PL210885B1

PL210885B1 - Nowy chiralny acetoksykarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL210885B1
Application number: PL386395A
Authority: PL
Inventors: Stanisław Lochyński; Kamila Gajcy; Jolanta Pękala
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2008-10-30
Filing date: 2008-10-30
Publication date: 2012-03-30
Also published as: PL386395A1

Description

(21) Numer zgłoszenia: 386395 ^{(51) Int.Cl.}

C07C 235/00 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 30.10.2008

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

(54) Nowy chiralny acetoksykarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania
	(73) Uprawniony z patentu:
	POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.05.2010 BUP 10/10	(72) Twórca(y) wynalazku: STANISŁAW LOCHYŃSKI, Wrocław, PL KAMILA GAJCY, Tychy, PL JOLANTA PĘKALA, Dębica, PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.03.2012 WUP 03/12	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Halina Winohradnik

PL 210 885 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy chiralny acetoksykarbaminian dimetylocyklopropanu oraz sposób wytwarzania nowego chiralnego acetoksykarbaminianu dimetylocyklopropanu, przydatnego w przemyś le farmaceutycznym.

Nowy chiralny acetoksykarbaminian dimetylocyklopropanu, będący octanem (+)-[(1S,3R)-3-({(benzyloksy)karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]metylu, o wzorze 1, ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną.

Sposób wytwarzania nowego octanu (+)-[(1S,3R)-({(benzyloksy)karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]metylu o wzorze 1 polega na tym, że ketokarbaminian o nazwie (-)-[(1S,3R)-2,2-dimetylo-3-(2-oksapropylo)cyklopropylo]metylokarbaminian benzylu poddaje się reakcji utleniania Baeyera-Villigera przy użyciu kwasu m-chloronadbenzoesowego (m-CPBA), przy czym reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 35°C w obecności chloroformu jako rozpuszczalnika oraz bezwodnego siarczanu magnezu (MgSO4), aż do momentu całkowitego przereagowania ketokarbaminianu, co stwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu procesu utleniania produkt z mieszaniny reakcyjnej ekstrahuje się dichlorometanem, a następnie po rozdzieleniu warstw, przemywa się kolejno roztworem kwaśnego węglanu sodu, roztworem tiosiarczanu sodu oraz roztworem chlorku sodu. Następnie po osuszeniu fazy organicznej bezwodnym siarczanem magnezu oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton, w stosunku 13.6:1.

Zgodnie z wynalazkiem ekstrakt przemywa się roztworem kwaśnego węglanu sodu, aby go zneutralizować, przemywanie roztworem tiosiarczanu sodu ma na celu usunięcie nieprzereagowanego nadkwasu, natomiast przemywanie całości chlorkiem sodu prowadzi do usunięcia lekkiego odczyna alkalicznego.

Reakcja utleniania Baeyera-Villigera z wykorzystaniem nadkwasów jako utleniaczy jest wysoce stereoselektywną reakcją stosowaną w syntezach z wykorzystaniem produktów naturalnych jako substratów. Sposób według wynalazku pozwala na szczególnie skuteczne przeprowadzenie transformacji ketonów do estrów. Acetoksykarbaminian dimetylocyklopropanu znajduje zastosowanie w syntezie niebiałkowych aminokwasów, istotnych komponentów wykorzystywanych w przemyśle farmaceutycznym.

Sposób według wynalazku jest przedstawiony w przykładzie wykonania.

W trójszyjnej, okrą g ł odennej kolbie o pojemnoś ci 250 ml, zaopatrzonej w termometr, chł odnicę zwrotną i mieszadło magnetyczne oraz zabezpieczonej przed dostępem wilgoci rurką z CaCl2 umieszcza się 1.15 g (3.98 mmol) ketokarbaminianu oraz 100 ml chloroformu (CHCI3). Następnie dodaje się 4.91 g (28.5 mmol) 70-75% kwasu m-CPBA oraz 4.91 g bezwodnego MgSO4. Kolbę reakcyjną umieszcza się w łaźni olejowej, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej w 35°C. Stopień przereagowania substratu kontroluje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, stosując mieszaniną eluującą heksan:aceton w stosunku 2:1. Po upływie około 90 h obserwuje się całkowite przereagowanie ketokarbaminianu. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 25 ml wody destylowanej oraz 25 ml dichlorometanu (CH2CI2). Po rozdzieleniu warstw i trzykrotnym przemyciu warstwy wodnej dichlorometanem, połączone warstwy organiczne wytrząsa się kolejno: trzykrotnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (NaHCO3), trzykrotnie 10% roztworem tiosiarczanu sodu (Na2S2O3) oraz dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu (NaCl). Odrzucone warstwy wodne sprawdza się na obecność acetoksykarbaminianu. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się surowy produkt - acetoksykarbaminian dimetylo-cyklopropanu, który następnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej o składzie heksan:aceton w stosunku 13.6:1.

Produkt otrzymany tym sposobem posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:

[a]D²⁴ = +7.6 ° (2.0 CHCI₃); n_D ²⁸ = 1.5054;

IR (film, cm^-1): 3348 (m), 2952 (ms), 1728 (vs), 1528 (s), 1242 (vs), 1028 (s);

¹H NMR (CDCI3, δ, ppm): 0.86-0.96 (m, 2H, przy C-2 i C-4), 0.99 i 1.03 (2s, 6H, przy C-8 i C-9), 1.97 (s, 3H, przy C-7), 2.57 (dd, J=16.8, 6.7 Hz, 1H, przy C-1), 2.88-2.97 (m, 1H, przy C-1), 4.17-4.24 (m, 2H, przy C-5), 4.87 (s, 1H przy N), 5.04 (s, 2H, przy C-11), 7.26-7.30 (m, 5H, przy C-13, C-14, C-15, C-16, C-17);

PL 210 885 B1 ¹³C NMR (CDCI3, δ, ppm): 14.84 (C-8 lub C-9), 18.95 (C-8 lub C-9), 20.98 (C-1), 24.59 (C-7), 26.84 (C-4), 28.63 (C-2), 37.55 (C-5), 62.00 (C-3), 66.60 (C-11), 128.05 (C-14 i C-16), 128.47 (C-13 i C-17), 128.61 (C-15), 136.58 (C-12), 156.18 (C-10), 171.11 (C-6).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy chiralny acetoksykarbaminian dimetylocyklopropanu, będący octanem (+)-[(1S,3R)-3-{{(benzyloksy)karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]metylu o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania chiralnego acetoksykarbaminianu dimetylocyklopropanu, będącego octanem (+)-[(1S,3R)-3-({(benzyloksy)karbonyloamino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]metylu o wzorze 1, znamienny tym, że ketokarbaminian poddaje się reakcji utleniania Baeyera-Villigera z użyciem kwasu m-chloronadbenzoesowego (m-CPBA) w obecności bezwodnego siarczanu magnezu (MgSO4) oraz chloroformu jako rozpuszczalnika, a reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 35°, zaś po zakończeniu procesu utleniania produkt z mieszaniny reakcyjnej ekstrahuje się dichlorometanem, a nastę pnie ekstrakt przemywa się kolejno roztworem kwaś nego wę glanu sodu, roztworem tiosiarczanu sodu oraz roztworem chlorku sodu, po czym suszy się fazę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu i usuwa się rozpuszczalnik z surowego produktu.
3. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton, w stosunku 13.6:1.
4. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że kontroluje się stopień przereagowania substratów reakcji utleniania przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej.