PT1966202E - Pirrolo[2,3-b] pirimidinas e pirrolo[2,3-b]piridinas substituídas com heteroarilo como inibidores de janus quinase - Google Patents

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Argyrios Georgios Arvanitis
Thomas P Maduskuie Jr
Stacey Shepard
Haisheng Wang
Nikoo Falahatpisheh
Maria Rafalski
Louis Storace
Jordan S Fridman
Krishna Vaddi
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Description

1
DESCRIÇÃO
"PIRROLO[2,3—B] PIRIMIDINAS E PIRROLO[2,3-B]PIRIDINAS SUBSTITUÍDAS COM HETEROARILO COMO INIBIDORES DE JANUS QUINASE"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona pirrolo[2,3- bjpiridinas substituídas com heteroarilo e pirrolo [2,3-b]pirimidinas substituídas com heteroarilo que modulam a actividade de Janus quinases e que são úteis no tratamento de doenças relacionadas com a actividade de Janus quinases incluindo, por exemplo, doenças relacionadas com o sistema imune, distúrbios da pele, distúrbios mielóides proliferativos, cancro, e outras doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As proteínas quinases (PKs) são um grupo de enzimas que regulam diversos processos biológicos importantes incluindo crescimento, sobrevivência e diferenciação celular, formação de órgãos e morfogénese, neovascularização, reparação e regeneração de tecidos, entre outros. As proteína quinases exercem suas funções fisiológicas através de catalisação da fosforilação de proteínas (ou substratos) e deste modo modulam as actividades celulares dos substratos em vários contextos biológicos. Além das funções em tecidos/órgãos normais, muitas proteína quinases também desempenham papéis mais especializados numa variedade de doenças humanas, incluindo cancro. Um subconjunto de proteínas quinases (também referidas como proteínas quinases oncogénicas), quando estão desreguladas, pode causar formação e crescimento de tumor, e contribui adicionalmente para a manutenção e progressão do tumor (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). Até agora, as proteínas quinases oncogénicas representam um dos maiores e mais atractivos 2 grupos de proteína alvo para intervenção em cancro e desenvolvimento de fármacos.
As proteínas quinases podem ser categorizadas como do tipo receptoras e do tipo não receptoras. As tirosina quinases receptoras (RTKs) têm uma porção extracelular, um domínio transmembranar, e uma porção intracelular, enquanto as tirosina quinases não receptoras são inteiramente intracelulares. A transdução de sinal mediado por RTK é tipicamente iniciada por interacção extracelular com um factor de crescimento específico (ligando), tipicamente seguida por dimerização de receptor, estimulação da actividade da proteína tirosina quinase intrínseca, e transfosforilação de receptor. Os locais de ligação são deste modo criados para moléculas de transdução de sinal intracelular e levam à formação de complexos com um espectro de moléculas de sinalização citoplasmática que facilitam a resposta celular apropriada tal como divisão celular, diferenciação, efeitos metabólicos, e mudanças no micro-ambiente extracelular
No presente, pelo menos dezanove (19) subfamilias de RTK distintas foram identificadas. Uma subfamília de RTK, designada a subfamília HER, inclui EGFR, HER2, HER3 e HER4, e ligam-se aos ligandos como factor de crescimento epitelial (EGF), TGF-α, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina e herregulina. Uma segunda família de RTKs, designada por subfamília insulina, inclui a INS-R, a IGF-IR e a IR-R. Uma terceira família, a "subfamília PDGF", inclui os receptores PDGF alfa e beta, CSFIR, c-kit e FLK-ii. Outra subfamília de RTKs, referida como a subfamília FLK, abrange o Receptor de Domínio de Inserto de Quinase quinase de fígado fetal -1 (KDR/FLK-1), a quinase de fígado fetal 4 (FLK-4) e a tirosina quinase similar a fms 1 (flt-1). Duas outras subfamilias de RTKs têm sido designadas como a família de receptor FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4) e a subfamília Met (c-Met, Ron e Sea) . Para uma discussão detalhada das 3 proteínas quinases, veja-se, por exemplo, Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001,411(6 835):355-365, e Manning, G. et al.r Science. 2002, 298(5600): 1912-1934. O tipo não receptor de tirosina quinases é também composto por numerosas subfamílias, incluindo Src, Btk, Abl, Fak, e Jak. Cada uma destas subfamílias pode ser ainda subdividida em múltiplos membros que têm sido com frequência ligados a oncogénese. A família Src, por exemplo, é a maior e inclui Src, Fyn, Lck e Fgr entre outros. Para um discussão detalhada destas quinases, veja-se Bolen JB. Nonreceptor tirosine protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8): 2025-31.
Um número significativo de tirosina quinases (tanto receptoras como não receptoras) estão associados a cancro (veja-se Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in câncer therapy. Clin Biochem. 2004, 37(7):618-35.). Estudos clínicos sugerem que a sobre-expressão ou desregulação de tirosina quinases podem também ser de valor prognóstico. Por exemplo, membros da família HER de RTKs têm sido associados a mau prognóstico em cancro da mama, colorrectal, cabeça e pescoço e pulmão. A mutação de c-Kit tirosina quinase é associada a sobrevivência diminuída em tumores do estroma gastrointestinal. Em leucemia mielógena aguda, a mutação Flt-3 prevê sobrevivência livre de doença mais curta. A expressão de VEGFR, que é importante para angiogénese tumoral, é associada a uma menor taxa de sobrevivência em cancro de pulmão. A expressão de Tie-1 quinase correlaciona-se inversamente com sobrevivência em cancro gástrico. A expressão de BCR-Abl é um prognosticador importante de resposta em leucemia mielógena crónica e a tirosina quinase Src é um indicador de mau prognóstico em todos os estágios de cancro colorrectal. O sistema imune responde a lesão e ameaças de patogénios. As citocinas são polipéptidos ou glicoproteínas 4 de baixo peso molecular que estimulam respostas biológicas em praticamente todos os tipos de células. Por exemplo, as citocinas regulam muitas das vias envolvidas na resposta inflamatória do hospedeiro a septicemia. As citocinas influenciam a diferenciação, proliferação e activação celular, e podem modular tanto as respostas pró-inflamatória como anti-inflamatória para permitir que o hospedeiro reaja apropriadamente a patogénios. A ligação de uma citocina ao seu receptor de superfície celular inicia uma cascata de sinalização intracelular que transduz o sinal extracelular ao núcleo, em última intância levando a mudanças na expressão génica. A via que envolve a família Janus quinase de proteínas tirosina quinases (JAKs) e Transductores de Sinal e Activadores de Transcrição (STATs) está envolvida na sinalização de uma grande diversidade de citocinas. Geralmente, os receptores de citocina não têm actividade de tirosina quinase intrínseca, e assim necessitam de quinases associadas a receptor para propagar uma cascata de fosforilação. As JAKs cumprem esta função. As citocinas ligam-se a seus receptores, causando a dimerização do receptor, e isto possibilita que as JAKs fosforilem entre si bem como motivos de tirosina específicos dentro dos receptores de citocina. Os STATs que reconhecem estes motivos de fosfotirosina são recrutados para o receptor, e são então activadas por um evento de fosforilação de tirosina dependente de JAK. Após a activação, os STATs dissociam-se dos receptores, dimerizam, e translocam-se para o núcleo para se ligar a locais de ADN específicos e alterar a transcrição (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). " Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9). A família JAK desempenha um papel na regulação dependente de citocinas da proliferação e função de células envolvidas na resposta imune. Actualmente, existem quatro 5 membros da família JAK de mamíferos conhecidos: JAK1 (também conhecida como Janus quinase-1), JAK2 (também conhecida como Janus quinase-2), JAK3 (também conhecida como Janus quinase, leucócito; JAKL; L-JAK e Janus quinase-3) e TYK2 (também conhecidos como proteína-tirosina quinase 2) . As proteínas JAK variam em tamanho desde 120 até 140 kDa e compreendem sete domínios de homologia JAK conservados (JH); um destes é um domínio quinase catalítico funcional, e o outro é um domínio dpseudoquinase que serve potencialmente uma função reguladora e/ou serve como um local de acoplamento para STATs (Scott, Godshall et ai. 2002, supra).
Enquanto as JAK1, JAK2 e TYK2 são expressas de forma ubíqua, a JAK3 é notificada que é preferentemente expressa em células assassinas naturais (NK) e células T não em repouso, que sugere um papel na activação linfóide (Kawamura, M., D. W. McVicar, et ai. (1994). " "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sei U S Um 91(14): 6374-8). Não somente as respostas imunes estimuladas por citocina e inflamatórias contribuem para a defesa normal do hospedeiro, também desempenham papéis na patogénese de doenças: patologias tais como imunodeficiência combinada grave (SCID) surgem da hipoactividade e supressão do sistema imune, e uma resposta imune / inflamatória hiperactiva ou inapropriada contribui para a patologia das doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide e psoríatica, asma e lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla, diabetes mellitus tipo I, miastenia grave, tiroidite, neuropatias de imunoglobulina, miocardite bem como doenças tais como escleroderma e osteoartrite (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine 6 signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1) : 16-32) . Além disso, sindromes com uma apresentação mista de doença auto-imune e imunodeficiência são bastante comuns (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002) . " "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Assim, os agentes terapêuticos são tipicamente dirigidos para o aumento ou supressão das vias imune e inflamatória, consequentemente.
Deficiências na expressão de membros da família JAK são associadas a estados patológicos. Ratinhos Jakl-/- são raquíticos no nascimento, não conseguem mamar, e morrem perinatamente (Rodig, S. J., Μ. A. Meraz, et al. (1998). "Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Os embriões de ratinhos Jak2-/- são anémicos e morrem ao redor do dia 12,5 após o coito devido à ausência de eritropoiese definitiva. Os fibroblastos deficientes em JAK2 não respondem a IFN gama, embora a resposta a IFN alfa/beta e IL-6 não seja afectada. AJAK2 funciona na transdução de sinal de um grupo de receptores específicos de citocinas requeridos em eritropoiese definitiva (Neubauer, Η., A. Cumano, et al. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, et al. (1998). Célula 93(3): 385-95.). JAK3 parece desempenhar um papel no desenvolvimento normal e função de linfócitos B e T. Mutações de JAK3 têm sido identificadas como responsáveis por imunodeficiência combinada grave (SCID) recessiva autossómica em seres humanos (Candotti, F., S. A. Oakes, et al. (1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency." Blood 90(10) : 3996-4003) .
Acredita-se que a via JAK/STAT, e em particular todos os quatro membros da família JAK, desempenhe um papel na patogénese da resposta asmática, doença pulmonar obstrutiva 7 crónica, bronquite, e outras doenças inflamatórias relacionadas com o tracto respiratório inferior. Por exemplo, as respostas imunes inapropriadas que caracterizam asma são orquestradas por um subconjunto de células T auxiliares CD4+ denominadas células T auxiliares 2 (Th2). A sinalização através do receptor de citocina IL-4 estimula JAK1 e JAK3 para activar STAT6, e a sinalização através de IL-12 estimula a activação de JAK2 e TYK2, e a subsequente fosforilação de STAT4. STAT4 e STAT6 controlam múltiplos aspectos de diferenciação de células T auxiliares CD4+ (Pernis, A. B. e P. B. Rothman (2002) . " JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83). Além disso, descobriu-se que ratinhos deficientes em TYK2 apresentam inflamação alérgica das vias aérea mediada por células Th2 (Seto, Y., H. Nakajima, et al. (2003) . " Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunoll70(2):1077-83). Além disso, múltiplas citocinas que sinalizam através de JAKquinases foram associadas a doenças inflamatórias ou condições do tracto respiratório superior tal como aquelas que afectam o nariz e os seios nasais (por exemplo, rinite, sinusite) ou em reacções alérgicas clássicas ou não.
Também se pensa que a via JAK/STAT desempenha um papel em doenças inflamatórias/condições patológicas do olho incluindo, mas não limitados a, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, bem como respostas alérgicas crónicas. Portanto, a inibição de JAK quinases pode ter um papel benéfico no tratamento terapêutico destas doenças. A via de JAK/STAT, e em particular, JAK3, também desempenha um papel em cancros do sistema imune. Em leucemia de células T /linfoma em adultos (ATLL), células T CD4+ humanas adquirem um fenótipo transformado, um evento que está correlacionado com a aquisição de fosforilação constitutiva de JAKs e STATs. Além disso, uma associação entre a activação de JAK3 e STAT- 1, STAT-3, e STAT-5 e 8 progressão do ciclo celular foi demonstrada tanto por coloração com iodeto de propidio como por incorporação de bromodeoxiuridina em células de quatro pacientes de ATLL testados. Estes resultados implicam que a activação de JAK/STAT está associada a replicação de células leucémicas e que abordagens terapêuticas dirigidas a inibição de JAK/STAT poderão parar o crescimento neoplásico (Takemoto, S., J. C. Mulloy, et al. (1997). " Proliferation of adult T cell leukemia/ lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sei U S Um 94(25): 13897-902). O bloqueio da transdução de sinal ao nivel das JAK quinases oferece esperanças para o desenvolvimento de tratamentos para cancros humanos. As citocinas da familia da interleucina 6 (IL-6), que activam o transdutor de sinal gpl30, são os principais factores de sobrevivência e crescimento para células de mieloma múltiplo humano (MM) . Acredita-se que a transdução de sinal de gpl30 envolve JAK1, JAK2 e Tyk2 e os efectores a jusante STAT3 e as vias da proteína quinase activada por mitógeno (MAPK). Em linhas celulares de MM dependente de IL-6 tratadas com o inibidor de JAK2 tirfostina AG490, a actividade de JAK2 quinase e a fosforilação deERK2 e STAT3 foram inibidas. Além disso, a proliferação celular foi suprimida e a apoptose foi induzida (De Vos, J., M. Jourdan, et al. (2000) . " JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells. " Br J Haematol 109(4): 823-8). No entanto, em alguns casos, AG490 pode induzir a dormência de células tumorais e efectivamente então protegê-las da morte. A activação de JAK/STAT em cancros pode ocorrer por múltiplos mecanismos incluindo estimulação de citocina (por exemplo, IL- 6 ou GM-CSF) ou por uma redução nos 9 supressores endógenos de sinalização via JAK tal como SOCS (sinalização de supressor ou citocina) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT activada) (Boudny, V., e Kovarik, J., Neoplasma. 49:349-355, 2002). De maneira importante, a activação de sinalização de STAT, bem como outras vias a jusante de JAKs (por exemplo, Akt), tem sido correlacionada com mau prognóstico em muitos tipos de cancro (Bowman, T., et ai. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Além disso, níveis elevados de citocinas circulantes que sinalizam através de JAK/STAT podem ter um impacto adverso na saúde do paciente já que se pensa que desempenham um papel causal em caquexia e/ou fatiga crónica. Como tal, a inibição de JAK pode ser terapêutica para o tratamento de pacientes com cancro por razões que se estendem além da actividade anti-tumor potencial. A indicação de caquexia pode ganhar ainda suporte mecanicista com compreensão de que o factor de saciedade leptina sinaliza através de JAKs.
Fármacos que têm como alvo a Janus quinase 3 (JAK3) têm sido utilizados de maneira bem sucedida para controlar rejeição a aloenxerto e doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) . Além de seu envolvimento na sinalização de receptores de citocina, a JAK3 está também envolvida na via de sinalização de CD40 de monócitos sanguíneos periféricos. Durante a maturação induzida por CD40 de células dendríticas mielóides (DCs), a actividade de JAK3 é induzida, e aumentos na expressão de molécula co-estimuladora, produção de IL-12, e capacidade estimuladora alogénica são observados. Um inibidor de JAK3 racionalmente desenhado WHI-P-154 preveniu estes efeitos controlando as DCs num nível imaturo, o que sugere que terapêuticas imunossupressoras dirigidas à tirosina quinase JAK3 podem também afectar a função de células mielóides (Saemann, M. D., C. Diakos, et al. (2003) . " Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3." Am J 10
Transplant 3(11) : 1341-9) . No sistema de modelo de ratinho, também se mostrou que JAK3 é um importante alvo molecular para o tratamento de diabetes mellitus dependente de insulina auto-imune(tipo 1). O inibidor de JAK3 racionalmente desenhado JANEX- 1 exibiu potente actividade imunomoduladora e atrasou o surgimento de diabetes no modelo de ratinho NOD de diabetes auto-imune tipo 1 (Cetkovic-Cvrlje, Μ., A. L. Dragt, et al. (2003). " Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice. "Clin Immunol 106(3): 213-25).
Foi sugerido que a inibição de JAK2 tirosina quinase pode ser benéfica para os pacientes com distúrbio mieloproliferativo. (Levin, et al. , Câncer Cell, vol. 7, 2005: 387-397) O distúrbio mieloproliferativo (MPD) inclui policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET) , metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocitica crónica (CMML), sindrome hipereosinofilica (HES) e doença de mastócitos sistémica (SMCD). Embora se pense que o distúrbio mieloproliferativo (tal como PV, ET e MMM) seja causado por mutação somática adquirida em progenitores hematopoiéticos, a base genética para estas doenças não é conhecida. No entanto, foi observado que células hematopoiéticas de uma maioria de pacientes com PV e de um significativo número de pacientes com ET e MMM possuem uma mutação de activação somática recorrente na JAK2 tirosina quinase. Foi também relatado que a inibição da JAK2V617F quinase com uma molécula inibidora de baixo peso molecular leva a inibição de proliferação de células hematopoiéticas, o que sugere que a JAK2 tirosina quinase é um alvo potencial para inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.
Também se pensa que a inibição das JAK quinases tem benefícios terapêuticos em pacientes que sofrem de distúrbios imunes da pele tais como psoríase, e 11 sensibilização da pele. Em psoriase vulgaris, a forma mais comum de psoriase, tem sido geralmente aceite que linfócitos T activados são importantes para a manutenção da doença e sua placas psoríaticas associadas (Gottlieb, A.B., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34). As placas psoriaticas contêm um infiltrado imune significativo, incluindo leucócitos e monócitos, bem como múltiplas camadas epidérmicas com proliferação de queratinócitos aumentada. Enquanto a activação inicial de células imunes em psoriase ocorre por um mecanismo mal definido, acredita-se que a manutenção é dependente de um número de citocinas inflamatórias, além de várias quimocinas e factores de crescimento (JCI, 113:1664-1675). Muitos destes, incluindo interleucinas -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18, e -23 bem como GM-CSF e IFNg, sinalizam através das Janus (JAK) quinases (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74). Como tal, o bloqueio da transdução de sinal ao nivel das JAK quinases podem resultar em benefícios terapêuticos em pacientes que sofram de psoriase ou outros distúrbios imunes da pele.
Sabe-se que certos agentes terapêuticos podem causar reacções imunes tais como erupção da pele ou diarreia em alguns pacientes. Por exemplo, a administração de alguns dos novos agentes anti-cancro direccionados tais como Iressa, Erbitux, e Tarceva tem induzido erupção acneiforme em alguns pacientes. Outro exemplo é que alguns agentes terapêuticos utilizados topicamente induzem irritação da pele, erupção da pele, dermatite de contacto ou sensibilização alérgica de contacto. Para alguns pacientes, estas reacções imunes podem ser incómodas, mas para outros, as reacções imunes tais como erupção ou diarreia podem resultar em incapacidade de continuar o tratamento. Embora a força motriz atrás destas reacções imunes não tenham sido elucidadas completamente no presente momento, estas reacções imunes estão provavelmente associadas a infiltrado imune. 12
Inibidores de Janus quinases ou quinases relacionadas são amplamente investigados e diversas publicações observam classes eficazes dos compostos. Por exemplo, certos inibidores são descritos no documento WO 99/65909, documento US 2004/0198737; documento WO 2004/099204; documento WO 2004/099205; e documento WO 01/42246. Pirrolos substituídos com heteroarilo e outros compostos são referidos em WO 2004/72063 e WO 99/62908. O documento WO2006/127587 revela pirrolopiridinas úteis como inibidores de proteína quinase. O documento W02006/096270 revela pirrolopirimidinas úteis como inibidores de proteína quinase. O documento WO2005/013986 revela derivados de piridilpirrolo activos como inibidores de quinase. 0 documento US2005/153989 revela derivados de pirrolopirimidina e sua utilização no tratamento e prevenção de doenças. O documento W002/00661 revela compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina como agentes imunossupressores.
Assim, são continuamente necessários agentes novos ou melhorados que inibam quinases tais como Janus quinases e que actuem como agentes imunossupressores para transplantes de órgãos, bem como agentes para a prevenção e tratamento de doenças auto-imunes (por exemplo, esclerose múltipla, artrite reumatóide, asma, tipo I diabetes, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, distúrbio auto-imune da tiróides, doença de Alzheimer), doenças que envolvem uma resposta inflamatória hiperactiva (por exemplo, eczema), alergias, cancro (por exemplo, próstata, leucemia, mieloma múltiplo), e algumas reacções imunes (por exemplo, erupção da pele ou dermatite de contacto ou diarreia) causadas por outras agentes terapêuticos, para nome alguns. Os compostos, as composições e métodos descritos no presente documento são dirigidas para estas necessidades e outras finalidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO I: 13 A presente invenção proporciona compostos de Fórmula
I ou formas de sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármacos dos mesmos, em que membros constituintes são definidos no presente documento. A presente invenção proporciona ainda composições que compreende um composto de Fórmula I, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um portador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona ainda compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para utilização na modulação de uma actividade de JAK. A presente invenção proporciona ainda compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para utilização no tratamento de uma doença num paciente, em que a doença é associada a actividade de JAK. A presente invenção proporciona ainda compostos de Fórmula I para utilização em terapêutica. A presente invenção proporciona ainda compostos de Fórmula I para a preparação de um medicamento para utilização em terapêutica.
DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção proporciona, entre outros, os compostos que modulam a actividade de um ou mais JAKs e são úteis, por exemplo, no tratamento de doenças associadas a expressão ou actividade de JAK. Os compostos da invenção têm Fórmula I: 14
<Y>n-Z
incluindo formas de sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármacos do mesmo, em que os compostos são definidos como expostas nas reivindicações.
