PT1927355E - Substância de fármaco aripiprazole (cristal f) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação - Google Patents
Substância de fármaco aripiprazole (cristal f) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação Download PDFInfo
- Publication number
- PT1927355E PT1927355E PT08000357T PT08000357T PT1927355E PT 1927355 E PT1927355 E PT 1927355E PT 08000357 T PT08000357 T PT 08000357T PT 08000357 T PT08000357 T PT 08000357T PT 1927355 E PT1927355 E PT 1927355E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- crystals
- aripiprazole
- anhydrous
- ppm
- type
- Prior art date
Links
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 280
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 279
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 245
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 title description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 title description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 77
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 47
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 46
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 29
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 25
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 14
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- -1 aripiprazole anhydride Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 27
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 10
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 6
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 6
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 5
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCCl)=CC=C21 SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "SUBSTÂNCIA DE FÁRMACO ARIPIPRAZOLE (CRISTAL F) COM BAIXA HIGROSCOPICIDADE E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma forma melhorada de aripiprazole possuindo higroscopicidade reduzida e processos para a preparação desta forma melhorada.
Antecedentes da Invenção
Aripiprazole, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]- butoxi}-3,4-di-hidrocarbostirilo ou 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona, é um agente anti-psicótico atípico útil para o tratamento de esquizofrenia (documento U.S. 4734416 e documento U.S. 5006528). A esquizofrenia é um tipo de psicose comum caracterizado por ilusões, alucinações e elevado grau de afastamento dos outros. O início da esquizofrenia ocorre tipicamente, entre a idade de 16 e 25 e afecta 1 em 100 indivíduos em todo o mundo. É mais prevalente do que a doença de Alzheimer, esclerose múltipla, diabetes dependente de insulina e distrofia muscular. O diagnóstico precoce e o tratamento podem levar a uma recuperação e resultados significativamente melhorados. Além disso, cada 1 intervenção terapêutica pode evitar uma dispendiosa hospitalização.
De acordo com o Exemplo 1 da Publicação da Patente Japonesa Não Examinada N° 191256/1990, os cristais de aripiprazole anidro são produzidos, por exemplo, por reacção de 7-(4-bromobutoxi)-3,4-di-hidrocarbostirilo com 1-(2,3-diclorofenil-piperazina e recristalização do aripiprazole anidro bruto resultante com etanol. Também, de acordo com os Proceedings of the 4th
Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 de
Outubro, 1996), os cristais de aripiprazole anidro são produzidos por aquecimento de aripiprazole hidratado a 80 °C. Contudo, os cristais de aripiprazole anidro, obtidos pelos métodos acima mencionados, têm a desvantagem de serem significativamente higroscópicos. A higroscopicidade destes cristais torna-os difíceis de manipular uma vez que devem ser tomadas medidas difíceis e incómodas, de modo a assegurar que não são expostos a humidade durante o processo e a formulação. Exposta a humidade, a forma anidra pode incorporar água e converter-se numa forma hidratada. Isto apresenta várias desvantagens. Primeiro, as formas hidratadas de aripiprazole têm a desvantagem de serem menos biodisponíveis e menos dissolúveis do que as formas anidras de aripiprazole. Segundo, a variação na quantidade da substância do fármaco aripiprazole hidratado versus anidro de lote para lote pode falhar no cumprimento das especificações estabelecidas pelas agências reguladoras de fármacos. Terceiro, a moagem pode fazer com que a substância do fármaco, Cristais Anidridos
Convencionais, adiram ao equipamento de fabrico que pode, ainda, resultar num retardamento do processo, maior envolvimento do operador, maior custo, mais manutenção e menor rendimento de 2 produção. Quarto, adicionalmente aos problemas causados pela introdução de humidade durante o processamento destes cristais anidridos higroscópicos, o potencial para absorver humidade durante o armazenamento e manipulação afectará adversamente a dissolubilidade da substância do fármaco aripiprazole. Deste modo, a semi-vida do produto pode ser significativamente diminuída e/ou os custos de embalagem podem ser significativamente aumentados. Será amplamente desejável que se descubra uma forma de aripiprazole que possua higroscopicidade baixa, facilitando, deste modo, o processamento farmacêutico e as operações de formulação necessárias para a produção de unidades de dosagem de um produto medicinal de aripiprazole possuindo uma semi-vida melhorada, dissolubilidade adequada e adequada biodisponibilidade.
Também, nos Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 de Outubro, 1996) se declara que os cristais de aripiprazole anidro existem como cristais do tipo I e cristais do tipo II; os cristais do tipo I de aripiprazole anidro podem ser preparados por recristalização a partir de uma solução em etanol de aripiprazole, ou por aquecimento do aripiprazole hidratado a 80 °C; e os cristais do tipo II de aripiprazole anidro podem ser preparados por aquecimento de cristais do tipo I de aripiprazole anidro a 130 a 140 °c, durante 15 horas.
Através dos métodos acima mencionados, os cristais do tipo II de aripiprazole anidro possuindo pureza elevada não podem ser facilmente preparados numa escala industrial com boa repetibilidade. 3
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objectivo da presente invenção é proporcionar novos cristais de aripiprazole anidro.
Além disso, outro objectivo da presente invenção é proporcionar cristais de aripiprazole anidro que não se convertem facilmente em hidratos nem substancialmente diminuem a solubilidade original, mesmo quando uma composição farmacêutica compreendendo criatais de aripiprazole anidro é armazenada durante um longo período de tempo.
Outro objectivo da presente invenção é proporcionar métodos de preparação, de modo a obter cristais de aripiprazole anidro possuindo elevada pureza numa escala industrial com boa repetibilidade. 0 presente requerente conduziu trabalhos de investigação com o objective de atingir os objectivos acima mencionados. Durante a sua pesquisa, verificaram que os cristais de aripiprazole anidro desejados podem ser obtidos quando um aripiprazole anidro bem conhecido é aquecido à temperatura específica. Além disso, o presente requerente verificou que os cristais de aripiprazole anidro desejados podem ser obtidos a partir da recristalização de um aripiprazole anidro bem conhecido utilizando os solventes específicos. Além disso, o presente requerente verificou que os desejados cristais de aripiprazole anidro podem ser obtidos por suspensão de um aripiprazole anidro bem conhecido no solvente específico, e aquecimento da suspensão assim obtida. 4 A presente invenção está assim completa com base nestas observações e conhecimentos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 é um termograma termogravimétrico/diferencial do
Aripiprazole Hidratado A obtido no Exemplo 1.
Figura 2 mostra o espectro RMN de (DMS0-d6, TMS) do
Aripiprazole Hidratado A obtido no Exemplo 1.
Figura 3 é diagrama de difracção de raios X de pó do Aripiprazole Hidratado A obtido no Exemplo 1.
Figura 4 mostra o espectro de RMN de XH (DMS0-d6, TMS) dos Cristais de aripiprazole anidro B obtidos no Exemplo 2.
Figura 5 é o diagrama de difracção de raios X de pó dos
Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos no Exemplo 2.
Figura 6 é um termograma termogravimétrico/diferencial do aripiprazole hidratado obtido no Exemplo de Referência 3.
Figura 7 é o diagrama de difracção de raios X de pó do aripiprazole hidratado, obtido no Exemplo de Referência 3.
Figura 8 apresenta a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial dos cristais do aripiprazole anidro do tipo C, obtidos no Exemplo 3. 5
Figura 9 apresenta um espectro de RMN de ΤΗ (DMS0-d6, TMS) dos cristais do aripiprazole anidro do tipo C, obtidos no Exemplo 3.
Figura 10 apresenta um espectro de difracção de raios X de pó dos cristais do aripiprazole anidro do tipo C obtidos no Exemplo 3.
Figura 11 apresenta um espectro de IV dos cristais do aripiprazole anidro do tipo C obtidos no Exemplo 3.
Figura 12 apresenta um espectro de RMN de 13C dos cristais do aripiprazole anidro do tipo C, obtidos no Exemplo 3.
Figura 13 apresenta a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial de cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos no Exemplo 4 ou Exemplo 5.
Figura 14 apresenta espectro de RMN de 3H (DMSO-d6, TMS) de cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos no Exemplo 4 ou Exemplo 5.
Figura 15 apresenta um espectro de difracção de raios X de pó de cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos no Exemplo 4 ou Exemplo 5.
Figura 16 apresenta um espectro de IV de cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos no Exemplo 4 ou Exemplo 5. 6
Figura 17 apresenta um espectro de RMN de 13C de cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos no Exemplo 4 ou Exemplo 5.
Figura 18 apresenta a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial de cristais de aripiprazole anidro do tipo E, obtidos no Exemplo 6.
Figura 19 apresenta um espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) de cristais de aripiprazole anidro do tipo E obtidos no Exemplo 6.
Figura 20 apresenta um espectro de difracção de raios X de pó de cristais de aripiprazole anidro do tipo E, obtidos no Exemplo 6.
Figura 21 apresenta um espectro IV de cristais de aripiprazole anidro do tipo E, obtidos no Exemplo 6.
Figura 22 apresenta a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial de cristais de aripiprazole anidro do tipo F, obtidos no Exemplo 7.
Figura 23 apresenta um espectro de RMN de 3Η (DMS0-d6, TMS) de cristais de aripiprazole anidro do tipo F, obtidos no Exemplo 7.
Figura 24 apresenta um espectro de difracção de raios X de pó de cristais de aripiprazole anidro do tipo F, obtidos no Exemplo 7. 7
Figura 25 apresenta um espectro IV de cristais de aripiprazole anidro do tipo F, obtidos no Exemplo 7.
Figura 26 apresenta a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial de cristais de aripiprazole anidro do tipo G, obtidos no Exemplo 8-b).
Figura 27 apresenta um espectro de RMN de ΧΗ (DMS0-d6, TMS) de cristais de aripiprazole anidro do tipo G, obtidos no Exemplo 8-b).
Figura 28 apresenta um espectro de difracção de raios X de pó de cristais de aripiprazole anidro do tipo G, obtidos no Exemplo 8-b).
Figura 29 apresenta um espectro IV de cristais de aripiprazole anidro do tipo G, obtidos no Exemplo 8-b).
Figura 30 apresenta a curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial da forma vítrea de aripiprazole anidro, obtido no Exemplo 8-a).
Figura 31 apresenta um espectro de difracção de raios X de pó do estado vítreo do aripiprazole anidro, obtido no Exemplo 8-a).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Quando o aripiprazole hidratado (Hidrato Convencional como aqui definido) é moído, converte-se num aripiprazole hidratado (Hidrato A como aqui definido) com um espectro de difracção de 8 raios X de pó diferente através de diferentes intensidades de pico. Além disso, verificou-se que o Hidrato A perde o fino pico endotérmico de desidratação de 123,5 °C que caracteriza um Hidrato Convencional não moído na análise térmica termogravimétrica/diferencial. Deste modo, o Hidrato Convencional é transformado num Hidrato A após moagem de Hidrato Convencional e exibe um pico endotérmico gradual de desidratação entre cerca de 60 °C e 120 °C, com um pico fraco a cerca de 71 °C.
Quando aquecido a uma temperatura específica de 90-125 °C durante 3-50 h, este novo aripiprazole hidratado desidrata gradualmente, evitando o fenómeno de agregação que se pensava ser causado no aripiprazole hidratado convencional por desidratação rápida, e que os cristais de aripiprazole anidro, obtidos por aquecimento do novo aripiprazole hidratado a uma temperatura específica, são os cristais de aripiprazole anidro com as propriedades desejadas.
Caracterização do Hidrato A
As partículas do "Hidrato A" como aqui utilizado possuem as propriedades físico-químicas dadas em (1)-(5) abaixo: (1) Tem uma curva endotérmica que é substancialmente a mesma da curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (rampa de aquecimento 5 °C/min) apresentada na Figura 1. Especificamente, é caracterizada pelo aparecimento de pequeno pico a cerca de 71 °C e um pico endotérmico gradual a cerca de 60 °C a 120 °C. 9 (2) Tem um espectro de RMN de 1H que é substancialmente o mesmo do espectro RMN de ΤΗ (DMSO-dg, TMS) apresentado na Figura 2. Especificamente, possui picos caracteristicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H) , 1, 68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H) , 2,48- -2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 6,43 ppm (d, J = 2, 4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H) , 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) . (3) Possui um espectro de difracção de raios X de pó que é substancialmente o mesmo do espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 3. Especificamente, possui picos caracteristicos a 2Θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° e 24,8°. (4) Possui bandas de absorção no infravermelho nítidas a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 e 784 cirT1 no espectro IV (KBr). (5) Possui um tamanho de partícula médio de 50 pm ou menos.
Processo para Produzir Hidrato A O Hidrato A é produzido por moagem do Hidrato Convencional. Os métodos de moagem convencional podem ser utilizados para moer o Hidrato Convencional. Por exemplo, o Hidrato Convencional pode ser moído numa máquina de moagem. Uma máquina de moagem amplamente utilizada pode ser utilizada, tal como um atomizador, moinho de pinos, moinho de jacto ou moinho de esferas. Destes, é preferido o atomizador. 10
Atendendo às condições de moagem específicas quando se utiliza um atomizador, pode ser utilizada uma velocidade de rotação de 5000-15000 rpm para o eixo principal, por exemplo, com uma rotação de alimentação de 10-30 rpm e um orifício de visionamento com um tamanho de 1-5 mm. 0 tamanho médio de partículas do Aripiprazole Hidratado A obtido por moagem deve ser normalmente de 50 pm ou menos, de um modo preferido, 30 pm ou menos. O tamanho de partícula médio pode ser confirmado através do método de medição do tamanho de partícula aqui a seguir descrito.
Caracterizaçao de Cristais de Aripiprazole Anidro B
Os "Cristais de aripiprazole anidro B", como aqui utilizado possuem as propriedades fisico-químicas dadas em (6)-(12) a seguir. (6) Possuem um espectro de RMN de ΤΗ que é substancialmente igual ao espectro RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) apresentado na Figura 4. Especificamente, possuem picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H). (7) Possuem um espectro de difracção de raios X de pó que é substancialmente o mesmo do espectro de difracção de raios X de 11 pó apresentado na Figura 5. Especificamente, possuem picos caracteristicos a 2Θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° e 22,1°. (8) Possuem claramente bandas de absorção no infravermelho a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 e 779 cirT1 no espectro de IV (KBr). (9) Apresentam um pico endotérmico próximo de cerca de 141,5 °C em análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento 5 °C/min). (10) Eles apresentam um pico endotérmico próximo de cerca de 140,7 °C em rastreio calorimétrico diferencial (taxa de aquecimento 5 °C/min). (11) Os Cristais de Aripiprazole Anidro B possuem higroscopicidade baixa. Por exemplo, Cristais de Aripiprazole Anidro B mantêm um teor em água de 0,4% ou menos após 24 horas dentro de um dispositivo dissecador a uma temperatura de 60 °C e uma humidade de 100%. Métodos bem conhecidos de medição do teor de água podem ser utilizados desde que sejam métodos normalmente utilizados para medir o teor de água dos cristais. Por exemplo, pode ser utilizado um método tal como o método de Karl Fischer. (12) Quando é necessário o tamanho de partícula pequeno para a formulação, tal como comprimido e outras formulações de dose sólida, incluindo por exemplo formulações de fusão rápida, o tamanho de partícula médio é, de um modo preferido, 50 pm ou menos. 12
Processo para o Fabrico de Cristais Anidridos B
No caso da formulação para a qual é necessário o tamanho de partícula pequeno (menos do que 50 pm), a moagem é necessária para a preparação. Contudo, quando é moída uma quantidade grande de Cristais de Aripiprazole Anidro Convencionais ou Cristais de Anidrido B possuindo uma tamanho de partícula grande, as substâncias moídas aderem umas às outras na máquina de moagem. Consequentemente, existe uma desvantagem que é difícil de preparar Cristais de aripiprazole anidro B industrialmente possuindo um tamanho de partícula pequeno.
Atendendo às circunstâncias, o requerente da presente invenção verificou que o hidrato Convencional podem ser facilmente moído e o Aripiprazole Anidro B possuindo tamanho de partícula pequeno pode ser obtido em rendimento elevado com boa operacionalidade por aquecimento do moído hidrato A assim obtido.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B são preparados por exemplo por aquecimento do Aripiprazole Hidratado A acima mencionado até 90-125 °C. O tempo de aquecimento é geralmente de cerca de 3-50 horas, mas não pode ser referido incondicionalmente, na medida em que difere, dependendo da temperatura de aquecimento. O tempo de aquecimento e a temperatura de aquecimento estão inversamente relacionados, de modo a que, por exemplo, o tempo de aquecimento será mais longo quanto mais baixa for a temperatura de aquecimento e mais curta quanto mais elevada for a temperatura de aquecimento. Especificamente, se a temperatura de aquecimento do Aripiprazole Hidratado A for de 100 °C, o tempo de aquecimento deve ser normalmente de 18 horas ou mais ou, de um modo preferido, cerca 13 de 24 horas. Se a temperatura de aquecimento do Aripiprazole
Hidratado A for de 120 °C, por outro lado, o tempo de aquecimento podem ser de cerca de 3 horas. Os Cristais de Aripiprazole Anidro B podem ser preparados com segurança por aquecimento do Aripiprazole Hidratado A durante cerca de 18 horas a 100 °C e, depois, aquecendo-o durante cerca de 3 horas a 120 °C. Os Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção também podem ser obtidos se o tempo de aquecimento é estendido ainda mais, mas isto pode não ser económico.
Quando o tamanho de particular pequeno não é necessário para a formulação, e. g., quando a substância do fármaco está a ser fabricada para formulações de solução injectável ou oral, o Cristal de Aripiprazole Anidro B pode ser também obtido pelo processo seguinte. O requerente também verificou que é possivel obter cristais de aripiprazole anidro através do aquecimento de aripiprazole hidratado convencional ou cristais de aripiprazole anidro convencionais para uma temperatura especifica, mas este processo não produz substância cristalina de anidro B adequada para utilização comercial na formulação de formulações de dose oral sólida.
Além disso, os Cristais de Aripiprazole Anidro B são preparados por exemplo através do aquecimento de cristais de aripiprazole anidro convencionais a 90-125 °C. O tempo de aquecimento é geralmente de cerca de 3-50 horas, mas não pode ser referido incondicionalmente, uma vez que difere dependendo da temperatura de aquecimento. O tempo do aquecimento e a temperatura de aquecimento estão inversamente relacionados, de 14 modo a que, por exemplo, o tempo de aquecimento será mais longo quanto mais baixa for a temperatura de aquecimento, e mais curto quanto mais elevada for a temperatura de aquecimento.
Especificamente, se a temperatura de aquecimento dos cristais de aripiprazole anidro for 100 °C, o tempo de aquecimento pode ser de cerca de 4 horas e se a temperatura de aquecimento for 120 °C, o tempo de aquecimento pode ser cerca de 3 horas. A presente invenção refere-se a cristais de aripiprazole anidro (de aqui em diante referidos como "cristais do aripiprazole anidro do tipo F") possuindo as seguintes propriedades fisico-quimicas (1) a (4): (1) uma curva endotérmica que é substancialmente idêntica à análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5°C/min.) curva endotérmica apresentada na Figura 22; (2) um espectro de RMN de ΧΗ que é substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, TMS) apresentado na Figura 23; (3) um espectro de difracção de raios X de pó que é substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 24; e (4) um espectro de IV que é substancialmente idêntico ao IR (KBr) apresentado na Figura 25. A presente invenção refere-se a um processo para preparar cristais de aripiprazole anidro F' caracterizados pelo 15 aquecimento de uma suspensão de cristais de aripiprazole anidro em acetona. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica contendo cristais de aripiprazole anidro F. A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de grânulos, caracterizados por granulação de Cristais de Aripiprazole Anidros F, secagem dos grânulos obtidos a 70 a 100 °C e separando-os por tamanho, depois secando os grânulos dimensionados a 70 até 100 °C novamente. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação farmacêutica oral sólida, caracterizado por secagem de uma preparação farmacêutica oral sólida compreendendo Cristais de Aripiprazole Anidro F e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis a 70 até 100 °C. A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica oral sólida compreendendo Cristais de Aripiprazole Anidros F e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis em que a referida preparação farmacêutica oral sólida possui, pelo menos, uma taxa de dissolução seleccionada a partir do grupo consistindo em 60% ou mais a pH 4,5 após 30 minutos, 70% ou mais a pH 4,5 após 60 minutos, e 55% ou mais a pH 5,0 após 60 minutos. A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica oral sólida compreendendo Cristais de Aripiprazole Anidros F, e possuindo, pelo menos, uma taxa de dissolução seleccionada a partir do grupo consistindo em 60% ou mais a pH 4,5 após 16 30 minutos, 70% ou mais a pH 4,5 após 60 minutos, e 55% ou mais a pH 5,0 após 60 minutos.
Os cristais de Tipo C a F de aripiprazole anidro da presente invenção correspondem aos cristais de Tipo-III a VI do aripiprazole anidro divulgado no documento JP-2001-348276.
Cristais de aripiprazole anidro de Tipo F
Os cristais de aripiprazole anidro de Tipo F da presente invenção possuem as seguintes propriedades fisico-químicas (1) a (4) : (1) uma curva endotérmica que é substancialmente idêntica à análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/min.) curva endotérmica apresentada na Figura 22, especificamente, possui picos característicos a cerca de 137,5 °C e 149,8 °C; (2) um espectro de RMN de XH que é substancialmente idêntico ao espectro de RMN de ΧΗ (DMS0-d6, TMS) apresentado na Figura 23. Especificamente, possui picos característicos a 1,55 - 1,63 ppm (m, 2H), 1,68 - - 1,78 ppm (m, 2H) , 2 , 35 - 2,46 ppm (m, 4H) , 2, 48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO ), 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) , 6, 43 ppm (d, J= 2,4Hz, 1H), 6,' Í9 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H) , 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7, 11 - 7,17 ppm (m, 1H) , 7,28 - 7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) ; (3) um espectro de difracção de raios X de pó que é substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de 17 pó apresentado na Figura 24. Especificamente, possui picos caracteristicos a 2Θ = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° e 26,9°, e (4) Possuindo um espectro de IV que é substancialmente idêntico ao espectro de IV (KBr) apresentado na Figura 25. Especificamente, possui bandas claras de absorção no infravermelho a 2940, 2815,1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 e 790 cm-1.
Método de preparaçao de cristais de aripiprazole anidro de Tipo F
Os cristais de aripiprazole anidro de Tipo F da presente invenção são preparados, por exemplo, suspendendo cristais de aripiprazole anidro em acetona e a suspensão de acetona assim obtida é aquecida.
Os cristais de aripiprazole anidros utilizados como os materiais brutos podem ser aripiprazole anidro convencional, por exemplo, qualquer um dos cristais de aripiprazole anidro de tipo-I e cristais de aripiprazole anidro de tipo-II e afins, e estes anidridos podem ser produtos purificados ou materiais brutos. Alternativamente, os cristais de tipo B de aripiprazole anidro, cristais do aripiprazole anidro do tipo C, cristais de
aripiprazole anidro de tipo D, cristais de aripiprazole anidro de tipo E ou cristais de aripiprazole anidro de tipo G preparados na presente invenção podem ser utilizados como os materiais brutos para cristais de aripiprazole anidro. Estes cristais de aripiprazole anidro podem ser utilizados isoladamente ou em combinação de, pelo menos, 2 tipos destes. 18 A temperatura de aquecimento da suspensão de acetona pode ser geralmente próximo do ponto de ebulição da acetona e o tempo de aquecimento é geralmente de 5 a 10 horas. Quando a suspensão de acetona é aquecida até próximo do ponto de ebulição da acetona, então os cristais de aripiprazole anidro de tipo F são formados, os cristais são isolados por filtração com aquecimento. O isolamento dos cristais pode ser realizado de acordo com métodos bem conhecidos. Através desses processos, podem ser obtidos os cristais de aripiprazole anidro de tipo F, possuindo a pureza de 100%.
Os cristais de aripiprazole anidro de tipo F da presente invenção não se convertem facilmente nos seus hidratos, nem diminuem substancialmente a solubilidade original, mesmo quando eles são armazenados durante um período de tempo longo.
De acordo com a presente invenção, são proporcionados métodos para preparar cristais de aripiprazole anidro possuindo elevada pureza, que podem ser aplicados numa escala industrial com uma boa repetibilidade.
De acordo com a presente invenção, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo cristais de aripiprazole anidro, dos quais a solubilidade não diminui e dos quais a estabilidade pode manter-se excelente, mesmo se eles forem armazenados durante um período de tempo longo.
Os cristais de aripiprazole anidro que são o material bruto para preparar os Cristais de Aripiprazole Anidro F da presente invenção são preparados, por exemplo, através do Método a ou b abaixo. 19 "Método a": Processo para Preparar Cristais de Aripiprazole
Brutos
Os cristais de Aripiprazole Anidro convencionais são preparados através de métodos bem conhecidos, como descrito no Exemplo 1 da Publicação da Patente Não Examinada Japonesa N° 191256/1990.
Uma suspensão de 47 g de 7-(4-bromobutoxi)-3,4-di- hidrocarbostirilo, 35 g de iodeto de sódio com 600 mL de acetonitrilo foi sujeita a refluxo durante 30 minutos. A esta suspensão foi adicionado 40 g de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina e 33 mL de trietilamina e a mistura total foi, ainda, sujeita a refluxo durante 3 horas. Após o solvente ter sido removido por evaporação, o resíduo assim obtido foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, depois seco com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo assim obtido foi recristalizado a partir de etanol duas vezes, para produzir 57,1 g de 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-di-hidrocarbostirilo.
Cristais em flocos incolores
Ponto de fusão: 139,0-139,5 °C "Método b": Processo para Preparar Cristais Anidros
Convencionais O Método b é descrito nos Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 de Outubro, 1996) . 20
Além disso, os Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção são preparados, por exemplo, por aquecimento de aripiprazole hidratado convencional a 90-125 °C. O tempo de aquecimento é, qeralmente, de cerca de 3-50 horas, mas não pode ser referido incondicionalmente, uma vez que difere dependendo da temperatura de aquecimento. O tempo de aquecimento e a temperatura de aquecimento estão inversamente relacionados, de modo a que, por exemplo, o tempo de aquecimento será mais lonqo quanto mais baixa for a temperatura de aquecimento e mais curto quanto mais elevada for a temperatura de aquecimento. Especificamente, se a temperatura de aquecimento do aripiprazole hidratado é 100 °C, o tempo de aquecimento pode ser de cerca de 24 horas, enquanto que se a temperatura de aquecimento for de 120 °C, o tempo de aquecimento pode ser de cerca de 3 horas. O aripiprazole hidratado que é o material bruto para preparar os Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção é preparado, por exemplo, pelo Método c abaixo. "Método c": Processo para Preparar Hidrato Convencional O hidrato de Aripiprazole é facilmente obtido dissolvendo os cristais de aripiprazole anidro obtidos pelo Método a, acima, num solvente hidratado, e aquecendo e, depois, arrefecendo a solução resultante. Utilizando este método, o aripiprazole hidratado é precipitado como cristais no solvente hidratado.
Um solvente orgânico contendo água é normalmente utilizado como o solvente hidratado. O solvente orgânico deve ser um que seja miscivel com a água, tal como, por exemplo, um álcool, tais 21 como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, uma cetona, tal como acetona, um éter, tal como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, ou uma sua mistura, sendo o etanol particularmente desejável. A quantidade de água no solvente hidratado pode ser 10-25% em volume do solvente ou, de um modo preferido, próximo de 20% em volume.
Composição Medicinal
Uma composição medicinal da presente invenção conterá Cristais de Aripiprazole Anidro F num veículo farmaceuticamente aceitável ou combinação de veículos.
Os veículos que são farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes e excipientes geralmente utilizados em produtos farmacêuticos, tais como agentes de enchimento, extensores, ligantes, humidificadores, desintegradores, tensioactivos e lubrificantes. A composição medicinal da presente invenção pode ser formulada como uma preparação medicinal ordinária, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos de fusão rápida, pílulas, pó, líquido, suspensão, emulsão, grânulos, cápsulas, supositórios ou como uma injecção (líquido, suspensão, etc.).
Quando é utilizada uma formulação de comprimido, podem ser utilizados vários veículos que são conhecidos na técnica. Exemplos incluem lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, xilitol, manitol, eritritol, sorbitol, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose de cristal, ácido silícico e outros excipientes; água, etanol, propanol, xarope simples, glucose 22 solução de gelatina, líquida, amido líquido, solução de gelatina, carboximetil celulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona e outros ligantes; amido seco, alginato de sódio, pó de agar, pó de laminado, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácido gordo de sorbitano de polioxietileno, sulafto lauril de sódio, estearato de monoglicérido, amido, lactose e outros desintegradores; sacarose, estearina, manteiga de cacau, óleo hidrogenado e outros inibidores de desintegração; sal de amónio quaternário, sulfato de lauril de sódio e outros promotores de absorção; glicerina, amido e outros retentores de humidade; amido, lactose, caulino, bentonite, ácido silícico coloidal e outros adsorventes; e talco refinado, estearato, pó de ácido bórico, polietilenoglicol e outros lubrificantes e semelhantes. Também podem ser formulados comprimidos, se necessário, como comprimidos com revestimentos normais, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos com revestimento entérico e comprimidos revestidos com película, assim como comprimidos duplos e comprimidos de multicamadas.
Quando é utilizada uma formulação de pílula, podem ser utilizados vários veículos que são conhecidos na técnica. Exemplos incluem glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal endurecido, caulino, talco e outros excipientes; pó de goma arábica, pó de traganto, gelatina, etanol e outros ligantes; e laminado, agar e outros desintegradores e semelhantes.
Quando é utilizada uma formulação de supositório, pode ser utilizada uma vasta variedade de veículos que são conhecidos na área. Exemplos incluem polietilenoglicol, manteiga de cacau, 23 álcool superior, ésteres de álcool superior, glicérido de gelatina semi-sintético e semelhantes.
As cápsulas são preparadas de acordo com métodos normais misturando cristais de aripiprazole anidro com os vários veículos acima descritos e empacotando-os em cápsulas de gelatina rígida, cápsulas moles, cápsulas de hidroxipropilmetil celulose (cápsulas de HPMC) e semelhantes.
Adicionalmente, podem ser incluídos na composição medicinal corantes, conservantes, perfumes, aromatizantes, adoçantes e semelhantes, assim como outros fármacos.
No caso de formar a preparação farmacêutica oral sólida na forma de grânulos, podem ser preparados por granulação húmida um pó misto de ingredientes de granulação compreendendo, cristais de aripiprazole anidro F e vários veículos que são já conhecidos na área, tais como excipientes, desintegradores, inibidores de desintegração, humidificantes, aceleradores de absorção, adsorventes, lubrificantes, corantes e semelhantes (para os exemplos destes agentes, podem ser referidos aqueles previamente mencionados) adicionando um líquido (geralmente, água ou uma solução aquosa contendo agentes de ligação). Quanto à granulação húmida, há vários métodos que são incluídos, por exemplo, podem ser mencionados granulação em leito fluidizado, granulação amassada, granulação de extrusão, granulação de rotação e semelhantes. Entre estes métodos, no caso de condução da granulação em leito fluidizado, os ingredientes de granulação contendo vários veículos são misturados com entrada de ar, depois sob fluidização contínua, os ingredientes de granulação e o líquido é pulverizado para realizar a granulação. No caso de realizar a granulação amassada, os ingredientes de granulação 24 a contendo vários veículos são misturados por agitação, depois sob agitação contínua, os ingredientes de granulação, granulação é realizada adicionando o líquido. Após a granulação, se necessário, os grânulos obtidos são seleccionados por tamanho para os tornar com o tamanho desejado através da utilização de uma peneira adequada ou um moinho possuindo um tamanho de rastreio adequado. Os grânulos assim obtidos por esse método são secos novamente em adição à secagem normal a ser realizada quando se preparam os grânulos. Como para os métodos de secagem, podem ser aplicados vários métodos, por exemplo, podem ser utilizados métodos de utilização de um secador de leito fluidizado, um secador de ventoinha, um secador de vácuo e semelhantes. Geralmente, os métodos de secagem podem ser realizados em condições convencionais, por exemplo, no caso de utilizar o secador de leito fluidizado, o processo de secagem é realizado com um fluxo de ar de 0,5 m3/min até 50 m3/min, uma temperatura do ar de entrada de 70 até 100 °C, durante 10 min até 1 hora. Após secagem, os grânulos são sujeitos a selecção por tamanho, depois secos ainda mais. No caso de utilizar o secador de leito fluidizado ou secador de ventoinha ou semelhante, o processo de secagem é realizado em condições com um fluxo de ar de 0,5 m3/min até 50 m3/min, uma temperatura de ar de entrada de 70 até 100 °C durante 1 até 6 horas. No caso de utilizar o secador de vácuo, o processo de secagem é realizado nas condições de pressão reduzida de cerca de 0-10 torr de grau de vácuo a 70 até 100 °C de temperatura de manga durante 1 até 6 horas.
Os grânulos assim preparados podem ser utilizados na medida em que são para as preparações de sólidos orais farmacêuticos ou, se necessário, podem ser moldados ma forma de comprimidos.
Além disso, os grânulos secos, secos de forma normal, são 25 formatados na forma de comprimidos, depois eles podem ser secos novamente. A preparação farmacêutica oral sólida assim preparada compreendendo cristais de aripiprazole anidro dificilmente se altera para hidratos, mesmo se forem armazenados durante um longo período de tempo, por isso, a preparação farmacêutica oral sólida, cuja taxa de dissolução não é dificilmente baixada (taxa de dissolução para manter a concentração máxima de fármaco (Cmax) : 60% ou taxa de dissolução superior obtida após 30 minutos a pH 4,5, 70% ou taxa de dissolução superior obtida após 60 minutos a pH 4,5, ou 55% ou taxa de dissolução superior obtida após 60 minutos a pH 5,0) podem ser proporcionados.
Pode ser proporcionada outra preparação sólida oral farmacêutica por granulação de cristais de aripiprazole hidratado convencional através de um método semelhante ao que foi mencionado acima e seca de um modo normal em condições semelhantes, depois seca novamente. Alternativamente, os grânulos secos, secos de um modo normal são moldados na forma de comprimidos, depois, são novamente secos, depois, a preparação de sólidos orais farmacêuticos cuja taxa de dissolução não foi baixada (taxa de dissolução para manter a concentração de fármaco máxima (Cmax): 60% ou taxa de dissolução superior obtida após 30 minutos a pH 4,5, 70% ou taxa de dissolução superior obtida após 60 minutos a pH 4,5 ou 55% ou taxa de dissolução superior obtida após 60 minutos a pH 5,0) podem ser proporcionados. Estes factos podem ser entendidos de modo a que, os cristais de aripiprazole anidro convencionais ou os cristais de aripiprazole hidratado contidos na preparação farmacêutica oral sólida são alterados para "cristais de tipo B" de aripiprazole anidro através de secagem duas vezes. 26 A quantidade de Cristais de Aripiprazole Anidro F, que deve estar incluída na composição medicinal da presente invenção pode ser seleccionada de uma vasta variedade adequada para a indicação que se deseja ser tratada. 0 método de administração da composição medicinal da presente invenção pode ser ajustado para ser adaptado, por exemplo, à formulação do produto do fármaco, da idade, género e outros estados (incluindo a sua gravidade) do doente. No caso de comprimidos, pílulas, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas, por exemplo, a administração é oral. No caso de uma injecção, é administrado intravenosamente quer isoladamente ou misturado com um agente de enchimento normal, tal como glucose ou aminoácidos ou pode, também, ser administrado isoladamente intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente, consoante a necessidade. No caso de um supositório, a administração é intrarrectal. A dosagem da composição medicinal da presente invenção é seleccionada dependendo da utilização, da idade, género e outras condições do doente, da gravidade do estado e por aí adiante, mas normalmente, a quantidade de cristais de aripiprazole anidro podem ser cerca de 0,1-10 mg por 1 kg de massa corporal por dia. A composição medicinal da presente invenção é extremamente estável, substancialmente sem diminuição na solubilidade, mesmo quando armazenado durante longos períodos de tempo. A composição medicinal da presente invenção é eficaz na prevenção e no tratamento de distúrbios do sistema nervosa central, tais como esquizofrenia e pode também ser eficaz no tratamento de esquizofrenia intratável (esquizofrenia crónica, resistente ao fármaco) com redução cognitiva e intratável 27 (resistente ao fármaco, crónica) esquizofrenia sem redução cognitiva, ansiedade incluindo ansiedade moderada, mania incluindo mania de distúrbio bipolar agudo e mania aguda, distúrbio bipolar, depressão incluindo depressão de distúrbio bipolar, autismo, sindrome de Down, distúrbio de hiperactividade e défice de atenção (ADHD), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, pânico, distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), distúrbios do sono, disfunção sexual, álcool e dependência do fármaco, vómitos, enjoo de movimento, obesidade, dor-de-cabeça enxaqueca e redução cognitiva. Métodos Analíticos (1) 0 espectro de RMN de ΤΗ foi medido em DMS0-d6 utilizando TMS como padrão. (2) Difracção de Raios X em Pó
Utilizando um medidor de difracção de Rigaku Denki RAD-2B, o padrão de difracção de raios x de pó foi medido à temperatura ambiente utilizando um tubo cheio com Cu Ka (35 kV 20mA) como a fonte de raios x com um goniómetro de ângulo amplo, uma entrada de espalhamento de Io, uma entrada de intercepção de luz de 0,15 mm, um monocromador secundário de grafite e um contador de cintilações. A recolha dos dados foi realizada em modo de rastreio contínuo de 2Θ a uma velocidade de rastreio de 5o/minuto em passos de rastreio de 0,02° no intervalo de 3o até (3) O espectro de IV foi medido pelo método de KBr. 28 40° . (4) A análise Térmica Termogravimétrica/Diferencial foi realizada utilizando uma unidade de controlo Seiko SSC 5200 e uma unidade de medição diferencial térmica/termogravimétrica simultânea TG/DTA 220. Foram colocadas 5-10 mg de amostra em placas de alumínio abertas e aquecidas de 20 °C a 200 °C numa atmosfera seca de azoto a uma taxa de aquecimento de 5 °C/minuto. Foi utilizada α-alumina como a substância padrão. (5) Calorimetria de Varrimento Diferencial A análise térmica termogravimétrica/diferencial foi realizada utilizando uma unidade de controlo Seiko SSC 5200 e um calorímetro de varrimento diferencial DSC 220C. Foram colocadas 5-10 mg de amostra em placas de alumínio onduladas e aquecidas de 20 °C a 200 °C numa atmosfera seca de azoto a uma taxa de aquecimento de 5 °C/minuto. Foi utilizada α-alumina como a substância padrão. (6) Medição de Tamanho de Partícula
Foram suspensas 0,1 g das partículas a ser medidas em 20 mL de uma solução de n-hexano a 0,5 g de lecitina de soja, e o tamanho de partículas foi medido utilizando um medidor de distribuição de tamanho (Microtrack HRA, Microtrack Co.). (7) Método de Teste de Higroscopicidade
Um g da amostra foi pesada com exactidao num frasco de pesagem (diâmetro de 5 cm), coberto com lenços de papel e deixado repousar num ambiente de 60 °C/100% RH 29 (água/dissecador). 24 horas mais tarde, o frasco de pesagem foi removido, transferido para um ambiente de uma temperatura ambiente e cerca de 30% RH (solução de água saturada com cloreto de magnésio hexa-hidratado/dissecador) e deixada a repousar durante 24 horas e o conteúdo em água da amostra foi medido através do método de Karl Fischer. (8) Espectrometria RMN de 13C de sólido O espectro de RMN de 13C de sólido foi medido sob as seguintes condições.
Aparelho de medição: Espectrofotómetro de RMN de Estado Sólido CMX-360 (produzido por Chemagnetic Inc.)
Computador: SPARC Station 2 (produzido por SUN Microsystem,
Inc. ) OS, Software: Solalis 1.1.1 Rev. B (Marca comercial registada: UNIX), Spinsight Ver. 2.5
Nome do pulso medido: método TOSS (TOSS é o nome de um programa do aparelho) entre o método CP/MAS.
Largura do pulso medido: foi utilizado pulso de 90° sob condição de CP.
Medição do tubo de amostra: o tubo de teste feito de zircónio, possuindo o diâmetro exterior de 7,5 mm, e capacidade interior de 0,8 mL 30
Revolução: 4250 Hz (Revolução por Segundo Tempo de contacto: 1 ms.
Tempo de espera: 20 s.
Tempos de integração: 512 vezes
Temperatura de medição: Cerca de 25 °C de temperatura exterior ao tubo de teste)
Padrão externo: Grupo metilo (δ 17,3) de hexametilbenzeno foi utilizado como padrão externo. A presente invenção é explicada em mais detalhe a seguir utilizando os exemplos de referência, exemplos, preparações de amostras e exemplos de formulações.
Exemplo de Referência 1 19,4 g de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-di-hidrocarbostirilo e 16,2 g de cloridrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperadina 1 foram adicionados a 8,39 g de carbonato de potássio dissolvidos em 140 mL de água e circulados durante 3 horas, sob agitação. Após reacção, a mistura foi arrefecida e os cristais precipitados removidos por filtração. Estes cristais foram dissolvidos em 350 mL de acetato de etilo e cerca de 210 mL de azeótropo de água/acetato de etilo removido sob refluxo. A solução restante foi arrefecida, e os cristais precipitados removidos por filtração. Os cristais resultantes foram secos durante 14 horas a 60 °C para produzir 20,4 g (74,2%) de aripiprazole bruto. 31 30 g do aripiprazole bruto obtidas acima foram recristalizadas de 450 mL de etanol de acordo com os métodos descritos na Publicação de Patente Japonesa Não Examinada N° 191256/1990 e os cristais resultantes secos, durante 40 horas, a 80 °C para obter cristais de aripiprazole anidro. O rendimento foi de 29,4 g (98,0%). O ponto de fusão (pf) destes cristais de aripiprazole anidro foi de 140 °C, coincidente com o ponto de fusão dos cristais de aripiprazole anidro descritos na Publicação de Patente Japonesa não Examinada N° 191256/1990.
Quando estes cristais foram deixados por 24 horas num dissecador com uma humidade de 100%, temperatura de 60 °C, estes exibiram uma higroscopicidade de 3,28% (ver Tabela 1 abaixo).
Exemplo de Referência 2 6 930 g do intermediário bruto de aripiprazole, obtidos no Exemplo de Referência 1, foram dissolvidos pelo calor em 138 litros de etanol hidratado (conteúdo em água de 20%), de acordo com o método apresentado no 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, gradualmente (2-3 horas) arrefecidos à temperatura ambiente e, depois, arrefecidos a cerca de 0 °C. os cristais precipitados foram removidos por filtração, produzindo cerca de 7200 g de aripiprazole hidratado (estado molhado).
Os cristais de aripiprazole hidratado no estado molhado obtidos acima, foram secos, durante 30 horas, a 80 °C para obter 6480 g (93,5%) de cristais de aripiprazole anidro convencionais. O ponto de fusão (pf) destes cristais foi de 139,5 °C. Estes 32 cristais foram confirmados como sendo anidros pelo método de Karl Fischer, com um valor de humidade de 0,03%.
Quando deixado durante 24 horas num dissecador com uma humidade de 100%, temperatura de 60 °C, estes cristais exibiram higroscopicidade de 1,78% (ver Tabela 1 abaixo).
Exemplo 3 de Referência 820 g do intermrdiário de estado molhado do aripiprazole hidratado obtido no Exemplo de Referência 2 foi seco, durante 2 horas, a 50 °C, para se obter 780 g de cristais de aripiprazole hidratado. Estes cristais possuíam um valor de humidade de 3,82% de acordo com o método de Karl Fischer. Como apresentado na Figura 6, a análise térmica termogravimétrica/diferencial revelou picos endotérmicos a 75,0, 123,5 e 140,5°C. Porque a desidratação se iniciou próximo dos 70 °C, não existiu um ponto de fusão nítido (pf).
Como apresentado na Figura 7, o espectro de difracção de raios X de pó de aripiprazole hidratado obtido por este método exibiram picos característicos a 2Θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7o, 24,8° e 27,5°. O espectro de difracção de raios X de pó deste aripiprazole hidratado foi idêntico ao espectro de difracção de raios X de pó do aripiprazole hidratado apresentado no 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology. 33
Exemplo 4 de Referência
Preparação de comprimidos de 15 mg contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo 2 de Referência.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo I (525 g) , lactose (1,995 g) , amido de milho (350 g) e celulose cristalina (350 g) foram colocados num secador de granulação de leito fluidizado (revestidor de fluxo FLO-5, produzido por FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) e estes ingredientes de granulação foram misturados por fluidização durante cerca de 3 minutos com uma temperatura do ar de entrada de 70 °C e caudal de ar de 3 m3/min. Além disso, os ingredientes de granulação continuaram depois na fluidização sob a mesma condição e pulverizados sobre cerca de 1400 g da solução para obter grânulos húmidos. Os grânulos húmidos foram secos sob ar de entrada à temperatura de 80 °C, durante cerca de 15 minutos. Os grânulos secos obtidos continham 4,3% de água. (Rendimento: 99%). Os grânulos secos foram sujeitos a dimensionamento por passagem numa peneira de 710 pm.
Foi adicionado cerca de 1% em peso de estearato de magnésio aos grânulos dimensionados e misturados, depois os grânulos foram aplicados numa máquina de comprimidos (Prensa de rotação de simples de comprimidos 12HUK: produzida por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e foram obtidos comprimidos, possuindo, cada, 95 mg de peso. O conteúdo em água dos comprimidos foi medido de acordo com o método de titulação volumétrica (método de Karl-Fischer) descrito no método de medição do conteúdo de água na Farmacopeia
Japonesa ou pelo método de titulação de quantidade eléctrica. 34 Método de medição do conteúdo de água: A amostra (0,1 a 0,5 g) (em caso de um comprimido, foi utilizada 1 comprimido) foi pesada com exactidão e o conteúdo em água foi medido através da utilização de um equipamento de medição do conteúdo em água.
Titulação volumétrica:
Equipamento automatizado de medição do conteúdo em água Modelo: KF-06 (fabricado por MITSUBISHI CHEMICAL CORP.) Método de titulação de quantidade eléctrica:
Automatizada do conteúdo em micro-água
Modelo: AQ-7F (produzidos por HIRANUMA SANGYO CO. , LTD. )
Equipamento de vaporização automática de água Modelo: LE- 20S (produzido por HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Temperatura de aquecimento: 165±10 °C
Caudal de gás azoto: cerca de 150 mL/min.
Exemplo 1 (Referência) 500,3 g de cristais de aripiprazole hidratado obtidos no Exemplo de Referência 3 foram moidos utilizando um moinho de amostra (pequeno atomizador). O eixo de rotação principal foi marcado para 12000 rpm e a taxa de rotação de alimentação a 35 17 rpm e foi utilizada uma peneira herringbone de 1,0 mm. A moagem foi completada em 3 minutos, resultando em 474,6 g (94,9%) de pó de Aripiprazole Hidratado A. O Aripiprazole Hidratado A (pó), obtido desta forma, possuía o tamanho de partícula médio de 20-25 pm. O ponto de fusão (pf) foi indeterminado porque foi observada desidratação começando próximo de 70 °C. O Aripiprazole Hidratado A (pó), obtido acima exibiu um espectro RMN de (DMSO-d6, TMS) que foi substancialmente o mesmo do espectro RMN de ΤΗ apresentado na Figura 2. Especificamente, possuía picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, II >~D Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 6, 43 ppm (d, J = 2 ,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, κ i—1 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, \—1 7,11-7,17 ppm (m, ffi i—1 INJ CO 1 7, 32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H). O Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido acima possuía um espectro de difracção de raios X de pó que foi substancialmente o mesmo do espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 3. Especificamente, possuía picos característicos a 2 Θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° e 24,8°. Este padrão é diferente do espectro de raios X de pó de aripiprazole hidratado não moído apresentado na Figura 7. 0 Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido acima possuía bandas de absorção no infravermelho a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 e 784 cirT1 no espectro de IV (KBr) . 36
Como apresentado na Figura 1, o Aripiprazole Hidratado A (pó) obtido acima possuía um pico fraco a 71,3°C na análise térmica termogravimétrica/diferencial e um pico endotérmico largo (perda de peso observada correspondente a uma molécula de água) entre 60-120 °C—claramente diferente da curva endotérmica de aripiprazole hidratado não moído (ver Figura 6).
Exemplo 2 (Referência) 450 g de Aripiprazole Hidratado A (pó), obtidos no Exemplo 1, foram secos, durante 24 horas, a 100°C utilizando um secador de ar quente para produzir 427 g (rendimento 98,7%) de Cristais de Aripiprazole Anidro B.
Estes Cristais de Aripiprazole Anidro B possuíam um ponto de fusão (pf) de 139,7 °C.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima possuíam um espectro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6, TMS) que foi substancialmente o mesmo do espectro RMN de 1R apresentado na Figura 4. Especificamente, estes tinham picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H) , 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2, 46 ppm (m, 4H) , 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2 , 7 8 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2, 4 Hz, 1H) , 7, 04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) . Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima possuíam um espectro de difracção de raios X de pó que foi substancialmente o mesmo do espectro de difracção de raios X de 37 pó apresentado na Figura 5. Especificamente, estes tinham picos caracteristicos a 2Θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° e 22,1°.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima possuíam bandas de absorção no infravermelho notáveis a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 e 779 cirT1 no espectro de IV (KBr) .
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima exibiram um pico endotérmico próximo de cerca de 141,5 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima exibiram um pico endotérmico próximo de cerca de 140,7 °C em calorimetria diferencial de varrimento.
Mesmo quando os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima foram deixados durante 24 horas num dissecador com uma humidade de 100%, temperatura de 60 °C, estes não exibiram higroscopicidade superior a 0,4% (Ver Tabela 1 abaixo).
Exemplo 3 (Referência (Preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo C) 100 Miligramas de cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos no Exemplo de Referência 2 foram aquecidos a cerca de 145 °C (±3 °C) . Nesta ocasião, foi observado o fenómeno de que os cristais foram uma vez fundidos, depois novamente cristalizados. Depois disso, foram obtidos 100 mg (rendimento: 100%) de cristais de aripiprazole anidro do Tipo C. O ponto de fusão dos cristais foi de 150 °C. Os cristais tinham a forma de prisma incolor. 38
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos acima possuíam uma curva endotérmica que foi substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) apresentada na Figura 8. Especificamente, mostrou a curva endotérmica a cerca de 150,2 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C assim obtidos exibiram um espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) que foi substancialmente idêntico ao espectro RMN de (DMSO-d6, TMS) apresentado na Figura 9. Especificamente, possuía os picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2, 46 ppm (m, 4H), 2, 48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO) , 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H) , 7,04 ppm (d, J=8,l Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H), e 10,00 ppm (s, 1H).
Os cristais do aripiprazole anidro do tipo C obtidos acima possuíam um espectro de difracção de raios X de pó que foi substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 10. Especificamente, possuía os picos característicos a 2Θ = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° e 26,4°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos acima possuíam um espectro de IV que foi substancialmente idêntico ao espectro IR (KBr) apresentado na Figura 11. Especificamente, possuía as características bandas de absorção no infravermelho a 2939, 2804, 1680, 1375 e 780 cm-1. 39
Os cristais do aripiprazole anidro do tipo C obtidos acima exibiram um espectro de RMN de 13C de sólido, que foi substancialmente idêntico ao espectro RMN de 13C de sólido apresentado na Figura 12. Especificamente, possuía os picos característicos a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm e 175,2 ppm.
De acordo com os dados acima mencionados na curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e espectro de difracção de raios X de pó, a formação dos cristais de aripiprazole anidro do tipo C foi confirmada.
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo C obtidos acima foram deixados durante 24 horas num dissecador com as condições estabelecidas de humidade a 100% e temperatura a 60 °C, entãoos cristais não exibiram higroscopicidade superior a 0,4% (ver, Tabela 1 abaixo).
Exemplo 4 (Referência) (Preparaçao de cristais de aripiprazole anidro do tipo D)
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2 foram adicionados em 200 mL de tolueno, e dissolvidos por aquecimento a 74 °C. Após confirmação de que foram dissolvidos completamente, a solução de tolueno foi arrefecida a 7 °C e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram sujeitos a secagem ao ar de modo a obter 17,9 g (rendimento: 89,5%) de cristais de aripiprazole anidro do tipo D. 40
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos acima possuíam uma curva endotérmica substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) apresentada na Figura 13. Especificamente, possuía os picos endotérmicos a cerca de 136,8 °C e cerca de 141,6 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos acima, exibiram espectro de RMN de ΤΗ (DMS0-d6, TMS) que foi substancialmente idêntico ao espectro RMN de (DMS0-d6, TMS) apresentado na Figura 14. Especificamente, estes tinham os picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2, 46 ppm (m, 4H), 2, 48-2,56 ppm (m, 4H+DMS0) , 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) , 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,l Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H), e 10,00 ppm (s, 1H).
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos acima, possuíam um espectro de difracção de raios X de pó que foi substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 15. Especificamente, possuía os picos característicos a 2Θ = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 11,1°, 18,6°, 20,3°, 23,4o e 25,0°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos acima, possuíam um espectro de IV que foi substancialmente idêntico ao espectro IR (KBr) apresentado na Figura 16. Especificamente, possuía as características bandas de absorção no infravermelho a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 e 862 cm-1. 41
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D, obtidos acima, exibiram um espectro de RMN de 13C que foi substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 13C de sólido apresentado na
Figura 17. Especificamente, possuía os picos característicos a 32.1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm e 174.1 ppm.
De acordo com os dados acima mencionados na curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e espectro de difracção de raios X de pó, a formação de cristais de aripiprazole anidro do tipo D foi confirmada.
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos acima foram deixados durante 24 horas num dissecador com as condições estabelecidas de humidade a 100%, e temperatura de 60 °C, os cristais não possuiam higroscopicidade superior a 0,4% (ver, Tabela 1 abaixo).
Exemplo 5 (Referência) (Preparaçao de cristais de aripiprazole anidro do tipo D) 1200 gramas de cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2 foram dissolvidos em 18 litros de tolueno, com aquecimento. Esta solução de tolueno foi arrefecida a 40 °C e 36 g de cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos no Exemplo 12 foram adicionados como grãos de cristais, então, a solução foi arrefecida a 10 °C e deixada assentar assim. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, secos a 60 °C durante 18 horas para obter 1073 g 42 (rendimento: 86,8%) de cristais de aripiprazole anidro do tipo D (pureza: 100%) . Os cristais tinham a forma de placa incolor.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D possuíam uma curva endotérmica substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) apresentada na Figura 13. Especificamente, possuía os picos endotérmicos a cerca de 136,8 °C e cerca de 141,6°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos acima exibiram um espectro de RMN de XH (DMSO-d6, TMS) que foi substancialmente idêntico ao espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) apresentado na Figura 14. Especificamente, possuía os picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2 , 46 ppm (m , 4H) , 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO) , 2,78 ppm (t, C-| II Hz, 2H) f 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3, 92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H) r 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, II co Hz, J=2, 4 Hz, 1H) , 7,04 ppm (d, J=8,l Hz, 1H) , 7, 11- 7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H), e 10,00 ppm (s, 1H).
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos acima possuíam um espectro de difracção de raios X de pó que foi substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 15. Especificamente, possuía os picos característicos a 2Θ = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° e 25,0°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos acima possuíam um espectro de IV que foi substancialmente idêntico ao espectro IR (KBr) apresentado na Figura 16. Especificamente, 43 possuíam características bandas de absorção no infravermelho a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 e 862 cm-1.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos acima possuíam um espectro de RMN de 13C que foi substancialmente idêntico ao espectro RMN de 13C de sólido apresentado na Figura 17. Especificamente, possuía os picos característicos a 32.1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm e 174.1 ppm.
De acordo com os dados acima mencionados na curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e espectro de difracção de raios X de pó, a formação de cristais de aripiprazole anidro do tipo D foi confirmada.
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo D obtidos acima foram deixados durante 24 horas num dissecador com as condições estabelecidas de humidade a 100% e temperatura de 60 °C, os cristais não exibiram higroscopicidade superior a 0,4% (ver, Tabela 1 abaixo).
Exemplo 6 (Referência) (Preparaçao de cristais de aripiprazole anidro do tipo E) 40 gramas de cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2 foram dissolvidos em 1000 mL de acetonitrilo com aquecimento a 80 °C. Esta solução de acetonitrilo foi arrefecida a cerca de 70 °C em cerca de 10 minutos e foi mantida a esta temperatura durante cerca de 30 minutos para precipitar os cristais em grão. A seguir, a 44 temperatura da referida solução foi lentamente aumentada para 75 °C, e os cristais foram aumentados mantendo esta temperatura durante 1 hora. Então, a solução foi arrefecida a 10 °C em cerca de 4 horas, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais assim obtidos foram sujeitos a secagem ao ar durante a noite, foram obtidos 37,28 g (rendimento: 93,2%) de cristais de aripiprazole anidro do tipo E (pureza: 100%). O ponto de fusão destes cristais foi de 145 °C e os cristais tinham a forma de agulha incolor.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo E possuíam uma curva endotérmica substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) apresentado na Figura 18. Especificamente, possuía o pico endotérmico a cerca de 146,5°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo E obtidos acima exibiram um espectro de RMN de XH (DMSO-d6, TMS) que foi substancialmente idêntico ao espectro de RMN de ΤΗ (DMSO-d6, TMS) apresentado na Figura 19. Especificamente, possuía os picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2, 46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMS0) , 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J=6, 3 Hz, 2H) , 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,49 ppm (dd, II co 4 Hz, J=2,4 Hz, 1H) , 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H).
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo E obtidos acima possuíam um espectro de difracção de raios X de pó que foi substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 20. Especificamente, possuía os picos característicos a 2Θ = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° e 24,0°. 45
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo E obtidos acima possuíam um espectro de IV que foi substancialmente idêntico ao espectro IR (KBr) apresentado na Figura 21. Especificamente, possuía as características bandas de absorção no infravermelho a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 e 774 cm-1.
De acordo com os dados na curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e espectro de difracção de raios X de pó, a formação de cristais de aripiprazole anidro do tipo E foi confirmada.
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo E obtidos acima foram deixados durante 24 horas num dissecador com as condições estabelecidas de humidade de 100% e temperatura de 60 °C, os cristais não exibiram higroscopicidade superior a 0,4% (ver, Tabela 1 abaixo).
Exemplo 7 (Preparação de cristais de aripiprazole anidro do tipo F) 140 gramas de cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo de Referência 2 foram suspensos em 980 mL de acetona e continuaram em refluxo durante 7,5 horas com agitação. A seguir, a suspensão foi filtrada em condição de quente, e os cristais separados foram sujeitos a secagem ao ar durante 16 horas à temperatura ambiente, foi obtido 86,19 g (rendimento: 61,6%) dos cristais de aripiprazole anidro do tipo F (pureza: 100%). Os cristais tinham uma forma de prisma incolor. 46
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo F possuíam uma curva da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) apresentados na Figura 22.
Especificamente, possuía os picos exotérmicos a cerca de 137,5 °C e cerca de 149,8 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo F obtidos acima exibiram um espectro de RMN de ΤΗ (DMS0-d6, TMS) que foi substancialmente idêntico ao espectro de RMN de XH (DMS0-d6, TMS) apresentado na Figura 23. Especificamente, possuíam os picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35-2 , 46 ppm (m, 4H) , 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO) , 2,78 ppm (t, II Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H) , 3, 92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, II co Hz, J=2,4 Hz, 1H) , 7,04 ppm (d, J= =8,1 Hz, 1H) , 7,11-7 ,17 ppm (m, 1H) , 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) .
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo F obtidos acima possuíam um espectro de difracção de raios X de pó que foi substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 24. Especificamente, possuía os picos característicos a 2Θ = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° e 26,9°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo F obtidos acima possuíam um espectro de IV que foi substancialmente idêntico ao espectro IR (KBr) apresentado na Figura 25. Especificamente, possuía as características bandas de absorção no infravermelho a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 e 790 cm-1. 47
De acordo com os dados na curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto) e do espectro de difracção de raios X de pó, a formação dos cristais de aripiprazole anidro do tipo F foi confirmado.
Quando os cristais de aripiprazole anidro do tipo F obtidos acima foram deixados durante 24 horas num dissecador com as condições estabelecidas de humidade a 100% e temperatura de 60 °C, os cristais não exibiram higroscopicidade superior a 0,4% (ver, Tabela 1 abaixo).
Tabela 1
Amostra Conteúdo de Humidade Inicial (%) Conteúdo de Humidade Inicial Após 24 h (%) Exemplo de Referência 1 0,04 3,28 Exemplo de Referência 2 0,04 1, 78 Exemplo 2 (Referência) 0,04 0,04 Exemplo 7 0,04 0,04
Exemplo 8 (Referência) a) Os cristais de aripiprazole anidro do tipo I (10 g) , obtidos no Exemplo de Referência 2, foram aplicados num tabuleiro redondo de aço inoxidável (diâmetro: 80 mm) e aquecidos a cerca de 170 °C, de modo a fundir completamente. Quando este liquido fundido foi arrefecido, então solidificou de forma limpida com cor castanho pálida, o sólido foi retirado do tabuleiro redondo de ácido inoxidável e foram obtidos 9,8 g (rendimento: 98%) de 48 aripiprazole anidro no estado vítreo. 0 produto de estado vítreo obtido foi caracterizado por não possuir um pico significativo observado numa determinação de raios X de pó determinação, (cf. Figura 31).
De acordo com a análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/minuto), como apresentado na Figura 30, um pico exotérmico de cristais de aripiprazole anidro do tipo B foi observado a cerca de 86,5°C. Entretanto, foi observado um pico endotérmico de cristais de aripiprazole anidro do tipo B devido a fusão a cerca de 140,1 °C. b) Quando o estado vítreo de aripiprazole anidro obtido no Exemplo 16-a) foi colocado num recipiente selado e deixado a assentar à temperatura ambiente durante cerca de 6 meses, depois os cristais de aripiprazole anidro do tipo G possuindo cor branca foram obtidos por alteração da cor a partir de castanho pálido (25 g, rendimento: 100%).
Ponto de fusão: 138 a 139 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo G possuíam uma curva endotérmica que foi substancialmente idêntica à curva endotérmica da análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento: 5 °C/min.) apresentada na Figura 26, mais particularmente, possui um pico endotérmico cerca de 141,0 °C e um pico exotérmico a cerca de 122,7 °C.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo G obtidos como acima exibiram um espectro de RMN de ΧΗ que foi substancialmente idêntico ao espectro RMN de ΧΗ (DMS0-d6, TMS) apresentado na 49
Figura 27. Especificamente, possui picos caracteristicos a 1,55 - 1,63 ppm (m, 2H) , 1,68 - 1, 78 ppm (m, 2H) , 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H) , 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,97 ppm (brt, J=4, 6 Hz, 4H) , 3, 92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,11 - 7,17 ppm (m, 1H), 7,28 - 7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H) .
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo G obtidos como acima possuíam um espectro de difracção de raios X de pó que foi substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 28. Especificamente, possui picos caracteristicos a 2Θ = 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 11,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22:4°, 23,3°, 24,5° e 25,8°.
Os cristais de aripiprazole anidro do tipo G obtidos acima possuíam um espectro de IV que foi substancialmente idêntico ao espectro IV (KBr) apresentado na Figura 29. Especificamente, possui bandas de absorção no infravermelho nítidas a 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 e 787 cm-1.
Exemplo 9 (Referência)
a) Preparaçao de comprimidos de 30 mg contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo B
Aripiprazole anidro (cristais do tipo B) (4500 g) , lactose (17000 g) , amido de milho (3000 g) e celulose cristalina (3000 g) foram carregados num secador de granulação de leito fluidizado (NEW-MARUMERIZER Modelo: NQ-500, fabricado por FUJI PAUDAL CO., LTD.) e estes ingredientes de granulação foram 50 misturados sob fluidização durante cerca de 3 minutos com uma temperatura do ar de entrada de 70 °C, caudal de ar de 10-15 m3/min. Além disso, os ingredientes de granulação foram mantidos sob fluidização na mesma condição e pulverizados com cerca de 12000 g de solução aquosa a 5% de hidroxipropilcelulose para obter grânulos húmidos. Os grânulos húmidos foram secos sob ar a uma temperatura de entrada de 85 °C, durante cerca de
30 minutos. Os grânulos secos obtidos continham 3,6% de água (medido pelo método de acordo com o Exemplo 4) de Referência. (Rendimento: 96%) . Os grânulos secos foram dimensionados por passagem num moinho (FIOLE F-0: fabricado por TOKUJU CORPORATION).
Cerca de 1% em peso de estearato de magnésio foi adicionado aos grânulos dimensionados e misturados, depois os grânulos foram aplicados numa máquina de comprimidos (Prensa Rotativa de Comprimido único, VIRGO: fabricado por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. ) e foram obtidos comprimidos, possuindo cada um, 190 mg de peso. b) Os comprimidos (5 kg) obtidos no Exemplo 9-a) foram carregados num secador com ventilação (AQUA COATERAQC-48T, fabricado por FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) e secos sob do ar de entrada a uma temperatura de 90 °C, caudal de ar 2 m3/min, durante 6 horas. Os grânulos obtidos continham 3,3% de água (medido pelo método de acordo com Exemplo 4) de Referência. c) Os comprimidos secos (3 kg) obtidos no Exemplo 9-a) foram carregados num secador de vácuo (secador de granulação a vácuo, VG-50: fabricado por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD) e secos a 80 °C de temperatura de manga, sob pressão reduzida de 5 torr de grau de vácuo, durante 4 horas. Os comprimidos secos obtidos 51 continham 2,7% de água (medido pelo método de acordo com o Exemplo 4) de Referência.
Exemplo 10 (Referência) a) Através de processos semelhantes aos do Exemplo 9-a) , foram obtidos comprimidos (contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo I obtidos no Exemplo 2) de Referência, possuindo, cada um, 190 mg de peso, b) Os comprimidos foram secos através de processos semelhantes aos do Exemplo 9-b), excepto que a temperatura do ar de entrada foi de 100 °C e secos durante 1 hora. c) Os comprimidos foram secos através de processos semelhantes aos do Exemplo 9-b), excepto que a temperatura do ar de entrada foi de 100°C e secos durante 3 horas.
Exemplo 11 (Referência)
Através de processos semelhantes aos do Exemplo 9-a), foram obtidos comprimidos, possuindo, cada um, 190 mg de peso, contendo cristais do aripiprazole anidro do tipo C.
Exemplo 12 (Referência)
Através de processos semelhantes aos do Exemplo 9-a), foram obtidos comprimidos, possuindo, cada, 190 mg de peso, contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo D. 52
Exemplo 13 (Referência) a) Cristais de aripiprazole hidratado (156 g) , obtidos no
Exemplo 3 de Referência, lactose (570 g) , amido de milho (100 g) e celulose cristalina (100 g) foram aplicados num secador de granulação em leito fluidizado (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: produzido por FUJI POWDAL CO., LTD.) e estes ingredientes de granulação foram misturados sob fluidização durante cerca de 3 minutos com uma temperatura do ar de entrada de 6 0 °C, caudal de ar de 1,0 a 1,5 m3/min e disco de rotação com uma velocidade de rotação de 400 rpm. Adicionalmente, os ingredientes de granulação foram mantidos fluidizados na mesma condição e pulverizados com cerca de 500 g de solução aquosa a 4% de hidroxipropilcelulose, para obter grânulos húmidos. A temperatura do ar de entrada foi elevada até os 85 °C, e seca até a temperatura do produto ter atingido os 46 °C. Os grânulos secos obtidos foram dimensionados passando por uma peneira de 850 pm. Os grânulos secos continham 4,37% de água (medido pelo método de acordo com Exemplo 4) de Referência. b) Os grânulos secos (200 g) obtidos no Exemplo 22-a) foram colocados num secador de leito fluidizado (multiplexo, MP-01: produzido por POWREX CORPORATION) e secos a 85 °C de temperatura do ar de entrada, caudal de ar de 0,5 m3/min, durante 2 horas. Os grânulos secos continham 3,50% de água (medido pelo método de acordo com Exemplo 4) de Referência. c) Os grânulos secos (100 g) obtidos no Exemplo 12-a), foram colocados num secador de vácuo (secador de granulação a vácuo LCV-232: produzido por TABAI CO. , LTD.) e secos a 80 °C de 53 temperatura do tabuleiro, cerca de 760 mmHg de grau de vácuo durante 2 horas. Os grânulos secos foram ainda mais secos de forma semelhante durante 6 horas. Os grânulos secos continham 3,17% de água (sendo o produto seco durante 2 horas: medido pelo método de acordo com o Exemplo 4) de Referência. Os grânulos adicionalmente secos continham 2,88% de água (sendo o produto seco durante 6 horas: medido pelo método de acordo com o Exemplo 4) de Referência. d) Cerca de 1% em peso de estearato de magnésio foi adicionado aos grânulos dimensionados obtidos no Exemplo 13-c) e misturados, depois, os grânulos misturados foram aplicados numa máquina de comprimidos (Prensa Rotativa de Comprimido único N° 2B: produzidos por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e comprimidos com punção, foram obtidos comprimidos, possuindo, cada, 191 mg de peso. e) Cerca de 1% em peso de estearato de magnésio foi adicionado aos grânulos dimensionados obtidos no Exemplo 13-c) e misturado, depois, os grânulos misturados foram aplicados numa máquina de comprimidos (Prensa Rotativa de Comprimido único N° 2B: produzida por KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) e comprimidos com punção, foram obtidos comprimidos, possuindo, cada, 191 mg de peso.
Teste de Dissolução
Cada dos comprimidos das preparações farmacêuticas sólidas orais obtidas previamente foi mantido, respectivamente aberto a 25°C/60% de RH durante 6 meses e a 40 °C/75% de RH durante 1 semana, depois as suas taxas de dissolução foram medidas pelos 54 métodos que se seguem. As taxas de dissolução obtidas 60 minutos após a exposição são apresentadas nas Tabelas 2 e 3. As taxas de dissolução após 60 minutos, utilizando os comprimidos mantidos em aberto a 40 °C/75% de RH durante 2 semanas, são apresentadas nas Tabelas 4 e 5. As taxas de dissolução após 60 minutos, utilizando os comprimidos mantidos sob a condição de aberto a 40 °C/75% de RH durante 1 semana, são apresentadas na Tabela 6.
Equipamento de teste de dissolução: USP
Modelo: NTR-6100 (produzido por TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Modelo: DT-610(produzido por JASCO CORPORATION) a) Método de teste de dissolução do comprimido de 15 mg
Um comprimido (contendo 15 mg de cada um de aripiprazole anidro ou hidratado) foi testado utilizando 900 mL de solução tampão de ácido acético (pH 5,0) (Nota: 1) como a solução de teste e por rotação de uma pá a 100 rpm de acordo com o método da USP (Farmacopeia dos Estados Unidos) (Nota: 2).
