PL205092B1 - Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL205092B1
PL205092B1 PL362251A PL36225100A PL205092B1 PL 205092 B1 PL205092 B1 PL 205092B1 PL 362251 A PL362251 A PL 362251A PL 36225100 A PL36225100 A PL 36225100A PL 205092 B1 PL205092 B1 PL 205092B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
pharmaceutical composition
alkyl
pharmaceutically acceptable
coch3
Prior art date
Application number
PL362251A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362251A1 (pl
Inventor
Clas Sonesson
Bengt Andersson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
Original Assignee
Neurosearch Sweden Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch Sweden Ab filed Critical Neurosearch Sweden Ab
Publication of PL362251A1 publication Critical patent/PL362251A1/pl
Publication of PL205092B1 publication Critical patent/PL205092B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Error Detection And Correction (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie. Związki takie stanowią nowe modulatory neurotransmisji dopaminy.
Podstawa wynalazku
Dopamina działa w mózgu jako neurotransmiter. Od czasu stwierdzenia tego faktu w latach pięćdziesiątych prowadzono intensywne badania funkcji dopaminy w mózgu. Do chwili obecnej stwierdzono, że dopamina pełni zasadniczą rolę w kilku aspektach funkcjonowania mózgu, obejmujących funkcje motoryczne, poznawcze, czuciowe, emocjonalne i autonomiczne (np. regulacja apetytu, temperatury ciała, snu). Zatem modulacja działania dopaminy może być korzystna w leczeniu wielu zaburzeń funkcjonowania mózgu. Właściwie, zaburzenia zarówno neurologiczne jak i psychiatryczne leczy się stosując leki działające na zasadzie oddziaływania pomiędzy układami dopaminy i receptorami dopaminy w mózgu.
Leki, które działają bezpośrednio lub pośrednio na receptory dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym, stosowane są powszechnie w leczeniu zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, np. choroby Parkinsona i schizofrenii. Dostępne obecnie dopaminergiczne środki farmaceutyczne wykazują poważne efekty uboczne, takie jak pozapiramidowe efekty uboczne i opóźniona dyskineza, w przypadku antagonistów dopaminergicznych zastosowanych jako ś rodki przeciwpsychotyczne, oraz dyskinazy oraz psychozy, w przypadku agonistów dopaminergicznych stosowanych jako środki przeciw chorobie Parkinsona. Efekty terapeutyczne są pod wieloma względami niezadowalające. W celu zwiększenia efektywności i zmniejszenia efektów ubocznych dopaminergicznych środków farmaceutycznych poszukuje się nowych ligandów receptora dopaminy, wykazujących selektywność względem specyficznych podtypów receptora dopaminy lub selektywność względem obszaru działania. Z tego powodu, wytwarza się także częściowych agonistów receptora dopaminy, tj. ligandy receptora dopaminy o pewnej, lecz nie całkowitej, aktywności wewnętrznej względem receptorów dopaminy, w celu osiągnięcia optymalnego stopnia stymulacji receptorów dopaminy, uniknięcia nadmiernego zablokowania receptorów dopaminy lub nadmiernej ich stymulacji.
Związki należące do klasy podstawionych 4-(fenylo-N-alkilo)piperazyn i podstawionych 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyn ujawniono wcześniej. Niektóre spośród tych związków są nieaktywne w CUN, pewne wykazują profile farmakologiczne serotoninoergiczne lub mieszane serotoninoergiczne/ dopaminoergiczne, podczas gdy niektóre są pełnymi lub częściowymi antagonistami lub agonistami receptora dopaminy z wysokim powinowactwem do receptorów dopaminy.
Pewna liczba pochodnych 4-fenylopiperazyny i 4-fenylopiperydyny jest znana i opisana, np. przez Costall i in. European J. Pharm. 31, 94, (1975) i Mewshaw i in. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998). Ujawnione związki są podstawionymi 4-fenylopiperazynami, w większości 2-, 3- lub 4-OH fenylo- podstawionymi i wykazującymi właściwości agonistów autoreceptora DA.
Fuller R. W. i in., J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636, (1981) opisują podstawione piperazyny (np. 1-(m-trifluorometylofenylo)piperazyna), które działają jako agoniści serotoniny i hamują wychwyt serotoniny. Fuller R. W. i inni Res., Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) opisują porównywalny wpływ na stężenie kwasu 3, 4-dihydroksy-fenylooctowego, a w Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980) porównywalny wpływ 1-(p-chlorofenolo)piperazyny na stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego w mózgu szczura.
Boissier J. i in., Chem. Abstr. 61:10691c, opisują dipodstawione piperazyny. Stwierdzono, że związki te są adrenolitykami, środkami przeciwnadciśnieniowymi, środkami zwiększającymi działanie barbituranów i środkami tłumiącymi czynność ośrodkowego układu nerwowego. Ponadto, Akasaka i in. (w europejskim opisie patentowym 0675118) ujawniają pochodne bifenylowe piperazyn, które wykazują antagonizm względem receptora dopaminy D2 i/lub antagonizm względem receptora 5-HT2.
Wykazano, że wiele różnych podstawionych piperazyn jest ligandami receptorów 5-HT1A, np. Glennon R.A. i in. I. Med. Chem., 31, 1968, (1988) i van Steen B.J., J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Dukat M.-l., J. Med. Chem., 39, 4017, (1996). Glennon R. A. ujawnia, w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO93/00313 i nr WO91/09594, różne aminy, wśród nich podstawione piperazyny, jako ligandy receptora sigma. Kliniczne badania właściwości ligandów receptora sigma u pacjentów schizofrenicznych nie dowiodły ich aktywności przeciwpsychotycznej lub aktywności w jakimkolwiek innym zaburzeniu ośrodkowego układu nerwowego. Dwa z najbardziej obszernie przebadanych selektywnych antagonistów receptora sigma, BW234U (rimkazol) i BMY14802, nie wykazały pożądaPL 205 092 B1 nego działania w badaniach klinicznych u pacjentów schizofrenicznych (Borison i in., 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Gewirtz i in., 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40).
Spośród związków należących do klasy podstawionych 4-fenylo-N-alkilo) piperazyn i podstawionych 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyn, znanych już wcześniej w tej dziedzinie, niektóre są nieaktywne w ośrodkowym układzie nerwowym, a inne wykazują profile farmakologiczne serotonergiczne lub mieszane serotonergiczne/dopaminergiczne, podczas gdy jeszcze inne są całkowitymi lub częściowymi antagonistami receptora dopaminy o wysokim powinowactwie do receptorów dopaminy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe farmaceutycznie aktywne związki, szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, które nie posiadają wad powyżej opisanych substancji.
W doświadczeniach prowadzących do niniejszego wynalazku stwierdzono, że pożądane jest uzyskanie substancji o specyficznych właściwościach farmakologicznych, mianowicie substancji o działaniu modulują cym neurotransmisję dopaminy. Właściwości te nie zostały wcześ niej opisane i nie moż na ich uzyskać przy zastosowaniu wcześ niej znanych zwią zków.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku działają preferencyjnie na układy dopaminergiczne w mózgu. Wykazują one wpływ na wskaźniki biochemiczne w mózgu w sposób charakterystyczny dla antagonistów dopaminy, np. powodując zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy.
Ponadto antagoniści receptora dopaminy charakterystycznie tłumią aktywność behawioralną w rozmaitych uk ł adach doś wiadczalnych obejmują cych spontaniczną czynność ruchową , nadaktywność wywołaną amfetaminą. Wiadomo o nich także, że indukują u gryzoni katalepsję. Natomiast związki według wynalazku nie wykazują wcale lub wykazują ograniczone działanie hamujące aktywność lokomotoryczną. Chociaż niektóre związki mogą zmniejszać ruchliwość, nie wykazują znacznego hamowania behawioralnego, charakterystycznego dla antagonistów receptora dopaminy D2. Związki według wynalazku nie wykazują działania hamującego aktywność lokomotoryczną lub wywierają słabsze działanie hamujące aktywność lokomotoryczną niż można byłoby oczekiwać w odniesieniu do antagonistów dopaminergicznych. Dodatkowo mogą nawet wykazywać właściwości łagodnie stymulujące zachowanie. Pomimo właściwości stymulujących zachowanie, niektóre związki mogą zmniejszać nadaktywność wywołaną d-amfetaminą.
Dlatego też związki według wynalazku nieoczekiwanie wykazują dopaminergiczny profil działania z klarownym działaniem antagonistopodobnym na neurochemię mózgu, lecz nie wykazują wcale lub wykazują łagodne działanie antagonistopodobne na normalne zachowanie w połączeniu z nieznacznym zwiększeniem aktywności behawioralnej, mogą aktywować zwierzęta o niskiej aktywności podstawowej, lecz mogą także hamować zachowanie w stanach nadaktywności. Profil działania sugeruje wpływ modulacyjny na funkcje dopaminergiczne, wyraźnie różny do profilu znanych związków należących do tej klasy chemicznej lub działania przewidywanego dla typowych antagonistów receptora dopaminy lub agonistów z tej lub innej klasy chemicznej.
Zaangażowanie dopaminy w dużą liczbę funkcji ośrodkowego układu nerwowego i wady kliniczne obecnie dostępnych środków farmaceutycznych działających na układy dopaminy powodują, że nowa klasa modulatorów dopaminergicznych według tego wynalazku może okazać się lepsza od obecnie znanych związków dopaminergicznych w leczeniu zaburzeń związanych z zaburzeniami czynności ośrodkowego układu nerwowego, zarówno pod względem efektywności jak również efektów ubocznych.
Stwierdzono, że niektóre związki według wynalazku wykazują nieoczekiwanie dobre właściwości farmakokinetyczne obejmujące wysoką biodostępność doustną. Dlatego są one odpowiednie do otrzymywania podawanych doustnie środków farmaceutycznych. Zgodnie ze stanem techniki nie wskazano sposobu wytworzenia związków o takim działaniu na układy dopaminy w mózgu.
Przedmiotem wynalazku są nowe di-podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny w postaci wolnej zasady lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, kompozycje farmaceutyczne zawierające wymienione terapeutycznie aktywne związki i zastosowanie wymienionych aktywnych związków w leczeniu. Przedmiotem wynalazku jest wytworzenie związku do uż ytku terapeutycznego, a dokładniej związku do modulacji układów dopaminoergicznych w mózgu ssaka, w tym człowieka.
Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest podstawiona 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyna o wzorze 1:
PL 205 092 B1
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej ;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie R1 oznacza SO2CH3, SO2CF3, COCH3, CN lub CF3. Korzystnie R2 oznacza CH3, F lub Cl.
Korzystnie R5 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
Korzystnie R1 oznacza CF3, R2 oznacza Cl, a R5 oznacza n-propyl.
Korzystnym związkiem jest 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która zawiera podstawioną
4-(fenylo-N-alkilo) piperydynę o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.
Korzystnie R1 jest wybrany z grupy obejmującej SO2CH3, SO2CF3, COCH3, CN i CF3.
Korzystnie R2 jest wybrany z grupy obejmującej CH3, F lub Cl.
