UA73337C2 - Dopamine neurotransmission modulators - Google Patents

Dopamine neurotransmission modulators Download PDF

Info

Publication number
UA73337C2
UA73337C2 UA2002076054A UA2002076054A UA73337C2 UA 73337 C2 UA73337 C2 UA 73337C2 UA 2002076054 A UA2002076054 A UA 2002076054A UA 2002076054 A UA2002076054 A UA 2002076054A UA 73337 C2 UA73337 C2 UA 73337C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
disorders
group
treatment
compound
items
Prior art date
Application number
UA2002076054A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA73337C2 publication Critical patent/UA73337C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Error Detection And Correction (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових модуляторів дофамінової нейротрансмісії, більш конкретно до нових 2 заміщених 4-(феніл-М-алкіл)піперазинів і 4-(феніл-М-алкіл) піперидинів, і до їх використання.
Дофамін є нейротрансмітером в головному мозку. З моменту його відкриття, що відбулося в 1950 році, функція дофаміну в мозку широко використовувалася. До теперішнього часу точно встановлено, що дофамін грає істотну роль в різних аспектах функції мозку, включаючи моторну, когнітивну, чутливу, емоційну і вегетативні функції (наприклад, регуляція апетиту, температури тіла, сну). Так, модулювання функції дофаміну 70 може бути корисне при лікуванні широкого спектра захворювань, що стосуються функції мозку. Насправді, як неврологічні, так і психіатричні захворювання лікуються медикаментозними засобами, заснованими на взаємодії дофамінових систем і дофамінових рецепторів в мозку.
Лікарські засоби, які безпосередньо або опосередковано впливають на центральні дофамінові рецептори, звичайно використовують в лікуванні неврологічних і психіатричних захворювань, наприклад, хвороби 12 Паркінсона і шизофренії. У цей час доступні дофамінергічні фармацевтичні засоби володіють серйозними побічними ефектами, такими як екстрапірамідальні побічні ефекти і віддалена дискінезія при використанні дофамінергічних антагоністів як антипсихотичних агентів, і дискінезії і психозів при використанні дофамінергічних антагоністів як агентів, направлених на лікування хвороби Паркінсона. Терапевтичні дії незадовільні в багатьох відношеннях. Продовжуються пошуки поліпшення ефективності і зниження побічних ефектів лігандів дофамінергічних фармацевтичних засобів, нових лігандів дофамінових рецепторів з вибірковістю по відношенню до специфічних підтипів дофамінових рецепторів або регіональною вибірковістю. У цьому контексті для досягнення оптимального рівня стимулювання дофамінових рецепторів також розробляються часткові антагоністи дофамінових рецепторів, тобто ліганди дофамінових рецепторів з деякою, але не повною властивою ним активністю відносно дофамінових рецепторів, що дозволяє уникнути блокади с дофамінового рецептора або його надмірного стимулювання. Ге)
Раніше були повідомлення і про сполуки, що належать до класу заміщеного 4-(феніл-М-алкіл)піперазину і заміщених 4-(феніл-М-алкіл)піперидинів. Серед цих сполук деякі є неактивними в ЦНС, деякі показують, серотонергічний або змішаний серотонергічний/фармакологічний профіль, в той час, як деякі є частковими або повними агоністами або антагоністами дофамінового рецептора з високою спорідненістю відносно дофамінових в рецепторів. со
Ряд похідних 4-фенілпіперазинів і 4-фенілпліперидину відомий і описаний, наприклад, Совіа|Ї еї аї.
Епйгореап 9. Ріпагт. З1, 94, (1975), Мемзпам еї а. Віоогд. Мей. Спет. І ей., 8, 295, (1998). Описані сполуки є о заміщеними 4-фенілпіперазинами, причому більшість з них є 2-, 3- або 4-ОН фенілзаміщеними і що виявляють со властивості агоністів дофамінових (СА) ауторецепторів. 3о Ешег НК.МУ. ей аїЇ., 9. РІагтасоІї. Ехр. ТПпегареші 218, 636, (1981) розкриває заміщені піперазини в (наприклад, 1-(М-трифторметилфеніл)піперазин), які, як повідомляють, діють як агоністи серотоніну і інгібують поглинання серотоніну. Ешег К.МУ. еї аі., Ке5з. Соттип. Спет. Раїйої. Рпагтасої. 17, 551, (1977) розкривають порівняльний вплив на 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту, і Кез5. Соттип. Спет. Раїйої. Рпагтасої. 29, 201, « (1980) розкриває порівняльний вплив на концентрацію 5-гідроксіндолоцтової кислоти в мозку пацюка за З допомогою 1-(парахлорфенол)піперазину. с Воіввіег 9. еї аі,, Спет Абвзіг. 61:10691с, розкриває двозаміщені піперазини. Сполуки представлені як
Із» адренолітичні, антигіпертензивні, потенціатори барбітуратів і депресанти центральної нервової системи. Крім того, Аказака ей ан (ЕР 0675118) розкривають біфенілові похідні піперазинів, які виявляють антагонізм до дофаміновому 02 рецептору і/або антагонізм до 5-НТ» рецептору.
Є публікації про ряд різних заміщених піперазинів, таких як ліганди на 5-НТ1А рецепторах, наприклад, це. Сієппоп К.А. еї аїЇ., 9. Мей. Спет., 31, 1968, (1988), мап Зівееп В.)., У. Мей. Спет., 36, 2751, (1993), оз МокКгов7, .). еї аїЇ.,, Агсй. РНапгт. (У/еіппеійт) 328, 143-148 (1995), апа Бикаї М.-Ї., У. Меа. Спет., 39, 4017, (1996). Сіеппоп К.А. в міжнародних патентних заявках УХО 93/00313 і М/О 91/09594 розкриває різні аміни, і серед о них заміщені піперазини, як ліганди сигма рецепторів. Клінічні роботи, що досліджують властивості лігандів
Ге) 20 сигма рецепторів у хворих шизофренією, не роблять очевидним антипсихотичну активність або активність по відношенню до яких-небудь інших захворювань ЦНС. З обома з найбільш вивчених селективних антагоністів тм сигма рецепторів, ВМ/234) (римказол) і ВМУ14802, проводилися клінічні дослідження на хворих шизофренією (Вогізоп еї аї., 1991, Резуспорпаптасої Ви 27(2): 103-106; Семігі2 еї аїЇ.,, 1994, МеигорзуспорпаптасоЇоду 10:3(37-40). 52 Виклад суті винаходу
ГФ) Раніше повідомлялося, що серед сполук, що належать до класу заміщених 4-(феніл-М-алкіл)піперазинів і заміщених 4-(феніл-М-алкіл)піперидинів деякі є неактивними в ЦНС, деякі показують серотонергічний і змішаний о серотонергічний/ дофамінергічний фармакологічний профіль, в той час як деякі є повними або частковими антагоністами дофамінових рецепторів з високим ступенем спорідненості до дофамінових рецепторів. 60 Задачею даного винаходу є створення нових фармакологічно активних сполук, особливо придатних в лікуванні розладів центральної нервової системи, які не володіють недоліками обговорених вище речовин.
Внаслідок розробки даного винаходу, виявлено, що бажане створення речовин зі специфічними фармакологічними властивостями, а саме речовин, які володіють модулюючою дією на нейротрансмісію дофаміну. Подібні властивості раніше не обговорювалися, і їх неможливо одержати з раніше відомими 62 сполуками.
Автори заявки несподівано виявили, що сполуки згідно з даним винаходом переважно впливають на дофамінергічну систему головного мозку. Вони впливають на біохімічні показники в мозку, виявляючи характерні риси дофамінових антагоністів, наприклад, спричиняючи підвищення концентрації метаболітів дофаміну.
Антагоністи дофамінового рецептора специфічно придушують поведінкову активність в ряді експериментів, включаючи спонтанну локомоторну активність, викликану амфетаміном гіперактивність. Також відомо, що вони індукують каталепсію у гризунів. На відміну від них, сполуки згідно з даним винаходом або не володіють, або володіють обмеженою інгібіторною дією на локомоторну активність. Хоч деякі із сполук можуть знижувати локомоторну активність, вони не спричиняють глибокого придушення поведінкової активності, характерного для /о антагоністів 02 рецептора. Сполуки згідно з даним винаходом або не володіють інгібіторними ефектами на локомоторну активність, або виявляють більш помірні інгібіторні ефекти на локомоторну активність, чим можна було б чекати від антагоністів дофаміну. Крім того, вони навіть можуть бути помірними стимуляторами поведінкової активності. Незважаючи на їх властивості стимуляторів поведінкової активності, деякі із сполук можуть знижувати викликану д-амфетаміном гіперактивність.
Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом до здивування показують профіль дофамінергічної активності з явною антагоніст-подібною дією на нейрохімію головного мозку, але відсутність або помірна антагоніст-подібна дія на нормальну поведінкову активність, вони можуть активувати тварин з низькою базовою активністю, але також можуть інгібувати поведінкову активність в стані гіперактивності. Профіль дії пропонує модуляторні ефекти на дофамінергічні функції, явно відмінні від дії відомих сполук, що належать до цих
Хімічних класів або ефектів, протилежним типовим антагоністам або агоністам дофамінового рецептора цих або інших хімічних класів.
Враховуючи участь дофаміну у великій різноманітності функцій ЦНС і клінічні недоліки в цей час доступних фармацевтичних засобів, що впливають на дофамінові системи, можна довести перевагу нових класів дофамінергічних модуляторів, представлених в даному винаході, в порівнянні з відомими в цей час сч ов дофамінергічними сполуками в лікуванні деяких захворювань, що відносяться до дисфункції ЦНС, з точки зору ефективності, а також побічної дії. (8)
Виявлено, що деякі сполуки згідно з даним винаходом володіють дивно хорошими фармакокінетичними властивостями, включаючи високу міру біодоступності при оральному застосуванні. Таким чином, вони є придатними для одержання фармацевтичних засобів для орального застосування. У відомому рівні техніки не М зо розкритий шлях одержання сполук з такою дією на дофамінові системи в головному мозку.
Даний винахід відноситься до нових двозаміщених 4-(феніл-М-алкіл)іпіперазинів і двозаміщених о 4-(феніл-М-алкіл)іпіперидинів в формі вільної основи або до їх фармацевтично прийнятної солі, способів їх с одержання, фармацевтичних композицій, що містять названі сполуки і використанню названих сполук в терапії.
Метою винаходу є створення нових сполук для використання в терапії, і більш точно, сполук для модулювання о з5 дофамінергічних систем в головному мозку ссавця, включаючи мозок людини. Задачею даного винаходу такоже (М створення сполук, що володіють терапевтичними ефектами після орального введення.
Більш точно, даний винахід відноситься до сполук заміщеного 4-(феніл-М-алкіл)піперазину і 4-(феніл-М-алкіл)піперидину формули 1: ' « - с я » о а де:
Х вибраний з групи, що складається з М, СН і С, однак, Х може являти собою тільки С, якщо сполука містить -| подвійний зв'язок на дільниці, позначеній пунктирною лінією. с Кк. вибраний Кк! групи, що складається з СЕ з, ОО, Оо5БОоСНЗ,БОКк, 5ОЖ,, СО, СМ, ОКз, МО»,
СОМНК», З-тіофену, 2-тіофену, З-фурану, 2-фурану, Р, СІ, Вг і І, де К; такий, як визначено нижче; (95) Е» вибраний з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СМ, СЕз, СН5, ОСН», ОН і МН»; с 50 Езік, незалежно вибрані з групи, що складається з Ні С1-са алкілів;
К5 вибраний з групи, що складається з С.-С, алкілів, алілів, СНОЗСНзі, СНОСНоОСН», СНоОСНоОСНОв, СНоСЕ», що 3,3,З-трифторпропілу, 4,4,4-трифторбутилу і -«СН.»)-Ке, де Ке такий, як визначено нижче;
Ке вибраний з групи, що складається з Сз-Се циклоалкілів, 2-тетрагідрофурану і З-тетрагідрофурану;
КУ вибраний з групи, що складається з С.-С»з алкілів, СаЕ і М(Ку)», де Ку такий, як визначено вище, і його фармацевтично прийнятним солям.
Сполуки згідно з даним винаходом володіють дофамін-модулюючою властивістю і придатні в лікуванні ряду о захворювань центральної нервової системи, включаючи як психіатричну, так і неврологічну симптоматику. іме) Захворювання, при яких можуть бути корисні сполуки з модулюючим ефектом на дофамінергічні системи, являють собою вікові захворювання, використовуються для попередження брадикінезії і депресії і для 60 поліпшення психічних функцій. Вони також можуть бути використані для поліпшення симптомів розладів настрою. Вони можуть використовуватися при ожирінні, і як аноректичний агент, і при інших розладах харчування. Вони можуть використовуватися для поліпшення когнітивних функцій і пов'язаних з ними емоційних розладів при нейродегенеративних захворюваннях, а також після пошкодження мозку, викликаного судинним або травматичним інсультом. Подібним же образом, можуть поліпшуватися когнітивна і моторна дисфункція, 65 пов'язані з розладом розвитку в дитинстві і юності. Вони можуть використовуватися для поліпшення всіх симптомів шизофренії і шизофреноподібних захворювань, для поліпшення існуючих симптомів, а також для попередження нових психотичних епізодів. Також можна виправити інші психотичні розлади, що не характеризуються як шизофренія, шизоафективні синдроми, а також психотичні симптоми, марення і галюцинації, викликані іншими лікарськими засобами. Також можуть поліпшуватися руйнівні розлади поведінкової активності, такі як гіперактивність з дефіцитом уваги (АСНО), розлад спілкування і опозиційна непокора. Вони також можуть використовуватися при тиках, таких як синдром Жіль де ла Турету і інших тиках.
Також можуть бути поліпшені порушення мови, такі як заїкання. Вони також можуть бути використані для регулювання патологічних розладів при вживанні кави, чаю, тютюну, алкоголю і викликаючих залежність лікарських засобів, а також для поліпшення ментальних захворювань, пов'язаних з прийомом психоактивних 7/0 речовин (включаючи алкоголь), включаючи галюциногени, симптомів скасування, марення, розладів настрою, статевих і когнітивних порушень.
Тривожні стани, обсесивно-компульсивний розлад і інші розлади імпульсного контролю, синдром посттравматичного стресу, особовий розлад і конверсивну істерію також можна лікувати сполуками згідно з винаходом. Інші показання включають розлади сну, розлад нормального циркадного ритму і розлад статевої 7/5 функції.
Неврологічні показання включають лікування хвороби Хантінгтона, розлади рушення, такі як дискінезії, включаючи інші види хореї, а також первинні, вторинні і пароксизмальні дискінезії, віддалені розлади рушення, такі як віддалена дискінезія і віддалена дистонія, а також інші розлади рушення, викликані лікарськими засобами. "Кез(езз Іедз", кульгавість, що перемежається і нарколепсія також можуть лікуватися сполуками, Включеними у винахід. Вони також можуть поліпшувати психічні і моторні функції при хворобі Паркінсона, і при родинній паркінсоноподібній симптоматиці, такій як множинна системна атрофія, прогресивний супрануклеарний параліч, дифузний розлад Леві і судинний паркінсонізм. Вони також можуть використовуватися для поліпшення тремору різного походження.
Сполуки згідно з винаходом також можуть використовуватися в лікуванні судинних головних болів, таких як с
Мігрень і гемікранія, як для лікування в гострому випадку, так і для профілактики. Вони можуть поліпшувати реабілітацію після судинного або травматичного пошкодження головного мозку. Крім того, вони можуть і) використовуватися для ослаблення болю при станах, що характеризуються підвищенням м'язового тонусу.
Фармакологія
Очевидно, що при психіатричних і неврологічних захворюваннях порушується нейротрансмісія в ЦНС. У М зо багатьох випадках, наприклад, при шизофренії або хворобі Паркінсона, є застосовною, але не оптимальною, фармакотерапія, заснована на антагонізмі або агонізмі дофамінових рецепторів. У недавні роки багато зусиль о було покладено на відкриття нових і селективних лігандів для субстратів дофамінового рецептора (0, 02, ОЗ, с 04, 05) з метою поліпшення ефективності і зниження побічних ефектів.
Даний винахід пропонує інші принципи для нових терапевтичних засобів, заснованих на взаємодії з ме) дофаміновими системами. Сполуки згідно з даним винаходом володіють впливом на нейрохімію головного ї- мозку, подібним впливу антагоністів дофамінових 02 рецепторів. По контрасту з антагоністами дофамінового рецептора сполуки, що використовуються в цей час, даного винаходу показують відсутність або обмеження впливу на спонтанну локомоторну активність. Вони можуть бути помірно активовані. Дивно, що сполуки згідно з винаходом можуть також знижувати підвищену активність, викликану прямими або посередніми « дофамінергічними агоністами, тобто д-амфетаміном і речовинами аналогічної дії. Крім того, деякі із сполук з с показують високу пероральну біодоступність.
Й Нижче детально обговорюються деякі приклади, переважних сполук згідно з винаходом. и?» Однією з переважних сполук є 4-(4-хлор-З--рифторметилфеніл)-1-пропілліперидин, що одержується в прикладі 9. У пацюків 4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин збільшує рівень З,а-гідроксифенілоцтової кислоти в смугастому тілі з 10894102 (контролів) до 1680-13бнг/г тканини, р«б,05, -і п-4, при БОмкмоль/кг підшкірно. Дивно, що не спостерігається значного інгібування спонтанної поведінки; 1287 4-272см/ЗОхв. (для контролю) мв. 944 -144см/3Охв. при 5Омкмоль/кг підшкірно. Вона не впливає також на мні локомоторну активність приручених пацюків, з 1381-877см/бОхв. (для контролів) до 1300 476б1см/бОхв. при (95) 5Омкмоль підшкірно. сю 50 Гіперактивність, викликана д-амфетаміном істотно знижується з 8376 -2188см/З3Охв. до 3399-1247см/ЗОхв. при БОмкмолЬь/кг підшкірно, р-ко0,05, п-4, Еіїзспег РІ 50. Дивно, що "м 4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин володіє оральною доступністю (Р) в 5595 у пацюків.
Подібно 4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидину, 4-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-1-пропілліперидин, що є сполукою з прикладу 43, підвищує рівень 2о З3,4-дигідроксифенілоцтової кислоти в смугастому тілі з 974--39 (для контролів) до 1895--10Онг/г тканини, р«еО,05,
ГФ! п-4, при 100мкмоль/кг підшкірно. Відповідно до тесту на поведінкову активність у заздалегідь не оброблених пацюків відмічалося помірне підвищення локомоторної активності з 14 4см/З3ЗОхв. (для контролів) до де 540-128см/ЗОхв., 30-6Охв., р-е0,05, п-4, при 10О0мкмоль/кг підшкірно. Таким чином, 4-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин показує властивості, бажані відповідно до даного винаходу. 60 Важливість заміщення в пара-положенні демонструється 1-пропіл-4--З-т-рифторметилфеніл)піперазином, який не включений в об'єм даного винаходу, який має такі ж заступники, як і 4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин (сполука з прикладу 9) в мета-положенні, але не заміщений в пара-положенні. При подібних змінах ефекти зберігаються, але вплив на поведінкову активність значно послаблюється. Таким чином, 1-пропіл-4-(З-трифторметилфеніл)піперазин підвищує рівень З3,4-дигідроксифеніл бо оцтової кислоти в смугастому тілі з 1066-46 (контролі) нг/г тканини до 3358-162нг/г тканини при 5Омкмоль/кг підшкірно р«е0,05, п-4, з подальшим інгібуванням поведінкової активності з 1244 4341см/бОхв. (контролі) до 271-137 при 5Омкмоль/кг підшкірно р«0,05, п-4. Ці властивості небажані відповідно до даного винаходу, і, відповідно, 1-пропіл-4-(З-трифторметилфеніл) піперазин не включений в об'єм даного винаходу. 1-пропіл-4--З-трифторметилфеніл)піперазин. володіє оральною доступністю (РЕ) в 9,595 у пацюків. 1--4-Хлор-3-нітрофеніл)-4-пропілліперазин, що одержується в прикладі 19, підвищує рівень
З,4-дигідроксифеніл оцтової кислоти в смугастому тілі з 1074-42 (контролі) до 1693-104нг/г тканини, р«е0,05, п-4, при 7О0Омкмоль/кг підшкірно. Відповідно до тесту на поведінкову активність він помірно підвищує локомоторну активність з 56б-25см/3Охв. (для контролів) до 266 4-8У9см/3ЗОхв., 30-бОхв., р-0,06, п-4, при 70 ЗООмкмоль/кг підшкірно. / 1-(4-Хлор-З-нітрофеніл)-4-пропілпіперазин знижує гіперактивність, викликану д-амфетаміном з 29792-3212см/бОхв. (контролі д-амфетаміну) до 3767-2332 см/6О хв., р«0,05, п-4, при 100 мкмоль/кг підшкірно. Таким чином, 1-(4-хлор-3-нітрофеніл)-4-пропілпіперазин показує бажані властивості.
Цис-4-(4-фтор-З-трифторметилфеніл)-2,6-диметил-1 -пропілпіперазин, який є сполукою згідно з винаходом з прикладу 34, володіє здатністю підвищувати спонтанну поведінкову активність у приручених пацюків; з 79 4154214см/бОхв. (для контролів) до 919 -14Зсм/бОхв., р-0,056, п-4, при ЗЗмкмоль/кг підшкірно в поєднанні з легким підвищенням рівня З3,4-дигідроксифеніл оцтової кислоти в смугастому тілі з 1015 -61 (для контролів) до 1278--14Знг/г тканини, р-0,13, п-4, при ЗЗмкмоль/кг підшкірно.
Здатність інгібувати гіперактивність, викликану д-амфетаміном, демонструється цис-4-(3,4-дихлорфеніл)-2,6-диметил-1-пропілпіперазином, який є сполукою з прикладу 35. Гіперактивність, викликана д-амфетаміном знижується з 19595 -2999см/бОхв. (для контролів д-амфетаміну) до 6514 -3374см/бОхв., р«0,05, п-4, при 10О0мкмоль/кг підшкірно.
Сполуки згідно з винаходом особливо придатні для лікування захворювань центральної нервової системи і, особливо, для лікування захворювань, опосередкованих дофаміном. Вони можуть, наприклад, сч р Використовуватися для зниження симптомів при порушенні настрою, при ожирінні, як аноректичний агент і при інших порушеннях харчування, для поліпшення когнітивних функцій і пов'язаних емоційних розладів, для (о) поліпшення когнітивної і моторної дисфункції, пов'язаної з порушеннями розвитку, для виправлення всіх симптомів психозів, включаючи шизофренію і шизофреноподібні захворювання, для поліпшення існуючих симптомів, а також для попередження виникнення нових психічних виявів, для регулювання патологічних станів, М 20 пов'язаних з вживанням їжі, кави, чаю, алкоголю, лікарських засобів, що спричиняють звикання, і т.д.