As soluções de teste obtidas respectivamente de 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos e 60 minutos após o início do teste são denominadas como T10, T20, T30, T45 e T60.
Por outro lado, cerca de 0,05 g de amostra padrão de aripiprazole foi pesada com precisão, dissolvida em etanol (95%) de modo a perfazer exactamente 50 mL de solução de etanol. Vinte (20) mL desta solução de etanol foram retirados com precisão, e foram preparados exactamente 1000 mL da solução padrão através 55 da adição de 0,01 mol/litro de solução de reagente de ácido clorídrico (Nota: 3).
As soluções de teste e a solução padrão foram sujeitas a filtração, respectivamente, através da utilização de um filtro possuindo microporos de 10 a 20 pm em diâmetro, depois cada um dos filtrados foi introduzido num espectrofotómetro instalado com célula de fluxo (comprimento da célula: 10 mm) e mediu-se a absorvência ao comprimento de onda de 249 nm e a absorvência ao comprimento de onda de 325 nm e determinaram-se as diferenças entre absorvências que se denominaram como AtlO, At20, At30,
At45, At60 e As, respectivamente.
Após as medições, as soluções de teste de T10, T20, T30 e T45 foram colocadas nos recipientes de teste, respectivamente. Além disso, foram conduzidos processos semelhantes a outras 5 amostras das soluções de teste.
Taxa de dissolução (%) relativa à quantidade indicada de aripiprazole =
Quantidade da amostra padrão de aripiprazole (mg) x At x As x 9/5 x 20/C em que, At: AtlO, At20, At30, At45 ou At60 As: solução padrão C: Quantidade indicada de aripiprazole (mg) (Nota: 1) Foi adicionada água a 1,97 g de ácido acético (100) e 9,15 g de acetato de sódio tri-hidratado para perfazer 1000 mL de solução (0,1 mol/L). 56 (Nota: 2) Método da pá (Nota: 3) Foi adicionada água a 100 mL de 0,1 mol/L de ácido clorídrico (Nota:4) para perfazer 1000 mL de solução. (Nota: 4) Foi adicionada água a 0,9 mL de ácido clorídrico para perfazer 1000 mL de solução. b) Método de teste de dissolução do comprimido de 30 mg
Um comprimido de cada uma das preparações farmacêuticas sólidas orais (contendo 30 mg de cada aripiprazole anidro ou hidratado) foi testado utilizando 900 mL de solução de tampão de ácido acético (pH 4,5) (Nota: 5) como a solução de teste e para conduzir o teste por rotação de uma pá a 75 rpm de acordo com o método de USP (Farmacopeia dos Estados Unidos) (Nota: 6).
As soluções de teste obtidas respectivamente de 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos 45 minutos e 60 minutos após o início do teste, foram denominadas T10, T20, T30, T45 e T60.
Por outro lado, cerca de 0,05 g da amostra convencional de aripiprazole foi pesada com exactidão e dissolvida em etanol (95%) de modo a perfazer exactamente 50 mL da solução de etanol. Vinte (20) mL da solução de etanol foram retirados com precisão, e foram preparados exactamente 1000 mL da solução convencional através da adição de 0,01 mol/litro de solução de reagente de ácido clorídrico (Nota: 7).
As soluções de teste e solução convencionais foram sujeitas a filtração, respectivamente, através da utilização de um filtro 57 possuindo microporos de 10 a 20 pm em diâmetro, então, cada dos filtrados foi introduzido num espectrofotómetro em que uma célula de fluxo (comprimento celular: 10 mm) foi instalada, e medida a absorvência ao comprimento de onda de 249 nm e absorvência ao comprimento de onda de 325 nm e a diferença entre estas absorvências foram denominadas como AtlO, At20, At30,
At45, At60 e As, respectivamente.
Após as medições, as soluções de teste de TIO, T20, T30 e T45 foram colocadas, respectivamente, nos recipientes de teste. Além disso, foram conduzidos processos semelhantes a outras 5 amostras das soluções de teste.
Taxa de dissolução (%) relativa à quantidade indicada de aripiprazole =
Quantidade da amostra padrão de aripiprazole (mg) x At x As x 9/5 x 20/C em que, At: AtlO, At20, At30, At45 ou At60 As: solução padrão C: Quantidade indicada de aripiprazole (mg) (Nota: 5) Foi adicionada água a 1,91 g de ácido acético (100) e 2,99 g de tri-hidrato de acetato de sódio para perfazer 1000 mL de solução (0,05 mol/L). (Nota: 6) Método da pá (Nota: 7) É adicionada água a 100 mL de 0,1 mol/L de ácido clorídrico (Nota: 8) para perfazer 1000 mL de solução. 58 (Nota: 8) Foi adicionada água a 0,9 mL de ácido clorídrico para perfazer 1000 mL de solução.
Tabela 2
Amostras utilizadas Aberto a 25 °C/60% RH Aberto a 40 °C/75% RH Inicial Após 6 meses Inicial Após 1 semana Comprimido (15 mg) do Exemplo de Referência 4 83,4% 44,3% 83,4% 44, 1%
Tabela 3
Amostras utilizadas Inicial Após 2 semanas Comprimido (30 mg) do Exemplo 10-a) 89,8% 6 6,9% Comprimido (30 mg) do Exemplo 10-b) - 79, 8% Comprimido (30 mg) do Exemplo 10-c) - 85, 9%
Tabela 4
Amostras utilizadas Inicial Após 2 semanas Comprimido (30 mg) do Exemplo 11 93, 7% 93,1% Comprimido (30 mg) do Exemplo 12 94, 8% 90,9% 59
Tabela 5
Amostras utilizadas Inicial Após 1 semana Comprimido (30 mg) do Exemplo 13-d) 96,5% 84,5% Comprimido (30 mg) do Exemplo 13-e) (seco durante 2 horas) 92,5% 74, 4% Comprimido (30 mg) do Exemplo 13-e) (seco durante 6 horas) 96,2% 83,4% (Nota: Os testes de dissolução na Tabela 4 foram conduzidos do mesmo modo dos processos no acima mencionado "b) Método de teste de dissolução de 30 mg de comprimidos" excepto que se utiliza 900 mL de solução de tampão de ácido acético (pH 4,0) como solução de teste e por rotação de pá a 50 rpm.
Como pode ser claramente observado a partir dos dados apresentados na Tabela 3, quando 30 mg de comprimidos (Exemplos 10-a), 10-b) e 10-c)) contendo cristais de aripiprazole anidro convencionais foram adicionalmente secos e mantidos em aberto a 40 °C/75%RH durante 2 semanas, depois as taxas de dissolução dos comprimidos obtidos 60 minutos após o teste a pH 4,5 foram as taxas de dissolução para manter a concentração máxima de fármaco (Cmax).
Como pode ser claramente observado a partir dos dados apresentados na Tabela 4, quando 30 mg de comprimidos (Exemplo 11) contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo C e 30 mg de comprimidos (Exemplo 12) contendo cristais de aripiprazole anidro do tipo D foram mantidos em aberto a 60 40 °C/75% de RH durante 2 semanas, depois as taxas de dissolução dos comprimidos obtidos 60 minutos após o teste a pH 4,0 não foram substancialmente diminuídas.
Como pode ser claramente observado a partir dos dados apresentados na Tabela 5, quando 30 mg de comprimidos (Exemplos 13-d) e 13 e) ) preparados a partir de grânulos de aripiprazole hidratado convencional que foram secos por duas vezes, e mantidos em aberto a 40 °C/75% de RH durante 1 semana, depois as taxas de dissolução dos comprimidos obtidos 60 minutos após o teste a pH 4,5 foram as taxas de dissolução para manter a concentração máxima do fármaco (Cmax).
Preparação de Amostra
Cristais de aripiprazole anidro do tipo F 5 mg
Amido 131 mg
Estearato de magnésio 4 mg
Lactose 60 mg
Total 200 mg
De acordo com um método normal, foi preparada a preparação do comprimido, contendo os ingredientes acima mencionados por 1 comprimido.
Exemplos de Formulação (Referências)
Os seguintes exemplos utilizaram a substância do fármaco aripiprazole produzida primeiro por moagem ou pulverização do aripiprazole hidratado convencional e, depois, o seu aquecimento para formar a forma anidro (cristais anidros B). 61
Exemplo de Formulação 1
Os comprimidos de fusão flash foram preparados como se segue:
Intragranulaçao:
Ingrediente Percentagem p/p Mg. por comprimido Xilitol (300) Xylisorb 26 52 Avicel® PH 102 12 24 Silicato de Cálcio 43,35 86, 7 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartamo 2 4 Aroma de cereja 0,15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acesulfamo K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 92, 75 185, 5
Os ingredientes, excepto o estearato de magnésio, foram misturados num misturador comercial V em proporções geométricas durante 5 minutos cada, até todos terem sido adicionados. 0 estearato de magnésio foi então adicionado e a mistura misturada por mais três minutos. A formulação misturada foi compactada a uma pressão de 30-35 kgF/cm2 num compactador comercial equipado com um orificio, de modo que os compactados obtidos estão na forma de tiras. As tiras foram passadas através de uma peneira 62 com uma malha de 30 (600 microns) para formar grânulos estáveis de cerca de 150 a 400 microns.
Ingredientes de Extragranulação:
Ingrediente Percentagem p/p Mg. por comprimido Intragranulação 92, 75 185,5 Avicel® PH 200 3 6 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0, 25 0,5 Peso total 100 200 A intragranulação foi colocada no misturador e a Avicel® PH 200 e crospovidona adicionado a estas e misturadas durante cinco minutos. O estearato de magnésio foi, então, adicionado e a mistura misturada por mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos compressos possuíam uma força de ruptura de 2,3 kP (3,5 SCU) e desintegraram-se em 10 segundos em 5 mL de água. A mistura de formulação final demonstrou um excelente fluxo e foi isenta de outros problemas, tais como lascagem, protecção e adesão. Foi verificado que a utilização de Avicel® PH 102 para a intragranulação e Avicel® PH 200 para ingrediente da extragranulação melhorou a qualidade dos comprimidos resultantes. 63
Exemplo de Formulação 2
Os comprimidos de fusão flash contendo uma combinação de dois graus de silicato de cálcio foram preparados como se segue:
Intragranulaçao:
Ingrediente Percentagem p/p Mg. por comprimido Xilitol (300) Xylisorb 26 52 Avicel® PH 102 12 24 Silicato de Cálcio (cristalino, alfa triclinico) 33,35 66, 7 Hubersorb 600 NF (silicato de cálcio amorfo) 10 20 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartamo 2 4 Aroma a cereja 0, 15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acessulfame K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 92, 75 185, 5
Os ingredientes, excepto o estearato de magnésio, foram misturados num misturador comercial V em proporções geométricas durante 5 minutos cada, até todos terem sido adicionados. 0 estearato de magnésio foi adicionado e a mistura misturada por mais três minutos. A formulação misturada foi compactada, e peneirada para formar grânulos estáveis de acordo com o processo do Exemplo de Formulação 1. 64
Ingredientes de Extragranulaçao
Ingrediente Percentagem p/p Mg. por comprimido Intragranulação 92, 75 185,5 Avicel® PH 200 3 6 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 100 200 A intragranulação foi colocada no misturador e a Avicel® PH 200 e crospovidona adicionadas a estas e misturadas durante cinco minutos. O estearato de magnésio foi, então, adicionado e a mistura misturada por mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos comprimidos com isto possuíam uma força de ruptura de 2,0 kP (3,1 SCU) e desintegraram-se em 10 segundos em 5 mL de água.
Exemplo de Formulação 3
Os comprimidos de fusão flash contendo aripiprazole, um fármaco antiesquizofrénico, foram preparados como se segue: 65
Intragranulaçao
Ingrediente Percentagem p/p Mg. por comprimido Aripiprazole 15 30 Xilitol (300) Xylisorb 25 50 Avicel® PH 102 6 12 Silicato de Cálcio 37 74 Crospovidona 3 6 Silica amorfa 2 4 Aspartamo 2 4 Aroma de cereja 0, 15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acesulfamo K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso total 94, 4 188, 8
Os ingredientes, excepto o estearato de magnésio, foram misturados num misturador comercial V em proporções geométricas durante 5 minutos cada, até todos terem sido adicionados. 0 estearato de magnésio foi adicionado e a mistura misturada por mais três minutos. A formulação misturada foi compactada, e peneirada para formar grânulos estáveis de acordo com o processo do Exemplo de Formulação 1. 66
Ingredientes da Extragranulaçao;
Ingrediente Percentagem p/p Mg. por comprimido Intragranulação 94, 4 188,8 Avicel® PH 200 1,1 2,2 Crospovidona 4 8 Esterato de magnésio 0,5 1 Peso total 100 200 A intragranulação foi colocada no misturador e a
Avicel® PH 200 e crospovidona adicionadas a esta e misturadas durante cinco minutos. O estearato de magnésio foi, então, adicionado e a mistura misturada por mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos compressos possuíam uma força de ruptura de 2,0 kP (3,1 SCU) e desintegraram-se em 10 segundos em 5 mL de água.
Exemplo 4 de Formulação
Os comprimidos de fusão flash contendo aripiprazole foram preparados como se segue: 67
Intragranulação:
Ingrediente Percentagem p/p Mg, por comprimido Aripiprazole 0,5 1 Xilitol (300) Xylisorb 27 54 Avicel® PH 102 12 24 Silicato de Cálcio 42 84 Crospovidona 3 6 Sílica amorfa 2 4 Aspartamo 2 4 Aroma de cereja 0,15 0,3 Ácido tartárico 2 4 Acesulfamo K 2 4 Estearato de magnésio 0,25 0,5 Peso Total 92,9 185, 8
Os ingredientes, excepto o estearato de magnésio, foram misturados num misturador comercial V em proporções geométricas durante 5 minutos cada, até que todos tivessem sido adicionados. 0 estearato de magnésio foi adicionado e a mistura misturada durante mais três minutos. A formulação misturada foi compactada e peneirada para formar grânulos estáveis de acordo com o processo do Exemplo da Formulação 1. 68
Ingredientes da Extraqranulação:
Ingrediente Percentagem p/p Mg. por comprimido Intragranulação 92, 9 185, 8 Avicel® PH 200 2,6 5, 2 Crospovidona 4 8 Estearato de magnésio 0,5 1 Peso total 100 200 A intragranulação foi colocada no misturador e a Avicel® PH 200 e crospovidona foi adicionada a estes e misturados durante cinco minutos. O estearato de magnésio fo entãoadicionado e a mistura misturada por mais três minutos para formar a mistura final. Os comprimidos compressos possuíam uma força de ruptura de 2,3 kP (3,5 SCU) e desintegravam-se em 10 segundos em 5 mL de água.
Lisboa, 1 de Junho de 2010 69
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES Cristais de Aripiprazole Anidro F possuindo a um espectro de difracção de raios X de pó possuindo picos caracteristicos a 2Θ = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° e 26,9°. Cristais de Aripiprazole Anidro F de acordo com a reivindicação 1, possuindo bandas de absorção particulares no infravermelho a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 e 790 cm-1 no espectro de IR (KBr). Cristais de Aripiprazole Anidro F de acordo com a reivindicação 1, que exibem um pico endotérmico próximo de 137,5 °C e 149,8 °C em análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento 5 °C/min). acordo com a caracteristicas 1 a 3. Cristais de Aripiprazole Anidro F de reivindicação 1 possuindo todas as fisico-quimicas definidas nas reivindicações Processo para preparar Cristais de Aripiprazole Anidro F de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aquecimento de uma suspensão de aripiprazole anidro em acetona. Composição farmacêutica compreendendo os Cristais de Aripiprazole Anidro F de acordo com a reivindicação 1, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 compreendendo os Cristais de Aripiprazole Anidro F definidos na reivindicação 4, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
- 8. Processo para a preparação de grânulos, caracterizados por granulação húmida de Cristais de Aripiprazole Anidro F definidos na reivindicação 1, secagem dos grânulos obtidos a 70 a 100 °C e respectivo dimensionamento, depois secagem dos grânulos dimensionados, de novo, a 70 a 100 °C.
- 9. Processo para a preparação de uma preparação farmacêutica oral sólida, caracterizado por secagem da preparação farmacêutica oral sólida compreendendo os Cristais de Aripiprazole Anidro F definidos na reivindicação 1 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis a 70 a 100 °C.
- 10. Preparação farmacêutica oral sólida compreendendo os Cristais de Aripiprazole Anidro F definidos na reivindicação 1 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida preparação farmacêutica oral sólida possui, pelo menos, uma taxa dissolução seleccionada do grupo consistindo em 60% ou mais a pH 4,5 após 30 minutos, 70% ou mais a pH 4,5 após 60 minutos e 55% ou mais a pH 5,0 após 60 minutos. Lisboa, 1 de Junho de 2010 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001290645 | 2001-09-25 | ||
| JP2001348276 | 2001-11-14 | ||
| CA 2379005 CA2379005A1 (en) | 2001-09-25 | 2002-03-27 | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1927355E true PT1927355E (pt) | 2010-06-11 |
Family
ID=27171631
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT02782507T PT1330249E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substancia farmaceutica de aripiprazole fracamente higroscopica e processos para a preparacao da mesma |
| PT08000359T PT1927356E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substância de fármaco aripiprazole (cristal d) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação |
| PT04002427T PT1419776E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Aripiprazole de baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação |
| PT08000360T PT1927357E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substância de fármaco aripiprazole (cristal e) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação |
| PT08000357T PT1927355E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substância de fármaco aripiprazole (cristal f) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT02782507T PT1330249E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substancia farmaceutica de aripiprazole fracamente higroscopica e processos para a preparacao da mesma |
| PT08000359T PT1927356E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substância de fármaco aripiprazole (cristal d) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação |
| PT04002427T PT1419776E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Aripiprazole de baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação |
| PT08000360T PT1927357E (pt) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Substância de fármaco aripiprazole (cristal e) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (20) | US20040058935A1 (pt) |
| EP (6) | EP1419776B2 (pt) |
| JP (3) | JP3760264B2 (pt) |
| CN (16) | CN106692151A (pt) |
| AR (2) | AR033485A1 (pt) |
| AT (5) | ATE467416T1 (pt) |
| AU (1) | AU2002334413C1 (pt) |
| BR (1) | BR0205391A (pt) |
| CA (6) | CA2688934C (pt) |
| CY (1) | CY1118195T1 (pt) |
| DE (5) | DE60210409T2 (pt) |
| DK (5) | DK1330249T3 (pt) |
| ES (5) | ES2343179T5 (pt) |
| HU (1) | HUP0600141A3 (pt) |
| IL (3) | IL153838A0 (pt) |
| MX (1) | MXPA03000440A (pt) |
| NO (7) | NO328134B1 (pt) |
| PE (1) | PE20090124A1 (pt) |
| PL (1) | PL225415B1 (pt) |
| PT (5) | PT1330249E (pt) |
| SI (4) | SI1927355T1 (pt) |
| UA (1) | UA84764C2 (pt) |
| WO (1) | WO2003026659A1 (pt) |
Families Citing this family (119)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| ATE428423T1 (de) | 2002-08-20 | 2009-05-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren |
| WO2004043358A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same |
| AR042806A1 (es) * | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
| KR100842694B1 (ko) | 2002-12-27 | 2008-07-01 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 기분 장애 치료용 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수억제제 |
| WO2004063162A1 (en) † | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing aripiprazole |
| WO2004106322A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs of aripiprazole |
| GEP20084567B (en) * | 2003-05-23 | 2008-12-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders |
| AU2003259545A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-14 | Hetero Drugs Limited | Aripiprazole crystalline forms |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| TWI371274B (en) * | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
| UA82561C2 (uk) * | 2003-10-23 | 2008-04-25 | Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії |
| US7714129B2 (en) | 2003-12-16 | 2010-05-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II |
| ES2374922T3 (es) * | 2003-12-16 | 2012-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimientos de preparación de formas cristalinas de aripiprazol. |
| CA2555289A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-25 | Ben-Zion Dolitzky | Process for preparing aripiprazole |
| CN1914176A (zh) | 2004-02-05 | 2007-02-14 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备阿立哌唑的方法 |
| US7507823B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of making aripiprazole particles |
| US20090198059A1 (en) * | 2004-09-13 | 2009-08-06 | Chava Satyanarayana | Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripirazole acid salts |
| ATE396178T1 (de) | 2004-10-08 | 2008-06-15 | Suven Life Sciences Ltd | Verfahren zur herstellung von aripiprazol, und entsprechende zwischenprodukte und deren herstellung |
| CN100338038C (zh) * | 2004-10-14 | 2007-09-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 阿立派唑的新晶型及其制备方法 |
| CN101087760B (zh) * | 2004-11-18 | 2011-09-28 | 斯索恩有限公司 | 结晶的阿立哌唑溶剂化物 |
| CN102627603A (zh) * | 2004-11-18 | 2012-08-08 | 斯索恩有限公司 | 制备结晶阿立哌唑的方法 |
| EP1844036B1 (en) | 2005-01-27 | 2015-09-23 | Sandoz Ag | Process for the preparation of aripiprazole |
| EP1686117A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-02 | Sandoz AG | Polymorph and solvates of aripiprazole |
| AU2006224759A1 (en) † | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Synthon B.V. | Process of making crystalline Type II aripiprazole |
| EP2783688A1 (en) | 2005-03-17 | 2014-10-01 | Synhton B.V. | Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| EP1879865A1 (en) * | 2005-04-15 | 2008-01-23 | Medichem S.A. | Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole |
| CN100432053C (zh) * | 2005-06-07 | 2008-11-12 | 上海医药工业研究院 | 阿立哌唑晶型及其制备方法 |
| HUP0500683A3 (en) * | 2005-07-14 | 2009-03-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition |
| US20070014853A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Ilan Zalit | Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate |
| US20070014854A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Ilan Zalit | Novel granulation process |
| JP2008540644A (ja) * | 2005-07-15 | 2008-11-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 新規粒質化方法及びそれから生成される粒質物 |
| US20070014864A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel pharmaceutical granulate |
| CA2622758A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
| EP1934183A1 (en) | 2005-09-29 | 2008-06-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form ii |
| CZ299485B6 (cs) * | 2005-10-11 | 2008-08-13 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby aripiprazolu |
| TW200800202A (en) * | 2005-12-22 | 2008-01-01 | Teva Pharma | Processes for reducing particle size of aripiprazole |
| US20070154545A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-05 | Julia Hrakovsky | Dry formulations of aripiprazole |
| DE602006004694D1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-02-26 | Teva Pharma | Feuchtgranulierungsmethode zur Herstellung pharmazeutischer Aripiprazolzusammensetzungen |
| TWI394753B (zh) * | 2006-03-17 | 2013-05-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體 |
| US20060223820A1 (en) * | 2006-03-21 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof |
| US7799790B2 (en) | 2006-07-20 | 2010-09-21 | Helm Ag | Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof |
| EP1880714A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-23 | Helm AG | Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof |
| TR200604349A2 (tr) | 2006-08-15 | 2008-03-21 | NOBEL İLAÇ SANAYii VE TiCARET A.Ş. | Aripiprazol içeren farmasötik bileşimler |
| GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2008059518A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing crystalline aripiprazole |
| EP2079723B1 (en) * | 2006-10-24 | 2012-12-19 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparing anhydrous aripiprazole type i |
| ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
| UA96342C2 (en) * | 2007-06-25 | 2011-10-25 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Microspheres having core/shell structure |
| SI2170279T1 (en) * | 2007-07-31 | 2018-04-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
| ATE482691T1 (de) * | 2008-01-23 | 2010-10-15 | Helm Ag | Amorphes aripiprazol und verfahren zu seiner herstellung |
| WO2010079506A2 (en) | 2008-06-23 | 2010-07-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of aripiprazole |
| EP2233471A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-09-29 | Adamed Sp. z o.o. | A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process |
| WO2010106551A2 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-23 | Neuland Laboratories Ltd. | A process for the manufacture of pure anhydrous aripiprazole form b |
| EP2238976B1 (en) | 2009-04-03 | 2012-06-27 | Hexal AG | Oral films comprising 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one base or salts or hydrates thereof |
| EA201200485A1 (ru) | 2009-09-15 | 2012-10-30 | Рациофарм Гмбх | Перорально распадающаяся фармацевтическая лекарственная форма, содержащая арипипразол |
| CN102372672B (zh) * | 2010-08-24 | 2014-06-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用 |
| CN101948426A (zh) * | 2010-09-13 | 2011-01-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法 |
| JP2012121850A (ja) * | 2010-12-09 | 2012-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| CN102060763B (zh) * | 2010-12-27 | 2012-11-14 | 齐鲁制药有限公司 | 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法 |
| HUE065359T2 (hu) | 2011-03-18 | 2024-05-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| WO2012131451A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals |
| KR101340214B1 (ko) | 2011-03-31 | 2013-12-10 | 주식회사 대웅제약 | 무수 아리피프라졸 ⅱ형 결정의 제조방법 |
| JO3410B1 (ar) | 2011-06-07 | 2019-10-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد |
| CN102846543B (zh) * | 2011-06-27 | 2014-11-19 | 上海中西制药有限公司 | 一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法 |
| CN102850268B (zh) * | 2011-06-27 | 2015-07-15 | 上海中西制药有限公司 | 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法 |
| TW201309651A (zh) * | 2011-06-29 | 2013-03-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法 |
| CN103172563B (zh) * | 2011-12-26 | 2015-03-25 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 小粒径的晶型i阿立哌唑的工业化制备 |
| CN102584858B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-11-12 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
| TW201343201A (zh) | 2012-03-06 | 2013-11-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 持續釋放型口服固體製劑 |
| ES2765036T3 (es) | 2012-03-19 | 2020-06-05 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos |
| ES2950418T3 (es) | 2012-03-19 | 2023-10-09 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico |
| JP6219918B2 (ja) | 2012-03-19 | 2017-10-25 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | グリセロールエステルを含む医薬組成物 |
| TWI562991B (en) * | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
| AR090775A1 (es) * | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| EP2868319A4 (en) | 2012-06-29 | 2016-02-24 | Maruishi Pharma | ORAL PHARMACEUTICAL ARIPIPRAZONE PREPARATION |
| KR101372840B1 (ko) * | 2012-08-02 | 2014-03-12 | 주식회사 에스텍파마 | 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법 |
| EP2897592B1 (en) | 2012-09-19 | 2020-02-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| JP6007169B2 (ja) * | 2012-11-30 | 2016-10-12 | 大原薬品工業株式会社 | アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法 |
| JP2014114243A (ja) * | 2012-12-11 | 2014-06-26 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | 安定な固形製剤の製造方法 |
| CN104072416B (zh) * | 2013-03-26 | 2017-06-20 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种制备阿立哌唑结晶b的方法 |
| US9051268B2 (en) * | 2013-04-30 | 2015-06-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole |
| KR101759017B1 (ko) * | 2013-04-30 | 2017-07-17 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 아리피프라졸을 포함하는 경구 고형 제제 및 아리피프라졸을 포함하는 경구 고형 제제의 제조방법 |
| US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
| US20150093441A1 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd | Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole |
| EP3065700A1 (en) | 2013-11-07 | 2016-09-14 | Synthon B.V. | Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole |
| BR112016021535A8 (pt) | 2014-03-20 | 2021-07-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso |
| US9859607B2 (en) * | 2014-08-18 | 2018-01-02 | Samsung Electronics Co., Ltd | Antenna of electronic device |
| MA55917A (fr) * | 2014-08-25 | 2022-03-16 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Procédé de cristallisation de dérivés d'aripiprazole dans des formulations à libération prolongée pour le traitement de la schizophrénie |
| JP6023770B2 (ja) * | 2014-10-01 | 2016-11-09 | 株式会社パーマケム・アジア | アリピプラゾール無水物ｂ形結晶の製造方法 |
| WO2016100940A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| US10496213B2 (en) * | 2015-02-27 | 2019-12-03 | Tactual Labs Co. | Alterable ground plane for touch surfaces |
| WO2016181406A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Davuluri Ramamohan Rao | Improved process for the preparation of aripiprazole with reduced particle size |
| JP6071083B2 (ja) * | 2015-06-12 | 2017-02-01 | 大原薬品工業株式会社 | 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤 |
| JP2015172084A (ja) * | 2015-07-06 | 2015-10-01 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| CN106474058B (zh) | 2015-08-31 | 2020-01-07 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 |
| WO2017139971A1 (zh) * | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 诺瑞特国际药业股份有限公司 | 阿立哌唑的新晶型 |
| TWI665194B (zh) * | 2016-02-19 | 2019-07-11 | 諾瑞特國際藥業股份有限公司 | 阿立哌唑的新晶型 |
| EP3426280A4 (en) * | 2016-03-10 | 2019-10-23 | The Regents of The University of Michigan | METHOD FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES |
| JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
| JP7291077B2 (ja) | 2016-12-16 | 2023-06-14 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ｊａｋファミリーのキナーゼの低分子阻害物質 |
| JP6572257B2 (ja) * | 2017-05-16 | 2019-09-04 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑 |
| US20210393621A1 (en) | 2018-10-26 | 2021-12-23 | The Research Foundation For The State University Of New York | Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia |
| JP7211136B2 (ja) * | 2019-02-14 | 2023-01-24 | ニプロ株式会社 | 錠剤、および、その製造方法 |
| CN110128337A (zh) * | 2019-06-10 | 2019-08-16 | 岳阳新华达制药有限公司 | 一种阿立哌唑晶型b的制备方法 |
| KR102128883B1 (ko) | 2019-10-02 | 2020-07-01 | (주)삼화바이오팜 | 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
| HUE069157T2 (hu) | 2020-04-01 | 2025-02-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Eljárások aripiprazol kezelések adagoláskezdésére |
| EP4043008A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-17 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole |
| MX2023010642A (es) | 2021-03-11 | 2023-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Lorpucitinib para uso en el tratamiento de trastornos mediados por jak. |
| CN120957722A (zh) | 2023-04-26 | 2025-11-14 | 大塚制药株式会社 | 用阿立哌唑治疗精神分裂症或i型双相障碍的剂量启动 |
| CN117309825B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-09 | 四川蜀道建筑科技有限公司 | 一种透光检测亚甲蓝mb值的设备 |
| CN118878462B (zh) * | 2024-06-12 | 2025-05-09 | 青岛科技大学 | 一种药物微晶水中制备方法 |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62149664A (ja) | 1978-03-30 | 1987-07-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体の製造法 |
| JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| JPS5646812A (en) | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Central nervous system depressant |
| JPS55127371A (en) | 1980-02-14 | 1980-10-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| US4438119A (en) | 1982-12-23 | 1984-03-20 | Mead Johnson & Company | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders |
| DK588486A (da) | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
| US4687772A (en) | 1986-10-07 | 1987-08-18 | Bristol-Myers Company | Method for improvement of short term memory |
| US4771053A (en) | 1987-03-02 | 1988-09-13 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of primary depressive disorders |
| US5162375A (en) * | 1988-05-06 | 1992-11-10 | Beecham Group P.L.C. | Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5053514A (en) * | 1988-08-10 | 1991-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
| US5200410A (en) * | 1988-09-20 | 1993-04-06 | Troponwerke Gmbh & Co. | Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy |
| DE3831888A1 (de) | 1988-09-20 | 1990-03-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri |
| FR2637591B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1992-10-23 | Synthelabo | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2608788B2 (ja) | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
| US5006528A (en) † | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| US5073377A (en) * | 1988-11-03 | 1991-12-17 | Miles Inc. | Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition |
| US5225402A (en) * | 1989-02-10 | 1993-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| GB9026389D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO1992010200A1 (en) | 1990-12-14 | 1992-06-25 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
| CA2067475C (en) * | 1991-05-08 | 2000-10-10 | Yasuo Oshiro | Carbostyril derivatives and their use |
| JP3155276B2 (ja) | 1991-05-20 | 2001-04-09 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | カルボキサミド−（１，２ｎ）−カルボサイクリック−２−アミノテトラリン誘導体 |
| US5824680A (en) * | 1991-08-31 | 1998-10-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory |
| DE4135551A1 (de) | 1991-08-31 | 1993-03-04 | Schering Ag | Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen |
| US5532240A (en) * | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
| US5292766A (en) | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Eli Lilly And Company | Method for improving primary memory and/or learning |
| WO1994009765A1 (en) | 1992-10-23 | 1994-05-11 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
| DK148292D0 (da) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Forbindelser |
| JP2506547B2 (ja) | 1993-06-16 | 1996-06-12 | ミナミ産業株式会社 | 豆腐のパック詰め装置 |
| JP2959615B2 (ja) | 1993-06-24 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途 |
| JPH07247271A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-09-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| US5663178A (en) * | 1995-02-06 | 1997-09-02 | Eli Lilly And Company | Tetrahydro-beta carbolines |
| US5504093A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication |
| JP2987484B2 (ja) | 1995-03-16 | 1999-12-06 | 大塚製薬 株式会社 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
| JPH0940648A (ja) | 1995-08-02 | 1997-02-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体 |
| EP0776927B1 (en) | 1995-11-30 | 2001-05-30 | Mitsui Chemicals, Inc. | Stretched film of lactic acid-based polymer |
| JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
| US5688950A (en) | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
| DK0904273T3 (da) | 1996-05-07 | 2003-07-07 | Pfizer | Mesylat-trihydratsalt af 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl-6-chlor-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-on(=ziprasidon), dets fremstilling og dets anvendelse som dipamin D2 antagonist |
| JP4012994B2 (ja) | 1996-05-08 | 2007-11-28 | 大塚製薬株式会社 | 抗不安薬 |
| EP1014977A4 (en) | 1996-08-22 | 2000-07-05 | Glaxo Group Ltd | METHODS OF DIAGNOSING MIGRAINE ACCOMPANIED BY AURA, DEPRESSION AND ANXIETY, FROM ALLELIC VARIATIONS OF DOPAMINERGIC GENES |
| CA2264080A1 (en) | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Richard Eric Mewshaw | 4-aminoethoxy indoles as dopamin d2 agonists and as 5ht1a ligands |
| CN1289333A (zh) | 1998-02-03 | 2001-03-28 | 美国家用产品公司 | 用作血清素－1a受体激动剂的噁唑衍生物 |
| JP2001089128A (ja) * | 1998-04-10 | 2001-04-03 | Asahi Glass Co Ltd | 球状シリカ粒子の製造方法 |
| ZA992670B (en) | 1998-04-13 | 2000-10-12 | American Home Prod | 4-amino-(ethylamino)-oxindole dopamine autoreceptor agonists. |
| EP1076647A2 (en) * | 1998-04-29 | 2001-02-21 | American Home Products Corporation | Antipsychotic indolyl derivatives |
| JPH11335286A (ja) | 1998-05-25 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ドーパミン拮抗薬の効果増強剤 |
| US20030027817A1 (en) * | 1998-05-29 | 2003-02-06 | Tollefson Gary Dennis | Combination therapy for treatment of bipolar disorders |
| HN1999000146A (es) | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
| US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
| AU780817B2 (en) | 2000-01-19 | 2005-04-21 | Akzo Nobel N.V. | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone |
| CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| WO2003030868A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flashmelt oral dosage formulation |
| JP4197088B2 (ja) | 2000-06-05 | 2008-12-17 | 電気化学工業株式会社 | 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法 |
| CA2431041A1 (en) | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents |
| US7053092B2 (en) * | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| AR032641A1 (es) | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| EP1397145B1 (en) | 2001-06-19 | 2006-09-06 | Norbert Müller | Use of cox-2 inhibitors for the treatment of schizophrenia, or tic disorders |
| AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| JP2003238393A (ja) | 2002-02-15 | 2003-08-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 施錠性が改善された錠剤及びその製造方法 |
| AR042806A1 (es) | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
| GEP20084567B (en) | 2003-05-23 | 2008-12-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders |
| UA82561C2 (uk) | 2003-10-23 | 2008-04-25 | Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії |
| US20100069317A1 (en) | 2006-07-12 | 2010-03-18 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Crystalline nemorubicin hydrochloride |
| US9149434B2 (en) | 2007-12-03 | 2015-10-06 | Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. | Core particle for pharmaceutical preparation |
| GB2456183A (en) | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
-
2002
- 2002-09-18 AR ARP020103511A patent/AR033485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 PE PE2008001435A patent/PE20090124A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 EP EP04002427.5A patent/EP1419776B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA2688934A patent/CA2688934C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AT AT08000360T patent/ATE467416T1/de active
- 2002-09-25 ES ES04002427.5T patent/ES2343179T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN201710019464.0A patent/CN106692151A/zh active Pending
- 2002-09-25 JP JP2002279085A patent/JP3760264B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN2008101254090A patent/CN101434573B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 ES ES08000359T patent/ES2343220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 HU HU0600141A patent/HUP0600141A3/hu unknown
- 2002-09-25 CN CN2008101254071A patent/CN101423492B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 ES ES02782507T patent/ES2261750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 UA UAA200612812 patent/UA84764C2/uk unknown
- 2002-09-25 DK DK02782507T patent/DK1330249T3/da active
- 2002-09-25 DK DK08000357.7T patent/DK1927355T3/da active
- 2002-09-25 AT AT08000357T patent/ATE465736T1/de active
- 2002-09-25 WO PCT/JP2002/009858 patent/WO2003026659A1/en not_active Ceased
- 2002-09-25 DE DE60210409T patent/DE60210409T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN201610811822.7A patent/CN106420627A/zh active Pending
- 2002-09-25 PT PT02782507T patent/PT1330249E/pt unknown
- 2002-09-25 AT AT02782507T patent/ATE322269T1/de active
- 2002-09-25 PT PT08000359T patent/PT1927356E/pt unknown
- 2002-09-25 CN CNA2008101254118A patent/CN101434575A/zh active Pending
- 2002-09-25 CA CA2689051A patent/CA2689051C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN201610811281.8A patent/CN106420640A/zh active Pending
- 2002-09-25 DE DE60236229T patent/DE60236229D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 SI SI200230905T patent/SI1927355T1/sl unknown
- 2002-09-25 DK DK04002427.5T patent/DK1419776T4/en active
- 2002-09-25 CN CN200610006215XA patent/CN1817882B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 DE DE60235995T patent/DE60235995D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN02801754A patent/CN1463191A/zh active Pending
- 2002-09-25 CA CA002688860A patent/CA2688860A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 DK DK08000359.3T patent/DK1927356T3/da active
- 2002-09-25 MX MXPA03000440A patent/MXPA03000440A/es active IP Right Grant
- 2002-09-25 DE DE60236383T patent/DE60236383D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN200910266341A patent/CN101792415A/zh active Pending
- 2002-09-25 CA CA2426921A patent/CA2426921C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 SI SI200230337T patent/SI1330249T1/sl unknown
- 2002-09-25 AT AT04002427T patent/ATE464050T1/de active
- 2002-09-25 CN CNA2005100785991A patent/CN1699346A/zh active Pending
- 2002-09-25 AU AU2002334413A patent/AU2002334413C1/en not_active Expired
- 2002-09-25 IL IL15383802A patent/IL153838A0/xx unknown
- 2002-09-25 CN CN2009101474930A patent/CN101579344B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 PL PL360900A patent/PL225415B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 DK DK08000360.1T patent/DK1927357T3/da active
- 2002-09-25 SI SI200230903T patent/SI1419776T2/sl unknown
- 2002-09-25 EP EP08000360A patent/EP1927357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 PT PT04002427T patent/PT1419776E/pt unknown
- 2002-09-25 BR BR0205391-8A patent/BR0205391A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 CN CN2009101474911A patent/CN101574348B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 EP EP08000359A patent/EP1927356B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA2689052A patent/CA2689052C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN2009101474907A patent/CN101574347B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CN CNA2008101254086A patent/CN101423493A/zh active Pending
- 2002-09-25 DE DE60236231T patent/DE60236231D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP08000358.5A patent/EP1925308B1/en not_active Revoked
- 2002-09-25 ES ES08000357T patent/ES2343219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP08000357A patent/EP1927355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AT AT08000359T patent/ATE465737T1/de active
- 2002-09-25 PT PT08000360T patent/PT1927357E/pt unknown
- 2002-09-25 US US10/333,244 patent/US20040058935A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 SI SI200230904T patent/SI1927356T1/sl unknown
- 2002-09-25 CN CN2009101474926A patent/CN101579343B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 PT PT08000357T patent/PT1927355E/pt unknown
- 2002-09-25 ES ES08000360T patent/ES2343602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CA CA2688915A patent/CA2688915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN2008101254103A patent/CN101434574B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 EP EP02782507A patent/EP1330249B1/en not_active Revoked
-
2003
- 2003-01-07 IL IL153838A patent/IL153838A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 NO NO20030247A patent/NO328134B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-26 JP JP2004156130A patent/JP3750023B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-25 JP JP2005341187A patent/JP4614870B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-08 AR ARP060103919A patent/AR056503A2/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-26 US US11/790,603 patent/US20070213343A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-26 US US11/790,606 patent/US7910589B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-26 US US11/790,605 patent/US8017615B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-26 US US11/790,604 patent/US8399469B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-30 US US11/797,019 patent/US20070203150A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-30 US US11/797,024 patent/US20070203151A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-30 US US11/797,030 patent/US20070203152A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-27 IL IL188455A patent/IL188455A0/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-02 NO NO20081631A patent/NO336263B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081633A patent/NO20081633L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-02 NO NO20081626A patent/NO336264B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081627A patent/NO336265B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-02 NO NO20081632A patent/NO336262B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-28 NO NO20091689A patent/NO336679B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-23 US US13/067,750 patent/US8642760B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-29 US US13/067,838 patent/US8901303B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-13 US US13/350,117 patent/US8580796B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-21 US US13/476,773 patent/US8703773B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-21 US US13/476,758 patent/US8901130B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-01-25 US US13/749,753 patent/US8993761B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-09 US US14/049,777 patent/US9359302B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-18 US US14/624,595 patent/US10150735B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-05-09 US US15/149,522 patent/US20160251315A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-03 CY CY20161101119T patent/CY1118195T1/el unknown
-
2018
- 2018-10-24 US US16/169,255 patent/US20190225584A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-12-18 US US16/718,281 patent/US20200123110A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-28 US US17/160,716 patent/US20210395204A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT1927355E (pt) | Substância de fármaco aripiprazole (cristal f) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação | |
| KR100530731B1 (ko) | 저흡습성 아리피프라졸 약물 물질 및 이의 제조 방법 | |
| RU2259366C2 (ru) | Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения | |
| US8703772B2 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |