PT1550719E - Arn de cadeia dupla (arncd), para a inibição da expressão de um gene previamente definido - Google Patents

Arn de cadeia dupla (arncd), para a inibição da expressão de um gene previamente definido Download PDF

Info

Publication number
PT1550719E
PT1550719E PT05002454T PT05002454T PT1550719E PT 1550719 E PT1550719 E PT 1550719E PT 05002454 T PT05002454 T PT 05002454T PT 05002454 T PT05002454 T PT 05002454T PT 1550719 E PT1550719 E PT 1550719E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
dsrna
dsrna according
gene
complementary
rna
Prior art date
Application number
PT05002454T
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Kreutzer
Stefan Limmer
Original Assignee
Alnylam Europe Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26051592&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1550719(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alnylam Europe Ag filed Critical Alnylam Europe Ag
Publication of PT1550719E publication Critical patent/PT1550719E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/111—Antisense spanning the whole gene, or a large part of it
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering nucleic acids [NA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2330/00—Production
    • C12N2330/30—Production chemically synthesised
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

ΕΡ 1 550 719/ΡΤ
DESCRIÇÃO "ARN de cadeia dupla (ARNcd), para a inibição da expressão de um gene previamente definido" 0 invento refere-se a um oligorribonucleótido com estrutura de cadeia dupla, para a inibição da expressão de um gene alvo previamente definido numa célula. Refere-se além disso, a um medicamento e a uma utilização de oligorribonucleótidos de cadeia dupla.
Conhece-se um processo para a inibição da expressão de um gene alvo previamente definido de WO 99/3219, posteriormente publicado. Este processo que se conhece refere-se à inibição da expressão de genes em células de invertebrados. Para este efeito é necessário que o oligorribonucleótido de cadeia dupla apresente uma sequência idêntica à do gene alvo, com um comprimento de pelo menos 50 bases. Para se obter uma inibição eficaz é necessário que a sequência idêntica tenha um comprimento de 300 a 1000 pares de bases. A produção de um oligorribonucleótido deste tipo é complicada. A DE 196 31 919 C2 descreve um ARN antisense com
estruturas secundárias especiais, sendo que o ARN antisense existe sob a forma de um vector que o codifica. O ARN antisense é uma molécula de ARN que é complementar a regiões do ARNm. Através da ligação a estas regiões é obtida uma inibição da expressão génica. Esta inibição pode ser utilizada especialmente para o diagnóstico e/ou terapia de doenças, p.e. doenças tumorais ou infecções virais. - O ARN antisense tem de ser introduzido, com grande inconveniente, na célula, numa quantidade que seja, pelo menos, tão elevada como a quantidade do ARNm. A eficácia dos métodos antisense que se conhecem não é muito elevada.
De US 5,712,257 conhece-se um medicamento que contém ARN de cadeia dupla (ARNcd) de emparelhamento incorrecto e fracções de ARNcd de emparelhamento incorrecto biologicamente activas, sob a forma de um complexo ternário com um agente tensioactivo. O ARNcd utilizado neste caso, consiste em cadeias de ácido nucleico simples produzidas sinteticamente, 2 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ sem sequência de bases definida. As cadeias simples emparelham-se de forma não regular, formando emparelhamentos de bases chamados "não-Watson-Crick", formando assim cadeias duplas de emparelhamento incorrecto. O ARNcd que se conhece, serve para a inibição da proliferação de retrovirus, como por exemplo HIV. A proliferação do vírus pode ser inibida no caso de se introduzir na célula ARNcd não específico da sequência. Neste caso dá-se uma indução de interferão, pelo qual se pretende inibir a proliferação do vírus. O efeito inibidor, ou seja, a eficácia deste método é reduzida.
De Fire, A. e outros, NATURE, Vol. 391, pp. 806 sabe-se que ARNcd do qual uma das cadeias é em segmentos complementar a um gene de um nematode a inibir, inibe com elevada eficácia a expressão deste gene. É defendida a opinião de que a eficácia particular do ARNcd utilizado em células do nematode não se baseia no princípio antisense mas que se deve, possivelmente, a propriedades catalíticas do ARNcd ou a enzimas induzidas por este. - Este artigo não diz nada sobre a eficácia de ARNcd específico em relação à inibição da expressão génica, especialmente em células de mamífero e células humanas. WO 99/53050 descreve meios e processos para a redução da expressão génica em células eucarióticas, especialmente células vegetais, onde se introduzem genes quiméricos que não só codificam moléculas de ARN sense como também antisense, dirigidas contra o gene alvo. WO 99/53050 não revela um oligorribonucleótido com duas cadeias de ARN simples separadas, especialmente para a inibição da expressão génica em células de mamífero. WO 00/63364 descreve processos e composições para a inibição da função de uma sequência nucleotídica alvo numa célula de mamífero. O agente previsto tem um ARN pelo menos parcialmente de cadeia dupla, com um comprimento de cerca de 200 nucleótidos. WO 99/32619 descreve ARN que apresentam uma região com estrutura de cadeia dupla, para a inibição da expressão génica de um gene alvo numa célula. O invento é exemplificado por meio da inibição da expressão génica em C. elegans. 3 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ WO 99/32619 nao descreve uma ligação química das cadeias simples. WO 94/01550 descreve agentes terapêuticos que são utilizados na abordagem terapêutica baseada em oligonucleótidos antisense. O problema a resolver pelo presente invento é o de eliminar os inconvenientes existentes de acordo com o estado da técnica. Pretende-se especialmente indicar um processo, medicamento e utilização tão eficientes quanto possível para a fabricação de um medicamento com o/a qual se pode obter uma inibição particularmente eficaz da expressão de um gene alvo previamente definido. O invento é definido através das reivindicações. De acordo com estas, o invento disponibiliza um oligorribonucleótido com estrutura de cadeia dupla (ARNcd), para a inibição da expressão de um gene alvo previamente definido em células de mamífero, em que o ARNcd consiste em 15 a 21 pares de bases e uma cadeia do ARNcd apresenta uma região I complementar ao gene alvo que consiste em 15 a 21 pares de nucleótidos seguidos, e em que uma região complementar II dentro da estrutura de cadeia dupla é formada por duas cadeias simples de ARN separadas, sendo que a estrutura de cadeia dupla é estabilizada por ligação química das cadeias simples.
Concretizações vantajosas resultam das reivindicações 2 a 28.
Para a inibição da expressão de um gene alvo previamente definido numa célula alvo de mamífero in vitro está previsto de acordo com o invento, introduzir na célula um oligorribonucleótido com estrutura de cadeia dupla (ARNcd) apresentando 15 a 21 pares de bases, definido nas reivindicações, sendo que uma cadeia do ARNcd apresenta uma região I complementar ao gene alvo e apresentando no máximo 21 pares de nucleótidos seguidos, e uma região complementar II dentro da estrutura de cadeia dupla é formada por duas cadeias simples de ARN separadas. O oligorribonucleótido apresenta, pelo menos em segmentos, uma 4 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ sequência nucleotídica definida. A secção definida pode estar limitada à região complementar I. No entanto, pode também acontecer que o oligorribonucleótido de cadeia dupla apresente, na sua totalidade, uma sequência nucleotídica definida. Também está descrito que o ARNcd pode ser mais comprido do que a região I complementar ao gene alvo. A região I complementar pode encontrar-se numa posição terminal ou estar integrada no interior do ARNcd. O ARNcd de acordo com o invento pode ser produzido sintética ou enzimaticamente pelos métodos habituais.
Inesperadamente verificou-se que já com um comprimento de - no máximo - 49 pares de bases da região complementar I pode ser obtida uma inibição eficaz da expressão do gene alvo. Oligorribonucleótidos correspondentes podem ser disponibilizados sem grandes investimentos na produção.
Especialmente ARNcd com um comprimento superior a 50 pares de nucleótidos induz em células de mamífero e células humanas determinados mecanismos celulares, p.e. a proteína-quinase dependente de ARNcd ou o sistema 2-5A. Isto conduz ao desaparecimento do efeito de interferência mediado pelo ARNcd que apresenta uma sequência definida. Devido a esta situação, a biossíntese de proteína na célula é bloqueada. Especialmente, este inconveniente é eliminado pelo presente invento.
Além disso fica nitidamente facilitada a integração de ARNcd de cadeia curta na célula ou no núcleo celular, em comparação com ARNcd de cadeia mais comprida.
Revelou-se ser vantajoso que o ARNcd esteja presente sob a forma embalada em estruturas micelares, de preferência em lipossomas. O ARNcd pode igualmente estar incluído em cápsides virais naturais ou em cápsides sintéticas produzidas por via química ou enzimática ou em estruturas daí derivadas.
As características mencionadas anteriormente tornam possível a introdução do ARNcd em células alvo previamente definidas. É conveniente que o gene a inibir seja expresso em células eucarióticas. O gene alvo pode ser escolhido do grupo 5 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ seguinte: oncogene, gene de citoquina, gene de proteína Id, gene de desenvolvimento, gene de prião. Pode também ser expresso em organismos patogénicos, de preferência em plasmódios. Pode ser parte integrante de um vírus ou viróide, de preferência patogénico em humanos. - O processo proposto torna possível a produção de produtos para a terapia de doenças controladas geneticamente, p.e. cancro, doenças virais ou a doença de Alzheimer. O vírus ou viróide pode também ser um vírus ou viróide patogénico em animais ou plantas. Neste caso, o processo de acordo com o invento permite também proporcionar produtos para o tratamento de doenças animais ou vegetais.
De acordo com uma outra característica de realização, o ARNcd tem em algumas secções uma configuração de cadeia dupla. Os terminais do ARNcd podem ser modificados, para contrariar uma degradação na célula ou uma dissociação nas cadeias simples. Uma dissociação ocorre especialmente em caso de utilização de concentrações baixas ou de comprimentos de cadeia curtos. Para uma inibição particularmente eficaz da dissociação, a coesão da região complementar II originada pelos pares de nucleótidos pode ser aumentada através de pelo menos uma, de preferência duas outras ligação/ções químicas. - Um ARNcd de acordo com o invento com uma dissociação diminuída apresenta uma maior resistência contra uma degradação enzimática e química na célula ou no organismo. A ligação química é formada, de forma conveniente, por uma ligação covalente ou iónica, por uma ligação de ponte de hidrogénio, por interacções hidrófobas, de preferência por interacções de van-der-Waals ou de empilhamento, ou por coordenação de iões metálicos. De acordo com uma característica de realização particularmente vantajosa, pode ser produzida em pelo menos um, de preferência em ambos os terminais da região complementar II.
Além disso revelou-se ser vantajoso criar a ligação química mediante um ou vários grupos de ligação, sendo estes grupos de ligação de preferência cadeias de poli(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol) e/ou polietilenoglicol. A ligação química pode também ser formada através de análogos 6 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ de purina utilizados nas regiões complementares II em vez de purinas. Além disso é vantajoso criar a ligação química através de unidades de azabenzeno introduzidas na região complementar. Pode ser criada além disso, através de análogos nucleotídicos utilizados nas regiões complementares II em vez de nucleótidos.
Revelou-se ser vantajoso utilizar para a criação da ligação química, pelo menos um dos grupos seguintes: azul de metileno; grupos bifuncionais, de preferência bis-(2-cloroetil) amina; IV-acetil-IV'-(p-glioxilbenzoil) cistamina; 4-tiouracilo; psoraleno. Além disso, a ligação química pode ser criada através de grupos tiofosforilo colocados nas extremidades da região de cadeia dupla. De preferência, a ligação química é criada nas extremidades da região de cadeia dupla, através de ligações de hélice tripla. É conveniente induzir a ligação química através de luz ultravioleta.
Os nucleótidos do ARNcd podem estar modificados. Isto contraria a activação de uma proteína-quinase, PKR, dependente de ARN de cadeia dupla, na célula. É vantajoso que pelo menos um grupo 2' -hidroxilo dos nucleótidos do ARNcd na região complementar II seja substituído por um grupo químico, de preferência um grupo 2'-amino ou 2'-metilo. Pelo menos um nucleótido em, pelo menos, uma cadeia da região complementar II pode também ser um denominado "locked nucleotide" com um anel de açúcar modificado quimicamente, de preferência através de uma ponte 2'-O, 4'-C-metileno. De preferência, vários nucleótidos são "locked nucleotides".
De acordo com uma outra forma de realização particularmente vantajosa prevê-se que o ARNcd seja ligado, associado ou envolvido a/por pelo menos uma proteína de invólucro virai proveniente ou derivada de um vírus, ou sintetizada. A proteína de invólucro pode ser derivada do poliomavírus. A proteína de invólucro pode conter a proteína virai 1 (VP1) e/ou a proteína virai 2 (VP2) do poliomavírus. Conhece-se a utilização de proteínas de invólucro deste género, p.e., da DE 196 18 797 Al, cujo conteúdo é incluído 7 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ aqui. - As características mencionadas anteriormente facilitam substancialmente a introdução do ARNcd na célula.
Na formação de uma cápside ou de uma estrutura do tipo cápside, a partir da proteína de invólucro, um lado fica, de preferência, virado para o interior da cápside ou da estrutura do tipo cápside. A construção formada é particularmente estável. O ARNcd pode ser complementar ao transcrito primário ou processado de ARN do gene alvo. - A célula pode ser uma célula de vertebrado ou uma célula humana.
Podem ser introduzidos na célula, pelo menos dois ARNcd distintos um do outro, sendo que em cada um dos casos uma cadeia de cada ARNcd é, pelo menos em segmentos, complementar a um de pelo menos dois genes alvo diferentes. Desta maneira fica possível inibir simultaneamente a expressão de pelo menos dois genes alvo diferentes. Para suprimir a expressão de uma proteína-quinase dependente de ARN de cadeia dupla, PKR, na célula, convém que um dos genes alvo seja o gene da PKR. Desta maneira fica possível suprimir de maneira eficaz a actividade da PKR na célula.
Além disso, é descrito um medicamento com pelo menos um oligorribonucleótido apresentando 15 a 49 pares de bases, com estrutura de cadeia dupla (ARNcd), para a inibição da expressão de um gene alvo previamente definido em células de mamífero, sendo que uma cadeia do ARNcd apresenta uma região I pelo menos em segmentos complementar ao gene alvo e apresentando no máximo 49 pares de nucleótidos seguidos, e uma região complementar II dentro da estrutura de cadeia dupla é formada por duas cadeias simples de ARN separadas. -Inesperadamente verificou-se que um ARNcd deste género é apropriado para ser utilizado como medicamento para a inibição da expressão de um gene previamente definido, em células de mamífero. A inibição é já obtida, em comparação com a utilização de oligorribonucleótidos de cadeia simples, a concentrações que são, pelo menos, uma ordem de grandeza mais baixas. O medicamento de acordo com o invento é altamente eficaz. São de esperar efeitos secundários menos significativos. Inesperadamente verificou-se que já com um 8 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ comprimento da região complementar I de, no máximo 49 pares de bases, pode ser obtida uma inibição eficaz da expressão do gene alvo. Os oligorribonucleótidos correspondentes podem ser disponibilizados com um investimento de fabricação mais baixo. É também descrita a utilização de um oligorribonucleótido de cadeia dupla (ARNcd) apresentando 15 a 49 pares de bases, para a fabricação de um medicamento para a inibição da expressão de um gene alvo previamente definido, em células de mamífero, sendo que uma cadeia do ARNcd apresenta uma região I pelo menos em segmentos complementar ao gene alvo e apresentando no máximo 49 pares de nucleótidos seguidos, e uma região complementar II dentro da estrutura de cadeia dupla é formada por duas cadeias simples de ARN separadas. - Inesperadamente, um ARNcd deste género é adequado para a fabricação de um medicamento para inibição da expressão de um gene previamente definido. Em caso de utilizar ARNcd, a inibição já é provocada em concentrações numa ordem de grandeza mais baixas, em comparação com a utilização de oligorribonucleótidos de cadeia simples. A utilização mencionada torna então possível a fabricação de medicamentos particularmente eficazes.
No que se refere a outras realizações do medicamento e da utilização, remetemos à descrição das características precedentes. A seguir pormenorizar-se-ão melhor exemplos de realização do invento, por meio das figuras. Mostram:
Fig. 1 representação esquemática de um plasmídeo para a transcrição in vitro com polimerase de T7 e SP6,
Fig. 2 ARN após electroforese num gel de poliacrilamida a 8% e coloração com brometo de etídio,
Fig. 3 representação de transcritos de ARN radioactivos
Fig. 4a-e após electrof orese num gel de poliacrilamida a 8% com ureia 7M, por meio de um "Instant Imager", e fluorescência de vermelho de Texas e YFP em fibroblastos murinos. 9 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ
Exemplo de realização 1: A inibição da transcrição foi comprovada por meio de ARNcd sequencialmente homólogo num sistema de transcrição in vitro, com um extracto de núcleo de células HeLa humanas. A matriz de ADN para este ensaio foi o plasmídeo pCMV1200 linearizado por meio de BamHI.
Produção dos plasmídeos de matriz:
Para utilização na síntese enzimática do ARNcd foi construído o plasmídeo representado na fig. 1. Para este efeito realizou-se em primeiro lugar uma reacção em cadeia com polimerase (PCR) com o "positive control DNA" do kit de transcrição in vitro HeLaScribe® Nuclear Extract da firma Promega, Madison, Estados Unidos, como matriz de ADN. Um dos iniciadores utilizados continha a sequência de um local de restrição EcoRI e do promotor de ARN-polimerase de T7 de acordo com a sequência n.°l. O outro iniciador continha a sequência de um local de restrição BamHI e do promotor de ARN-polimerase de SP6 de acordo com a sequência n.°2. Além disso, ambos os iniciadores apresentavam nos seus terminais 3', regiões idênticas ou complementares à matriz de ADN. A PCR foi realizada por meio do "Taq PCR Core Kit" da firma Qiagen, Hilden, Alemanha, de acordo com as indicações do fabricante. Num volume de 100 μΐ foram utilizados MgCl2 1,5 mM, 200 μΜ de cada um dos dNTP, 0,5 μΜ de cada um dos iniciadores, 2,5 U de ADN-polimerase Taq e cerca de 100 ng de "positive control DNA" como matriz, em tampão de PCR. Após a desnaturação inicial do ADN de matriz através de um aquecimento de 5 minutos a 94°C, foi realizada a amplificação em 30 ciclos de, respectivamente, 60 segundos de desnaturação a 94°C, 60 segundos de annealing (hibridação) a 5°C abaixo da temperatura de fusão calculada dos iniciadores e 1,5-2 minutos de polimerização a 72°C. Após uma polimerização final de 5 minutos a 72°C, foram analisados 5 μΐ da preparação reaccional, através de electroforese em gel de agarose. O comprimento do fragmento de ADN assim amplificado era de 400 pares de bases, sendo que 340 pares de bases correspondiam ao "positive control DNA". O produto da PCR foi purificado, hidrolisado com EcoRI e BamHI e, após uma outra purificação, utilizado para a ligação a um vector pUC18 10 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ também hidrolisado com EcoRI e BamHI. Realizou-se a transformação de E. coli XLl-blue. O plasmídeo obtido (pCMV5) contém um fragmento de ADN que no terminal 5' é flanqueado pelo promotor de T7 e no terminal 3', pelo promotor de SP6. Através da linearização do plasmídeo por meio de BamHI, o mesmo pode ser utilizado in vitro juntamente com a ARN-polimerase de T7, para a transcrição run-off de um ARN de cadeia simples com um comprimento de 340 nucleótidos, representado na sequência n.° 3. No caso do plasmídeo ser linearizado com EcoRI, o mesmo pode ser utilizado para a transcrição run-off com a ARN-polimerase de SP6, na qual é originada a cadeia complementar. Em analogia com o procedimento anteriormente descrito foi também sintetizado um ARN 23 nucleótidos mais comprido. Para este efeito foi ligado um ADN representado na sequência n.° 4, através dos locais de restrição de EcoRI e BamHI, ao vector pUC18.
Como matriz de ADN para a transcrição in vitro com extracto de núcleo HeLa, foi construído o plasmídeo pCMV1200. Para este efeito foi amplificado um fragmento EcoRI/BamHI de 1191 pb, do ADN de controlo positivo contido no kit de transcrição in vitro HeLaScribe® Nuclear Extract, por meio de PCR. O fragmento amplificado compreende o promotor "precoce imediato" de CMV com um comprimento de 828 pb e um fragmento de ADN com um comprimento de 363 pb apto a ser transcrito. 0 produto da PCR foi ligado ao vector pGEM-T através de "ligação de saliência T". No terminal 5' do fragmento existe um local de restrição BamHI. O plasmídeo foi linearizado através de hidrólise com BamHI e utilizado como matriz para a transcrição run-off.