Таким чином, сполуки згідно з винаходом можуть використовуватися для лікування симптомів при, со наприклад, наступних захворюваннях: с - шизофренія і інші психотичні розлади, такі як кататонічна, гебефренічна, параноїдна, резидуальна або диференціальна шизофренія; шизофреноподобні розлади; шизоафективний розлад; маревні розлади; короткі (зе) психотичні розлади, психотичний розлад внаслідок загального хворобливого стану з маренням і/або м галюцинаціями; - розлади настрою, такі як, наприклад, дистимічні розлади і великі депресивні розлади; біполярні розлади, наприклад, біполярний | розлад, біполярний ІІ розлад і циклотимічний розлад; розлад настрою внаслідок загального хворобливого стану з депресивними і/або маніакальними рисами; і розлад настрою, викликаний « 20 певними речовинами; з - тривожні розлади, такі як гострий стресовий розлад, агорафобія без панічного розладу в епікризі; с тривожний розлад внаслідок загального хворобливого стану, генералізований тривожний розлад, :з» обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад з агарофобією, панічний розлад без агарофобії, посттравматичний стресовий розлад, специфічна фобія, соціальна фобія і тривожний розлад, викликаний певними речовинами; -1 що - розлади харчування, такі як нервова анорексія, нервова булімія і ожиріння; - розлади сну, такі як дисомнія, наприклад, розлад сну, пов'язаний з диханням, розлад сну з порушенням (95) циркадного ритму, гіперсомнія, безсоння, нарколепсія і розлад нормального циркадного ритму; сю - не класифіковані розлади імпульсивного контролю, такі як розлад імпульсивного контролю, що 5р Характеризується декількома окремими епізодами втрати контролю за агресивними спонуками, клептоманія, (95) патологічна азартність, піроманія і трихокриптоманія; «м - особові розлади, такі як параноїдний, шизоїдний або шизотипічний розлад, антисоціальне, прикордонне, лицемірство і нарцисизм; і замкненість, залежність, обсесивно-компульсивний розлад; - викликані медикаментозними засобами розлади рушення, такі як нейролептичний індукований паркінсонізм, нейролептичний злоякісний синдром, нейролептично індукована і віддалена дистопія, нейролептично індукована акатизія, нейролептично індукована віддалена дискінезії, медикаментозно-індукований тремор і
ГФ) медикаментозно-індуковані дискінезії;
Ге - викликані речовинами розлади, такі як зловживання, залежність, тривожні розлади, інтоксикація, токсичний делірій, психотичні розлади, психотичні розлади з маренням, розлади настрою, стійкий амнестичний во розлад, стійка деменція, стійкий розлад сприйняття, статеві дисфункції, розлад сну, синдром скасування, абстинентний делірій внаслідок зловживання алкоголем, амфетаміном (або амфетамін-подібними речовинами), кофеїном, гашишем, кокаїном, галюциногенами, леткими препаратами, нікотином, препаратами опію, фенциклідином (або фенциклідин-подібними речовинами), седативними речовинами, гіпнотичними речовинами, і/або транквілізаторами; - розлади, уперше діагностовані в дитинстві або юності, такі як олігофренія, розлад навчання, розлад б5 моторних навичок, наприклад, розлад розвитку координації; комунікаційні розлади, наприклад, розлад виразності мови, фонологічний розлад, розлад сприйняття-вираження мови і заїкання; розлад розвитку, що розповсюджується, наприклад, хвороба Аспергера, аутизм, дитяча дезинтеграція, хвороба Рета, дефіцит уваги і руйнівна поведінка, наприклад, дефіцит уваги/гіперактивність, розлад поведінки і опозиційна непокора; розлади харчування і годування немовлят або дітей раннього віку, наприклад, розлад годування немовлят або дітей раннього віку, пікацизм, розлад жування; тики, наприклад, хронічний моторний або голосовий тик і розлад
Турету; інші розлади дитячого або юнацького віку, наприклад, виборчий мутизм і стереотипічний розлад рушення; - делірій, деменція, амнестичні і інші родинні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, 70 Крейтцфельдта-Якоба, деай травма, хвороба Гентінгтона, ВІЛ, хвороба Піка, і дифузна деменція Леві; - конверсивна істерія; - стани, пов'язані з нормальним старінням, такі як розлад рушійних функцій і ментальних функцій; - хвороба Паркінсона і родинні захворювання, така як множинна системна атрофія, наприклад, стриальна дегенерація, оливопонтоцеребелярна атрофія, синдром Шая-Джейджера; прогресивний супрануклеарний /5 параліч; кортикобазальна дегенерація; і судинний паркінсонізм; - тремори, такі як істотний, ортостатичний, тремор в спокої, церебелярний і вторинний тремор; - головні болі, такі як мігрень, гемікранія, головний біль напруження і параксизмальний головний біль; - розлади рушення, такі як дискінезії наприклад, при загальних медичних станах, вторинні після травматичного або судинного інсульту, гемібалізм, атетозна, хорея Сиденгама і пароксизмальна дискінезія; синдром Екбома (гезі(езз Іедз), хвороба Вільсона, хвороба Галервордена-Шпатца; - при реабілітаційному лікуванні, наприклад, реабілітація після судинного або травматичного пошкодження мозку; - біль при станах, що характеризуються підвищенням м'язового тонусу, таких як фіброміалгія, м'язово-лицевий синдром, дистонія і паркінсонізм; а також сч - стани, родинні переліченим вище, які попадають в більш широкий клас захворювань, але не відповідають критеріям якого-небудь конкретного захворювання в межах цих класів. і)
Синтез
Синтез даних сполук проводиться способами, звичайними для синтезу родинних ним відомих сполук. Синтез сполук формули 1, загалом, включає взаємодію проміжних речовин, що містять алкільну групу, з проміжними М зо Ппіперидином або піперазином, що містить аміно групу формули 2: со со чи І со а) і -
Звичайний спосіб синтезу даних сполук складається у використанні алкілиодиду (наприклад, 1-пропіл-йодиду). Альтернативно, на алкільній групі, звичайно, можуть використовуватися інші йдучі групи крім йодиду, такі як сульфонати, особливо метансульфонат або толуолсульфонат, група брому і ним подібні. Алкільні « проміжні сполуки взаємодіють з відповідним аміном в присутності будь-якого відповідного вловлювача кислоти. Відповідними вловлювачами кислоти є звичайні основи, такі як карбонати, бікарбонати і гідроксиди лужних або - с лужноземельних металів, як і деякі органічні основи, такі як триалкіламіни і триалканоламіни. Реакційним а середовищем для подібних реакцій може бути будь-який відповідний органічний розчинник, інертний в лужних "» умовах; можуть використовуватися ацетонітрил, складні ефіри, такі як етилацетат і йому подібні, і галогеновані алканові розчинники. Звичайно реакції проводяться при підвищеній температурі реакційної суміші, наприклад, від температури навколишнього середовища до температури кипіння із зворотним холодильником, -| особливо від 502 до близько 10090. сю Інший зручний спосіб синтезу даних сполук включає відновне амінування аміном формули: (95) о) 70 є -ч МН 2 з альдегідом або кетоном, або в присутності відновлювального агента, такого як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, або з подальшим відновленням, наприклад, використовуючи каталітичне о гідрування, одержуючи відповідну сполуку формули 1.
Сполука формули З ке , (зі де ХАМ, одержують взаємодією сполук формули 4 в
Бо б5 (4)
із сполуками формули 5: йй т 15» де 7 являє собою йдучу групу, подібну йодиду. Звичайно, на алкільній групі можуть використовуватися і інші йдучі групи, крім йодиду, такі як сульфонати, особливо метансульфонат, або толуолсульфонат, група брому і ним подібні. Алкільна проміжна речовина взаємодіє з відповідним аміном в присутності будь-якого відповідного вловлювача кислоти. Відповідними вловлювачами кислоти є звичайні основи, такі як карбонати, 70 бікарбонати і гідроксиди лужних або лужноземельних металів, як і органічні основи, такі як триалкіламіни і триалканоламіни. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як н-бутанол, з нагріванням при близько 50-15026.
Сполуки формули 1, де Х-М також одержують взаємодією сполук формули 6:
Є
(6) з арилом, заміщеним йдучою групою формули 7: й: ї (7) де 7 являє собою галогенід, наприклад хлор, бром, йод, або сульфонат, наприклад, -0502СЕз або -О5ОГ в сч ре присутності основи і каталізатора у вигляді перехідного металу з нульовою валентністю, такого як РЬ або Мі, відповідно до відомого способу (Тейапедгтоп Іейцеге, моі.37, 1996, 4463-4466, 9. Огд. СПНет., мої!.61, (о) 1996,1133-1135).
Каталізатор, переважне Ра, володіє здатністю утворювати лігандний комплекс і зазнавати окислювального приєднання. Типовий Ра каталізатор являє собою Ра з(дбра)з, (де дра відноситься до дибензилиденацетону), М 20 РЯ(РРз)4, РЯ(ОАс)» або Расі» |Р(о-іо01)5|», і типові фосфінові ліганди являють собою ВІМАР, Р(о-йої) з, дррі і ним подібні. Відповідними вловлювачами кислоти є звичайні основи, такі як карбонати, бікарбонати і алкілоксиди со лужних або лужноземельних металів, як і деякі органічні основи, такі як триалкіламіни і триалканоламіни. с
Реакційним середовищем для подібних реакцій може бути будь-який загальноприйнятий органічний розчинник, інертний в лужних умовах; відповідними розчинниками є ацетонітрил, толуол, діоксан, НМП со з (М-метил-2-піролідон), ДМЕ (диметоксіетан), ДМФ. (М,М-диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид) і ТГФ М (тетрагідрофуран).
Звичайно реакції проводять при підвищеній температурі реакційної суміші, наприклад, від температури навколишнього середовища до температури кипіння із зворотним холодильником, особливо від 502С до близько 12026. «
Сполуки формули 1, де Х-М, також одержують взаємодією сполук формули б з арилом, заміщеним йдучою пт) с групою (наприклад, Е або СІ), за допомогою реакції нуклеофільного ароматичного заміщення в присутності основи, як пояснювалося вище. :з» Сполуки формули 1, де Х-СН або С, також одержують шляхом каталізованої перехідним металом реакції перехресного скріплення, відомої фахівцям в даній області техніки як, наприклад, реакції Зи2икі і ЗЕШе.
Реакції можуть проводитися між сполуками формули 8: -і "й о Кай с (8) де У являє собою, наприклад, діалкілборан, діалкенілборан або боронову кислоту (наприклад, Веї 25, В(ОН)» і або триалкілолово (наприклад, ЗпМез, ЗпВиз), і арил, заміщений йдучою групою формули 7: "А і! 8. (7) 59 (визначення 72 дивись вище) в присутності основи і каталізатора у вигляді перехідного металу з нульовою
ГФ) валентністю, такого як Рр або Мі, відповідно до відомих способів (Спет. РНагт. Виї., мої.33, 1985, т 4755-4763, У. Ат. Спет. бос, моІ.109, 1987, 5478-5486, Тейапедгоп Іек., моіЇ.33, 1992, 2199-2202). Крім того, М може являти собою цинк- або магнійгалогенідну групу (наприклад, 7пСІ 5, 2пВго, 2пі», МаВг, Маї) відповідно до відомих способів (Тейгапедгоп Іей., моЇ.33, 1992, 5373-5374, Тейапедгоп Іей., мої!.37, 1996, 60 5ЛО1-БЛО4).
Каталізатор, переважне РБЬ, володіє здатністю утворювати лігандний комплекс і зазнавати окислювального приєднання. Визначення лігандів, основ і розчинників представлено вище.
Альтернативно, каталізовані перехідним металом реакції перехресного скріплення проводяться з в5 протилежною картиною заміщення:
є. 2 (9) гетероарилом/алкенілом, заміщеними йдучою групою формули 10: з 70 ке п в присутності основи і каталізатора у вигляді перехідного металу з нульовою валентністю, такого як Ра і
Мі, відповідно до нових способів, обговорених в попередньому розділі.