Korzystnie R5 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
Korzystnie R1 we wzorze 1 oznacza CF3R2 oznacza Cl, a R5 oznacza n-propyl.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera 4-(4-chloro-3-trifluorometylo-fenylo)-1-propylopiperydynę.
PL 205 092 B1
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest przeznaczona do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej Parkinsonizm jatrogenny i niejatrogenny, dyskinezy, dystonie i chorobę Tourette'a, choroby Parkinsona, stanu wybranego z grupy obejmującej jatrogenne i niejatrogenne psychozy i halucynozy takie jak schizofrenia i zaburzenia typu schizofrenicznego, stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju i stany lękowe takie psychoza maniakalno-depresyjna, depresja i natręctwa myślowe i czynności przymusowe, stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia koncentracji uwagi,, autyzm i zaburzenia czynności poznawczych, choroby Huntingtona, zaburzenia snu, zaburzenia wywołanego nadużywaniem alkoholu lub leków uzależniających.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie jest formowana do podawania doustnego, zwłaszcza w postaci tabletki lub kapsułki, albo do podawania przez iniekcję.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej ;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej Parkinsonizm jatrogenny i niejatrogenny, dyskinezy, dystonie i chorobę Tourette'a, choroby Parkinsona, stanu wybranego z grupy obejmującej jatrogenne i niejatrogenne psychozy i halucynozy takie jak schizofrenia i zaburzenia typu schizofrenicznego, stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju i stany lękowe takie psychoza maniakalnodepresyjna, depresja i natręctwa myślowe i czynności przymusowe, stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia koncentracji uwagi, autyzm i zaburzenia czynności poznawczych, choroby Huntingtona, zaburzenia snu, zaburzenia wywołanego nadużywaniem alkoholu lub leków uzależniających.
Związki według tego wynalazku posiadają właściwości modulujące dopaminę i są przydatne w leczeniu licznych zaburze ń oś rodkowego ukł adu nerwowego obejmują cych objawy zarówno psychiatryczne jak i neurologiczne. Choroby, w których związki o modulującym wpływie na układy dopaminergiczne są korzystne, mogą obejmować zaburzenia związane ze starzeniem, zapobieganie spowolnieniu ruchowemu i depresji i poprawę funkcji umysłowych. Można je także stosować w celu łagodzenia objawów zaburzeniach nastroju. Można je stosować w przypadkach otyłości jako środek anorektyczny oraz w innych zaburzeniach łaknienia. Można je stosować w celu poprawy funkcji poznawczych i poprawy stanu w pokrewnych zaburzeniach emocjonalnych w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, jak również po naczyniowym lub urazowym uszkodzeniu mózgu. Ponadto mogą one łagodzić zaburzenia czynności poznawczych i ruchowych związane z zaburzeniami rozwojowymi pojawiającymi się w niemowlęctwie, dzieciństwie lub w wieku dojrzewania. Środki te można stosować w celu łagodzenia wszystkich objawów schizofrenii i zaburzeń typu schizofrenicznego, w celu łagodzenia trwających objawów, jak również w celu zapobiegania wystąpieniu nowych ataków psychotycznych. Mogą one także łagodzić inne zaburzenia psychotyczne nie scharakteryzowane jako schizofrenia, objawy schizoafektywne, jak również objawy psychotyczne, urojenia i halucynacje wywołane podawaniem innych leków. Mogą one łagodzić stany w zachowaniach destrukcyjnych takich jak brak koncentracji,
PL 205 092 B1 nadmierna aktywność (ADHD), zaburzenia zachowania i zachowania wyzywające. Można je także stosować w przypadku tików takich jak zespół Tourette'a i innych tików. Mogą one także łagodzić stany zaburzeń mowy takie jak jąkanie oraz regulować patologiczne zaburzenia związane z przyjmowaniem pożywienia, kawy, herbaty, tytoniu, alkoholu i leków uzależniających, a także mogą łagodzić zaburzenia umysłowe związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych (obejmujących alkohol) łącznie z halucynacjami, objawami wywołanymi zaprzestaniem przyjmowania pewnych substancji, urojeniami, zaburzeniami nastroju, zaburzeniami seksualnymi i poznawczymi.
Z zastosowaniem związków według wynalazku można także leczyć stany lękowe, natręctwa myślowe i czynności przymusowe oraz inne zaburzenia kontrolowania bodźców, stres pourazowy, zaburzenia osobowości oraz nerwicę histeryczną konwersyjną. Inne wskazania obejmują zaburzenia snu, opóźniony wytrysk i zaburzenia innych funkcji seksualnych.
Neurologiczne wskazania obejmują leczenie choroby Huntingtona, zaburzeń ruchowych takich jak dyskinezy, obejmujące inne pląsawice, jak również dystonie pierwotne, wtórne i napadowe, opóźnione zaburzenia ruchowe takie jak opóźniona dyskineza i opóźniona dystonia, jak również inne zaburzenia ruchowe wywołane przyjmowaniem leku. Z zastosowaniem związków według wynalazku można także leczyć zespół niespokojnych nóg, okresowe ruchy nóg i narkolepsję. Związki te mogą także poprawiać funkcje umysłowe i ruchowe w chorobie Parkinsona i w stanach pokrewnych parksonizmowi takich jak zaniki wielu układów, postępujący paraliż nadjądrowy, postępujące osłabienie ciała Lewy'ego i parkinsonizm naczyniowy. Można je także stosować w celu tłumienia różnego pochodzenia drgawek.
Związki według wynalazku można także stosować w celu leczenia naczyniowych bólów głowy takich jak migrena i neuralgia Hortona, zarówno w leczeniu bezpośrednim jak i w profilaktyce. Mogą one wspomagać rehabilitację po naczyniowym lub urazowym uszkodzeniu mózgu. Ponadto, można je stosować w celu uśmierzania bólu w stanach charakteryzujących się zwiększonym napięciem mięśniowym.
Udowodniono, że w chorobach psychiatrycznych i neurologicznych zakłócona jest neurotransmisja w ośrodkowym układzie nerwowym. W wielu przypadkach, np. w schizofrenii lub chorobie Parkinsona, przydatne są farmakoterapie bazujące na antagonizmie lub agonizmie receptorów dopaminy, lecz nie są one optymalne. W ostatnich latach wiele starań poświęcono badaniom nowych i selektywnych ligandów podtypów receptora dopaminy (D1, D2, D3, D4, D5) w celu zwiększenia efektywności i zmniejszenia efektów ubocznych.
Niniejszy wynalazek opiera się na innej zasadzie oddziaływania nowych substancji leczniczych z układami dopaminy. Związki według wynalazku działają na neurochemię mózgu w sposób podobny do działania antagonistów na receptory dopaminy D2. W przeciwieństwie do obecnie stosowanych antagonistów receptora dopaminy związki według wynalazku nie wykazują wcale lub wykazują ograniczone działanie hamujące spontaniczną czynność ruchową. Mogą one nawet łagodnie ją aktywować. Nieoczekiwanie, związki według wynalazku mogą faktycznie także obniżać zwiększoną aktywność wywołaną przez bezpośrednich lub pośrednich agonistów dopaminergicznych, tj. d-amfetaminę i związki pokrewne. Ponadto, niektóre związki wykazują wysoką biodostępność doustną.
Poniżej, omówiono bardziej szczegółowo niektóre przykłady korzystnych związków według wynalazku.
Jednym z korzystnych związków jest 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna, przedstawiona w przykładzie 9. U szczura, 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1propylopiperydyna zwiększa stężenie kwasu 3, 4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 1089±102 (kontrole) do 1680±136 ng/g tkanki, p<0,05, n=4, przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie. Nieoczekiwanie, związek ten nie wykazuje znaczącego hamowania zachowania spontanicznego; 1287±272 cm/30 minut (dla kontroli) względem 944±114 cm/30 minut przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie. Nie wpływa również na aktywność lokomotoryczną przyzwyczajonych szczurów, od 1381 ±877 cm/60 minut (dla kontroli) do 1300±761 cm/60 minut przy ilości 50/moli/kg podskórnie.
Nadaktywność wywołana podaniem d-amfetaminy znacznie obniża się od 8376±2188 cm/30 min do
3399±1247 cm/30 min, przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4, Fischer PLSD. Nieoczekiwanie, u szczura 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna wykazuje dostępność doustną (F) 55%.
Podobnie do 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyny, 4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna, związek według przykładu 43, zwiększa stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 974±39 (dla kontroli) do 1895±100 ng/g tkanki, p<0,05, n=4, przy ilości 100 gmoli/kg podskórnie. Według testu behawioralnego u szczurów niczym nie wczePL 205 092 B1 śniej traktowanych zwiększa łagodnie aktywność lokomotoryczną od 14±4 cm/30 minut (dla kontroli) do 540±128 cm/30 minut, 30-60 minut, p<0,05, n=4, przy ilości 100 μmoli/kg podskórnie. Dlatego też 4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna wykazuje właściwości pożądane według niniejszego wynalazku.
Znaczenie podstawienia w pozycji para demonstruje 1-propylo-4-(3-triflourometylo fenylo)piperazyna, która nie jest związkiem według niniejszego wynalazku, lecz posiada taki sam podstawnik jak 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna (związek według przykładu 9) w pozycji meta, lecz nie posiada podstawnika w pozycji para. W wyniku tej zmiany działanie neurochemiczne jest zachowane, lecz znacznej zmianie ulega wpływ na zachowanie. Dlatego też, 1-propylo-4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyna zwiększa stężenie kwasu 3,4-dihydroksy fenylooctowego w ciele prążkowanym od 1066±46 (kontrole) ng/g tkanki do 3358±162 ng/g tkanki przy ilości 50 gmoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4, po czym następuje hamowanie aktywności, lokomotorycznej od 1244±341 cm/60 minut (kontrole) do 271 ±137 przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie, p <0,05, n=4. Właściwości te nie są pożądane według niniejszego wynalazku i zgodnie z tym 1-propylo-4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyna nie jest substancją według niniejszego wynalazku, 1-propylo-4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyna wykazuje u szczura dostępność doustną (F) 9,5%.
1-(4-chloro-3-nitrofenylo)-4-propylopiperazyna, która jest związkiem według przykładu 19, zwiększa stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 1074±42 (dla kontroli) do 1693±104 ng/g tkanki, p<0,05, n=4, przy ilości 100 pmoli/kg podskórnie. Według testu behawioralnego łagodnie zwiększa aktywność lokomotoryczną od 56±25 cm/30 minut (dla kontroli) do 266±89 cm/30 minut, 30-60 minut, p=0,06, n=4, przy ilości 100 μ^ΌΗ^ podskórnie. 1-(4-chloro-3-nitrofenylo)-4-propylopiperazyna obniża nadaktywność wywołaną podaniem d-amfetaminy od 29792±3212 cm/60 minut (kontrole damfetaminowe) do 3767±2332 cm/60 minut, p<0,05, n=4, przy ilości 100 pmoli/kg podskórnie. Dlatego też 1-(4-chloro-3-nitrofenylo)-4-propylopiperazyna wykazuje pożądane właściwości.
Cis-4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-2,6-dimetylo-1-propylopiperazyna, która jest związkiem według przykładu 34, wykazuje zdolność do zwiększania spontanicznego zachowania u przyzwyczajonych szczurów; od 415±214 cm/ 60 minut (dla kontroli) do 919±143 cm/60 minut, p=0,056, n=4, przy ilości 33 μmoli/kg podskórnie, w połączeniu z nieznacznym zwiększeniem stężenia kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 1015±61 (dla kontroli) do 1278±143 ng/g tkanki, p=0,13, n=4, przy ilości 33 μmoli/kg podskórnie.
Zdolność do hamowania nadaktywności wywołanej podaniem d-amfetaminy zademonstrowano z zastosowaniem cis-4-(3,4-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1-propylopiperazyny, która jest związkiem według przykładu 35. Nadaktywność wywołana podaniem d-amfetaminy zmniejszyła się od 19595±2999 cm/60 minut (dla kontroli d-amfetaminowych) do 6514±3374 cm/60 minut, p<0,05, n=4, przy ilości 100 μmoli/kg podskórnie.
Związki według wynalazku są szczególnie odpowiednie do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, a szczególnie do leczenia zaburzeń, w których bierze udział dopamina. Można je stosować np. w celu złagodzenia objawów zaburzeniach nastroju, w przypadkach otyłości jako środek anorektyczny oraz w innych zaburzeniach łaknienia, w celu zwiększenia funkcji poznawczych i zmniejszenia powiązanych zaburzeń emocjonalnych, w celu złagodzenia zaburzeń czynności poznawczych i ruchowych związanych z zaburzeniami rozwojowymi, w celu złagodzenia wszystkich objawów schizofrenii i zaburzeń typu schizofrenicznego, jak również innych psychoz, w celu złagodzenia trwających objawów, jak również w celu zapobiegania wystąpieniu nowych ataków psychotycznych, w celu regulacji zaburzeń patologicznych spowodowanych przyjmowaniem pożywienia, kawy, herbaty, tytoniu, alkoholu, leków uzależniających itp.
Dlatego też związki według wynalazku można stosować do leczenia objawów w np.:
- schizofrenii i innych zaburzeniach psychotycznych, takich jak schizofrenia katatoniczna, niespecyficzna, paranoidalna, nawracająca lub zróżnicowana; zaburzenia typu schizofrenicznego; zaburzenia schizoafektywne; zaburzenia urojeniowe; przypadkowe zaburzenia psychotyczne; zaburzenia częściowo psychotyczne; zaburzenia psychotyczne spowodowane ogólnym stanem chorobowym z urojeniami i/lub halucynacjami;
- zaburzeniach nastroju, takich jak zaburzenia depresyjne, np. choroby umysłowe lub ogólne zaburzenia depresyjne; zaburzenia dwubiegunowe, np. zaburzenia dwubiegunowe I, zaburzenia dwubiegunowe II i zaburzenia cyklofreniczne; zaburzenia nastroju wywołane ogólnym stanem chorobowym z cechami depresyjnymi i/lub maniakalnymi; i zaburzenia nastroju wywołane przyjmowaniem pewnych środków;
PL 205 092 B1
- stanach lękowych, takich jak ostry stres, agorafobia bez napadów paniki, stany lękowe wywołane ogólnym stanem chorobowym, ogólne stany lękowe, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, napady paniki z agorafobia, napady paniki bez agorafobii, stres pourazowy, fobia specyficzna, fobia społeczna i stany lękowe wywołane przyjmowaniem niektórych substancji;
- zaburzeniach łaknienia, takich jak jadłowstręt psychiczny, bulimia i otyłość;
- zaburzeniach snu, takich jak np. zaburzenia snu wywoł ane zaburzeniami oddychania, zaburzenia cyklu okołodobowego snu, nadmierna potrzeba normalnego snu, bezsenność, narkolepsja, i zmę czeniu wywoł anym zmianą strefy czasowej;
- zaburzeniach kontroli bodźców nigdzie indziej nie sklasyfikowanych, takich jak nawracające napady złości, kleptomania, uzależnienie od hazardu, piromania i nawykowe wyrywanie włosów;
- zaburzeniach osobowości, takich jak zaburzenia paranoidalne, schizoidalne lub schizotypowe; zachowania antyspołeczne, graniczne, teatralne, narcystyczne; unikowe, zależne, natręctwa myślowe i czynnoś ci przymusowe;
- zaburzeniach ruchowych wywoł anych przyjmowaniem leków, takich jak parkinsonizm wywoł any przyjmowaniem neuroleptyków, zespół złośliwy poneuroleptyczny, wywołana neuroleptykami ostra i opóź niona dystonia, wywoł ana neuroleptykami akatyzja, wywoł ana neuroleptykami opóź niona dyskineza, drgawki wywołane przyjmowaniem leku i dyskinazy wywołane przyjmowaniem leku;
- zaburzeniach wywołanych przyjmowaniem pewnych substancji, takich jak naduż ywanie, uzależnienie, stany lękowe, zatrucie, delirium wywołane zatruciem, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia psychotyczne z urojeniami, zaburzenia nastroju, utrzymująca się amnezja, utrzymujące się otępienie, utrzymujące się zaburzenia percepcji, zaburzenia czynności seksualnych, zaburzenia snu, zespół wywołany odstawieniem substancji i delirium wywołane spożywaniem lub nadużywaniem alkoholu, amfetaminy (lub substancji amfetaminopodobnych), kofeiny, konopi, kokainy, halucynogenów, środków do inhalacji, nikotyny, opioidów, fencyklidyny (lub substancji fencyklidynopodobnych), substancji uspokajających, substancji nasennych i/lub substancji pobudzających;
- zaburzeniach diagnozowanych zazwyczaj po raz pierwszy w niemowlę ctwie, dzieciństwie lub w wieku dojrzewania, takich jak opóźnienie umysłowe; zaburzenia uczenia się; zaburzenia ruchowe, np. rozwojowe zaburzenia koordynacji; zaburzenia komunikacji, np. ruchowe zaburzenia mowy, zaburzenia emisji głosu, mieszane zaburzenia mowy i jąkanie; postępujące zaburzenia rozwojowe, np. zespół Aspergera, autyzm, dezyntegracyjne zaburzenia dziecięce i zespół Retta; brak koncentracji i zachowania destrukcyjne, np. brak koncentracji/nadmierna ruchliwość, zaburzenia zachowania i wyzywające zachowanie; zaburzenia łaknienia w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie, np. zaburzenia łaknienia w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie, nieprawidłowe łaknienie, zaburzenia żucia; tiki, np. przewlekłe tiki ruchowe lub głosowe oraz zespół Tourette'a; inne zaburzenia występujące w niemowlęctwie, dzieciństwie lub w wieku dojrzewania, np. selektywna niemota i zaburzenia ruchów stereotypowych;
- delirium, otę pieniu, amnezji i innych zaburzeniach poznawczych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Creutzfeldta-Jakoba, uraz wywołany śmiercią, choroba Huntingtona, choroba wywołana HIV, choroba Picka i postępujące osłabienie ciała Lewy'ego;
- nerwicy histerycznej konwersyjnej;
- stanach wywołanych normalnym procesem starzenia, takich jak zaburzenia funkcji ruchowych i umysłowych;
- chorobie Parkinsona i zaburzeniach pokrewnych, takich jak zaniki wielu ukł adów, np. zwyrodnienie mięśni prążkowanych, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy i zespół Shydrager'a; postępujący paraliż nadjądrowy; zwyrodnienie podstawy korowej; i parkinsonizm naczyniowy;
- drż eniach, takich jak drżenie samoistne, drż enie występujące w pozycji stojącej, w spoczynku, drżenie móżdżkowe i drżenie wtórne;
- bólach gł owy, takich jak migrena, neuralgia Hortona, napię ciowy ból gł owy i napadowy ból głowy;
- zaburzeniach ruchowych, takie jak dyskinezy np. w stanach medycyny naczyniowej, dyskinezy występujące po urazie lub uszkodzeniu naczyń, hemibalizm, atetoza, pląsawica Sydenhama i napadowa; dystonie; zespół Ekboma (zespół niespokojnych nóg); choroba Wilsona; choroba Hallerwordena-Spatza;
- medycynie rehabilitacyjnej, np. w celu przyś pieszenia rehabilitacji po naczyniowym lub urazowym uszkodzeniu mózgu;
PL 205 092 B1
- bólu w stanach charakteryzujących się zwiększonym napięciem mięśniowym, takich jak ból włókien mięśniowych, zespół bólu powięzi, dystonia i parkinsonizm; jak również
- stanach powią zanych z wymienionymi powyż ej, które należą do szerszych kategorii, lecz nie spełniają kryteriów dowolnego specyficznego zaburzenia należącego do kategorii wymienionych.
Syntezę związków według niniejszego wynalazku prowadzi się typowymi sposobami w syntezie znanych związków pokrewnych. Syntezy związków o wzorze 1 na ogół obejmują reakcję związku pośredniego, który dostarcza grupę alkilową ze związkiem pośrednim piperydyny lub piperazyny, który dostarcza grupę aminową o wzorze 2:
Dogodny sposób syntezy związków według niniejszego wynalazku polega na zastosowaniu jodku alkilu (np. jodek 1-propylu). Alternatywnie oprócz jodku można oczywiście stosować inne grupy opuszczające przy grupie alkilowej, takie jak sulfoniany, szczególnie metanosulfonian lub toluenosulfonian, bromo- itp. Alkilowy związek pośredni poddaje się reakcji z odpowiednią aminą w obecności dowolnej dogodnej substancji wychwytującej kwas. Przydatnymi substancjami wychwytującymi kwas są popularne zasady, takie jak węglany wodorowęglany i wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a także pewne zasady organiczne takie jak trialkiloaminy i trialkanoloaminy. Środowiskiem reakcji dla takich reakcji może być dowolny dogodny rozpuszczalnik organiczny, który jest obojętny w warunkach zasadowych; przydatne są acetonitryl, estry takie jak octan etylu itp. oraz chlorowcowane rozpuszczalniki alkanowe. Zazwyczaj reakcje prowadzi się w podwyższonych temperaturach, takich jak od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej, szczególnie od 50°C do około 100°C.
Inny dogodny sposób syntezy związków według niniejszego wynalazku obejmuje redukcyjne
z aldehydem lub ketonem, albo w obecnoś ci czynnika redukują cego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu lub ponadto redukcję, np. z zastosowaniem katalitycznego uwodornienia, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 3
w którym X = N przeprowadza się poprzez poddanie reakcji związków o wzorze 4:
PL 205 092 B1 ze związkami o wzorze 5:
(5) w którym Z oznacza grupę opuszczającą, taką jak jodek. Oczywiście można stosować inne grupy opuszczające oprócz jodku przy grupie alkilowej, takie jak sulfoniany, szczególnie metanosulfonian lub toluenosulfonian, bromo- itp. alkilowy związek pośredni poddaje się reakcji z odpowiednią aminą w obecności dowolnej dogodnej substancji wychwytującej kwas. Jako substancje wychwytują ce kwas przydatne są popularne zasady takie jak węglany, wodorowęglany i wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak również pewne zasady organiczne, jak trialkiloaminy i trialkanoloaminy. Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak n-butanol, ogrzewając w temperaturze około 50-150°C.
Związki o wzorze 1, w którym X = N można także otrzymać poprzez poddanie reakcji związków o wzorze 6:
z arylem podstawionym przez a grupę opuszczającą o wzorze 7:
w którym Z oznacza halogenek np. atom chloru, bromu, jodu, albo sulfonian np. -OSO2CF3 lub -OSO2F, w obecności zasady i katalizatora zerowartościowego metalu przejściowego takiego jak Pd lub Ni, stosując znany sposób (Tetrahedron Letters, 37, 1996, 4463-4466, J. Org. Chem., tom 61, 1996, 1133-1135).
Katalizator, korzystnie Pd posiada zdolność do tworzenia kompleksu z ligandem i ulega addycji utleniającej. Typowe katalizatory Pd obejmują Pd2(dba)3 (w którym dba oznacza dibenzylidenoaceton), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 lub PdCl2[P(o-tol)3]2, a typowymi ligandami fosfiny będą BINAP, P (o-tol)3, dppf lub podobne. Jako substancje wychwytujące kwas przydatne są popularne zasady takie jak węglany, wodorowęglany i alkilany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak również pewne zasady organiczne takie jak trialkiloamina i trialkanoloaminy. Środowiskiem reakcji dla takich reakcji mogą być dowolne dogodne rozpuszczalniki organiczne, który są obojętne w warunkach zasadowych; przydatne są rozpuszczalniki takie jak acetonitryl, toluen, dioksan, NMP (N-metylo-2-pirolidon), DME (dimetoksyetan), DMF (N,N-dimetyloformamid), DMSO (sulfotlenek dimetylu) i THF (tetrahydrofuran). Zazwyczaj reakcje prowadzi się w podwyższonych temperaturach, takich jak od temperatury otoczenia do temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej, szczególnie od 50°C do około 120°C.
PL 205 092 B1
Związki o wzorze 1, w którym X = N można także otrzymać poprzez poddanie reakcji związków o wzorze 6 z arylem podstawionym przez grupę opuszczającą (np. F lub Cl), poprzez reakcję aromatycznego podstawienia nukleofilowego, w obecności zasady, jak wyjaśniono powyżej.
Związki o wzorze 1, w którym X = CH lub C można także otrzymać metodą reakcji sprzęgania krzyżowego katalizowanej przez metal przejściowy, znanego fachowcom w dziedzinie jako reakcje Suzuki i Stille.
Reakcja może zachodzić pomiędzy związkami o wzorze 8:
w którym Y oznacza np. dialkiloborowodór, dialkenyloborowodór lub kwas boronowy (np. BEt2, B(OH)2) lub trialkilocynę (np. SnMe3, SnBu3) i aryl jest podstawiony przez grupę opuszczającą o wzorze 7:
(Z ma znaczenie zdefiniowane powyżej) w obecności zasady i katalizatora zerowartościowego metalu przejściowego, takiego jak Pd lub Ni, stosując znane sposoby (Chem. Pharm. Bull., vol 33, 1985, 4755-4763, J. Am. Chem. Soc, tom 109, 1987, 5478-5486., Tetrahedron Lett., tom 33, 1992, 2199-2202). Ponadto Y może także oznaczać grupę halogenku cynku- lub magnezu- (np. ZnCl2, ZnBr2, Znl2, MgBr2, Mgl2) według znanych sposobów (Tetrahedron Lett., tom 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., tom 37, 1996, 5491-5494).
Katalizator, korzystnie Pd, będzie miał zdolność do tworzenia kompleksu z ligandem i ulegania addycji utleniającej. Definicję ligandów, zasad i rozpuszczalników przedstawiono powyżej.
Alternatywnie można prowadzić reakcję sprzęgania krzyżowego katalizowaną przez metal przejściowy stosując inny sposób podstawienia:
z heteroarylem/alkenylem podstawionym przez grupę opuszczając ą o wzorze 10:
w obecnoś ci zasady i katalizatora, zerowartoś ciowego metalu przejś ciowego takiego jak Pd lub Ni, stosując znane sposoby omówione w poprzednim paragrafie.
Związki o wzorze 11:
PL 205 092 B1 można wytworzyć metodą katalitycznego uwodornienia tetrahydropirydyny lub pirydyny z poprzedniego paragrafu, stosując standardowe sposoby znane w dziedzinie, na ogół z zastosowaniem palladu na węglu, PtO2 lub niklu Raney'a jako katalizatora. Reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub octan etylu, z lub bez kwasu protonowego, takiego jak kwas. octowy lub HCl. Gdy pierścień pirydynowy czwartorzęduje się grupą alkilową, pierścień można częściowo zredukować stosując NaBH4 lub NaCNBH4, uzyskując analog tetrahydropirydyny, który można następnie zredukować stosując katalityczne uwodornienie.
Można także stosować inny dogodny sposób syntezy związków o wzorze 1, w którym X = CH lub C, przez traktowanie halogenków aryli o wzorze 7:
w którym Z oznacza Cl, Br lub J, reagentami alkilolitowymi, np. butylolitem, sec-butylolitem lub tert-butylolitem, korzystnie butylolitem, albo Mg (reakcja Grignard'a), w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują np. eter lub tetrahydrofuran, korzystnie tetrahydrofuran. Zakres temperatur reakcji od około -110°C do około 60°C. Tak utworzony związek pośredni anion litowy lub anion magnezowy można następnie poddać reakcji z odpowiednim związkiem elektrofilowym o wzorze 12:
w którym A oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak t-Boc (tert-butoksykarbonyl), Fmoc (fluorenylometoksykarbonyl), Cbz (benzylooksykarbonyl) lub grupę alkilową, taką jak benzyl. Wytwarzane związki pośrednie o wzorze 13:
wymagają usuwania grupy hydroksylowej tak, aby w wyniku powstały związki o wzorze 1 (X=CH lub C).
Ten etap można przeprowadzić stosując jeden spośród kilku standardowych sposobów znanych w dziedzinie. Np. można wytworzyć pochodną tiokarbonylową (np. ksantynian) i usunąć ją w reakcji wolnorodnikowej, która jest znana fachowcom w dziedzinie. Alternatywnie grupę hydroksylową można usuwać metodą redukcji ze źródłem wodorku, takim jak trietylosilan, w warunkach kwasowych, stosując np. kwas trifluorooctowy lub trifluorek boru. Reakcję redukcji można przeprowadzić bez lub w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Następną alternatywą byłoby najpierw przekształcenie grupy hydroksylowej w odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak tosylan lub chlorek, stosując standardowe sposoby. Grupę opuszczającą następnie usuwa się stosując nukleofilowy wodorek, taki jak np. wodorek (litowoglinowy. Tę ostatnią reakcję przeprowadza się typowo w obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter lub tetrahydrofuran.
Innym alternatywnym sposobem usuwania grupy hydroksylowej jest najpierw odwodnienie alkoholu do olefiny, z zastosowaniem reagenta takiego jak sól Burgess'a (J. Org. Chem., tom 38, 1973, 26), następnie katalityczne uwodornienie wiązania podwójnego w standardowych warunkach, z zastosowaniem katalizatora, takiego jak pallad na węglu. Alkohol można także odwodnić do olefiny przez traktowanie kwasem takim jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas trifluorooctowy.
PL 205 092 B1
Grupę zabezpieczającą A usuwa się w standardowych warunkach, znanych fachowcom w dziedzinie. Np. oderwanie t-Boc dogodnie prowadzi się z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego samego lub w połączeniu z chlorkiem metylenu. F-moc dogodnie odłącza się stosując proste zasady, takie jak amoniak, piperydyna lub morfolina, zazwyczaj w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak DMF i acetonitryl. Gdy A oznacza Cbz lub benzyl, te grupy dogodnie odłącza się w warunkach katalitycznego uwodornienia. Grupę benzylową można także odłączyć w warunkach N-dealkilowania, takich jak traktowanie chloromrówczanem α-chloroetylu (J. Org. Chem., tom 49, 1984, 2081-2082).
Ponadto możliwe jest przekształcenie rodnika R1 w związku o wzorze 1 w inny rodnik R1, np. metodą utleniania metylosiarczku do metylosulfonu (np. stosując kwas m-chloro-peroksybenzoesowy), podstawienie triflatu lub halogenku przez grupę cyjano (np. cyjanowanie katalizowane palladem), podstawienie trifluorometanosulfonianu lub halogenku przez keton (np. katalizowana palladem reakcja Heck'a z eterem butylowinylowym), podstawienie trifluorometanosulfonianu lub halogenku przez karboksyamid (np. karbonylowanie katalizowane palladem) lub oderwanie eteru przez np. poddanie konwersji grupy metoksylowej w odpowiednią pochodną hydroksylową, którą można następnie poddać konwersji w odpowiedni mezylan lub trifluorometanosulfonian. Terminy mezylan i trifluorometanosulfonian oznaczają odpowiednio OSO2CH3, CH3SO3 lub OSO2CF3, CF3SO3.
Podsumowując, ogólny sposób wytwarzania związków według niniejszego wynalazku ma sześć głównych wariantów, które można krótko opisać następująco:
Schemat 1:
PL 205 092 B1 lub Schemat 4:
Stosowany tu termin C1-C4alkil oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla w dowolnej formie izomerycznej. Różne grupy węglowe mają następujące znaczenia: alkil oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy i obejmuje rozgałęzione lub nierozgałęzione formy, takie jak metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
Termin cykloalkil oznacza nasycony cykliczny rodnik węglowodorowy, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl.
Stosowany tu termin „pacjent oznacza osobę wymagającą leczenia i/lub zapobiegania według wynalazku.
Stosowany tu termin „leczenie odnosi się zarówno do wyleczenia jak i złagodzenia choroby lub stanu oraz do zapobiegania rozwojowi choroby lub stanu. Leczenie może mieć charakter ostry lub przewlekły.
PL 205 092 B1
Do wytwarzania nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków według wynalazku z kwasami można stosować zarówno kwasy organiczne, jak i nieorganiczne. Przykładowe kwasy obejmują siarkowy, azotowy, fosforowy, chlorowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy, winowy, palmowy, etanodisulfonowy, amidosulfonowy, bursztynowy, cykloheksyloamidosulfonowy, fumarowy, maleinowy oraz kwas benzoesowy. Te sole łatwo wytworzą się sposobami znanymi w dziedzinie.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku może także zawierać substancje stosowane w celu ułatwienia produkcji preparatu farmaceutycznego lub podawanie preparatów. Takie substancje są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i mogą to być np. farmaceutycznie dopuszczalne środki wspomagające, nośniki i środki konserwujące.
W praktyce klinicznej zwi ą zki stosowane wedł ug niniejszego wynalazku normalnie podaje się doustnie, doodbytniczo lub przez iniekcję, w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierających aktywny składnik albo w postaci wolnej zasady albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, takiej jak chlorowodorek, mleczan, octan, amidosulfonian, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może być stały, półstały lub ciekły. Zazwyczaj aktywna substancja stanowi pomiędzy 0,1 i 99% wagowych preparatu, dokładniej pomiędzy 0,5 i 20% wagowych preparatów do stosowania iniekcyjnego oraz pomiędzy 0,2 i 50% wagowych preparatów odpowiednich do podawania doustnego.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych zawierają cych związek wedł ug wynalazku w formie jednostkowych postaci dawkowania do podawania doustnego, wybrany związek można mieszać ze stałym rozczynnikiem, np. laktozą, sacharozą, sorbitolem, mannitolem, skrobiami takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, spoiwami takimi jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, oraz lubrikantem takim jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, glikol polietylenowy, woski, parafina itp., a następnie prasuje się na tabletki. Jeśli wymagane są tabletki powlekane, rdzenie wytworzone jak to opisano powyżej można powlekać, stosując stężony roztwór cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, ditlenek tytanu itp. Alternatywnie tabletki można powlekać stosując polimer znany fachowcom w dziedzinie, rozpuszczony w łatwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do tych powłok można dodawać barwniki w celu łatwego rozróżniania tabletek zawierających różne substancje aktywne lub różne dawki aktywnego związku.
W celu otrzymywania miękkich kapsułek żelatynowych, substancję aktywną można zmieszać np. z olejem roślinnym lub poli(glikolem etylenowym). Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji aktywnej, wytworzonych z zastosowaniem albo wymienionych rozczynników dla tabletek np. laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitoli, skrobi (np. skrobi ziemniaczanej, skrobi kukurydzianej lub amylopektyny), pochodnych celulozy lub żelatyny. Także postacie ciekłe lub półstałe leku można umieścić w twardych kapsułkach żelatynowych.
Jednostkowe postaci dawkowania do podawania doodbytniczo mogą być roztworami lub zawiesinami lub można je wytworzyć w postaci czopków zawierających substancję aktywną w mieszaninie z bazą z tł uszczów neutralnych lub ż elatynowych kapsuł ek doodbytniczych zawierają cych substancję aktywną w mieszance z olejem roślinnym lub olejem parafinowym. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w postaci syropów lub zawiesin np. roztworów zawierających od około 0,2% do około 20% wagowych substancji aktywnej opisanej tu, bilansując cukrem i mieszaniną etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako środek zagęszczający lub inne znane rozczynniki.
Roztwory do podawania pozajelitowego metodą iniekcji można wytworzyć w roztworze wodnym rozpuszczalnej w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji aktywnej, korzystnie w stężeniu od 0,5% do około 10% wagowych. Te roztwory mogą także zawierając środki stabilizujące i/lub bufory i można je dogodnie wytwarzać w różnych ampułkach jednostkowych postaci dawkowania. Zastosowanie i podawanie pacjentowi leczonemu w klinice jest oczywiste dla fachowca w dziedzinie.
Ponadto związki według niniejszego wynalazku obejmują także stereoizomery jak również izomery optyczne, np. mieszaniny enancjomerów jak również poszczególne enancjomery i diastereomery, które powstają jako konsekwencja asymetrii budowy pewnych związków w bieżących seriach. Rozdzielanie poszczególnych izomerów przeprowadza się stosując różne sposoby, które są dobrze znane fachowcom w dziedzinie.
PL 205 092 B1
W leczeniu skuteczna ilość lub ilo ść terapeutyczna zwią zków wedł ug wynalazku wynosi od około 0,01 do około 500 mg/kg masy ciała na dzień, korzystnie 0,1-10 mg/kg masy ciała na dzień. Związki można podawać w dowolny odpowiedni sposób, taki jak doustnie lub pozajelitowe Dzienną dawkę korzystnie podaje się w dawkach podzielonych, 1 do 4 razy dziennie.
Poniżej wynalazek zilustrowano w przykładach, które w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł ad 1: 1-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-4-propylopiperazyna
Mieszaninę 5-bromo-2-chlorobenzotrifluorek (0,2 g, 0,85 mmola), n-propylopiperazyny (0,15 g, 1,17 mmola), tert-butanolan sodu (0,134 g) dppf (14 mg) i [Pd2(dba)3 (10 mg) w dioksanie (5 ml) ogrzewano w atmosferze argonu w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w Et2O (40-50 ml) i przemyto solanką (15-20 ml). Frakcję organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Surową substancję oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując CH2Cl2:MeOH (9:1 (objętościowo)). Aminę przekształcono w sól HCl i krystalizowano z układu etanol/eter dietylowy; temperatura topnienia 268°C (HCl); MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 307 (M+, 6), 279 (33), 277 (98), 70 (bp), 56 (40). Rf = 0,35 (EtOAc)
P r z y k ł a d 2: 1-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)-4-propylopiperazyna
Zawiesinę 1-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny (100 mg) i zmielonego K2CO3 (200 mg) mieszano w CH3CN (30 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano kroplami roztwór 1-bromopropylu (52 mg) w CH3CN (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i części lotne odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką stosując MeOH: CH2CI2 (1:9 (objętościowo)) jako eluent. Zebrano frakcje zawierające czysty produkt, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano tytułowy związek (85 mg). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 306 (M+, 25), 277 (bp), 234 (23), 206 (23), 179 (23).
P r z y k ł a d 3: 1-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)-4-etylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny i jodoetanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 292 (M+, bp), 277 (88), 234 (33), 206 (55), 179 (49).
P r z y k ł a d 4: 1-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)-4-izopropylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny i bromku izopropylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 306 (M+, 30), 291 (bp), 206 (25), 193 (15), 179 (20).
P r z y k ł a d 5: 1-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-4-etylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperazyny i bromoetanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 293 (M+, 6), 292 (30), 277 (29), 57 (bp), 56 (41).
P r z y k ł a d 6: 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-4-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-4-piperazyny i jodku 1-propylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. Temperatura topnienia 266,1 (HCl), MS m/z (względna intensywność 70 eV) 340 (M+, 20), 311 (95), 240 (30), 70 (bp), 56 (46).
P r z y k ł a d 7: 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-4-etylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-4-piperazyny i jodoetanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 326 (M+, 65), 311 (bp), 268 (35), 240 (70), 213 (65).
P r z y k ł a d 8: 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-butylopiperydyna
Rozpoczęto od 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperydyny i bromku 1-butylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 319 (M+, 6), 278 (31), 277 (19), 276 (bp), 70 (30).
P r z y k ł a d 9: 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna
Rozpoczęto od 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperydyny i jodku 1-propylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. Temperatura topnienia 218-220°C (HCl), MS m/z (względna intensywność 70 eV) 305 (M+, 4), 278 (35), 277 (13), 276 (bp), 70 (40).
PL 205 092 B1
P r z y k ł a d 10: 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-etylopiperydyna
Rozpoczęto od 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperydyny i jodoetanu, uzyskano tytułowy związek stosując-sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 291 (M+, 6),
278 (29), 277 (11), 276 (bp), 70 (50).
P r z y k ł a d 11: 1-(3,4-dichlorofenylo)-4-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(3,4-dichlorofenylo)-4-piperazyny i jodopropanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 273 (M+, 7), 272 (37), 245 (64), 243 (bp), 70 (48).
P r z y k ł a d 12: 1-(2-chloro-5-trifluorometylofenylo)-4-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(2-chloro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny i 1-jodopropanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. Temperatura topnienia 234°C (HCl), MS m/z (względna intensywność 70 eV) 306 (M+, 20), 279 (34), 277 (bp), 70 (99), 56 (48).
P r z y k ł a d 13: 2-fluoro-5-(4-propylopiperazyn-1-ylo)benzonitryl Rozpoczęto od 2-fluoro-5-pipera zyn-1-ylobenzonitrylu i 1-jodopropanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 247 (M+, 25), 218 (bp), 175 (28), 147 (33), 70 (65).
P r z y k ł a d 14: 1-(4-metylo-3-nitrofenylo)-4-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyny i 1-bromopropanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 263 (M+, 26), 234 (bp), 191 (19), 70 (84), 56 (40).
P r z y k ł a d 15: 1-etylo-4-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyny i 1-bromoetanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 249 (M+, 53), 234 (47), 84 (36), 57 (bp), 56 (46).
P r z y k ł a d 16: 1-allilo-4-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyny i bromku allilu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 261 (M+, 60), 96 (70), 69 (bp), 68 (48), 56 (73).
P r z y k ł a d 17: 1-izopropylo-4-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyna i bromku 1-izopropylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 263 (M+, 31), 249 (15), 248 (bp), 84 (15), 56 (42).
P r z y k ł a d 18: 1-butylo-4-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(4-metylo-3-nitrofenylo)piperazyny i bromku 1-butylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 277 (M+, 23), 234 (bp), 191 (17), 70 (64), 56 (33).
P r z y k ł a d 19: 1-(4-chloro-3-nitrofenylo)-4-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(4-chloro-3-nitrofenylo)piperazyna i 1-bromopropanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. Temperatura topnienia 249°C (HCl); MS m/z (względna intensywność 70 eV) 283 (M+, 27), 254 (87), 165 (bp), 153 (78), 56 (90).
P r z y k ł a d 20: 1-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-4-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)piperazyny i 1-bromopropanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. Temperatura topnienia 238°C (HCl); MS m/z (względna intensywność 70 eV) 290 (M+, 17), 261 (70), 190 (34), 70 (bp), 56 (44).
P r z y k ł a d 21: 1-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-4-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny i 1-bromopropanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2. Temperatura topnienia 242 °C (HCl); MS m/z (względna intensywność 70 eV) 290 (M+, 34), 261 (bp), 218 (22), 190 (20), 70 (37).
P r z y k ł a d 22: 1-etylo-4-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny i 1-jodoetanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2; MS m/z (względna intensywność 70 eV) 276 (M+, 46), 261 (41), 190 (30), 84 (30), 57 (bp).
P r z y k ł a d 23: 1-butylo-4-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny i 1-bromobutanu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2; MS m/z (względna intensywność 70 eV) 304 (M+, 22), 261 (bp), 218 (22), 190 (21), 70 (46).
PL 205 092 B1
P r z y k ł a d 24: 1-izopropylo-4-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny i bromku izopropylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2; MS m/z (względna intensywność 70eV) 290 (M+, 30), 275 (bp), 190 (20), 84 (23), 56 (64).
P r z y k ł a d 25: 1-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)-4-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyny i n-Pr-I, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2; MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 312 (M+, 38), 284 (17), 283 (bp), 70 (49), 56 (17).
P r z y k ł a d 26: 1-butylo-4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyny i n-Bu-Br, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2; MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 326 (M+, 32), 284 (16), 283 (bp), 70 (58), 56 (23).
P r z y k ł a d 27: 21-etylo-4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyny i Et-I, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 298 (M+, 81), 283 (45), 84 (36), 57 (bp), 56 (41).
P r z y k ł a d 28: 1-izopropylo-4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyny i bromku izopropylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2: MS m/z (względna intensywność 70eV)) 312 (M+, 43), 297 (bp), 84 (35), 71 (33), 56 (73).
P r z y k ł a d 29: 1-allilo-4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 1-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyny i bromku allilu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 310 (M+, 91), 214 (73), 96 (86), 69 (80), 56 (bp).
P r z y k ł a d 30: 2-metanosulfonylo-4-(4-propylopiperazyn-1-ylo)fenol 1-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)-4-propylopiperazynę (30 mg) rozpuszczono w 48% HBr (2 ml) i mieszano w temperaturze 120°C w atmosferze argonu przez 3 godziny. Następnie nadmiar HBr odparowano i dodano absolutny etanol, który następnie odparowano. Tę procedurę powtórzono kilka razy, uzyskując pozostałość, 2-metanosulfonylo-4-(4-propylopiperazyn-1-ylo) fenol x HBr. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 298 (M+, 35), 269 (bp), 226 (15), 199 (12), 70 (62).
P r z y k ł a d 31: 4-(4-butylopiperazyn-1-ylo)-2-metanosulfonylofenol
Rozpoczęto od 1-butylo-4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyny, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 30: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 312 (M+, 29), 270 (15), 269 (bp), 226 (13), 70 (29).
P r z y k ł a d 32: 4-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)-2-metanosulfonylofenol
Rozpoczęto od 1-izopropylo-4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyny, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 30: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 298 (M+, 39), 284 (18), 283 (bp), 84 (23), 56 (51).
P r z y k ł a d 33: Cis-4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-2,6-dimetylo-1-propylopiperazyna Rozpoczęto od 5-bromo-2-chlorobenzotrifluorku i cis-2,6-dimetylo-1-propylopiperazyny, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 9: temperatura topnienia 256°C (HCl), MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 335 (M+, 5), 305 (55), 112 (bp), 70 (67), 56 (82).
P r z y k ł a d 34: cis-4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-2,6-dimetylo-1-propylopiperazyna Rozpoczęto od 5-bromo-2-fluorobenzotrifluorku i cis-2,6-dimetylo-1-propylopiperazyny, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 9: temperatura topnienia 221°C (HCl), MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 318 (M+, 32), 289 (74), 112 (bp), 70 (71), 56 (85).
P r z y k ł a d 35: Cis-4-(3,4-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1-propylopiperazyna
Rozpoczęto od 4-bromo-1,2-dichlorobenzenu i cis-2,6-dimetylo-1-propylopiperazyny, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 9: temperatura topnienia 225°C (HCl), MS m/z (względna intensywność 70 eV) ) 301 (M+, 24), 271 (64), 112 (bp), 70 (47), 56 (53).
P r z y k ł a d 36: 4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna Rozpoczęto od 4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyn-4-olu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 5: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 287 (M+, 20), 259 (15), 258 (bp), 177 (17), 147 (21).
PL 205 092 B1
P r z y k ł a d 37: 4-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Rozpoczęto od 4-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyn-4-olu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 5: MS m/z (względna intensywność
70eV)) 287 (M+, 27), 259 (14), 258 (bp), 177 (6), 146 (7).
P r z y k ł a d 38: 4-(2-chloro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Wychodząc z 4-(2-chloro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyn-4-olu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 5. MS m/z (względna intensywność 70eV) 303 (M+, 18), 276 (32), 274 (bp), 177 (6), 128 (5).
P r z y k ł a d 39: 4-(1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-4-ylo)-2-trifluorometylofenyloamina
4-pirydyn-4-ylo-2-trifluorometylofenyloaminę (270 mg) rozpuszczono w 1-jodopropanie (2 ml) i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Nastę pnie części lotne odparowano i pozostałość ponownie rozpuszczono w absolutnym EtOH (20 ml) i dodano porcjami NaBH4 (800 mg) w temperaturze -20°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Do mieszaniny dodano 10% roztwór Na2CO3 (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 i połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (MeOH: CH2CI2 (1:9 (objętościowo)). Zebrano frakcje zawierające czysty produkt, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano czystą 4-(1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-4-ylo)-2-trifluorometylofenyloaminę (200 mg). MS m/z (względna intensywność 70 eV) ) 284 (M+, 53), 255 (bp), 144 (40), 127 (39), 70 (39). Rf 0,28 (MeOH)
P r z y k ł a d 40: 2,4-difluoro-N,N-dimetylo-5-(1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylobenzenosulfonoamid
Wychodząc z 2,4-difluoro-N,N-dimetylo-5-pirydyn-4-ylobenzenosulfonoamidu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie 39: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 344 (M+, 22), 316 (18), 315 (bp), 207 (10), 164 (9). Rf 0,27 (MeOH)
P r z y k ł a d 41: 4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)-1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Wychodząc z 4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylopirydyny, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie 39: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 309 (M+, 31), 281 (12), 280 (bp), 128 (20), 115 (30).
P r z y k ł a d 42: 2-fluoro-5-(1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-4-ylo)benzonitryl
Wychodząc z 2-fluoro-5-pirydyno-4-ylobenzonitrylu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie 39: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 244 (M+, 24), 217 (16), 216 (bp), 158 (11), 134 (10).
P r z y k ł a d 43: 4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna
Wychodząc z 4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 6: temperatura topnienia 195-197°C (HCl), MS m/z (względna intensywność 70eV)) 289 (M+, 4), 261 (15), 260 (bp), 177 (7), 70 (13).
P r z y k ł a d 44: 4-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna
Wychodząc z 4-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, tytułowy związek -uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 6: temperatura topnienia 215°C (HCl) MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 289 (M+, 4), 261 (15), 260 (bp), 177 (6), 70 (11).
P r z y k ł a d 45: 4-(2-chloro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna
Wychodząc z 4-(2-chloro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 6: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 305 (M+, 4), 290 (3), 278 (32), 277 (15), 276 (bp).
P r z y k ł a d 46: 4-(1-propylopiperydyn-4-ylo)-2-trifluorometylofenyloamina
Rozpoczęto od 4-(1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-2-trifluorometylofenyloaminy, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 6: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 286 (M+, 2), 257 (17), 98 (10), 96 (8), 70 (bp), Rf = 0,28 (MeOH).
P r z y k ł a d 47: 2,4-difluoro-N,N-dimetylo-5-(1-propylopiperydyn-4-ylobenzenosulfonoamid
Rozpoczęto od 2,4-difluoro-N,N-dimetylo-5-(1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylobenzenosulfonoamidu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 6: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 346 (M+, 2), 318 (19), 317 (bp), 209 (10), 70 (13).
PL 205 092 B1
P r z y k ł a d 48: 4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)-1-propylopiperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)-1-propylopiperydyny, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 6: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 311 (M+, 6), 283 (17), 282 (bp), 280 (11), 70 (22), Rf = 0, 3 (MeOH).
P r z y k ł a d 49: 1-(4-chloro-3-metanosulfonylofenylo)-4-propylopiperazyna
Wychodząc z 1-(4-chloro-3-metanosulfonylofenylo)piperazyny i 1-jodopropanu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie 2: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 316 (M+, 25), 289 (41), 287 (bp), 70 (59), 56 (23)
P r z y k ł a d 50: 1-allilo-4-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)piperazyna
Wychodząc z 1-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)piperazyny i bromku allilu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 2: MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 305 (M+, 7), 96 (57), 69 (bp), 68 (48), 56 (69).
P r z y k ł a d 51: 2-fluoro-5-(1-propylopiperydyn-4-ylo)benzonitryl
Wychodząc z 2-fluoro-5-(1-propylotetrahydropirydyn-4-ylo)benzonitrylu, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 6: MS m/z (względna intensywność 70eV)) 246 (M+, 6), 217 (bp), 174 (5), 146 (6), 134 (7).
Syntezy związków pośrednich stosowanych w powyższych przykładach opisano w poniższych przykładach preparatywnych.
P r z y k ł a d preparatywny 1: 1-(3-chloro-5-trifluorometylofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 3,5-dichlorobenzotrifluorku (500 mg, 2,32 mmola) i piperazyny (1 g, 11,6 mmola), uzyskano 320 mg tytułowego związku stosując sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d preparatywny 2: 1-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 5-bromo-2-chlorobenzotrifluorku (602 mg) i piperazyny (1 g), uzyskano 480 mg tytułowego związku stosując sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d preparatywny 3: 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-4-piperazyna
Rozpoczęto od 1-jodo-3,5-bis(trifluorometylo)benzenu i piperazyny, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d preparatywny 4: 1-benzylo-4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperydyn-4-ol (Wytworzono według Collection Czechoslav. Chem. Commun. 1973, 38, 3879)
Roztwór 5-bromo-2-chlorobenzotrifluorku (5 g, 19,2 mmola) w suchym eterze dietylowym (40 ml) dodano kroplami w temperaturze pokojowej do mieszaniny Mg (470 mg) w suchym eterze dietylowym (20 ml), w strumieniu argonu (g). W reakcji uzyskano roztwór reagentu Grignard'a. Roztwór 1-benzylo-4-piperydonu (1,3 g, 6,88 mmola) w suchym eterze dietylowym (30 ml) dodano kroplami strzykawką w temperaturze pokojowej. Połączoną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i na koniec reakcję zatrzymano nasyconym roztworem chlorku amonu (40 ml). Mieszaninę ekstrahowano kilka razy EtOAc i połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Oleistą pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką stosując EtOAc:toluen (1:1 (objętościowo)) jako eluent, uzyskując tytułowy związek (1,6 g, 64%). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 369 (M+, 23), 278 (15), 91 (bp), 65 (16), 56 (21).
P r z y k ł a d preparatywny 5: 1-benzylo-4-(4-chloro-3-trifluoromehtylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
1-benzylo-4-(4-chloro-3-triflurormetylofenylo)piperydyn-4-ol (1,5 g) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (35 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, a następnie dodano CH2CI2 (200 ml). Fazy rozdzielono, następnie fazę organiczną przemyto dwoma porcjami 10% Na2CO3, osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Wydajność 1,5 g. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 351 (M+, 27), 172 (9), 92 (11), 91 (bp), 65 (21).
P r z y k ł a d preparatywny 6: 1-benzylo-4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperydyna
1-benzylo-4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę (1,45 g) rozpuszczono w metanolu (40 ml). Dodano stężony kwas chlorowodorowy (0,2 ml) i 50 mg Pd/C. Uzyskaną mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem gazowego wodoru (40 psi) przez 1 h, po czym przesączono poprzez warstwę Celitu. Rozpuszczalnik odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 9:1 (objętościowo)), uzyskując czysty związek tytułowy (1,2 g): MS m/z (względna intensywność 70eV) 353 (M+, 16), 262 (20), 91 (bp), 65 (18), 56 (14).
PL 205 092 B1
P r z y k ł a d preparatywny 7: 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperydyna
Roztwór 1-benzylo-4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)piperydyny (1,1 g) w 1,2-dichloroetanie (50 ml) ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano kroplami chloromrówczan α-chloroetylu (1,5 g) rozpuszczony w 1,2-dichloroetanie (30 ml) w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przez 2 dni. Części lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z metanolem. Mieszaninę doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, uzyskując tytułowy związek w formie soli HCl (jasnobrunatne kryształy, 1,0 g) MS m/z (względna intensywność 70 eV) 263 (M+, 34),
262 (22), 83 (22), 57 (60), 56 (bp).
P r z y k ł a d preparatywny 8: 1-(3,4-dichlorofenylo)piperazyna
Rozpoczęto od 4-bromo-1,2-dichlorobenzenu (200 mg, 0,88 mmola) i piperazyny (91 mg, 1,06 mmola), uzyskano 98 mg tytułowego związku stosując sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d preparatywny 9: 1-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)piperazyna Mieszaninę 4-bromo-2-metanosulfonylo-1-metoksybenzenu (0,65 g), piperazyny (0,43 g), tertbutanolanu sodu (0,13 g) BINAP (19 mg) i [Pd2(dba)3 (27 mg) w dioksanie (5 ml) ogrzewano w atmosferze argonu w temperaturze 100°C przez 24 h. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w Et2O (40-50 ml) i przemyto solanką (15-20 ml). Frakcję organiczną suszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując CH2Cl2:MeOH (9:1 (objętościowo)) Wydajność 0,14 g: MS m/z (względna intensywność 70eV)) 270 (M+, 23), 229 (11), 228 (bp), 148 (7), 56 (17).
P r z y k ł a d preparatywny 10: 4-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyn-2-ol Rozpoczęto od 4-bromo-1-fluoro-2-trifluorometylobenzenu i 1-propylo-4-piperydonu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 4. MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 305 (M+, 5), 276 (bp), 258 (50), 191 (13), 185 (33).
P r z y k ł a d preparatywny 11: 4-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyn-2-ol Rozpoczęto od 1-bromo-3-fluoro-5-trifluorometylobenzenu i 1-propylo-4-piperydonu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 4. MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 305 (M+, 6), 276 (bp), 258 (34), 258 (34), 185 (14).
Przykład preparatywny 12: 2,4-difluoro-N,N-dimetylo-5-pirydyn-4-ylobenzenosulfonoamid 5-bromo-2,4-difluoro-N,N-dimetylobenzenosulfonoamid (400 mg) i kwas 4-pirydynoboronowy (165 mg) rozpuszczono w toluenie (5 ml) i absolutnym EtOH (5 ml). Następnie do mieszaniny dodano Na2CO3 (200 mg) i Pd(PPH3)4 (79 mg) w atmosferze argonu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. Następnie dodano CH2CI2 i fazę organiczną przemyto wodą i osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Następnie pozostałość użyto bez dalszego oczyszczania. (MS m/z (względna intensywność 70 eV) 298 (M+, 77), 256 (36), 191 (bp), 190 (98), 143 (74).
P r z y k ł a d preparatywny 13: 4-pirydyn-4-ylo-2-trifluorometylofenyloamina
Rozpoczęto od 4-bromo-2-trifluorometylofenyloaminy, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 12; MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 238 (M+, 52), 218 (44), 191 (27), 75 (41), 51 (bp).
P r z y k ł a d preparatywny 14: 4-(3-metanosulfonylo-4-metoksyfenylo)pirydyna Rozpoczęto od 4-bromo-2-metanosulfonylo-1-metoksybenzenu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 12; MS m/z (względna intensywność 70 eV))
263 (M+, bp), 182 (36), 169 (18), 154 (32), 127 (18).
P r z y k ł a d preparatywny 15: 4-(2-chloro-5-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyn-4-ol Wychodząc z 4-chloro-3-jodobenzotrifluorku i 1-propylo-4-piperydonu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym 4, MS m/z (względna intensywność 70eV)) 321 (M+, 8), 294 (38), 292 (bp), 274 (52), 56 (35).
P r z y k ł a d preparatywny 16: 1-(4-chloro-3-metanosulfonylofenylo)piperazyna Rozpoczęto od 5-bromo-2-chlorometanosulfonylobenzenu i piperazyny, uzyskano tytułowy związek stosując sposób opisany w przykładzie 1. MS m/z (względna intensywność 70 eV)) 274 (M+, 20), 234 (40), 232 (bp), 153 (9), 56 (12).
Do oceny działania związków według wynalazku zastosowano następujące testy.
Test in vivo: Zachowanie
W celu zbadania zachowywania się, zwierzęta umieszczono w oddzielnych pomieszczeniach do pomiaru aktywności lokomotorycznej o wymiarach 50X50X50 cm zaopatrzonych w układ fotokomó22
PL 205 092 B1 rek 16x16 (monitor do pomiaru aktywności Digiscan, RXYZM (16) TAG, Omnitech Elektronics, USA), podłączonych do analizatora Omnitech Digiscan i komputera Apple Macintosh wyposażonego w cyfrowy panel sterowania (NB DIO-24, National Instruments, USA). Dane z każdego pomieszczenia do pomiaru aktywności lokomotorycznej, odpowiadające pozycji (środkowi ciężkości) zwierzęcia w każdym punkcie czasowym, rejestrowano przy częstotliwości rejestracji danych 25 Hz i zbierano z zastosowaniem wykonanego na zamówienie oprogramowania LABView™. Dane z każdej sesji doświadczalnej analizowano pod względem przemierzonej odległości i ruchów o małym zakresie, np. zatrzymania w środku obszaru rejestracji w połączeniu z nieznacznym zwiększeniem aktywności lokomotorycznej, podczas sesji doświadczalnej. W celu określenia zatrzymań w środku, prędkość w każdym punkcie czasowym obliczono jako odległość przemierzoną od poprzedniego pomiaru podzieloną przez czas, który minął od poprzedniego pomiaru. Następnie obliczono liczbę zatrzymań jako liczbę czasów, w których prędkość zmieniła się z wartości równej zero do wartości niezerowej. Liczbę zatrzymań w środku obszaru do rejestracji aktywności lokomotorycznej obliczono jako liczbę zatrzymań występujących w miejscu oddalonym co najmniej dziesięć centymetrów od brzegów obszaru do rejestracji. W celu zbadania zachowania przyzwyczajonych szczurów, zwierzęta umieszczono w pomieszczeniach do pomiaru aktywności lokomotorycznej na 30 minut przed podaniem związku testowego. Każda sesja doświadczalna trwała 60 lub 30 minut i rozpoczynała się natychmiast po iniekcji związku testowego. Podobne metody rejestracji aktywności lokomotorycznej stosowano w stosunku do szczurów nieprzyzwyczajonych, szczurów przyzwyczajonych i szczurów potraktowanych wstępnie lekiem. Szczurom wstępnie potraktowanym d-amfetaminą podawano dawkę 1,5 mg/kg podskórnie na 5 minut przed sesją doświadczalną. Szczurom wstępnie potraktowanym dizolcypiną (Mk-801) podawano dootrzewnowo dawkę 0,7 mg/kg na 90 minut przed sesją doświadczalną.
Test in vivo: Neurochemia
Po sesjach doświadczalnych mierzących aktywność lokomotoryczną szczury dekapitowano, mózgi szybko wyizolowano i położono na oziębionych lodem szalkach Petriego. Część limbiczną przodomózgowia, ciało prążkowane, część czołową kory i pozostałe części półkul każdego szczura rozcięto i zamrożono. Każdą część mózgu zanalizowano pod względem zawartości monoamin i ich metabolitów. Zanalizowano wskaźniki monoaminowe takie jak dopamina (DA), kwas 3,4-dihydroksyfenylooctowy (DOPAC), kwas homowanilinowy (HYA), 3-metoksytyramina (3-MT), serotonina (5-HT), kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA) i noradrenalina (NA). Wszystkie wskaźniki monoaminowe w analizowanej tkance zbadano przy pomocy metody HPLC z wykrywaniem elektrochemicznym, jak to opisał Svensson K. i in., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 334: 234-245, i jak to opisano w tam cytowanych odsyłaczach literaturowych.
Test in vivo: Farmakokinetyka u szczura
W celu określenia dostępności po podaniu doustnym (F) i okresu półtrwania w osoczu (t1/2) związków testowych według wynalazku, przeprowadzono doświadczenia na szczurach. W dniu pierwszym szczurom implantowano jeden cewnik do żyły szyjnej i jeden cewnik do tętnicy szyjnej pod znieczuleniem ketaminowym. W dniu trzecim związek testowy wstrzykiwano doustnie lub do cewnika w żyle szyjnej. Próbki krwi zbierano przez 8 godzin z cewnika tętniczego. Próbki heparynizowano i wirowano. Z odwirowanych próbek zbierano osocze, które zamrażano. Następnie w każdej próbce określano poziomy związku testowego przy. zastosowaniu układu chromatografia gazowa - spektrometria masowa (Hewlett-Packard 5972MSD). Próbki osocza, pobrane od szczurów rasy SpragueDawley, (0,5 ml) rozcieńczano wodą (0,5 ml) i 30 pmol (50 μΓ> ((-)-S-3-(3-etylosulfonylofenylo)-N-n-propylopiperydyny stanowiącej wzorzec wewnętrzny. Wartość pH regulowano do wartości 11,0 przez dodanie 25 μl nasyconego Na2CO3. Po wymieszaniu, próbki ekstrahowano 4 ml dichlorometanu, wytrząsając przez 20 minut. Po odwirowaniu warstwę organiczną przenoszono do mniejszej probówki i zatężano do suchej masy pod strumieniem azotu, a następnie ponownie rozpuszczano w 40 μl toluenu w celu analizy przy zastosowaniu układu chromatografia gazowa - spektroskopia masowa. Krzywą wzorcową w zakresie 1-500 pmol przygotowano przez dodanie odpowiednich ilości związku testowego do kontrolnych próbek osocza. Chromatografię gazową przeprowadzano w kolumnie kapilarnej HP-Ultra 2 (12 m x 0,2 mm ID) i wstrzykiwano po 2 μl w sposób bezrozpryskowy. Temperaturę podczas chromatografii gazowej utrzymywano na poziomie 90°C przez 1 minutę po iniekcji, a następnie zwiększano ją o 30°C/minutę do wartości końcowej 290°C. Każdą próbkę badano dwukrotnie. Najniższe wykrywalne stężenie związku testowego wynosiło na ogół 1 pmoli/ml.

Claims (36)

1. Podstawiona 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyna o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w którym R1 oznacza SO2CH3, SO2CF3, COCH3, N lub CF3.
3. Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza CH3, F lub Cl.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R5 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza CF3, R2 oznacza Cl, a R5 oznacza n-propyl.
6. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera podstawioną 4-(fenylo-N-alki- w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej ;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.
PL 205 092 B1
8. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 7, znamienna tym, ż e jest wybrany z grupy obejmującej SO2CH3, SO2CF3, COCH3, CN i CF3.
9. Kompozycja farmaceutyczna wed ł ug zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, ż e R2 jest wybrany z grupy obejmują cej CH3, F lub Cl.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że R5 jest wybrany z grupy obejmują cej n-propyl i etyl.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że R1 we wzorze 1 oznacza CF3, R2 oznacza Cl, R5 oznacza n-propyl.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że związkiem podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)-piperydyny jest 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-propylopiperydyna.
13. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 7 albo 12, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej Parkinsonizm jatrogenny i niejatrogenny, dyskinezy, dystonie i chorobę Tourette'a.
14. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 7 albo 12, do zastosowania w leczeniu choroby Parkinsona.
15. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 7 albo 12, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej jatrogenne i niejatrogenne psychozy i halucynozy.
16. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 15, w której powyższy stan obejmuje schizofrenię i zaburzenia typu schizofrenicznego.
17. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 7 albo 12, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju i stany lękowe.
18. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 17, w której powyższy stan obejmuje psychozę maniakalno-depresyjną, depresję i natręctwa myślowe i czynności przymusowe.
19. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 7 albo 12, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia koncentracji uwagi, autyzm i zaburzenia czynności poznawczych.
20. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 7 albo 12, do zastosowania w leczeniu choroby Huntingtona.
21. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 7 albo 12, do zastosowania w leczeniu zaburzenia snu.
22. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 7 albo 12, do zastosowania w leczeniu zaburzenia wywołanego nadużywaniem alkoholu lub leków uzależniających.
23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 12, znamienna tym, że jest w postaci do podawania doustnego.
24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. zastrz. 23, znamienna tym, że jest w postaci tabletki.
25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 23, znamienna tym, że jest w postaci kapsułki.
26. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 12, znamienna tym, że jest w postaci do podawania przez iniekcję.
27. Zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej ;
PL 205 092 B1
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzana kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej Parkinsonizm jatrogenny i niejatrogenny, dyskinezy, dystonie i chorobę Tourette'a.
28. Zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej ;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzana kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby Parkinsona.
29. Zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej ;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzana kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej jatrogenne i niejatrogenne psychozy i halucynozy.
30. Zastosowanie według zastrz. 29, w którym powyższy stan obejmuje schizofrenię 1 zaburzenia typu schizofrenicznego.
PL 205 092 B1
31. Zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
w którym
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzała kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju i stany lękowe.
32. Zastosowanie według zastrz. 31, w którym powyższy tan obejmuje psychozę maniakalnodepresyjną, depresję oraz natręctwa myślowe i czynności przymusowe.
33. Zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzana kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia koncentracji uwagi, autyzm i zaburzenia czynności poznawczych.
34. Zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
PL 205 092 B1 w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzenia snu.
35. Zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby Huntingtona.
36. Zastosowanie podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1: w którym:
PL 205 092 B1
R1 jest wybrany z grupy obejmującej CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br i J, w którym R7 ma znaczenie zdefiniowane poniżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, J, CN, CF3, CH3, OH i NH2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3, NH2 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzenia wywołanego nadużywaniem alkoholu lub leków uzależniających.
PL362251A 1999-12-22 2000-12-22 Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie PL205092B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904723A SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission II

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362251A1 PL362251A1 (pl) 2004-10-18
PL205092B1 true PL205092B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=20418252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362251A PL205092B1 (pl) 1999-12-22 2000-12-22 Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (2) USRE41315E1 (pl)
EP (2) EP1419773B1 (pl)
JP (1) JP5096654B2 (pl)
KR (1) KR100771287B1 (pl)
CN (1) CN1196680C (pl)
AT (1) ATE397446T1 (pl)
AU (1) AU778183B2 (pl)
BG (1) BG65698B1 (pl)
BR (1) BR0016635A (pl)
CA (1) CA2394606C (pl)
CZ (1) CZ302907B6 (pl)
DE (1) DE60039131D1 (pl)
DK (1) DK1419773T3 (pl)
EE (1) EE05083B1 (pl)
ES (1) ES2307861T3 (pl)
HK (1) HK1054228B (pl)
HR (1) HRP20020539B1 (pl)
HU (1) HUP0203874A3 (pl)
IL (2) IL150350A0 (pl)
MX (1) MXPA02006317A (pl)
NO (1) NO323329B1 (pl)
NZ (2) NZ519566A (pl)
PL (1) PL205092B1 (pl)
PT (1) PT1419773E (pl)
RU (1) RU2262504C2 (pl)
SE (1) SE9904723D0 (pl)
SK (1) SK287366B6 (pl)
UA (1) UA73337C2 (pl)
WO (1) WO2001046146A1 (pl)
ZA (1) ZA200204813B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
WO2004113297A2 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE10361259A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
ATE449071T1 (de) * 2004-06-08 2009-12-15 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Neue substituierte piperidine als modulatoren der dopamin neurotransmission
SE0401464D0 (sv) * 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
ES2346452T3 (es) 2004-06-08 2010-10-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina.
MXPA06013941A (es) * 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008502652A (ja) * 2004-06-18 2008-01-31 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての、新規アルキル置換ピペラジン誘導体及びその使用
EP1807394A1 (en) * 2004-10-13 2007-07-18 Neurosearch Sweden AB Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
CA2584831C (en) 2004-10-13 2013-09-17 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
ITMI20051193A1 (it) * 2005-06-24 2006-12-25 Acraf Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US20080269286A1 (en) 2005-12-07 2008-10-30 Clas Sonesson Disubstituted Phenylpiperidines as Modulators of Cortical Catecholaminergic Neurotransmission
CN101711236B (zh) * 2007-04-12 2012-10-31 Nsab神经研究瑞典公司分公司 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物
AU2008258597A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
AU2008258599B2 (en) 2007-06-05 2013-06-13 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
MX2010011724A (es) * 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
EP2271638B1 (en) * 2008-04-29 2011-08-31 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
JP2013536825A (ja) 2010-09-03 2013-09-26 イバックス・インターナショナル・ゲーエムベーハー ドパミン作動性安定化剤として有用なプリドピジンの重水素化類似体
BR112014005389A8 (pt) 2011-09-07 2018-04-03 Ivax Int Gmbh Sal cloridrato de 4- (3-metanossulfonil-fenil) -1- propil-piperidina em uma forma cristalina, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e usos do dito sal
TWI579272B (zh) 2011-12-08 2017-04-21 梯瓦製藥國際有限責任公司 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之氫溴酸鹽
AU2013243461A1 (en) 2012-04-04 2014-11-06 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
BR112021023563A2 (pt) * 2019-05-24 2022-01-04 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Sais farmaceuticamente aceitáveis de [2-(3-fluoro-5-metano-sulfonilfenóxi)etil](propil) amina e usos dos mesmos
CN116554127B (zh) * 2022-01-28 2025-03-21 成都麻沸散医药科技有限公司 哌嗪取代苯酚类衍生物及其用途

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2027703A (en) * 1934-06-21 1936-01-14 Ribar Peter Shoe jack
DE1019308B (de) * 1954-07-19 1957-11-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung gegen Bilharzia-Infektionen wirksamer 4-Phenyl-piperazine
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (pl) 1964-04-14
GB1060160A (en) 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
NL6607959A (pl) * 1965-06-10 1966-12-12
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
CA1061356A (en) * 1975-10-03 1979-08-28 Dieter H. Klaubert 2-cyano-3- or 4-(substituted amino) oxanilic acid derivatives
GB1560271A (en) 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
JPS5714585A (en) * 1980-06-30 1982-01-25 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 1-cycloalkylmethylpiperazine derivative
US4518712A (en) * 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) * 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
JPS5815979A (ja) * 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
ATE50987T1 (de) 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
ES540226A0 (es) * 1985-02-07 1985-12-01 Inst Investigacion Desarrollo Un nuevo procedimiento de obtencion de derivados del acido quinolincarboxilico
US4892975A (en) 1987-09-28 1990-01-09 President And Fellows Of Harvard College Diethynyl monomers and polymers thereof
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1992018475A2 (en) 1991-04-17 1992-10-29 The Upjohn Company Substituted phenylazacycloalkanes as cns agents
AU676993B2 (en) * 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
PT533268E (pt) 1991-09-18 2002-02-28 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW240217B (pl) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
GB2276160A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Ethanone compounds.
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
EP0659743A1 (en) 1993-12-27 1995-06-28 Hoechst Aktiengesellschaft Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation
CA2144669A1 (en) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
US5571822A (en) * 1994-09-30 1996-11-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antitumor compounds
AU6470096A (en) 1995-07-19 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused triazole compounds
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US6232326B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
IL146403A0 (en) 1999-06-22 2002-07-25 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
US6906120B1 (en) 2000-06-20 2005-06-14 General Electric Poly(arylene ether) adhesive compositions
AU2001280599A1 (en) * 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US6663587B2 (en) * 2001-06-22 2003-12-16 Medela Holding Ag Breastshield with multi-pressure and expansible chamber construction, related breastpump and method
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
MXPA06013941A (es) 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
ES2346452T3 (es) 2004-06-08 2010-10-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina.
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US20080269286A1 (en) 2005-12-07 2008-10-30 Clas Sonesson Disubstituted Phenylpiperidines as Modulators of Cortical Catecholaminergic Neurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200204813B (en) 2003-08-27
NZ519566A (en) 2004-05-28
DE60039131D1 (de) 2008-07-17
CA2394606A1 (en) 2001-06-28
JP5096654B2 (ja) 2012-12-12
SK287366B6 (sk) 2010-08-09
PT1419773E (pt) 2008-07-01
KR100771287B1 (ko) 2007-10-29
CN1420870A (zh) 2003-05-28
NO323329B1 (no) 2007-03-26
AU778183B2 (en) 2004-11-18
HRP20020539A2 (en) 2004-08-31
HK1054228A1 (en) 2003-11-21
BR0016635A (pt) 2002-10-15
JP2003518096A (ja) 2003-06-03
WO2001046146A1 (en) 2001-06-28
HUP0203874A2 (hu) 2003-03-28
PL362251A1 (pl) 2004-10-18
HK1054228B (zh) 2005-09-16
BG65698B1 (bg) 2009-07-31
CA2394606C (en) 2009-06-02
KR20020067565A (ko) 2002-08-22
EE05083B1 (et) 2008-10-15
US6924374B2 (en) 2005-08-02
BG106845A (en) 2003-04-30
EP1419773A2 (en) 2004-05-19
ATE397446T1 (de) 2008-06-15
IL150350A (en) 2010-05-31
USRE41315E1 (en) 2010-05-04
CN1196680C (zh) 2005-04-13
ES2307861T3 (es) 2008-12-01
SK8662002A3 (en) 2003-02-04
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22
NO20022879D0 (no) 2002-06-17
IL150350A0 (en) 2002-12-01
NO20022879L (no) 2002-08-21
AU2570601A (en) 2001-07-03
MXPA02006317A (es) 2004-05-14
CZ20022074A3 (cs) 2002-10-16
HUP0203874A3 (en) 2005-03-29
NZ531643A (en) 2005-03-24
EE200200345A (et) 2003-06-16
EP1240143A1 (en) 2002-09-18
UA73337C2 (en) 2005-07-15
RU2262504C2 (ru) 2005-10-20
US20030004169A1 (en) 2003-01-02
CZ302907B6 (cs) 2012-01-18
RU2002119417A (ru) 2004-01-10
EP1419773A3 (en) 2004-05-26
HRP20020539B1 (hr) 2009-06-30
DK1419773T3 (da) 2008-09-22
EP1419773B1 (en) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205092B1 (pl) Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
RU2386623C2 (ru) Новые модуляторы дофаминовой нейротрансмиссии
AU2005200729A1 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131222