Transcrição in vitro das cadeias simples complementares: ADN do plasmídeo pCMV5 foi linearizado com EcoRI ou BamHI. Foi utilizado como matriz de ADN para uma transcrição in vitro das cadeias de ARN simples complementares, com ARN-polimerase de SP6 ou T7. Para este efeito utilizou-se o sistema "Riboprobe in vitro Transcription" da firma Promega, Madison, Estados Unidos. Em conformidade com as indicações do fabricante foram incubados durante 5-6 horas a 37°C, 2 yg de ADN de plasmídeo linearizado em 100 μΐ de tampão de transcrição e 40 U de ARN-polimerase de T7 ou SP6. A seguir, a matriz de ADN foi degradada através de adição de 2,5 μΐ de 11
ΕΡ 1 550 719/PT ADNase RQ1 isenta de ARNase e incubação durante 30 minutos a 37°C. A preparação de transcrição foi completada com H20 até 300 μΐ e purificada por extracção com fenol. O ARN foi precipitado através de adição de 150 μΐ de acetato de amónio 7 M e 1125 μΐ de etanol e armazenado a -65°C até à hibridação.
Produção das cadeias duplas de ARN:
Para a hibridação foram centrifugados 500 μΐ do ARN de cadeia simples precipitado e armazenado em etanol. A pelete resultante foi seca e retomada em 30 μΐ de tampão PIPES, pH 6,4, na presença de formamida a 80%, NaCl 400 mM e EDTA 1 mM. Em cada um dos casos juntaram-se 15 μΐ das cadeias simples complementares e aqueceu-se durante 10 minutos a 85°C. A seguir, as preparações foram incubadas durante a noite a 50°C e arrefecidas até à temperatura ambiente.
Na hibridação utilizaram-se quantidades apenas aproximadamente equimolares de ambas as cadeias simples.
Devido a isto, as preparações de ARNcd continham como contaminação, ARN de cadeia simples (ARNcs). Para remover estas contaminações de ARNcs, as preparações foram tratadas a seguir à hibridação, com as ribonucleases especificas das cadeias simples, ARNase A de pâncreas bovino e ARNase de TI de Aspergillus oryzae. A ARNase A é uma endo-ribonuclease especifica de pirimidinas. A ARNase de TI é uma endo- ribonuclease que cinde de preferência do lado 3' de guanosinas. O ARNcd não é um substrato para estas ribonucleases. Para o tratamento com ARNase foram adicionados às preparações em 300 μΐ de tris, pH 7,4, NaCl 300 mM e EDTA 5 mM, 1,2 μΐ de ARNase A numa concentração de 10 mg/ml e 2 μΐ de ARNase de TI numa concentração de 290 pg/ml. As preparações foram incubadas durante 1,5 horas a 30°C. A seguir, as ARNases foram desnaturadas através de adição de 5 μΐ de proteinase K numa concentração de 20 mg/ml, assim como de 10 μΐ de SDS a 20% e incubação durante 30 minutos a 37°C. O ARNcd foi purificado através de extracção com fenol e precipitado com etanol. Para se poder verificar se a digestão com ARNase era completa, foram tratadas duas preparações de controlo com ARNcs, em analogia com as preparações de hibridação. 12 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ A pelete seca foi retomada em 15 μΐ de tampão TE pH 6,5 e sujeita a electroforese em gel nativo de poliacrilamida a 8%. A seguir, o gel de acrilamida foi colorido numa solução de brometo de etidio e lavado num banho-maria. A fig. 2 mostra o ARN visualizado num transiluminador UV. Sob as condições escolhidas, o ARN sense aplicado na banda 1 e o ARN antisense aplicado na banda 2 mostraram um outro comportamento de passagem do que o ARNcd da preparação de hibridação aplicado na banda 3. Os ARN sense e o antisense tratados com ARNase, aplicado nas bandas 4 e 5, respectivamente, não produziram nenhuma banda visível. Isto mostra que os ARN de cadeia simples foram completamente degradados. O ARNcd da preparação de hibridação tratado com ARNase, aplicado na banda 6, é resistente em relação ao tratamento com ARNase. A banda que no gel nativo avança mais depressa em comparação ao ARNcd aplicado na banda 3, resulta de ARNcd isento de ARNcs. Após o tratamento com ARNase aparecem além da banda principal dominante, bandas mais fracas de avanço mais rápido.
Teste de transcrição in vitro com extracto de núcleo celular humano:
Utilizando o kit de transcrição in vitro HeLaScribe® Nuclear Extract da firma Promega, Madison, Estados Unidos, foi verificada a eficácia de transcrição do fragmento de ADN anteriormente indicado, contido no plasmídeo pCMV1200 e homólogo ao “positive control DNA", na presença do ARNcd sequencialmente homólogo (ARNcd-CMV5). Além disso foi analisada a influência do ARNcd não sequencialmente homólogo, correspondente ao gene da "proteína de fluorescência amarela (YFP)" (ARNcd-YFP). Este ARNcd tinha sido produzido em analogia com o ARNcd sequencialmente homólogo. A sequência de uma cadeia deste ARNcd consta da sequência n.° 5. Como matriz para a transcrição run-off serviu o plasmídeo pCMV1200. Contém o promotor "precoce imediato" do citomegalovírus, o qual é reconhecido pela ARN-polimerase II eucariótica, e um fragmento de ADN apto de ser transcrito. A transcrição foi realizada por meio do extracto nuclear HeLa, que contém todas as proteínas necessárias para uma transcrição. Através de adição de [a-32P]rGTP à preparação de transcrição foi obtido um transcrito marcado radioactivamente. A [a-32P]rGTP 13 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ utilizada tinha uma actividade especifica de 400 Ci/mmol, 10 mCi/ml. Por cada preparação foram utilizados no tampão de transcrição MgCl2 3 mM, rATP, rCTP, rUTP, 400 μΜ respectivamente, rGTP 16 μΜ, [oc-32P]rGTP 0,4 μΜ e, conforme o ensaio, 1 fmol de ADN de plasmideo linearizado e quantidades diferentes de ARNcd. Cada preparação foi completada com H20 até se atingir um volume de 8,5 μΐ. As preparações foram misturadas cuidadosamente. Para o arranque da transcrição foram adicionados 4 U de extracto nuclear HeLa num volume de 4 μΐ e incubou-se durante 60 minutos a 30°C. A reacção foi terminada através de adição de 87,5 μΐ de mistura de paragem aquecida a 30°C. Para a remoção das proteínas foram adicionados às preparações 100 μΐ de fenol/clorofórmio/álcool isoamílico (25:24:1, v/v/v), saturados com tampão TE, pH 5,0, e agitou-se fortemente durante 1 minuto. Para a separação das fases centrifugou-se durante cerca de 1 minuto a 12000 rpm, e a fase superior foi transferida para um novo recipiente reaccional. A cada preparação foram adicionados 250 μΐ de etanol. As preparações foram bem misturadas e incubadas durante pelo menos 15 minutos sobre neve carbónica/metanol. Para a precipitação do ARN, as preparações foram centrifugadas durante 20 minutos a 12000 rpm e 4°C. O sobrenadante foi rejeitado. A pelete foi seca durante 15 minutos sob vácuo e ressuspensa em 10 μΐ de H20. A cada preparação foram adicionados 10 μΐ de tampão de amostra desnaturante. A separação do GTP livre da transcrição obtida foi efectuada por meio de electroforese desnaturante em gel de poliacrilamida, num gel a 8% com ureia 7 M. Os transcritos de ARN formados na transcrição com extracto nuclear HeLa, em tampão de amostra desnaturante, foram aquecidas durante 10 minutos a 90°C, e 10 μΐ desta mistura foram imediatamente aplicados nos bolsos de amostra acabadas de ser lavados. A electrof orese foi realizada a 40 mA. A quantidade de ARNcs radioactivo formado na transcrição, foi analisada após a electroforese, por meio de um Instant Imager. A fig. 3 mostra o ARN radioactivo de um teste representativo, representado por meio do Instant Imager. Foram aplicadas amostras obtidas das preparações de transcrição seguintes:
Banda 1: sem ADN de matriz, sem ARNcd;
Banda 2: 50 ng de ADN de matriz, sem ARNcd; 14 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ
Banda 3 : 50 ng de ADN de matriz, 0,5 pg de ARNcd-YFP; Banda 4 : 50 ng de ADN de matriz, 1,5 pg ARNcd-YFP; Banda 5: 50 ng de ADN de matriz, 3 pg de ARNcd-YFP; Banda 6: 50 ng de ADN de matriz, 5 pg de ARNcd-YFP; Banda 7 : sem ADN de matriz, 1,5 ARNcd-YFP; Banda 8 : 50 ng de ADN de matriz, sem ARNcd; Banda 9 : 50 ng de ADN de matriz, 0,5 pg de ARNcd-CMV5 Banda 10 : 50 ng de ADN de matriz, 1,5 pg de ARNcd-CMV5 Banda 11: 50 ng de ADN de matriz, 3 pg de ARNcd-CMV5; Banda 12 : 50 ng de ADN de matriz, 5 pg de ARNcd-CMV5;
Verificou-se uma nítida diminuição da quantidade de transcrito na presença de ARNcd sequencialmente homólogo, em comparação com a preparação de controlo sem ARNcd assim como, também, com as preparações com ARNcd-YFP sequencialmente não homólogo. O controlo positivo na banda 2 mostra que na transcrição in vitro com extracto nuclear HeLa foi formado um transcrito radioactivo. A preparação serve de comparação com as preparações de transcrição incubadas na presença de ARNcd. As bandas 3 a 6 mostram que a adição de ARNcd-YFP sequencialmente não específico não tem influência na quantidade de transcrito formado. As bandas 9 a 12 mostram que a adição de uma quantidade entre 1,5 e 3 pg de ARNcd-CMV5 sequencialmente específico, conduz a uma diminuição da quantidade de transcrito formado. Para excluir que os efeitos observados não se devem ao ARNcd, mas sim a uma contaminação possivelmente arrastada, sem querer, na produção do ARNcd, realizou-se um outro controlo. ARN de cadeia simples foi transcrito como acima descrito e, a seguir, sujeito ao tratamento com ARNase. Por meio de uma electroforese em gel nativo de poliacrilamida pôde ser demonstrado que o ARNcs tinha sido degradado completamente. Como as preparações de hibridação, esta preparação foi sujeita a uma extracção com fenol e a uma precipitação com etanol e, a seguir, retomada em tampão TE. Desta maneira foi obtida uma amostra que não continha ARN, mas que tinha sido tratada com as mesmas enzimas e tampões que o ARNcd. A banda 8 mostra que a adição desta amostra não tinha nenhuma influência na transcrição. A diminuição de transcrito em caso de adição de ARNcd sequencialmente específico pode, por isso, ser atribuída inequivocamente ao próprio ARNcd. A redução da quantidade de transcrito de um gene na presença de ARNcd num sistema de 15 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ transcrição humano, mostra uma inibição da expressão do respectivo gene. Este efeito deve ser atribuído a um novo mecanismo condicionado pelo ARNcd.
Exemplo de realização 2:
Como sistema de teste para estas experiências in vivo, serviu a linha celular murina de fibroblastos NIH3T3, ATCC CRL-1658. Por meio de micro-injecção foi introduzido o gene da YFP nos núcleos celulares. A expressão da YFP foi analisada sob a influência de ARNcd sequencialmente homólogo co-transfectado simultaneamente. Este ARNcd-YFP é homólogo à região 5' do gene da YFP ao longo de um comprimento de 315 pb. A sequência nucleotídica de uma cadeia do ARNcd-YFP é representada na sequência n.° 5. A avaliação sob o microscópio de fluorescência foi realizada 3 horas após a injecção, por meio da fluorescência amarela esverdeada da YFP formada.
Construção do plasmídeo de matriz e produção do ARNcd:
Como matriz para a produção do YFP-ARNcd por meio de transcrição de T7 e SP6 in vitro, foi construído um plasmídeo de acordo com o mesmo princípio que o descrito no exemplo de realização 1. O fragmento génico desejado foi amplificado por meio de PCR utilizando-se o iniciador Eco_T7_YFP de acordo com a sequência 6 e Bam_SP6_YFP de acordo com a sequência 7, e utilizado em analogia com a descrição dada anteriormente para a produção do ARNcd. O ARNcd-YFP obtido é idêntico ao ARNcd utilizado no exemplo de realização 1 como controlo sequencialmente não específico.
Foi produzido um ARNcd ligado ao terminal 3' do ARN quimicamente, através de um grupo de ligação C18, ao terminal 5' do ARN complementar (L-ARNcd) de acordo com a sequência 8. Para este efeito utilizaram-se sintões modificados com pontes de dissulfureto. O sintão 3'-terminal está ligado através do carbono 3' a um grupo de ligação alifático através de uma ponte de dissulfureto, ao suporte sólido. No sintão 5'-terminal do oligorribonucleótido complementar, que é complementar ao sintão 3'-terminal de um dos oligorribonucleótidos, o grupo protector tritilo 5' está ligado através de um outro grupo ligante alifático e uma 16 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ ponte de dissulfureto. A seguir à síntese das duas cadeias simples, remoção dos grupos protectores e hibridação dos oligorribonucleótidos complementares, os grupos tiol resultantes chegam a ficar numa vizinhança espacial mútua. Através de oxidação as cadeias simples são ligadas uma à outra através dos seus grupos ligantes alifáticos e uma ponte de dissulfureto. A seguir é realizada uma purificação por meio de HPLC.
Preparação das culturas celulares.
As células foram incubadas em DMEM com 4,5 g/1 de glucose, 10% de soro fetal de vitelo, sob uma atmosfera de 7,5% de CO2 a 37°C, em placas de cultura e transferidas antes de atingirem a confluência. A separação das células foi efectuada com tripsina/EDTA. Para a preparação da micro-injecção, as células foram transferidas para placas de Petri e continuaram a ser incubadas até à formação de microcolónias.
Micro-injecção
Para a micro-injecção, as placas de cultura foram retiradas da incubadora durante cerca de 10 minutos.
Realizou-se uma injecção individual em cerca de 50 núcleos celulares por preparação, dentro de uma zona marcada, utilizando o sistema de micro-injecção AIS da firma Cari Zeiss, Gõttingen, Alemanha. A seguir, as células continuaram a ser incubadas durante mais três horas. Para a micro-injecção foram preparados capilares de vidro de borossilicato da firma Hilgenberg GmbH, Malsfeld, Alemanha, com um diâmetro da ponta inferior a 0,5 pm. A micro-injecção foi realizada com um micromanipulador da firma Narishige Scientific Instrument Lab. Tóquio, Japão. A duração da injecção era de 0,8 segundos, a pressão cerca de 100 hPa. Para a transfecção foi utilizado o plasmídeo pCDNA-YFP, que contém um fragmento BamHI/EcoRI de um comprimento de cerca de 800 pb, com o gene da YFP no vector pcDNA3. As amostras injectadas nos núcleos celulares continham 0,01 pg/μΐ de pCDNA-YFP, assim como vermelho de Texas acoplado a dextrano-70000 em NaCl 14 mM, KC1 3 mM, KPO4 10 mM, pH 7,5. Além disso foram adicionados cerca de 100 pl de ARN com uma concentração de 1 μΜ ou, no caso do L-ARNcd, 375 μΜ. 17 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ
As células foram examinadas ao serem excitadas com luz com comprimentos de onda de excitação do vermelho de Texas, 568 nm e, respectivamente, 488 nm no caso da YFP, por meio de um microscópio de fluorescência. Algumas células individuais foram documentadas por meio de uma câmara digital. As figuras 4a-e, mostram o resultado para células NIH3T3. Nas células apresentadas na fig. 4 a foi injectado sense-YFP-ARNcs, na fig. 4 b antisense-YFP-ARNcs, na fig. 4 c ARNcd-YFP, na fig. 4 d nenhum ARN e na fig. 4 e, L-ARNcd.
Em cada um dos casos, o quadro à esquerda mostra a fluorescência de células que foram excitadas com 568 nm. À direita vê-se a fluorescência das mesmas células numa excitação com 488 nm. A fluorescência do vermelho de Texas de todas as células representadas mostra que a solução de injecção foi aplicada com êxito nos núcleos celulares e que células atingidas ainda eram vivas ao cabo de três horas. As células mortas já não mostravam nenhuma fluorescência de vermelho de Texas.
Os quadros à direita das figuras 4 a e 4 b mostram que a expressão da YFP em caso de injecção do ARN de cadeia simples nos núcleos celulares, não foi inibida de forma visível. O quadro direito da fig. 4 c mostra células cuja fluorescência de YFP, após injecção de ARNcd-YFP, já não foi detectável. A fig. 4 d mostra como controlo, células nas quais não tinha sido injectado ARN. Devido à injecção do L-ARNcd, o qual apresenta regiões sequencialmente homólogas ao gene da YFP, a célula representada na fig. 4 e já não mostra uma fluorescência de YFP detectável. Este resultado prova que para uma inibição específica da expressão génica em mamíferos, também podem ser utilizados ARNcd mais curtos no caso das cadeias duplas serem estabilizadas através de ligação química entre as cadeias simples.
Bibliografia:
Asanuma, H., Ito, T., Yoshida, T., Liang, X. & Komiyama, M. (1999). Photoregulation der Bildung und Dissoziation eines DNA-Duplexes durch cis-trans-Isomerisierung einer Azobenzoleinheit. Angew. Chem. 111, 2547-2549. 18 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ
Azhayeva, Ε., Azhayev, A., Auriola, S., Tengvall, U., Urtti, A. & Lõnnberg, H. (1997). Inhibitory properties of double helix forming circular oligonucleotides. Nucl. Acids Res. 25, 4954-4961.
Castelli, J., Wood, K.A. & Youle, R.J. (1998). The 2-5A system in virai infection and apoptosis. Biomed. Pharmacother. 52, 386-390.
Dolinnaya, N.G., Blumenfeld, M., Merenkova, I., Oretskaya, T.S., Krynetskaya, N.F., Ivanovskaya, M.G., Vasseur, M. & Shabarova, Z.A. (1993). Oligonucleotide circularization by template-directed Chemical ligation. Nucl. Acids Res. 21, 5403-5407.
Expert-Bezancon, A., Milet, M. & Carbon, P. (1983). Precise localization of several covalent RNA-RNA cross-link in Escherichia coli 16S RNA. Eur. J. Biochem. 136, 267-274.
Fire, A., Xu, S., Montgomery, M.K., Kostas, S.A., Driver, S.E. & Meib, C.C. (1998). Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature 391, 806-811.
Gao, H. Yang, M., Patel, R. & Cook, A.F. (1995). Circulaization of oligonucleotides by disulfide bridge formation. Nucl. Acids Res. 23, 2025-2029.
Gryaznov, S.M. & Letsinger, R.L. (1993). Template controlled coupling and recombination of oligonudeotide blocks containing thiofosforyl groups. Nucl. Acids Res. 21, 1403-1408.
Kaufman, R.J. (1999). Double-stranded RNA-activated protein kinase mediates virus-induced apoptosis: A new role for an old actor. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96, 11693-11695.
Lipson, SE. & Hearst, JE. (1988). Psoralen cross-linking of ribosomal RNA. In Methods in Enzymology Anonymous pp. 330-341. 19 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ
Liu, Z.R., Sargueil, Β. & Smith, C.W. (1998). Detection of a novel ATP-dependent cross-linked protein at the 5' splice site-Ul small nuclear RN A duplex by metylene blue-mediated photo-cross-linking. Mol. Cell. Biol. 18, 6910-6920.
Micura, R. (1999). Cyclic oligoribonucleotides (RNA) by solid-phase synthesis. Chem. Eur. J. 5, 2077-2082.
Skripkin, E., Isel, C., Marquet, R., Ehresmann, D. & Ehresmann, C. (1996). Psoralen crosslinking between human immunodef iciency virus type 1 RNA and primer tRNA3LYS. Nucl. Acids Res. 24, 509-514.
Wang, S. & Kool, E.T. (1994). Circular RNA oligonucleotides. Synthesis, nucleic acid binding properties, and a comparison with circular DNAs. Nucl. Acids Res. 22, 2326-2333.
Wang, Z. & Rana, T.M. (1996). RNA conformation in the Tat-TAR complex determined by site-specific photo-cross-linking. Biochem. 35, 6491-6499.
Watkins, K.P. & Agabian, N. (1991) . In vivo UV crosslinking of U snRNAs that paticipate in trypanosome transsplicing. Genes & Development 5, 1859-1869.
Wengel, J. (1999). Synthesis of 3'-C- and 4'-C-branched oligodeoxynucleotides and the development of locked nucleic acid (LNA). AGC. Chem. Res. 32, 301-310.
Zwieb, C., Ross, A., Rinke, J., Meinke, M. & Brimacombe, R. (1978). Evidence for RNA-RNA cross-link formation in Escherichia coli ribosomes. Nucl. Acids Res. 5, 2705-2720. 20 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Alnylam Europe AG <12 0 > Oligorribonucleótido para a inibição da expressão de um gene previamente definido <130> <140> <141> 453722EH <150> 199 03 713.2 <151> 1999-01-30 <150> 199 56 568.6 <151> 1999-11-24 <160> 8 <170 > Patentln Ver. 2.1 <210 > 1 <211 > 45 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Local de restrição EcoRI, promotor de ARN-polimerase de T7 <400> 1 gg&&ccccss fcscgsctcac cacsãSyCyS tcayâtcccc âyâây 45 <210 > 2 <211 > 50 <212> ADN <213> Sequência artificial <2 2 0 > <223> Descrição da sequência artificial: Local de restrição BamHI, promotor de ARN- polimerase de SP6 <400> 2 21 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ gggatccatt taggtgacac tatagaatac ccatgatcgc gtasrtcgata 50 <210> 3 <211> 340
<212> ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: ARN que corresponde a uma sequência do "positive control DNA" do kit de transcrição in vitro HeLaScribe Nuclear Extract da firma Promega. <400> 3 uuaucacagu uaaauugcua acgcagucag 60 aucgucaucc ucggcaccgu cacccuggau 120 cugccgggcc ucuugcggga uaucguccau 180 cugcuagcgc uauaugcguu gaugceauuu 240 gaccgcuuug gccgccgccc aguccugcuc 300 gcgaucaugg 340 ucagaucucu agaagcuuua augcgguagu gcaccgugua ugaaaucuaa caaugcgeuc gcuguaggca uaggcuuggu uaugccggua uccgacagca ucgccaguca cuauggcgug cuaugcgcac ccguucucgg agcacugucc gcuucgcuac uuggagccac uaucgacuac <210> 4 <211> 363
<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: ADN que corresponde a uma sequência do "positive control DNA" do kit de transcrição in vitro HeLaScribe Nuclear Extract da firma Promega. <400> 4 tcagatctct agaagcttta atgcggtagt ttatcacagt taaattgcta acgcagccãg 60 gcaccgtgta tgaaatctaa caatgcgctc atcgtcatcc tcggcaccgt caccctggaC 120 gctgtaggca taggcttggt tatgccggta ctgccgggcc tcttgcggga tatcgtccat 180 tccgacagca tcgccagtca ctatggcgtg ctgctagcgc tatatgcgtt gatgcaattt 240 ctatgcgcac ccgttctcgg agcactgtcc gaccgctttg gccgccgccc agbcctgctc 300 gcttcgctac ttggagccac tatcgactac gcgatcatgg cgaccacacc cgtcctgtgg 360 ate 363 22 ΕΡ 1 550 719/ΡΤ <210> 5 <211> 315
<212> ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: sequência do gene de YFP <400> 5 auggugagca agggcgagga gcuguucacc gggguggugc ccauccuggu cgagcuggac 60 ggcgacguaa acggccacaa guucagcgug uccggcgagg gcgagggcga ugccaccuac 120 ggcaagcuga cccugaaguu caucugcacc accggcaagc ugeccgugcc cuggcccacc 180 cucgugacca cccugaccua cggcgugcag ugcuúcagcc gcuaocccga ocacaugaag 240 cagcacgacu ucuucaaguc cgccaugccc gaaggcuacg uccaggagcg caccaucuuc 300 uucaaggacg acggc 315 <210> 6 <211> 52
<212> ADN <213> Sequência artificial <220>
<223> Descrição da sequência artificial: Local de restrição EcoRI, promotor de ARN-polimerase de T7, região complementar ao gene da YFP <4 0 0 > 6 ggaattctaa tacgactcac tatagggcga atggtgagca agggcgagga gc 52 <210 > 7 <211> 53
<212> ADN <213> Sequência artificial <220>
<223> Descrição da sequência artificial: Local de restrição BamHI, promotor de ARN-polimerase de SP6, região complementar ao gene da YFP <400> 7 gggatccatt taggtgacac tatagaatac gccgtcgtcc ttgaagaaga tgg 53 <210> 8 <211> 21 23
ΕΡ 1 550 719/ΡΤ <212> ARN <213> Sequência artificial <2 2 0 >
<223> Descrição da sequência artificial: ARN que corresponde a uma sequência do gene da YFP <400> 8 ucgagcugga cggcgacgua a 21
Lisboa, 2009-03-05

Claims (28)

  1. ΕΡ 1 550 719/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Oligorribonucleótido com estrutura de cadeia dupla (ARNcd), para a inibição da expressão de um gene alvo previamente definido em células de mamífero, sendo que o ARNcd consiste em 15 a 21 pares de bases e uma cadeia do ARNcd apresenta uma região I complementar ao gene alvo a qual consiste em 15 a 21 pares de nucleótidos seguidos, e em que uma região complementar II dentro da estrutura de cadeia dupla é formada por duas cadeias simples de ARN separadas, sendo que a estrutura de cadeia dupla é estabilizada por ligação química das cadeias simples.
  2. 2. ARNcd de acordo com a reivindicação 1, onde o gene alvo é seleccionado do grupo que se segue: oncogene, gene de citoquina, gene de proteína Id, gene de desenvolvimento, gene da PKR, gene de prião.
  3. 3. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde o ARNcd existe sob a forma embalada em estruturas micelares, de preferência em lipossomas.
  4. 4. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde o ARNcd está incluído em cápsides virais naturais ou em cápsides sintéticas produzidas por via química ou enzimática ou em estruturas daí derivadas.
  5. 5. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde o gene alvo é parte integrante de um vírus.
  6. 6. ARNcd de acordo com a reivindicação 5, onde o vírus é um vírus patogénico em seres humanos.
  7. 7. ARNcd de acordo com a reivindicação 5, onde o vírus ou viróide é um vírus patogénico em animais.
  8. 8. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde o ARNcd tem uma estrutura de cadeia dupla em segmentos.
  9. 9. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde os terminais do ARNcd estão modificados para ΕΡ 1 550 719/ΡΤ 2/4 contrariar a degradação nas células de mamífero ou a dissociação nas cadeias simples.
  10. 10. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde a coesão da região complementar II efectuada pelos pares de nucleótidos é aumentada por pelo menos uma, de preferência duas, outras ligações químicas.
  11. 11. ARNcd de acordo com a reivindicação 10, onde a ligação química é formada por uma ligação covalente ou iónica, por uma ligação de ponte de hidrogénio, por interacções hidrófobas, de preferência interacções de van-der-Waals ou de empilhamento, ou por coordenação de iões metálicos.
  12. 12. ARNcd de acordo com a reivindicação 10 ou 11, onde a ligação química é estabelecida em pelo menos um, de preferência em ambos os terminais da região complementar II.
  13. 13. ARNcd de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, onde a ligação química é formada por meio de um ou vários grupos de ligação, onde os grupos de ligação são de preferência cadeias de poli(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol) e/ou de polietilenoglicol.
  14. 14. ARNcd de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, onde a ligação química é formada através de análogos de purina utilizados nas regiões complementares II em vez de purinas.
  15. 15. ARNcd de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, onde a ligação química é formada através de unidades de azabenzeno introduzidas nas regiões complementares II. 10 a 12, análogos regiões
  16. 16. ARNcd de acordo com uma das reivindicações onde a ligação química é formada através de nucleotídicos ramificados utilizados nas complementares II em vez de nucleótidos.
  17. 17. ARNcd de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, onde para o estabelecimento da ligação química é utilizado pelo menos um dos grupos seguintes: azul de metileno; grupos ΕΡ 1 550 719/ΡΤ 3/4 bifuncionais, de preferência bis-(2-cloroetil)amina; N-acetil-N'-(p-glioxilbenzoil)cistamina; 4-tiouracilo; psoraleno.
  18. 18. ARNcd de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, onde a ligação química é formada através de grupos tiofosforilo proporcionados nas extremidades da região de cadeia dupla.
  19. 19. ARNcd de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, onde a ligação química são ligações de hélice tripla proporcionadas nas extremidades da região de cadeia dupla.
  20. 20. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde os nucleótidos do ARNcd estão modificados.
  21. 21. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde pelo menos um grupo 2'-hidroxilo dos nucleótidos do ARNcd na região complementar II está substituído por um grupo químico, de preferência um grupo 2'-amino ou 2'-metilo.
  22. 22. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde pelo menos um nucleótido em, pelo menos, uma cadeia da região complementar II é um "locked nucleotide" com um anel de açúcar modificado quimicamente, de preferência através de uma ponte 2’-O, 4'-C-metileno.
  23. 23. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde o ARNcd está ligado a, associado a, ou envolvido por, pelo menos, uma proteína de invólucro virai proveniente ou derivada de um vírus, ou sintetizada.
  24. 24. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde a proteína de invólucro é uma proteína derivada de poliomavírus.
  25. 25. ARNcd de acordo com a reivindicação 24, onde a proteína de invólucro contém a proteína virai 1 (VPl) e/ou a proteína virai 2 (VP2) do poliomavírus. ΕΡ 1 550 719/ΡΤ 4/4
  26. 26. ARNcd de acordo com a reivindicação 24 ou 25, onde, durante a formação de uma cápside ou de uma estrutura do tipo cápside, a partir da proteína de invólucro, um lado fica virado para o interior da cápside ou da estrutura do tipo cápside.
  27. 27. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde o ARNcd é complementar ao transcrito de ARN primário ou processado do gene alvo.
  28. 28. ARNcd de acordo com uma das reivindicações anteriores, onde as células de mamífero são células humanas. Lisboa, 2009-03-05
PT05002454T 1999-01-30 2000-01-29 Arn de cadeia dupla (arncd), para a inibição da expressão de um gene previamente definido PT1550719E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19903713 1999-01-30
DE19956568A DE19956568A1 (de) 1999-01-30 1999-11-24 Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1550719E true PT1550719E (pt) 2009-03-13

Family

ID=26051592

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT60253895T PT1798285T (pt) 1999-01-30 2000-01-29 Método e medicamento para a inibição da expressão de um determinado gene
PT100112176T PT2363479T (pt) 1999-01-30 2000-01-29 Oligorribonucleótido para a inibição da expressão de um gene previamente definido
PT02003683T PT1214945E (pt) 1999-01-30 2000-01-29 Processo e medicamento para a inibicao da expressao de um gene alvo previamente definido
PT05002454T PT1550719E (pt) 1999-01-30 2000-01-29 Arn de cadeia dupla (arncd), para a inibição da expressão de um gene previamente definido

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT60253895T PT1798285T (pt) 1999-01-30 2000-01-29 Método e medicamento para a inibição da expressão de um determinado gene
PT100112176T PT2363479T (pt) 1999-01-30 2000-01-29 Oligorribonucleótido para a inibição da expressão de um gene previamente definido
PT02003683T PT1214945E (pt) 1999-01-30 2000-01-29 Processo e medicamento para a inibicao da expressao de um gene alvo previamente definido

Country Status (13)

Country Link
US (17) US8101584B2 (pt)
EP (6) EP2363479B1 (pt)
JP (14) JP2003502012A (pt)
AT (3) ATE418610T1 (pt)
AU (2) AU778474B2 (pt)
CA (1) CA2359180C (pt)
CY (3) CY1108896T1 (pt)
DE (7) DE19956568A1 (pt)
DK (4) DK1550719T3 (pt)
ES (5) ES2321409T3 (pt)
PT (4) PT1798285T (pt)
WO (1) WO2000044895A1 (pt)
ZA (1) ZA200105909B (pt)

Families Citing this family (670)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030206887A1 (en) * 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030216335A1 (en) * 2001-11-30 2003-11-20 Jennifer Lockridge Method and reagent for the modulation of female reproductive diseases and conditions
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
AUPP249298A0 (en) 1998-03-20 1998-04-23 Ag-Gene Australia Limited Synthetic genes and genetic constructs comprising same I
CN101818145A (zh) 1998-03-20 2010-09-01 联邦科学和工业研究组织 控制基因表达
CA2361201A1 (en) * 1999-01-28 2000-08-03 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded rna
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
US7601494B2 (en) 1999-03-17 2009-10-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of screening candidate compounds for susceptibility to biliary excretion
US20070021979A1 (en) * 1999-04-16 2007-01-25 Cosentino Daniel L Multiuser wellness parameter monitoring system
KR20070118315A (ko) * 1999-04-21 2007-12-14 와이어쓰 폴리뉴클레오티드 서열의 기능을 억제하기 위한 조성물
US6423885B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization (Csiro) Methods for obtaining modified phenotypes in plant cells
ATE383433T1 (de) 1999-08-26 2008-01-15 Calgene Llc Pflanzen mit veränderten mehrfachungesättigten fettsäuren
US7531718B2 (en) 1999-08-26 2009-05-12 Monsanto Technology, L.L.C. Nucleic acid sequences and methods of use for the production of plants with modified polyunsaturated fatty acids
US7067722B2 (en) 1999-08-26 2006-06-27 Monsanto Technology Llc Nucleic acid sequences and methods of use for the production of plants with modified polyunsaturated fatty acids
GB9925459D0 (en) 1999-10-27 1999-12-29 Plant Bioscience Ltd Gene silencing
GB9927444D0 (en) * 1999-11-19 2000-01-19 Cancer Res Campaign Tech Inhibiting gene expression
DE10100586C1 (de) 2001-01-09 2002-04-11 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Ziegens
DE10160151A1 (de) * 2001-01-09 2003-06-26 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
US7833992B2 (en) 2001-05-18 2010-11-16 Merck Sharpe & Dohme Conjugates and compositions for cellular delivery
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US8273866B2 (en) 2002-02-20 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA)
WO2003070918A2 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Rna interference by modified short interfering nucleic acid
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
EP1272630A2 (en) 2000-03-16 2003-01-08 Genetica, Inc. Methods and compositions for rna interference
US8202846B2 (en) 2000-03-16 2012-06-19 Cold Spring Harbor Laboratory Methods and compositions for RNA interference
EP2796553B1 (en) * 2000-03-30 2019-06-19 Whitehead Institute for Biomedical Research RNA sequence-specific mediators of RNA interference
ES2336887T5 (es) 2000-03-30 2019-03-06 Whitehead Inst Biomedical Res Mediadores de interferencia por ARN específicos de secuencias de ARN
US20080032942A1 (en) 2000-08-30 2008-02-07 Mcswiggen James RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030190635A1 (en) * 2002-02-20 2003-10-09 Mcswiggen James A. RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering RNA
CA2427347C (en) * 2000-10-31 2011-01-18 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Method and means for producing barley yellow dwarf virus resistant cereal plants
US20020173478A1 (en) * 2000-11-14 2002-11-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Post-transcriptional gene silencing by RNAi in mammalian cells
CA2429814C (en) 2000-12-01 2014-02-18 Thomas Tuschl Rna interference mediating small rna molecules
US8546143B2 (en) 2001-01-09 2013-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
DE10100588A1 (de) * 2001-01-09 2002-07-18 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens
WO2003035869A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-01 Ribopharma Ag Verwendung einer doppelsträngigen ribonukleinsäure zur gezielten hemmung der expression eines vorgegebenen zielgens
DE10100587C1 (de) * 2001-01-09 2002-11-21 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens
US7423142B2 (en) 2001-01-09 2008-09-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
US7767802B2 (en) 2001-01-09 2010-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
GB0104948D0 (en) * 2001-02-28 2001-04-18 Novartis Res Foundation Novel methods
EP1386004A4 (en) 2001-04-05 2005-02-16 Ribozyme Pharm Inc MODULATION OF GENE EXPRESSION ASSOCIATED WITH INFLAMMATORY PROLIFERATION AND GROWTH OF NEURITIES BY METHODS INVOLVING NUCLEIC ACID
WO2003070884A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF MDR P-GLYCOPROTEIN GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20050143333A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050256068A1 (en) 2001-05-18 2005-11-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050196765A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of checkpoint Kinase-1 (CHK-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176025A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of B-cell CLL/Lymphoma-2 (BCL-2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159381A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of chromosome translocation gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050196767A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GRB2 associated binding protein (GAB2) gene expression using short interfering nucleic acis (siNA)
WO2003070887A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF POLYCOMB GROUP PROTEIN EZH2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20050288242A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030175950A1 (en) * 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
US20040198682A1 (en) * 2001-11-30 2004-10-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7109165B2 (en) 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20050014172A1 (en) 2002-02-20 2005-01-20 Ivan Richards RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
AU2004266311B2 (en) * 2001-05-18 2009-07-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US7517864B2 (en) 2001-05-18 2009-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040019001A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-29 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of protein typrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering RNA
EP2415486B1 (en) 2001-05-18 2017-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20050124566A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of myostatin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2005014811A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF XIAP GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2004097020A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of map kinase gene expression
US20050158735A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233997A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159378A1 (en) 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Myc and/or Myb gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050203040A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182007A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050148530A1 (en) 2002-02-20 2005-07-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8008472B2 (en) 2001-05-29 2011-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of human immunodeficiency virus (HIV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
IL159756A0 (en) 2001-07-12 2004-06-20 Univ Massachusetts IN VIVO PRODUCTION OF SMALL INTERFERING RNAs THAT MEDIATE GENE SILENCING
US8022272B2 (en) 2001-07-13 2011-09-20 Sungene Gmbh & Co. Kgaa Expression cassettes for transgenic expression of nucleic acids
JP2004535813A (ja) * 2001-07-17 2004-12-02 ミルナー，アン，ジョセフィーヌ 遺伝子発現のサイレンシング
US10590418B2 (en) 2001-07-23 2020-03-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for RNAi mediated inhibition of gene expression in mammals
DK2280070T3 (en) 2001-07-23 2015-08-24 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for use in RNAi-mediated inhibition of gene expression in mammals
US7456335B2 (en) * 2001-09-03 2008-11-25 Basf Plant Science Gmbh Nucleic acid sequences and their use in methods for achieving pathogen resistance in plants
US7745418B2 (en) 2001-10-12 2010-06-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting viral replication
DE10163098B4 (de) 2001-10-12 2005-06-02 Alnylam Europe Ag Verfahren zur Hemmung der Replikation von Viren
DE10230996A1 (de) * 2001-10-26 2003-07-17 Ribopharma Ag Medikament zur Behandlung eines Pankreaskarzinoms
WO2003035083A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-01 Ribopharma Ag Medikament zur behandlung einer fibrotischen erkrankung durch rna interferenz
US20050119202A1 (en) * 2001-10-26 2005-06-02 Roland Kreutzer Medicament to treat a fibrotic disease
DE10202419A1 (de) * 2002-01-22 2003-08-07 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines durch eine Chromosomen-Aberration entstandenen Zielgens
US20060009409A1 (en) 2002-02-01 2006-01-12 Woolf Tod M Double-stranded oligonucleotides
EP1572902B1 (en) 2002-02-01 2014-06-11 Life Technologies Corporation HIGH POTENCY siRNAS FOR REDUCING THE EXPRESSION OF TARGET GENES
ATE556714T1 (de) 2002-02-01 2012-05-15 Life Technologies Corp Doppelsträngige oligonukleotide
US20090247613A1 (en) * 2002-02-20 2009-10-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF B-CELL CLL/LYMPHOMA-2 (BCL2) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003220136A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF TGF-BETA AND TGF-BETA RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US7691999B2 (en) 2002-02-20 2010-04-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of NOGO and NOGO receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP1501853A4 (en) * 2002-02-20 2005-11-16 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION OF AN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS
EP1436314A4 (en) * 2002-02-20 2005-08-10 Sirna Therapeutics Inc INHIBITION OF EXPRESSION OF THE CYCLIN D1 GENE THROUGH RNA INTERFERENCE USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
US7910724B2 (en) 2002-02-20 2011-03-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Fos gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7683166B2 (en) 2002-02-20 2010-03-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP1710307A3 (en) * 2002-02-20 2007-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8013143B2 (en) 2002-02-20 2011-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of CXCR4 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7893248B2 (en) 2002-02-20 2011-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Myc and/or Myb gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7897752B2 (en) 2002-02-20 2011-03-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of telomerase gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8258288B2 (en) 2002-02-20 2012-09-04 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of respiratory syncytial virus (RSV) expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7928220B2 (en) 2002-02-20 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7667030B2 (en) 2002-02-20 2010-02-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7897757B2 (en) 2002-02-20 2011-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003213119A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BCL2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US7935812B2 (en) 2002-02-20 2011-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003213057A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Ribozyme Pharmaceuticals, Incoporated Rna interference mediated inhibition of checkpoint kinase-1 (chk-1) gene expression using short interfering nucleic acid
US7667029B2 (en) 2002-02-20 2010-02-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of checkpoint kinase-1 (CHK-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8067575B2 (en) 2002-02-20 2011-11-29 Merck, Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of cyclin D1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7928219B2 (en) 2002-02-20 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US7928218B2 (en) 2002-02-20 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8232383B2 (en) * 2002-02-20 2012-07-31 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US7897753B2 (en) 2002-02-20 2011-03-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of XIAP gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7678897B2 (en) 2002-02-20 2010-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet-derived endothelial cell growth factor (ECGF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20090137510A1 (en) * 2002-02-20 2009-05-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF NF-KAPPA B/ REL-A GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2003219817B2 (en) * 2002-02-20 2006-08-31 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus
US20090192105A1 (en) 2002-02-20 2009-07-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE (ICAM) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCELIC ACID (siNA)
US20090099117A1 (en) 2002-02-20 2009-04-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF MYOSTATIN GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US7662952B2 (en) 2002-02-20 2010-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GRB2 associated binding protein (GAB2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7795422B2 (en) 2002-02-20 2010-09-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hypoxia inducible factor 1 (HIF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7683165B2 (en) 2002-02-20 2010-03-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20090253773A1 (en) 2002-02-20 2009-10-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF TNF AND TNF RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US7700760B2 (en) 2002-02-20 2010-04-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003219833A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CHROMOSOME TRANSLOCATION GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP1474433A4 (en) * 2002-02-20 2005-02-23 Sirna Therapeutics Inc TARGET LOCALIZATION TARGETED BY RNA INTERFERENCE AND TARGET VALIDATION WITH SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP1432724A4 (en) 2002-02-20 2006-02-01 Sirna Therapeutics Inc RNA inhibition mediated inhibition of MAP KINASE GENES
US20090253774A1 (en) 2002-02-20 2009-10-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR (PDGF) AND PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR RECEPTOR (PDGFR) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP1741781A3 (en) * 2002-02-20 2007-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA)
EP1478730A4 (en) * 2002-02-20 2006-01-25 Sirna Therapeutics Inc INTERFERENCE RNA-INDUCED INHIBITION OF THE GENE EXPRESSION OF SUPERFAMILY TFN AND TFN RECEPTOR SUPERFAMILY USING SHORT INTERFERENCE NUCLEIC ACID (SINA)
US7166771B2 (en) 2002-06-21 2007-01-23 Monsanto Technology Llc Coordinated decrease and increase of gene expression of more than one gene using transgenic constructs
US7601888B2 (en) 2002-03-21 2009-10-13 Monsanto Technology L.L.C. Nucleic acid constructs and methods for producing altered seed oil compositions
US7566813B2 (en) 2002-03-21 2009-07-28 Monsanto Technology, L.L.C. Nucleic acid constructs and methods for producing altered seed oil compositions
EP1495120B1 (en) 2002-04-18 2012-10-10 Acuity Pharmaceuticals, Inc Means and methods for the specific modulation of target genes in the eye
AU2003228667A1 (en) * 2002-04-22 2003-12-19 Sirna Therapeutics Inc. Nucleic acid mediated disruption of hiv fusogenic peptide interactions
US20040180438A1 (en) 2002-04-26 2004-09-16 Pachuk Catherine J. Methods and compositions for silencing genes without inducing toxicity
US7399586B2 (en) 2002-05-23 2008-07-15 Ceptyr, Inc. Modulation of biological signal transduction by RNA interference
GB2406169B (en) * 2002-06-12 2006-11-01 Ambion Inc Methods and compositions relating to labeled rna molecules that reduce gene expression
US20100075423A1 (en) * 2002-06-12 2010-03-25 Life Technologies Corporation Methods and compositions relating to polypeptides with rnase iii domains that mediate rna interference
US20040248094A1 (en) * 2002-06-12 2004-12-09 Ford Lance P. Methods and compositions relating to labeled RNA molecules that reduce gene expression
US7655790B2 (en) 2002-07-12 2010-02-02 Sirna Therapeutics, Inc. Deprotection and purification of oligonucleotides and their derivatives
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
US7399851B2 (en) 2002-07-25 2008-07-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and method for imaging cells
WO2004013333A2 (de) 2002-07-26 2004-02-12 Basf Plant Science Gmbh Revertierung der negativ-selektiven wirkung von negativen markerproteinen als selektionsverfahren
US20080274989A1 (en) 2002-08-05 2008-11-06 University Of Iowa Research Foundation Rna Interference Suppression of Neurodegenerative Diseases and Methods of Use Thereof
DK1389637T3 (da) * 2002-08-05 2012-09-03 Silence Therapeutics Ag Interfererende RNA-molekyler med stumpe ender
DE60310944T3 (de) 2002-08-05 2017-08-03 Silence Therapeutics Gmbh Weitere neue formen von interferierende rns moleküle
US20040241854A1 (en) 2002-08-05 2004-12-02 Davidson Beverly L. siRNA-mediated gene silencing
US20040023390A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Davidson Beverly L. SiRNA-mediated gene silencing with viral vectors
US20050042646A1 (en) 2002-08-05 2005-02-24 Davidson Beverly L. RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof
US20050255086A1 (en) * 2002-08-05 2005-11-17 Davidson Beverly L Nucleic acid silencing of Huntington's Disease gene
EP1529112A2 (en) 2002-08-07 2005-05-11 BASF Plant Science GmbH Nucleic acid sequences encoding proteins associated with abiotic stress response
AU2003261449A1 (en) 2002-08-07 2004-02-25 Compositions for rna interference and methods of use thereof
US20040029275A1 (en) * 2002-08-10 2004-02-12 David Brown Methods and compositions for reducing target gene expression using cocktails of siRNAs or constructs expressing siRNAs
WO2004015062A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 New England Biolabs, Inc. Methods and compositions relating to gene silencing
EP1393742A1 (en) 2002-08-14 2004-03-03 atugen AG Use of protein kinase N beta
PT1536827E (pt) 2002-08-14 2009-03-20 Silence Therapeutics Ag Utilização de proteína cinase n beta
EP1551424B1 (en) 2002-09-04 2015-07-01 Arrowhead Research Corporation Treatment of chronic neuropathic pain by admistration of dsrna
US7923547B2 (en) 2002-09-05 2011-04-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20040053289A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-18 The Regents Of The University Of California Short interfering nucleic acid hybrids and methods thereof
US20040242518A1 (en) * 2002-09-28 2004-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Influenza therapeutic
CA2501752A1 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Wyeth Compositions, organisms and methodologies employing a novel human kinase
AU2003278112A1 (en) 2002-10-18 2004-05-04 Silence Therapeutics Ag Factor involved in metastasis and uses thereof
EP1554385A2 (en) 2002-10-24 2005-07-20 Wyeth Calcineurin-like human phoshphoesterase
NZ540779A (en) 2002-11-01 2008-05-30 Univ Pennsylvania Compositions and methods for siRNA inhibition of HIF-1 alpha
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
US9150606B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
WO2004041889A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
CA2504720C (en) 2002-11-05 2013-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
CA2505403A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Lung-Ji Chang Modified dendritic cells
US9879266B2 (en) 2002-11-14 2018-01-30 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
US9719094B2 (en) 2002-11-14 2017-08-01 Thermo Fisher Scientific Inc. RNAi targeting SEC61G
WO2006006948A2 (en) 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
US10011836B2 (en) 2002-11-14 2018-07-03 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
US9719092B2 (en) 2002-11-14 2017-08-01 Thermo Fisher Scientific Inc. RNAi targeting CNTD2
US9839649B2 (en) 2002-11-14 2017-12-12 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
US9771586B2 (en) 2002-11-14 2017-09-26 Thermo Fisher Scientific Inc. RNAi targeting ZNF205
US9228186B2 (en) 2002-11-14 2016-01-05 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
CA2505416A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Wyeth Methods for diagnosing rcc and other solid tumors
JP4526228B2 (ja) * 2002-11-22 2010-08-18 隆 森田 ＲＮＡｉによる新規治療法および治療剤
AU2003290664A1 (en) 2002-11-27 2004-06-23 Wei Liu Compositions, organisms and methodologies employing a novel human kinase
JP2007524349A (ja) 2003-01-16 2007-08-30 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア ＩＣＡＭ−１のｓｉＲＮＡ阻害のための組成物及び方法
JP2007524362A (ja) 2003-02-14 2007-08-30 サイグレス ディスカバリー， インコーポレイテッド 癌における治療ｇｐｃｒ標的
CA2518475C (en) 2003-03-07 2014-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna agents comprising asymmetrical modifications
ATE443765T1 (de) * 2003-03-21 2009-10-15 Santaris Pharma As Analoga kurzer interferierender rna (sirna)
CA2521464C (en) 2003-04-09 2013-02-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna conjugates
US20090298914A1 (en) * 2003-04-15 2009-12-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA Interference Mediated Inhibition of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Virus Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2004092383A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS) VIRUS GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP4991288B2 (ja) 2003-04-17 2012-08-01 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 二本鎖ｉＲＮＡ剤、および二本鎖ｉＲＮＡ剤の対合の安定性を調節する方法。
US8796436B2 (en) 2003-04-17 2014-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
ES2702942T3 (es) 2003-04-17 2019-03-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de ARNi modificados
US8017762B2 (en) 2003-04-17 2011-09-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
AU2004233043A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for siRNA inhibition of angiopoietin 1 and 2 and their receptor Tie2
EP3222294A1 (en) 2003-04-30 2017-09-27 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
JP4579911B2 (ja) 2003-06-03 2010-11-10 アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スルビビン発現の調節
US7595306B2 (en) 2003-06-09 2009-09-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Method of treating neurodegenerative disease
AU2004263830B2 (en) 2003-06-13 2008-12-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded ribonucleic acid with increased effectiveness in an organism
CA2530248A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Gencia Corporation Modified vectors for organelle transfection
CA2528963A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated treatment of alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (sina)
WO2005007859A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF ACETYL-COA CARBOXYLASE GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2004262656A1 (en) 2003-08-01 2005-02-17 Basf Plant Science Gmbh Process for the production of fine chemicals in plants
EP1660657A1 (en) 2003-08-28 2006-05-31 Novartis AG Interfering rna duplex having blunt-ends and 3'-modifications
US20070202505A1 (en) * 2003-09-08 2007-08-30 Alex Chenchik Methods for gene function analysis
WO2005045037A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF 5-ALPHA REDUCTASE AND ANDROGEN RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
DE602004031975D1 (de) * 2003-11-04 2011-05-05 Geron Corp Rna-amidate und thioamidateur rnai
GB2424887B (en) * 2003-11-26 2008-05-21 Univ Massachusetts Sequence-specific inhibition of small RNA function
CN102989009B (zh) 2003-12-31 2015-06-03 宾夕法尼亚州研究基金会 预测并克服对卵巢癌化疗的抗性的方法及预测结肠癌发生的方法
WO2005073378A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Santaris Pharma A/S MODIFIED SHORT INTERFERING RNA (MODIFIED siRNA)
WO2005072057A2 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Quark Biotech, Inc. Oligoribonucleotides and methods of use thereof for treatment of fibrotic conditions and other diseases
US20090280567A1 (en) * 2004-02-06 2009-11-12 Dharmacon, Inc. Stabilized sirnas as transfection controls and silencing reagents
CA2555145A1 (en) 2004-02-06 2005-08-25 Wyeth Diagnosis and therapeutics for cancer
WO2005078094A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Dharmacon, Inc. Stabilized rnas as transfection controls and silencing reagents
ATE452188T1 (de) 2004-02-10 2010-01-15 Sirna Therapeutics Inc Rna-interferenz-vermittelte hemmung der genexpression unter verwendung multifunktioneller sina (short interfering nucleic acid)
US20060019914A1 (en) 2004-02-11 2006-01-26 University Of Tennessee Research Foundation Inhibition of tumor growth and invasion by anti-matrix metalloproteinase DNAzymes
WO2005082415A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of insulin-like growth factor receptor-1 for inhibiting tumor cell growth
ES2423060T3 (es) 2004-03-12 2013-09-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Agentes iRNA que tienen como diana al VEGF
KR101147147B1 (ko) * 2004-04-01 2012-05-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｒｎａ 간섭의 오프 타겟 효과 감소를 위한 변형된폴리뉴클레오타이드
AU2005229015C1 (en) 2004-04-02 2013-01-17 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating and preventing disease associated with alphaVbeta5 integrin
EP1747022A4 (en) 2004-04-23 2010-03-31 Univ Columbia INHIBITION OF HAIRLESS PROTEIN MRNA
WO2006069782A2 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Silence Therapeutics Ag. Lipid complexes coated with peg and their use
DE102004025881A1 (de) 2004-05-19 2006-01-05 Beiersdorf Ag Oligoribonukleotide zur Beeinflussung des Haarwachstums
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
EP2290073A3 (en) 2004-05-28 2011-08-31 Asuragen, Inc. Methods and compositions involving microRNA
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
EP1602926A1 (en) 2004-06-04 2005-12-07 University of Geneva Novel means and methods for the treatment of hearing loss and phantom hearing
US20060003410A1 (en) 2004-06-10 2006-01-05 Lee-Ming Chuang Prostaglandin reductase
ATE501252T1 (de) 2004-06-22 2011-03-15 Univ Illinois Verfahren zur inhibierung von tumorzellwachstum mit foxm1 sirns
EP2080769A3 (en) 2004-07-02 2010-12-01 Metanomics GmbH Process for the production of fine chemicals
EP1773857A4 (en) 2004-07-02 2009-05-13 Protiva Biotherapeutics Inc THE IMMUNE SYSTEM STIMULATING SIRNA MOLECULES AND APPLICATIONS THEREOF
US7968762B2 (en) 2004-07-13 2011-06-28 Van Andel Research Institute Immune-compromised transgenic mice expressing human hepatocyte growth factor (hHGF)
US20060024677A1 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
US20100132058A1 (en) 2004-07-23 2010-05-27 Diatchenko Luda B Methods and materials for determining pain sensitivity and predicting and treating related disorders
WO2006013072A2 (en) 2004-08-02 2006-02-09 Basf Plant Science Gmbh Method for isolation of transcription termination sequences
EP1789070B1 (en) 2004-08-03 2012-10-24 Biogen Idec MA Inc. Taj in neuronal function
EP1791567B1 (en) 2004-08-10 2015-07-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemically modified oligonucleotides
EP2319925B1 (en) 2004-08-16 2018-07-25 Quark Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic uses of inhibitors of RTP801
US20080255065A1 (en) * 2004-08-18 2008-10-16 Genesense Technologies, Inc. Small Interfering Rna Molecules Against Ribonucleotide Reductase and Uses Thereof
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006031901A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Somagenics, Inc. SMALL INTERFERING RNAs THAT EFFICIENTLY INHIBIT VIRAL GENE EXPRESSION AND METHODS OF USE THEREOF
EP1794304B1 (en) 2004-09-24 2013-06-19 BASF Plant Science GmbH Plant cells and plants with increased tolerance to environmental stress
AU2005288522B2 (en) 2004-09-28 2012-06-28 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides and methods of use thereof for treatment of alopecia, acute renal failure and other diseases
EP2163632A1 (en) 2004-10-05 2010-03-17 SunGene GmbH Constitutive expression cassettes for regulation of plant expression
EP1799029B1 (en) 2004-10-13 2012-05-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nematode resistant transgenic plants
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
EP1655364A3 (en) 2004-11-05 2006-08-02 BASF Plant Science GmbH Expression cassettes for seed-preferential expression in plants
EP2302055B1 (en) 2004-11-12 2014-08-27 Asuragen, Inc. Methods and compositions involving miRNA and miRNA inhibitor molecules
US7935811B2 (en) * 2004-11-22 2011-05-03 Dharmacon, Inc. Apparatus and system having dry gene silencing compositions
US20060166234A1 (en) * 2004-11-22 2006-07-27 Barbara Robertson Apparatus and system having dry control gene silencing compositions
US7923207B2 (en) 2004-11-22 2011-04-12 Dharmacon, Inc. Apparatus and system having dry gene silencing pools
EP2163631B1 (en) 2004-11-25 2013-05-22 SunGene GmbH Expression cassettes for guard cell-preferential expression in plants
EP1666599A3 (en) 2004-12-04 2006-07-12 SunGene GmbH Expression cassettes for mesophyll- and/or epidermis-preferential expression in plants
EP1669455B1 (en) 2004-12-08 2009-10-28 SunGene GmbH Expression cassettes for vascular tissue-preferential expression in plants
EP1669456A3 (en) 2004-12-11 2006-07-12 SunGene GmbH Expression cassettes for meristem-preferential expression in plants
CA2585798A1 (en) 2004-12-17 2006-06-17 Metanomics Gmbh Process for the control of production of fine chemicals
TWI386225B (zh) 2004-12-23 2013-02-21 Alcon Inc 用於治療眼睛病症的結締組織生長因子（ＣＴＧＦ）ＲＮＡ干擾（ＲＮＡｉ）抑制技術
US20060142228A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Ambion, Inc. Methods and compositions concerning siRNA's as mediators of RNA interference
US20090005332A1 (en) * 2004-12-30 2009-01-01 Hauser Todd M Compositions and Methods for Modulating Gene Expression Using Self-Protected Oligonucleotides
WO2006072887A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Eyegate Pharma Sa Ocular iontophoresis device for delivering sirna and aptamers
EP2230517A1 (en) 2005-01-07 2010-09-22 Diadexus, Inc. OVR110 antibody compositions and methods of use
TW200639252A (en) 2005-02-01 2006-11-16 Alcon Inc RNAi-mediated inhibition of ocular hypertension targets
CN101155922A (zh) 2005-02-09 2008-04-02 巴斯福植物科学有限公司 在单子叶植物中调控表达的表达盒
BRPI0607378A2 (pt) 2005-02-26 2010-03-23 Basf Plant Science Gmbh cassetes de expressço, seqÜÊncia nucleotÍdica isolada, vetor, cÉlula hospedeira transgÊnica ou organismo nço humano, cÉlula de planta ou planta transgÊnica, mÉtodos para identificar e/ou isolar uma seqÜÊncia nucleotÍdica reguladora da transcriÇço, para prover ou produzir um cassete de expressço transgÊnica, e para prover uma seqÜÊncia nucleotÍdica reguladora de transcriÇço sintÉtica, e, seqÜÊncia reguladora de transcriÇço sintÉtica
JPWO2006093083A1 (ja) 2005-03-03 2008-08-07 和光純薬工業株式会社 架橋剤、架橋法、遺伝子発現調節法及び遺伝子機能調査法
EP2166100B1 (en) 2005-03-08 2012-07-18 BASF Plant Science GmbH Expression enhancing intron sequences
WO2006099353A1 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Alcon, Inc. Rnai-mediated inhibition of frizzled related protein-1 for treatment of glaucoma
US20060223777A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Dharmacon, Inc. Highly functional short hairpin RNA
JP2008537551A (ja) 2005-03-31 2008-09-18 カランド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リボヌクレオチドレダクターゼサブユニット２の阻害剤およびその使用
EP1865981A2 (en) 2005-04-07 2007-12-19 Chiron Corporation Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
CA2604844A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
WO2006113743A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for rna interference with sialidase expression and uses thereof
JP4967137B2 (ja) * 2005-04-18 2012-07-04 国立大学法人浜松医科大学 癌治療用組成物
EP1882037A2 (en) 2005-05-10 2008-01-30 BASF Plant Science GmbH Expression cassettes for seed-preferential expression in plants
EP1888052A2 (en) * 2005-05-12 2008-02-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Blockade of pin1 prevents cytokine production by activated immune cells
FR2885808B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Oreal Vectorisation de dsrna par des particules cationiques et utilisation topique.
AU2006260924B2 (en) 2005-06-23 2011-03-03 Basf Plant Science Gmbh Improved methods for the production of stably transformed, fertile zea mays plants
US8703769B2 (en) 2005-07-15 2014-04-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of EGFR inhibitors to prevent or treat obesity
EP1764107A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-21 Gunther Hartmann Compositions comprising immunostimulatory RNA oligonucleotides and methods for producing said RNA oligonucleotides
WO2007039454A1 (en) 2005-09-20 2007-04-12 Basf Plant Science Gmbh Methods for controlling gene expression using ta-siran
EP1934348B1 (en) 2005-10-11 2018-05-02 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compositions for silencing the expression of vdac1 and uses thereof
JP5111385B2 (ja) 2005-10-28 2013-01-09 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ハンチンチン遺伝子の発現を抑制するための組成物および方法
CN101346393B (zh) 2005-11-02 2015-07-22 普洛体维生物治疗公司 修饰的siRNA分子及其应用
CA2626584A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of nav1.8 gene
EP1948806A2 (de) 2005-11-08 2008-07-30 BASF Plant Science GmbH Verwendung von armadillo-repeat (arm1)-polynukleotiden zum erreichen einer pathogenresistenz in pflanzen
US20100069461A1 (en) 2005-11-09 2010-03-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor v leiden mutant gene
EP2468901B1 (en) 2005-11-29 2017-04-05 Cambridge Enterprise Limited Markers for breast cancer
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
ATE501169T1 (de) 2005-12-30 2011-03-15 Evonik Roehm Gmbh Lactoferrin-peptide, geeignet als in die zelle eindringende peptide
BRPI0706368A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-22 Univ Georgia composição, vetor, método para fornecer resistência ao cisto nematódeo a uma planta, proteìna de fusão, método para inibir atividade biológica, ácido nucléico isolado
US8178751B2 (en) 2006-01-12 2012-05-15 Basf Plant Science Gmbh Use of stomatin (STM1) polynucleotides for achieving a pathogen resistance in plants
NL2000439C2 (nl) 2006-01-20 2009-03-16 Quark Biotech Therapeutische toepassingen van inhibitoren van RTP801.
US7825099B2 (en) 2006-01-20 2010-11-02 Quark Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes
PT1981902E (pt) 2006-01-27 2015-11-02 Biogen Ma Inc Antagonistas dos recetores nogo
WO2007085485A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Santaris Pharma A/S Lna modified phosphorothiolated oligonucleotides
CN101421406B (zh) 2006-02-13 2016-08-31 孟山都技术有限公司 用于产生改变的种子油组成的核酸构建体和方法
US7910566B2 (en) 2006-03-09 2011-03-22 Quark Pharmaceuticals Inc. Prevention and treatment of acute renal failure and other kidney diseases by inhibition of p53 by siRNA
WO2007107162A2 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Santaris Pharma A/S Small internally segmented interfering rna
FR2898908A1 (fr) 2006-03-24 2007-09-28 Agronomique Inst Nat Rech Procede de preparation de cellules aviaires differenciees et genes impliques dans le maintien de la pluripotence
WO2007123777A2 (en) 2006-03-30 2007-11-01 Duke University Inhibition of hif-1 activation for anti-tumor and anti-inflammatory responses
NZ571568A (en) 2006-03-31 2010-11-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc Double-stranded RNA molecule compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene
CA2644273A1 (en) 2006-04-05 2008-03-27 Metanomics Gmbh Process for the production of a fine chemical
TW200813231A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
WO2007127919A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the jc virus
GB0608838D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Novartis Ag Organic compounds
CN101484588B (zh) 2006-05-11 2013-11-06 阿尔尼拉姆医药品有限公司 抑制pcsk9基因表达的组合物和方法
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
CN101489566B (zh) 2006-05-19 2012-04-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 Aha基因的RNAi调控及其治疗性应用
WO2007137220A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of ikk-b gene
WO2007141796A2 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Quark Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic uses of inhibitors of rtp801l
US7915399B2 (en) 2006-06-09 2011-03-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Modified siRNA molecules and uses thereof
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
ES2479668T3 (es) 2006-07-11 2014-07-24 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Proteínas de reparación de la membrana celular, ácidos nucleicos que las codifican y métodos de uso asociados
KR101670085B1 (ko) 2006-07-21 2016-10-28 사일런스 테라퓨틱스 게엠베하 단백질 키나아제 3의 발현을 억제하기 위한 수단
CA2658786A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Children's Memorial Hospital Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells
US7872118B2 (en) 2006-09-08 2011-01-18 Opko Ophthalmics, Llc siRNA and methods of manufacture
AU2007297388A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of scap and therapeutic uses thereof
EP2066687A4 (en) 2006-09-21 2010-12-08 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF HAMP GENE
AU2007299705B2 (en) * 2006-09-22 2012-09-06 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference
JP2010507387A (ja) 2006-10-25 2010-03-11 クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド 新規のｓｉＲＮＡおよびその使用方法
ATE508191T1 (de) 2006-11-01 2011-05-15 Medical Res And Infrastructure Fund Of The Tel Aviv Sourasky Medical Ct Adipozytenspezifische konstrukte und verfahren zur hemmung der expression von blutplättchen-typ- 12-lipoxygenase
EP2101813B1 (en) 2006-11-27 2014-04-02 Patrys Limited Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells
JP5391073B2 (ja) 2006-11-27 2014-01-15 ディアデクサス インコーポレーテッド Ｏｖｒ１１０抗体組成物および使用方法
US20100129358A1 (en) 2006-12-22 2010-05-27 University Of Utah Research Foundation Method of detecting ocular diseases and pathologic conditions and treatment of same
US8592652B2 (en) 2007-01-15 2013-11-26 Basf Plant Science Gmbh Use of subtilisin-like RNR9 polynucleotide for achieving pathogen resistance in plants
CN101641010A (zh) 2007-01-26 2010-02-03 路易斯维尔大学研究基金会公司 用作疫苗的外来体组分的修饰
EP2134830A2 (en) 2007-02-09 2009-12-23 Massachusetts Institute of Technology Oscillating cell culture bioreactor
EP2074219B1 (en) 2007-02-16 2013-11-20 BASF Plant Science GmbH Nucleic acid sequences for regulation of embryo-specific expression in monocotyledonous plants
US7872119B2 (en) 2007-02-26 2011-01-18 Quark Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of RTP801 and their use in disease treatment
EP2474556A3 (en) 2007-03-14 2012-10-17 Novartis AG APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7812002B2 (en) 2007-03-21 2010-10-12 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotide inhibitors of NRF2 and methods of use thereof for treatment of cancer
EP2129680B1 (en) 2007-03-21 2015-05-06 Brookhaven Science Associates, LLC Combined hairpin-antisense compositions and methods for modulating expression
PE20090064A1 (es) 2007-03-26 2009-03-02 Novartis Ag Acido ribonucleico de doble cadena para inhibir la expresion del gen e6ap humano y composicion farmaceutica que lo comprende
EP2905336A1 (en) 2007-03-29 2015-08-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola
JP2010523595A (ja) 2007-04-04 2010-07-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分
CN101686939B (zh) 2007-04-17 2013-03-27 巴克斯特国际公司 用于肺部投送的核酸微粒
WO2009014565A2 (en) 2007-04-26 2009-01-29 Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd. Methods for diagnosing and treating astrocytomas
EP2607477B1 (en) 2007-05-03 2020-09-23 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Multipotent stem cells and uses thereof
JP5296328B2 (ja) 2007-05-09 2013-09-25 独立行政法人理化学研究所 １本鎖環状ｒｎａおよびその製造方法
KR101629017B1 (ko) 2007-05-22 2016-06-10 아크투루스 쎄라퓨틱스, 인크. 히드록시메틸 치환된 ｒｎａ 올리고뉴클레오티드 및 ｒｎａ 복합체
EP2074220A2 (en) 2007-05-22 2009-07-01 BASF Plant Science GmbH Plant cells and plants with increased tolerance and/or resistance to environmental stress and increased biomass production-ko
US8097422B2 (en) 2007-06-20 2012-01-17 Salk Institute For Biological Studies Kir channel modulators
WO2009001359A2 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of pro-apoptotic genes
EP2316943B1 (en) 2007-07-05 2013-06-19 Novartis AG DSRNA for treating viral infection
US9689031B2 (en) 2007-07-14 2017-06-27 Ionian Technologies, Inc. Nicking and extension amplification reaction for the exponential amplification of nucleic acids
WO2009012263A2 (en) 2007-07-18 2009-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue-specific micrornas and compositions and uses thereof
ES2453592T3 (es) 2007-08-02 2014-04-08 Novimmune Sa Anticuerpos anti-RANTES y métodos de uso de los mismos
WO2009029173A1 (en) * 2007-08-23 2009-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of synaptogenesis
WO2009033027A2 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Medtronic, Inc. Suppression of scn9a gene expression and/or function for the treatment of pain
WO2009036332A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Asuragen, Inc. Micrornas differentially expressed in cervical cancer and uses thereof
WO2009039300A2 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Intradigm Corporation Compositions comprising hif-1 alpha sirna and methods of use thereof
JP2010538678A (ja) * 2007-09-18 2010-12-16 イントラドイグム コーポレーション Ｋ−ｒａｓｓｉＲＮＡ含有組成物及びそれらの使用法
EP2195428B1 (en) 2007-09-19 2013-12-11 Applied Biosystems, LLC SiRNA SEQUENCE-INDEPENDENT MODIFICATION FORMATS FOR REDUCING OFF-TARGET PHENOTYPIC EFFECTS IN RNAi, AND STABILIZED FORMS THEREOF
EP2436376B1 (en) 2007-09-28 2014-07-09 BIND Therapeutics, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
RU2487716C2 (ru) 2007-10-03 2013-07-20 Кварк Фармасьютикалс, Инк. Новые структуры малых интерферирующих рнк (sirna)
JP2011500569A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ワクチンナノテクノロジー
US8097712B2 (en) * 2007-11-07 2012-01-17 Beelogics Inc. Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof
WO2009073809A2 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
CA2707042A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor vii gene
US20100204305A1 (en) * 2007-12-11 2010-08-12 Lorus Therapeutics Inc. Small interfering rna molecules against ribonucleotide reductase and uses thereof
US8614311B2 (en) 2007-12-12 2013-12-24 Quark Pharmaceuticals, Inc. RTP801L siRNA compounds and methods of use thereof
BRPI0821009A2 (pt) * 2007-12-21 2019-09-24 Basf Plant Science Gmbh métodos para aumentar o rendimento de uma planta e para produzir uma célula de planta transgênica, uma planta ou uma parte e para determinar o teor de nitrogênio de solo de teste, moléculas, moléculas de ácido nucléico isolada e de ácido nucleico viral, oligoiniciador, mutante negativo dominante de polipeptideo, construto de ácido nucleico, vetor, célula de planta transgênica, planta ou uma parte da mesma, polipeptideo, anticorpo, tecido de planta, planta, material de planta colhida ou material de propagação de uma planta, processo para produzir um polipeptideo, composição de alimento ou ração, e, uso
EP2242854A4 (en) * 2008-01-15 2012-08-15 Quark Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND USES THEREOF
US8188060B2 (en) 2008-02-11 2012-05-29 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotides with enhanced functionality in gene regulation
CA2715289C (en) 2008-02-11 2019-12-24 Rxi Pharmaceuticals Corporation Modified rnai polynucleotides and uses thereof
KR101397407B1 (ko) 2008-03-05 2014-06-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｇ5 및 ＶＥＧＦ 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
CA2717496A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Intradigm Corporation Compositions comprising notch1 sirna and methods of use thereof
AU2009232355A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Calando Pharmaceuticals, Inc. Compositions and use of EPAS1 inhibitors
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
EP2285385A4 (en) 2008-04-15 2013-01-16 Quark Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS BASED ON RNSI TO INHIBIT NRF2
GB0807018D0 (en) 2008-04-17 2008-05-21 Fusion Antibodies Ltd Antibodies and treatment
WO2009137807A2 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Asuragen, Inc. Compositions and methods related to mirna modulation of neovascularization or angiogenesis
WO2009147684A2 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of ear disorders
TWI455944B (zh) 2008-07-01 2014-10-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 雙股多核苷酸
US8815818B2 (en) 2008-07-18 2014-08-26 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell delivery of RNAI
WO2010021720A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Nektar Therapeutics Conjugates of small-interfering nucleic acids
WO2011028218A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Process for triphosphate oligonucleotide synthesis
WO2010028054A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Alnylam Europe Ag. Compositions and methods for inhibiting expression of mutant egfr gene
EP2165710A1 (en) 2008-09-19 2010-03-24 Institut Curie Tyrosine kinase receptor Tyro3 as a therapeutic target in the treatment of a bladder tumor
EP2342340A1 (en) 2008-09-22 2011-07-13 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna interference in skin indications
AU2009298802A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
AU2009296395A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Serum Amyloid A gene
CN107699545A (zh) 2008-09-29 2018-02-16 孟山都技术公司 大豆转基因时间mon87705及其检测方法
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
JP2012505657A (ja) 2008-10-15 2012-03-08 ソマジェニックス インク． 遺伝子発現の阻害のためのショートヘアピンｒｎａ
MX360460B (es) 2008-10-20 2018-11-05 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion de transtiretina.
EP2727996A1 (en) 2008-11-06 2014-05-07 The Johns-Hopkins University Treatment of chronic inflammatory respiratory disorders with NP1 inhibitors
CN111808084A (zh) 2008-11-10 2020-10-23 阿布特斯生物制药公司 用于递送治疗剂的新型脂质和组合物
US8735082B2 (en) 2008-11-10 2014-05-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Gene signature for predicting prognosis of patients with solid tumors
WO2010059226A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of map4k4 through rnai
SG171879A1 (en) 2008-12-03 2011-07-28 Marina Biotech Inc Usirna complexes
AU2009322279A1 (en) 2008-12-04 2011-07-14 Opko Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for selective inhibition of pro-angiogenic VEGF isoforms
CA2746514C (en) 2008-12-10 2018-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
EP2370175A2 (en) 2008-12-16 2011-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods of inhibiting quiescent tumor proliferation
WO2010080452A2 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Quark Pharmaceuticals, Inc. siRNA COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2010074783A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
WO2010078536A1 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of pcsk9 through rnai
US9745574B2 (en) 2009-02-04 2017-08-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
CN102439149B (zh) * 2009-02-12 2018-01-02 库尔纳公司 通过抑制针对胶质细胞衍生神经营养因子(gdnf)的天然反义转录物来治疗gdnf相关的疾病
CN101525388B (zh) * 2009-02-20 2012-02-01 中国人民解放军第四军医大学 特异性双链rna结合蛋白嵌合体及其在病毒感染性疾病中的应用
WO2010099341A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene
AU2010221419B2 (en) 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
AU2010223967B2 (en) 2009-03-12 2015-07-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
JP2012520684A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢＴＢａｎｄＣＮＣＨｏｍｏｌｏｇｙ１（塩基性ロイシンジッパー転写因子１）（Ｂａｃｈ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411520A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111497A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411018A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010118243A2 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists to treat lupus
US8283332B2 (en) 2009-04-17 2012-10-09 University Of Louisville Research Foundation, Inc. PFKFB4 inhibitors and methods of using the same
EP2421976B1 (en) 2009-04-22 2015-09-16 BASF Plant Science Company GmbH Whole seed specific promoter
EP2427180B1 (en) 2009-05-05 2016-04-13 Beeologics Inc. Prevention and treatment of nosema disease in bees
WO2010141511A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
EP2258858A1 (en) 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Transgenic LSD1 animal model for cancer
KR101766408B1 (ko) 2009-06-10 2017-08-10 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
JP5894913B2 (ja) 2009-06-15 2016-03-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｐｃｓｋ９遺伝子を標的とする、脂質で製剤化されたｄｓｒｎａ
US9051567B2 (en) 2009-06-15 2015-06-09 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA
EP2266550A1 (en) 2009-06-15 2010-12-29 Institut Curie Antagonists of ß-catenin for preventing and/or treating neurodegenerative disorders
BR112012000448A2 (pt) 2009-07-10 2015-10-06 Basf Plant Science Gmbh cassete de expressão para a regulação da expressão semente-específica de um polinucleotídeo de interesse, vetor, célula hospedeira, tecido de planta, órgão de planta, planta ou semente transgênicos, metodo para expressar um polinucleotídeo de interesse em uma célula hospedeira, métodos para produzir um tecido vegetal, órgão de planta, planta, ou semente transgênicos e uso do cassete de expressão
EP2454371B1 (en) 2009-07-13 2021-01-20 Somagenics, Inc. Chemical modification of small hairpin rnas for inhibition of gene expression
EP3000481A3 (en) 2009-07-14 2016-05-11 Mayo Foundation for Medical Education and Research Peptide-mediated non-covalent delivery of active agent agents across the blood brain barrier
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
EP2456460A4 (en) 2009-07-24 2013-02-20 Univ California METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING AND PREVENTING DISEASES ASSOCIATED WITH AVB5 INTEGRIN
US20110039789A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Institut Curie Use of Huntingtin Protein for the Diagnosis and the Treatment of Cancer
AP2015008874A0 (en) 2009-08-14 2015-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
WO2011035065A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Nektar Therapeutics Monoconjugated chitosans as delivery agents for small interfering nucleic acids
US20150025122A1 (en) 2009-10-12 2015-01-22 Larry J. Smith Methods and Compositions for Modulating Gene Expression Using Oligonucleotide Based Drugs Administered in vivo or in vitro
US8962584B2 (en) 2009-10-14 2015-02-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Compositions for controlling Varroa mites in bees
CN102695798A (zh) 2009-11-23 2012-09-26 水慷科技公司 母系诱导的动物不育
AU2010324658A1 (en) 2009-11-26 2012-05-03 Quark Pharmaceuticals, Inc. siRNA compounds comprising terminal substitutions
WO2011067712A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Basf Plant Science Company Gmbh Expression cassettes for embryo-specific expression in plants
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
WO2011071916A2 (en) 2009-12-07 2011-06-16 The Johns Hopkins University Sr-bi as a predictor of human female infertility and responsiveness to treatment
EP2862929B1 (en) 2009-12-09 2017-09-06 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating diseases, disorders or injury of the CNS
WO2011072082A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Nitto Denko Corporation Modulation of hsp47 expression
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
ES2907862T3 (es) 2009-12-10 2022-04-26 Univ Columbia Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos
EP3494963A1 (en) 2009-12-18 2019-06-12 The University of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
EP3000885B1 (en) 2009-12-18 2018-07-25 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat hsf1-related diseases
CA3009891C (en) 2009-12-23 2020-09-15 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
WO2011084193A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compounds comprising non-nucleotide overhangs
EP2529033B1 (en) 2010-01-26 2017-05-24 National Jewish Health Methods for risk prediction, diagnosis, prognosis of pulmonary disorders
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
WO2011094580A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides
US20120296403A1 (en) 2010-02-10 2012-11-22 Novartis Ag Methods and compounds for muscle growth
CN103200945B (zh) 2010-03-24 2016-07-06 雷克西制药公司 眼部症候中的rna干扰
EP3560503B1 (en) 2010-03-24 2021-11-17 Phio Pharmaceuticals Corp. Rna interference in dermal and fibrotic indications
RU2615143C2 (ru) 2010-03-24 2017-04-04 Адвирна Самодоставляющие PHKi соединения уменьшенного размера
AU2011235276B2 (en) 2010-03-29 2015-09-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SiRNA therapy for transthyretin (TTR) related ocular amyloidosis
US8945927B2 (en) 2010-03-29 2015-02-03 Universite De Strasbourg Polymers for delivering molecules of interest
US9102938B2 (en) 2010-04-01 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides
EP2555778A4 (en) 2010-04-06 2014-05-21 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD274 / PD-L1 GENE EXPRESSION
US10913767B2 (en) 2010-04-22 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
WO2011133868A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides
DK2561077T3 (en) 2010-04-23 2016-08-01 Arrowhead Res Corp Organic compositions for the treatment of beta-ENaC-related diseases
KR101223660B1 (ko) 2010-05-20 2013-01-17 광주과학기술원 ＨＩＦ－２α 억제제를 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CA2800065A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Peptimed, Inc. Reagents and methods for treating cancer
CA2798739A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarrier compositions with uncoupled adjuvant
WO2011151321A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Institut Curie Asf1b as a prognosis marker and therapeutic target in human cancer
CA3102008A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
US20130236968A1 (en) 2010-06-21 2013-09-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
US9168297B2 (en) 2010-06-23 2015-10-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Regulation of skin pigmentation by neuregulin-1 (NRG-1)
WO2012016184A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012016188A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9243246B2 (en) 2010-08-24 2016-01-26 Sirna Therapeutics, Inc. Single-stranded RNAi agents containing an internal, non-nucleic acid spacer
WO2012027467A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF PROLYL HYDROXYLASE DOMAIN 2 (PHD2) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2433644A1 (en) 2010-09-22 2012-03-28 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Breast cancer therapeutics
US20140134231A1 (en) 2010-10-11 2014-05-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Mir-211 expression and related pathways in human melanoma
AR083445A1 (es) 2010-10-14 2013-02-27 Univ Mie siARN CONTRA LA FIBROSIS
WO2012051567A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Obesity-related genes and their proteins and uses thereof
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
BR112013010911A2 (pt) 2010-11-01 2017-05-02 Peptimed Inc composições de um sistema à base de peptídeo para direcionamento para céllas específicas
US9198911B2 (en) 2010-11-02 2015-12-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating hair loss disorders
WO2012061537A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating hair loss disorders
WO2012064824A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes
EP2455456A1 (en) 2010-11-22 2012-05-23 Institut Curie Use of kinesin inhibitors in HIV infection treatment and a method for screening them
US9150926B2 (en) 2010-12-06 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Diagnosis and treatment of adrenocortical tumors using human microRNA-483
AU2011338682B2 (en) 2010-12-06 2017-04-27 Quark Pharmaceuticals, Inc. Double stranded oligonucleotide compounds comprising threose modifications
WO2012102793A2 (en) 2010-12-10 2012-08-02 Zirus, Inc. Mammalian genes involved in toxicity and infection
EP2654428B1 (en) 2010-12-22 2018-02-14 The Trustees of Columbia University in the City of New York Histone acetyltransferase modulators and usese thereof
WO2012090150A2 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Compugen Ltd New cell-penetrating peptides and uses thereof
CA2824526C (en) 2011-01-11 2020-07-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pegylated lipids and their use for drug delivery
US9796979B2 (en) 2011-03-03 2017-10-24 Quark Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway
EP2681314B1 (en) 2011-03-03 2017-11-01 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lung disease and injury
CA2828544A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway
WO2012119764A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Società Bulloneria Europea S.B.E. Spa A high load flanged fastener to be installed by tensioning tools
BR112013023724A2 (pt) 2011-03-15 2019-09-24 Univ Utah Res Found métodos para tratar doença ou sintoma, detriagem para um agente ou uma combinação de agentes, e para determinar a eficácia de um agente e de um tratamento
KR101291668B1 (ko) 2011-04-21 2013-08-01 서울대학교산학협력단 미코박테리아―대장균용 셔틀 벡터 및 이의 용도
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
TWI658830B (zh) 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
EP3388068A1 (en) 2011-06-21 2018-10-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
MX390699B (es) 2011-06-21 2025-03-21 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibicion de genes para apolipoproteina c-iii (apoc3).
EP2723861A4 (en) 2011-06-21 2014-12-10 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING HEPCIDINE ANTIMICROBIAL PEPTIDE (HAMP) OR THE ASSOCIATED GENE EXPRESSION
US20140275211A1 (en) 2011-06-21 2014-09-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Assays and methods for determining activity of a therapeutic agent in a subject
WO2012178033A2 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
CA3185394A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat hsf1-related diseases
CN103930165B (zh) 2011-09-02 2018-05-25 纽约市哥伦比亚大学理事会 用以治疗肥胖症的代谢紊乱的CaMKII、IP3R、钙调神经磷酸酶、P38和MK2/3抑制剂
WO2013040251A2 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Asurgen, Inc. Methods and compositions involving mir-135b for distinguishing pancreatic cancer from benign pancreatic disease
US9352312B2 (en) 2011-09-23 2016-05-31 Alere Switzerland Gmbh System and apparatus for reactions
EP3456317B1 (en) 2011-09-27 2025-09-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
BR112014008862A2 (pt) 2011-10-14 2018-08-07 Genentech Inc anticorpo isolado que se liga à htra1, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos e usos
CN107266391B (zh) 2011-10-18 2020-04-17 迪克纳制药公司 胺阳离子脂质及其用途
AU2012332517B9 (en) 2011-11-03 2017-08-10 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for neuroprotection
US20140323549A1 (en) 2011-11-08 2014-10-30 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system
EP2802658A2 (en) 2012-01-09 2014-11-19 Novartis AG Rnai agents to treat beta-catenin related diseases
KR101371696B1 (ko) 2012-02-02 2014-03-07 세종대학교산학협력단 벼도열병 발병인자의 스크리닝 방법
JP6188728B2 (ja) 2012-02-07 2017-08-30 グローバル・バイオ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧｌｏｂａｌ Ｂｉｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 核酸送達の区画化方法ならびにその組成物および使用
DK2830662T3 (da) 2012-03-29 2019-01-02 Univ Columbia Fremgangsmåder til behandlng af hårtabsforstyrrelser
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
EA201492004A1 (ru) 2012-05-02 2015-08-31 Новартис Аг Органические композиции для лечения kras-ассоциированных заболеваний
JP2015521041A (ja) 2012-05-16 2015-07-27 サイレンス・セラピューティクス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｋｎ３阻害剤投与のためのバイオマーカーとしてのｖｅｇｆｒ１の使用
WO2013187556A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Scripps Korea Antibody Institute Novel antibody specific for clec14a and uses thereof
EP2867368B1 (en) 2012-07-06 2022-01-12 Institut Gustave Roussy Simultaneous detection of cannibalism and senescence as prognostic marker for cancer
WO2014018375A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Cyp8b1 and uses thereof in therapeutic and diagnostic methods
ES2817897T3 (es) 2012-07-23 2021-04-08 La Jolla Inst Allergy & Immunology PTPRS y proteoglicanos en enfermedad autoinmune
EP2700949A1 (en) 2012-08-24 2014-02-26 IMG Institut für medizinische Genomforschung Planungsgesellschaft M.B.H. Use of biliverdin reductase proteins as cancer marker
EP3677310A1 (en) 2012-10-08 2020-07-08 St. Jude Children's Research Hospital Therapies based on control of regulatory t cell stability and function via a neuropilin-1:semaphorin axis
WO2014068072A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Institut Gustave-Roussy Identification, assessment and therapy of essential thrombocythemia with resistance to jak2 inhibitors
IL292159B1 (en) 2012-12-05 2026-04-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc PCSK9 iRNA compositions and methods of using them
CN105247051A (zh) 2013-02-28 2016-01-13 箭头研究公司 治疗epas1相关疾病的有机组合物
WO2014135655A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Institut Curie Compositions and methods for treating muscle-invasive bladder cancer
CN107879960B (zh) 2013-03-08 2021-06-22 诺华股份有限公司 用于传递活性成分的脂质和脂质组合物
DK2968424T3 (da) 2013-03-13 2020-03-30 Geneweave Biosciences Inc Ikke-replikative transduktionspartikler og transduktionspartikelbaserede reportersystemer
CN105189786B (zh) 2013-03-15 2018-04-03 萨特西湾医院 用作治疗癌症的疗法的靶标的falz
EP2968551B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York Fusion proteins and methods thereof
US9937231B2 (en) 2013-03-27 2018-04-10 The General Hospital Corporation Methods and agents for treating Alzheimer's disease
WO2015002969A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 City Of Hope Anticancer combinations
WO2015004174A1 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Basf Se Rnai for the control of phytopathogenic fungi and oomycetes by inhibiting the expression of cyp51 genes
RU2703498C2 (ru) 2013-07-19 2019-10-17 Монсанто Текнолоджи Ллс Композиции и способы борьбы с leptinotarsa
CN105452465B (zh) 2013-07-31 2019-06-21 奇比艾企业有限公司 鞘脂-聚烷基胺-寡核苷酸化合物
EP3027223A1 (en) 2013-07-31 2016-06-08 QBI Enterprises Ltd. Methods of use of sphingolipid polyalkylamine oligonucleotide compounds
HK1225258B (en) 2013-08-08 2017-09-08 Global Bio Therapeutics, Inc. Clamping device for minimally invasive surgery
MX366880B (es) 2013-08-08 2019-07-29 Global Bio Therapeutics Inc Dispositivo de inyección para procedimientos mínimamente invasivos y usos del mismo.
WO2015051044A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Novartis Ag Novel formats for organic compounds for use in rna interference
EP3052464B1 (en) 2013-10-04 2020-04-15 Novartis AG 3'end caps for rna-interferring agents for use in rna interference
HK1221912A1 (zh) 2013-10-04 2017-06-16 Novartis Ag 用於治疗乙肝病毒的有机化合物
WO2015051135A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Novartis Ag Organic compositions to treat hepcidin-related diseases
WO2015051366A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Novartis Ag Novel formats for organic compounds for use in rna interference
US10584387B2 (en) 2013-10-09 2020-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Detection of hepatitis delta virus (HDV) for the diagnosis and treatment of Sjögren's syndrome and lymphoma
JP2016537965A (ja) 2013-10-11 2016-12-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｎｓｐ４阻害剤及び使用方法
US10004814B2 (en) 2013-11-11 2018-06-26 Sirna Therapeutics, Inc. Systemic delivery of myostatin short interfering nucleic acids (siNA) conjugated to a lipophilic moiety
CN106061488B (zh) 2013-12-02 2021-04-09 菲奥医药公司 癌症的免疫治疗
US10426737B2 (en) 2013-12-19 2019-10-01 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
EP3083556B1 (en) 2013-12-19 2019-12-25 Novartis AG Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
US9682123B2 (en) 2013-12-20 2017-06-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating metabolic disease
US9274117B2 (en) 2013-12-21 2016-03-01 Catholic University Industry Academic Use of SIRT7 as novel cancer therapy target and method for treating cancer using the same
US10174111B2 (en) 2013-12-27 2019-01-08 National University Corporation Kochi University Therapeutic drug for malignant tumors
EP3705570A1 (en) 2014-02-10 2020-09-09 Institut Curie Use of mcoln-1 modulators to regulate cell migration
JP6681837B2 (ja) 2014-03-11 2020-04-15 セレクティスＣｅｌｌｅｃｔｉｓ 同種移植に適合するｔ細胞を作製するための方法
JP6771387B2 (ja) 2014-03-25 2020-10-21 アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｒｃｔｕｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 遺伝子サイレンシング用トランスサイレチン対立遺伝子選択的ｕｎａオリゴマー
AU2015236215B2 (en) 2014-03-25 2020-03-19 Arcturus Therapeutics, Inc. UNA oligomers having reduced off-target effects in gene silencing
US9856475B2 (en) 2014-03-25 2018-01-02 Arcturus Therapeutics, Inc. Formulations for treating amyloidosis
CN106459993A (zh) 2014-03-31 2017-02-22 德彪药业国际股份公司 Fgfr融合体
BR112016022711A2 (pt) 2014-04-01 2017-10-31 Monsanto Technology Llc composições e métodos para controle de pragas de inseto
WO2015168108A2 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating cancer using nucleic targeting mdm2 or mycn
KR101633881B1 (ko) 2014-05-08 2016-06-28 고려대학교 산학협력단 도파민 의존성 신경장애 치료를 위한 REV-ERBα 유전자의 용도
KR101633876B1 (ko) 2014-05-08 2016-06-28 고려대학교 산학협력단 정서장애 및 중독질환 치료를 위한 REV-ERBα 유전자의 용도
CN106794141B (zh) 2014-07-16 2021-05-28 诺华股份有限公司 将核酸包封在脂质纳米粒主体中的方法
EP3736334A1 (en) 2014-07-16 2020-11-11 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions to treat apoc3-related diseases
RU2021123470A (ru) 2014-07-29 2021-09-06 Монсанто Текнолоджи Ллс Композиции и способы борьбы с насекомыми-вредителями
WO2016026258A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Institute Of Biophysics, Chinese Academy Of Sciences Methods and compositions for treating and/or preventing a disease or disorder associated with abnormal level and/or activity of the ifp35 family of proteins
US10900039B2 (en) 2014-09-05 2021-01-26 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting Tyr or MMP1
US10125092B2 (en) 2014-09-05 2018-11-13 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
EP3194581A4 (en) 2014-09-15 2018-04-25 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions to increase somatic cell nuclear transfer (scnt) efficiency by removing histone h3-lysine trimethylation
CA2962406A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Cold Spring Harbor Laboratory Treatment of rett syndrome
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
WO2016077624A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Nmc, Inc. Transgenic plants with engineered redox sensitive modulation of photosynthetic antenna complex pigments and methods for making the same
EP3925979A3 (en) 2014-12-23 2022-03-23 The Trustees of Columbia University in the City of New York Fgfr-tacc fusion proteins and methods thereof
US10264976B2 (en) 2014-12-26 2019-04-23 The University Of Akron Biocompatible flavonoid compounds for organelle and cell imaging
JP6942632B2 (ja) 2015-01-22 2021-09-29 モンサント テクノロジー エルエルシー Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ防除用組成物及びその方法
EP3265493B1 (en) 2015-03-02 2024-01-10 180 Therapeutics LP Method of treating a localized fibrotic disorder using an il-33 antagonist
CN107429251A (zh) 2015-03-09 2017-12-01 肯塔基大学研究基金会 用于治疗乳腺癌的miRNA
US10781446B2 (en) 2015-03-09 2020-09-22 University Of Kentucky Research Foundation RNA nanoparticle for treatment of gastric cancer
WO2016145005A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 University Of Kentucky Research Foundation Rna nanoparticles for brain tumor treatment
KR101797569B1 (ko) 2015-03-18 2017-11-22 한국교통대학교산학협력단 금속 나노입자 기반 간 표적성 핵산 전달체 및 이의 제조방법
US10519447B2 (en) 2015-04-01 2019-12-31 Arcturus Therapeutics, Inc. Therapeutic UNA oligomers and uses thereof
US11279768B1 (en) 2015-04-03 2022-03-22 Precision Biologics, Inc. Anti-cancer antibodies, combination therapies, and uses thereof
WO2016168784A2 (en) 2015-04-17 2016-10-20 University Of Kentucky Research Foundation Rna nanoparticles and method of use thereof
WO2016176617A2 (en) 2015-04-29 2016-11-03 New York University Method for treating high-grade gliomas
HK1252675A1 (zh) 2015-06-12 2019-05-31 Alector Llc 抗cd33抗体及其使用方法
AU2016276981B2 (en) 2015-06-12 2022-10-06 Alector Llc Anti-CD33 antibodies and methods of use thereof
US10669528B2 (en) 2015-06-25 2020-06-02 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
EP3862005A1 (en) 2015-07-06 2021-08-11 Phio Pharmaceuticals Corp. Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1)
US10808247B2 (en) 2015-07-06 2020-10-20 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
WO2017015671A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions for treating amyloidosis
WO2017013270A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Universite De Strasbourg Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy
WO2017035278A1 (en) 2015-08-24 2017-03-02 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotide nanoparticles for the modulation of gene expression and uses thereof
US10072065B2 (en) 2015-08-24 2018-09-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Peptide-mediated delivery of immunoglobulins across the blood-brain barrier
KR20180054639A (ko) 2015-08-28 2018-05-24 알렉터 엘엘씨 항-siglec-7 항체 및 이의 사용 방법
CA2996873A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Programmed cell death 1 ligand 1 (pd-l1) irna compositions and methods of use thereof
AU2016321298A1 (en) 2015-09-09 2018-03-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Reduction of ER-MAM localized APP-C99 and methods of treating Alzheimer's Disease
EP3356415B1 (en) 2015-09-29 2024-05-01 Amgen Inc. Asgr inhibitors for reduzing cholesterol levels
WO2017059118A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Duke University Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
WO2017070151A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna
CA3003458A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Alector Llc Anti-siglec-9 antibodies and methods of use thereof
MY196448A (en) 2015-10-30 2023-04-12 Genentech Inc Anti-Htra1 Antibodies and Methods of use Thereof
BR112018008344A2 (pt) 2015-12-13 2018-10-30 Nitto Denko Corp molécula de ácido nucleico, composição farmacêutica, vetor ou célula, método para prevenir, tratar ou melhorar uma doença, e, uso de uma composição
WO2017152073A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for ex vivo expansion of very small embryonic-like stem cells (vsels)
EP4049665B1 (en) 2016-03-15 2025-03-12 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
WO2017173327A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Endomucin inhibitor as an anti-angiogenic agent
WO2017173297A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Avidity Biosciences Llc Beta-catenin nucleic acids and uses thereof
JP2019513371A (ja) 2016-04-01 2019-05-30 アビディティー バイオサイエンシーズ エルエルシー 核酸ポリペプチド組成物とその使用
WO2017173301A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Avidity Biosciences Llc Egfr nucleic acids and uses thereof
EP3436585B1 (en) 2016-04-01 2022-07-20 Avidity Biosciences, Inc. Kras nucleic acids and uses thereof
US11364308B2 (en) 2016-05-13 2022-06-21 4D Molecular Therapeutics Inc. Adeno-associated virus variant capsids and methods of use thereof
US20190367930A1 (en) 2016-07-29 2019-12-05 Danmarks Tekniske Universitet Methods for decoupling cell growth from production of biochemicals and recombinant polypeptides
WO2018057575A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc Myostatin irna compositions and methods of use thereof
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11147249B2 (en) 2016-12-08 2021-10-19 Alector Llc Siglec transgenic mice and methods of use thereof
US10894837B2 (en) 2016-12-16 2021-01-19 Université De Bordeaux MMP9 inhibitors and uses thereof in the prevention or treatment of a depigmenting disorder
US12544344B2 (en) 2017-04-19 2026-02-10 Phio Pharmaceuticals Corp. Topical delivery of nucleic acid compounds
EP3625258A1 (en) 2017-05-16 2020-03-25 Alector LLC Anti-siglec-5 antibodies and methods of use thereof
US12150978B2 (en) 2017-06-15 2024-11-26 Cancer Advances Inc. Compositions and methods for preventing tumors and cancer
EP3624841A4 (en) 2017-06-15 2021-01-27 Cancer Advances, Inc., COMPOSITIONS AND METHODS OF INDUCING HUMORAL AND CELLULAR IMMUNITIES AGAINST TUMORS AND CANCER
EP3638773A1 (en) 2017-06-16 2020-04-22 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Blood vessel organoid, methods of producing and using said organoids
BR112019023789A2 (pt) 2017-08-03 2020-07-28 Alector Llc anticorpos anti-cd33 e métodos de uso dos mesmos
US11155819B2 (en) 2017-09-07 2021-10-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Double-stranded RNA molecule targeting CKIP-1 and use thereof
KR20240161202A (ko) 2017-09-11 2024-11-12 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 아포지단백질 C-III (APOC3)의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제 및 조성물
US12428641B2 (en) 2017-09-15 2025-09-30 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation RNA molecules
RU2770922C2 (ru) 2017-09-20 2022-04-25 4Д Молекьюлар Терапьютикс Инк. Капсиды вариантов аденоассоциированных вирусов и методы их применения
CN111770999A (zh) 2017-11-27 2020-10-13 4D分子治疗有限公司 腺相关病毒变体衣壳和用于抑制血管生成的应用
AU2018378812B2 (en) 2017-12-06 2025-05-22 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating muscle atrophy and myotonic dystrophy
US11470827B2 (en) 2017-12-12 2022-10-18 Alector Llc Transgenic mice expressing human TREM proteins and methods of use thereof
EP3728281A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chirally-enriched double-stranded rna agents
US20210162007A1 (en) 2018-04-09 2021-06-03 President And Fellows Of Harvard College Modulating nuclear receptors and methods of using same
AU2019275071B2 (en) 2018-05-24 2022-12-15 Sirnaomics, Inc. Composition and methods of controllable co-coupling polypeptide nanoparticle delivery system for nucleic acid therapeutics
CN119841953A (zh) 2018-06-08 2025-04-18 艾利妥 抗siglec-7抗体及其使用方法
US12258398B2 (en) 2018-07-27 2025-03-25 Alector Llc Anti-Siglec-5 antibodies and methods of use thereof
CR20210155A (es) 2018-08-31 2021-05-10 Alector Llc Anticuerpos anti-cd33 y métodos para usarlos
WO2020061381A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 La Jolla Institute For Immunology Ptprs and proteoglycans in rheumatoid arthritis
JP7667077B2 (ja) 2018-11-16 2025-04-22 日東電工株式会社 Ｒｎａ干渉送達製剤及び悪性腫瘍のための方法
KR20220030203A (ko) 2018-12-27 2022-03-10 서나오믹스, 인크. 암 치료를 위한 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 전달된 siRNA를 사용하는 TGF-베타1 및 COX2의 사일런싱
US12215382B2 (en) 2019-03-01 2025-02-04 The General Hospital Corporation Liver protective MARC variants and uses thereof
IT201900005918A1 (it) 2019-04-16 2020-10-16 Pastificio Rana Spa Macchina per cuocere una dose di pasta in un contenitore
CN115176011B (zh) 2019-08-27 2025-11-11 赛诺菲 用于抑制pcsk9的组合物和方法
KR102100163B1 (ko) 2019-09-24 2020-04-13 테고사이언스 (주) 켈로이드 또는 비후성 반흔 예방 또는 치료용 조성물
PH12022551482A1 (en) 2019-12-18 2023-11-29 Novartis Ag 3-(5-methoxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP7846007B2 (ja) 2019-12-18 2026-04-14 ノバルティス アーゲー 異常ヘモグロビン症の治療用組成物及び方法
CN115243763A (zh) 2020-01-08 2022-10-25 里珍纳龙药品有限公司 治疗进行性骨化性纤维发育不良
US12178902B1 (en) 2020-01-12 2024-12-31 University Of Southern California Methods and compositions for fluid drainage by Piezo ion channel activation
US20210222128A1 (en) 2020-01-22 2021-07-22 Massachusetts Institute Of Technology Inducible tissue constructs and uses thereof
US11642407B2 (en) 2020-02-28 2023-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Identification of variable influenza residues and uses thereof
WO2021188390A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
AU2021265768B2 (en) 2020-04-27 2023-03-30 4D Molecular Therapeutics Inc. Adeno-associated variants, formulations and methods for pulmonary delivery
EP4228658A4 (en) 2020-10-14 2025-02-19 George Mason Research Foundation, Inc. IONIZABLE LIPIDS AND METHODS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2022147480A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Ansun Biopharma, Inc. Oncolytic virus encoding sialidase and multispecific immune cell engager
US20240252679A1 (en) 2021-05-28 2024-08-01 Shanghai Regenelead Therapies Co., Ltd. Recombinant adeno-associated virus having variant capsid, and application thereof
US20250127809A1 (en) 2021-06-23 2025-04-24 Novartis Ag Compositions and methods for the treatment of hemoglobinopathies
WO2023012165A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Universite De Montpellier Compositions and methods for treating cmt1a or cmt1e diseases with rnai molecules targeting pmp22
JP2024537991A (ja) 2021-10-14 2024-10-18 アーセナル バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 共発現されるｓｈＲＮＡと論理ゲートシステムとを有する免疫細胞
PE20251319A1 (es) 2022-09-13 2025-05-16 Arsenal Biosciences Inc Celulas inmunitarias que coexpresan arnhc de tgfbr
EP4587570A2 (en) 2022-09-16 2025-07-23 Arsenal Biosciences, Inc. Immune cells with combination gene perturbations
IL322949A (en) 2023-03-03 2025-10-01 Arsenal Biosciences Inc Systems targeting PSMA and CA9
WO2025157612A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Basf Se Mixtures comprising rna to control phytopathogenic fungi.
WO2025157611A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Basf Se Mixtures comprising rna and fungicides to control phytopathogenic fungi
WO2025157614A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Basf Se Mixtures comprising rna and fungicides to control phytopathogenic fungi
US20250297255A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Arsenal Biosciences, Inc. Systems targeting tmprss4 and slc34a2

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190931A (en) 1983-10-20 1993-03-02 The Research Foundation Of State University Of New York Regulation of gene expression by employing translational inhibition of MRNA utilizing interfering complementary MRNA
US5208149A (en) * 1983-10-20 1993-05-04 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acid constructs containing stable stem and loop structures
IL79289A (en) * 1985-07-05 1992-01-15 Whitehead Biomedical Inst Introduction and expression of foreign genetic material into keratinocytes using a recombinant retrovirus
US4980286A (en) 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
US5107065A (en) 1986-03-28 1992-04-21 Calgene, Inc. Anti-sense regulation of gene expression in plant cells
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
US5712257A (en) 1987-08-12 1998-01-27 Hem Research, Inc. Topically active compositions of mismatched dsRNAs
ATE117375T1 (de) 1987-09-11 1995-02-15 Whitehead Biomedical Inst Transduktionsveränderte fibroblasten und ihre anwendung.
JP2914692B2 (ja) 1987-12-11 1999-07-05 ホワイトヘツド・インスチチユート・フオー・バイオメデイカル・リサーチ 内皮細胞の遺伝子修飾
US5254678A (en) 1987-12-15 1993-10-19 Gene Shears Pty. Limited Ribozymes
US5100087A (en) * 1989-03-06 1992-03-31 Ashby Stephen B Fastening device for container liners
WO1989007136A2 (en) 1988-02-05 1989-08-10 Whitehead Institute For Biomedical Research Modified hepatocytes and uses therefor
US5866701A (en) * 1988-09-20 1999-02-02 The Board Of Regents For Northern Illinois University Of Dekalb HIV targeted hairpin ribozymes
DE69033975T2 (de) 1989-01-23 2002-10-02 Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville Rekombinanttherapien für Infektionen und hyperproliferative Störungen
US5328470A (en) 1989-03-31 1994-07-12 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor
US5112734A (en) * 1989-05-26 1992-05-12 Gene-Trak Systems Target-dependent synthesis of an artificial gene for the synthesis of a replicatable rna
US5225347A (en) 1989-09-25 1993-07-06 Innovir Laboratories, Inc. Therapeutic ribozyme compositions and expression vectors
US5212295A (en) 1990-01-11 1993-05-18 Isis Pharmaceuticals Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US6245560B1 (en) 1990-01-18 2001-06-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Vector with multiple target response elements affecting gene expression
US5683867A (en) * 1990-06-11 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX
US5246921A (en) 1990-06-26 1993-09-21 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Method for treating leukemias
AU651380B2 (en) 1990-07-16 1994-07-21 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Selection of ribozymes that efficiently cleave target RNA
ES2096750T3 (es) 1990-10-31 1997-03-16 Somatix Therapy Corp Vectores retroviricos utiles para la terapia genica.
FR2675803B1 (fr) 1991-04-25 1996-09-06 Genset Sa Oligonucleotides fermes, antisens et sens et leurs applications.
US5238470A (en) * 1992-02-21 1993-08-24 Westavco Corporation Emission control device
EP0635023B1 (en) * 1992-03-05 2002-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Covalently cross-linked oligonucleotides
HU217179B (hu) 1992-03-16 1999-12-28 Isis Pharmaceuticals Inc. Oligonukleotidok, oligonukleotidtartalmú készítmények és eljárások protein kináz C expressziójának modulálására
US5496698A (en) 1992-08-26 1996-03-05 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method of isolating ribozyme targets
US5525468A (en) 1992-05-14 1996-06-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Assay for Ribozyme target site
PL172710B1 (pl) 1992-07-02 1997-11-28 Hybridon Inc Samostabilizujacy sie oligonukleotyd PL PL
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US5864028A (en) 1992-11-03 1999-01-26 Gene Shears Pty. Limited Degradation resistant mRNA derivatives linked to TNF-α ribozymes
DE69333550T2 (de) 1992-11-03 2005-06-23 Gene Shears Pty. Ltd. TNF-alpha RIBOZYME UND ABBAU-RESISTENTE mRNA DERIVATIVE GEBUNDEN AN TNF-alpha Ribozyme
WO1994013793A1 (en) 1992-12-04 1994-06-23 Apollon, Inc. Compounds and methods for the treatment of leukemias
US5811300A (en) 1992-12-07 1998-09-22 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. TNF-α ribozymes
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
US5639655A (en) 1993-01-19 1997-06-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. PML-RARA targeted ribozymes
FR2703053B1 (fr) * 1993-03-26 1995-06-16 Genset Sa Oligonucleotides agrafes et semi-agrafes, procede de preparation et applications .
WO1994026877A1 (en) * 1993-05-17 1994-11-24 The Regents Of The University Of California Ribozyme gene therapy for hiv infection and aids
US5635385A (en) * 1993-09-15 1997-06-03 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Multi-unit ribozyme inhibition of oncogene gene expression
DE4335025A1 (de) 1993-10-14 1995-04-20 Boehringer Ingelheim Int Endosomolytisch wirksame Partikel
US5624803A (en) 1993-10-14 1997-04-29 The Regents Of The University Of California In vivo oligonucleotide generator, and methods of testing the binding affinity of triplex forming oligonucleotides derived therefrom
US5801154A (en) * 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5908779A (en) * 1993-12-01 1999-06-01 University Of Connecticut Targeted RNA degradation using nuclear antisense RNA
US5755269A (en) * 1993-12-09 1998-05-26 Ciba Corning Diagnostics Corp. Fluid delivery system
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
JPH10509873A (ja) 1994-11-29 1998-09-29 ザ ユニバーシティ オブ クイーンズランド 治療薬
US6071890A (en) 1994-12-09 2000-06-06 Genzyme Corporation Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy
US5683873A (en) 1995-01-13 1997-11-04 Innovir Laboratories, Inc. EGS-mediated inactivation of target RNA
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
US5674683A (en) * 1995-03-21 1997-10-07 Research Corporation Technologies, Inc. Stem-loop and circular oligonucleotides and method of using
US5739271A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Gen-Probe Incorporated Thiocationic lipids
CA2224907A1 (en) * 1995-07-25 1997-02-13 Introgene B.V. Methods and means for targeted gene delivery
US6482803B1 (en) * 1995-09-01 2002-11-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Modification of mutated P53 gene in tumors by retroviral delivery of ribozyme A
US6346398B1 (en) * 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
US5824519A (en) 1995-11-08 1998-10-20 Medical University Of South Carolina Tissue-specific and target RNA-specific ribozymes
WO1997026270A2 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of methoxy nucleosides and enzymatic nucleic acid molecules
US5998203A (en) * 1996-04-16 1999-12-07 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures
US5854067A (en) * 1996-01-19 1998-12-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Hexokinase inhibitors
US5891717A (en) 1996-01-19 1999-04-06 Betagene, Inc. Methods and compositions for inhibiting hexokinase
US6099823A (en) 1996-02-16 2000-08-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment and diagnosis of cardiovascular disease
US5731181A (en) 1996-06-17 1998-03-24 Thomas Jefferson University Chimeric mutational vectors having non-natural nucleotides
DE19618797C2 (de) 1996-05-10 2000-03-23 Bertling Wolf Vehikel zum Transport molekularer Substanz
US6077705A (en) * 1996-05-17 2000-06-20 Thomas Jefferson University Ribozyme-mediated gene replacement
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US5939262A (en) * 1996-07-03 1999-08-17 Ambion, Inc. Ribonuclease resistant RNA preparation and utilization
DE19631919C2 (de) * 1996-08-07 1998-07-16 Deutsches Krebsforsch Anti-Sinn-RNA mit Sekundärstruktur
US6255071B1 (en) 1996-09-20 2001-07-03 Cold Spring Harbor Laboratory Mammalian viral vectors and their uses
US5814500A (en) * 1996-10-31 1998-09-29 The Johns Hopkins University School Of Medicine Delivery construct for antisense nucleic acids and methods of use
US5968737A (en) * 1996-11-12 1999-10-19 The University Of Mississippi Method of identifying inhibitors of glutathione S-transferase (GST) gene expression
US6057156A (en) 1997-01-31 2000-05-02 Robozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of epidermal growth factor receptors
US6100444A (en) 1997-02-11 2000-08-08 University Of Rochester Medical Center Prostate specific regulatory nucleic acid sequences and transgenic non-human animals expressing prostate specific antigen
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
WO1998048009A2 (en) 1997-04-21 1998-10-29 University Of Florida Materials and methods for ribozyme treatment of retinal diseases
GB9710475D0 (en) 1997-05-21 1997-07-16 Zeneca Ltd Gene silencing
US6183959B1 (en) 1997-07-03 2001-02-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method for target site selection and discovery
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
GB9720148D0 (en) 1997-09-22 1997-11-26 Innes John Centre Innov Ltd Gene silencing materials and methods
JP2001517461A (ja) 1997-09-26 2001-10-09 ジョージタウン ユニバーシティ リボザイムを用いたｆｇｆ結合蛋白質の阻害
US6355415B1 (en) * 1997-09-29 2002-03-12 Ohio University Compositions and methods for the use of ribozymes to determine gene function
US6087164A (en) 1997-10-03 2000-07-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods and compositions for inducing tumor-specific cytotoxicity
US6087172A (en) 1997-10-31 2000-07-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Ribozymes targeted to human IL-15 mRNA
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
US6100087A (en) 1998-03-11 2000-08-08 City Of Hope Ribozymes targeted to human CCR5 mRNA
CN101818145A (zh) * 1998-03-20 2010-09-01 联邦科学和工业研究组织 控制基因表达
CN1202246C (zh) * 1998-04-08 2005-05-18 联邦科学和工业研究组织 获得修饰表型的方法和措施
EP1071753A2 (en) 1998-04-20 2001-01-31 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules with novel chemical compositions capable of modulating gene expression
US6010907A (en) 1998-05-12 2000-01-04 Kimeragen, Inc. Eukaryotic use of non-chimeric mutational vectors
AR020078A1 (es) * 1998-05-26 2002-04-10 Syngenta Participations Ag Metodo para alterar la expresion de un gen objetivo en una celula de planta
GB9827152D0 (en) 1998-07-03 1999-02-03 Devgen Nv Characterisation of gene function using double stranded rna inhibition
US6271358B1 (en) * 1998-07-27 2001-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. RNA targeted 2′-modified oligonucleotides that are conformationally preorganized
US6486299B1 (en) * 1998-09-28 2002-11-26 Curagen Corporation Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity
MXPA01003643A (es) 1998-10-09 2003-07-21 Ingene Inc Produccion de adnss in vivo.
JP2002527061A (ja) 1998-10-09 2002-08-27 インジーン・インコーポレイテッド ｓｓＤＮＡの酵素的合成
CA2361201A1 (en) 1999-01-28 2000-08-03 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded rna
US6200924B1 (en) 1999-01-29 2001-03-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Porous highly fluorinated acidic polymer catalyst
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
KR20070118315A (ko) * 1999-04-21 2007-12-14 와이어쓰 폴리뉴클레오티드 서열의 기능을 억제하기 위한 조성물
KR20010112952A (ko) 1999-05-10 2001-12-22 릴리 엠 씨즐러 스피허, 아네뜨 워너 바이러스 유전자 발현의 조절
US6569623B1 (en) 1999-09-08 2003-05-27 Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. Genetic screening methods
US6861220B2 (en) * 1999-09-08 2005-03-01 Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd Genetic screening methods
HK1047109A1 (zh) 1999-10-15 2003-02-07 University Of Massachusetts 作为指定基因干预工具的rna干预轨迹基因
GB9927444D0 (en) * 1999-11-19 2000-01-19 Cancer Res Campaign Tech Inhibiting gene expression
DE10160151A1 (de) 2001-01-09 2003-06-26 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens
DE10100586C1 (de) 2001-01-09 2002-04-11 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Ziegens
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
RU2164944C1 (ru) 1999-12-09 2001-04-10 Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН Способ изменения генетических свойств организма
GB9930691D0 (en) 1999-12-24 2000-02-16 Devgen Nv Improvements relating to double-stranded RNA inhibition
EP1272630A2 (en) 2000-03-16 2003-01-08 Genetica, Inc. Methods and compositions for rna interference
KR20020097198A (ko) 2000-03-17 2002-12-31 베니텍 오스트레일리아 리미티드 유전자 사일런싱
ES2336887T5 (es) * 2000-03-30 2019-03-06 Whitehead Inst Biomedical Res Mediadores de interferencia por ARN específicos de secuencias de ARN
WO2001092513A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Johnson & Johnson Research Pty Limited METHODS FOR MEDIATING GENE SUPPRESION BY USING FACTORS THAT ENHANCE RNAi
CA2456008A1 (en) 2000-08-19 2002-02-28 Axordia Limited Stem cell differentiation
US20030190635A1 (en) 2002-02-20 2003-10-09 Mcswiggen James A. RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering RNA
AU2001296333A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 The Burnham Institute Paad domain-containing polypeptides, encoding nucleic acids, and methods of use
WO2002068637A2 (en) 2000-10-20 2002-09-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid-based treatment of diseases or conditions related to west nile virus infection
US20020173478A1 (en) * 2000-11-14 2002-11-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Post-transcriptional gene silencing by RNAi in mammalian cells
CA2429814C (en) 2000-12-01 2014-02-18 Thomas Tuschl Rna interference mediating small rna molecules
WO2002061034A2 (en) 2000-12-08 2002-08-08 Invitrogen Corporation Compositions and methods for rapidly generating recombinant nucleic acid molecules
WO2003035869A1 (de) 2001-10-26 2003-05-01 Ribopharma Ag Verwendung einer doppelsträngigen ribonukleinsäure zur gezielten hemmung der expression eines vorgegebenen zielgens
US8546143B2 (en) 2001-01-09 2013-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
DE10100588A1 (de) 2001-01-09 2002-07-18 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens
US6335415B1 (en) * 2001-01-30 2002-01-01 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of a polyester
WO2002072601A2 (en) 2001-02-07 2002-09-19 The Burnham Institute Apoptosis modulator bcl-b and methods for making and using same
GB0104948D0 (en) 2001-02-28 2001-04-18 Novartis Res Foundation Novel methods
WO2002072762A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Advanced Cell Technology, Inc. Use of rna interference for the creation of lineage specific es and other undifferentiated cells and production of differentiated cells in vitro by co-culture
US6787063B2 (en) 2001-03-12 2004-09-07 Seiko Epson Corporation Compositions, methods for producing films, functional elements, methods for producing functional elements, methods for producing electro-optical devices and methods for producing electronic apparatus
EP1386004A4 (en) 2001-04-05 2005-02-16 Ribozyme Pharm Inc MODULATION OF GENE EXPRESSION ASSOCIATED WITH INFLAMMATORY PROLIFERATION AND GROWTH OF NEURITIES BY METHODS INVOLVING NUCLEIC ACID
IL159756A0 (en) 2001-07-12 2004-06-20 Univ Massachusetts IN VIVO PRODUCTION OF SMALL INTERFERING RNAs THAT MEDIATE GENE SILENCING
GB0118223D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Univ Sheffield Stem loop RNA
WO2003012052A2 (en) 2001-07-30 2003-02-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Specific inhibition of gene expression by small double stranded rnas
WO2003016572A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Oligonucleotide therapeutics for treating hepatitis c virus infections
US7101995B2 (en) 2001-08-27 2006-09-05 Mirus Bio Corporation Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations
US20030198627A1 (en) 2001-09-01 2003-10-23 Gert-Jan Arts siRNA knockout assay method and constructs
DE10163098B4 (de) 2001-10-12 2005-06-02 Alnylam Europe Ag Verfahren zur Hemmung der Replikation von Viren
US7745418B2 (en) 2001-10-12 2010-06-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting viral replication
DE10230996A1 (de) 2001-10-26 2003-07-17 Ribopharma Ag Medikament zur Behandlung eines Pankreaskarzinoms
WO2003035870A1 (de) 2001-10-26 2003-05-01 Ribopharma Ag Medikament zur behandlung eines pankreaskarzinoms
US20050119202A1 (en) 2001-10-26 2005-06-02 Roland Kreutzer Medicament to treat a fibrotic disease
WO2003035083A1 (de) 2001-10-26 2003-05-01 Ribopharma Ag Medikament zur behandlung einer fibrotischen erkrankung durch rna interferenz
DE10230997A1 (de) 2001-10-26 2003-07-17 Ribopharma Ag Medikament zur Erhöhung der Wirksamkeit eines Rezeptor-vermittelt Apoptose in Tumorzellen auslösenden Arzneimittels
US20030157030A1 (en) 2001-11-02 2003-08-21 Insert Therapeutics, Inc. Methods and compositions for therapeutic use of rna interference
FR2832154B1 (fr) 2001-11-09 2007-03-16 Centre Nat Rech Scient Oligonucleotides inhibiteurs et leur utilisation pour reprimer specifiquement un gene
AU2002356898A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-10 Tularik Inc. Gene amplification and overexpression in cancer
DE10202419A1 (de) 2002-01-22 2003-08-07 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines durch eine Chromosomen-Aberration entstandenen Zielgens
AU2003219817B2 (en) 2002-02-20 2006-08-31 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus
EP1432724A4 (en) 2002-02-20 2006-02-01 Sirna Therapeutics Inc RNA inhibition mediated inhibition of MAP KINASE GENES
AU2003213119A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BCL2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2003219833A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CHROMOSOME TRANSLOCATION GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2515243A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Klaus Strebhardt Agent for inhibiting development or progress of proliferative diseases and especially cancer diseases and pharmaceutical composition containing said agent
US20030180756A1 (en) * 2002-03-21 2003-09-25 Yang Shi Compositions and methods for suppressing eukaryotic gene expression
DE10230966A1 (de) 2002-07-10 2004-01-22 Ina-Schaeffler Kg Elektromagnetisches Hydraulikventil, insbesondere Proportionalventil zur Steuerung einer Vorrichtung zur Drehwinkelverstellung einer Nockenwelle gegenüber einer Kurbelwelle einer Brennkraftmaschine
DE60310944T3 (de) 2002-08-05 2017-08-03 Silence Therapeutics Gmbh Weitere neue formen von interferierende rns moleküle
EP1546344A4 (en) 2002-09-18 2007-10-03 Isis Pharmaceuticals Inc EFFICIENT PRODUCTION OF TARGET RNAS USING SINGLE AND DOUBLE-STRONG OLIGOMER COMPOUNDS
AU2003295600A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
DE10302421A1 (de) 2003-01-21 2004-07-29 Ribopharma Ag Doppelsträngige Ribonukleinsäure mit verbesserter Wirksamkeit
GB0317988D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Milner Jo Splicing variants
CN102600480B (zh) * 2005-01-07 2015-07-22 阿尔尼拉姆医药品有限公司 RSV的RNAi调节及其治疗应用
NZ571568A (en) 2006-03-31 2010-11-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc Double-stranded RNA molecule compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene

Also Published As

Publication number Publication date
US8101584B2 (en) 2012-01-24
US20080182981A1 (en) 2008-07-31
DE10066235B4 (de) 2008-04-10
JP2003502012A (ja) 2003-01-21
DK1214945T4 (da) 2018-11-05
US20080166800A1 (en) 2008-07-10
ES2243608T5 (es) 2019-03-21
US20130164843A1 (en) 2013-06-27
CY1118264T1 (el) 2017-06-28
ES2182791T3 (es) 2003-03-16
US20040072779A1 (en) 2004-04-15
JP5990468B2 (ja) 2016-09-14
US20080261303A1 (en) 2008-10-23
EP1214945B2 (de) 2018-10-10
PT1214945E (pt) 2005-10-31
US20080171861A1 (en) 2008-07-17
US20130164366A1 (en) 2013-06-27
JP2010057514A (ja) 2010-03-18
ES2243608T3 (es) 2005-12-01
US20040053875A1 (en) 2004-03-18
JP2009102380A (ja) 2009-05-14
JP2009100758A (ja) 2009-05-14
US20140220113A1 (en) 2014-08-07
DE10066235C5 (de) 2014-08-21
EP3018207A1 (de) 2016-05-11
ATE418610T1 (de) 2009-01-15
US9902954B2 (en) 2018-02-27
PT1798285T (pt) 2017-06-26
AU3271300A (en) 2000-08-18
US20040102408A1 (en) 2004-05-27
US8729037B2 (en) 2014-05-20
EP1144623A1 (de) 2001-10-17
DK1798285T3 (en) 2017-07-03
EP1550719B1 (de) 2008-12-24
US20130177631A1 (en) 2013-07-11
US8101742B2 (en) 2012-01-24
EP1214945A2 (de) 2002-06-19
DK1214945T3 (da) 2005-09-26
US20140051166A1 (en) 2014-02-20
JP2015146823A (ja) 2015-08-20
JP2010057515A (ja) 2010-03-18
JP2006340732A (ja) 2006-12-21
US20180179526A1 (en) 2018-06-28
US9133454B2 (en) 2015-09-15
US20050100907A1 (en) 2005-05-12
CA2359180A1 (en) 2000-08-03
PT2363479T (pt) 2016-10-18
AU2005201044A1 (en) 2005-04-07
DE20023125U1 (de) 2003-05-15
ATE222953T1 (de) 2002-09-15
DE10080167D2 (de) 2002-02-28
DE19956568A1 (de) 2000-08-17
US8877726B2 (en) 2014-11-04
DK2363479T3 (en) 2016-10-31
CY1119221T1 (el) 2018-02-14
EP1550719A1 (de) 2005-07-06
US20080171862A1 (en) 2008-07-17
JP2019017390A (ja) 2019-02-07
JP6471901B2 (ja) 2019-02-20
US8114851B2 (en) 2012-02-14
US8168776B2 (en) 2012-05-01
EP1798285A1 (de) 2007-06-20
US8183362B2 (en) 2012-05-22
JP2007312784A (ja) 2007-12-06
EP1144623B1 (de) 2002-08-28
AU2005201044B2 (en) 2008-05-29
US8114981B2 (en) 2012-02-14
HK1160487A1 (zh) 2012-08-17
EP1214945B1 (de) 2005-06-08
AU778474B2 (en) 2004-12-09
CY1108896T1 (el) 2014-07-02
ES2597953T3 (es) 2017-01-24
ES2628535T3 (es) 2017-08-03
ES2321409T3 (es) 2009-06-05
DE50015501D1 (de) 2009-02-05
JP2007314555A (ja) 2007-12-06
US20140220676A1 (en) 2014-08-07
ZA200105909B (en) 2002-07-24
JP2013074901A (ja) 2013-04-25
DE20023125U8 (de) 2005-01-20
JP2007031443A (ja) 2007-02-08
EP1798285B1 (de) 2017-03-15
DE50010528D1 (de) 2005-07-14
EP1144623B9 (de) 2003-03-05
DE10080167B4 (de) 2008-03-20
DK1550719T3 (da) 2009-04-27
DE50000414D1 (de) 2002-10-02
JP2008005844A (ja) 2008-01-17
JP2009100757A (ja) 2009-05-14
US9902955B2 (en) 2018-02-27
ATE297463T1 (de) 2005-06-15
US8119608B2 (en) 2012-02-21
US8202980B2 (en) 2012-06-19
US20080233651A1 (en) 2008-09-25
WO2000044895A1 (de) 2000-08-03
EP2363479A1 (de) 2011-09-07
CA2359180C (en) 2007-06-12
EP1214945A3 (de) 2002-09-04
EP2363479B1 (de) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1550719E (pt) Arn de cadeia dupla (arncd), para a inibição da expressão de um gene previamente definido
AU2017276342A1 (en) Method and medicament for inhibiting the expression of a defined gene
AU2010200327A1 (en) Method and medicament for inhibiting the expression of a defined gene