(=NH)-O-CH2-CH3, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.

(ΧΐνΐΙΙ-β) (XXXlll-a)

Związki pośrednie o wzorze (XXXV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (L) ze związkiem pośrednim o wzorze P-Q1=C=S, który syntetyzuje się metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0005318, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, np. etanol. W celu zwiększenia szybkości reakcji można ją prowadzić w podwyższonych temperaturach.

Związki pośrednie o wzorze (L) można otrzymać na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LI) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. alkohol, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak np. wodór i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. Nikiel Raneya.

Związki pośrednie o wzorze (LI) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LIII), w którym W6 oznacza odpowiednią grupę

PL 200 694 B1 opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru. Tę reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. acetonitryl, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan dipotasowy.

Związki pośrednie o wzorze (LII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LIV) z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, np. etanol.

R¹—G—► _R1—g—NH₂0=0

H (LII) (LIV)

Związki pośrednie o wzorze (LIV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (III) ze związkiem NaN[C(=O)H]2.

Związki pośrednie o wzorze (LI) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LV) (J. Org. Chem., 25, str. 1138, 1960), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. N,N-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu.

Związki pośrednie o wzorze (XXXVI) można wytworzyć na drodze dehydratacji związku pośredniego o wzorze (LVI) z odpowiednim kwasem, takim jak kwas siarkowy.

Związki pośrednie o wzorze (LVI), w którym w zdefiniowanym Q1a, X¹ lub X² oznaczają CH2, wymieniony Q1a ma budowę Q1a', a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną

PL 200 694 B1 wzorem (LVI-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji grupy karbonylowej o wzorze (LVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LVIII), w obecności N,N-diizopropyloaminy i butylolitu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran.

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym G oznacza C1-10alkanodiyl podstawiony przez C1-6-alkilooksyl, aryloC1-6alkilooksyl, HO(-CH2CH2O)n-, C1-6alkilooksy(-CH2CH2O)n-, lub aryloC1-6alkilooksy(-CH2CH2O)n-, wymieniona grupa podstawników ma budowę O-Z4, wymieniony G ma budowę Z4-O-G1, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-f), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a), ze związkiem pośrednim o wzorze (LIX), ewentualnie w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy itp. i ewentualnie w obecnoś ci odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloacetamid. W celu zwiększenia szybkości reakcji można ją prowadzić w podwyższonych temperaturach.

Związki pośrednie o wzorze (LIX) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LX) z reagentem o wzorze (LXI) lub (LXII), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol lub toluen, w obecności kwasu np. kwasu 4-metylobenzenosulfonowego.

Związki pośrednie o wzorze (LX) można wytworzyć metodą utleniania związku pośredniego o wzorze (LXIII) z odpowiednim czynnikiem utleniającym, np. MnO2, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak chlorek metylenu.

Związki pośrednie o wzorze (IV-f) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (IV), w którym G oznacza C1-10alkanodiyl podstawiony przez hydroksyl, wymieniony G ma budowę G1-OH i wymienione związki pośrednie, mają budowę przedstawioną wzorem (IV-g), ze związkiem pośrednim o wzorze (LXIV), w którym W7 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. jodu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu, w rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran.

PL 200 694 B1

R¹

I

HO—Gi

R¹

I

(IV-g) + Z4-W₇ <LXIV)

Związki pośrednie o wzorze (IV-g), w którym gdy do atomu węgla grupy G1 jest przyłączony hydroksyl, jest do niego także przyłączony atom wodoru, wymieniony G1-OH ma budowę H-G2-OH, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-g-1), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LXV) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak np. borowodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, tetrahydrofuran lub ich mieszanina. Związki pośrednie o wzorze (LXV) można także najpierw odbezpieczyć, np. w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., uzyskując w efekcie związki pośrednie o wzorze (LXVI), następnie po redukcji, otrzymując związek o wzorze (I-q-1), w którym Q oznacza H-Q1, a wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-q-1-1).

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym G oznacza etyl podstawiony przez hydroksyl, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-g-2), można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXVII), w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak N,N-dimetyloformamid.

(ΧΧΧΠΙ-a) (LXVII) (IV-g-2)

PL 200 694 B1

Podgrupę związków pośrednich o wzorze (IV-g-2), reprezentowaną wzorem (IV-g-2-1) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXVIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXIX) w obecności 1,3-dicykloheksylokarbodiimid, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. toluen.

Związki pośrednie o wzorze (LXV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXX), w którym W8 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. N,N-dimetyloformamid.

R¹ /

(XXXIU-a) (LXV)

Związki pośrednie o wzorze (V) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXI) z 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionem w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu.

Związki pośrednie o wzorze (V) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXII) z 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionem w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid.

PL 200 694 B1

Związki pośrednie o wzorze (LXXII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXI) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXIII), w którym W9 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak N,N-dietyloetanamina i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.

Związki pośrednie o wzorze (V), w którym w zdefiniowanym Q2, R2 oznacza C1-10alkil, wymieniony Q2 ma budowę C1-10alkilo-Q1b i wymienione związki pośrednie, o wzorze (V-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXXV), w którym W10 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan dipotasowy i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl.

Związki pośrednie o wzorze (LXXI), w którym w zdefiniowanym Q2, do atomu węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, są także przyłączone dwa tomy wodoru, wymieniony HO-Q2 ma budowę HO-CH2-Q2-, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (LXXI-a), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LXXV) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowoglinowy, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran.

Związki pośrednie o wzorze (LXXI), w którym w zdefiniowanym Q2, do atomu węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony HO-Q2 ma budowę HO-Q3H, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (LXXI-b), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (IX) z odpowiednim czynnikiem

PL 200 694 B1 redukującym, taki jak np. borowodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. alkohol.

₂

Związki pośrednie o wzorze (VI), w którym w zdefiniowanym Q2, R² oznacza C1-10alkil podstawiony przez N(P)2 i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R² jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q2 ma budowę (P)2N- C1-10alkilo-NH-Q2aH, a wymienione zwią zki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (VI-a), można wytworzyć metodą reakcji redukcyjnego aminowania związku pośredniego o wzorze (LXXVI) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXVII) w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak wodór i odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, platyna na węglu drzewnym, itp. i ewentualnie w obecności odpowiedniego inhibitora katalizatora, takiego jak roztwór tiofenu. Odpowiednim dla tej reakcji obojętnym rozpuszczalnikiem jest alkohol.

R^l

Z

O

(Vl-a)

Związki pośrednie o wzorze (LXXVI) można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (LXXVIII) w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda.

Związki pośrednie o wzorze (IX) można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (LXXIX) w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy itp.

PL 200 694 B1

Związki pośrednie o wzorze (LXXIX) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXX) ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan dipotasowy, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. acetonitryl.

Związki pośrednie o wzorze (LXXX), w którym w zdefiniowanym Q3, X¹ lub X² o wzorze (b-1) do (b-8) oznaczają NH, wymieniony Q3 ma budowę Q3'-NH, mające budowę przedstawioną wzorem (LXXX-a), można wytworzyć na drodze cyklizacji związku pośredniego o wzorze (LXXXI) w obecności tlenku rtęci i siarki, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. alkohol.

Związki pośrednie o wzorze (LXXXI) można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LXXXII) w obecnoś ci odpowiedniego czynnika redukują cego, takiego jak wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, platyna na węglu drzewnym itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. mieszanina amoniaku w alkoholu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp.

Związki pośrednie o wzorze (LXXXII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXXIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXXIV) w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, np. etanolu.

(LXXXIII) (LXXXIV) (LXXXH)

Związki pośrednie o wzorze (IX), w którym w zdefiniowanym Q3, R² zawiera Q1-10alkil, wymieniony Q3 ma budowę C1-10alkilo-Q1b, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IX-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) z reagentem o wzorze (LXXXV), w którym (O=)C1-10alkil oznacza pochodna karbonylową C1-10alkilu, i w którym W11 oznacza

PL 200 694 B1 odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. acetonitryl, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan dipotasowy.

Związki pośrednie o wzorze (X), w którym Q4 zawiera C1-9alkil, wymieniony Q4 ma budowę C1-9-alkilo-Q1b, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (X-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) z reagentem o wzorze (LXXXVI), w którym W12 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. 3-metylo-2-butanon, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan dipotasowy, wodorowęglan sodu itp.

Związki pośrednie o wzorze (X), w którym NC-Q4 oznacza NC-(C1-9alkilo)(R⁴)N-C(=O)-Alk-X¹, mające budowę przedstawioną wzorem (X-b), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXXVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXXVIII) w obecności di-1H-imidazol-2-ilo-metanonu, odpowiedniej zasady, takiej jak N,N-dietyloetanamina i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.

Związki pośrednie o wzorze (XI), w którym Q4' oznacza Q1b, mające budowę przedstawioną wzorem (XI-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXXIX), w którym W13 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak diwęglan sodu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak 3-metylo-2-butanon.

PL 200 694 B1

Związki pośrednie o wzorze (XIX) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XC) z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy.

(XC) (XIX)

Czyste stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można otrzymać metodami znanymi w dziedzinie. Diastereomery można rozdzielać metodami fizycznymi takimi jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa itp.

Związki o wzorze (I) wytworzone opisanymi powyżej sposobami są na ogół mieszaninami racemicznymi enancjomerów, które można rozdzielać stosując znane w dziedzinie metody rozdzielania. Racemiczne związki o wzorze (I), które są dostatecznie zasadowe lub kwasowe można przekształcić w odpowiednie diastereomeryczne formy soli, na drodze reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem, czy odpowiednią chiralną zasadą. Te diastereomeryczne formy soli rozdziela się później, np. metodą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się działając ługiem lub kwasem. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych form związków o wzorze (I) wymaga zastosowania chromatografii cieczowej, w szczególności chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione czyste stereochemiczne formy izomeryczne mogą także pochodzić z odpowiednich czystych stereochemicznie postaci izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie, jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to wymieniony związek będzie syntetyzowany stereospecyficznymi metodami wytwarzania. W tych metodach korzystnie stosuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.

Związki o wzorze (I) wykazują właściwości przeciwwirusowe. Infekcje wirusowe leczone z zastosowaniem związków i sposobów według niniejszego wynalazku obejmują infekcje przenoszone przez orto- i paramyksowirusy i w szczególności przez ludzki i bydlęcy syncytialny wirus oddechowy (RSV).

Przeciwwirusowa aktywność in vitro przeciw RSV obecnych związków badano w teście, jak opisano to w części doświadczalnej, i może być także wykazana w teście obniżenia wydajności wirusa. Przeciwwirusowa aktywność in vivo przeciw RSV obecnych związków może być wykazana w modelu testowym na bawełniakach jak opisano w Wyde i in. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Z uwagi na właś ciwości przeciwwirusowe, a szczególnie ich właściwości antyRSV, związki o wzorze (I) lub dowolnej ich podgrupy, ich proleki, N-tlenki, sole addycyjne, czwartorzędowe aminy, kompleksy z metalami i stereochemiczne formy izomeryczne, przydatne są w leczeniu pacjentów cierpiących na infekcję wirusową, szczególnie infekcję RSV, i w profilaktyce infekcji. Na ogół, związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne w leczeniu zwierząt stałocieplnych zainfekowanych wirusem, w szczególności syncytialnym wirusem oddechowym.

Związki według niniejszego wynalazku lub dowolnej jego podgrupy można więc stosować jako leki. Wymienione zastosowanie jako lek lub sposób leczenia obejmuje podawanie systemowe pacjentom zainfekowanym wirusem lub pacjentom wrażliwym na infekcje wirusowe ilości skutecznej w konkretnym przypadku związanym z infekcją wirusową, w szczególności infekcją RSV.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków według wynalazku lub dowolnej ich podgrupy do wytwarzania lekarstw do leczenia lub zapobiegania infekcjom wirusowym, szczególnie infekcjom RSV.

Związki według niniejszego wynalazku lub dowolnej jego podgrupy można komponować w różnych postaciach farmaceutycznych dla celów podawania. Jako odpowiednie kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje stosowane zazwyczaj do systemowego podawania leków. W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej lub kompleksu z metalem, będącego aktywnym składnikiem łączy się w jednorodnej mieszance z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć wiele rozmaitych postaci zależnie od pożądanej do podawania postaci preparatu. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej szczególnie do

PL 200 694 B1 podawania doustnie, doodbytniczo, przezskórnie lub metodą iniekcji pozajelitowej. Np. do przygotowania kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolny, zwyczajowy farmaceutyczny ośrodek, taki jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku doustnych, ciekłych preparatów, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejszą doustną, jednostkową postać dawkowania, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe farmaceutyczne nośniki. W kompozycjach do pozajelitowego podawania, nośnik będzie zazwyczaj zawierał sterylną wodę, co najmniej w dużej części, choć mogą występować inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można np. przygotować roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina solanki i roztworu glukozy. Można także przygotować zawiesiny do iniekcji i wówczas można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. Należą tu też preparaty w postaci stałej przeznaczone do przetworzenia, krótko przed użyciem, do postaci ciekłych preparatów. W kompozycjach odpowiednich do przezskórnego podawania, nośnik zawiera ewentualnie środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnych własnościach, występującymi w mniejszych proporcjach i nie powodującymi znaczących szkodliwych efektów na skórze.

Związki według niniejszego wynalazku można też podawać poprzez inhalację doustną lub wdmuchiwania stosując metody i preparaty znane w dziedzinie podawania tą drogą. Zatem na ogół związki według niniejszego wynalazku można podawać do płuc w postaci roztworu, zawiesiny lub suchego proszku, przy czym korzystny jest roztwór. Dowolny układ stosowany do podawania roztworów, zawiesin lub suchych proszków poprzez inhalację doustną lub wdmuchiwania jest odpowiedni dla podawania związków według wynalazku.

Zatem niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej przystosowanej do podawania inhalacyjnie lub metodą wdmuchiwania poprzez usta, zawierającej związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Korzystnie związki według niniejszego wynalazku podaje się poprzez inhalacje roztworu w dawkach rozpylanych lub w postaci aerozolu.

Szczególnie korzystne jest wytworzenie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania w celu ułatwienia podawania i jednolitości dawkowania. Stosowany tu termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnej jednostki odpowiedniej jako dawka jednostkowa, każda jednostka zawiera wstępnie określoną obliczoną ilość aktywnego składnika, w celu wytworzenia pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznym nośnikiem. Przykładami takiej jednostkowej postaci dawkowania są tabletki (obejmujące tabletki z rowkiem lub tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, porcje proszku, czopki, opłatki, roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny itp. oraz ich oddzielne dawki w opakowaniach zbiorczych.

Na ogół uważa się, że przeciwwirusowa skuteczna dzienna dawka byłaby od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg masy ciała, korzystniej od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała. Może być odpowiednie stosowanie wymaganej dawki leku w postaci dwóch, trzech, czterech lub więcej dawek pośrednich, w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Wymienione dawki pośrednie można komponować w formie jednostkowych postaci dawkowania, np. zawierających 1 do 1000 mg i w szczególności 5 do 200 mg aktywnego składnika na jednostkową postać dawkowania.

Dokładne dawkowanie i częstotliwość podawania zależy od poszczególnego stosowanego związku o wzorze (I), poszczególnego stanu leczonego, stan zaawansowania stanu leczonego, wieku, wagi, płci, zakresu zaburzenia i ogólnego stanu fizycznego poszczególnego pacjenta, jak również poszczególnych innych przyjmowanych lekarstw, co jest dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Ponadto oczywiste jest, że wymieniona skuteczna dzienna dawka może zostać zmniejszona lub zwiększona, zależnie od odpowiedzi leczonego pacjenta i/lub zależnie od oszacowania lekarza zalecającego związki według wynalazku. Skuteczna dzienna dawka może być różna, wymieniona tu powyżej stanowi zatem tylko wytyczną.

Także kombinacja innego środka przeciwwirusowego i związku o wzorze (I) można stosować jako lek. Zatem przedmiotem wynalazku jest także produkt zawierający (a) związek o wzorze (I) i (b) inny przeciwwirusowy związek, jako połączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania w leczeniu przeciwwirusowym. Różne leki można łączyć w pojedynczym preparacie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Na przykład związki według niniejszego wynalazku można łączyć z interferonem-beta lub czynnikiem martwicy nowotworu-alfa, w celu leczenia lub zapobiegania infekcjom RSV.

PL 200 694 B1

Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.

Cześć doświadczalna

Stosowany poniżej termin „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy.

A. Wytwarzanie związków pośrednich.

P r z y k ł a d A1

a) Metanolan sodu (0,2 mola) dodano do mieszaniny dibromowodorku N-(4-piperydynylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,1 mola) w metanolu (389 ml), mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i mieszano przez 2 godziny. Diwę glan ditertbutylu (0,1 mola) dodano do mieszaniny ochł odzonej w łaźni lodowej, nastę pnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano i zawieszono w mieszaninie woda/DIPE. Pozostałość odsączono, przemyto mieszaniną woda/DIPE i osuszono. Pozostałość utrzymywano w temperaturze wrzenia w CH3OH, otrzymano 17,46 g (55,2%) 4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu; temperatura topnienia 249,4°C (związku pośredniego 1).

b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,05 mola), monochlorowodorku 2-(chlorometylo)chinoliny (0,055 mola) i węglanu sodu (0,075 mola) w DMF (250 ml) mieszano w temperaturze 55°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3 i 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymano 13,5 g (59%) 4-[[1-(chinolinylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związku pośredniego 2).

P r z y k ł a d A2

a) Mieszaninę 5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-chinoksalinonu w chlorku fosforylu (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie lodu i CH2Cl2. Mieszaninę zalkalizowano stosując NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 34 g (86%) 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-chinoksaliny (związku pośredniego 3).

b) Mieszaninę związku pośredniego (3), 1-bromo-2,5-pirolidynodionu (0,116 mola) i nadtlenku dibenzoilu (1,3 g) w tetrachlorometanie (400 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 35 minut, następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Reakcję przeprowadzono ponownie stosując te same ilości. Pozostałości połączono.

Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (60 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/EtOAc 85/5; 15-35 μm). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 25 g (43%) (±)-5-bromo-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydrochinoksaliny (związku pośredniego 4) i 12 g (21%) (±)-8-bromo-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydrochinoksaliny.

c) Dyspersję wodorku sodu (60%) w oleju mineralnym (0,0518 mola) dodano porcjami, w temperaturze 5°C w atmosferze przepływającego azotu do mieszaniny związku pośredniego (1) (0,0471 mola) w DMF (200 ml). Mieszano w temperaturze 5°C-10°C przez godzinę. Kroplami dodano roztwór związku pośredniego (4) (0,0565 mola) w DMF (50 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i wylano do H2O. Osad odsączono i rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (32 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,1; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 13,3 g (58%) 4-[[1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (związku pośredniego 5).

P r z y k ł a d A3

a) 2,3-butandion (0,0776 mola) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu pirosiarczanu sodu (0,1 mola) w wodzie (75 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 70°C, następnie dodano do roztworu 2,3-diaminobenzoesanu etylu (0,0776 mola) w wodzie (75 ml). Mieszano w temperaturze 100°C przez 12 godzin, ochłodzono, zalkalizowano stosując 10% K2CO3 i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (17,5 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/EtOAc 93/7; 20-45 μ^ι). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 12 g (67%) 2,3-dimetylo-5-chinoksalinokarboksylanu etylu (związku pośredniego 6).

PL 200 694 B1

b) Chlorek litu (0,6 mola) dodano porcjami w temperaturze 80°C do mieszaniny związku pośredniego (6) (0,06 mola) i tetrahydroboranu potasu (0,6 mola) w tetrahydrofuranie (300 ml). Mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godzin, ochłodzono, wylano do H2O i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 10,5 g (91%) (±)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetylo-5-chinoksalinometanolu (związku pośredniego 7).

c) MnO2 (100 g) dodano porcjami w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku pośredniego (7) (0,0546 mola) w dichlorometanie (500 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, przesączono przez celit, przemyto CH2Cl2 i przesącz zatężono. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 7,8 g (77%) 2,3-dimetylo-5-chinoksalinokarboaldehydu (związku pośredniego 8).

d) Tetrahydroboran sodu (0,084 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°C do mieszaniny związku pośredniego (8) (0,042 mola) w metanolu (100 ml). Mieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut, hydrolizowano na zimno i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 6,7 g (85%) 2,3-dimetylo-5-chinoksalinometanolu (związku pośredniego 9).

e) Chlorek tionylu (0,045 mola) dodano kroplami w temperaturze 5°C do mieszaniny związku pośredniego (9) (0,03 mola) w dichlorometanie (50 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, wylano na mieszaninę lodu i 10% K2CO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 10% K2CO3, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 6,2 g (ilościowo) 5-(chlorometylo)-2,3-dimetylochinoksaliny (związku pośredniego 10).

f) Dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (60%) (0,021 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°C w atmosferze przepływającego azotu do mieszaniny związku pośredniego (1) (0,02 mola) w DMF (30 ml). Mieszano w temperaturze 5°C w atmosferze przepływającego azotu przez godzinę i w temperaturze 5°C dodano kroplami roztwór związku pośredniego (10) (0,03 mola) w małej ilości DMF. Mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze przepływającego azotu przez 2 godziny, hydrolizowano i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kilka razy H2O, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (12,5 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1; 20-45 μm). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 7,8 g (80%) 4-[[1-[(2,3-dimetylo-5-chinoksalinylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związku pośredniego 11).

P r z y k ł a d A4

8-bromo-2-metylochinolinę (0,0675 mola) dodano porcjami w temperaturze -70°C w atmosferze przepływającego azotu do mieszaniny roztworu butylolitu w heksanie (1,6 M) (0,135 mola) w tetrahydrofuranie (300 ml) i eteru dietylowego (300 ml). Mieszano przez 30 minut. Szybko dodano roztwór DMF (0,405 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę ochłodzono do temperatury -70°C i mieszano przez 15 minut. Dodano etanol (70 ml) i 10% roztwór NH4Cl. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut. NH4Cl dodano. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 15 g (>100%) 2-metylo-8-chinolinokarboaldehydu (związku pośredniego 12).

P r z y k ł a d A5

a) Mieszaninę 3-metoksy-2-metylochinoliny (0,081 mola) w kwasie trifluorooctowym (150 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3-4 barów przez 48 godzin stosując pallad na węglu aktywowanym (2 g) jako katalizator. Po zużyciu wodoru (2 równoważniki), katalizator przesączono przez celit i przemyto H2O. Przesącz zalkalizowano stosując stężony roztwór NH4OH i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 14,3 g (ilościowo) 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-metylochinoliny (związek pośredni 13).

b) Kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,1 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°C do mieszaniny związku pośredniego (13) (0,067 mola) w dichlorometanie (300 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, zalkalizowano stosując 10% K2CO3 i rozwarstwiono. Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 13,7 g (ilościowo) 1-tlenku 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-metylochinoliny (związku pośredniego 14).

c) Mieszaninę związku pośredniego (14) (0,067 mola) w bezwodniku octowym (100 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez godzinę, wylano na lód i zalkalizowano stosując 3N NaOH. Dodano

PL 200 694 B1

CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto i rozcieńczono roztworem NaOH, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 16,8 g (ilościowo) octanu 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-chinolinometanolu (ester) (związku pośredniego 15).

d) Mieszaninę związku pośredniego (15) (0,067 mola) i wodorotlenku sodu (13 g) w metanolu (60 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut, wylano na lód i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 12,3 g (95%) 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-chinolinometanolu (związku pośredniego 16).

W podobny sposób takż e wytworzono (±)-5,6,7,8-tetrahydro-2-metylo-8-chinolinol (zwią zek pośredni 17).

P r z y k ł a d A6

Tribromek fosforu (0,0105 mola) dodano kroplami w temperaturze między 0°C, a 5°C w atmosferze przepływającego azotu do mieszaniny (±)-5,6,7,8-tetrahydro-2-metylo-8-chinolinolu (związku pośredniego 17) (0,03 mola) w toluenie (20 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano wodę z lodem. Mieszaninę zalkalizowano stosując stężony roztwór NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (6 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 2 g (29%) (±)-8-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-2-metylochinoliny (związku pośredniego 18).

P r z y k ł a d A7

a) Mieszaninę N-2,6-dimetylo-2,3-pirydynodiaminy (0,122 mola) w kwasie trifluorooctowym (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie CH2Cl2 i 10% K2CO3. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (32 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/EtOAc 97/3; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze naftowym. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 15 g pozostałości (frakcja 1). Warstwę macierzystą zatężono. Pozostałość połączono z 14,1 g frakcji 1, otrzymano 28,9 g 1,6-dimetylo-2-(trifluorometylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny; temperatura topnienia 100°C (związku pośredniego 19).

b) 1-bromo-2,5-pirolidynodion (0,0735 mola) i nadtlenek dibenzoilu (1,5 g) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu związku pośredniego (19) (0,07 mola) w tetrachlorometanie (450 ml). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Reakcję przeprowadzono ponownie stosując te same ilości reagentów. Mieszaniny połączono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (50 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 i 98/2; 20-45 μτπ). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 20,2 g (49%) 6-(bromo-metylo)-1-metylo-2-(trifluorometylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (związku pośredniego 20).

c) Mieszaninę 4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,0464 mola), związku pośredniego (20) (0,051 mola) i węglanu potasu (0,1392 mola) w acetonitrylu (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 23 g (>100%) 4-[[1-[[1-metylo-2-(trifluorometylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo]metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związku pośredniego 21).

P r z y k ł a d A8

Mieszaninę 4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,0289 mola), 7-chloro-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pirydyny (0,0289 mola) i węglanu potasu (0,0867 mola) w acetonitrylu (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin, następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Reakcję przeprowadzono ponownie stosując te same ilości. Mieszaniny połączono, wylano do H2O i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (25 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,5; 20-45 μm). Dwie frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano,

PL 200 694 B1 otrzymano 8 g 4-[[1-(6,7-dihydro-5H-1-pirydyn-7-ylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związku pośredniego 22).

P r z y k ł a d A9

a) Dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (0,261 mola) dodano porcjami w temperaturze pokojowej w atmosferze przepływającego azotu do mieszaniny N-8-chinolinyloformamidu (0,174 mola) w DMF (500 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę . Dodano kroplami roztwór 1-chloro-2-nitrobenzenu (0,53 mola) w DMF (200 ml). Mieszano w temperaturze 140°C przez 12 godzin, następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (110 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/cykloheksan 80/20; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 9,8 g (21%) N-(2-nitrofenylo)-8-chinolinoaminy (związku pośredniego 23).

b) Mieszaninę 6-chinolinometanoaminy (0,074 mola), 2-chloro-3-nitropirydyny (0,0888 mola) i węglanu potasu (0,185 mola) w acetronitrylu (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano EtOAc i H2O. Mieszaninę ekstrahowano HCl 3N. Warstwę wodną zalkalizowano stosując K2CO3 w postaci stałej i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 17,8 g (84%) N-(3-nitro-2-pirydynylo)-8-chinolinometanoaminy (związku pośredniego 24).

P r z y k ł a d A10

a) Mieszaninę związku pośredniego (24) (0,064 mola) w metanolu (200 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 3 barów przez 2 godziny stosując Nikiel Raney'a (10 g) jako katalizator. Po zużyciu wodoru (3 równoważniki), katalizator przesączono przez celit i przesącz zatężono, otrzymano 14,8 g (93%) N2-8-chinolinylometylo)-2,3-pirydynodiaminy (związku pośredniego 25).

b) Mieszaninę związku pośredniego (25) (0,059 mola) i 4-izotiocyjaniano-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,059 mola) w metanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i doprowadzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3; 20-45 μm). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 10,5 g (37%) 4-[[[[2-[(8-chinolinylometylo)amino]-3-pirydynylo]amino]sulfinylo]amino]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związku pośredniego 26).

c) Mieszaninę związku pośredniego (26) (0,026 mola), tlenku rtęci(II) (0,052 mola) i siarki (0,2 g) w etanolu (120 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, doprowadzono do temperatury pokojowej i przesączono przez celit. Przesącz zatężono, otrzymano 8,7 g (96%) 4-[[1-(8-chinolinylometylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]amino]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związku pośredniego 27).

P r z y k ł a d A11

a) Mieszaninę 8-chinolinokarboaldehydu (0,092 mola) i kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (0,3 g) w 2-etoksyetanolu (110 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny stosując urządzenie Dean'a Starka. Rozpuszczalnik odparowano. Reakcję przeprowadzono ponownie stosując te same ilości reagentów. Pozostałości połączono i rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto 10% K2CO3 i zdekantowano. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (41 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2; 20-45 μm). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 20 g (34%) 8-[bis(2-etoksyetoksy)metylo]chinoliny (związku pośredniego 28).

b) Mieszaninę 8-chinolinokarboaldehydu (0,248 mola), trietoksymetanu (0,4464 mola) i kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (4 g) w etanolu (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do 10% K2CO3 i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 48,5 g (80%) 8-(dietoksymetylo)chinoliny (związku pośredniego 29).

c) Mieszaninę 2-chinolinokarboaldehydu (0,08 mola) i kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (0,25 g) w etanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Reakcję przeprowadzono ponownie stosując te same ilości reagentów. Mieszaniny połączono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono

PL 200 694 B1 w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto 10% K2CO3 i H2O, nastę pnie osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 32,5 g 2-(dietoksymetylo)chinoliny (związku pośredniego 30).

P r z y k ł a d A12

Związek pośredni (1) (0,0377 mola) i związek pośredni (29) (0,0755 mola) ogrzewano w temperaturze 160°C przez godzinę, następnie oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2; 15-35 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 15 g (79%) 4-[[1-[etoksy(8-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (związku pośredniego 31).

P r z y k ł a d A13

Chlorek 4-metylobenzenosulfonylu (0,2222 mola) dodano porcjami w temperaturze 10°C do mieszaniny kwasu 1,1-dimetyloetylo-[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]karbaminowego (ester) (0,202 mola) w pirydynie (65 ml). Mieszano w temperaturze 10°C przez 2 godziny i w tej temperaturze dodano H2O (75 ml). Osad odsączono, przemyto H2O i rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 49 g (68%) [1-[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]metylo]-2-metylopropylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu; temperatura topnienia 85°C (związku pośredniego 32).

P r z y k ł a d A14

a) Mieszaninę związku (33) (0,0347 mola), 1-bromo-3-metylo-2-butanonu (0,052 mola) i węglanu potasu (0,104 mola) w acetonitrylu (255 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i przesączono. Przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w H2O i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 16,84 g (±)-1-[4-[[1-[etoksy-(8-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanonu (związku pośredniego 34) (ilościowo).

W podobny sposób uzyskano następujące związki:

1-[4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanon;

1-[4-[[1-(8-chinolinylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanon; i

1-[4-[[1-(2-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanon.

b) Mieszaninę związku pośredniego (34) (0,036 mola) w metanolu (200 ml) mieszano w temperaturze 10°C. Porcjami dodano tetrahydroboran sodu (0,04 mola). Mieszano przez 90 minut. Dodano H2O. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 17 g (96%) (±)-4-[[1-[etoksy(8-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-alfa-(1-metyloetylo)-1-piperydynoetanolu (związku pośredniego 35).

c) Azodikarboksylan dietylu (0,015 mola) dodano kroplami w temperaturze 0°C w atmosferze przepływającego azotu do roztworu związku pośredniego (35) (0,01 mola), ftalimidu (0,015 mola) i trifenylofosfiny (0,015 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano EtOAc. Mieszaninę ekstrahowano 3N HCl i rozwarstwiono. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie EtOAc, zalkalizowano stosując K2CO3 w postaci stałej i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2; 20-45 μm). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 2,3 g (30%) (±)-2-[2-[4-[[1-[etoksy(8-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-3-metylobutylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)dionu (związku pośredniego).

d) Wytwarzanie związku pośredniego

PL 200 694 B1

Roztwór (0,024 mola) (uzyskany według Przykładu A14b) i Et₃N (0,072 mola) w CH2Cl2 (100 ml) ochłodzono do temperatury 0°C w atmosferze przepływającego azotu. Dodano kroplami małą ilość mieszaniny chlorku metanosulfonylu (0,036 mola) w Cl2Cl2. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej mieszając przez 3 godziny. Dodano wodę. Mieszaninę zdekantowano. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 8,5 g związku pośredniego (80) (86%).

e) Wytwarzanie związku pośredniego

Roztwór m-izoindolo-1,3(2H)-dionu (0,0828 mola) w DMF (80 ml) ochłodzono do temperatury 10°C. Porcjami dodano 60% NaH w oleju (0,0828 mola). Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej mieszając przez godzinę. Dodano kroplami małą ilość mieszaniny związku pośredniego (80) (0,0207 mola) (uzyskaną według Przykładu A14d) w DMF. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, w temperaturze 60°C przez 5 godzin i w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Pozostałość (9,6 g) krystalizowano z eteru dietylowego i CH3CN. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 4 g związku pośredniego (81) (42%).

P r z y k ł a d A15

a) Mieszaninę 1-[4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanonu (0,03 mola) i benzenometanoaminy (0,09 mola) w metanolu (200 ml) uwodorniano w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3 barów przez 48 godzin stosując pallad na węglu aktywowanym (1,3 g) jako katalizator. Po zużyciu wodoru, katalizator przesączono przez celit, przemyto CH3OH i przesącz zatężono. Uwodornienie kontynuowano przez 24 godziny. Po zużyciu wodoru, katalizator przesączono przez celit, przemyto CH3OH i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 85/14/1; 20-45 μιτι). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,4 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy; temperatura topnienia 138°C (związku pośredniego 37).

b) Diwęglan di-tert-butylu (0,02 mola) dodano w temperaturze 5°C do mieszaniny związku pośredniego (37) (0,0186 mola) w dichlorometanie (60 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i wylano do H2O. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 5,9 g [1-[[4-[[1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]metylo]-2-metylopropylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (związku pośredniego 38).

P r z y k ł a d A16

Mieszaninę 1-[4-[[1-(8-chinolinylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanonu (0,0222 mola) i benzenometanoaminy (0,0666 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3 barów przez 24 godziny stosując pallad na węglu aktywowanym (1,5 g) jako katalizator. Po zużyciu wodoru, katalizator przesączono przez celit, przemyto CH2Cl2 i CH3OH i przesącz zatężono. Ponownie dodano pallad na węglu aktywowanym (1,5 g) i metanol (250 ml). Uwodornienie kontynuowano w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3 barów przez 24 godziny. Po zużyciu wodoru, katalizator przesączono przez celit, przemyto CH2Cl2 i przesącz zatężono. Pozostałość (22 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,1 i 85/15/1; 20-45 μm). Trzy czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki

PL 200 694 B1 odparowano, otrzymano 2,6 g 1-[4-[[1-(1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanonu (związku pośredniego 40) (frakcja 1), 2,9 g frakcji 2 i 0,7 g frakcji 3. Frakcje 2 i 3 krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,82 g (±)-N-[1-[3-metylo-2-[(fenylometylo)amino]butylo]-4-piperydynylo]-1-(1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy; temperatura topnienia 126°C i 0,55 g N-(4-piperydynylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy; temperatura topnienia 205°C (związek 48).

P r z y k ł a d A17

a) Mieszaninę N-(4-piperydynylo)-1-(4-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 23) (0,0129 mola), chloroacetonitrylu (0,0155 mola), jodku potasu (0,00129 mola) i węglan potasu (0,0258 mola) w 4-metylo-2-pentanonie (80 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Dodano H2O. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano H2O i CH2Cl2 i osad odsączono. Przesącz rozwarstwiono. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3,5 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,3; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,94 g 4-[[1-(4-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynoacetonitrylu; temperatura topnienia 190°C (związku pośredniego 41).

b) Mieszaninę N-(4-piperydynylo)-[1,2'-bi-1H-benzoimidazol]-2-aminy (związek 71) (0,01 mola), chloroacetonitrylu (0,01 mola) i wodorowęglanu sodu (0,02 mola) w DMF (50 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymano 2,3 g (63%) produktu. Frakcję oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 1,36 g (37%) 4-[(1,2'-bi-1H-benzoimidazol-2-ilo)amino]-1-piperydynoacetonitrylu (związku pośredniego 42).

P r z y k ł a d A18

Wytwarzanie związku pośredniego

Mieszaninę 2-chloro-1H-benzoimidazolu (0,0189 mola) i 2-aminocykloheksanokarbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,04725 mola) (uzyskanego według Przykładu A1a)) mieszano w temperaturze 140°C przez 3 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczono w mieszaninie CH2Cl2/CH3OH. Tą samą reakcję powtórzono 3 razy stosując te same ilości 2-chloro-1H-benzoimidazolu i 2-aminocykloheksanokarbaminianu 1,1-dimetyloetylu. Macierzyste warstwy połączono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (28 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15-35 μτη). Dwie frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 4,5 g związku pośredniego (84) (24%).

P r z y k ł a d A19

Mieszaninę 4-(1 H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,0154 mola),

° (0,0154 mola) (uzyskanego według Przykładu A14d) i K₂CO₃ (0,0463 mola) w CH3CN (50 ml) i DMF (5 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, wylano do H2O i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono

PL 200 694 B1 (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3; 35-70 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,87 g związku pośredniego (76) (13%).

P r z y k ł a d A20

a) Wytwarzanie związku pośredniego

Roztwór (0,0105 mola) (uzyskany według Przykładu A1b) w 6N HCl (60 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin, następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu. Osad odsączono, przemyto CH3CN, przemyto eterem dietylowym i osuszono. Otrzymano 4 g związku pośredniego (82) (94%).

b) Wytwarzanie związku pośredniego

Związek pośredni (82) (0,0094 mola) dodano w temperaturze pokojowej do CH2Cl2 (70 ml). Dodano Et3N (0,0188 mola). Dodano 1,1'-karbonylobis-1-1H-imidazol (0,0188 mola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Dodano (metyloamino)acetonitryl HCl (0,0188 mola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto dwukrotnie wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: C^Ch/C^OH 98,5/1,5; 35-70 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,2 g) krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 1,5 g związku pośredniego (83) (41%).

P r z y k ł a d A21

Mieszaninę związku pośredniego (uzyskany według Przykładu A1b) w 3N HCl (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc

PL 200 694 B1 i NH₄OH. Mieszano przez 30 minut i przesączono. Rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez

dalszego oczyszczania, otrzymano 14 g (związku pośredniego 86) (100%).

Tabele 1, 2 i 3 przedstawiają związki pośrednie uzyskane analogicznie do jednego ze związków przedstawionych w powyższych przykładach.

T a b e l a 1

Zw. pośr.

Przykład

R^a

R^b

R^c

n

a

_*

b

R^d

R^e

R^f

R^g

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

43

A10c

H

1

N

2

C

-

H

44

A12

CH3

H

O(CH2)2OC2H5

1

CH

8

C

H

-

45

A12

CH3

H

O(CH2)2OC2H5

1

CH

2

C

-

H

46

A7c

CH3

H

1

CH

2

N

-

OCH3

-

H

47

A7c

H

1

CH

2

C

-

H

Cl

48

A7c

H

1

CH

2

C

-

H

Cl

H

49

A7c

H

1

CH

2

C

-

H

2

A1b

CH3

H

1

CH

2

C

-

H

50

A12

CH3

OC2H5

1

CH

8

C

H

-

51

A12

CH3

H

OC2H5

1

CH

2

C

-

H

52

A12

CH3

H

OC2H5

1

CH

2

C

-

OCH3

H

31

A12

CH3

H

OC2H5

1

CH

8

C

H

-

53

A3f

H

1

CH

8

C

H

-

54

A3f

CH3

H

1

CH

8

N

H

-

55

A7c

CH3

H

1

CH

8

C

CH3

H

-

11

A3f

CH3

H

1

CH

8

N

CH3

-

56

A7c

H

1

CH

4

C

H

-

H

57

A7c

H

CH3

H

1

CH

8

C

H

-

27

A10c

H

1

N

8

C

H

-

58

A10c

H

-

0

CH

8

C

H

-

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13
67	A12	CH3	H	O(C2H5)OC2H5	1	CH	8	C	H	H	H	-
68	A1b	CH3	CH3	CH3	1	CH	8	C	H	H	H	-
69	A1b	CH3	H	H	1	CH	2	C	-	OCH3	H	H
70	A1b	CH3	H	H	1	CH	2	N	-	H	-	H
71	A1b	CH3	H	H	1	CH	8	C	OCH3	H	H	-

* = pozycja bicyklicznego heterocyklu

T a b e l a 2

Zw. pośr.	Przykład	R^a	R^b	n	L
1	2	3	4	5	6
59	A2c	CH3	H	0	ęa
60	A8	H	H	0	ęo
61	A2c	H	H	0	ęQ
5	A2c	CH3	H	0	ęcy
21	A7c	H	H	1
62	A3f	CH3	H	1
63	A7c	CH3	H	1	cę
64	A7c	H	H	1	<0
65	A2c	CH3	H	0	~co
72	A2c	CH3	CH3	0	ęcy

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 2

1	2	3	4	5	6
73	A2c	CH3	CH3	0	ęa.
74	A2c	CH3	CH3	0	ęo
75	A2c	CH3	CH3	0	ębc
76	A19	H	H	1	ro

T a b e l a 3

Zw. pośr.	Przykład	L	Dane fizyczne
77	A1b	O
78	A1b
79	A1b		trans
80	A14d	h₃c<
81	A14e	oX
82	A20
83	A20

PL 200 694 B1

B. Wytwarzanie związków końcowych

P r z y k ł a d B1

a) Mieszaninę 2-propanolu i kwasu chlorowodorowego (15 ml) dodano do mieszaniny związku pośredniego (2) (0,0284 mola) w 2-propanolu (150 ml). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut i ochłodzono. Osad odsączono, przemyto 2-propanolem i DIPE, po czym osuszono, otrzymano 10,36 g dichlorowodorku N-(4-piperydynylo)-1-(2chinolinylometylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 1).

b) Mieszaninę związku (1) (0,01 mola) i węglanu sodu (0,03 mola) w 4-metylo-2-pentanonie (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kilka godzin stosując rozdzielacz wody (aż do zaprzestania wydzielania gazu). Dodano ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-bromoetylokarbaminowego (0,015 mola). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin stosując oddzielacz wody, następnie ochłodzono, przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/C2H5OH 95/5 i 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 3,8 g [2-[4-[[1-(2-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazol-2ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (związek 2).

c) Mieszaninę związku (2) (0,0076 mola) w mieszaninie 2-propanolu, kwasu chlorowodorowego (10 ml) i 2-propanol (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, następnie ochłodzono. Osad odsączono, przemyto 2-propanolem i DIPE, po czym osuszono, otrzymano 3,08 g monohydrat tetrachlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(2-chinolinylo-metylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 3).

d) Mieszaninę związku (115) (0,00305 mola) w mieszaninie HBr/HOAc 33% (34 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, wylano na lód, zalkalizowano stosując stężony roztwór NH4OH i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,2; 15-40 μm). Dwie frakcje (F1 i F2) zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 0,56 g F1 (46%) i 0,69 g F2 (50%). F1 krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,27 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-4-metylo-1-(8-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 116).

e) Mieszaninę związku (155) (0,0024 mola) w CH3OH (3 ml) i 2-propanolu (15 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, przesączono, przemyto 2-propanolem i osuszono. Pozostałość (1,05 g) rozpuszczono w CH2Cl2 i zalkalizowano stosując NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,42 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 85/15/2; 15-40 μ^ι). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,35 g) rozpuszczono w CH3OH i przekształcono w sól kwasu szczawiowego. Osad odsączono i osuszono. Frakcję rozpuszczono w mieszaninie wody i CH2Cl2, po czym alkalizowano stosując 10% K2CO3. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,21 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 75/28/1; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 0,13 g związku (156).

P r z y k ł a d B2

Mieszaninę związku pośredniego (27) (0,02 mola) w kwasie 6N chlorowodorowym (85 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 50°C przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 10% K2CO3 i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 5 g (69%) N-(4-piperydynylo)-3-(8-chinolinylometylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-aminy (związek 41).

P r z y k ł a d B3

Mieszaninę związku pośredniego (41) (0,00668 mola) w roztworze amoniaku w metanolu (7N) (70 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 barów przez 5 godzin, stosując nikiel Raney'a (2,7 g) jako katalizator. Po zużyciu wodoru (2 równoważniki), katalizator przesączono przez celit, przemyto CH2Cl2 i CH3OH i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i małej ilości CH3OH. Organiczny roztwór przemyto H2O, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z EtOAc. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 1,6 g

PL 200 694 B1 (60%) N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(4-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy; temperatura topnienia 196°C (związek 24).

P r z y k ł a d B4

Mieszaninę związku pośredniego (36) (0,00351 mola) w hydrazynie (2,5 ml) i etanolu (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę z lodem. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2 i rozwarstwiono. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 1 g (±)-N-[1-[1-(aminometylo)-2-metylopropylo]-4-piperydynylo]-1-[etoksy(8-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-aminy; temperatura topnienia 202°C (związek 100).

P r z y k ł a d B5

Związek pośredni (32) (0,1382 mola) dodano w temperaturze 55°C do mieszaniny (±)-1-[etoksy(3-metoksy-2-chinolinylo)metylo]-N-(4-piperydynylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,0346 mola) i węglanu potasu (0,242 mola) w acetonitrylu (108 ml) i DMF (20 ml) (1 równoważnik związku pośredniego (32) dodawano co godzinę). Mieszano w temperaturze 55°C przez godzinę i przesączono. Przesącz wylano do H2O i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH

98/2/0,4 i 96/4/0,5; 20-45 pm). Dwie frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 2,5 g (23%) [1-[[4-[[1-[etoksy(3-metoksy-2-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]metylo]-2-metylopropylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (związek 38).

P r z y k ł a d B6

Mieszaninę 1-[4-[[1-(2-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanonu (0,0158 mola) i benzenometanoaminy (0,0474 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3 barów przez 48 godzin stosując pallad na węglu aktywowanym (0,7 g) jako katalizator. Po zużyciu wodoru (1 równoważnik), katalizator przesączono przez celit, przemyto CH2Cl2/CH3OH i przesącz zatężono. Pozostałość (11,5 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0,5; 20-45 pm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 4 g pozostałości. Frakcję przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 5,1 g produktu. Frakcję przekształcono w wolną zasadę, następnie oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii w kolumnie C18 (eluent: CH3OH/NH4OAc 60/40 i 80/20; kolumna: KROMASIL C18). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 0,8 g frakcji 1 i 2 g frakcji 2. Frakcję 1 krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,5 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-(2-chinolinylometylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy; temperatura topnienia 135°C (związek 6). Frakcję 2 rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:4). Osad odsączono i osuszono, otrzymano 2,2 g monohydratu tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy; temperatura topnienia 230°C (związek 46).

P r z y k ł a d B7

a) Dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (60%) (0,01 mola) dodano porcjami w temperaturze 0°C w atmosferze przepływającego azotu do mieszaniny związku pośredniego (38) (0,005 mola) w DMF (25 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Dodano kroplami roztwór 2-(bromometylo)-3-metoksychinoliny (0,0055 mola) w DMF (10 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, hydrolizowano 10% K2CO3 i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto NaCl, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 4,5 g (>100%) [1-[[4-[[1-[(3-metoksy-2-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amino]-1-piperydynylo]metylo]-2-metylopropylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (związek 14).

b) Dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (60%) (0,014 mola) dodano porcjami w temperaturze 0°C w atmosferze przepływającego azotu do mieszaniny związku pośredniego (38) (0,007 mola) w DMF (30 ml). Mieszano w temperaturze 5°C przez godzinę. Dodano kroplami roztwór (±)-2,8-di-bromo-5,6,7,8-tetrahydrochinoliny (0,0084 mola) w DMF (10 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano H2O i EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (5,6 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH

PL 200 694 B1

97/3/0,5; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 1,1 g (25%) [1-[[4-[[1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-8-chinolinylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]metylo]-2-metylopropylo]-karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (związek 55).

c) Mieszaninę związku pośredniego 84 (0,0145 mola), 8-bromometylochinoliny (0,0174 mola) i K2CO3 (0,029 mola) w CH3N (70 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O i ekstrahowano dwukrotnie CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego/CH3CN. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 5,07 g związku 79 (74%).

P r z y k ł a d B8

c) Monohydrat tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,00218 mola) zalkalizowano stosując 10% K2CO3. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, z wytworzeniem A'. Mieszaninę A' w dichlorometanie (50 ml) ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano kroplami roztwór tribromoboranu w dichlorometanie (0,01526 mola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, wylano na lód, zalkalizowano stosując stężony roztwór NH4OH, zdekantowano i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,1 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5; 20-45 μm). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:4) z mieszaniną HCl/2-propanol. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,5 g (37%) monohydrat tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroksy-2-chinolinylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy; temperatura topnienia 240°C (związek 63).

P r z y k ł a d B9

a) Mieszaninę związku 158 (0,0089 mola) w 3N HCl (40 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 12 godzin, następnie doprowadzono do temperatury pokojowej i wylano na lód i NH4OH. Dodano EtOAc. Osad odsączono, przemyto EtOAc i osuszono, otrzymano 2 g związku 159.

b) Mieszaninę związku 168 (0,00895 mola) w 3N HCl (35 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Mieszaninę zalkalizowano stosując NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Część frakcji (0,7 g) krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,3 g związku 167.

c) Mieszaninę związku 176 (0,00373 mola) w 3N HCl (20 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 12 godzin, doprowadzono do temperatury pokojowej, wylano na lód, zalkalizowano stosując NH4OH i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:3). Osad odsączono i osuszono, otrzymano 1,5 g związku 173 (77%).

P r z y k ł a d B10 (związku pośredniego 87) (0,002 moMieszaninę związku pośredniego la) (uzyskanego według Przykładu A1b)), 1,2-etanodiaminy (0,02 mola) i NaCN (0,0002 mola) w CH3OH (7 ml) ogrzewano w temperaturze 45°C przez 4 godziny, następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,65 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 35-70 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 0,42 g związku 170 (56%).

PL 200 694 B1

P r z y k ł a d B11

JUCCG2

Mieszaninę związku pośredniego ' (związku pośredniego 88) (0,0077 mola) (uzyskanego według Przykładu A14a)) i mieszaninę kwas mrówkowy/NH3 (0,0462 mola) w formamidzie (35 ml) mieszano w temperaturze 140°C przez 30 minut, następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Dodano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 10% K2CO3, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (4 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1; 15-40 μm). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano. Drugą frakcję krystalizowano z CH3CN i eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 1,37 g związku 137 (46%).

P r z y k ł a d B12

Tytanian izopropylu (IV) (0,0294 mola) dodano w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku pośredniego 85 (0,0245 mola) i 1-acetylopiperazyny (0,027 mola) w CH2Cl2 (50 ml) i etanolu (50 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Dodano porcjami NaBH3CN (0,0245 mola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Dodano H2O. Mieszaninę przesączono przez celit i przemyto CH2Cl2. Przesącz rozwarstwiono. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (6,7 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,2; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję krystalizowano z 2-propanonu. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,64 g związku 176.

Tabele od 4 do 13 przedstawiają związki o wzorze (I), uzyskane analogicznie do jednego ze związków przedstawionych w powyższych przykładach.

T a b e l a 4

Związek	Przykład	a	R^a	R^b	_*	R^c	Dane fizyczne
1	2	3	4	5	6	7	8
1	B1a	CH	H	H	2	H	HCl (1:2)
2	B1b	CH	H	H	2	**
3	B1c	CH	H	H	2	CH2CH2NH2	HCl (1:4); H2O (1:1)
4	B1a	CH	H	H	8	H
5	B1a	CH	H	H	2	H
6	B5	CH	H	H	2	CH2CH(2-propylo)NH2

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
7	B3	CH	H	H	8	CH(2-propylo)CH2NH2
8	B3	CH	H	H	2	CH(2-propylo)CH2NH2	H2O (1:1)
9	B1a	CH	H	8-Cl	2	H	HCl (1:2)
10	B1c	CH	H	H	8	CH2CH(2-propylo)NH2
11	B3	CH	H	8-Cl	2	CH(2-propylo)CH2NH2
12	B1a	CH	4-OH	H	2	H
13	B3	CH	H	8-Cl	2	CH2CH(2-propylo)NH2
14	B6a	CH	3-OCH3	H	2	(C=O)OC(CH3)3
15	B1c	CH	3-OCH3	H	2	CH2CH(2-propylo)NH2
16	B6a	N	3-CH3	H	2	***
17	B1a	CH	H	H	8	H	HCl (1:3)
18	B1a	N	H	H	8	H
19	B1c	N	H	H	8	CH2CH(2-propylo)NH2	HCl (1:3); H2O (1:3)
20	B1a	N	3-OCH3	H	2	H
21	B4	N	3-OCH3	H	2	***
22	B1c	N	3-OCH3	H	2	CH2CH(2-propylo)NH2
23	B1a	CH	H	H	4	H
24	B2	CH	H	H	4	CH2CH2NH2
88	B1a	N	2-CH3	3-CH3	8	H
89	B1c	N	2-CH3	3-CH3	8	CH2CH(2-propylo)NH2	HCl (1:4); H2O (1:2)
90	B1a	CH	2-CH3	H	8	H
91	B1c	CH	2-CH3	H	8	CH2CH(2-propylo)NH2	H2O (1:1)
92	B2	CH	2-CH3	H	8	CH2CH2NH2
104	B3	CH	H	H	8	CH2CH(2-propylo)NH2
105	B3	CH	H	H	8	CH(2-propylo)CH2NH2
106	B1c	N	3-CH3	H	2	CH2CH(2-propylo)NH2	H2O (1:2)
109	B5	CH	H	H	8	***
110	B5	N	2-CH3	3-CH3	8	***
111	B5	CH	2-CH3	H	8	***
112	B5	N	H	H	8	***
113	B7	CH	H	H	8	***

* pozycja bicyklicznego heterocyklu ** (CH2)2NH(C=O)OC(CH3)3 *** CH2CH(2-propylo)NH(C=O)OC(CH3)3

PL 200 694 B1

T a b e l a 5

Związek	Przykład	a	R^a	R^b	_*	R^C	G	Dane fizyczne
1	2	3	4	5	6	7	8	9
25	B1a	CH	H	H	2	H	CHOC2H5
26	B3	CH	H	H	2	CH(2-propylo)CH₂NH2	CHOC2H5	H2O (1:1)
27	B3	CH	H	H	2	CH₂CH(2-propylo)NH₂	CHOC2H5
28	B1a	CH	H	H	2	H	***
29	B3	CH	H	H	2	CH(2-propylo)CH₂NH₂	***	H2O (1:1)
30	B1a	CH	H	H	8	H	***
31	B3	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propylo)NH₂	***
32	B3	CH	H	H	8	CH(2-propylo)CH₂NH₂	***
33	B1a	CH	H	H	8	H	CHOC2H5
34	B1a	CH	3-OCH3	H	2	H	CHOC2H5
35	B1a	N	H	H	2	H	CH2
36	B4	N	H	H	2	**	CH2
37	B1c	N	H	H	2	CH₂CH(2-propylo)NH₂	CH2	HCl (1:4)
38	B4	CH	3-OCH3	H	2	**	CHOC2H5
39⁽⁹⁾	B1c	CH	3-OCH3	H	2	CH₂CH(2-propylo)NH₂	CHOC2H5	HCl (1:3); H2O (1:2)
40	B2	N	H	H	2	CH₂CH₂NH₂	CH2
41	B1a	N	H	H	8	H	CH2
42	B1c	N	H	H	8	CH2CH(2-propylo)NH2	CH2
43	B1a	CH	H	CH3	8	H	CH2
44	B1a	CH	H	CH3	8	H	CHOC2H5
45	B2	N	H	H	8	CH2CH2NH2	CH2
100	B3	CH	H	H	8	CH(2-propylo)CH2NH2	CHOC2H5
107	B1c	CH	H	H	8	CH2CH(2-propylo)NH2	CHOC2H5
115	B5	CH	H	CH3	8	CH (CH₃) 2 0 \^n-^o-^C(CH3)3 H	CH2

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 5

1	2	3	4	5	6	7	8	9
116	B1d	CH	H	CH3	8	CH₂CH(2-propylo)NH2	CH2
117	B1d	CH	H	CH3	8	CH=O	CH2
118	B1d	CH	H	CH3	8	CH2CH2NH2	***	H2O (1:1)
119	B1d	CH	H	CH3	8	CH₂CH(2-propylo)NH₂	***
120	B3	N	H	CH3	8	CH2CH2NH2	CH2	HCl (1:4); H2O (1:3)
121	B1d	CH	H	CH3	8	CH=O	***
122	B1c	N	H	CH3	8	CH2CH(2-propylo)NH2	CH2	HCl (1:4); H2O (1:1)
123	B1d	CH	H	CH3	8	CH2CH2NH2	CH2
124	B1c	CH	H	H	8	CH2CH2NH2	***	HCl (1:3); H2O (1:2)
125	B1c	CH	H	CH3	8	CH2CH2NH2	CHCH3	H2O (1:1)
126	B1d	CH	3-OCHa	H	2	CH2CH2NH2	CH2	H2O (1:2)
127	B1c	CH	4-CH3	H	2	CH2CH(2-propylo)NH2	CH2	HCl (1:4); H2O (1:1)
128	B1c	CH	H	H	8	CH2CH2NH2	CH2	HCl (1:4); H2O (1:1)
129	B1c	CH	H	H	8	CH2CH2NH2	CHCH3	H2O (1:1)
130	B1c	CH	4-CH3	H	2	CH2CH2NH2	CH2	HCl (1:4); H2O (1:2)
131	B1c	CH	H	H	4	CH2CH(2-propylo)NH2	CH2	HCl (1:4);
131	B1b	CH	H	CH3	8		CH2	H2O (1:2)
132	B1b	CH	H	H	8		CH2
133	B2	CH	H	H	8	H	CHCH3	HCl (1:2); H2O (1:2)
134	B1c	CH	H	H	2	CH2CH2NH2	CHCH3	H2O (1:1)
135	B2	CH	4-CH3	H	2	H	CH2	HCl (1:2)
136	B2	N	H	CH3	8	H	CH2
137	B11	CH	H	H	8	CH=O	CH2

* pozycja chinoliny ** CH2CH(2-propylo)NH(C=O)OC(CH3)3 *** CHO(CH2)2OC2H5

PL 200 694 B1

T a b e l a 6

Związek	Przykład	*	G	R^a	Dane fizyczne
46	B5	2	CH2	CH2CH(2-propylo)NH2	HCl (1:4); H2O (1:1)
47	B5	8	CH2	CH2CH(2-propylo)NH2	HCl (1:4); H2O (1:1)
48	B5	8	-	H
49	B5	8	-	CH2CH(2-propylo)NH2	H2O (1:1)

* pozycja bicyklicznego heterocyklu

T a b e l a 7

Ac

Związek	Przykład	*	a	R^a	G	R^b	R^c	Dane fizyczne
1	2	3	4	5	6	7	8	9
50	B1a	8	CH	H	-	H	H
51	B5	8	CH	H	-	CH2CH(2-propylo)NH2	H
52	B1a	8	N	H	-	H	H	HCl (1:3)
53	B3	8	N	H	-	CH(2-propylo)CH2NH2	H
54⁽³⁾	B3	8	N	H	-	CH2CH(2-propylo)NH2	H	H2O (1:1)
55	B6b	8	CH	2-Br	-	**	H
56	B1c	8	CH	2-Br	-	CH2CH(2-propylo)NH2	H	HCl (1:3); H2O (1:3)
57	B6b	8	CH	2-CH3	-	**	H
58	B1c	8	CH	2-CH3	-	CH2CH(2-propylo)NH2	H	HCl (1:4); H2O (1:1)
59	B6a	2	CH	H	CH2	**	H
60	B1c	2	CH	H	CH2	CH2CH(2-propylo)NH2	H	HCl (1:4); H2O (1:1)
61	B6a	2	CH	3-OCH	CH2	**	H
62	B1c	2	CH	3-OCH	CH2	CH2CH(2-propylo)NH2	H	HCl (1:4); H2O (1:1)
63	B7	2	CH	3-OH	CH2	CH2CH(2-propylo)NH2	H	HCl (1:4); H2O (1:1)

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 7

1	2	3	4	5	6	7	8	9
64	B1a	8	N	3-Cl	-	H	H
65	B4	8	N	3-Cl	-	**	H
66	B1c	8	N	3-Cl	-	CH2CH(2-propylo)NH2	H	HCl (1:3); H2O (1:1)
67	B2	8	N	H	-	CH2CH2NH2	H	HCl (1:3); H2O (1:3)
68	B1a	8	N	2-Cl	-	H	H
69	B4	8	N	2-Cl	-	**	H
70⁽¹⁰⁾	B1c	8	N	2-Cl	-	CH2CH(2-propylo)NH2	H	HCl (1:3); H2O (1:1)
139	B1c	5	N	3-Cl	-	CH2CH2NH2	CH3	HCl (1:3); H2O (1:2)
140	B1d	5	N	H	-	CH2CH(2-propylo)NH2	CH3
141	B1c	5	N	2-Cl	-	CH2CH2NH2	CH3	HCl (1:3); H2O (1:3)
142	B1c	5	N	2-Cl	-	CH2CH(2-propylo)NH2	CH3

* pozycja bicyklicznego heterocyklu

CH2CH(2-propylo)NH(C=O)OC(CH3)3

T a b e l a 8

KD^hS-0

Związek	Przykład	a	b	R^a	R^b	G	R^C	Dane fizyczne
71		N	N	H	H	-	H
72		S	N	-	H	-	H	HBr (1:2); H2O (2:1)
73	B1a	O	N	-	H	-	H
74		N	N	H	H	CH2	H
75		N	N	H	H	CH2	CH2CH2NH2	H2O (1:1)
76		O	CH	-	H	CH2	H
77		N	N	CH3	H	CH2	H
78	B1c	N	N	CH3	H	CH2	CH2CH2NH2
79		S	CH	-	H	CH2	H
80	B1a	S	N	-	H	CH2	H	HCl (1:2); H2O (1:1)
81	B2	N	N	H	H	-	CH2CH2NH2	HCl (1:4)
82	B1a	N	N	H	OCH3	CH2	H
83	B1b	S	N	-	H	-	_*	H2O (1:1)
84	B1c	S	N	-	H	-	CH2CH2NH2	HCl (1:3); H2O (1:1)
85	B1b	N	N	CH3	H	CH2	_*
86	B1b	O	N	-	H	-	_*
87	B1c	O	N	-	H	-	CH2CH2NH2

* CH2CH2NH(C=O)OC(CH3)3

PL 200 694 B1

T a b e l a 9

Związek	Przykład	R^a	Dane fizyczne
102	B1a	H	HCl (1:3)
103	B5	CH2CH(2-propylo)NH2	H2O (1:1)

T a b e l a 10

Rc

Związek	Przykład	R^b	R^c	G-R^a	Dane fizyczne
1	2	3	4	5	6
93		H	H	-<o
101		CH2CH2NH2	H
94		CH2CH2NH(C=O)	H	xo
95		-OCH2CH3	H	XO
96	B1a	CH2CH2NH2	H	-α.,-ζΧν”
97	B2	H	H	-.,-ζχν*	HCl (1:3); H2O (1:1)
98	B1a	CH2CH2NH2	H	O

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 10

1	2	3	4	5	6
99	B1c	H	H	Ο	HCl (1:3); H2O (1:3)
108	B5	CH2CH(2-propylo)NH2	H	— -*-0
114		_*	H	ο
143	B6	CH2CH(2-propylo)NH2	CH3	_ Ν Ν- ^“Ο

* CH2CH(2-propylo)NH(C=O)OC(CH3)3

T a b e l a 11 β

Związek	Przykład	a-a1-a2-a3	_*	R^a	R^c	R^b	G	Dane fizyczne
144	B1c	CH=N-CH=C	8	H	-	CH2CH(2-propylo)NH2	CH2	HCl (1:3); H2O (1:4)
145	B1c	CH=C-N=C	8	H	H	CH2CH(2-propylo)NH2	CH2	HCl (1:3); H2O (1:2)
146	B1c	CH=C-C=N	8	-	H	CH2CH(2-propylo)NH2	CH2	HCl (1:3); H2O (1:2)
147	B2	CH=C-CH=C	8	CH3	Cl	H	CH2
148	B3	CH=N-CH=C	8	H	-	CH2CH2NH2	CHOC2H5
149	B2	CH=C-CH=N	8	-	H	H	CH2	HCl (1:2); H2O (1:1)
150	B1c	CH=C-CH=C	7	CH3	Cl	CH2CH2NH2	CH2	HCl (1:4); H2O (1:2)
151	B3	CH=N-CH=C	8	H	-	CH2CH2NH2	CH2
152	B2	CH=N-CH=C	8	H	-	H	CH2	HCl (1:4); H2O (1:2)
153	B3	CH=C-CH=N	8	-	H	CH2CH2NH2	CHOC2H5

* pozycja bicyklicznego heterocyklu

PL 200 694 B1

T a b e l a 12

Związek	Przykład	R^a	R^b	Dane fizyczne
1	2	3	4	5
154	B1c	H	3-propyloamina	HCl (1:3); H₂O (1:1) trans
155	B1b	H	. H O
156	B1e	H
157	B7c	H	o HN 0	trans
158	B7c	H	O
159	B9a	H	2-etyloamina
160	B1c	H	3-propylometyloamina
161	B1c	H	^h2m-^-_nXX H	cis; HCl (1:3); H₂O (1:1)
162	B1c	H	<^h₃	HCl (1:4); H₂O (1:1)
163	B4	H	3-izobutyloamina
164	B1c	H	2-etylometyloamina
165	B1a	H	HjN '	HCl (1:2) trans; H₂O (1:1)
166	B9a	CH3	2-etyloamina
167	B9b	H	h₂n^O\	cis

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 12

1	2	3	4	5
168	B7c	H	H₃C H	cis
169	B3	H	ch₃ T	HCl (1:3); H2O (1:2)
170	B10	H	H N ____-CH 2- h₂n γ ²
171	B10	H	h₂n ηρ o	H2O (1:1)
172	B1c	H		HCl (1:4); H2O (1:2)
173	B9c	H	HN N CHj—	HCl (1:3); H2O (1:2)
174	B1c	H	(p
175	B7c	H	R (H₃CbC—O-\|\|— HN ' 0	cis
176	B12	H	^Xf CHj

T a b e l a 13

Związek	Przykład	G	L	a.	Ra	Dane fizyczne
1	2	3	4	5	6	7
177	B1d	2-etyloamina	φσ:	CH	H	HCl (1:3); H2O (1:3)
178	B1c	2-etyloamina	fH₃ ęo	N	H	HCl (1:4); H2O (1:4)

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 13

1	2	3	4	5	6	7
179	B1c	2-etyloamina	φσ:	CH	CH3	H2O (1:1)
180	B1b	0 (H₃C)₃C X C· N C?H_?- H	ęcx:;	CH	H
181	B1c	CH(CH₃) 2 h₂n^>z^^x-ch₂—	αχ	CH	H	HCl (1:3); H2O (1:2)
182	B1c	2-etyloamina		CH	H	HCl (1:3); H2O (1:2)
183	B1c	2-etyloamina	ox	CH	H
184	B1c	2-etyloamina	cą	CH	H	HCl (1:4); H2O (1:1)
185	B1d	2-etyloamina	o o	CH	H	C2H2O4 (2:7)

T a b e l a 14: Dane fizyczne

Związek	C	H	N	Temperatura topnienia
Obliczone	Uzyskane	Obliczone	Uzyskane	Obliczone	Uzyskane
1	2	3	4	5	6	7	8
1	61,40	60,70	5,85	6,04	16,27	15,54
3	51,08	51,16	6,07	6,35	14,89	14,17
4	73,92	73,29	6,49	6,52	19,59	19,38	206°C
6	73,27	73,12	7,74	7,73	18,99	18,77	135°C
7	73,27	71,85	7,74	7,80	18,99	18,61	188°C
8	70,40	69,73	7,88	7,40	18,24	17,56	80°C
9							>250°C
10	73,27	72,82	7,74	7,58	18,99	18,63	172°C
11							190°C
13	67,98	66,43	6,97	6,79	17,62	17,02	164°C
15	71,16	70,66	7,68	7,58	17,78	17,81	210°C
19	51,45	51,64	6,97	6,89	16,15	15,96	240°C
22	68,47	68,04	7,45	7,52	20,70	20,55	206°C
23	73,92	71,70	6,49	6,53	19,59	19,92	140°C

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 14

1	2	3	4	5	6	7	8
24	71,97	69,89	7,05	7,10	20,98	20,07	196°C
89	51,46	53,22	6,94	7,11	15,00	15,14	24°C
91	70,85	69,82	8,07	8,29	17,71	17,48	180°C
92	72,43	71,51	7,29	7,30	20,27	20,10	176°C
104	72,87	70,26	7,53	7,27	19,61	18,73	88°C
105	72,87	71,37	7,53	7,39	19,61	19,39	135°C
106	65,69	66,19	7,96	7,62	19,86	19,71	110°C
26	69,02	69,16	7,99	7,68	16,65	16,79	140°C
27	71,57	70,60	7,87	7,80	17,27	17,14	166°C
29	67,86	67,64	8,08	7,79	15,32	15,15	100°C
31	70,16	68,97	7,98	7,97	15,84	15,56	110°C
32	70,16	69,35	7,98	8,34	15,84	14,73	98°C
33	71,79	70,72	6,78	7,17	17,44	16,69	145°C
37							215°C
39							209°C
40	68,80	66,01	6,78	6,60	24,42	23,31	138°C
42	70,40	69,14	7,50	7,50	22,10	21,68	180°C
43	74,36	73,02	6,78	6,65	18,85	18,41	155°C
44	72,26	71,53	7,03	7,26	16,85	16,40	186°C
45	68,80	66,74	6,78	6,64	24,42	23,77	178°C
100	71,57	71,16	7,87	7,93	17,27	17,44	202°C
107	71,57	69,77	7,87	7,85	17,27	16,40	78°C
46							230°C
47							230°C
48	72,59	71,54	7,25	7,13	20,16	19,91	205°C
49	69,30	70,08	8,50	8,37	18,65	18,93	140°C
51	72,19	70,66	8,39	8,43	19,43	18,79	120°C
53	69,25	68,88	8,14	8,28	22,61	22,23
54	66,49	66,30	8,26	7,77	21,71	21,53	144°C
56	46,27	47,19	6,57	6,44	12,45	12,16	>250°C
58							210°C
60							212°C
62	52,51	53,38	7,24	7,63	13,12	12,37	240°C
63	51,76	52,74	7,08	7,32	13,41	12,93	240°C
66	50,43	50,60	6,60	6,58	16,47	16,28	>250°C
67	47,62	46,73	6,90	6,83	17,67	17,19	230°C
70							238°C
80							210°C

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 14

1	2	3	4	5	6	7	8
81	48,38	47,77	5,61	5,61
82	67,00	66,51	6,43	6,29	22,32	22,12
83	61,15	62,11	6,71	6,60	16,46	16,88
84	48,51	48,46	5,62	5,35	16,16	16,03
87	67,00	66,42	6,43	6,55	22,32	21,80
103	68,78	68,77	8,31	8,23	19,25	18,78	88°C
96	58,73	58,59	5,16	5,03	22,83	22,40	144°C
97							210°C
99	53,51	52,63	7,15	7,02	13,87	13,24	200°C
108	70,08	68,99	7,92	8,10	22,00	21,65	160°C
116							203°C
117							218°C
141							225°C
177							>260°C
139							190°C
118							48°C
144							220°C
143	70,55	66,03	8,11	8,14	21,33	18,98
119							145°C
121							185°C
140							172°C
120							210°C
142							98°C
122							245°C
154							90°C
145							190°C
123							194°C
124							150°C
146							240°C
125							74°C
178							160°C
150							>250°C
126							90°C
127							200°C
128							210°C
157							185°C
159							140°C
151							212°C

PL 200 694 B1

c.d. tabeli 14

1	2	3	4	5	6	7	8
160	73,02	72,95	6,71	6,70	20,27	20,35
129							170°C
130							150°C
131							>250°C
152							230°C
153							169°C
131							120°C
161							206°C
132							160°C
133							210°C
134							81°C
162							210°C
147							>250°C
163							168°C
179							116°C
135	62,16	62,10	6,12	6,06	15,76	15,71
164							146°C
136							188°C
165							112°C
166							114°C
149							210°C
180							247°C
167							167°C
181							235°C
182							>250°C
184	47,75	47,58	6,01	6,37	17,72	17,00
169							180°C
170							73°C
171							72°C
172							178°C
173							190°C
137							196°C
175							228°C
176							168°C
185							158°C

PL 200 694 B1

C. P r z y k ł a d f a r m a k o l o g i c z n y

P r z y k ł a d C1: Badanie skriningowe in vitro aktywności przeciwko wirusowi oddechowemu.

Procentowe zabezpieczenie przed cytopatologią wywołaną wirusami (aktywność przeciwwirusowa lub IC50) osiągnięte przez użycie testowanych związków i ich cytotoksyczność (CC50) obliczono z krzywych odpowiedzi na dawkę. Selektywność wpływu przeciwwirusowego została przedstawiona w postaci wskaźnika selektywności (SI), obliczonego przez podzielenie CC50 (dawka cytotoksyczna dla 50% komórek) przez IC50 (aktywność przeciwwirusowa dla 50% komórek).

W celu określenia IC50 i CC50 dla testowanych związków użyto zautomatyzowanych testów kolorymetrycznych na bazie tetrazolu. Płaskodenne, 96-studzienkowe, plastykowe płytki do mikromiareczkowania napełniono 180 μl podłoża podstawowego Eagle'a, uzupełnionego 5% PCS (0% dla FLU) i 20 mM buforu Hepes. Następnie, roztwory podstawowe (7,8 x końcowe stężenie testowe) związków dodano w objętości 45 μl do serii po trzy studzienki, tak aby otrzymać równoczesną ocenę ich wpływu na komórki zainfekowane wirusem i nie zarażone. Wykonano pięć pięciokrotnych rozcieńczeń bezpośrednio w płytkach do mikromiareczkowania z zastosowaniem układu robotów. Do testu włączono niczym nie traktowane kontrolne próbki wirusowe i próbki kontrolne komórek HeLa. Do dwóch z trzech rządków dodano około 100 TCID50 wirusa oddechowego, w objętości 50 pi. Taką samą objętość podłoża dodano do trzeciego rządka w celu zmierzenia cytotoksyczności związków w tych samych stężeniach jak te, które użyto do zmierzenia aktywności przeciwwirusowej. Po dwóch godzinach inkubacji, zawiesinę komórek HeLa (4 x 10⁵ komórek/ml) dodano do wszystkich studzienek w objętości 50 pl. Hodowle inkubowano w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2. Siedem dni po infekcji spektrofotometrycznie zbadano cytotoksyczność i aktywność przeciwwirusową. Do każdej studzienki dodano, 25 pl roztworu MTT (bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylotetrazoliowego). Płytki następnie inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny, po czym z każdej studzienki usunięto podłoże. Kryształy formazanu rozpuszczono dodając 100 pl 2-propanolu. Całkowite rozpuszczenie kryształów formazanu otrzymano po umieszczeniu płytek na płaskiej wytrząsarce na okres 10 minut. Na koniec, wartości absorbancji odczytano w ośmiokanałowym, sterowanym komputerowo fotometrze (Multiskan MCC, Flow Laboratories) przy dwóch długościach fali (540 i 690 nm). Absorbancja zmierzona przy długości fali 690 nm była automatycznie odejmowana od absorbancji przy 540 nm, tak aby wyeliminować wpływy absorpcji niespecyficznej.

Poszczególne wartości IC50, CC50 i SI wymieniono w poniższej tabeli 15.

T a b e l a 15

Co. nr	IC50 (pM)	CC50 (pM)	SI
42	0,0004	>10,05	>25119
31	0,0008	12,68	15849
56	0,0016	12,71	7943
145	0,00631	25,12	3981
6	0,0126	10,00	794
156	0,01259	19,95	1585
131	0,0316	19,94	631
53	0,1259	>9,95	>79
29	0,3162	10,12	32
148	1	25	25
97	1,5849	>99,85	>63

PL 200 694 B1

Claims

1. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek o wzorze (I) w którym

-a¹=a²-a³=a⁴ - oznacza a dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-CH=N-CH=CH- (a-3);

-CH=CH-N=CH- (a-4); lub -CH=CH-CH=N- (a-5);

w którym każdy atom wodoru w rodnikach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca lub C1-6-alkil;

Q oznacza rodnik o wzorze

Γ“λ ,

Υ* CH-χΐ^X(CH₂)_v ο

γί Ν—χ²— \ ^Ζ (CH₂)_v (b-5) (b-6) w którym Alk oznacza C1-6alkanodiyl;

Y¹ oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -NR²- lub -CH(NR²R⁴)-;

X¹ oznacza NR⁴;

PL 200 694 B1 (c-1) (c-3) (c-4) i wymieniony bicykliczny heterocykl może ewentualnie być podstawiony w dowolnym z dwóch pierścieni przez 1 lub gdy to możliwe przez 2 podstawniki wybrane z grupy obejmujące atom fluorowca, hydroksyl, grupę okso, C1-6alkil, C1-6alkoksyl i polifluorowcoC1-6alkil;

każdy m niezależnie oznacza liczbę 1 lub 2;

R⁴ oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;

R⁶ oznacza atom wodoru lub C1-6alkoksykarbonyl;

jej sól addycyjna lub stereochemiczna forma izomeryczna.

2. Związek według zastrz. 1, w którym -a¹=a²-a³=a⁴- oznacza rodnik o wzorze (a-1), (a-2) lub (a-3).

3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Q oznacza rodnik o wzorze (b-5), w którym v oznacza liczbę 2 i Y¹ oznacza -NR²-.

4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R² oznacza C1-10alkil podstawiony przez NHR⁶.

5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany spośród takich jak:

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(1-metylo-1H-benzoimidazol-4-ilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

PL 200 694 B1 trihydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5-chinoksalinylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

ich sól addycyjna lub stereochemiczna forma izomeryczna.

6. Zwią zek jak okreś lono w zastrz. 1 do stosowania jako lek.

7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.

8. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 7 drogą mieszania składników, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik miesza się dokładnie z terapeutycznie skuteczną ilością związku jak określono w zastrz. 1.

9. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, zwi ą zek poś redni o wzorze (IV)

1 1 2 3 4 w którym R , G i -a =a-a=a- są określone w zastrz. 1, P stanowi grupę zabezpieczającą i Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, lecz pozbawione podstawnika R² lub R⁶.

10. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek pośredni o wzorze (IX)

1 1 2 3 4 w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1 i (O=)Q3 stanowi karbonylow ą pochodną Q, wymieniony Q jest określony w zastrz. 1 pod warunkiem, że jest on pozbawiony podstawnika NR²R⁴ lub NR².

PL 200 694 B1

11. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek pośredni o wzorze (XXII)

1 1 2 3 4 w którym R , Q i -a =a -a =a - są określone w zastrz. 1 i (O=)G2 stanowi karbonylową pochodną G, wymieniony G jest określony w zastrz. 1.

12. Sposób otrzymywania związku jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że

1 1 2 3 4 w którym R , G, Q i -a =a -a =a - są okreś lone w zastrz. 1 i W1 stanowi odpowiednią grupę opuszczającą, w obecności odpowiedniej zasady i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji;

b) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (IV) (IV) (ϊ-a)

1 1 2 3 4 w którym R , G i -a =a -a =a - są określone w zastrz. 1, H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru i P stanowi grupę zabezpieczającą;

c) odbezpiecza się i redukuje związek pośredni o wzorze (IV-a)

PL 200 694 B1 w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, ż e R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, Q1a(CH=CH) ma znaczenie określone dla Q1 pod warunkiem, że Q1 zawiera wiązanie nienasycone i P stanowi grupę zabezpieczającą;

d) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (V) w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H2N-Q2 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, ż e oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru;

e) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VI) w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H2N-Q2 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, ż e oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i P stanowi grupę zabezpieczającą;

f) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VII) lub (VIII) w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, H-Q1'(OH) ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, H2N-Q2'(OH) ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową i P stanowi grupę zabezpieczającą;

PL 200 694 B1

g) aminuje się związek pośredni o wzorze (IX) w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1 i ma znaczenie okreś lone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i do atomu węgla, sąsiadującego z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R⁶, lub podstawniki R² i R⁴, jest przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania;

h) redukcja związku pośredniego o wzorze (X) zawierający R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- określone według zastrz. 1 i H2N-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q według zastrz. 1, pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

i) redukuje się związek pośredni o wzorze (X-a) w którym G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, H2N-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2 i R^1' ma znaczenie określone dla R¹ w zastrz. 1, pod warunkiem, że zawiera on co najmniej jeden podstawnik, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego i w odpowiednim rozpuszczalniku;

j) aminuje się związek pośredni o wzorze (XI) w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4, ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że Q zawiera grupę CH2-CHOH-CH2-NH2, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania;

k) związek pośredni o wzorze (XII)

PL 200 694 B1 w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H-C(=O)-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza formyl, poddaje się reakcji z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem;

l) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIII) na drodze reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV) w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są, określone w zastrz. 1 i R^2a-NH-HQ₅ ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez R^2a, R⁴ oznacza atom wodoru, a do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R² i R⁴, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

m) redukuje się związek pośredni o wzorze (XV) w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i (R⁶)2N-[(C1-9alkilo)CH2OH]-NH-HQ5 ma znaczenie określone dla Q według zastrz. 1, pod warunkiem, że R² ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2 i hydroksyl, a do atomu węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, są przyłączone także dwa atomy wodoru i pod warunkiem, że R⁴oznacza atom wodoru, a do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R² i R⁴, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, z odpowiednim czynnikiem redukującym;

n) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XVI), (XVI-a) lub (XVI-b)

PL 200 694 B1 w którym G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik oznacza atom wodoru i R^1a-(A-O-H)W, R^1a'-(A-O-H)2 i R^1a-(A-O-H)3 ma znaczenie określone dla R¹ w zastrz. 1, pod warunkiem, że R¹ jest podstawiony przez hydroksyl, hydroksyC1-6alkil, lub HO(-CH2-CH2-O)n-, przy czym w oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, a P lub P1 stanowi odpowiednią grupę zabezpieczającą, z odpowiednim kwasem,

o) aminuje się związek pośredni o wzorze (XVII)

1 1 2 3 4 1 2 4 w którym R¹, G, -a¹=a²-a³=a⁴-, Alk, X¹, R² i R⁴ są określone w zastrz. 1, w obecności odpowiedniego środka do aminowania;

p) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIX)

1 1 Q Λ A w którym R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i Q6N-CH2-C1-3alkilo-NR⁴ ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że w zdefiniowanym Q, X² oznacza C2-4alkilo-NR⁴, w obecności odpowiedniego środka do aminowania;

q) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XXI) w którym R¹, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i HO-G1 ma znaczenie określone dla G w zastrz. 1, pod warunkiem, ż e G jest podstawiony przez hydroksyl lub HO-(CH2CH2O-)n;

r) redukuje się związek pośredni o wzorze (XXII)