PT1594885E - Medicamento para inibição do crescimento de tumores - Google Patents
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Description
1 ΡΕ1594885
DESCRIÇÃO "MEDICAMENTO PARA INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO DE TUMORES" A presente invenção relaciona-se com novos derivados do ácido betulinico com actividade reforçada para o tratamento de carcinomas e patologias de HIV, um processo para a preparação desse tipo de novos derivados do ácido betulinico assim como a sua aplicação como fármacos. Os compostos de acordo com a invenção podem, em analogia com o ácido betulinico, ser aplicados clinicamente ao homem como também a animais para a inibição do crescimento de numerosos tumores (melanomas, sarcomas, linfomas, carci-nomas de placas epiteliais bem como diversos tumores referidos poste-riormente) assim como podem ser aplicadas no tratamento de patologias de HIV e - devido às suas actividades antiflogís-ticas - em patologias inflamatórias não específicas. Ά invenção relaciona-se com novos derivados do ácido betulinico com a fórmula geral (I)
2 ΡΕ1594885 em que Ri representa um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo hidroxi protegido ou um grupo amino protegido. Os grupos protectores são conhecidos do estado da técnica, por exemplo no capitulo 2 e 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. (1999), esta constatação é desta forma referida expressamente na presente descrição, e R2 =
A presente invenção relaciona-se em particular com novos derivados do ácido betulínico com a fórmula geral (I) como referido anteriormente, e que Ri representa um grupo hidroxi, um grupo amino ou um dos grupos hidroxi ou amino protegidos seguintes:
e R2 tem o significado acima referido. 3 ΡΕ1594885
Os compostos de acordo com a invenção considerados são novos derivados do ácido betulinico com elevada actividade assim como solubilidade acrescida em solventes polares e consequentemente com nitidamente melhores possibilidades de aplicação. Evidentemente que também se encontram incluídos na definição de fórmula geral (I) anteriormente referida alguns sais e compostos de inclusão do composto de acordo com a invenção.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), em que se faz reagir um halogeneto de ácido betulinico protegido adequadamente pelo substituinte Ri, em parti-cular um cloreto betulinico, com um álcool ou uma amina adequada como substituinte R2. 0 composto de fórmula (I) obtido desta forma, em que Ri representa um grupo hidroxi ou amino protegido, pode, caso requerido ser desprotegido dependendo do grupo protector seleccionado por procedimen-tos conhecidos do estado da técnica, sendo obtido um composto de fórmula (I), em que Ri representa hidroxi ou amino. 0 produto natural ácido betulinico, que é aplicado como composto de partida e de comparação para os compostos de acordo com a invenção, é um tri-terpeno, que já foi isolado no início do último século. A designação é derivada do respectivo álcool betulina, um componente da casca de bétula, em que ocorre em grandes teores. 0 ácido 4 ΡΕ1594885 betulínico possui efeitos anti-malária, anti-inflamatórios, anti-HIV e anti-tumorais, descritos em numerosas publicações. 0 ácido betulínico aplicado como quimioterapêutico induz a denomi-nada morte celular programada em células tumorais de origem diversa (por exemplo em células de melanomas), também designada como apoptose. Foram constatados efeitos anti-proliferativos em modelos de melanomas humanos em ratos tanto in vivo como in vitro. Em particular em células de melanomas, o ácido betulínico parece induzir uma redução celular apóptica específica em células tumorais, enquanto que os melanócitos desta substância são comparativamente muito mais resistentes. Até à actualidade quase não são conhecidos dados acerca de possíveis efeitos sinergéticos entre o ácido betulínico e outros citostá-ticos. Os mecanismos de actividade molecular em tumores infantis (sarcoma de Ewing, blastoma de medula) assim como no glioblastoma foram em particular ensaiados pelo grupo de investigação S. Fulda (Clínica pediátrica - Ulm).
Encontram-se descritos efeitos conhecidos e bem documentados adicionais na literatura científica do ácido betulínico e dos seus derivados conhecidos pela sua eficácia contra os vírus do HIV, sua replicação assim como também a possibilidade de supressão da sua ligação ao receptor, como igualmente a sua actividade anti-inflamató-ria, referida por exemplo num modelo inflamatório do ouvido do rato. 0 ácido betulínico é, desta forma, devido à sua actividade anti-proliferativa - descritas em ensaios sobre animais e em culturas celulares - contra numerosos tumores 5 ΡΕ1594885 (melanomas, tumores neuroectodérmicos, sarcomas) uma substância importante para terapias isoladas bem como possíveis terapias combinadas com outras substâncias citostáticas activas e substâncias que têm a capacidade de modular a morte celular, por exemplo, oligonucleótidos "anti-sense" contra diversos membros do grupo anti-apoptótico Bcl-2, em particular Bcl-2, Bcl-xL assim como Mcl-1.
Publicações acerca do mecanismo de acção do ácido betulínico principalmente em melanomas assim como no sarcoma de Ewing, glioblastoma e blastoma medular evidenciaram que os seus efeitos são provocados basicamente pela indução de apoptose sobre superfícies mitocondriais. Até à actualidade não se encontra esclarecido quais são os seus pontos de ataque primários na célula, adicionalmente não foram suficientemente investigados nem os locais de ligação (receptores), caso existam, nem as vias de sinal iniciais. 0 inventor e outros autores podem contudo evidenciar que o ácido betulínico induz a apoptose em células malignas, contudo os melanócitos humanos e também as células normais parecem ser menos sensíveis do que as células malignas. Esta constatação é importante principalmente porque os valores experimentais em animais, no rato, não apresentaram valores de toxicidade significativos. Independentemente destes valores acrescidos na cultura celular, existem indicações de que o ácido betulínico se concentra com mais intensidade em tecidos tumorais do que em tecidos normais. Foi igualmente investigada a indução em diversos membros do grupo Bcl-2 em células de melanoma como também em melanócitos normais e em linhas de sarcomas. Foi desta forma 6 ΡΕ1594885 verificado que a expressão da proteína Mcl-1 anti-apoptó-tica pelo ácido betulínico pode ser induzida em poucas horas. As proteínas adicionais ensaiadas deste grupo genético, principalmente Bcl-2 & Bcl-x, como também a expressão da proteína p53, mantiveram-se inalteradas com este tratamento. Os valores retirados da literatura científica indicam que os efeitos do ácido betulínico são independentes da proteína p53. Como recentemente foi verificado que Bcl-2 como também Bcl-x têm a capacidade de inibir a apoptose induzida pelo ácido betulínico, estas constatações sugerem uma combinação de ácido betulínico com uma antago-nização de Bcl-2 e/ou Bcl-x, por exemplo por oligonu-cleotidos "anti-sense" (ASO). Constatações idênticas são válidas para possíveis combinações com, por exemplo ASOs Mcl-1. Uma propriedade do ácido betulínico de relevância clínica potencial é a constatação recente, de que a sua citotoxicidade é incrementada por valores de pH baixos no meio de cultura. Em numerosos tumores, o valor do pH é inferior ao de tecidos normais (Noda Y., Kaiya T., Kohda K., Kawazoe Y., "Enhanced cytotocicity of some triterpenes toward leukemia L1210 cells cultured in low pH media": possibility of a new mode of cell killing": Chem. Pharm. Buli. (Tokio); 1997 Oct; 45(19): 1665-70). Estes autores constataram que o ácido betulínico é mais activo contra células em repouso do que contra células em fase de crescimento. Esta propriedade poderia constituir um significado adicional na aplicação clínica, dado que muitos quimioterapêuticos como a radioterapia são menos eficazes relativamente a populações de células em repouso e/ou acidóticas. 7 ΡΕ1594885
Até à actualidade foram principalmente ensaiados com sucesso melanomas, tumores neuroectodérmicos assim como sarcomas e HIV. Estes são tumores de difícil tratamento, em que principalmente a forma generalizada da patologia apresenta poucas opções de tratamento com sucesso. Em pacientes com melanoma com metástases, as possibilidades de terapia são de uma forma geral limitadas apenas a algumas substâncias. É desta forma considerada a 5- (3,3-dimetil-l-triazenil)-l-H-imidazole-4-carboxamida (dacarbazina, DTIC). A dacarbazina é efectivamente a monoterapia mais eficaz para o melanoma com valores de ordem de grandeza de cerca de 30%. As terapias combinadas com substâncias sintéticas ou recombinantes adicionais, como, por exemplo, a cispla-tina, tamoxifen, alfa-interferona e interleucina-2 mostram valores mais elevados em alguns estudos clínicos. Estes são contudo limitados pelo tempo e são realizados com toxicidade mais elevada. Algumas substâncias derivadas de produtos naturais, como, por exemplo, a adriamicina, bleomicina, etopósido, e outras, foram ensaiadas no que se refere à sua eficácia contra o melanoma e à sua toxicidade. Nenhuma destas substâncias pode contudo ser persuasiva no seu quotidiano clínico. O processo de acordo com a invenção será subsequentemente melhor ilustrado por alguns exemplos, embora a publicação da invenção não seja restritiva a estes exemplos. ΡΕ1594885 1) Éster 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propílico do ácido acetilbetulinico IV (composto B)
Esquema reaccional 1:
Esta síntese do éster 2-amino-3-hidroxi-2-hidroxi-metil-propílico do ácido acetilbetulinico IV realiza-se a partir do ácido betulínico I através dos passos intermédios do ácido acetilbetulinico e do respectivo cloreto de ácido III, por reacção do cloreto de ácido III com tris-hidroximetilaminometano. 9 ΡΕ1594885 a) Ácido acetilbetulínico (pm 498,74)11
Aquece-se em refluxo 2 g de ácido betulínico 1^ (pm 456,70) com 50 mL de anidrido acético durante 2 horas. Após arrefecimento adiciona-se água gelada à mistura reaccional com forte agitação, filtra-se e lava-se o sólido resultante com água até desaparecimento do cheiro a ácido acético. 0 sólido é de seguida aquecido em refluxo com etanol a 70% durante 4 horas com agitação.
Após arrefecimento da solução reaccional, filtra-se, concentra-se um pouco a água-mãe, arrefece-se em banho de gelo e filtra-se novamente. Rendimento 86%; pf: 290°C.
b) Cloreto de ácido acetilbetulínico (pm 517,18) III
Dispõe-se 2 g de ácido acetilbetulínico ^I_ em benzeno seco (35 mL) e adiciona-se um excesso décuplo de cloreto de oxalilo (3,4 mL). A mistura reaccional é agitada com arrefecimento durante 8 horas e subsequentemente o solvente assim como o excesso de cloreto de oxalilo é removido no evaporador rotativo. Afim de remover resíduos de cloreto de oxalilo, é adicionado novamente 20 mL de benzeno e removido sob vácuo. 10 ΡΕ1594885 c) Éster 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propílico do ácido acetilbetulinico (pm 601,86) IV, (composto B) 0 cloreto de ácido obtido a partir de 1 g de ácido acetilbetulinico (cerca de 0,002 mol) de acordo com o processo b) é feito reagir sem purificação adicional. Para isso é dissolvido com 35 mL de dioxano (seco) e adiciona-se tris-(hidroximetil)-aminometano em excesso duplo (0,004 mol, 0,5 g) . Após adição de um teor de uma ponta de espátula de DMAP e de 3 gotas de piridina, a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias.
Subsequentemente remove-se o sólido por filtração, a solução é concentrada no evaporador rotativo e retomada com clorofórmio. Esta solução de clorofórmio é lavada múltiplas vezes com ácido clorídrico a 1%, água e uma solução saturada de cloreto de sódio até remoção da piridina. Após secar sobre Na2S04, o solvente é removido e o produto purificado numa coluna de sílica gel ou (e) cromatotron. O eluente aplicado foi uma mistura de clorofórmio-metanol numa relação 10:1. Rendimento 20%, pf: 156 °C. 2) N-(1,1-bis(hidroximetil)-2-hidroxietil)formamida do ácido acetilbetulinico (pm 601,86), (composto C) 11 ΡΕ1594885
Esta síntese da N-(1,1-bis(hidroximetil)-2-hidroxi-etil)formamida do ácido acetilbetulínico (composto C) realiza-se analogamente ao esquema reaccional 1 a partir do ácido betulínico I_ por dois passos intermédios do ácido betulínico _II_ e do respectivo cloreto de ácido III, por reacção do cloreto de ácido III com o tris-(hidroximetil)-aminometano. 0 cloreto de ácido obtido a partir de 1 g de ácido acetilbetulínico (cerca de 0,002 mol) de acordo com o processo l)b) é feito reagir sem purificação adicional. Para isso é dissolvido com 35 mL de dioxano anidro e adiciona-se uma quantidade equimolar de tris-(hidroximetil ) -aminometano (0,002 mol, 0,25 g). Após adição de um teor de uma ponta de espátula de DMAP e de 3 gotas de piridina, a mistura reaccional é aquecida a 80°C durante 8 horas. Subsequentemente a solução reaccional é concentrada no evaporador rotativo e o resíduo retomado com clorofórmio. Esta solução de clorofórmio é lavada múltiplas vezes com ácido clorídrico a 1%, água e uma solução saturada de cloreto de sódio até remoção da piridina. Após secar sobre Na2SC>4, o solvente é removido e o produto purificado numa coluna de sílica gel ou (e) cromatotron. O eluente aplicado 12 ΡΕ1594885 foi uma mistura de clorofórmio-metanol numa relação 10:1. Rendimento 15%, pf: 184°C.
Subsequentemente é descrita a aplicação dos compostos de acordo com a invenção para a inibição do crescimento de tumores em comparação com o ácido betulinico (composto comparativo A).
Inibição de crescimento em diversas linhas tumorais:
Os exemplos 1 & 2 mostram uma comparação directa do composto comparativo A (ácido betulinico) com um derivado inovador (composto B) em ensaios de crescimento emparelhados (redução do número de células após 3 dias após aplicação única das concentrações referidas do respectivo composto no dia 1).
Exemplo 1: Comparação do composto (A) (ácido betulinico) com o composto (B) (triéster de ácido betulinico protegido) - inibição do crescimento na linha de melanoma 518A2 (obtida por Peter Schrier, Leiden, Países Baixos) após 48 horas. 0 eixo dos X representa a concentração dos compostos A ou B em pg/mL, o eixo dos Y o número de células sobreviventes em % de controlos não tratados. O ED50 para o composto comparativo (A) situa-se na ordem de grandeza de 5 pg/mL, para o composto (B) em cerca de 0,7 pg/mL. 13 ΡΕ1594885
0 composto (Β) apresenta uma eficácia nitidamente superior ao composto comparativo (A) com uma ordem de grandeza de até 7 vezes.
Uma eficácia acrescida semelhante é igualmente apresentada em sarcomas, como subsequentemente é representado exemplificadamente por uma linha celular. 14 ΡΕ1594885
Exemplo 2: Comparação da eficácia do composto comparativo (A) (ácido betulinico) com o composto (B) (triéster de ácido betulinico protegido) numa linha de lipossarcoma (ATCC HTB-92). 0 eixo dos X representa a concentração dos compostos A ou B em pg/mL, o eixo dos Y o número de células sobreviventes em % de controlos não tratados.
0 ED50 para o composto comparativo (A) é de 2,5 pg/mL e de 0,9 pg/mL para o composto (B).
Exemplo 3: Comparação da eficácia de diversos derivados do ácido betulinico de acordo com a invenção ou do composto comparativo (ácido betulinico) em diversas linhas de 15 ΡΕ1594885 sarcoma-melanoma. São considerados dados da sobrevivência de células em percentagem (valores médios) comparados com as culturas de células não tratadas. 3a) Composto comparativo (A) (ácido betulinico) - activida-de sobre a linha de lipossarcoma ATCC HTB-92
Cone. pg/mL Sobrevivência em % 0,3 98,0 0,6 92,8 1 92,3 1,25 79,5 2,5 49,3 5 20,8 10 15, 7 3b) Composto (B) (triéster de ácido betulinico protegido) - actividade sobre a linha de lipossarcoma ATCC HTB-92
Cone. pg/mL Sobrevivência em % 0,3 89,5 0,6 70, 7 1 12,0 1,25 2,9 2,5 3, 0 5 0, 0 10 0, 0 10 16 ΡΕ1594885 3c) Composto (B) (triéster de ácido betulinico protegido) -actividade sobre a linha de melanoma 518A2
Cone. pg/mL Sobrevivência em 00 o 83,0 0,6 56,3 1 11,3 1,25 10,3 2,5 2, 8 5 0, 0 10 0, 0 3d) Composto (C) (triamida de ácido betulinico protegido) -actividade sobre a linha de melanoma 518A2 & linha de lipossarcoma ATCC HT-92
Composto
Cone. pg/mL Sobrevivência em % de melanoma 0,25 96 0,5 93 1 67, 5 17 ΡΕ1594885
Cone. pg/mL Sobrevivência em % de lipossarcoma 0,3 96 0,6 82 1,0 81
Exemplo 4: Preparação de um composto de inclusão (B) incluindo o composto (B) (triéster de ácido betulinico protegido) em HBC (2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina), Sigma, cat.n° H-107) ou em HGC (2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina, Sigma, cat.n° H-125).
Composto (B): CHs
Subsequentemente são apresentadas as soluções padrão para a diluição seguinte. 0 composto (B) foi dissolvido para 50 ou 100 mg/mL com EtOH. A HBC foi dissolvida separadamente com água ou água mais EtOH. O procedimento adicional foi em principio descrito segundo as instruções fornecidas pela Sigma. Não foi ensaiado alterar o valor do pH. A solubilidade do composto (B) em soluções aquosas com inclusão de HBC ou compostos semelhantes é seguramente de melhorar, por exemplo com gama-ciclodextrinas. 18 ΡΕ1594885
Ensaio #1: Composto (B) 50 mg/mL dissolvido com EtOH como normalmente #2: Composto (B) 5,9 mg/mL com 266 mg/mL HBC com H20 #3: Composto (B) 20 mg/mL com 266 mg/mL HBC com 50% EtOH/50% H20 #4: Composto (B) 25 mg/mL com 200 mg/mL HGC com 50% EtOH/50% H20
As soluções padrão acima referidas foram diluidas para 1 mg/mL com EtOH e de seguida adicionadas directamente ao meio de cultura. 4a) Composto (B) (triéster de ácido betulinico protegido) como composto de inclusão em HBC (2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina) ou em HGC (2-hidroxipropil-gama-ciclo-dextrina) - actividade sobre a linha de melanoma 518Ά2:
Sobrevivência em % como em todos os dados após 3 dias de cultura de células para uma aplicação única ao dia 1.
Ensaio #1
Cone. pg/mL
Sobrevivência em % de melanoma 50 9,5 1,0 2,0 3,0 0,0 0,0 4,0 19 ΡΕ1594885
Ensaio #2
Cone. gg/mL Sobrevivência em % de melanoma 1,0 65 2,0 25 O 00 O o 4,0 Ensaio #3 o o Cone. gg/mL Sobrevivência em % de melanoma 1,0 77 2,0 24 3,0 O o 4,0 Ensaio #4 o o Cone. gg/mL Sobrevivência em % de melanoma O \—1 59 2,0 4 3,0 O O 4b) Aceitabilidade do composto (B) (triéster de ácido betulinico protegido) como composto de inclusão em HGC (2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina) num modelo de rato: Método: Ratos fêmea scid scid (SCID) C.B.-17 isentos 20 ΡΕ1594885 de patogénicos (4-6 semanas de idade, Harlan Winkelmann, Borchen, Alemanha) foram injectados por via intravenosa na veia da cauda com um complexo de HGC/composto (B) dissolvido com água. O composto de inclusão foi preparado como descrito no exemplo 4. O teor de álcool foi removido por liofilização da mistura e subsequente reconstituição com água. O volume total por injecção para os ensaios a seguir referidos era de 200 pL.
Ensaio #1
Foram tratados inicialmente dois ratos 3 vezes consecutivamente em cada 3 o dia com 100 pg de complexo HGC/composto (B). Perante uma aceitabilidade satisfatória, um par de ratos seguinte foi tratado com a dosagem mais elevada imediatamente seguinte, como referido no esquema a seguir.
Esquema:
Grupo A: Grupo B: Grupo C: 3 vezes 100 pg de 3 vezes 200 pg de 3 vezes 400 pg de complexo HGC/composto complexo HGC/composto complexo HGC/composto (B) (B) (B) subsequentemente segue-se com o grupo A tratado inicialmente:
Grupo A: 3 vezes 800 pg de complexo HGC/composto (B)
Grupo B: 3 vezes 1500 pg de complexo HGC/composto (B); 21 ΡΕ1594885 segue-se uma interrupção devido a presença de irritações locais. A interrupção dos ensaios realizou-se para 1500 pg de complexo HGC/composto (B) devido à presença de irritações locais intensas num dos dois ratos, contudo sem toxicidade sistémica evidente. De uma forma geral pode ser aplicado um teor de 800 pg de complexo HGC/composto (B) por injecção por rato sem toxicidade evidente. Para concentrações mais elevadas (cerca de > 1,5 mg de complexo HGC/composto (B) por rato) ocorreram irritações locais. Sugere-se que uma infusão mais lenta possa auxiliar a eliminar estes efeitos secundários.
Ensaio #2
Num grupo de ensaio de 3 ratos injectou-se 800 pg de complexo HGC/composto (B) (em 200 pL de volume) por rato em cada 3o dia, prosseguindo-se durante 6 dias seguidos. Também neste caso não se observaram efeitos de toxicidade clínica evidentes. A autópsia subsequente não evidenciou alterações macroscópicas dos órgãos.
Lisboa, 4 de Março de 2009
Claims (7)
- ΡΕ1594885 1 REIVINDICAÇÕES 1. Novos derivados do ácido betulinico com a fórmula geral (I)em que Ri representa um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo hidroxi protegido ou um grupo amino protegido, e R2 =assim como seus sais e compostos de inclusão.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri representa um grupo hidroxi, um grupo amino ou um dos grupos hidroxi ou amino protegidos seguintes: - 2 - ΡΕ1594885e R2 tem o significado acima referido.
- 3. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por um halogeneto de ácido betulínico protegido adequadamente pelo substituinte Ri é feito reagir com um álcool ou com uma amina adequadamente substituída para obtenção do substituinte R2 e o composto de fórmula geral (I) assim obtido, em que Ri representa um grupo hidroxi ou um grupo amino protegido, é desprotegido caso requerido, de forma a obter um composto de fórmula geral (I) em que Ri representa um grupo hidroxi ou um grupo amino.
- 4. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a preparação de um medicamento. 3 ΡΕ1594885
- 5. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para a inibição do crescimento de tumores como melanomas e tumores neuroectodérmicos e/ou para o tratamento de sarcomas e HIV em mamíferos.
- 6. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para a terapia combinada com substâncias citostáticas activas adicionais e substâncias com capacidade de modular a morte celular, por exemplo oligonucleótidos "anti-sense" contradiversos membros de grupos Bcl-2 anti-apoptópicos, em particular Bcl-2, Bcl-xL assim como Mcl-1.
- 7. Composição farmacêutica incluindo um composto de acordo uma das reivindicações 1 ou 2. Lisboa, 4 de Março de 2009 1 ΡΕ1594885 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Literatura que não é de patentes citada na Descrição • T.W. GREENE: P.GJK. WUTS. ProtecSve Graiips * NODA Y; KWYAIç KOHQA K; KAMMZOE Y. Eb- ifi OrçjsHic Sisiíhests. John WiJey & Sons, Sfsc, 1999 haacsâ cyb^Jd^olsoimWleipenestawafâ tesáte- ima L121S este ciiftoreeS ifs tow pH roetSa: possiàtey sfa na» raotíe cf ce^ ksílscg. Ctoem FHsgm 8u<% OKto-tser 1997. VOl 46 ¢10), 1SS5-7S
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