Сполуки формули 11: зак (11) можуть бути одержані каталітичним гідруванням тетрагідропіридину або піридину з попереднього розділу, використовуючи стандартний спосіб, відомий в рівні техніки, звичайно з паладієм на вуглеці, РІО» або нікелем
Ренею як каталізатором. Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як етанол або етилацетат, в присутності або відсутності протонової кислоти, такої як оцтова кислота або НСІ. Коли піридинове кільце є кватернізованим алкільною групою, кільце може бути частково відновлене Мавн; або МасмМВн,, даючи тетрагідропіридиновий аналог, який може далі відновлюватися каталітичним гідруванням.
Інший зручний спосіб синтезу сполук формули 71, де Х-АСН або С, також здійснюється обробкою сч арилгалогенідів формули 7: о ! й їм зо 2 І) де 7 являє собою СІ, Вг або І, з алкіллітієвими реагентами, наприклад, бутиллітієм, втор-бутиллітієм або о трет-бутиллітієм, переважне бутиллітієм, або Ма (реакція Грін'яра) в інертному розчиннику. Відповідні со розчинники включають, наприклад, ефір або тетрагідрофуран, переважне тетрагідрофуран. Температура реакції знаходиться в інтервалі від близько -1109С до близько 02С. Утворені подібним образом проміжні аніони літію о або аніони магнію можуть потім далі взаємодіяти з відповідним електрофілом формули 12: -
Ї л
КИМ. й. (12) « де А визначається, як захисна група, подібна їВос (трет-бутоксикарбоніл), Етос шщ с (флуоренілметоксикарбоніл), Сб2 (бензилоксикарбоніл) або алкільна група, подібна бензилу. й Необхідно, щоб гідроксигрупа утворених проміжних речовин формули 13: и? ' -І Ком (13) о була видалена таким чином, щоб в результаті вийшла сполука формули 1 (Х-СН або С).
Ге) Дана стадія може проводитися одним з декількох стандартних способів, відомих в рівні техніки. Наприклад, тіокарбонільне похідне (наприклад, ксантат) може бути одержане і видалене вільнорадикальним способом, о відомим в області техніки. Альтернативно, гідрокси група може бути видалена відновленням джерелом гідриду, "З таким як триетилсилан, в кислотних умовах, використовуючи, наприклад, трифтороцтову кислоту або бортрифторид. Реакція відновлення може проводитися без розведення або в розчиннику, такому як метиленхлорид. Ще одним альтернативним способом є спочатку перетворення гідроксильної групи у відповідну
Ййдучу групу, таку як тозилат або хлорид, використовуючи стандартні способи. Йдуча група потім віддаляється за допомогою нуклеофільного гідриду, такого як, наприклад, літій алюміній гідрид. Ця остання реакція проводиться іФ) звичайно в інертному розчиннику, такому як ефір або тетрагідрофуран. ко Інший альтернативний спосіб видалення гідроксильної групи складається спочатку в дегідруванні спирту до олефіну такими реагентами, як сіль Бургеса (). Огд. Спет., моІЇ.38, 1973, 26) з подальшим каталітичним бо гідруванням подвійного зв'язку при стандартних умовах з таким каталізатором, як паладій на вуглеці. Спирт також може бути дегідрований до олефіну обробкою кислотою, такою як пара-толуолсульфокислота або трифтороцтова кислота.
Захисна група А віддаляється при стандартних умовах, відомих фахівцям в даній області. Наприклад, ЕВос розщеплення звичайно проводиться з трифтороцтової кислотою або чистою, або в поєднанні з 65 Метиленхлоридом. Е-тос звичайно відщеплюється простою основою, такою як аміак, піперидин або морфолін, звичайно в полярному розчиннику, такому як ДМФ і ацетонітрил. Коли А являє собою Сб2 або бензил, вони звичайно віддеплюються в умовах каталітичного гідрування. Бензильна група також може відщеплюватися в умовах М-деалкілування, такого як обробка А-хлоретил хлорформатом (9. Огу. Спет., моІ.49, 1984,2081-2082).
Крім того, можливо перетворити радикал К. в сполуці формули 1 в інший радикал К./, наприклад, окисленням метил сульфіду в метил сульфон (наприклад, т-хлорпероксибензойною кислотою), заміщенням трифлатної або галогенідної групи ціаногрупою (наприклад, каталізованим паладієм ціануванням), заміщенням трифлатної або галогенідної групи кетоном (наприклад, каталізованої паладієм Неск реакцією бутилвініловим ефіром), заміщенням трифлатної або галогенідної групи карбоксамідом (наприклад, каталізованим паладієм карбонілюванням) або розщепленням або, наприклад, перетворенням метокси групи у відповідне гідроксильне /о похідне, яке може далі перетворюватися у відповідний мезилат або трифлат. Терміни мезилат і трифлат відносяться до О5О2СН», СНзУзЗО» або О505СЕз, СЕЗ5О», відповідно.
Загалом можна сказати, що загальний процес одержання даних сполук має шість основних варіантів, які можуть бути коротко описані таким чином: у відповідності до схеми 1: у й пе- шк Оснобо,, п | . - те (Я-йдуча р) те
Х-М, т Х-М,СН обос, або у відповідності до схеми 2: в ч
Відновлювальний сч я т . А, агент Ка г) вн лк с їх -Ех
Су- незалежно Н вего х-м,сн, с. каучла бльслитий зрун) ХМ, аво с або у відповідності до схеми 3: - со щ со - ме Оснобо.- ) з они піні тання ай сей / А о 2 це - або у відповідності до схеми 4: в 1 ' з «ва» в гра. с " с --кололідедер Її шах 2» не (2 - йдуча пере) або у відповідності до схеми 5: -І (95) (95) о 50 що
Ф) іме) 60 б5 у -е і й я ви ері" . , кКаталітилио.
Кола кола нуотор мрролануену з Ї нн понти ай мамин, таїву К (2 являє собою Ййдучу групу; ї являє собою 7п, Ме, в(влот»,
В(СНМ, б Ся (дб) або у відповідності до схеми о: ради- Відще- калька ; н
Р : плення д- вші А або о.
КУ
7 А
АХ
7. являє собою СІ, Рг" або ще ' А Колам'нилно сч й - й ліруооленаи - " ол А о - -И ві тла дег: В ідрувани жа МИ уч А у відщеплення й мч о (зе) (зе)
Як використовується тут термін С 4-С, алкіл відноситься до алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю в ї- будь-якій ізомерній формі. Різні вуглецеві фрагменти визначаються таким чином: алкіл відноситься до аліфатичного вуглеводневого радикала і включає форми з розгалуженим і нерозгалуженим ланцюгом, такі як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил. Термін циклоалкіл відноситься « до радикала насиченого циклічного вуглеводню, такого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Термін "хворий", що використовується тут, відноситься до індивідуума, потребуючого лікування відповідно - с до винаходу. "з Термін "лікування", що використовується тут, відноситься як до лікування з метою лікування або полегшення , захворювання або стану, так і до лікування з метою попередження розвитку захворювання або стану. Лікування може проводитися як в гострій так і в хронічній формі захворювання.
Як органічні, так і неорганічні кислоти можуть використовуватися для утворення нетоксичних фармацевтично -і прийнятних адитивних солей кислот сполук згідно з винаходом. Прикладами кислот є сірчана, азотна, фосфорна, о хлористоводнева, лимонна, оцтова, молочна, винна, пальмова, етандисульфонова, сульфамова, сукцинова, циклогексилсульфамова, фумарова, малеїнова і бензойна кислота. Ці солі легко одержати способами, відомими (95) в області техніки. с 50 Фармацевтичні композиції, що містять сполуки згідно з винаходом також можуть містити речовини, що використовуються для полегшення виробництва фармацевтичного препарату або введення препаратів. Такі що речовини добре відомі фахівцям в цій області і можуть, наприклад, бути фармацевтично прийнятними ад'ювантами, носіями і консервантами.
У клінічній практиці сполуки, що використовуються відповідно до даного винаходу, звичайно вводяться орально, ректально або шляхом ін'єкцій, або в формі фармацевтичних препаратів, що включають активний о інгредієнт, або в формі вільної основи, або у вигляді фармацевтично прийнятної нетоксичної адитивної солі кислоти, такої як хлористоводнева, молочна, оцтова, сульфаматна сіль, в поєднанні з фармацевтично іме) прийнятним носієм. Носій може бути твердим, напівтвердим або рідким. Звичайно активна речовина складає від 0,1 до 9995 по вазі від ваги препарату, більш характерно від 0,5 до 2095 від ваги препарату, призначеного для 60 ін'єкцій, і від 0,2 до 5095 від ваги препарату, придатного для орального введення.
Для одержання фармацевтичних препаратів, що містять сполуки згідно з винаходом, у вигляді одиничної дозованої форми для орального введення вибрана сполука може бути змішана з твердим ексципієнтом, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом, крохмалем, таким як картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин, похідними целюлози, зв'язуючою речовиною, такою як желатин або 65 полівінілпіролідин, і змащувальним агентом, таким як стеарат магнію, стеарат кальцію, поліетиленгліколь, віск, парафін і ним подібні, і потім спресована в таблетки. Якщо потрібні таблетки з покриттям, вміст,
одержаний як описано вище, може бути покритий концентрованим розчином цукру, який може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк, діоксид титана і ним подібні. Альтернативно, таблетки можуть бути покриті полімером, відомим фахівцям в цій області, розчиненим в легко леткому органічному розчиннику або Змішаним з органічними розчинниками. Барвники можуть додаватися до цих покриваючих речовин для полегшення відмінності між таблетками, що містять різні активні речовини або різні кількості активної сполуки.
Для одержання м'яких желатинових капсул активна речовина може бути змішана з, наприклад, рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули активної речовини, використовуючи або згадані ексципієнти для таблеток, наприклад, лактозу, сахарин, сорбіт, маніт, крохмаль 7/0 (наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин), похідні целюлози або желатин.
Також рідкі або напіврідкі лікарські форми можуть наповнювати тверді желатинові капсули.
Дозовані одиниці для ректального введення можуть бути розчинами або суспензіями, або можуть бути одержані в формі супозиторіїв, що містять активну речовину в суміші з нейтральною жирною основою, або желатинових ректальних капсул, що містять активну речовину в суміші з рослинною олією або парафіновим /5 маслом. Рідкі препарати для орального введення можуть бути в формі сиропів або суспензій, наприклад, розчини, що містять від 0,295 до близько 2095 по вазі активної описаної тут речовини, інше складає цукор і суміш етанолу, води, гліцерину і пропіленгліколю. Необов'язково такі рідкі препарати можуть містити фарбувальні агенти, ароматизатори, сахарин і карбоксиметилцелюлозу як згущувач або інші ексципієнти, відомий фахівцям в даній області.
Розчини для парентерального введення шляхом ін'єкцій можуть бути одержані у водному розчині водорозчинних фармацевтично прийнятних солей активної речовини, переважно в концентрації від 0,595 до близько 1095 по вазі. Ці розчини можуть також містити стабілізуючі агенти і/або буферні агенти і можуть бути легко забезпечені в ампулах у вигляді різних дозованих одиниць. Використання і введення хворому, потребуючому лікування в клініці очевидно для фахівця в даній області. сч
Додатково потрібно вважати, що даний винахід також включає стереоізомери, а також оптичні ізомери, наприклад, суміші енантіомерів, а також окремі енантіомери і діастереоізомери, які виникають внаслідок і) структурної асиметрії певних сполук поточного ряду. Розділення різних ізомерів проводиться з використанням різних способів, добре відомих фахівцям в даній області.
При терапевтичному лікуванні ефективна кількість або терапевтична кількість сполук згідно з винаходом М зо складає від близько 0,01 до близько 50Омг/кг ваги тіла на день, переважно 0,1-1Омг/кг ваги тіла на день.
Сполуки можуть вводитися будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний або парентеральний. Денна і, доза переважно вводиться в окремими дозами 1-4 рази на день. со
Далі винахід ілюструється приведеними нижче прикладами, які жодним чином не призначені для обмеження області винаходу. о
Приклад 1 ї- 1--4-хлор-З-трифторметилфеніл)-4-пропілпіперазин
Суміш 5-бром-2-хлорбензотрифториду (0,2г, О,8бммоль), п-пропілпіперазину (0,15г, 1,17ммоль), трет-бутоксиду натрію (0,134г), аррї (14мг) і (Рах(ава))з (1Омг) в діоксані (бмл) нагрівають в аргоні при 1009 протягом 24 годин. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш переносять в ЕЇ 50 « (40-5Омл) і промивають розчином солі (15-20мл). Органічні фракції сушать (МаЗО), фільтрують і випаровують с досуху. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи СНосСі2:мМеон (91 й (об./06.)). Амін перетворюють в НСІ-сіль і піддають перекристалізації з етанолу/діетилового ефіру: т.п. 26820 ,» (НС); МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 307 (М, 6), 279 (33), 277 (98), 70 (рр), 56 (40). Б-0,35 (ЕС).
Приклад 2 1-(3-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-пропілпіперазин -і Суспензію 1-(З-хлор-5-трифторметилфеніл)піперазину (10Омг) і розмолотого К»СО»з (200мл) перемішують в сю СНЗСМ (ЗОмл) при кімнатній температурі. По краплях додають розчин 1-бромпропілу (52мг) в СН ЗСМ (5мл).
Суміш перемішують при 5092 протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують, і леткі речовини випаровують у і95) вакуумі. Маслянистий залишок хроматографують на колонці окислу кремнію з Меон:СнН 5Сі» (1:9 (об./об.) як сю 50 елюент. Збір фракцій, тих, що містять чистий продукт і випаровування розчинника дає названу в заголовку сполуку (85мг). МС п/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 306 (М, 25), 277 (рр), 234 (23), 206 (23), 179(23). "м Приклад З 1-(3-хлор-5--трифторметилфеніл)-4-етилпіперазин
Виходячи з 1-(3-хлор-5--трифторметилфеніл)піперазину і йодетану, названу в заголовку сполуку виділяють 29 способом, описаним в прикладі 2. МС т/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 292 (М, Бр), 277 (88), 234 (33), 206
ГФ) (55), 179 (49).
Приклад 4 о 1-(3-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-ізопропілпіперазин
Виходячи з 1-(3-хлор-5--трифторметилфеніл)піперазину і ізопропілброміду виділяють названу в заголовку бо сполуку способом, описаним в прикладі 2. МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 306 (М, 30), 291 (рр), 206 (25), 193 (15), 179 (20).
Приклад 5 1--4-хлор-З-трифторметилфеніл)-4-етилпіперазин
Виходячи з 1-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)піперазину і брометану названу в заголовку сполуку одержують 65 способом, описаним в прикладі 2. МС т/: (відносна інтенсивність, 70 еВ) 293 (М, 6), 292 (30), 277 (29), 57
(рр), 56 (41).
Приклад 6 1-(3,5- біс-трифторметилфеніл)-4-пропілпіперазин
Виходячи з 1-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-4-піперазину і 1-пропілиодиду названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. Т. п. 266,1 (НС), МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 340 (М, 20), 311 (95), 240 (30), 70 (рр), 56 (46).
Приклад 7 1-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-4-етилпіперазин 70 Виходячи з 1-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-4-піперазину і йодетану названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. МС т/: (відносна інтенсивність, 70 є В) 326 (М", 65), 311 (рр), 268 (35), 240 (70), 213 (65).
Приклад 8 4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1-бутилпіперидин
Виходячи з 4-(4-хлор-З3-трифторметилфеніл)піперидину і 1-бутилброміду названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. МС ті/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 319 (М, 6), 278 (31), 277 (19), 276 (рр), 70 (30).
Приклад 9 4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин
Виходячи з 4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)піперидину і 1-пропілиодиду названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. Т. п. 218-2202 (НС), МС ті/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 305 (МУ, 4), 278 (35), 277 (13), 276 (рр), 70 (40).
Приклад 10 4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)-1-етилпіперидин с
Виходячи з 4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)піперидину і йодетану названу в заголовку сполуку одержують (3 способом, описаним в прикладі 2. МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 291 (М, 6), 278 (29), 277 (11), 276 (рр), 70 (50).
Приклад 11 1-(3,4-дихлорфеніл)-4-пропілпіперазин -
Виходячи з 1-(3,4-дихлорфеніл)-4-піперазину і йодпропану названу в заголовку сполуку одержують способом, «У описаним в прикладі 2. МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 273 (М, 7), 272 (37), 245 (64), 243 (рр), 70 (48). с
Приклад 12 1-(-2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-пропілпіперазин (зе) з Виходячи з 1-(2-хлор-5--трифторметилфеніл)піперазину і 71-йодпропану названу в заголовку сполуку М одержують способом, описаним в прикладі 2. Т. п. 23420 (НС), МС т/» (відносна інтенсивність, 70 еВ) 306 (М", 20), 279 (34), 277 (рр), 70 (99), 56 (48).
Приклад 13 2-фтор-5-(4-пропілпіперазин-1-іл)бензонітрил «
Виходячи з 2-фтор-5-піперазин-1-іл-бензонітрилу і 1-йодпропану названу в заголовку сполуку одержують 2 с способом, описаним в прикладі 2. МС т/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 247 (М, 25), 218 (рр), 175 (28), 147 й (33), 70 (65). «» Приклад 14 1--4-метил-З3-нітрофеніл)-4-пропілпіперазин
Виходячи з 1-(4-метил-З-нітрофеніл)піперазину і 1-бромпропану названу в заголовку сполуку одержують - І способом, описаним в прикладі 2. МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 263 (М, 26), 234 (рр), 191 (19), 70 (84), 56 (40).
Мн Приклад 15 (95) 1-етил-4-(4-метил-З-нітрофеніл)піперазин с 50 Виходячи з 1-(4-метил-З-нітрофеніл)піперазину і 1-брометану названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. МС т/: (відносна інтенсивність, 70 еВ) 249 (М, 53), 234 (47), 84 (36), 57 що (рр), 56 (46).
Приклад 16 1-аліл-4--4-метил-З-нітрофеніл)піперазин
Виходячи з 1-(4-метил-З-нітрофеніл)піперазину і алілброміду названу в заголовку сполуку одержують
ГФ! способом, описаним в прикладі 2. МС т/л, (відносна інтенсивність, 70 еВ) 261 (М", 60), 96 (70), 69 (рр), 68 (48), 56 (73). ю Приклад 17 1-ізопропіл-4-(4-метил-З-нітрофеніл)піперазин бо Виходячи з 1-(4-метил-З-нітрофеніл)піперазину і 1-ізопропілброміду названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 263 (М, 31), 249 (15), 248 (Бр) 84 (15), 56 (42).
Приклад 18 1-бутил-4-(4-метил-З-нітрофеніл)піперазин бо Виходячи з 1-(4-метил-З-нітрофеніл)піперазину і 1-бутилброміду названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 277 (М, 23), 234 (рр), 191 (17), 70 (64), 56 (33).
Приклад 19 1-(4-хлор-3-нітрофеніл)-4-пропілпіперазин
Виходячи з 1-(4-хлор-З-нітрофеніл)піперазину і 1-бромпропану названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. Т. п. 24992 (НС); МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 283 (М", 27), 254 (87), 165 (рр), 153 (78), 56 (90).
Приклад 20 1--4-фтор-З-трифторметилфеніл)-4-пропіл)піперазин
Виходячи з 1-(4-фтор-З-трифторметилфеніл)піперазину і 1-бромпропану названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. Т. п. 2382С (НС); МС ті/»з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 290 (М", 17), 261 (70), 190 (34), 70 (рр), 56 (44).)
Приклад 21 1-(3- тор-5-трифторметилфеніл)-4-пропілпіперазин
Виходячи з 1-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)піперазину і 1-бромпропану названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. Т. п. 24222 (НС); МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 290 (М", 34), 261 (рр), 218 (22), 190 (20), 70 (37).
Приклад 22 1-етил-4-(З-фтор-5-трифторметилфеніл)піперазин
Виходячи з 1-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)піперазину і 1-йодетану названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 276 (М, 46), 261 (41), 190 (30), 84 (30), 57 (рр).
Приклад 23 с 29 1-бутил-4-(З-фтор-5-трифторметилфеніл)піперазин Ге)
Виходячи з 1-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)піперазину і 1-бромбутану названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2. МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 304 (М", 22), 261 (Бр), 218 (22), 190 (21), 70 (46). п 24 - риклад 1-ізопропіл-4-(З-фтор-5-трифторметилфеніл)піперазин со
Виходячи з 1-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)піперазину і ізопропілброміду названу в заголовку сполуку со одержують способом, описаним в прикладі 2; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ), 290 (М, 30), 257 (рр), 190 (20), 84 (23), 56 (64). Ге)
Приклад 25 їч- 1--3- метансульфоніл-4-метоксифеніл)-4-пропілпіперазин
Виходячи з 1-(З-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазину і п-Рі-Ї названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2; МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 312 (М, 38), 284 (17), 283 (рр), 70 (49), 56 (17). «
Приклад 26 з с 1- бутил-4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазин . Виходячи з 1-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазину і п-Ви-Вг названу в заголовку сполуку одержують "» способом, описаним в прикладі 2; МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 326 (М", 32) 284 (16), 283 (рр), 70 (58), 56 (23).
Приклад 27 -І 1-етил-4-(З3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазин
Виходячи з 1-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазину і ЕЄЕЕНІ названу в заголовку сполуку одержують о способом, описаним в прикладі 2; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 298 (М, 81), 283 (45), 84 (36), 57 (95) (рр), 56 (41). сю 50 Приклад 28 1-ізопропіл-4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазин "і Виходячи з 1-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазину і ізопропілброміду названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2; МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 312 (М, 43), 297 (рр), 84 (35), 71 (33), 56 (73). 52 Приклад 29
Ге! 1-аліл-4--3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазин
Виходячи 1-(З-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазину і алілброміду названу в заголовку сполуку о одержують способом, описаним в прикладі 2; МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 310 (М, 91), 214 (73), 96 (86), 69(80), 56 (рр). 60 Приклад 30 2-метансульфоніл-4-(4-пропілпіперазин-1-іл)уфенол 1-"3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)-4-пропілпіперазин (ЗОмг) розчиняють в 4895 НВг (2мл) і перемішують при 1202 в атмосфері аргону протягом З годин. Надлишок НВг потім випаровують, і абсолютний етанол додають «ЕІ випаровують. Цю процедуру повторюють декілька разів, одержуючи залишок бо 2-метансульфоніл-4-(4-пропілпіперазин-1-іл)уфенолу х НВг. МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 298 (М, 35),
269 (рр), 226 (15), 199 (12), 70 (62).
Приклад 31 4-(4-бутилпіперазин-1-іл)-2-метансульфонілфенол
Виходячи з 1-бутил-4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 30; МС т/: (відносна інтенсивність, 70 еВ) 312 (М", 29), 270 (15), 269 (рр), 226 (13), 70 (29).
Приклад 32 4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-2-метансульфонілфенол 70 Виходячи з 1-ізопропіл-4-(З3-метансульфоніл-4-метоксифеніл) піперазину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 30; МС т/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 298 (М, 39), 284 (18), 283 (рр), 84 (23), 56 (51).
Приклад 33
Цис-4-(4-хлор-3-тетрафторметилфеніл)-2,6-диметил-1-пропілпіперазин
Виходячи з 5-бром-2-хлорбензотрифториду і цис-2,3-диметил-1-пропілпіперазину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 9; т.п. 2562 (НС), МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 335 (М, 5), 305 (55), 112 (рр), 70 (67), 56 (82).
Приклад 34
Цис-4-(4-фтор-3-тетрафторметилфеніл)-2,6-диметил-1-пропілпіперазин
Виходячи з 5-бром-2-фторбензотрифториду і цис-2,3-диметил-1-пропілпіперазину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 9; т.п. 22190 (НС), МС ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 318 (М, 32), 289 (74), 112 (рр), 70 (71), 56 (84).
Приклад 35
Цис-4-(3,4-дихлорфеніл)-2,6-диметил-1-пропіллиперазин сч 29 Виходячи з 4-бром-1,2-дихлорбензолу і цис-2,3-диметил-1-пропілпіперазину названу в заголовку сполуку Ге) одержують способом, описаним в препаративному прикладі 9; т.п. 22590 (НСІ), МС т/7 (відносна інтенсивність, 70 еВ) 301 (М, 24), 271 (64), 112 (рр), 70 (47), 56 (53).
Приклад 36 їм 4-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин
Виходячи з 4-(4-фтор-З-трифторметилфеніл)-1-пропілліперидин-4-олу названу в заголовку сполуку со одержують способом, описаним в препаративному прикладі 5; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 287 (М", со 20), 259 (15), 258 (рр), 177(17), 147(21).
Приклад 37 о 4-(З-фтор-5-трифторметилфеніл)-1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин ча
Виходячи з 4-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)-1-пропілліперидин-4-олу названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 5; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 287 (М", 27), 259 (14), 258 (рр), 177 (6), 146 (7).
Приклад 38 « 4-(2-хлор-5--трифторметилфеніл)-1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин 8 с Виходячи з 4-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-1-пропілліперидин-4-олу названу вв заголовку сполуку а одержують способом, описаним в препаративному прикладі 5; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 303 (М", "» 18.), 276 (32), 274 (рр), 177 (6), 128 (5).
Приклад 39 4-(1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іла)-2--рифторметилфеніламін -і 4-піридин-4-іл-2--рифторметилфеніламін (27О0мг) розчиняють в 1-йодпропані (2мл) і нагрівають до 1002 сю протягом 2 годин.
Потім леткі речовини випаровують, і залишок розчиняють в абс. ЕЮН (2Омл), і по порціях додають Мавн у (95) (800мг) при 2020. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. До суміші с 50 додають 1095 розчин Ма»СО»з (20мл). Водний шар екстрагують СНоСі», і об'єднану органічну фазу сушать (Мао950,4), фільтрують і випаровують досуху. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією (Меон: сСНьосі» "м (1:9 (о6./06.)). Збір фракцій, що містять чистий продукт, і випаровування розчинника дає чистий 4-(1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іла)-2--рифторметилфеніламін (200мг). МС т/: (відносна інтенсивність, 70 еВ) 284 (М, 53), 255 (Бр), 144 (40), 127 (39), 70 (39). Ег0,28 (МеОН). 52 Приклад 40
ГФ) 2,4-дифтор-М,М-диметил-5-(1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл) бензолсульфонамід
Виходячи з 2,4-дифтор-М,М-диметил-5-піридин-4-іл-бензолсульфонаміду названу в заголовку сполуку о одержують способом, описаним в прикладі 39; МС т/2 (відносна інтенсивність, 70 еВ) 344 (М", 22), 316 (18), 315 (рр), 207 (10), 164 (9). КГ0,27 (МеОнН). бо Приклад 41 4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)-1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин
Виходячи з 4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піридину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 39; МС ті/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 309 (М, 31), 281 (12), 280 (рр), 128 (20), 115 (30).
Приклад 42 бо 2-фтор-5-(1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іла)бензонітрил
Виходячи з 2-фтор-5-піридин-4-іл-бензонітрилу названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 39; МС т/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 244 (М, 24), 217 (16), 216 (рр), 158 (11), 134 (10).
Приклад 43 4-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин
Виходячи з 4-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі б: т.п. 195-197 (НСІ), МС т/2 (відносна інтенсивність, 70 еВ) 289 (М, 4), 261 (15), 260 (рр), 177 (7), 70 (13).
Приклад 44 4-(3- фтор-5-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин
Виходячи з 4-(З-фтор-5-трифторметилфеніл)-1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 6; т.п. 21590, МС т/ (відносна інтенсивність, 70 ев) 289 (М, 4), 261 (15), 260 (Бр), 177 (6), 70 (11).
Приклад 45 4-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин
Виходячи з 4-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 6; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 305 (М, 4), 290 (3), 278 (32), 277 (15), 276 (рр).
Приклад 46 4-(1-пропілпіперидин-4-іл)-2--рифторметилфеніламін
Виходячи з 4-(1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2--рифторметилфеніламіну названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 6; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 286 (М, 2), 257 (17), 98 (10), 96 (8), 70 (Бр), Е-0,28 (МеОнН).
Приклад 47 с 2,4-дифтор-М,М-диметил-5-(1-пропілпіперидин-4-іл)-бензолсульфонамід Го)
Виходячи з 2,4-дифтор-М,М-диметил-5-(1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)убензолсульфонаміду названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 6; МС т/2 (відносна інтенсивність, 70 еВ) 346 (М, 2), 318 (19), 317 (рр), 209 (10), 70 (13). їч- зо Приклад 48 4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)-1-пропілпіперидин о
Виходячи з 4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)-1-пропілліперидину названу в заголовку сполуку со одержують способом, описаним в препаративному прикладі 6; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 311 (М", 6), 283 (17), 282 (Бр), 280 (11), 70 (22), Еї-0,3(МеонН). і,
Приклад 49 ч- 1--4-хлор-3-метансульфонілфеніл)-4-пропілпіперазин
Виходячи з 1-(4-хлор-3-метансульфонілфеніл)піперазину і 1-йодпропану названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 2; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 316 (М", 25), 289 (41), « 287 (рр), 70 (59), 56 (23).
Приклад 50 - с 1-аліл-4--(3-хлор-5-трифторметилфеніл)піперазин ц Виходячи з 1-(3-хлор-5-трифторметилфеніл)піперазину і алілброміду названу в заголовку сполуку одержують ,» способом, описаним в прикладі 2; МС т/2 (відносна інтенсивність, 70 еВ) 305 (М", 7), 96 (57), 69 (Бр), 68 (48), 56 (69).
Приклад 51 -і 2-фтор-5-(1-пропілпіперидин-4-іл)бензонітрил сю Виходячи з 2-фтор-5-(1-пропілтетрагідропіридин-4-іл) бензонітрилу названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 6; МС т/: (відносна інтенсивність, 70 еВ) 246 (М, 6), 217 о (рр), 174 (5), 146 (6), 134 (7). о 50 Синтез проміжних продуктів, що використовуються у вищенаведених прикладах, обговорюється нижче в препаративних прикладах. "м Препаративний приклад 1 1-(3-хлор-5-трифторметилфеніл)піперазин
Виходячи з З3,5-дихлорбензотрифториду (500мг, 2,32ммоль) і піперазину (1г, 11,бммоль) 320мг названої в заголовку сполуки виділяють способом, описаним в прикладі 1. о Препаративний приклад 2 1--4-хлор-З-трифторметилфеніл)піперазин ю Виходячи з 5-бром-2-хлорбензотрифториду (602мг) і піперазину (1г) 4в80мг названої в заголовку сполуки виділяють способом, описаним в прикладі 1. 60 Препаративний приклад З 1-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-4-піперазин
Виходячи з 1-йод-3,5-біс(трифторметил)бензолу і піперазину названу в заголовку сполуку виділяють способом, описаним в прикладі 1.
Препаративний приклад 4 б5 1-бензил-4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл) піперидин-4-ол (Одержують у відповідності з СоПесіоп Сгесповіаух. Спет. Соттип. 1973, 38, 3879)
Розчин 5-бром-2-хлорбензотрифториду (5г, 19,2ммоль) в сухому діетиловому ефірі (40мл) додають по краплях при кімнатній температурі до суміші Ма (47Омг) в сухому діетиловому ефірі (20мл) в потоку аргону (г).
Реакційну суміш переносять в розчин реагенту Гріняра. По краплях Через шприц додають розчин 1-бензил-4-піперидону (1,3г, 6б,88ммоль) в сухому діетиловому ефірі (ЗОмл) при кімнатній температурі.
Об'єднану суміш перемішують протягом 1 години, і, нарешті, гасять насиченим розчином хлориду амонію (40мл).
Суміш екстрагують декілька разів Е(ЮАс, і об'єднані органічні фази сушать (Мо95О,), фільтрують і випаровують досуху. Маслянистий залишок хроматографують на колонці окислу кремнію, використовуючи Е(Ас':толуол (1:1 (об./о6.)) як елюент, одержуючи названу в заголовку сполуку (1,6г, 6495). МС т/2 (відносна інтенсивність, 70 7/0 еВ) 369 (М, 23), 278 (15), 91 (рр), 65 (16), 56 (21).
Препаративний приклад 5 1-бензил-4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин 1-бензил-4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)піперидин-4-ол (1,5г) розчиняють в трифтороцтовій кислоті (З5мл) і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин, і потім додають СН 5Сі» (200мл). Фази розділяють, і 75 потім органічну фазу промивають двома порціями 1095 Ма2СОз, сушать (М95О)), фільтрують і випаровують досуху. Вихід становить 1,5м. МС т/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 351 (М, 27), 172 (9), 92 (11), 91 (рр), 65 (21).
Препаративний приклад 6 1-бензил-4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)піперидин 20 1-бензил-4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (1,45г) розчиняють в метанолі (4Омл).
Додають концентровану хлористоводневу кислоту (0,2мл) і 5Омг Ра/С. Одержану в результаті суміш гідрують під тиском, що створюється газоподібним воднем (40фунт/дюйм) протягом 1 години і потім фільтрують через шар целіту. Розчинник випаровують у вакуумі, ії залишок очищають флеш-хроматографією (5іО5», СНоСІ»:мМеон, 9:1 (об./об.)), одержуючи чисту, названу в заголовку сполуку (1,2г). МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 353 (М", с 25 16), 262 (20), 91 (Бр), 65 (18), 56 (14). о
Препаративний приклад 7 4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)піперидин
Розчин 1-бензил-4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл) піперидину (1,1г) в 1,2-дихлоретані (5Омл) охолоджують до 02С. Потім по краплях додають о-хлоретилхлорформат (1,5г), розчинений в 1,2-дихлоретані (ЗОмл) при 020. - 30 Потім реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 днів. Леткі речовини випаровують у со вакуумі, Її залишок розтирають з метанолом. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин.
Розчинник випаровують, одержуючи названу в заголовку сполуку, у вигляді НС солі (ясно-коричневі кристали і. 1,07). МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 263 (М, 34), 262 (22), 83 (22), 57 (60), 56 (рр). со
Препаративний приклад 8
Зо 1-(3,4-дихлорфеніл)піперазин -
Виходячи з 4-бром-1,2-дихлорбензолу (200мг, 0,88ммоль) і піперазину (91мг, 1,0бммоль), 98мг названої в заголовку сполуки виділяють способом, описаним в прикладі 1.
Препаративний приклад 9 « 1-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піперазин 7 70 Суміш 4-бром-2-метансульфоніл-1-метоксибензолу (0,65г), піперазину (0,43г), трет-бутоксиду натрію с (0,13г), ВІМАР (19мг) і (Разхава))|з (27мг) в діоксані (5мл) нагрівають в аргоні при 10023 протягом 24 годин. Після :з» охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш переносять в ЕГ2О (40-50мл) і промивають насиченим розчином солі (15-20мл). Органічні фракції сушать (М950,), фільтрують і випаровують досуху. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи СНоСіо:Меон (9:1 (об./об6.)). Вихід становить -І О,14г. МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 270 (М, 23), 229 (11), 228 (Бр), 148(7), 56(17).
Препаративний приклад 10 о 4-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-1- пропілпіперидин-2-ол с Виходячи з 4-бром-1-фтор-2-трифторметилбензолу і 1-пропіл-4-піперидону названу в заголовку сполуку виділяють способом, описаним в препаративному прикладі 4. о Ме ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 305 (М, 5), 276 (Бр), 258 (50), 191 (13), 185 (33). "І Препаративний приклад 11 4-(З-фтор-5-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин-2-ол
Виходячи з 1-бром-3З-фтор-5-трифторметилбензолу і 1-пропіл-4-піперидону названу в заголовку сполуку дв Виділяють способом, описаним в препаративному прикладі 4.
Ме ті/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 305 (М, 6), 276 (Бр), 258 (34), 258 (34), 185 (14). о Препаративний приклад 12 ко 2,4-дифтор-М,М-диметил-5-піридин-4-іл-бензолсульфонамід 5-Бром-2,4-дифтор-М,М-диметилбензолсульфонамід (40Омг) і 4-піридинборонову кислоту (165мг) розчиняють бо в ' толуолі (мл) і абс. ЕЮН (Б5мл). Потім до суміші додають Ма»СО» (200мг) і РЯІ(РРНз)4 (79мг) в атмосфері аргону. Одержану в результаті суміш нагрівають до 909С протягом 18 годин. Потім додають СН 5Сі», і органічну фазу промивають водою і сушать (М95О)), фільтрують і випаровують досуху. Залишок потім використовують без подальшого очищення. (МС т/з (відносна інтенсивність, 70 еВ) 298 (М, 77), 256 (36), 191 (рр), 190(98), 143(74). 65 Препаративний приклад 13 4-піридин-4-іл-2--рифторметилфеніламін
Виходячи з 4-бром-2-трифторметилфеніламіну названу в заголовку сполуку виділяють способом, описаним в препаративному прикладі 12; МС т/2 (відносна інтенсивність, 70 еВ) 238 (М, 52), 218 (44), 191 (27), 75 (41), 51 (рр).
Препаративний приклад 14 4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)піридин
Виходячи з 4-бром-2-метансульфоніл-1-метоксибензолу названу в заголовку сполуку виділяють способом, описаним в препаративному прикладі 12; МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 263 (М", Бр), 182 (36), 169 (18), 154 (32), 127 (18). 70 Препаративний приклад 15 4-(2-хлор-5--трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин-4-ол
Виходячи з 4-хлор-3-йодбензотрифториду і 1-пропіл-4-піперидону названу в заголовку сполуку виділяють способом, описаним в препаративному прикладі 4, МС т/: (відносна інтенсивність, 70 еВ) 321 (М, 8), 294 (38), 292 (рр), 274 (52), 56 (35).
Препаративний приклад 16 1--4-хлор-3-метансульфонілфеніл)піперазин
Виходячи з 5-бром-2-хлорметансульфонілбензолу і піперазину названу в заголовку сполуку виділяють способом, описаним в прикладі 1. МС т/ (відносна інтенсивність, 70 еВ) 274 (М, 20), 234 (40), 232 (рр), 153 (9), 56 (12).
Наступні тести використовувалися для оцінки сполук згідно з винаходом.
Іп мімо тест: Поведінка
Для тестування поведінкової активності тварин вміщували в окремі коробки вимірювання рухливості
БОх5Ох5О см, обладнані множиною фотоелементів 16х16 (Оідізсап монітор активності, КЕХМ2М (16) ТАб,
Отпйесп ЕПІесігопісв, США), сполучених з аналізатором Отпійесп Оідівсап і комп'ютером Арріє Масіпіозпй, СМ забезпеченим цифровою панеллю управління (МВ 0110-24, Маїйопа! Іпвігитепів5, США). Дані поведінкової г) активності з кожної коробки вимірювання рухливості, що представляє положення (центр сили тяжіння) тварини в кожний момент часу, реєструвалася з вибраною частотою 25Гц і збиралася, використовуючи спеціально виготовлений письмовий (АВ Міємутм аплікатор. Дані кожного циклу реєстрації аналізували з точки зору пройденої відстані і дрібномасштабних рухів, наприклад, зупинка в центрі області реєстрації поведінки - протягом циклу реєстрації. Для визначення зупинки в центрі, швидкість в кожний момент часу розраховувалася, со як пройдена відстань з попереднього моменту вимірювання, діленого на час, що пройшов з моменту попереднього вимірювання. Потім підраховували кількість зупинок, як число випадків зміни швидкості з і, нульового до нульового значення. Кількість зупинок в центрі області реєстрації поведінки розраховувалася, як со число зупинок, що відбулися принаймні на відстані десяти сантиметрів від країв області реєстрації. Для тестування поведінки привчених пацюків тварин вміщували в коробки вимірювання рухливості за 30 хвилин до - введення сполуки, що тестується. Кожний цикл реєстрації поведінки продовжувався 60 або 30 хвилин, починаючи відразу після введення сполуки, що тестується. Подібну процедуру реєстрації поведінки проводили з не прирученими пацюками, прирученими пацюками і з пацюками, заздалегідь обробленими лікарським засобом. «
Заздалегідь оброблені д-амфетаміном пацюки одержували дозу 1,5мг/кг підшкірно за 5 хвилин до циклу реєстрації вимірювання рухливості. не) с Іп мімо тест: Нейрохімія з» Після циклів визначення поведінкової активності пацюків піддавали декапітації, і їх мозок швидко виділяли і вміщували на охолоджені льодом чашки Петрі. Лімбічний передній мозок, смугасте тіло, кору лобової частки і частини півкуль кожного пацюка, що залишилися посікли і заморожували. Кожну частину мозку послідовно аналізували з точки зору вмісту в ньому моноамінів і їх метаболітів. Моноамінергічні стимулятори, що
Ше визначаються являли собою дофамін (БА), 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту (ППОРАС), гомованілінову кислоту
Ге) (НМА), З-метокситирамін (3-МТ), серотонін (5-НТ), 5-гідроксіндолоцтову кислоту (5-НІАА) і норадреналін (МА).
Всі моноамінергічні стимулятори в посічених тканинах аналізували з допомогою ВЕРХ з електрохімічним о визначенням, як описане бмепезоп К, еї аї.,, 1986, Маипуп-Зсптіедерегув5 Агсп РІаптасо! 334: 234-245 і в г) 20 приведених тут посиланнях.
Іп мімо тест: Фармакокінетика М пацюків
Що Для визначення оральної біодоступності (Е) і плазменного часу напівжиття (11/2) проводилися експерименти на пацюках із сполуками, що тестуються згідно з винаходом. У перший день пацюкам імплантували один катетер в яремну вену, і другий катетер в каротидну артерію під кетаміновою анестезією. На третій день вводили 22 сполуку, що тестується або орально, або через катетер в яремну вену. (ФІ Зразки крові збирали протягом 8 годин з артеріального катетера. Зразки крові гепаринізували і центрифугували. Після центрифугування зразків плазму збирали і заморожували. Рівні сполуки, що тестується о послідовно визначали в кожному зразку за допомогою газової хроматографії - мас-спектроскопії (Неміей-РаскКага 5972М50). Зразки плазми, взяті від пацюків лінії Зргадое-Оаулеу, (0,5 мл), розводили водою (0,5мл), і 60 додавали ЗОпмоль (5Омкл). (-Х-5-3-(3-етилсульфонілфеніл)-М-п-пропілпіперидину, як внутрішній стандарт. рн доводили до 11,0 доданням 25мкл насиченого Ма 2СбО53. Після змішування зразки екстрагували 4мл дихлорметану струшуванням протягом 20 хвилин. Органічний шар після центрифугування переносили в маленькі пробірки і випаровували досуху в потоку азоту і послідовно розчиняли в 40мкл толуолу для аналізу
ГХ-МО. Одержували стандартну криву в діапазоні 1-500пмоль доданням відповідної кількості сполуки, що бо тестується до вільних зразків плазми. ГХ проводили на капілярних колонках НР-Шга 2 (12м х0,2мм ІВ), і 2мкл вводили безперервним способом.
Температуру ГХ підтримували на 902С протягом 1 хвилини після введення і потім підвищували на 302С/хв. до кінцевої температури 2902С.
Кожний зразок дублювали.
Загалом, виявлено, що сама низька визначена концентрація сполуки, що тестується, становила Т1пмоль/мл.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука заміщеного 4-(феніл-М-алкіл)піперазину або 4-(феніл-М-алкіл)піперидину формули 1: 170 в. ;О) де кв
    15. аг на - Не в, де Х вибраний з групи, що складається з М, СН і С, однак, Х може являти собою тільки С, якщо сполука містить подвійний зв'язок на ділянці, позначеній пунктирною лінією. Кі вибраний з групи, що складається з СЕ з, О5ООСЕз, О5БООСН»а, 5ОК,, ЗО, СОК,;, СМ, ОК»з, МО», СОМНК», З-тіофену, 2-тіофену, З-фурану, 2-фурану, Е, СІ, Вг і І, де К; такий, як визначено нижче; Е» вибраний з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СМ, СЕз, СНз, ОСН», ОН і МН»; сч Ез і К; незалежно вибрані з групи, що складається з Н і С4-Су алкілів; К5 вибраний з групи, що складається з С.-С, алкілів, алілів, СНОЗСНзі, СНОСНоОСН», СНоОСНоОСНОв, СНоСЕ», (8) 3,3,З-трифторпропілу, 4,4,4-трифторбутилу і -«СН.»)-Ке, де Ке такий, як визначено нижче; Ке вибраний з групи, що складається з Сз-Се циклоалкілів, 2-тетрагідрофурану і З-тетрагідрофурану; КУ вибраний з групи, що складається з С.-С»з алкілів, СЕз і Щ(К.)», де К,. такий, як визначено вище, їм зо і її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де Х являє собою СН або С. о
    3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або п. 2, де Х являє собою СН. со
    4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пп. 1-3, де Кі. вибраний з ЗОСН»з, 50ОоСЕз, СОСН», СМ або СЕЗ. і)
    5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пп. 1-4, де Ко являє собою СН», Е або СІ. чн
    6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, де К5 вибраний з групи, що складається з н-пропілу і етилу.
    7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де як КУ, так і К. являють собою Н.
    8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7, де Кі являє собою СЕ з, Ко являє собою СІ, Кз являє собою Н, і К 5 являє собою н-пропіл. « 20 9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-8, де вказана сполука являє собою - с 4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)-1-пропілпіперидин.
    10. Фармацевтична композиція, що як активну речовину містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль :з» за будь-яким з пунктів 1-9.
    11. Фармацевтична композиція за п. 10 для лікування розладів центральної нервової системи.
    12. Фармацевтична композиція за п. 11 для лікування розладів, опосередкованих дофаміном. -1 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-12 для лікування стану, вибраного з групи, що складається з рухових розладів, таких як ятрогенний і неятрогенний паркінсонізм, дискінезії і дистонії, тики, о тремор, хвороба Туретта, заїкання і розлади мовлення. с 14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 10-12 для лікування станів, вибраних з групи, що 5р складається з ятрогенних і неятрогенних психозів і галюцозів, включаючи шизофренію і шизофреноподібні і захворювання. І 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 10-12 для лікування станів, вибраних з групи, що складається з розладів настрою і тривожних станів, включаючи маніакально-депресивні захворювання, депресії і обсесивно-компульсивні хвороби.
    16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 10-12 для лікування станів, вибраних з групи, що складається з розладів нейророзвитку і вікових захворювань, включаючи розлади, пов'язані з дефіцитом уваги, (Ф) аутизм, брадикінезію, брадифренію, когнітивну дисфункцію. ко 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 10-12 для лікування станів, вибраних з групи, що складається з розладів сну, розладів статевої функції, розладів харчування, ожиріння і головних болів і інших во болів.
    18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 10-12 для поліпшення моторної функції, когнітивних функцій і родинних емоційних розладів при нейродегенеративних розладах і розладах розвитку, а також після пошкодження мозку, викликаного травматичними, токсичними, запальними, інфекційними, неопластичними, судинними, гіпоксичними або метаболічним факторами при станах, вибраних з групи, що складається з в5 шизофренії і шизофреноподібних захворювань.
    19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 10-12 для лікування розладів, викликаних речовинами.
    20. Спосіб лікування розладу центральної нервової системи у хворого, де вказаному хворому вводять фармацевтично активну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-9.
    21. Спосіб за п. 20, призначений для лікування розладів, опосередкованих дофаміном.
    22. Спосіб за п. 20 або 21, призначений для лікування станів, вибраних з групи, що складається з рухових розладів, таких як ятрогенний і неятрогенний паркінсонізм, дискінезії і дистонії, тики, тремор, хвороба Туретта, заїкання і інші розлади мовлення.
    23. Спосіб за п. 20 або 21, призначений для лікування станів, вибраних з групи, що складається з ятрогенних і неятрогенних психозів і галюцозів, включаючи шизофренію і шизофреноподібні захворювання. 70 24. Спосіб за п. 20 або 21, призначений для лікування станів, вибраних з групи, що складається з розладів настрою і тривожних станів, включаючи маніакально-депресивні захворювання, депресії ( обсесивно-компульсивні хвороби.
    25. Спосіб за п. 20 або 21, призначений для лікування станів, вибраних з групи, що складається з розладів нейророзвитку і вікових захворювань, включаючи розлади, пов'язані з дефіцитом уваги, аутизм, брадикінезію, брадифренію, когнітивну дисфункцію.
    26. Спосіб за п. 20 або 21, призначений для лікування станів, вибраних з групи, що складається з розладів сну, розладів статевої функції, розладів харчування, ожиріння і головних болів і інших болів.
    27. Спосіб за п. 20 або 21, призначений для поліпшення моторних функцій, когнітивних функцій і родинних емоційних розладів при нейродегенеративних розладах і розладах розвитку, а також після пошкодження мозку, Викликаного травматичними, токсичними, запальними, інфекційними, неопластичними, судинними, гіпоксичними або метаболічним факторами при станах, вибраних з групи, що складається з шизофренії і шизофреноподібних захворювань.
    28. Спосіб за п. 20 або 21, призначений для лікування розладів, викликаних речовинами. тріїгя я " : " " : : пов с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і і) науки України. у Зо со (зе) (зе) і -
    - . и? -і (95) (95) (95) що іме) 60 б5
UA2002076054A 1999-12-22 2000-12-22 Dopamine neurotransmission modulators UA73337C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904723A SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission II
PCT/SE2000/002675 WO2001046146A1 (en) 1999-12-22 2000-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73337C2 true UA73337C2 (en) 2005-07-15

Family

ID=20418252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002076054A UA73337C2 (en) 1999-12-22 2000-12-22 Dopamine neurotransmission modulators

Country Status (30)

Country Link
US (2) USRE41315E1 (uk)
EP (2) EP1419773B1 (uk)
JP (1) JP5096654B2 (uk)
KR (1) KR100771287B1 (uk)
CN (1) CN1196680C (uk)
AT (1) ATE397446T1 (uk)
AU (1) AU778183B2 (uk)
BG (1) BG65698B1 (uk)
BR (1) BR0016635A (uk)
CA (1) CA2394606C (uk)
CZ (1) CZ302907B6 (uk)
DE (1) DE60039131D1 (uk)
DK (1) DK1419773T3 (uk)
EE (1) EE05083B1 (uk)
ES (1) ES2307861T3 (uk)
HK (1) HK1054228B (uk)
HR (1) HRP20020539B1 (uk)
HU (1) HUP0203874A3 (uk)
IL (2) IL150350A0 (uk)
MX (1) MXPA02006317A (uk)
NO (1) NO323329B1 (uk)
NZ (2) NZ519566A (uk)
PL (1) PL205092B1 (uk)
PT (1) PT1419773E (uk)
RU (1) RU2262504C2 (uk)
SE (1) SE9904723D0 (uk)
SK (1) SK287366B6 (uk)
UA (1) UA73337C2 (uk)
WO (1) WO2001046146A1 (uk)
ZA (1) ZA200204813B (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
WO2004113297A2 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE10361259A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
ATE449071T1 (de) * 2004-06-08 2009-12-15 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Neue substituierte piperidine als modulatoren der dopamin neurotransmission
SE0401464D0 (sv) * 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
ES2346452T3 (es) 2004-06-08 2010-10-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina.
MXPA06013941A (es) * 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008502652A (ja) * 2004-06-18 2008-01-31 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての、新規アルキル置換ピペラジン誘導体及びその使用
EP1807394A1 (en) * 2004-10-13 2007-07-18 Neurosearch Sweden AB Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
CA2584831C (en) 2004-10-13 2013-09-17 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
ITMI20051193A1 (it) * 2005-06-24 2006-12-25 Acraf Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US20080269286A1 (en) 2005-12-07 2008-10-30 Clas Sonesson Disubstituted Phenylpiperidines as Modulators of Cortical Catecholaminergic Neurotransmission
CN101711236B (zh) * 2007-04-12 2012-10-31 Nsab神经研究瑞典公司分公司 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物
AU2008258597A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
AU2008258599B2 (en) 2007-06-05 2013-06-13 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
MX2010011724A (es) * 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
EP2271638B1 (en) * 2008-04-29 2011-08-31 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
JP2013536825A (ja) 2010-09-03 2013-09-26 イバックス・インターナショナル・ゲーエムベーハー ドパミン作動性安定化剤として有用なプリドピジンの重水素化類似体
BR112014005389A8 (pt) 2011-09-07 2018-04-03 Ivax Int Gmbh Sal cloridrato de 4- (3-metanossulfonil-fenil) -1- propil-piperidina em uma forma cristalina, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e usos do dito sal
TWI579272B (zh) 2011-12-08 2017-04-21 梯瓦製藥國際有限責任公司 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之氫溴酸鹽
AU2013243461A1 (en) 2012-04-04 2014-11-06 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
BR112021023563A2 (pt) * 2019-05-24 2022-01-04 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Sais farmaceuticamente aceitáveis de [2-(3-fluoro-5-metano-sulfonilfenóxi)etil](propil) amina e usos dos mesmos
CN116554127B (zh) * 2022-01-28 2025-03-21 成都麻沸散医药科技有限公司 哌嗪取代苯酚类衍生物及其用途

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2027703A (en) * 1934-06-21 1936-01-14 Ribar Peter Shoe jack
DE1019308B (de) * 1954-07-19 1957-11-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung gegen Bilharzia-Infektionen wirksamer 4-Phenyl-piperazine
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (uk) 1964-04-14
GB1060160A (en) 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
NL6607959A (uk) * 1965-06-10 1966-12-12
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
CA1061356A (en) * 1975-10-03 1979-08-28 Dieter H. Klaubert 2-cyano-3- or 4-(substituted amino) oxanilic acid derivatives
GB1560271A (en) 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
JPS5714585A (en) * 1980-06-30 1982-01-25 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 1-cycloalkylmethylpiperazine derivative
US4518712A (en) * 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) * 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
JPS5815979A (ja) * 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
ATE50987T1 (de) 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
ES540226A0 (es) * 1985-02-07 1985-12-01 Inst Investigacion Desarrollo Un nuevo procedimiento de obtencion de derivados del acido quinolincarboxilico
US4892975A (en) 1987-09-28 1990-01-09 President And Fellows Of Harvard College Diethynyl monomers and polymers thereof
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1992018475A2 (en) 1991-04-17 1992-10-29 The Upjohn Company Substituted phenylazacycloalkanes as cns agents
AU676993B2 (en) * 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
PT533268E (pt) 1991-09-18 2002-02-28 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW240217B (uk) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
GB2276160A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Ethanone compounds.
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
EP0659743A1 (en) 1993-12-27 1995-06-28 Hoechst Aktiengesellschaft Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation
CA2144669A1 (en) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
US5571822A (en) * 1994-09-30 1996-11-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antitumor compounds
AU6470096A (en) 1995-07-19 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused triazole compounds
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US6232326B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
IL146403A0 (en) 1999-06-22 2002-07-25 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
US6906120B1 (en) 2000-06-20 2005-06-14 General Electric Poly(arylene ether) adhesive compositions
AU2001280599A1 (en) * 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US6663587B2 (en) * 2001-06-22 2003-12-16 Medela Holding Ag Breastshield with multi-pressure and expansible chamber construction, related breastpump and method
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
MXPA06013941A (es) 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
ES2346452T3 (es) 2004-06-08 2010-10-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina.
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US20080269286A1 (en) 2005-12-07 2008-10-30 Clas Sonesson Disubstituted Phenylpiperidines as Modulators of Cortical Catecholaminergic Neurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200204813B (en) 2003-08-27
NZ519566A (en) 2004-05-28
DE60039131D1 (de) 2008-07-17
CA2394606A1 (en) 2001-06-28
JP5096654B2 (ja) 2012-12-12
SK287366B6 (sk) 2010-08-09
PT1419773E (pt) 2008-07-01
KR100771287B1 (ko) 2007-10-29
CN1420870A (zh) 2003-05-28
NO323329B1 (no) 2007-03-26
AU778183B2 (en) 2004-11-18
HRP20020539A2 (en) 2004-08-31
HK1054228A1 (en) 2003-11-21
BR0016635A (pt) 2002-10-15
JP2003518096A (ja) 2003-06-03
WO2001046146A1 (en) 2001-06-28
HUP0203874A2 (hu) 2003-03-28
PL362251A1 (en) 2004-10-18
HK1054228B (zh) 2005-09-16
BG65698B1 (bg) 2009-07-31
CA2394606C (en) 2009-06-02
KR20020067565A (ko) 2002-08-22
EE05083B1 (et) 2008-10-15
US6924374B2 (en) 2005-08-02
BG106845A (en) 2003-04-30
EP1419773A2 (en) 2004-05-19
ATE397446T1 (de) 2008-06-15
IL150350A (en) 2010-05-31
USRE41315E1 (en) 2010-05-04
CN1196680C (zh) 2005-04-13
ES2307861T3 (es) 2008-12-01
SK8662002A3 (en) 2003-02-04
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22
NO20022879D0 (no) 2002-06-17
IL150350A0 (en) 2002-12-01
NO20022879L (no) 2002-08-21
AU2570601A (en) 2001-07-03
MXPA02006317A (es) 2004-05-14
CZ20022074A3 (cs) 2002-10-16
HUP0203874A3 (en) 2005-03-29
NZ531643A (en) 2005-03-24
EE200200345A (et) 2003-06-16
EP1240143A1 (en) 2002-09-18
PL205092B1 (pl) 2010-03-31
RU2262504C2 (ru) 2005-10-20
US20030004169A1 (en) 2003-01-02
CZ302907B6 (cs) 2012-01-18
RU2002119417A (ru) 2004-01-10
EP1419773A3 (en) 2004-05-26
HRP20020539B1 (hr) 2009-06-30
DK1419773T3 (da) 2008-09-22
EP1419773B1 (en) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73337C2 (en) Dopamine neurotransmission modulators
ES2208461T3 (es) Nuevos modulares de la neurotransmision de dopamina.
AU2005200729A1 (en) New modulators of dopamine neurotransmission