Nos compostos reivindicados A1 é C, A2 é N e R1, R2 e R3 são cada um H. Consequentemente, os compostos de Fórmula I correspondem a compostos de fórmula: /Mn-*
Em algumas formas de realização, quando X é N, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é diferente de pirrolilo.
Em algumas formas de realização, X é N.
Em algumas formas de realização, X é CR4.
Em algumas formas de realização, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é pirrolilo, pirazolilo, ou imidazolilo.
Em algumas formas de realização, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é seleccionado de: 15 Ν—Ν // em que : a designa o local de união de fracção -(Y)n- Z; b designa o local de união à fracção core:
R1
Vr*
Em algumas formas de realização, n é 0 . Em algumas formas de realização, n é 1 . Em algumas formas de realização, n é 1 e Y é alquileno ( CR1:lR12 ) p .0(0) (CR nR12)q, (CRnR 12) PC(0)NRC (CRnR12)q,
Cl-8, (CRnR12) PC (0) 0 (CRnR12) q, em que o dito alquileno Ci-s é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1-4, alquilamino, ou dialquilamino C2-8 ·
Em algumas formas de realização, n é 1 e Y é alquileno C1-8 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, alquilamino C1-4, ou dialquilamino C2-8 ·
Em algumas formas de realização, n é 1 e Y é etileno opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, alquilamino C1-4, ou dialquilamino C2-8 · Y é ou (CR11R12) PC (0) NRC- (CR11R12) q,
Em algumas formas de realização, n é 1 e (CRnR12 ) PC (0) (CRnR12)q (CRnR12 ) PC (0) 0 (CRnR12)q.
Em algumas formas de realização, p é 0.
Em algumas formas de realização, p é 1.
Em algumas formas de realização, p é 2.
Em algumas formas de realização, q é 0.
Em algumas formas de realização, q é 1.
Em algumas formas de realização, q é 2. um
Em algumas formas de realização, um de p e q é 0 e o outro depeqél, 2, ou 3. 16
Em algumas formas de realização, Z é arilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes seleccionados de halo, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, C2-4 alquinilo, haloalquilo Ci_4, Ci_4 hidroxialquilo, cianoalquilo Ci_4, Cy1, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C (0) 0Rn, 0C(0)b, OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0Re, C( = NR ' ) NRcRd, NRcC ( = NR ' ) NRcRd, S(0)Rb, S (0) NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(Q)2Rb, e S(0)2NRcRd.
Em algumas formas de realização, Z é arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, C2-4 alquinilo, haloalquilo Ci_4, halosulf anilo, Ci_4 hidroxialquilo, cianoalquilo Ci_4, Cy1, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(Q)NRcRd, C (0) 0Ra, OC (0) Rb, OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC(0) Rb, NRC = C (0) NRcRd, NRcC (0) 0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, e S(0)2NRcRd.
Em algumas formas de realização, Z é arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, C2_4 alquinilo, haloalquilo C4_4, Ci_4 hidroxialquilo, cianoalquilo Ci_4,
Cy1, CN, N02,0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb, NRcC (0) NRcRd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S (0) NRcRd, S (0) 2Rb, NRCS (0) 2Rb, e S(0)2NRcRd.
Em algumas formas de realização, Z é fenilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, C2-4 alquinilo, haloalquilo Ci_4, Ci_4 hidroxialquilo, cianoalquilo Ci_4, Cy1, CN, N02, 0Ra, SRa, C (0) Rb, C (0) NRcRd, C (0) 0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb, NRcC (0) NRcRd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRCS(0)2Rb, e S(0)2NRcRd. 17
Em algumas formas de realização, Z é fenilo opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, C2-4 alquinilo, haloalquilo Ci_4, Ci-4 hidroxialquilo, cianoalquilo Ci_4, Cy1, CN, N02, 0Ra, SRa, C (0) Rb, C (0) NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb, NRcC (0) NRcRd, MRcC (0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S (0) 2Rb, NRCS (0) 2Rb, e S (0) 2NRcRd.
Em algumas formas de realização, Z é cicloalquilo ou heterocicloalquilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, haloalquilo Ci_4, hidroxialquilo Ci_4, cianoalquilo Ci_4, Cy1, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C (0) 0Ra, OC (0) Rb, OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC(0) Rb, NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0Ra, S (0) Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, e S(0)2NRcRd.
Em algumas formas de realização, Z é substituído com pelo menos um substituinte que compreende pelo menos um grupo CN.
Em algumas formas de realização, Cy1 é independentemente seleccionado de cicloalquilo e heterocicloalquilo, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, C2_4 alquinilo, haloalquilo o 1 O N02, 0Ra" SRa" , C (0) Rb" , C (0) NRC"RC", C (0) 0Ra", 0C (0) Rb", 0C (0) NRc"Rd" , NRc"Rd" , NRc"C (0) Rb" , NRc"C (0) 0Ra" , S (0) Rb " , S (0) NRc"Rd" , S (0) 2Rb" , e S (0) 2NRc"Rd" alquinilo, haloalquilo C4-4, CN, N02,
Em algumas formas de realização, Cy1 é independentemente seleccionado de cicloalquilo opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo C4_4, alquenilo C2-4, C2_4 18 0Ra" , SRa" , C (0) Rb " , C (0) NRc"Rd" , C(0)0Ra", 0C(0)Rb", OC (0) NRc"Rc"Rd", NRc"Rd" , NRc"C(0)Rb", NRc"C (0) 0Ra" , S(0)Rd", S (0) NRc"Rd" , S(0)2Rb", e S (0) 2NRc"Rd" .
Em algumas formas de realização, R5 é H, halo, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, halosulf anilo, CN, ou NR9R10.
Em algumas formas de realização, R5 é H, halo, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, CN, ou NR9R10.
Em algumas formas de realização, R5 é H.
Em algumas formas de realização, R6 é H ou alquilo Ci_
Em algumas formas de realização, R6 é H.
Em algumas formas de realização, o composto tem a Fórmula Ia ou Ib: OOn-Z / (V)n-Z / T—A2
T— A2
Ib.
Em algumas formas de realizaçao, o composto tem a Fórmula
<Y) n-Z
N—N
Nos compostos reivindicados R1, R2 e R3 são cada um H. Consequentemente, os compostos de Fórmula II correspondem a compostos de fórmula: 19/Υ)η-Ζ Ν—Ν
Em algumas formas Fórmula Illa ou Illb: (Y)„-z /
N—N
Em algumas formas Fórmula IV: de realizaçao, o composto (Y)n~2 /
Ν—N
de realizaçao, o composto tem a tem a
<Y)n~Z
Ν—N
IV. / tem a
Em algumas formas de realizaçao, o composto Fórmula Va:
20 CN
N—N
Em algumas formas de realizaçao, o composto Fórmula Vb: tem a
Vb. tem a
Em algumas formas de realização, o composto Fórmula Via:
CN /
N—N
tem a
Em algumas formas de realizaçao, o composto Fórmula VIb: 21
VIb.
Em vários lugares na presente memória descritiva, os substituintes dos compostos da invenção são revelados em grupos ou em intervalos. É especificamente pretendido que a invenção inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros de tais grupos e intervalos. Por exemplo, o termo " alquil Ci-6 " é especif icamente pretendido que individualmente revele metilo, etilo, C3 alquilo, C4 alquilo, C5 alquilo, e C6 alquilo. É ainda apreciado que certas caracteristicas da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realização separadas, também podem ser proporcionadas em combinação numa única forma de realização. Ao contrário, várias caracteristicas da invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única forma de realização, também podem ser proporcionados separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
Em vários lugares na presente memória descritiva, substituintes de ligação são descritos. É especificamente pretendido que cada substituinte de ligação inclua tanto a forma indirecta como directa do substituinte de ligação. Por exemplo, -NR (CR'R")n- inclui tanto NR(CR'R")n como -(CR'R")nNR-. Onde a estrutura claramente requer um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para esse grupo são entendidas que são grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requer um grupo de ligação e a definição grupo do Markush para aquela variável lista "alquil" ou "aril" então 22 entende-se que o "alquil" ou "aril" representa um grupo alquileno ou grupo arileno de ligação, respectivamente. 0 termo "n membros" onde n é um número inteiro tipicamente descreve o número de átomos que formam anel numa fracção onde o número de átomos que formam anel é n. Por exemplo, piperidinilo é um exemplo de um anel heterocicloalquilo de 6 membros e 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquilo de 10 membros.
Como é utilizado no presente documento, o termo "alquil" significa que se refere a um grupo hidrocarboneto saturado que é de cadeia recta ou ramificado. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo (Me), etilo (Et), propilo (por exemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por exemplo, n- butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por exemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), e similares. Um grupo alquilo pode conter desde 1 até aproximadamente 20, desde 2 até aproximadamente 20, desde 1 até aproximadamente 10, desde 1 até aproximadamente 8, desde 1 até aproximadamente 6, desde 1 até aproximadamente 4, ou desde 1 até aproximadamente 3 átomos de carbono. Um grupo de ligação alquilo é referido no presente documento como "alquileno."
Como é utilizado no presente documento, "alquenilo" refere-se a um grupo alquilo que tem uma ou mais ligações carbono-carbono duplas. Exemplos de grupos alquenilo incluem etenilo, propenilo, ciclohexenilo, e similares. Um grupo de ligação alquenilo é referido no presente documento como "alquenileno."
Como é utilizado no presente documento, "alquinilo" refere-se a um grupo alquilo que tem uma ou mais ligações carbono-carbono triplas. Exemplos de grupos alquinilo incluem etinilo, propinilo, e similares. Um grupo de ligação alquinilo é referido no presente documento como "alquinileno." 23
Como é utilizado no presente documento, "haloalquil" refere-se a um grupo alquilo que tem um ou mais substituintes halogéneo. Exemplo grupos haloalquilo incluem CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15, e similares.
Como é utilizado no presente documento, "halosulfanil" refere-se a um grupo de enxofre que tem um ou mais substituintes halogéneo. Exemplo grupos halosulfanilo incluem grupos pentahalosulfanilo tais como SF5.
Como é utilizado no presente documento, "aril" refere-se a hidrocarbonetos aromáticos monociclicos ou policiclicos (por exemplo, que tem 2, 3 ou 4 anéis fusionados) tais como, por exemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenanthrenilo, indanilo, indenilo, e similares. Em algumas formas de realização, os grupos arilo têm desde 6 até aproximadamente 20 átomos de carbono. Um grupo de ligação arilo é referido no presente documento como "arileno."
Como é utilizado no presente documento, "cicloalquil" refere-se a hidrocarbonetos cíclicos não aromáticos incluindo grupos alquilo, alquenilo, e alquinilo ciclizados. Os grupos cicloalquilo podem incluir grupos mono- ou policíclico (por exemplo, que tem 2, 3 ou 4 anéis fusionados) e espirociclos. Os átomos que formam anel de carbono de um grupo cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Os grupos cicloalquilo também incluem cicloalquilidenos. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, e similares. Também incluídos na definição de cicloalquilo estão fracções que têm um ou mais anéis aromáticos fusionados (isto é, que tem uma ligação em comum com) às fracções anel cicloalquilo, por exemplo, derivados benzo ou tienilo de pentano, penteno, hexano, e similares. Um grupo 24 cicloalquilo que contém um anel aromático fusionado pode ser unido através de qualquer átomo que forma anel incluindo um átomo que forma anel do anel aromático fusionado. Um grupo cicloalquilo de ligação é referido no presente documento como "cicloalquileno."
Como é utilizado no presente documento, "heteroaril" refere-se a um heterociclo aromático que tem pelo menos um membro de anel heteroátomo tal como enxofre, oxigénio, ou azoto. Os grupos heteroarilo incluem sistemas monociclicos e policiclicos (por exemplo, que tem 2, 3 ou 4 anéis fusionados). Os exemplos de grupos heteroarilo incluem sem limitação, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, ben ztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1, 2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, e similares. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarilo tem desde 1 até aproximadamente 20 átomos de carbono, e em formas de realização adicionais desde aproximadamente 3 até aproximadamente 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarilo contém de 3 a aproximadamente 14, de 4 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, ou 5 a 6 átomos que formam anel. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarilo tem de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Um grupo heteroarilo de ligação é referido no presente documento como "heteroarileno." incluem
Como é utilizado no presente documento, "heterocicloalquil" refere-se a heterociclos não aromáticos incluindo grupos alquilo, alquenilo, e alquinilo ciclizado onde um ou mais do átomos que formam anel de carbono é substituído por um heteroátomo tal como um 0, N, ou S átomo. Grupos heterocicloalquilo incluem sistemas 25 monocíclicos e policíclicos (por exemplo, que tem 2, 3 ou 4 anéis fusionados) bem como espirociclos. Exemplos de grupos "heterocicloalquil" incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxole, benzo-1,4-Dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, iso-tiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, e similares. Átomos que formam anel de carbono e heteroátomos de um grupo heterocicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por oxo ou sulfido. Também incluídos na definição de heterocicloalquilo estão fracções que têm um ou mais anéis aromáticos fusionados (isto é, que tem um ligação em comum com) ao anel heterocíclico não aromático, por exemplo, ftalimidilo, naftalimidilo, e benzo derivados de heterociclos. 0 grupo heterocicloalquilo pode ser unido através de um átomo que forma anel de carbono ou um heteroátomo que forma anel. 0 grupo heterocicloalquilo que contém um anel aromático fusionado pode ser unido através de qualquer átomo que forma anel incluindo um átomo que forma anel do anel aromático fusionado. Em algumas formas de realização, o grupo heterocicloalquilo tem desde 1 até aproximadamente 20 átomos de carbono, e em formas de realização adicionais desde aproximadamente 3 até aproximadamente 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo heterocicloalquilo contém de 3 a aproximadamente 14, de 4 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, ou 5 a 6 átomos que formam anel. Em algumas formas de realização, o grupo heterocicloalquilo tem de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas formas de realização, o grupo heterocicloalquilo contém de 0 a 3 ligações duplas ou triplas. Em algumas formas de realização, o grupo heterocicloalquilo contém de 0 a 2 ligações duplas ou 26 triplas. Um grupo heterocicloalquilo de ligação é referido no presente documento como "heterocicloalquileno."
Como é utilizado no presente documento, "halo" ou "halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
Como é utilizado no presente documento, "arilalquil" refere-se a alquilo substituído por arilo e "cicloalquilalquil" refere-se a alquilo substituído por cicloalquilo. Um exemplo grupo arilalquilo é benzilo.
Como é utilizado no presente documento, "heteroarilalquil" refere-se a alquilo substituído por heteroarilo e "heterocicloalquilalquil" refere-se a alquilo substituído por heterocicloalquilo.
Como é utilizado no presente documento, "amino" refere-se a NH2.
Como é utilizado no presente documento, "alquilamino" refere-se a um grupo amino substituído por um grupo alquilo.
Como é utilizado no presente documento, "dialquilamino" refere-se a um grupo amino substituído por dois grupos alquilo.
Como é utilizado no presente documento, "hidroxilalquil" refere-se a um grupo alquilo substituído por hidroxilo.
Como é utilizado no presente documento, "cianoalquil" refere-se a um grupo alquilo substituído por ciano. 0 carbono do grupo ciano é tipicamente não contado se uma contagem de carbono precedes o termo. Por exemplo, cianometilo é considerado no presente documento como sendo um grupo cianoalquilo Ci.
Os compostos descritos no presente documento podem ser assimétrico (por exemplo, que tem um ou mais estereocentros). Todos os estereoisómeros, tais como enantiómeros e diastereómeros, são pretendidos a não ser que de outro modo indicados. Compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos 27 podem ser isolados em formas opticamentas activo ou racémico. Métodos sobre como preparar formas opticamente activas de materiais de partida opticamente activos são conhecidos no estado da técnica, tal como por meio de resolução de mistura racémicas ou por meio de síntese estereosselectiva. Muitos isómeros geométricos de olefinas, duplas ligações C = N, e similares também podem estar presentes nos compostos descritos no presente documento, e todos tais isómeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isómeros ou como forma isoméricas separadas. A resolução de mistura racémicas dos compostos pode ser levada a cabo por meio de qualquer de numerosos métodos conhecidos no estado da técnica. Um exemplo de método inclui recristalização fraccional utilizando um ácido de resolução quiral que é um opticamente activo, ácido orgânico de formação de sal. Os agentes de resolução adequados para métodos recristalização fraccional são, por exemplo, ácidos opticamente activos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfónico opticamente activos tais como ácido β-canforsulfónico. Outros agentes de resolução adequados para métodos cristalização fraccionada incluem formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, e similares. A resolução de misturas racémicas também pode ser levada a cabo por meio de eluição numa coluna empacotada com um agente de resolução opticamente activo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). A composição do solvente de 28 eluição adequado podem ser determinada por um perito na especialidade.
Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da permuta de uma única ligação com uma ligação dupla adjacente juntamente com a migração concomitante de um prótão. Formas tautoméricas incluem tautómeros prototrópicos que são estados protonação isoméricos que tem a mesma fórmula empirica e carga total. Exemplo tautómeros prototrópicos incluem os pares cetona - enol, os pares amida - ácido imidico, os pares lactama - lactima, os pares amida - ácido imídico, os pares enamina - imina, e formas anulares onde um prótão pode ocupar duass ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2 h- e 4H- 1,2, 4-triazole, 1H- e 2 h- isoindole, e lHand 2 h- pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em um forma por meio de substituição apropriado.
Os compostos da invenção incluem ainda hidratos e solvatos, bem como formas anidras e não solvatadas.
Os compostos da invenção pode também incluir todos isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Os isótopos incluem aqueles átomos que tem o mesmo número atómico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogénio incluem trítio e deutério.
Em algumas formas de realização, os compostos da invenção, e sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" se quer dizer que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separados do ambiente em que é foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições que contêm pelo menos aproximadamente 50 %, pelo menos aproximadamente 60 %, pelo 29 menos aproximadamente 70 %, pelo menos aproximadamente 80 %, pelo menos aproximadamente 90 %, pelo menos aproximadamente 95 %, pelo menos aproximadamente 97 %, ou pelo menos aproximadamente 99 % em peso do composto da invenção, ou sal do mesmo. Métodos para isolar os compostos e seus sais são rotineiros na especialidade.
As expressões, " temperatura ambiental" e "temperatura ambiente," como são utilizadas no presente documento, são entendidas na especialidade, e referem-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reacção, que é aproximadamente a temperatura do laboratório em que a reacção é levada a cabo, por exemplo, uma temperatura desde aproximadamente 20 C até aproximadamente 30 C. A frase "farmaceuticamente aceitável" é utilizada no presente documento para se referir a aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas farmacêuticas que estão, dentro do âmbito do juízo médico sensato, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com um razão de risco/benefício razoável. A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento. Como é utilizado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos revelados em que o composto parental é modificados por meio da conversão de uma fracção de ácido ou base existentes a sua forma de sal. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais minerais ou de ácido orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto parental formada, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos 30 não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma fracção básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriada em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo (MeCN) são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Como é utilizado no presente documento, "pró-fármacos" referem-se a qualquer portadores covalentemente ligados que libertam o fármaco parental activo quando são administrados a um sujeito mamífero. Pró-fármacos podem ser preparados pela modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de tal maneira que as modificações são clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, ao compostos parentais.
Pró-fármacos incluem compostos em que grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, ou carboxilo são ligados a qualquer grupo que, quando são administrados a um sujeito mamífero, cliva para formar um grupo livre hidroxilo, amino, sulfhidrilo, ou carboxilo respectivamente. Os exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a, derivados acetato, formato e benzoato de álcool e grupos amina funcional nos compostos da invenção. A preparação e utilização de pró-fármacos é discustida em T. Higuchi e V. Stella, " "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. 31 Síntese
Os compostos da invenção, incluindo sais dos mesmos, podem ser preparados utilizando técnicas de sintese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer de numerosas vias sintéticas possíveis.
As reacções para preparar os compostos da invenção podem ser levadas a cabo em solventes adequados que podem ser facilmente seleccionados por um perito na especialidade de sintese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reactivos com os materiais de partida (reagentes), o intermediários, ou produtos nas temperaturas em que as reacções são levadas a cabo, por exemplo, temperaturas que pode variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reacção pode ser levada a cabo em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reacção particular, solventes adequados para uma etapa de reacção particular podem ser seleccionado pelo perito na especialidade. A preparação dos compostos da invenção pode envolver a protecção e desprotecção de vários grupos químicos. A necessidade de protecção e desprotecção, e a selecção de grupos protectores apropriados, pode ser facilmente determinada por um perito na especialidade. A química de grupos protectores podem ser encontrada, por exemplo, em T.W. Green e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999) .
As reacções podem ser monitorizadas de acordo com qualquer método adequado conhecido no estado da técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorizada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C) espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV visível), ou espectrometria de massa, ou por 32 meio de cromatografia tal como cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com numerosas vias preparatórias conhecidas na literatura. Exemplos de métodos sintéticos para preparar os compostos da invenção são proporcionados no Esquemas a seguir.
Como é mostrado no Esquema 1, os cores que contêm pirazol 1-9 e 1-6 podem ser sintetizados começando com pirrolo[2,3-b] piridina ou pirrolo[2,3-b]pirimidina 1-1. 0 composto 1-1 pode ser convertido a uma espécie activa tal como um análogo de N-óxido (1-2) utilizando um oxidante tal como m-CPBA. 0 N-óxido 1-2 pode ser halogenado com um agente halogenante tal como uma combinação de brometo de tetrametilamónio e anidrido metanossulfónico para formar um composto 4-halo 1-3 tal como um composto 4-bromo enquanto o N-óxido é reduzido ao mesmo tempo. 0 grupo amina do composto 1-3 pode ser protegido por um grupo protector de amina adequado para proporcionar o composto 1-7 protegido, que subsequentemente passa por um acoplamento de Suzuki com um ácido bórico 1-8 para proporcionar os cores que contêm pirazol l-9a que podem ser feitos reagir adicionalmente com reagente L-(Y)n-Z (onde L é um grupo abandonante) para dar os compostos da invenção l-9b. Alternativamente, o N-óxido 1-2 pode ser halogenado com um agente halogenante tal como MeSCqCl para formar um composto 4-halo 1-4 tal como um composto 4-cloro enquanto o N-óxido é reduzido ao mesmo tempo. 0 composto 4-halo 1-4 pode ser acoplado a um composto pirazol substituído com bromo 1-5 sob condições adequadas tais como aquecimento para proporcionar o core que contêm pirazol 1-6, que pode conter alguns grupos funcionais tais como bromo ou ciano adequados para adicional modificação química.
Similarmente, um core de imidazol 1-11 pode ser sintetizado por meio de acoplamento do composto 4-halo 1-4 33 a um derivado de imidazol 1-10 sob adequados condições tais como aquecimento para proporcionar núcleo que contém imidazol 1-11, que pode conter alguns grupos funcionais tais como bromo ou ciano adequados para modificação quimica adicional.
Esquema 1
McuNBr MsfcO OMF R*
prctecçáo do grupo a-m-ino
BfDHfe i-e
LL L-CO.-Z
Como é mostrado no Esquema 2, cores que contêm pirazol 2-3, 2-5 e 2-6 podem ser sintetizados começando com um derivado de pirazol substituído com bromo 2-1 (um composto 1-6 no Esquema 1 em que um de R5 é Br). 0 derivado de pirazol substituído com bromo 2-1 pode ser acoplado a espécie aromática que contém boro tal como um ácido bórico aromático 2-2 utilizando acoplamento de Suzuki em que Ar é arilo ou heteroarilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como alquilo, arilo, CN, nitro, alcoxi, etc. Alternativamente, um composto que contém alceno ou alcino 34 tal como um 2-5 que contém alceno pode ser obtido por meio de acoplamento do derivado de pirazol substituído com bromo 2-1 a um composto insaturado tal como um alceno 2-4 na presença de um catalisador de metal tal como cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II em que t podem ser 0, 1, 2, e similares; e R podem ser um substituinte tal como alquilo, arilo, CN, nitro, alcoxi, etc. O grupo alceno do Composto 2-5 pode ser reduzido por meio de hidrogenação para proporcionar o correspondente composto 2-6.
Esquema 2
Ar~S{OH)2 2*2
Acopiaoneíiío de Suzuki
Como é mostrado no Esquema 3, cores que contêm imidazol 3-7 podem ser sintetizados começando com uma 4-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina N-protegida ou uma 4-bromo-pirrolo[2,3 —b]pirimidina N-protegida 3-1 em que P é um grupo protector de amina adequado tal como { [2-(trimetilsilil)etoxi]metil} (SEM). O composto 3-1 pode ser feito reagir com um reagente de Grignard tal como cloreto de isopropil magnésio para gerar um anião aromático através de permuta iónica. A adição subsequente de um composto que 35 contém cloroacetilo tal como 2-cloro-N-metoxi-N- metilacetamida 3-2 ao anião tipicamente proporcionará o derivado cloroacetilo 3-3. 0 derivado 3-3 pode ser feito reagir com um sal de ácido orgânico tal como um sal de césio R5C02Cs para proporcionar um composto 3-4. Na presença de uma fonte de amónia adequada tal como acetato de amónio, o composto 3-4 pode ser feito reagir com amónia sob condições adequadas tais como numa temperatura alta para formar o anel imidazol do composto 3-5. 0 azoto livre da amina do derivado imidazol 3-5 pode passar por modificação adicional tal como reacção com um composto X-(Y)n-Z onde X é um grupo abandonante tal como cloro, bromo ou iodo de modo a proporcionar o composto 3-6 . 0 grupo protector do Composto. 3-6 pode ser retirado por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo protector para proporcionar o composto 3-7. Deve ser notado que se existem grupos funcionais presentes dentro do grupo R, R5, e -(Y)n-Z, modificação adicional pode ser feita. Por exemplo, um grupo CN pode ser hidrolisado para proporcionar um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a um éster, que por sua vez podem ser ainda reduzido a um álcool, que por sua vez podem ser ainda modificado. Um perito na especialidade reconhecerá modificações adicionais apropriadas.
Esquema 3
36
Como é mostrado no Esquema 4, cores que contêm tiazol 4-3 podem ser sintetizados começando com um derivado cloro-acetilo N-protegido 4-1 em que P é um grupo protector de amina adequado tal como SEM. 0 composto 4-1 pode ser feito reagir com uma tioamida 4-2 para formar o anel tiazol, seguido por desprotecção do azoto da amina do anel pirrolo pela retirada do grupo P para proporcionar o composto 4-3. Várias tioureias 4-5 (equivalentes a composto 4-2 em que -(Y)n-Z é NR'R"; e R' e R" são H, alquilo, arilo ou similares; ou R' e R" juntamente com o átomo de N ao qual estão unidos formam um heterocicloalquil) útil em preparar os compostos tiazol 4-3 pode ser feito a partir de aminas secundárias 4-4. Uma amina secundária 4-4 pode ser feito reagir com 1,1'-tiocarbonildiimidazol; e o intermediário resultante pode ainda ser feito reagir com amónia para proporcionar uma tioureia 4-5. 36 Esquema 4 0Q*~z
s
Como é mostrado no Esquema 5, cores que contêm tiazol 5-5 podem ser sintetizados começando com um composto tiazol 5-1. 0 composto 5-1 podem ser feito reagir com um alquilo de metal tal como n-butilo litio via permuta iónica para gerar um anião aromático in situ. A adição subsequente de éster trimetilico do ácido bórico seguida por hidrólise tipicamente proporcionará o ácido bórico 5-2. 0 ácido 37 bórico 5-2 pode passar por acoplamento de Suzuki com uma 4-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina N-protegida ou uma 4-bromo-pirrolo [2,3-b] pirimidina N- protegida 5-3 em que P é um grupo protector de amina adequado tal como SEM. 0 grupo protector P do produto de acoplamento 5-4 pode ser retirado por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo protector para proporcionar o composto da invenção 5-5.
Esquema 5 (YKTZ 1. ηβυϋ, Hexanos 2.8(0^¾ " 5*1
ir N^S moHh 5*2
Ρά(Ρ^Ρ)4 KjCOgHaO/DMF calor
desprotecção
Como é mostrado no Esquema 6, compostos que contêm pirazol 6-1 podem ainda ser modificados por meio de substituição no grupo NH de pirazol com reagentes apropriados. Por exemplo, um composto 6-1 em que P é um grupo protector de amina adequado tal como SEM pode ser feito reagir com L-(Y)n-Z onde L representa um grupo abandonante tal como halo, triflato ou similares para proporcionar o composto 6-2 sob condição básica. Se existem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, modificação adicional pode ser feita. Por exemplo, um grupo CN pode ser hidrolisado para proporcionar um grupo 38 amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a um éster, que por sua vez podem ser ainda reduzido a álcool. Um perito na especialidade reconhecerá as modificações adicionais se for apropriado.
Adicionalmente, o composto 6-1 pode ser feito reagir com o alceno 6-3 (em que R' e R" podem ser H, alquilo, cicloalquilo e similares; e Z' pode ser um grupo aceitador de electrões tal como um éster ou CN) para proporcionar o composto 6-4. Além disso, a substituição pode ser feita no alceno 6-3 na posição alfa (alfa a Z') para gerar um derivados substituídos de produto, 6-4 (veja-se, por exemplo, o Exemplo 68) .
Os compostos 6-2 e 6-4 podem ser desprotegidos por meio de métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo protector utilizado para proporcionar sua contraparte desprotegida correspondente.
Esquema 6
6-4
Como é mostrado no Esquema 7, compostos que contêm bromo pirazol 7-1 podem ser modificados adicionalmente por meio de metalação com reagentes com butilo lítio e reacção com electrófilos como aldeídos para dar os compostos que 39 contêm álcool 7-2 que podem ser desprotegidos para proporcionar os compostos da invenção que têm a fórmula 7-3. Um perito na especialidade reconhecerá as modificações adicionais onde for apropriado.
Esquema 7
Como é mostrado no Esquema 8, os compostos que contêm pirazol 8-4 e 8-5 podem ser preparados por reacção do composto de bromo N- protegido 8-1 com hidrazina num solvente apropriado tal como N,N-dimetilformamida (DMF) para dar o intermediário de hidrazina 8-2. 0 intermediário de hidrazina 8-2 é feito reagir com um 1,3 bis- aldeído apropriadamente substituído como 8-3 para dar o composto que contém pirazol 8-4. Se existem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, pode ser feita modificação adicional. Por exemplo, um grupo CN pode ser hidrolisado para proporcionar um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a um éster, que por sua vez podem ser ainda reduzido a álcool. Um perito na especialidade reconhecerá modificações potenciais adicionais. 40
SEM 8-1
Ha%H nh2nh2“A
8-2
Esquema 8
Como é mostrado no Esquema 9, o composto 1,2,4-oxadiazole 9-6 pode de preparado a partir do composto de bromo N-protegido 9-1 por tratamento com cianeto de zinco em DMF na presença de um catalisador como bis(tributil) paládio para dar o composto de ciano N- protegido 9-2. O composto N-hidroxi carboximidamida 9-3 pode ser preparado por meio de aquecimento do composto de ciano N- protegido 9-2 com cloridrato de hidroxilamina num solvente apropriado como etanol e uma base como carbonato de potássio numa temperatura abaixo do ponto de ebulição do solvente. O composto de 1,2,4-oxadiazole N-protegido podem ser preparados por meio do tratamento do composto N-hidroxi carboximidamida 9-3 com um composto de cloreto ácido apropriadamente substituído 9-4 num solvente como piridina numa temperatura suficiente para completar o fechamento do anel. Se existem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, pode ser feita modificação adicional. Por exemplo, um grupo CN pode ser hidrolisado para proporcionar um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a um éster, que por sua vez podem ser ainda reduzido a álcool. Um perito na especialidade reconhecerá modificações adicionais onde for apropriado. 41 Esquema 9
DMF ZnCN SEM 9-1 ÇN R1 <Bu3P)zPtí
SEM 9-2
EtOH K2C03
HN"OM MHa0H~HCI
SEM 9-3 refluxo
Como é mostrado no Esquema 10, os compostos sw3- e 4-arilpirazolo 10-9 podem ser preparados por reacção do respectivo composto 3-arilpirazolo 10-4 ou composto 4-aril pirazolo 10-7 com um composto de bromo apropriadamente substituído 10-8 como foi descrito anteriormente. O composto 3-aril pirazolo 10-4 podem ser preparados fazendo reagir um grupo arilo apropriadamente substituído que contêm um halogéneo como bromo ou um triflato com o ácido borónico N-protegido ou composto de pirazol de éster de ácido borónico 10-2 sob condições similares a Suzuki conhecidas na literatura. 0 grupo N-protector de 10-3 pode ser retirado pelas condições descritas anteriormente e conhecidas na literatura para remover grupos como SEM.
Os compostos 4-arilpirazolo 10-7 podem ser preparados fazendo reagir o composto de acetofenona apropriadamente substituído 10-5 com DMF acetal em DMF a temperaturas elevadas para dar o composto dimetilamino 10-6. Os compostos 4- arilpirazolo 10-7 podem ser preparados por meio do tratamento do composto de dimetilamino 10-6 com hidrazina num solvente tal como etanol. 42 ΥΥ Λ HN~N 10-1
NaH DMF Sem-Cl
SEM
w r^í «V»Λ N~N
Ar~L 10-2
Esquema 10 Af
Ar
tf N-N
TFA NH4OM
Condições de Suzuki SEM 10-3
Br í /1 ΗΙΊ-Ν 10-4 R1
*r /T\V 10-6
V-R2 N H R1 \—pj2 10-9 Αι-γ- ““*· o . J, NHjfNHj .....A,. J 0 n~nh lfr-3 10-e 10-7
Como é mostrado no Esquema 11 o composto pirazol substituído 11-5 pode ser preparado por uma variedade de métodos, tais como pela retirada do grupo protector, por exemplo, SEM do composto 11-4 sob as condições descritas anteriormente. Por exemplo o N- composto protegido de pirazol substituído 11-4 pode ser preparado por reacção do composto intermediário pirazol N-protegido 11-3 com um haleto de alquilo apropriadamente substituído, haleto de benzilo, sulfonatos de alquilo, por exemplo, mesilato ou tosilato, ou outro grupo abandonante L adequado, num solvente apropriado tal como MeCN, DMF ou tetrahidrofurano (THF) , na presença de uma base tal hidreto de sódio ou carbonato de césio. 0 N-arilo pirazol 11-4 (em que Y é aromático) pode ser preparado fazendo reagir 0 intermediário pirazol 11-3 com um ácido aril borónico apropriadamente substituído num solvente tal como diclorometano (DCM) com acetato de cobre e piridina. Alternativamente o N-aril pirazol 11-4 (em que Y é aromático) pode ser preparado fazendo reagir o intermediário pirazol 11-3 com um fluoreto de arilo apropriadamente substituído num solvente tal como DMF a temperatura elevada. Ou, os compostos de pirazol 43 substituído 11-4 (em que Z é um grupo tal como nitrilo ou éster e Y é pelo menos dois carbonos) podem ser preparados pela reacção de intermediário pirazol 11-3 com um acrilato apropriadamente substituído, acrilonitrilo ou aceitadores outros similares a Michael num solvente tal como DMF na presença de uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU) ou trietilamina (TEA) e numa temperatura abaixo do ponto de ebulição do solvente. Se existem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, pode ser feita modificação adicional. Por exemplo, um grupo CN pode ser hidrolisado para proporcionar um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a um éster, que por sua vez podem ser ainda reduzido a álcool. Um perito na especialidade reconhecerá as modificações adicionais se for apropriado.
Esquema 11 JÍ Bí r-
N SEM 1-í-l
N-NM * calor ?-10%T<sJnsKis
11-¾ ««*
NaH/DWF
OH! CSaCÍVAcCN Fh-BfOM)* CutOAcj? MôCtj/Py» Ph-F DMF - calor Adtçâe de DBUÍDMF
Como é mostrado no Esquema 12, pirazol 12-1 em que P é um grupo protector de amina adequado tal como SEM pode ser feito reagir com um conjugado que contém aceitador de alcino tal como 12-2, em que Z é um grupo aceitador de electrões (por exemplo, -CN) opcionalmente na presença de uma base (DBU ou K2CO3 e similares) num solvente tal como DMF ou MeCN para durações variáveis de tempo para 44 proporcionar adutos que contêm olefina 12-3. Os compostos representados pela fórmula 12-3 podem ser desprotegidos por meio de métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo protector utilizado para proporcionar os compostos da invenção 12-4.
Esquema 12
12-1 12-3 12*4
Como é mostrado no Esquema 13, os compostos que contêm oxazol ou tiazol 13-6 podem ser preparados começando com 4-cloro-pirrolo[2,3-b]pirimidina N- protegida 13-1 em que P é um grupo protector de amina adequado tal como SEM. Os produtos que contêm oxazol ou tiazol de fórmula 13-2 podem ser preparados por meio de acopaneto catalisado por paládio de 13-1 com oxazol ou tiazol. 0 composto 13-2 pode ser feito reagir com um alquilo de metal tal como n-butillítio para gerar o anião aromático in situ ao qual podem ser adicionados a baixas temperaturas (preferentemente entre -78C e OC) derivados de ácidos carboxilicos 13-3 (em que W = N(Me)(OMe) quando X1 = S; e W = Cl quando X1 = 0) , na presença de outros aditivos tais como cloreto de zinco e iodeto de cobre (I) quando X1 = 0, num solvente adequado tal como THF para gerar uma variedade de cetonas 13-4. As cetonas 13-4 podem ser feitas reagir com uma variedade de reagentes tais como (cianometil)fosfonato de dietilo ou fosfonoacetato de trietilo na presença de uma base como terc-butóxido de potássio seguida por redução (incluindo hidrogenação ou um redução de conjugado catalisado por hidreto de cobre), ou 45 com reagentes tais como isocianeto de tosilmetilo para proporcionar o produtos de fórmula 13-5 em que Z é um grupo aceitador de electrões tal como éster ou -CN. Se existem grupos funcionais presentes dentro do grupo R ou abrangido pelo grupo Z, a modificação adicional pode ser feita, e tal modificações adicionais apropriadas serão reconhecidas por um perito na especialidade. Os compostos 13-5 podem ser desprotegidos por meio de métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo protector utilizado para proporcionar suaa contrapartes correspondentes desprotegidas 13-6.
Esquema 13 o P«(PPtj)4
KOAc DMA caior
«a
13*1
Como é mostrado no Esquema 14, cores que contêm aminotiazol 14-5 podem ser sintetizados começando com core que contém tiazol 14-1 em que P é um grupo protector de amina adequado tal como SEM. 0 composto 14-1 pode ser tratado com um alquilo de metal tal como n-butillitio para gerar a anião aromática in situ à qual podem ser adicionada uma fonte adequada de halogéneo electrofilico tal como tetrabrometo de carbono para proporcionar o derivado halogenado 14-2. 0 grupo protector P de 14-2 pode ser retirado por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo protector para proporcionar o produto 14-3. 0 composto 14-3 pode ser feito reagir com aminas 14-4 a 46 temperaturas elevadas num solvente adequado tal como DMF para proporcionar o composto da invenção, 14-5.
Esquema 14
fíSwU C8r4 THF
Br
Sr
M' H calor
Como é mostrado no Esquema 15, cores que contêm pirrolo 15-4 podem ser sintetizados começando com N-protegido 4-cloro-pirrolo[2,3-b]pirimidina 15-1 em que P é um grupo protector de amina adequado tal como DEM (dietoximetil). 0 composto 15-1 pode ser feito reagir com ácido 1-(triisopropilsilil)pirrolo-3-borónico sob condições de acoplamento de Suzuki para proporcionar o core simultaneamente pirrolo-desprotegido 15-2. Os compostos que contêm pirrolo 15-2 podem ser feitos reagir com alcenos 15-3 que contêm um grupo aceitador de electrão Z (tal como -CN) na presença de uma base apropriada (tal como DBU) a várias temperaturas (por exemplo, entre a temperatura ambiente e 40° C) seguida por uma etapa de desprotecção in situ ou separada que é adequada para o grupo protector seleccionado para proporcionar os compostos da invenção 15-4. 47
Esquema 15
47 13 PS R®
ψ 0 I
P
SÍOHfe
Pd(mi3}« NagCDa CUME/HjO
1. 15-3 DBU, MeCN * P 1S-2
2.TFA
H 15-4 15-1 calor
Como é mostrado no Esquema 16, um composto pirazol substituído que contém uma funcionalidade sulfona ou sulfóxido como em 16-6 pode ser preparado por uma variedade de métodos, tal como começando com um bromo tiofenilo éter apropriadamente substituído 16-2. 0 tioéter 16-2 pode ser facilmente preparado por meio de alquilação do tiofenol 16-1 com um haleto de alquilo, mesilato ou similares utilizando uma base como DBU, carbonato de potássio ou hidreto de sódio. 0 cinamilo nitrilo 16-3 pode ser preparado por meio de química de Heck e similares, utilizando acetato de paládio e trifenilfosfina em DMF numa temperatura apropriada com acrilonitrilo. 0 intermediário SEM protegido 16-4 pode ser preparado por meio de métodos descritos anteriormente para realizar a adição similar a Michael do core de pirazol a um nitrilo α-β insaturado apropriadamente substituído como 16-3. 0 sulfóxido 16-5, onde n = 1, e a sulfona 16-5, onde n = 2, podem ser preparados por meio de métodos bem conhecidos na literatura para a oxidação do tio éter 16-4 como ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) em DCM. Os compostos finais 16-6, onde n = 0, 1 ou 2, podem ser preparados por meio de métodos descritos anteriormente para a retirada do grupo protector SEM. Alternativamente, a oxidação de enxofre pode ser realizada nos compostos 16-2 ou 16-3 dependendo da compatibilidade da substituição no esquema sintético. 48
Esquema 16
16-1 16-2 16*3
Também, como é mostrado no Esquema 17, compostos de pirazol substituídos que contêm uma funcionalidade sulfonamida, tal como 17-6 podem ser preparados por uma variedade de métodos. Por exemplo, um pode começar com uma bromo fenil sulfonamida apropriadamente substituída 17-2, onde Rc e Rd são substituintes adequados. Um composto 17-2 pode ser facilmente preparado por reacção do cloreto de bromo fenil sulfonilo 17-1 e uma amina apropriadamente substituída tal como um anilina, ou uma amina primária ou secundária num solvente adequado tal como DCM, THF ou piridina. 0 cinamilo nitrilo 17-3 pode ser preparado por meio de química de Heck ou similares, utilizando acetato de paládio e trifenilfosfina em DMF numa temperatura apropriada com acrilonitrilo. Os compostos finais 17-6 onde Rc e Rd são parte do grupo funcional sulfonamida podem ser preparados por meio de métodos análogos a aqueles descritos no Esquema 16 começando com o cinamilo nitrilo 17-3. 49
Esquema 17
Também, como é mostrado no Esquema 18, compostos de pirazol substituídos que contêm uma funcionalidade alfa-alilo ciclopentilmetileno, tal como 18-8, podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um pirazol 18-3, em que P é um grupo protector de amina adequado tal como SEM e X é N ou C, com um éster de ciclopentilacrilato 18-4 para formar o éster 18-5. 0 éster 18-5 pode então ser reduzido ao correspondente aldeído, 18-6, por exemplo, pelo procedimento de duas etapas de reduzir ao álcool e selectivamente oxidar o intermediário álcool ao aldeído, por exemplo, via uma oxidação de Swern. . 0 aldeído, 18-6, pode então ser convertido à correspondente olefina, 18-7, por exemplo, por reacção com um reagente de Wittig. A olefina 18-7, pode então ser desprotegida, como foi descrito anteriormente, para produzir o composto de fórmula 18-7. 0 intermediário, 18-4, podem ser preparados, por exemplo, como é mostrado no Esquema 18, começando com ciclopentilaldeído.
50 Esquema 18COpH ^CHO HOC^COsH / | piridina
18-2
IS-i N-NH píperidina Δ 1. {COCl)j j 2. MeOH
38-3 P DBUMCN l
;C02Me \ pOzMeN'”N 18-4
X
CHO L ©ÊBALH **-
í3 hT~N 18-5 p
desprotecçáo «<h R3^N^N 18-8 R* 2. Swera R2
XA „ R3^N^M 18-6 p PM*»CMj
Xr3an^^ 18-7 p
Também, como é mostrado no Esquema 19, o derivado cianoguanidina 19-6 podem ser preparados partindo de compostos pirazol substituído tais como pirazol 18-3, em que P é um grupo protector adequado tal como SEM e X é N ou C. Um composto 18-3 pode, por exemplo, ser feito reagir com olefina 19-1, preparada por meio de reacção de Horner-Wadsworth Emmons da correspondente piperidona Boc-protegida, na presença de um catalisador básico adequado, num solvente adequado, para formar 19-2. O intermediário 19-2 é desprotegido utilizando uma reacção de desprotecção, adequada proporcionando o composto de amina 19-3, que então é feito reagir selectivamente com um reagente cianoimidocarbonato tal como 19-4, num solvente polar numa temperatura adequada, por exemplo, aproximadamente 20 C para dar um cianoimidocarbamato tal como 19-5, que pode 51 então ser feito reagir com qualquer de uma variedade de aminas a temperatura elevada para dar o produto 19-6.
Esquema 19
Os compostos intermediários 20-5 e 20-6 podem ser preparados por uma variedade de métodos na literatura, por exemplo, métodos tais como são resumidos no Esquema 20. O composto intermediário 20-3 pode ser preparado por reacção do composto aldeído 20-1 com um reagente de Wittig apropriadamente substituído ou reagentes de Horner Emmons para dar o éster α-β não substituído 20-3. Alternativamente, 20-3 pode ser preparado por uma reacção similar a Heck com um brometo de arilo apropriadamente substituído 20-2 e um éster acrílico na presença de um reagente de paládio a temperaturas elevadas. O composto 20-4 pode ser preparado por meio de métodos descritos anteriormente para a adição similar a Michael de um pirrolo apropriadamente substituído 18-3 no composto α-β de éster insaturado 20-3. O composto de aldeído 20-5 pode ser preparados pela redução do composto de éster 20-4 com reagentes tais como hidreto de diisobutil alumínio a baixas 52 temperaturas tais como aproximadamente -78 °C num solvente apropriado. 0 composto de aldeído 20-5 pode ser ainda reduzido ao composto de álcool correspondente 20-6 com reagentes tais como borohidreto de sódio em metanol. Alternativamente o composto de álcool 20-6 pode ser preparado directamente pela redução do éster 20-4 com reagentes tais como hidreto de lítio e alumínio em solvente apropriado e a temperaturas apropriadas. 52 Esquema 20
Os compostos 21-2 e 21-3 podem ser preparados utilizando uma variedade de métodos na literatura, tal como, por exemplo, métodos resumidos no Esquema 21. O composto de olefina 21-1 pode ser preparado pela reacção de composto de aldeído 20-5 com um apropriadamente reagente de Wittig substituído ou reagentes de Homer Emmons utilizando uma base tal como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio num solvente apropriado e conduzida a temperatura. O composto de olefina 21-1 pode ser reduzido ao composto saturado 21-2, por exemplo, utilizando condições de 53 hidrogenação bem conhecidas na literatura, por exemplo, hidrogénio na presença de paládio sobre carbono num solvente tal como metanol. 0 composto acetilénico 21-3 pode ser preparado por meio de métodos descritos anteriormente, ou por reacção do aldeído 20-5 com reagente Bestmann-Ohira (E. Quesada et al, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) como é descrito na literatura. Alternativamente o composto de álcool 20-6 no Esquema 20 podem ser oxidado ao aldeído 20-5 com métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, condições de oxidação de Swern, seguida por reacção com o reagente de Bestmann-Ohira, em que esta sequência de reacção pode ser levada a cabo como um sequência de reacção de duas etapas num só recipiente, ou em duas etapas de reacção separadas.
Esquema 21
21-3 p 54
Os compostos 22-1 e 22-3 podem ser preparados utilizando uma variedade de métodos na literatura, por exemplo, via métodos resumidos no Esquema 22. 0 composto substituído com oxigénio 22-1 pode ser preparado, por exemplo, por reacção de um álcool apropriadamente substituído 20-6 (em Esquema 20), em que X é N ou C, e P é um grupo protector, com uma base tal como hidreto de sódio e um agente apropriado tal como um iodeto de alquilo, carbonato, ou isocianato, levada a cabo num solvente adequado e numa temperatura adequada. Alternativamente, o grupo álcool no composto 20-6 pode ser convertido a um grupo abandonante LG, como no composto 22-2, onde o grupo abandonante podem ser, por exemplo, brometo ou mesilato. O composto 22-2 serve como um substrato para a reacção subsequente com um nucleófilo, tal como, por exemplo, etóxido de sódio (Nuc = etoxi).
Esquema 22
Deve ser notado que em todos os Esquemas descritos no presente documento, se existem grupos funcionais presentes 55 num grupo substituinte tal como Y, Z, R, R1, R2, R5, etc., pode ser feita modificação adicional se for apropriado e desejado. Por exemplo, um grupo CN pode ser hidrolisado para proporcionar um grupo amida; um ácido carboxilico pode ser convertido a um éster, que por sua vez podem ser reduzido a um álcool, que por sua vez podem ser modificados adicionalmente. Em outro exemplo, um grupo OH pode ser convertido num grupo abandonante melhor tal como mesilato, que por sua vez é adequados para substituição nucleofilica, tal como por CN. Um perito na especialidade reconhecerá tais modificações adicionais. Métodos - Os compostos da invenção podem modular a actividade de uma ou mais Janus quinases (JAKs). 0 termo "modulam" se que dizer que se referem a um capacidade para aumentar ou diminuir a actividade de um ou mais membros da família JAK de quinases. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos de modulação de uma JAK por colocar em contacto a JAK com qualquer um ou mais dos compostos ou composições descritos no presente documento. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção podem agir como inibidores de uma ou mais JAKs. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção podem agir para estimular a actividade de uma ou mais JAKs. Em formas de realização adicionais, os compostos da invenção podem ser utilizados para modular actividade de uma JAK num indivíduo em necessidade de modulação do receptor pela administração de uma quantidade modulante de um composto de Fórmula Ia, Ib, ou Ic.
As JAKs às quais os presentes compostos se ligam e/ou modulam incluem qualquer membro da família JAK. Em algumas formas de realização, a JAK é JAK1, JAK2, JAK3 ou TYK2. Em algumas formas de realização, a JAK é JAK1 ou JAK2. Em algumas formas de realização, a JAK é JAK2. Em algumas formas de realização, a JAK é JAK3. 56
Os compostos da invenção podem ser selectivos. Por "selectivos" se quer dizer que o composto ligam-se a ou inibem uma JAK com maior afinidade ou potência, respectivamente, em comparação com pelo menos uma outra JAK. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção são inibidores selectivos de JAK1 ou JAK2 sobre JAK3 e/ou TYK2. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção são inibidores selectivos de JAY2 (por exemplo, sobre JAK1, JAK3 e TYK2). Sem desejar estar ligado pela teoria, porque inibidores de JAK3 podem levar a efeitos imunossupressores, um composto que é selectivo para JAK2 sobre JAK3 e que é útil no tratamento de cancro (tal como mieloma múltiplo, por exemplo,) pode oferecer a vantagem adicional de que tem menor efeitos secundários imunossupressores. A selectividade pode ser pelo menos aproximadamente 5 vezes, 10 vezes, pelo menos aproximadamente 20 vezes, pelo menos aproximadamente 50 vezes, pelo menos aproximadamente 100 vezes, pelo menos aproximadamente 200 vezes, pelo menos aproximadamente 500 vezes ou pelo menos aproximadamente 1000 vezes. A selectividade pode ser medida por meio de métodos de rotina na especialidade. Em algumas formas de realização, a selectividade pode ser testada na Km de cada enzima. Em algumas formas de realização, a selectividade dos compostos da invenção para JAK2 sobre JAK3 podem; ser determinada por meio da concentração de ATP celular.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a métodos de tratamento de uma doençaou distúrbio associado a JAK num indivíduo (por exemplo, paciente) pela administração ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. Um doença associada a JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que é directamente ou indirectamente ligado a expressão ou actividade da JAK, incluindo super-expressão 57 e/ou níveis actividade anormais. Uma doença associada a JAK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenida, melhorada, ou curada pela modulação da actividade de JAK.
Os exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças que envolvem o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição de transplante de órgão (por exemplo, rejeição a aloenxerto e doença do enxerto versus hospedeiro).
Exemplos adicionais de doenças associadas a JAK incluem doenças auto-imunes tais como esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite juvenil, tipo I diabetes, lúpus, psoríase, doença inflamatória intestinal, colite ulverativa, doença de Crohn, miastenia grave, neuropatias de imunoglobulina, distúrbio auto-imune da tiróides, e similares. Em algumas formas de realização, a doença auto-imune é um distúrbio bolhoso da pele auto-imune tal como pênfigo vulgar (PV) ou penfigóide bolhoso (BP).
Exemplos adicionais de doenças associadas a JAK incluem condições alérgicas tais como asma, alergias a alimento, dermatite atópica e rinite. Exemplos adicionais de doenças associadas a JAK incluem doença virais tais como Vírus Epstein Barr (EBV) , Hepatite B, Hepatite C, HN, HTLV 1, Varicella-Zoster Vírus (VZV) e Papiloma vírus humano (HPV).
Exemplos adicionais de doenças ou condições associadas a JAK incluem distúrbios da pele tais como psoríase (por exemplo, psoríase vulgaris), dermatite atópica, erupção da pele, irritação da pele, sensibilização da pele (por exemplo, dermatite de contacto ou alérgica dermatite de contacto). Por exemplo, certa substâncias incluindo alguns agentes farmacêuticos quando aplicados por via tópica podem causar sensibilização da pele. Em algumas formas de realização, a co-administração ou administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção juntamente com 58 o agente que causa sensibilização indesejada podem ser útil no tratamento de tal sensibilização indesejada ou dermatite. Em algumas formas de realização, o distúrbio da pele é tratado por meio de administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
Em formas de realização adicionais, a doença associada a JAK é cancro incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, cancro de próstata, cancro renal, cancro hepático, cancro pancreático, cancro gástrico, cancro de mama, cancro de pulmão, cancros da cabeça e pescoço, cancro de tiróide, glioblastoma, Sarcoma de Kaposi, Doença de Castleman, melanoma etc.), cancros hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda, ou mieloma múltiplo), e cancro de pele tal como linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula B cutâneo. Exemplos de linfornas de célula T cutâneos incluem sindrome de Sezary e micose fungoide.
As doenças associadas a JAK podem incluir ainda aquelas caracterizadas por expressão de uma JAK2 mutante tal como aquelas que têm pelo menos uma mutação no domínio da pseudo-quinase (por exemplo, JAK2V617F).
As doenças associadas a JAK podem incluir ainda distúrbio mieloproliferativos (MPDs) tais como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sindrome hipereosinofilica (IES), doença de mastócitos sistémica (SM- CD), e similares.
As doenças associadas a JAK adicionais incluem inflamação e doenças inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças inflamatórias do olho (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do tracto respiratório (por exemplo, o tracto respiratório superior incluindo o 59 nariz e os seios nasais tais como rinite ou sinusite ou o tracto respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crónica, e similares), miopatia inflamatória tal como miocardite, e outros doenças inflamatórias.
Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar lesões de isquemia por reperfusão ou uma doença ou condição relacionada a um evento isquêmico inflamatório tal como acidente vascular cerebral ou paragem cardíaca. Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar anorexia, caquexia, ou fatiga tal como aquela que resulta de ou é associada a cancro. Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar restenose, esclerodermite, ou fibrose. Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar condições associadas a hipoxia ou astrogliose tais como, por exemplo, retinopatia diabética, cancro, ou neurodegeneração. Veja-se, por exemplo, Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2) :427-36 e Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2.
Como é utilizado no presente documento, o termo "colocar em contacto" refere-se à reunião das fracções indicadas num sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "colocar em contacto" uma JAK com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, que tem uma JAK, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção numa amostra que contêm uma preparação celular ou purificada que contêm a JAK.
Como é utilizado no presente documento, o termo "individual" ou "paciente," utilizado de forma intercambiável, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferentemente ratinhos, ratos, outros 60 roedores, coelhos, cães, gatos, porco, gado, ovelha, cavalos, ou primatas, e o mais preferentemente seres humanos.
Como é utilizado no presente documento, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está a ser buscada por um investigador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico, que inclui um ou mais do seguinte: (1) prevenir a doença;, por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que podem ser predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibir a doença;, por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que está a experimentar ou mostrar a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, parando o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), e (3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que está a experimentar ou mostrar a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).
Terapêuticas de combinação
Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, quimioterápicos, agentes anti-inflamatórios, esteróides, imunossupressores, bem como inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK quinase tais como, por exemplo, aqueles descrito no documento WO 2006/056399, ou outros agentes podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de doenças associadas a JAK, distúrbios ou condições. O um ou mais 61 agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
Exemplos de quimioterápico incluem inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid, e agentes que danificam o ADN tais como melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina, e similares.
Exemplos de esteróides incluem corticosteróides tais como dexametasona ou prednisona.
Exemplos de inibidores de Bcr-Abl incluem os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, do gênero e espécie revelado no documento U.S. Pat. No. 5.521.184, documento WO 04/005281, documento EP2005/009967, documento E2005/010408, e documento U.S. Ser. No. 60/578.491.
Exemplos de inibidores de Flt-3 adequados incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como foi revelado em documento WO 03/037347, documento WO 03/099771, e documento WO 04/046120.
Exemplos de inibidores de RAF adequados incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como foi revelado em documento WO 00/09495 e documento WO 05/028444.
Exemplo de inibidores de FAK adequados incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como foi revelado em documento WO 04/080980, documento WO 04/056786, documento WO 03/024967, documento WO 01/064655, documento WO 00/053595, e documento WO 01/014402.
Em algumas formas de realização, um ou mais inibidores de JAK da invenção podem ser utilizados em combinação com um quimioterápico no tratamento de cancro, tal como mieloma múltiplo, e pode melhorar a resposta ao tratamento em comparação com a resposta ao agente quimioterápico sozinho, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Os exemplos de agentes farmacêuticos adicionais utilizados no tratamento 62 de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, sem limitação, melfalan, melfalan mais prednisona [MP] , doxorubicina, dexametasona, e Velcade (bortezomib). Ainda agentes adicionais utilizados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK quinase. Efeitos aditivos ou sinérgicos são resultados desejáveis de combinar um inibidor de JAK da presente invenção com um agente adicional. Além disso, a resistência de células de mieloma múltiplo a agentes tais como dexametasona podem ser reversíveis após o tratamento com um inibidor de JAK da presente invenção, os agentes podem ser combinados com os presentes compostos numa única ou forma farmacêutica contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas farmacêuticas separadas.
Em algumas formas de realização, um corticosteróide tal como dexametasona é administrado a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor de JAK onde a dexametasona é administrada de maneira intermitente em oposição a continuamente.
Em algumas formas de realização adicionais, combinações de um ou mais inibidores de JAK da invenção com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um paciente antes de, durante, e/ou após um transplante de medula óssea ou transplante de células estaminais. Formulações farmacêuticas e Formas farmacêuticas
Quando são utilizados como agentes farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecidas na especialidade farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de vias, dependendo de se tratamento local ou sistémico é desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e a membranas mucosas incluindo administração intranasal, 63 vaginal e rectal), pulmonar (por exemplo, pela inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parentérica. A administração parentérica inclui administração intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou injecção ou infusão; ou intracranial, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica podem ser na forma de uma única dose em bolus, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão continua. As composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem incluir sistemas transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, liquidos e pós. Portadores farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis. Preservativos revestidos, luvas e similares podem também ser úteis.
Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente activo, um ou mais dos compostos da invenção anteriores em combinação com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Na preparação das composições da invenção, o ingrediente activo é tipicamente misturado com um excipiente, diluido por um excipiente ou encerrado dentro de tal portador na forma de, por exemplo, uma cápsula, saqueta, papel, ou outro contentor. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido, ou liquido, que age como um veiculo, portador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pilulas, pós, pastilhas, saquetas, cachets, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio liquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10 % em peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis, e pós empacitados estéreis. 64
Na preparação de uma formulação, o composto activo pode ser moído para proporcionar o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto activo é substancialmente insolúvel, podem ser moído a um tamanho de partícula de menos que 200 de malha. Se o composto activo é substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula podem ser ajustado por moagem para proporcionar um substancialmente distribuição uniforme na formulação, por exemplo, aproximadamente 40 de malha.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma-arábica, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes tais como metil- e propilhidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente activo após a administração ao paciente utilizando procedimentos conhecidos no estado da técnica.
As composições podem ser formuladas num forma farmacêutica unitária, cada dosagem que contêm desde aproximadamente 5 até aproximadamente 1000 mg (1 g) , mais usualmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, do ingrediente activo. 0 termo "formas farmacêuticas unitárias" refere-se a unidades fisicamente diferenciadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade que contêm uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. 65 0 composto activo pode ser eficaz num amplo intervalo de dosagem e é geralmente administrado numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto efectivamente administrada usualmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto administrado real, a idade, peso, e resposta do indivíduo paciente, a gravidade do sintomas do paciente, e similares.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar um composição de preformulação sólida que contêm uma mistura homogénea de um composto da presente invenção. Quando se refere a estas composições de preformulação como homogéneas, o ingrediente activo é tipicamente disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em eficaz formas farmacêuticas unitárias igualmente tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta preformulação sólida é então subdividida em formas farmacêuticas unitárias do tipo descrito anteriormente que contêm desde, por exemplo, aproximadamente 0,1 até aproximadamente 1000 mg do ingrediente activo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser recobertos ou de outro modo compostos proporcionar uma forma farmacêutica proporcionando a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um dosagem externa, a última sendo na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha a libertação atrasada. Uma variedade de materiais podem ser utilizados para tais camadas entéricas 66 ou revestimentos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetilico, e acetato de celulose.
As formas liquidas em que os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oralmente ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e similar veículos farmacêuticos similares.
As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em, solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como é descrito supra. Em algumas formas de realização, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. As composições podem ser nebulizadas pela utilização de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas directamente desde o dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser unido a um tenda de máscara facial, ou máquina de respiração positiva intermitente. As composições em solução, suspensão, ou pó podem ser administradas oralmente ou por via nasal desde os dispositivos que distribuem a formulação numa maneira apropriada. A quantidade do Composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo de que está a ser administrado, o propósito da administração, tal como profilaxia ou terapêutica, o estado do paciente, a maneira de administração, e similares. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença numa quantidade suficiente para curar 67 ou pelo menos parcialmente parar os sintomas da doença e sua complicações. Doses eficazes dependerão do estado patológico a ser tratado bem como pelo julgamento do médico responsável dependendo de factores tais como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente, e similares.
As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas anteriormente. Estas composições podem ser esterilizadas por meio de técnicas de esterilização convencional, ou podem ser filtradas de forma estéril. As soluções aquosas podem ser empacotadas para utilização como é, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um portador aquoso estéril antes de administração. 0 pH das preparações do composto tipicamente serão entre 3 e 11, mais preferentemente desde 5 até 9 e o mais preferentemente desde 7 até 8. Será entendido que a utilização de certos dos excipientes, portadores, ou estabilizantes anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos. A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, a utilização particular para a qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico responsável. A proporção ou concentração de um composto da invenção numa composição farmacêutica pode variar dependendo de um número de factores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados numa solução de tampão fisiológico aquosa que contêm de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v do composto para administração parentérica. Alguns intervalos de dosagem tipicos são desde aproximadamente 1 pg/kg até aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas formas de realização, o intervalo de dose é desde 68 aproximadamente 0,01 mg/kg até aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem provavelmente dependerá de tais variáveis como o tipo e grau de progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto seleccionado, formulação do excipiente, e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas da curvas de resposta a dose derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelo animal.
As composições da invenção pode ainda incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como um quimioterápico, esteróide, composto anti-inflamatório, ou imunossupressor, os exemplos dos quais são listados anteriormente no presente documento.
Compostos marcados e Métodos de ensaio
Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos marcados da invenção (rádio-marcados, fluorescente-marcados, etc.) que seriam úteis não somente em técnicas de obtenção de imagem, mas também em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar JAK em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificar ligandos de JAK por meio de ligação de inibição de um composto marcado. Consequentemente, a presente invenção inclui ensaios de JAK que contêm tais compostos marcados. A presente invenção ainda inclui compostos marcados isotopicamente da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "rádio-marcado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são repostos ou substituído por um átomo que tem um massa atómica ou número de massa diferentes da massa atómica ou número de massa tipicamente encontrados na natureza (isto é, de ocorrência natural). Adequados radionuclídeos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas nao sao limitados a H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para tritio), C, C, C, N, N, O, O, O, F, 69 35 82, 75 τ
76T
77T S, 36C1, ozBr, 'JBr, 'uBr, "Br, ^1,^1,^1 e iJiI. 0 radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos rádio-marcados dependerá da aplicação especifica de aquele composto rádio-marcados. Por exemplo, para marcação in vitro de metaloprotease e ensaios de competição, os compostos que incorporam H, C, Br, I, I, S ou geralmente será o mais útil. Para aplicações de formação de imagem radiologica C, F, I, I, I, I, Br, Br ou 77Br geralmente serão os mais úteis. Entende-se que um "composto marcado" ou "rádio-marcados " é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas formas de realização o radionuclídeo é seleccionado do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br. A presente invenção pode ainda incluir métodos sintéticos para incorporar radio-isótopos em compostos da invenção. Os métodos sintéticos para incorporar rádio-isótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na especialidade, e um perito médio na especialidade facilmente reconhecerá os métodos aplicáveis para os compostos de invenção. Um composto marcado da invenção podem ser utilizados num ensaio de rastreio para identificar/avaliar os compostos. Por exemplo, um composto recentemente sintetizados ou identificado (isto é, composto de teste) que é marcados podem ser avaliado para sua capacidade de ligar uma JAK pela monitorização de sua variação concentração quando posta em contacto com a JAK, através de rastreio do marcador. Por exemplo, um composto de teste (marcado) podem ser avaliado para sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecidos que liga a uma JAK (isto é, composto padrão). Consequentemente, a capacidade de um composto de teste de competir com o composto padrão para ligação à JAK directamente correlaciona-se a sua afinidade de ligação. Ao contrário, 70 em alguns outros ensaios de rastreio, o composto padrão é marcado e compostos de teste não são marcados. Consequentemente, a concentração do composto padrão marcado é monitorizada com a finalidade de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim averiguada.
Kits A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças associadas a JAK ou distúrbios, tais como cancro, que incluem um ou mais contentores que contêm uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem incluir ainda, se for desejado, um ou mais de vários componentes kit farmacêutico convencionais, tais como, por exemplo, contentores com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis, contentores adicionais, etc., como será facilmente aparente para aqueles peritos na especialidade. Instruções, como folhetos ou como etiquetas, que indicam as quantidades dos componentes para ser administrados, directrizes para administração, e/ou directrizes para a mistura dos componentes, também podem ser incluídos no kit. A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não são pretendido que limitem a invenção de qualquer maneira. Aqueles perito na especialidade facilmente reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para proporcionar essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos Exemplos forma encontrados que são inibidores de JAK de acordo com pelo menos um ensaio descrito no presente documento. Os exemplos que não estão dentro do âmbito das reivindicações são descritos para propósitos de referência. 71
EXEMPLOS
Exemplo 1: 3-[3-Metil-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitrilo
Etapa 1. 7-óxido de ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridina A uma solução de lH-pirrolo[2,3-b]piridina (4,90 g, 0,0415 mol) em acetato de etilo (41 ml, 0,42 mol) foi adicionada uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (MCPBA; 9,3 g, 0,054 mol) em acetato de etilo (27 ml, 0,28 mol) a 0 °C. A mistura de reacção foi solidificada quando ~ 20 ml da solução de MCPBA foram adicionados. Uns ~ 10 ml adicionais de acetato de etilo foram adicionados de modo que resultou uma solução. A mistura de reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente (ta) e agitada durante a noite, então foi arrefecida a 0 °C, filtrada e lavada com acetato de etilo três vezes para dar 10,94 g de sólido húmido. 0 sólido húmido (8,45 g) foi então suspenso em água (35 ml), e à suspensão foram adicionados 13 ml de Na2CC>3 sat. gota a gota, e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então arrefecida a 0 °C, filtrada e lavada com água (x4) para dar 3,55 g de sólido púrpura pálido que foi seco a 40 °C durante a noite para dar o produto desejado (2,47 g, 44,4 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,2 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,2 (1H, m); 6,65 (1H, d). MS (M+H)+: 136.
Etapa 2. 4-Cloro-lH-pirrolo[2, 3-b]píridina A uma solução rosa de 7-óxido de lH-pirrolo[2,3-blpiridina (2,47 g, 0,0184 mol) em dimetilformamida (DMF) 72 (13,3 ml, 0,172 mol) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (4,0 ml, 0,052 mol) a 50 °C, e a cor rosa mudou para laranja. A mistura de reacção foi aquecida a 73 °C durante 2 h, então foi arrefecida até 40 °C. Água (35 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi arrefecida a 0 °C. NaOH foi adicionado para ajustar o pH da mistura a aproximadamente 7. A mistura foi filtrada e lavada com água (x3) para dar 3,8 g de um sólido húmido laranja pálido que foi seco a 40 °C durante a noite para dar o produto (2,35 g, 82,2 % de rendimento). RMN (400 MHz, CDC13) : δ 10,8 (1H, 1); 8,21 (1H, d) ; 7,41(1H, d); 7,18 (1H, d); 6,61 (1H, d). MS (M+H)+: 153. Etapa 3. 4-(4-Bromo~3-metil~lHpirazol-l-il)-lHpirrolo[2,3- b]piridina
Uma mistura de 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00033 mol) e 4-bromo-3-metil-lH-pirazol (0,10 g, 0, 00066 mol) foi aquecida a 130 °C durante a noite. A mistura de reacção então foi submetida a cromatografia em coluna (eluindo com 5 % de MeOH/DCM, 0,5 % de NH4OH, em sílica gel) para dar 80 mg de sólido amarelo pálido que foi triturado com MeOH (1,5 ml) para proporcionar o produto como um sólido amarelo pálido (44 mg, 44 % de rendimento). 1R RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (1H, s); 8,25 (1H, d); 7,6 (1H, s); 7,45 (1H, d); 7,37 (1H, d); 6,96 (1H, d); 2,4 (3H, s). MS (M+H)+: 276.
Etapa 4. 3-[3-Metil-l-(lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-1H- pírazol-4-il]benzonitrilo
Uma mistura de 4-(4-bromo-3-metil-lH-pirazol-l-il)-lHpirrolo [2,3-b]piridina (0,032 g, 0,00012 mol), ácido (3- 73 cianofenil)borônico (0,027 g, 0,00018 mol), carbonato de sódio (0,032 g, 0,00030 mol) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio(O) (7,0 mg, 0,0000060 mol) em 1,2-dimetoxietano (0,3 ml, 0,003 mol) e água (0,3 ml, 0,02 mol) foi aquecida a 130 °C (resultou num liquido, mas com duas camadas) durante 4 h. A mistura de reacção então foi arrefecida até temperatura ambiente (ta), filtrada e foi lavada com água (x2) e éter dimetilico (DME) (x2) para dar o produto como um sólido laranja pálido (15 mg, 44 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,57 (1H, s); 8,31 (1H, d); 7,8 (2 h, m); 7,75 (2 h, m); 7,55 (1H, s); 7,45 (2 h, m); 7,01 (1H, d); 2,6 (3H, s). MS (M+H)+: 299.
Exemplo 2: sal trifluoroacetato de (2E)-3-[3-Metil-l-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]acrilonitrilo
Etapa 1. 4-Bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina A uma solução de 7-óxido de ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (8,0 g, 0,060 mol), preparados pelo procedimento resumido no Exemplo 1, Etapa 1 em DMF (100 ml, 1 mol) foi adicionado anidrido metanossulfónico (20,8 g, 0,119 mol, em quatro porções) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min adicionais seguido por uma adição de brometo de tetrametilamónio (23,0 g, 0,149 mol). A mistura resultante foi agitada durante a noite. Água (0,1 L) foi adicionada, e um ligeira exoterma foi observada. Uma solução de hidróxido de sódio em água (12,5 M, 12 ml) foi adicionada para ajustar o pH da mistura a aproximadamente 8, seguida por uma adição de ~ 0,25 L de água. A mistura resultante foi 74 agitada durante 2 h adicionais então filtrada. 0 sólido obtido foi lavado com água x3 para dar 6,72 g de um sólido avermelhado que foi seco a 50 °C durante fim de semana para dar o produto (5,75 g, 49 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 10,8 (1H, br); 8,2 (1H, d); 7,41 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,61 (1H, d). MS (M+H)+: 196.
Etapa 2. 4-Bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridina A uma solução de 4-bromo-lH-pirrolo[2,3 —b]piridina (6,2 g, 0,031 mol) e cloreto de [p-
(trimetilsilil) etoxi] metilo (6,7 ml, 0,038 mol) em DMF (62 ml, 0,80 mol) foi adicionado hidreto de sódio (1,5 g, 0,038 mol) a 0 °C, e a solução resultante tornou-se opaca. A mistura foi agitada durante 4 h adicionais, então foi diluida com metil terc-butil éter (MTBE). A camada orgânica foi separada e lavada com água (x2) e solução aquosa de salmoura sucessivamente. A fase orgânica foi seca e concentrada a vácuo para dar 14, 1 g de um produto como um óleo laranja pálido. 0 óleo foi purificado por meio de cromatografia em coluna eluindo com 5-20 % de acetato de et ilo/hexanos para dar o produto purificado como um óleo incolor (9,66 g , 94 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) ; δ 8,2 (1H, d); 7,49 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,62 (1H, d); 5,78 (2 h, s); 3,6 (2 h, t); 0,98 (2 h, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 326.
Etapa 3. (2E)-3-[3-Metil-l-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-4-il]acrilonitrilo
Uma solução de 2-propenenitrilo (0,043 ml, 0,00065 mol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,0091 g, 0,000013 mol), 4-(4-bromo-3-metil-lH-pirazol-l-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,036 g, 0,00013 mol), e tetraetilamina (TEA) (0,15 ml, 0,0011 mol) em DMF (0,15 ml, 0,0019 mol) foi aquecida em microondas a 120 °C durante 2 h. A solução foi então diluida com acetato de etilo e lavada com água (x2) e salmoura sucessivamente. A fase 75 orgânica foi seca e concentrada a vácuo para dar 62 mg do produto como um sólido laranja. 0 sólido laranja foi purificado por meio de prep-LCMS para dar 12 mg de um sólido branco pérola como um sal de ácido trifluoroacético (TFA) que foi triturado com MTBE (1 ml) proporcionar o produto purificado como um sólido verde pálido, (seco a 60 °C durante 4 h, 9 mg , 28 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 2 :1 de isómeros trans : cis. Para trans: δ 8,95 (NH, 1H, s) ; 7,75 (olefina, 1H, d); 6,1 (olefina, 1H, d); 2,45 (Me, 3H, s). MS (M+H)+: 249.
Exemplo 3: sal trifluoroacetato de 3-[3-Metil-l-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-il)-lH-pirazol-4-il]propanonitrilo
Uma mistura de (2E)-3-[3-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]acrilonitrilo, sal de TFA, (0,0050 g, 0,000020 mol, preparado de acordo com o Exemplo 2) e paládio (5,8 mg, 0,0000054 mol) em metanol (1 ml, 0,02 mol) e 1,2-dicloroetano (1 ml, 0,01 mol) foi desgaseifiçada e então foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 h. A mistura de reacção então foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 8 mg do produto como um sólido branco pérola. 0 material bruto foi purificado por meio de prep-LCMS para dar 5,1 mg de um sólido branco como um sal de TFA que foi triturado com MTB (1 ml) para dar o produto como um sólido branco (1,7 mg, 34 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D) : δ 8,52 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,72 (1H, d); 7,6 (1H, s); 7,38 (1H, d); 6,96 (1H, d); 2,7-2,9 (4H, m) ; 2,4 (3H, s). MS (M+H) + : 251.
Exemplo 13: 4-(4-Fenil-lH-imidazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3- b]piridina 76
Ν
Um fundido de 4-cloro-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina (0,050 g, 0,00033 mol) em 4-fenil-lH-imidazol (0,24 g, 0,0016 mol) foi aquecido a 200 °C durante a noite. A reacção foi dividida em compartimentos entre acetato de etilo e NaHC03 saturado, separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi então seca e evaporada para dar 250 mg de um óleo laranja. 0 óleo foi submetido a cromatografia com 7 % de MeOH/DCM, 0,7 % de NH4OH, amostra em sistema de solventes. Colhido 74 mg do produto como um vidro laranja. 0 vidro foi triturado com DCE quente (1,5 ml) para dar 51 mg de um sólido castanho que foi seco a 60 °C durante 4 h para proporcionar o produto desejado (50 mg, 59 de rendimento). 1H RMN (400 MHz, dimetilsulxóxido (DMSO)): δ 12,5 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,4 (1H, s) ; 8,38 (1H, d); 7,8 (2 h, m) ; 7,62 (1H, d); 7,4 (3H, m); 7,3 (1H, m); 6,81 (1H, d). MS (M+H)+: 260
Exemplo 14: [3-Metil-l-(lH-pirrolo[2,3-b]pi.ridin-4-il)-lH-pirazol-il]-piperidin-l-il-metanona
77
Etapa 1. Ácido 3-Metil-l-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-carboxílico A uma solução a -70 °C de 4-(4-bromo-3-metil-lH-pirazol-l-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-lH-pirrolo [2,3-b]piridina (0,107 g, 0,000263 mol) em THF (1 ml, 0,01 mol), e n-butillitio em hexano (0,23 ml de 1,6 M), 0,5 g de C02 sólido foi adicionado. Após 15 min, a reacção foi extinta com NH4C1. Acetato de etilo e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com salmoura, e foi evaporada para dar 84 mg de um vidro/sólido branco pérola. 0 sólido foi submetido a cromatografia com 50 % de acetato de etilo/hexanos, 0,5 % de AcOH, amostra em sílica gel para dar 40 mg de um produto purificado como um sólido branco (37 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,5 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,25 (1H, d); 7,02 (1H, s); 6,6 (1H, d); 5,75 (2 h, s) ; 3,6 (2 h, t); 2,48 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 372 .
Etapa 2. 4-[3-Metil-4- (piperidín-l-ilcarbonil)-lH-pirazol- 1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]meti1-lH-pírrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de ácido 3-metil-l-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-carboxílico (0,040 g, 0,00011 mol) (1:1 de AcOH) e N,N-carbonildiimidazol (0,035 g, 0,00021 mol) em THF (1 ml, 0,01 mol) foi agitada durante 1,2 h, após cujo tempo a piperidina (32 μΐ, 0, 00032 mol) foi adicionada. Após outras 2 h, outra porção de piperidina (15 μΐ) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi então dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água, e lavada sequencialmente com NaHC03 sat. e salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para dar 49 mg do produto bruto como um óleo/vidro laranja. O produto bruto foi submetido a cromatografia com 75-100 % de acetato de etilo/hexanos, 78 amostra em DCM. Colhidos 25 mg do produto purificado como um vidro/óleo incolor (50 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,45 (1H, d); 8,23 (1H, s); 7,5 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,05 (1H, d); 5,8 (2 h, s); 3,7 (4H, br); 3,6 (2 h, t); 2,55 (3H, s); 1,7 (6H, 1); 1,0 (3H, t); 0, 0 (9H, s) . MS (M+H) + : 439.
Etapa 3. 3-Metil-l-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]-piperidin-1-il-metanona
Uma solução of4-[3-metil-4-(piperidin-l-ilcarbonil)-lH-pirazol-l-il]-1-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,025 g, 0,000057 mol) em TFA (1 ml, 0,01 mol) foi agitada durante 1,5 h. A mistura de reacção foi então concentrada e dividida em compartimentos entre DCM e NaHC03 sat. x2, e salmoura. A camada orgânica foi então seca e concentrada para dar 28 mg do produto como uma espuma branca. A espuma foi dissolvida em metanol (1 ml, 0,02 mol) e tratada com hidróxido de amónio em água (8,0M, 1 ml)durante 1,5 h. A reacção foi concentrada utilizando um evaporador giratório para dar 24 mg de um vidro amarelo pálido. O vidro foi triturado com metil t-butil éter (MTBE) para dar 13 mg de um sólido branco que foi seco a ta durante um fim de semana. Um total de 8 mg do produto foi obtido após secar (45 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,7 (1H, s); 8,4 (1H, d); 8,2 (1H, s); 7,42 (1H, d); 7,4 (1H, d); 6,99 (1H, d); 3,4-3,8 (4H, br); 2,47 (3H, s); 1,5-1,8 (6H, br). MS (M+H)+: 309. Exemplo 15: [3-Metil-l-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amina NHPh
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Etapa 1. 3-Metil-l-(1-[2- (trimetilsilil)etoxí]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído A uma solução a -70 °C de 4-(4-bromo-3-metil-lH-pirazol-l-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridina (0,25 g, 0,00061 mol) em THF (2 ml, 0,03 mol), 1,6 M de n-butillítio em hexano (0,54 ml). Após 10 min, DMF (120 μΐ, 0,0015 mol) foi adicionado. A reacção foi permitida que aquecesse até ta e agitada durante a noite. A reacção foi então extinta com NH4C1. Acetato de etilo/água foram adicionados. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, então seca e concentrada para dar 180 mg de um óleo laranja. O produto bruto foi submetido a cromatografia com 25 % de acetato de etilo/hexanos, amostra em DCM. Colhidos 40 mg de um óleo amarelo pálido (18 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 10,15 (1H, s); 8,7 (1H, s) ; 8,47 (1H, d); 7,58 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,05 (1H, d); 5,8 (2 h, s); 3,63 (2 h, t); 2,7 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 356.
Etapa 2. N-[3-Metil-l-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4il]metilanilina
Uma solução de 3-metil-l-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído (0,025 g, 0,000070 mol) e anilina (1 M em DCM, 0,070 ml), em DCM (1 ml, 0,02 mol) foi agitada durante 1 min. Ácido acético (20 μΐ, 0,0004 mol), anilina (1 M em DCM, 140 μΐ) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,022 g, 0,00010 mol) foram adicionados. A reacção foi agitada durante a noite e dividida em compartimentos entre DCM e NaHC03 sat., lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para dar 21 mg de um produto como um vidro laranja pálido (70 % de rendimento). :H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,4 (1H, d); 8,15 (1H, s); 7,65 (1H, d); 7,35 (3H, m); 7,09 (1H, d); 6,82 (1H, m); 6,89 (2 80 h, m); 5,8 (2 h, s); 4,35 (2 h, s); 3,6 (2 h, t); 2,5 (3H, s); 0,99 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+M)+: 433.
Etapa 3. [3-Metil-l-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amina A desprotecção de N-[3-metil-l-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pyaolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4- il]metilanilina foi levada a cabo de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para dar o produto desejado (58 % de rendimento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,9 (1H, s); 8,38 (1H, d); 8,1 (1H, s); 7,4 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,3 (2 h, m); 7,0 (1H, d); 6,79 (1H, m); 6,77 (2 h, m) ; 4,25 (2 h, s) ; 3,81 (1H, s) ; 2,41 (3H, s). MS (M+H)+: 303.
Exemplo 25: 3—[3—Metil—1—(1H—pirrolo[2,3—b]piridin—4—il)— lH-pirazol-4-il]-ciclohexanol
Etapa 1. 3-Etoxi-l-[3-inetil-l-(l-[2- (trimety/sily/)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]ciclohex-2-en-l-ol
A uma solução -75 °C de 4-(4-bromo-3-metil-lH pirazol-l-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil"lH_ 81 pirrolo[2,3- bjpiridina (0,11 g, 0,00027 mol) em THF (1,5 ml, 0,018 mol) foi adicionado 1,6 M de n-butillitio em hexano (0,22 ml) . A mistura de reacção tornou-se laranja escuro. Após -10 min, 1,0 M de dibrometo de magnésio em éter (0,35 ml) foi adicionado. Após outros 50 min, uma solução de 3-etoxi-2-ciclohexen-l-ona (41,5 ml, 0,000308 mol) em THF (-0,3 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida até -40 C ao longo de -1 h e extinta com NH4C1. Então acetato de etilo/água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com salmoura, e concentrada para dar 145 mg de um óleo laranja. O produto bruto foi submetido a cromatografia com gradiente de 0-50 % de acetato de etilo/hexano, amostra em DCM. Colhidos 35 mg do prduto como um óleo (30 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,49 (1H, d); 8,38 (1H, s); 7,55 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,1 (1H, d); 6,0 (2 h, s); 3,6 (2 h, t); 2,81 (2 h, m); 2,62 (3H, s); 2,58 (2 h, m); 2,27 (2 h, m) ; 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s) . MS (M+H) + : 422.
Etapa 2. 3-[3-Metíl-l-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH- pirrolo[2, 3~b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]ciclohexanol
Uma mistura de 3-[3-metil-l-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridin4-il)-lH-pirazol-4-il]ciclohex-2-en-l-ona (0,019 g, 0,000045 mol) e paládio sobre carbono (Pd/C) (0,018 g, 0,000017 mol) em metanol (2 ml, 0,05 mol) foi desgaseifiçada e foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite. Uns 48 mg adicionais de 10 % de Pd/C foram adicionados e agitados sob uma atmosfera de hidrogénio durante 8 h. O paládio foi filtrado e o filtrado foi agitado com tetrahidroborato de sódio (0,032 g, 0,00084 mol) durante 5 h. A reacção foi purificada por meio de prep-HPLC para dar 5 mg do produto desejado. MS (M+H)+: 426.
Etapa 3. 3-[3-Metil-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-ciclohexanol 82 A desprotecção de 3-[3-metil-l-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4- il]ciclohexanol foi levada a cabo de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para dar o produto desejado (40 % de rendimento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,72 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,95 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,02 (1H, d); 3,78 (1H, m) ; 2,6 (1H, m) ; 2,4 (3H, s); 1,2-2,4 (8H, m) . MS (M+H) + : 296.
Exemplo 40: 4-[1-(3-Metoxi-l-metil-propil)-lH-pirazol-4- il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina o—
Etapa 1. 4-[1-(3-Metoxi-l-metilpropil)-lH-pirazol-4-il]-1- [2 - (trimetilsilil)etoxi]-metil-lH-pirrolo[2, 3~b]piridina A uma solução a 0 °C de 3—[4—(1—[2— (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butan-l-ol (o álcool foi feito por redução de DIBAL do éster no Exemplo 58) (0,056 g, 0,00014 mol)) em DMF (1 ml, 0,01 mol), foi adicionado hidreto de sódio (0,0107 g, 0,000268 mol). Após 5 min, iodeto de metilo (18 μΐ, 0,00029 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante um fim de semana. A mistura foi então dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água, separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi concentrada para dar um óleo laranja pálido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,4 (1H, d); 8,3 (1H, s); 8,0 (1H, s); 7,65 (1H, d); 7,27 (1H, d); 6,8 (1H, d); 5,8 (2 h, s); 4,7 (1H, m); 3,63 (2 h, t); 3,2-3,4 (2 h, m); 3,38 (3H, 83 s); 2,1-2,3 (2 h, m); 1,7 (3H, d); 1,0 (2 h, t); 0,0 (9H, s) . MS (M+H) + : 400 .
Etapa 2. 4-[1-(3-Metoxi-l-metil-propil)-lH-pirazol-4-il]- lH-pirrolo[2,3-b]piridina A desprotecção de 4-[1-(3-metoxi-l-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)-etoxi]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina foi levada a cabo de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para dar o produto desejado (25 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 10,0 (1H, s); 8,35 (1H, d); 8,18 (1H, s); 7,95 (1H, s) ; 7,41 (1H, d); 7,21 (1H, d); 6,75 (1H, d); 4,63 (1H, m) ; 3,15-3,4 (2 h, m) ; 3,35 (3H, s) ; 2,21-2,05 (2 h, m); 1,6 (3H, d). MS (M+H)+: 270.
Exemplo 42: 4-[1-(l-Metil-3-pirazol-l-il-propil)-1H- pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Etapa 1. 4-1-[l-Metil-3-(IH-pirazol-l-il)propil]-1H- pirazol-4-il-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2, 3-b] piridina A uma solução a 0 °C de metanossulfonato d 3-[4-(ΙΕ 2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butilo (preparado por mesilação do álcool como no Exemplo 59, Etapa 1) (0,055 g, 0,00012 mol) e 1H- pirazol (0,025 g, 0,00036 mol) em DMF (1 ml, 0,01 mol) foi adicionado hidreto de sódio (0,014 g, 0,00036 mol) . A solução resultante foi agitada durante a noite e então dividida em compartimentos entre acetato de etilo e 0,1 N HC1, água. A fase orgânica foi separada e lavada com 84 salmoura. A camada orgânica foi então concentrada para dar 49 mg de um vidro laranja pálido (87 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDC13 ): δ 00 (1H , d); 8,18 (1H , s) ; 7, 99 (1H, s ) ; 7, 6 (1H , t) ; 7,5 (1H, d) ; 7,4 (1H, t) ; 7,27 (1H, d) ; 6, 8 (1H, d) ; 6,3 (1H, m) ; 5,8 (2 h, s) ; 4, 2 (1H, m) ; 1 O 4, 2 (2 h, m) ; 3,61 (2 h, t ); 2,58 (2 h, m) ; 1,65 (3H, d) ; 1, 0 (2 h, t) ; 0,0 (9H, s) . MS (M+H)+: 436 • Etapa 2 . 4- [1 -d- -Metil -3-pirazol-l -il-propil) -1H- -pirazol-4- il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina A desprotecção de 4-1-[l-metil-3-(lH-pirazol-1-il)propil]-lH-pirazol-4-il-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina foi levada a cabo de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para dar o produto desejado (38 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 9,7 (1H, s); 8,38 (1H, d) ; \—1 00 (1H, s ); 7,7(1H, s); 7,59 (1H, t); 7,4 (1H, d); 7 ,35 (1H, t) ; 7, 21 (1H, d); : 6,75 (1H, d) ; 6,25 (1H, m); 4, 4 (1H, m) ; 3,9-4,15 (2 h, m) ; 2,55 (2 h, m) ; 1,63 (3H, d). MS (M+H) + : 306 . 0 seguintes compostos no Quadro 1 foram feitos por meio de métodos análogos ao procedimentos anteriores como é indicado. "Purificação A" indica que o produto após a desprotecção foi purificado por meio de HPLC preparativa sob as seguintes condições: C18 eluindo com um gradiente de MeCN/H20 que contêm 0,15 % de NH40H.
Quadro 1
Ex. N2. Estrutura Nome MS (M+H) Prep. Ex. N2. 4 w éster etílico do ácido 1-(1H-Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- carboxílico 256 1 85 (cont.) 01 s ú W Estrutura Nome MS(M+H) Prep. Ex. N2 . 5 v Ph >> Ò3 4-(3-Metil-4-fenil-pirazol-l-il)-1H- pirrolo[2,3—b]piridina 274 1 6 p\ O N Ò3 H 4-(3-Fenil-pirazol-l-il)-lH-pirrolo [2,3-b] piridina 260 1 7 Br ¢0 w H 4-(4-Bromo-imidazol-l-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina 262 13 8 X N Ò3 N H 4-(4-Bromo-3-metil-pirazol-l-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina 262 1 O-CN 3-[3-Metil-l-(IH-pirrolo[2,3- 9 N Ò3 H b]piridin-4- il)-lH-pirazol-4-il]-benzonitrilo 299 1 86 (cont.) 01 s ú W Estrutura Nome MS(M+H) Prep. Ex. N2 . 10 CN N oo kN^fj 4- [3-Metil-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-lH-pirazol-4-il]-benzonitrilo 299 1 16 p^F N Ò3 N H 4- [4-(3-Flúor-fenil)-3-metil-pirazol-1- il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 292 1 17 f3c ^ ^ CF3 Óq H 4- [4-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3- metil-pirazol-l-il]-1H-pirrolo [2,3 —b] piridina 410 1 18 F J^F N Ò3 M H 4-[4-(3,5-Difluoro-fenil)-3-meti1-pirazol- 1—i1]-lH-pirrolo [2,3-b]piridina 310 1 87 (cont.) 01 s ú W Estrutura Nome MS(M+H) Prep. Ex. N2 . 19 N N H {3-[3-Metil-l-(IH-pirrolo[2,3— b]piridin-4- il)-lH-pirazol-4-il]-fenil}-metanol 304 1 20 rí Nk > ÇQ1 4-(3-Metil-4-pirimidin-5-il-pirazol-l-il)- IH-pirrolo [2,3-b]-piridina 276 1 21 1 κ 3? M iP^r\ w H 4- [3-Metil-4-(l-metil-lH-indol-5-il)-pirazol-l-il]-IH-pirrolo[2,3-b]piridina 327 1 22 S o N CD 4-(3-Metil-4-tiofen-3-il-pirazol-1-il)- IH-pirrolo[2,3-b]-piridina 280 1 88 (cont.) 01 s ú W Estrutura Nome MS(M+H) Prep. Ex. N2 . 23 w N Ò3 N H N,N-Dimetil-4-[3-metil-l-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]-benzenossulfonamida 381 1 24 NH (~S N Ò3 N H N- { 4-[3-Metil-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 4—i1)-lH-pirazol-4-il]-fenil}-acetamida 331 1 26 Ir Ò5 M H 3-terc-Butil-l-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-4-carbonitrilo 265 1 27 NCwBr N Ó3 " K 4-Bromo-l-(IH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- lH-pirazol-3-carbonitrilo 287 1 28 o- ncx Q Ò3 4-(3-Ciano-fenil)-1-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carbonitrilo 310 1 89 (cont.) 01 s ú W Estrutura Nome MS(M+H) Prep. Ex. N2 . 29 HO F ( Ò3 W H 3 - [1-(IH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3- trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-propan-l-ol 254 1 30 CH2OH O N Òo 3-[3-Metil-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-lH-pirazol-4-il]- prop-2-en-l-ol 310 1 31 Ç^° N Ô3 2-[4-Bromo-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-isoindole-1,3-diona 408 1 32 θ' N I 4- [4-(2,6-Dimetil-fenil)-3-metil-pirazol-l-il]-IH-pirrolo[2,3- 302 1 ixy M H b]piridina 90 (cont.)
ΟΙ s ú W Estrutura Nome MS(M+H) Prep. Ex. N2 . 33 \ y—cn h2n ‘ lO N c*x> H 3- [3-Amino-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-4-il]-benzonitrilo 300 1 34 CH2Ph 1 ^ ^—CN HN >=/ -O N i 3-[3-Benzilamino-l-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-benzonitrilo 390 1,15 35 S— /~~v / \ 7— CN HN V=/ N Ò3 N H N- [4-(3-Ciano-fenil)-1-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-acetamida 342 1,14 36 N-N N H 3 - [4-(IH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol- 1-il]-propan-l-ol 242 58 Purificação A 37 —^”^OH N-N H 3 - [4-(IH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol- 1-il]-butan-l-ol 256 58 Purificação A 91 (cont.)
01 s ú W Estrutura Nome MS(M+H) Prep. Ex. N2 . 38 N-N 0¾ 4- [4-(IH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol- 1-il]-pentanonitrilo 265 59 Purificação A 39 Ov V-nh2 nn-n IN H 4- [4-(IH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol- 1-il]-pentanoic ácido amida 283 60 Purificação A 41 O N— N-N H 4-[1-(3-Imidazol-l-il-l-metil-propil)-lH- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 306 42 43 CN CK^ ’—' N-N w H 4-Ciclopentil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 4—i1) — pirazol-l-il]-butironitrilo 319 59 Purificação A 92
Exemplo 46: sal trifluoroacetato de 4-(2-terc-Butil-l-metil-lH-imidaxol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Etapa 1. 4-(2-terc-butil-lH-imidazol-5-il)-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]meti1-lH-pirrolo[2,3-b]piridina A uma solução de ácido trimetilacético (0,169 ml, 0, 00147 mol) em etanol (6 ml, 0,1 mol) foi adicionado carbonato de césio (0,24 g, 0,00073 mol), e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. O solvente foi retirado a vácuo para proporcionar pivalato de césio. A uma solução de 2-cloro-l-(1-[ 2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)etanona (preparados, por exemplo, como em Ex. 50, Etapa 1) (0,054 g, 0,00017 mol) em DMF (1,8 ml, 0,023 mol) foi 93 adicionado pivalato de césio (0,0389 g, 0,000166 mol) e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Acetato de amónio (0,45 g, 0,0058 mol) foi adicionado, e a reacção foi aquecida no microondas até 170 C durante 5 minutos. Água foi adicionada e o produto foi extraído com MTBE. Os extractos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, então filtrados e concentrados. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (2,5 % de MeOH/DCM) para proporcionar 4—(2— terc - butil-lH- imidaxol-5 -il) -1- [2- (trimet ilsilil ) etoxi ] meti 1-1H- -pirrolo[2 ,3-b]p >irid ina (32 mg, 52 %) . ΧΗ RMN (40 0 MHz, CDC13) : 5 8,31 (d, 1H) , 7 , 50 (s, 1H) , 7,40 (d, 1H), 7,37 (< d, 1H), 6, 94 (d, 1H) , 5, 69 (s, 2H) , 3, 52 (dd, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,90 (dd, 2H) , -0, 08 (s, 9H); MS(ES):371 (M+l).
Etapa 2. 4-(2-terc-butil-l-metil-lH-imidazol-4-y/)-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]meti1-lH-pirrolo-[2,3-b]piridina A uma mistura de 4-(2-terc-butil-lH-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,019 g, 0,000051 mol) e carbonato de potássio (0,15 g, 0,0011 mol) em DMF (3 ml, 0,04 mol) foi adicionado iodeto de metilo (0,01 ml, 0,00015 mol) em duas porções ao longo de 48 horas. Água foi então adicionada e o produto foi extraído com MTBE. Os extractos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo, então purificados por meio de cromatograf ia em sílica gel (20 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 4-(2-terc-butil-l-metil-lH-imidazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil) etoxi]metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina (10 mg, 51 % ) · XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,37 (d, , 1H), 7,54 (d, 1H) 7, 44-7,22 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H), 5, 78 (s, 2H), 3,93 (s 3H), 3,60 (dd, 2H), 1,61 (s, 9H) , 0, 98 (dd, 2H), 0, 00 (s 9H); MS(ES):385 (M+l). Etapa 3. 94
Uma solução de 4-(2-terc-butil-l-metil-lH-imidazol-4-il)-1- [2-(trimetilsilil)-etoxi]-metil-lH-pirrolo[ 2,3-b] piridina (0,010 g, 0, 000026 mol) em TFA (3 ml, 0,04 mol) foi agitada durante 2 horas. Então o TFA em excesso foi evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (3 ml, 0,07 mol) e NH40H (1 ml) durante 16 horas. 0 solventes foram retirados e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar sal trifluoroacetato de 4-(2-terc-butil-l-metil-lH-imidazol-4-il)-1H- pirrolo [ 2 ,3-b]piridina, (9 mg, 9 0 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, d6- DMSO): δ 12,24 (s, 1H), 8,38 (s 1, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70- 7,63 (m, 2H) , 7,08 (s 1, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H); MS(ES):255 (M+l).
Análogos adicionais foram preparados como é mostrado no Quadro 2 utilizando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 46 com diferentes materiais de partida tal como ácidos carboxílicos alternativos na Etapa 1. Quando os análogos foram obtidos como a base livre, o produto foi obtido por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH4OH). Os resultados são sumarizados no Quadro 2 de acordo com a seguinte estrutura:
(Y)«-Z HNp ν,Ν
Quadro 2
Ex. N°. Nome -(Y)n-Z MS (ES) (M+l) 47 4-(2-fenil-lH-imidazol-5-il)-lH-pirrolo[2,3- ni 261 b]piridina 48 sal trifluoroacetato de 4-(2-benzil-lH- 275 imidazol-5-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina u 95 95 (cont.) Εχ. 49 N° . Nome -(Y)n-Z MS (ES) (M+l) sal trifluoroacetato de 4-[2-(1-feniletil)- (recémico) 289 lH-imidazol-5-il]-IH-pirrolo[2,3-b] piridina u
Exemplo 50: sal trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-l,3-tiazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
•TFA
Etapa 1. 2-Cloro-l-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH- pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)et anona A uma solução de 4-bromo-l-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (2,05 g, 0,00626 mol) em THF (10 ml, 0,123 mol) a 0 °C foi adicionado gota a gota uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em éter (2,0 M, 9, 4 ml) . A mistura foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. Esta mistura foi então transferida via cânula a uma solução de 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (2,84 g, 0,0207 mol) em THF (10 ml). Após 30 minutos de tempo de reacção, a solução foi extinta pela adição de solução aquosa de cloreto de amónio saturada. O produto foi extraído com acetato de etilo, os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SC>4, filtrados e concentrados. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (0-20 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2-cloro-l-(1- [2- -(t r imet ilsilil) -etoxi] meti 1-1H- -pirrol 0 [ 2, 3-b]piridin -4- il) et anona (711 mg , 35 %) . ΧΗ RMN (4 C 10 MHz, CDC13): δ 8,56 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H), 7,60 (d 1H) r 7,23 (d, 1H) , 5, 80 (s, 2H) , 4,91 (s, 2 H), 3,60 (dd 2H) r 0,98 (dd, 2H) , 0,01 (s, 9H) ; MS (ES) : 325 (M+l). 96
Etapa 2. sal trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-l,3-tiazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de 2-cloro-l-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-etanona (0,050 g, 0,00015 mol) e benzenocarbotioamida (0,031 g, 0, 00022 mol) em etanol (2 ml, 0,03 mol) foi aquecida a refluxo durante 1 hora. O solvente foi retirado a vácuo. Acetato de etilo foi adicionado, e o sólido resultante foi isolado por filtração. 0 produto bruto sólido foi agitado com TFA durante 1 hora, então o excesso de TFA foi retirado a vácuo. O resíduo bruto foi então agitado com NH4OH aq. e MeOH durante 16 horas. O solvente foi retirado e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar 4-(2-fenil-1,3- tiazol-4-il)-lH-pirrolo [ 2,3-b]piridina como o sal trifluoroacetato (11 mg, 18 %) . 1H RMN (400 MHz, d6-DMS0): δ 12,01 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8,39 (s 1, 1H) , 8,13-8,07 (m, 2H), 7,81 (d, 1H) , 7, 67, 7.64 (m, 1H) , 7, 62-7, 52 (m, 3H), 7,22 (d, 1H); MS(ES):278 (M+l).
Exemplo 51: sal trifluoroacetato de N-Metil-N-propil—4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina
TFA
Etapa 1. N-Metil-N-propiltioureia N-Metil-N-propilamina (0,501 ml, 0,00488 mol) foi adicionada a uma solução de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,957 g, 0,00537 mol) em THF (9 ml, 0,1 mol), e a solução resultante foi agitada durante 16 horas. O intermediário da mistura de reacção foi isolado por meio de cromatografia em 97 sílica gel (5 % de MeOH em DCM) e este intermediário foi agitado com amónia (solução a 7 M em MeOH) (6 ml) durante 48 horas. 0 solvente foi retirado a vácuo. N-metil-N-propiltioureia foi obtida após cromatografia flash em coluna (4 % de MeOH em DCM).
Etapa 2.
Uma solução de 2-cloro-l-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-etanona (0,050 g, 0,00015 mol) e N-metil-N-propiltioureia (0,030 g, 0, 00022 mol) em etanol (2 ml, 0,03 mol) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. Então, o etanol foi retirado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 2 ml de TFA e agitado durante 40 minutos. O TFA em excesso foi retirado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de MeOH. A isto foi adicionado 0,5 ml de NH40H e 100 ml de etilenodiamina, e a solução resultante foi agitada durante 16 horas. Solvente foi retirado, então água foi adicionada para dar um precipitado branco que foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar N-metil-N-propil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol- 2-amina como 0 sal trifluoroacetato (39 mg, 67 %) . ΧΗ RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,46-8,12 (s 1, 1H) , v, 92 (s 1, 1H) , 7, 72 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (s 1, 1H) , 3,56 (t, 2H) , 3,20 (s, 3H), 1,78 (dq, 2H), 1, 00 (t, 3H) ; MS(ES): 273 (M+l).
Análogos de aminotiazol adicionais foram preparados por meio de procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 51, utilizando diferentes materiais de partida tal como tioureias alternativas na Etapa 2. Nos Exemplos 52 e 53, o precipitado branco obtido pelo procedimento do Exemplo 51 foi isolado por filtração, lavado com água e secas sob alto vácuo para proporcionar os análogos como a amina livre. Os resultados são sumarizados no Quadro 3 de acordo com a seguinte estrutura: 98
Quadro 3 No. Ex. Nome R MS (ES) (M+l) 52 N-fenil-4-(IH-pirrolo[2,3 —b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina 293 53 N-metil-N-fenil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina 307 Exemplo 54: sal trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-l,3-tiazol- 5-il)-lH-pirrolo[2,3 —b]piridina N=
TFA
Etapa 1. ácido (2-Fenil-l,3-tiazol-5-il)borónico A uma solução de n-butillítio em hexano (1,6 M, 2,1 ml) em éter (20 ml) a -78 °C, uma solução de 2-fenil-l,3-tiazol (449 mg, 0,00278 mol) em éter (5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante uma hora a -78 °C seguida pela adição de éster trimetilico do ácido bórico (0,949 ml, 0, 00835 mol) . A mistura foi agitada a -78 °C durante 15 minutos, então foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente e foi agitada durante 40 minutos adicionais. Solução de NH4C1 saturada aquosa foi adicionada, seguida por 1,0 N de HC1 aquoso. A mistura acidificada foi agitada durante 15 minutos, e o produto desejado foi extraído com quatro porções de DCM que contêm 99 15 % de isopropanol. Os extractos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados para dar 566 mg de um sólido branco que contêm o ácido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)borónico desejado como uma mistura com 2-fenil- 1.3- tiazol. Esta mistura foi utilizada na Etapa 2 sem purificação adicional. MS(ES):206 (M+l).
Etapa 2. A uma mistura de ácido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)borónico (75,0 mg, 0,000366 mol) e 4-bromo-l-[2-(trimetilsilil) etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (80 mg, 0,000244 mol) em DMF (4 ml, 0,0516 mol) foi adicionado uma solução de carbonato de potássio (101 mg, 0,000732 mol) em água (1 ml, 0,0555 mol) . A mistura foi purgada com uma corrente constante de azoto durante 15 minutos.
Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,000018 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida até 125 °C durante 30 minutos. 0 produto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar 12 mg de um sólido amarelo que contêm o produto desejado como o principal componente. A mistura foi agitada em TFA (1 ml) durante 1 hora. Então excesso TFA foi retirada a vácuo e o resíduo resultante foi agitada com 2 ml de MeOH, 0,5 ml de NH40H e 100 ml de et ilenodiamina durante 16 horas. 0 produto foi isolado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar sal trifluoroacetato de 4-(2-fenil- 1.3- tiazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (5 mg, 5 %).1H RMN (400 MHz, CD30D) : 8 8,64 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,10-8,04 (m, 2H), 7,73 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,56-7,51 (m, 3H), 7,14 (d, 1H); MS(ES):278 (M+l).
Exemplo 55: sal trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanoato de etilo (55a) E ácido 2-Metil-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanóico (55b) 100
4-(lH-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (60 mg, 0,00019 mol) foi dissolvido em DMF (1,5 ml), e a solução foi arrefecida até 0 °C com um banho frio. Hidreto de sódio (15 mg, 0, 00038 mol) foi adicionado. Após agitar durante 10 min, éster etílico do ácido 2-bromo-2-metil-propanóico (42 μΐ, 0,00028 mol) foi adicionado. O banho frio foi então retirada e a mistura de reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A mistura de reacção foi extinta com solução cloreto de amónio saturado. Mais água foi adicionada, e o produto foi extraído com MTBE. Os extractos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de TFA e agitada durante 1 h. Então o excesso de TFA foi retirado a vácuo e o residuo resultante foi agitado em 2 ml de EtOH que contêm 0,6 ml de solução de NH4OH durante 16 horas. Agentes voláteis foram retirados, e a purificação da mistura foi levada a cabo via HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,1 % de TFA) proporcionou sal trifluoroacetato de 2-metil- 2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1- il]propanoato de etilo (13 mg, 17 %): ΧΗ RMN (300 MHz, d6- DMSO):: 5 12, 03 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,31-8,19 (m, 2H) , 7,59 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,98 (s 1, 1H), 4,10 (q, 2H), 1,84 (s, 6H), , 1,12 (t, 3H); MS(ES):299 (M+l) e ácido 2- metil-2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il] propanóico (27 mg, 53 %) : ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 12,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,59 (s 1, 1H), 101 7,48 (d, 1H), 6,99 (s 1, 1H), 1,83 (s, 6H); MS(ES) :271(M+H) .
Exemplo 56: 2-Metil-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanamida
Uma mistura de ácido 2-metil-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanóico (23 mg, 0,000085 mol) e N,N—carbonildiimidazol (CDI) (21 mg, 0,00013 mol) em 2 ml de DMF foi agitada durante 3 horas. Um excesso de sólido NH4C1 e TEA foi adicionado à mistura e esta foi agitada durante 3 horas. A maioria de solvente foi retirado a vácuo, e o residuo bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,1 % de TFA) seguida por re-purificação via HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH4OH) para proporcionar 2-metil-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanamida (6 mg, 26 %) . RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 11,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,47 (t, 1H) , 7,29 (d, 1H), 7,21 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 1,77 (s, 6H); MS(ES):270 (M+l).
Exemplo 57: sal trifluoroacetato de 3-metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]butanoato de etilo 102
\j>0B
N-N
•TFA
Etapa 1. 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lHpirazol-l-il]butanoato de etilo 4-(lH-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (220 mg, 0,0006996 mol) e éster etílico ácido 3-metil-2-butenóico (292 ml, 0,00210 mol) foram dissolvidos em DMF (10 ml) . Carbonato de césio (912 mg, 0,00280 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi diluída com água, e o produto foi extraído com MTBE diversas vezes. Os extractos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (0-60 % EtOAc/ Hexanos) para proporcionar 3-metil-3-[ 4-(ΙΕ 2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)- -1H- -pi] razol-l-il] | but anoato de etilo (244 mg, 79 %) RMN (31 00 MHz, CDCls ;): δ 8,37 (d, 1H) , 8,11 (s, 1H) f 8,09 (s, 1H) ,7 ,45 (d, 1H ), 7, 24 (d, ih; i, 6,79 (d, 1H) , 5, 11 (s, 2H) , 4, ,10 (q, 2H) , 3,62 (dd, 2H) , r 3,04 (s, 2H) , 1, 88 (s, 6H) , 1, 20 (t, 3H) , 0,98 (dd, 2H), 0, 00 (s, 9H); MS(ES) : 443 (M+l).
Etapa 2.
3-meti1-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanoato de etilo (20 mg, 0,0000452 mol) foi agitado em 1 ml de TFA durante 1 hora. Então o excesso de TFA foi retirado a vácuo. O resíduo foi agitado durante 16 horas em 2 ml de MeOH que contêm 0,5 ml NH4OH. Evaporação do agentes voláteis foi seguido por purificação por meio de HPLC 103 preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar sal trifluoroacetato de 3-metil- 3-[ 4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il] butanoato de etilo, (5 mg, 26 %) . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,19 (s, 1H) , 8,61 (s 1, 1H) , 8,34-8,22 (brm, 2H), 7,62 (s 1, 1H), 7,51 (d 1, 1H), 7,02 (s 1, 1H), 3,91 (q, 2H), 2,96 (s, 2H) , 1,70 (s, 6H) , 1,02 (t, 3H) ; MS(ES):313 (M+l).
Exemplo 58: sal trifluoroacetato de 3-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butan-l-ol
\J_V~OH
N-N
•TFA A uma solução de 3-metil-3-[4-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-ΙΗ-pira- zol-1-il]butanoato de etilo (213 mg, 0,000481 mol) em THF (5 ml, 0,0616 mol) a -78 °C foi adicionado hidreto de diisobutilaluminio em DCM (1,00 M, 1,1 ml) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 3 horas durante cujo tempo a reacção foi lentamente aquecida até -10 °C. À mistura a -10 °C foi cuidadosamente adicionado tartrato de K/Na tetrahidrato em água. A mistura foi agitada durante 2 horas, então foi extraída com três porções de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com duas porções de água e uma porção de salmoura, então secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para proporcionar 3-meti1-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]butan-l-ol (185 mg, 96 %), que foi utilizado sem purificação
adicional. Uma porção do álcool assim obtido (15 mg, 0,000037 mol) foi agitado em TFA (1 ml) durante 2 horas. O 104 TFA foi retirado a vácuo e o resíduo foi agitado com 2 ml de MeOH que contêm 0,5 ml de NH4OH durante 16 horas. Os agentes voláteis foram retirados e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar 3-
metil-3-[4-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il] butan-l-ol como o sal trifluoroacetato (8,0 mg, 57 %) . 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 12,17 (s, 1H) , 8,58 (s 1, 1H) , 8,32-8,22 (br m, 2H), 7,62 (s 1, 1H), 7,53 (d 1, 1H), 7,03 (s 1, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,07 (t, 2H) , 1,62 (s, 6H) ; MS (ES) : 271 (M+l) .
Exemplo 59: sal trifluoroacetato de 4-Metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanonitrilo
\J_/~CN
N-IM
•TFA
Etapa 1. 4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2, 3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]pentanonitrilo TEA (38,0 ml, 0,000273 mol) e cloreto de metanossulfonilo (21,1 ml, 0,000273 mol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de 3-metil-3-[4-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]butan-l-ol (preparado como no Exemplo 58) (81 mg, 0, 00020 mol) em DCM (4 ml, 0,05 mol) a 0o C. A mistura de reacção foi mantido a esta temperatura durante 1,5 horas, então foi extinta pela adição de água. A mistura de reacção foi extraída com DCM quatro vezes. Os extractos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para proporcionar metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3- 105 b]piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]butilo bruto (87 mg). MS(ES):479 (M+l).
Uma mistura de metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il] butilo (42 mg, 0,000088 mol) e cianeto de potássio (46 mg, 0, 000702 mol) em DMF (1 ml) foi aquecida no reactor de microondas durante 30 min a 125 °C seguida por 30 min adicionais a 135 °C. A mistura foi então diluída com água, e o produto foi extraído com três porções de MTBE. Os extractos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar 61 mg de 4-meti1-4—[4—(1—[2—(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo-[2,3— b]piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanonitrilo bruto, que foi utilizado sem purificação adicional. MS(ES):410 (M+l). Etapa 2. 4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanonitrilo (57 mg, 0,00014 mol) foi agitado em DCM (4 ml) e TFA (1 ml) durante 2 horas. O solventes foram retirados a vácuo e o resíduo foi agitado em 2 ml de MeOH que contêm 0,2 ml de etilenodiamina durante 16 horas. Os agentes voláteis foram evaporados e o produto foi isolado da mistura de reacção por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,1 % de TFA) proporcionando 4-metil-4-[4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]pentanonitrilo como o sal trifluoroacetato (10 mg, 18 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, dg-DMSO): δ 12,09 (s, 1H), 8, 58 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7, 48 (d, 1H) , 7, 00 (s 1, 1H), 2,33-2,21 (m, 4H) , 1,61 (s f 6H) ; MS(ES):280 (M+l).
Exemplo 60: sal trifluoroacetato de 4-Metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanamida 106
O 4-metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanenitrilo bruto (36 mg, 0,000088 mol, veja-se a preparação no Exemplo 59), foi agitado em TFA (2 ml) durante 1 hora. A mistura foi concentrada para eliminar o TFA em excesso, e o residuo resultante foi agitado em 2 ml de metanol que contêm 0,5 ml de NH40H durante 16 horas. 0 produto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar 4-metil-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il] pentanamida como o sal trif luoroacetato (21 mg, 58 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, dg-DMSO) : δ 12,18 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,33-8,21 (m, 2H), 7,62 (s 1, 1H), 7,53 (d, 1H) , 7,22 (s 1, 1H), 7,04 (s 1, 1H), 6,71 (s 1, 1H) , 2,14-2,07 (m, 2H) , 1,86-1,79 (m, 2H), 1,58 (s, 6H); MS(ES): 298 (M+l).
Exemplo 61: sal trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanonitrilo, E sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanonitrilo
A uma
N-N .CN
de
N-N .CN
solução 4-(lH-pirazol-4-il)-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 107 g, 0,00016 mol) em ACN foram adicionados 2-butenonitrilo (0,014 ml, 0,00017 mol) e DBU (0,029 ml, 0,00020 mol). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. Então os agentes voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada sucessivamente com 1,0 N de HC1, água, e salmoura, então foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Para obter os enantiómeros em forma substancialmente pura, o Método A (vide infra) foi utilizado. 0 resíduo bruto foi dissolvido em TFA (7 ml, 0,09 mol) e a solução foi agitada durante 1 hora. Então o TFA em excesso foi evaporado e o resíduo foi então agitado com etilenodiamina (0,1 ml, 0,001 mol) em metanol (4 ml, 0,09 mol) durante 16 horas. A mistura foi concentrada, e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar sal trifluoroacetato de 3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanonitrilo (35 mg, 61 %) . ΧΗ RMN (300 MHz, d6- -DMSO) : Ô 12, 16 (s, 1H) 8, 73 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, 1H) , 7, 65- -7,61 (m 1H) , 7,48 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4, 86 (q. 1H ) , 3, 17 (d 2H) , 1,57 (d, 3H); MS(ES): 252 (M+l ) ·
Análogos adicionais foram preparados por meio de procedimentos análogos a aqueles descrito no Exemplo 61 utilizando diferentes materiais de partida para alquilação do anel de pirazol. Por exemplo, o nitrilos a,β-insaturados foram preparados por meio de procedimentos análogos ao seguinte, ilustrados para (2E)- e (2Z)-hexenonitrilo: A uma solução de 1,00 M de terc- butóxido de potássio em THF a 0 °C (24,2 ml) foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (4,10 ml, 0,025 mol) em THF (30 ml) gota a gota. O banho foi retirado e a solução foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente. Após alcançar temperatura ambiente, a solução foi re-arrefecida até 0 °C e uma solução de butanal (2,00 ml, 0,023 mol) em 108 THF (7 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente e agitasse durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etilo e água. as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Isto proporcionou 1,6 g de uma mistura bruta que contêm tanto (2E)- como (2Z)-hexenonitrilo, que foi utilizado sem purificação adicional na etapa de alquilação subsequente. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 6,72 (dt, 1H trans olefina) , 6,48 (dt, 1H cis olefina) , 5,34 (dt, 1H trans olefina), 5,31-5,30 (m, 1H cis olefina).
Onde foi desejáveis para obter os enantiómeros em substancialmente forma pura, separação quiral foi realizado por um dos seguinte métodos: A) A separação foi realizada no intermediário SEM-protegido após cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/ hexanos) por meio de HPLC quiral preparativa (coluna de OD-H, eluindo com 15 % de etanol em hexanos); B) A separação foi realizada na base livre desprotegida por meio de HPLC quiral preparativa (coluna de OD-H, eluindo com 15 % de etanol em hexanos); C) A separação foi realizada no intermediário SEM-protegido após cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/ hexanos) por meio de HPLC quiral preparativa (coluna de AD-H, eluindo com 10 % de etanol em hexanos); D) A separação foi realizada no intermediário SEM-protegido após cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/ hexanos) por meio de HPLC quiral preparativa (coluna de AD-H, eluindo com 15 % de etanol em hexanos); E) A separação foi realizada no intermediário SEM-protegido após cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/ hexanos) por meio de HPLC quiral preparativa (coluna de OD-H, eluindo com 20 % de etanol em hexanos; ou 109 F) A separação foi realizada no intermediário SEM-protegido após cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/ hexanos) por meio de HPLC quiral preparativa (coluna de OD-H, eluindo com 30 % de etanol em hexanos. Uma coluna de OD-H refere-se a Chiralcel OD-H de Chiral Technologies, Inc 3x25 cm, 5 pm. Uma coluna de AD-H refere-se a ChiralPak AD-H de Chiral Technologies, Inc. 2x25 cm, 5 μπι. Os resultados são sumarizados para os compostos no Quadro 4 a seguir. 109
IN H
Quadro 4
Ex. N=. Nome R MS (ES) (M+l) Método de preparação e separação quiral 62 sal trifluoroacetato de 3-[4-(lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il] propanonitrilo H 238 Ex. 61 63 sal trifluroracetato de (3 S)—3 —[4—(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il] hexanonitrilo e sal trifluroracetato (3R)-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il] hexanonitrilo Pr 280 Ex. 61 Método B 110(cont.)
01 s k w Nome R MS (ES) (M+l) Método de preparação e separação quiral 64 sal trifluoroacetato de (3S)-3-ciclopentil-3- [4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo e sal trifluoroacetato de (3R)-3-ciclopentil-3- [4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo vO 306 Ex. 61 Método C 64a (35)-3-ciclohexil-3- [4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo e (3R)-3-ciclohexil-3- [4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo vO 320 Ex. 61 Método D
Exemplo 65: sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]hexanonitrilo e sal trifluoroacetato (3S)-3-[4-(7H-Pirrolo\2,3-d]pirimidin-4—il)-ΙΗ-pirazol-l-il]hexanonitrilo 111
Etapa 1. 4-Cloro~7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3~d]pirimidina A uma solução de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (0,86 g, 0,0056 mol) em DMF (20 ml, 0,2 mol) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (0,27 g, 0,0067 mol) em diversas porções. A mistura de reacção foi agitada durante 45 minutos adicionais seguido por uma adição gota a gota de cloreto de p-(trimetilsilil)etoxi]-metilo (1,2 ml, 0,0067 mol) . A mistura resultante de reacção foi agitada a 0 °C durante 45 min, então foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água, salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado para dar um óleo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (0-15 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 4-cloro-7-[ 2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,40 g, 88 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,71 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,59 (dd, 2H), 0,97 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):284 (M+l).
Etapa 2. 4-(lH-Pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina A uma mistura de 4-cloro-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,4 g, 0,0049 mol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (1,4 g, 0,0074 mol) em DMF (40 ml, 0,5 mol) foi adicionado carbonato de potássio (2,0 g, 0,015 mol) em 15 ml de água. A mistura foi purgada com uma 112 corrente constante de azoto durante 15 minutos. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0 ) (0,41 g, 0,00036 mol) foi adicionado e a reacção foi aquecida até 125 °C durante 30 min. A mistura foi permitida que para arrefecesse então foi diluida com acetato de etilo. A mistura de reacção diluída foi lavada com água, salmoura, seca em Na2S04 e concentrada para dar uma solução num pequeno volume de DMF (aproximadamente 2-3 ml) . Água foi adicionada, que fazem com que o material forme um goma nas paredes do balão. Então a água foi decantada, e os sólidos foram dissolvidos em acetato de etilo. A solução foi seca em Na2S04, e concentrada a vácuo para proporcionar um sólido amarelo. O produto foi triturado com éter etílico para proporcionar 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo [2 ,3- •d]pirimidina como um pó branco que foi seco sob vácuo (1 g, 60 %). XH RMN (300 MHz, CDC1 3) · δ 10,80 (s 1, 1H), 8, 93 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7, 46 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H), 5, 73 (s, 2H), 3,61 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H) , 0, 00 (s, 9H); MS(ES):316 (M+l).
Etapa 3. A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) em ACN (1 ml, 0,02 mol) foi adicionado hex-2-enenitrilo (0,100 g, 0,00105 mol) (como uma mistura de isómeros cis e trans), seguido por DBU (60 ml, 0,0004 mol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. O ACN foi retirado a vácuo. 0 residuo bruto foi dissolvido em acetato de etilo, e foi lavado com 1,0 N de HC1, salmoura, seco em Na2S04 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (0-70 % de EtOAc/ Hexano) para proporcionar 56 mg de produto, que foi agitado com 1:1 TFA/DCM durante 1 hora e o solventes foram evaporados. O produto resultante foi agitado com metanol (4 ml, 0,1 mol) que contêm etilenodiamina (0,1 ml, 0,001 mol) durante a 113 noite. 0 solvente foi evaporado e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar 3 —[4 — (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]hexanonitrilo como o sal trifluroacetato. Onde for desejado, os enantiómeros foram isolados em forma substancialmente pura pelo Método A descrito anteriormente para o exemplo 61. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 4, 87-4, 77 (m, 1H) , 3,26-3,05 (m, 2H) , 2,20-2,05 (m, 1H) , 2,00-1,86 (m, 1H), 1,40-1,10 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); MS(ES):281 (M+l).
Exemplo 67: (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo
Etapa 1. (2E)- e (2Z)-3-Ciclopentilacrilonitrilo A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (235 ml) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (39,9 ml, 0,246 mol) em THF (300 ml) . 0 banho frio foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente seguida por re-arref ecimento até 0 °C, em cujo tempo uma solução de ciclopentanocarbaldeído (22,0 g, 0,224 mol) em THF (60 ml) foi adicionado gota a gota. O banho foi retirado e a reacção aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 64 horas. A mistura foi dividida em compartimentos entre éter dietilico e água, a fase aquosa foi extraída com três 114 porções de éter, seguida por duas porções de acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, então secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para proporcionar uma mistura que contêm 24,4 g de isómeros de olefina que foram utilizados sem purificação adicional (89 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 6,69 (dd, 1H, trans olefina), 6,37 (t, 1H, cis olefina), 5,29 (dd, 1H, trans olefina), 5,20 (d, 1H, cis olefina), 3,07-2,95 (m, 1H, cis produto), 2,64-2,52 (m, 1H, produto trans), 1,98-1,26 (m, 16H).
Etapa 2. (3R)-e (3S)-3-Ciclopenthil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil~7H-pirrolo[2, 3-d]-pirimidin-4-íl)-1H- pirazol-l-il]propanonitrilo A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (15,0 g, 0,0476 mol) em ACN (300 ml) foi adicionado 3-ciclopentilacrilonitrilo (15 g, 0,12 mol) (como uma mistura de isómeros cis e trans), seguida por DBU (15 ml, 0,10 mol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O ACN foi evaporado. A mistura foi diluída com acetato de etilo, e a solução foi lavada com 1,0 N de HC1. A camada aquosa foi extraída de volta com três porções de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar um xarope incolor viscoso, que foi dissolvido em etanol e evaporado diversas vezes para eliminar o acetato de etilo, para proporcionar 19,4 g de aduto racémico (93 %) . Os enantiómeros foram separados por meio de HPLC preparativa, (OD-H, 15 % de etanol/hexanos) e utilizado separadamente na seguinte etapa para gerar seu produto final correspondente. Os produtos finais (veja-se Etapa 3) originados de cada um dos enantiómeros separados foram encontrados que são 115 inibidores activos de JAK; no entanto, o produto final originados do segundo picos para eluir a partir da HPLC preparativa foi mais activo que seu enantiómero. XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,85 (s, 1H) , 8,32 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H) , 4,26 (dt, 1H) , 3,54 (t, 2H), 3,14 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,67-2,50 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,80-1,15 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):437 (M+l).
Etapa 3. A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]propanonitrilo (6,5 g, 0,015 mol, enantiómero R ou S como isolado acima) em DCM (40 ml) foi adicionado TFA (16 ml) e esta foi agitada durante 6 horas. O solvente e TFA foram retirados a vácuo. O residuo foi dissolvido em DCM e concentrado utilizando um evaporador giratório duas vezes adicionais para eliminar tanto quanto possível do TFA. Seguindo isto, o resíduo foi agitado com etilenodiamina (4 ml, 0,06 mol) em metanol (30 ml) durante a noite. O solvente foi retirado a vácuo, água foi adicionada e o produto foi extraído em três porções de acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, decantados e concentrados para proporcionar o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente de metanol/DCM). A mistura resultante foi purificada adicionalmente por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que
contêm 0, 15 % de NH4OH) para proporcionar 0 produto (2,68 g. 58 %) . XH RMN (400 MHz, D6-dmso): δ 12,11 (s 1, 1H) , 8, 80 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, 1H) , 6, 98 (d, 1H) , 4,53 (dt, 1H) , 3,27 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H) , 2, 48-2,36 (m, 1H), 1,86- •1,76 (m, 1H), 1,68-1,13 (m, 7H) ; MS (ES):307 (M+l). 116
Análogos adicionais proporcionados no seguinte Quadros foram preparados por meio de procedimentos análogos a aqueles descritos em, por exemplo, os exemplos 61 e 65, utilizando diferentes materiais de partida tal como diferentes nitrilos a,β-insaturados na Etapa 3. 0 isolamento dos enantiómeros em forma substancialmente pura foi conseguida pelo método de separação quiral indicado descrito anteriormente (A-F) precedendo o Quadro 4. Onde o produto foi isolado como a amina livre, o produto após a desprotecção foi purificado por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,15 % de NH4OH) ao invés de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,1 % de TFA) . Isto é referido como "modificação G". Os resultados são sumarizados no Quadro 5 de acordo com a seguinte estrutura:
Quadro 5 117 01 s μ W Nome R', R" MS (ES) (M+l) Método de preparação e separação quiral 66 sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanonitrilo e sal trifluoroacetato de (3 S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo Me, H 253 Exemplo 65, Método A 67 (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrilo e (3S)-3-ciclopentil-3- [4-(7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrilo 307 Exemplo 67 vOH 68 sal trifluoroacetato de 2-metil-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]propanonitrilo H, Me 253 Exemplo 65, Não separados 118 (cont.)
01 s μ W Nome R', R" MS (ES) (M+l) Método de preparação e separação quiral 68a (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3—d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo e (3 S)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo Et, H 267 Exemplo 65, modificação G, Método E 68b (3R)-5-meti1-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4—il)— lH-pirazol-1-il]hexanonitrilo e (3 S)-5-meti1-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo 295 Exemplo 65, modificação G, Método A 68c (3R)-3-ciclohexil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrilo e (3 S)-3-ciclohexil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrilo 321 Exemplo 65, modificação G, Método A 119 (cont.) 119 Ex. N2.
Nome
R MS (ES) (M+l) Método de preparação e separação quiral (3R)-4-ciclopropil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- 68d il]butanonitrilo e (3 S)-4-ciclopropil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]butanonitrilo
279
Exemplo 65, modificação G, Método F
Exemplo 69: sal trifluoroacetato de 4-{1-[(IS)-1-
Metilbutil]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina trifluoroacetato sal e 4- {1-[(IR)-1-Metilbutil]-1H- pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) em DMF (2 ml, 0,02 mol) foi arrefecida num banho de gelo e a esta foi adicionado hidreto de sódio (0,013 g, 0,00032 mol). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, seguida por uma adição de 2-bromopentano (0,030 ml, 0, 00024 mol) . O banho de arrefecimento foi então retirado e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, em cujo tempo uma porção adicional de 2-bromopentano (0,015 ml, 0,00012 mol) 120 foi adicionado. Após 45 minutos, água foi adicionada e a mistura de reacção foi extraída com três porções de acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. 0 resíduo foi agitado com TFA (3 ml, 0,04 mol) e DCM (3 ml, 0,05 mol) durante 3,5 horas, então o solvente foi retirado a vácuo. O resíduo foi então agitado com NH4OH (1,5 ml) em MeOH (4 ml) durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa (C 18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar 4— [1—(1 — metilbutil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina como o sal trifluoroacetato (25 mg, 44 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,83 (s, 1H) , 8, 75 (s, 1H) , 8, 43 (s, 1H), 7,77 (d, 1H) r 7, 24 (d, 1H) , 4, 63- 4, 50 (m, 1H) , 2,07-1,91 (m, 1H), 1, 88 -1, 74 (m, 1H) , 1,58 (d, 3H) , 1,38- -1,09 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); MS(ES): 256 (M+l).
Isolamento dos enantiómeros em forma substancialmente pura foi conseguida por meio de separação da base racémica livre (isolado por meio de cromatografia flash em coluna após desprotecção, eluindo com um gradiente de MeOH/DCM) utilizando HPLC (OD-H, eluindo com 5 % de isopropanol/hexanos).
Exemplo 69a: 4-Metil-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-lH-pirazol-l-il]pentanonitrilo
CN
Etapa 1. 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]butanoato de etilo 121
Uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (12,1 g, 0,0384 mol), éster 3-metil-etílico do ácido 2-butenóico, (16,0 ml, 0,115 mol) e DBU (14,3 ml, 0,0959 mol) em ACN (100 ml) foi aquecida a refluxo durante 3,5 horas. O solvente foi retirado a vácuo. 0 resíduo foi diluído com água, extraído com acetato de etilo, e os extractos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amónio saturado, seca em sulfato de sódio, e concentrados. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (15,5 g, 91 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,83 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,37 (d, 1H) , 6, 80 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,03 (q* 2H) , 3,54 (dd, 2H) , 2,98 (s, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,13 (t, 3H) , 0,91 (dd, 2H) , - 0,07 (s, 9H); MS(ES) : 444 (M+l).
Etapa 2. 3-Metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3~d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]butan-1-ol A uma solução de 3-metil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]liutanoato de etilo (15,4 g, 0,0347 mol) em THF (151 ml) a -78 °C foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (84,5 ml) gota a gota. A reacção foi agitada durante 2 horas com aquecimento lento até -10 °C. A mistura foi extinta com água, então foi tratada com tartrato de potássio e sódio tetrahidrato e água. A mistura foi agitada durante 1 hora, então foi extraida com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água e salmoura, então secos com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna para proporcionar o produto desejado (13,8 g, 99 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,83 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,80 (d, 1H) , 5,67 (s, 2H) , 3,65 122 (dd, 2H), 3,54 (dd, 2H) , 2,21 (t, 2H) , 1,72 (s, 6H) , 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES): 402 (M+l).
Etapa 3. 3-Metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IHpirazol-l-il]butan-l-ol
Uma solução de 3-metil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] butan-l-ol (13,8 g, 0,0344 mol) em TFA (20 ml) foi agitada durante 1 hora. A mistura foi então concentrada a vácuo e o resíduo foi agitado durante 2 horas numa mistura de metanol (30 ml) , hidróxido de amónio (30 ml), e etilenodiamina (8 ml) . A mistura foi então concentrada, e o resíduo foi diluído com água e extraído com diversas porções de 15 % de IPA/CH2C12. Os extractos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados a vácuo para dar 20 g de sólido branco. 0 sólido foi triturado com éter e o produto foi isolado por filtração para dar o produto como um sólido branco (7,75 g, 83 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : Ô 9,99 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H) , 3,66 (t, 2H), 2,72 (s 1, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,74 (s, 6H) ; MS (ES) : 272 (M+l) .
Etapa 4. Metanossulfonato de 3-Metil-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IHpirazol-l-il]butilo
Uma solução de 3-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]butan-l-ol (6,61 g, 0, 0244 mol) em DCM (300 ml) a 0 °C foi tratada com TEA (3,74 ml, 0,0268 mol), seguida por cloreto de metanossulfonilo (2,07 ml, 0,0268 mol). A reacção foi agitada durante 1 hora, e foi então concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna para proporcionar o produto desejado (4,9 g, 57 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 12,45 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) , 7,79 (dd, 1H) , 7,11 (dd, 1H) , 123 4,75 (t, 1H), 3,30 (s, 3H) , 2,85 (t, 1H) , 1,75 (s, 6H) ; MS(ES): 254 (M-CH3S03H+1) .
Etapa 5. 4-Metil-4-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]pentanonitrilo
Metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butilo (2,97 g, 8,50 mmol), DMF (120 ml) e cianeto de sódio (6,21 g, 0,127 mol) foram distribuídos uniformemente em seis recipientes que podem ir ao microondas de 20 ml, cada um dos quais foi aquecido no reactor de microondas durante 4000 segundos a 125 C. Os conteúdos dos frascos foram combinados e foram diluídos com 400 ml de água e extraídos com cinco porções de 150 ml de acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos em sulfato de sódio, e o solvente foi retirado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna para proporcionar o produto desejado (1,40 g, 59 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,52 (s 1, 1H) , 8, 83 (s, 1H) 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 6,81 (dd, 1H) 2,38 (dd, 2H), 2,16 (dd, 2H) , 1,73 (s, 6H) ; MS(ES): 281 (M+l).
Os análogos no Quadro 5a foram preparados de acordo com o método descrito anteriormente por exemplo 69a. Por exemplo 69b, um conjugado aceitador foi utilizado e preparados como é descrito em Perkin Trans. 1, 2000, (17), 2968-2976, e as Etapas 4&5 foram realizados antes da Etapa 3. 124
Quadro 5a
Ex. No: Estrutura Nome MS (ES) (M+l) <9_^CN N-N 69b vXn ^ M 3-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]ciclopropilpropanonitrilo 279 N-N (4S)— e (4R)-4-[4(7H-pirrolo[2,3- 69c M μ d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentanonitrilo 267
Exemplo 69d: 3-Metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-lH-pirazol-l-il]butanonitrilo
Etapa 1. Senecionitrilo A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (2,0 ml) a 0 C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (0,33 ml, 2,06 mmol) em THF (4 ml) gota a gota. 0 banho frio foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente. A reacção foi então re-arrefecida até 0 °C e acetona (0,20 ml, 2,81 mmol) foi adicionada gota a gota. O banho de arrefecimento foi então retirado e a reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente e agitasse durante a noite. A reacção foi diluída com água, as camadas separados, e a fase aquosa extraído com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e 125 concentrados. 0 produto foi utilizado sem purificação adicional (339 mg, 67 %). XH RMN (300 MHz, CDClg) : δ 5,10 (s 1, 1H) , 2,05 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H).
Etapa 2. 3-Metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]butanonitrilo A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,216 g, 0,684 mmol) em ACN (4 ml, 0,08 mol) foi adicionado senecionitrilo bruto (0,111 g, 1,37 mmol), seguida por DBU (200 ml, 0,002 mol) e a mistura resultante foi aquecida até 60 °C durante 23 horas. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e o ACN foi evaporado. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com Hcl diluído e salmoura. A solução orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado. XH RMN (300 MHz, d6-dmso) : δ 8,83 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H), 7,39 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 5,66 (s, 2H) , 3,54 (dd, 2H), 3,08 (s, 2H), 1,84 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):397 (M+l). A uma solução deste produto em DCM a 0 °C foi adicionado TFA suficiente para comepreender 20 % do volume total. A solução foi agitada a esta temperatura durante 30 min, então a temperatura ambiente durante 2 horas e 15 minutos. O solventes foram retirados a vácuo e o resíduo foi agitado com metanol (10 ml) e etilenodiamina (0,4 ml, 0,006 mol) durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH4OH) para proporcionar o produto (25 mg, 14 %). 1H RMN (300 MHz, d6-dmso) : δ 12,08 (s, 1H) , 8,68 (s, 2H) , 8,39 (s, 1H), 7,59 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 1,73 (s, 6H); MS(ES): 267 (M+l). 126
Os exemplos 69e e 69f no Quadro 5b foram preparados por um método análogo a aquele descrito anteriormente por exemplo 69d, com nitrilos insaturados preparados de acordo com procedimentos publicados na literatura, ou pelo método na Etapa 1.
Quadro 5b
Ex. N°. Estrutura Nome MS(ES) (M+l) 69e N-N 3-etil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] pentanonitrilo 295 N-N 69f w n H l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] ciclopropilacetonitrilo 265
Análogos adicionais foram preparados por meio de procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 69, utilizando diferentes materiais de partida tais como compostos de brometo ou mesilato alternativos para a etapa de substituição nucleofilica. Onde a amina livre foi obtida como o produto, o produto foi purificado após a desprotecção por meio de cromatografia em silica gel (eluindo com 5 % de metanol em DCM) ou por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH4OH). Os resultados são sumarizados para os compostos listados no Quadro 6.
(V)n-Z N-N
127
Quadro 6
Ex. NB. Nome -(Y)o-Z MS (ES) (M+l) 70 4-1-[(2R)-(pirrolidin-2-il)metil]-lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidina 1 NH F 269 71 4 —(1 —[(2R)—1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metil-lH-pirazol- 4 — i1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 0”"y, wn y SO^Me 347 73 sal trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-propanoato de etilo SK- o 300
Exemplo 74: (2Z)-3-Ciclopentil-3- [4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4—il)-lH-pirazol-l-il]-acrilonitrilo
Etapa 1. 3-Ciclopentilprop-2-inenitrilo A uma solução de ciclopentilacetileno (0,50 g, 5,3 mmol) em THF (5 ml) a -78 °C foi adicionado 2,5 M n-butillítio em hexano (2,23 ml). A mistura foi agitada durante 15 min seguida pela adição gota a gota de cianato de fenilo (0,70 g, 5,8 mmol) em THF (3 ml). A reacção foi aquecida até temperatura ambiente. Na mistura de reacção foi deitado 6 N de NaOH, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. 0 produto foi extraído com éter dietílico. Os extractos foram lavados com 6 N de NaOH e com salmoura, então secos em sulfato de sódio, decantados e o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar o produto (600 mg, 95 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ 2,81-2,68 (m, 1H), 2,07-1,54 (m, 8H). 128
Etapa 2. (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] acrilonitrilo A uma mistura de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,40 g, 1,2 mmol) e 3-ciclopentilprop-2-inenitrilo (0,30 g, 2,5 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,09 g, 0,6 mmol). A mistura foi agitada durante 35 min. A reacção foi diluída com acetato de etilo e salmoura, e a porção de fase aquosa foi extraída com três volumes de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura de novo, então foram secos em sulfato de sódio, decantados e concentrados a vácuo. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (290 mg, 53 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,98 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,64-3,55 (m, 1H) , 3,53 (t, 2H) , 2,13-2,01 (m, 2H) , 1, 83-1, 66 (m, 4H) , 1,57-1, 46 (m, 2H) , 0,91 (t, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):435 (M+l).
Etapa 3. (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7Hpirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]acrilonitrilo
Uma solução de ( 2Z)-3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]acrilonitrilo (0,030 g, 0,069 mol) em DCM (3 ml) e TFA (2 ml) foi agitada durante 1 hora. Os solventes foram retirados a vácuo e o produto foi agitado com THF (1,5 ml), hidróxido de sódio, 50 % de solução
aquosa (0,75 ml) e água (0,75 ml) durante 2 horas. A mistura de reacção foi neutralizada pela adição gota a gota de HC1 conc.. O produto foi extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa/MS (coluna C18 129 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,15 % de NH4OH) para proporcionar o produto desejado (16 mg, 76 %). RMN (40 0 MHz, d6 -dmso): δ 9,08 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8, 63 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7, 05 (d, 1H) , 5, 82 (d, 1H) , 3, 62-3,54 (m, 1H) , 2,00-1,90 (m, 2H) , 1,76-1,48 (m, 6H) ; MS (ES) :305 (M+l) .
Exemplo 75: 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo
Etapa 1. 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7-[2- (trímetilsilil)etoxi]meti 1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] propanonitrilo A uma suspensão de 3-ciclopentilprop-2-inenitrilo (0,4 g, 0,003 mol) em ACN (10 ml) foi adicionado 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,53 g, 1,7 mmol) e DBU (0,33 ml, 2,2 mmol). Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 50 minutos. A mistura de reacção foi dividida em compartimentos entre acetato de etilo e HC1 diluído. A porção de fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com HC1 diluído e salmoura, foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (540 mg, 74 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,78 (d, 130 1Η), 5,67 (s, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,54 (dd, 2H) , 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H) , 1,85 (dddd, 2H), 1,73 (dddd, 2H), 0,91 (dd, 2H) , -0,06 (s, 9H) ; MS(ES): 435 (M+l).
Etapa 2. 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3- d]pirimidin-4-il)-lHpirazol-l-il]propanonítrilo
Uma solução de 3-ciclopentilideno-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3 —d]-pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]propanonítrilo (0,030 g, 0,069 mmol) em DCM (3 ml) e TFA (2 ml) foi agitada durante 1 hora. Os solventes foram evaporados a vácuo e o produto foi agitado com hidróxido de sódio, 50 % de solução aquosa (0,75 ml) e água (0,75 ml) e THF (1,5 ml) durante 2 horas. A mistura de reacção foi neutralizada pela adição gota a gota de HC1 concentrado. O produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH4OH) para proporcionar o produto desejado (7 mg, 33 %). 1E RMN (400 MHz, d6-dmso) : δ 12,23-12,01 (s 1, 1H) , 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,76 (dddd, 2H), 1,65 (dddd, 2H); MS(ES): 305 (M+l).
Exemplo 76: 3-Metbil[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin—4-il)-1,3-tiazol-2-il]aminopropano-nitrilotrifluoroacetato sal
Etapa 1. 4- (1, 3-Tiazol-5-il) -7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 131 4-Cloro-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]meti1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,00 g, 0,0106 mol), e 1,3-tiazol (7,50 ml, 0,106 mol) foram dissolvidos em N,N-dimetilacetamida (40,0 ml) . A solução foi distribuída em porções iguais em quatro recipientes que podem ir ao microondas de 20 ml. Em cada recipiente de reacção foi então adicionado acetato de potássio (0,777 g, 7,93 mmol) seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,60 g, 2,1 mmol). Cada recipiente de reacção foi aquecido a 200 °C no reactor de microondas durante 30 minutos. A reacções foram combinadas e a maioria do solvente foi retirada a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM, filtrado e concentrado. A purificação por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado (2,25 g, 64 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,99 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,91 (d, 1H) , 5,70 (s, 2H) , 3,56 (dd, 2H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES): 333 (M+l). Etapa 2. 4- (2-Bromo-l,3-tiazol-5-il) -7-[2- (trímetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3~d]pirimidina 2,5 M n-Butillítio em hexano (0,860 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução a - 78 °C de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (550 mg, 0,0016 mol) em THF (20 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78 °C, seguida pela adição lenta de tetrabrometo de carbono (658 mg, 0, 00198 mol) como uma solução em THF (10 ml) . Após 30 minutos, a mistura foi extinta com uma pequena quantidade de cloreto de amónio saturado, diluída com éter, e seca em sulfato de sódio. O resíduo obtido após filtração e concentração foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (387 mg, 57 %) . 132 ΧΗ RMN (300 ΜΗζ, CDC13): δ 8,85 (s, 1Η), 8,33 (s, 1Η), 7,49 (d, 1H), 6,83 (d, 1H) , 5,69 (s, 2H) , 3,55 (dd, 2H) , 0,92 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES): 411, 413 (M+l).
Etapa 3. 4-(2-Bromo-l,3-tiazol-5-il)-7H-pirrolo[2, 3- d]pirimidina
Uma solução de 4-(2-bromo-l,3-tiazol-5-il)-7-[ 2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina (370 mg, 0,90 mmol) em DCM (5,0 ml) e TFA (1,0 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura foi então concentrada, re-dissolvida em metanol (2 ml), e etilenodiamina (0,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 6 horas a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (10 ml), e o precipitado foi isolado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de DCM para proporcionar o produto desejado (182 mg, 72 %). XH RMN (300 ΜΗζ, d6-dmso) : δ 8,74 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H), 7,15 (d, 1H); MS(ES): 281,283 (M+l).
Etapa 4. 3-Metil[5- (7H-pirrolo[2,3~d]pirimidin-4il)-1,3~ tiazol-2-il]aminopropanonitrilo
Uma solução of4-(2-bromo-l,3-tiazol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (31 mg, 0,11 mmol) e 3- (metilamino) propionitrilo (103 ml, 0,00110 mol) em DMF (1,0 ml, 0,013 mol) foi agitada a 90 °C durante 2 horas. A mistura bruta de reacção foi purificada por meio de HPLC preparativa/MS(coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,15 % de NH4OH) e de novo por meio de HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar o produto desejado como o sal trifluoroacetato (30 mg, 68 %). XH RMN (300 ΜΗζ, de-DMSO) : δ 12,25 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 3,89 (t, 2H) , 3,20 (s, 3H), 2,94 (t, 2H); MS(ES): 285 (M+l).
Exemplo 77: (3S)- e (3R)3-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1,3-tiazol-2-il]hexano-nitrilo 133
Etapa 1. N-Metoxi-N-metilbutanamida A uma mistura de ácido butanóico (1,01 g, 0,0115 mol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,12 g, 0,0115 mol) em DCM (50 ml) foi adicionado hexaf luorof osf ato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)-fosfónio (5,6 g, 0,013 mol) e TEA (3,2 ml, 0,023 mol). A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi então lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (éter/hexanos). 0 solvente foi retirado (235 mbar/40 °C) para proporcionar o produto (1,33 g, 88 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,40 (t, 2H) , 1, 74-1,59 (m, 2H) , 0,96 (t, 3H).
Etapa 2. 1-[5- (7-[2-(Trimetilsilíl)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1, 3-tiazol-2-il]-butan-1-ona 2,5 M n-Butillitio em hexano (878 ml) foi adicionado lentamente gota a gota a uma solução a - 78 °C de 4-(1,3-tiazol-5-il)- 7 —[2 —(trimetilsilíl)etoxi]metil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (501 mg, 1,37 mmol) em THF (20 ml). Após 45 minutos, N-metoxi-N-metilbutanamida (0,360 g, 2,74 mmol) foi adicionada. A reacção continuou a -78 °C durante 30 min, e foi então permitida que alcançasse a temperatura ambiente. A reacção foi extinta com cloreto de amónio saturado, e foi extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A cromatografia 134 flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto (235 mg, 42 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,93 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,92 (d, 1H) , 5,71 (s, 2H) , 3,56 (dd, 2H) , 3,19 (t, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES): 403 (M+l).
Etapa 3. (2E) - e (2Z)-3-[5-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hex- 1-enenitrilo A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (0,605 ml) em THF (4,0 ml) a 0 °C foi adicionado cianometilfosfonato de dietilo (0,102 ml, 0,634 mmol) gota a gota. 0 banho de arrefecimento foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]butan-l-ona (232 mg, 0,576 mmol) em THF (3,0 ml) foi adicionada gota a gota. A reacção foi agitada durante 2 horas, e a mistura bruta foi então adsorvida sobre sílica gel e purificada por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto como uma mistura de isómeros de olefina (225 mg, 92 %). XH RMN (300 MHz, CDC13), isómero principal: δ 8,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H) , 6, 89 (d, 1H), 6,35 (s, 1H) , 5,70 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H) , 2, ,96 (t, 2H), 1,88- 1, 72 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H ), - 0,07 (s, 9H); MS(ES): 426 (M+l) .
Etapa 4. (3S)- e (3R)-3-[5- (7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1, 3-tiazol-2-il]hex- anenitrilo
Acetato cúprico, monoidrato (0,7 mg, 0,004 mmol) e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (2 mg, 0,004 mol) foi misturado em tolueno (0,24 ml). PMHS (30 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 25 minutos a temperatura ambiente seguida pela adição de (2E)-3-[5-(7- 135 [2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3- tiazol-2-il]hex-2-enenitrilo (51 mg, 0,12 mol) em tolueno (0,24 ml) e finalmente, álcool terc-butilíco (0,043 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura bruta foi purificada directamente por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/ hexanos) para proporcionar o produto desejado (39 mg, 76 %). RMN (300 MHz , CDCI3) : δ 8,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) , OO r- (d , 1H) , 6,87 (d, 1H) , 5,69 (s, 2H), 3,60-3,46 (m, 3H) , 2, 99-2,82 (m, 2H) , 2, 05 -1,89 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 2H) , 0, 97 (t, 3H) , 0,92 (t, 2H) , -0,06 (s , 9H) ; MS(ES) : 428 (M+l).
Etapa 5. (3S)- e (3R)-3-[5-(7H Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-1, 3-tiazol-2-il]hexanonitrilo TFA (1,0 ml) foi adicionado a uma solução de 3—[5—(7— [2 - (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexanonitrilo (36 mg, 0,084 mmol) em DCM (4,0 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada, e re-dissolvida em metanol (3 ml), a qual et ilenodiamina (0,1 ml) foi adicionada. Após tempo de reacção de 2 horas, a mistura foi concentrada e directamente purificada por meio de HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH40H) para proporcionar o produto desejado (10 mg, 40 %) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 9,96 (s 1, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 6,90-6, 86 (m, 1H) , 3,59-3,44 (m, 1H) , 3,01-2,82 (m, 2H), 2, 06-1,87 (m, 2H) , 1,51-1,34 (m, 2H) , 0,98 (t, 3H) ; MS(ES): 298 (M+l).
Exemplo 78: (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]propanonitrilo 136
A uma solução de (2E)- e (2Z)-3-ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- din-4-il)-1,3-tiazol-2-il]acrilonitrilo (199 mg, 0,440 mmol) (preparados, por exemplo, como no Exemplo 77, etapas 1 a 3) numa mistura de etanol (10 ml) e acetato de etilo (10 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de 10 % de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite. Foi então submetida a 50 PSI de H2 até a reacção ter completado. A filtração e retirada do solvente proporcionou um óleo que foi dissolvido em DCM (4 ml) e TFA (1 ml) . A solução foi agitada até que o material de partida foi consumido e a mistura foi então concentrada e re-dissolvida em metanol (3 ml), a qual etilenodiamina (0,4 ml) foi adicionada. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora, e foi concentrada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,15 % de NH4OH) para proporcionar o produto desejado (36 mg, 25 %) . RMN (400 MHz, CDC13) : δ 10,44 (s 1, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 3,34 (dt, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,40-1,24 (m, 2H); MS(ES): 324 (M+l). O seguintes compostos de Quadro 5c foram preparados (como mistura racémicas) como é descrito para o Exemplo 77, 78 ou 86, como é indicado no seguinte quadro, utilizando 137 diferentes amidas Weinreb (como preparadas no Exemplo 77, Etapa 1):
Quadro 5c
Ex. N2. Nome R MS (ES) (M+l) Método de preparação 79 5-metil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin 4 il) 1,3 tiazol- 2-il]-hexanonitrilo ? 312 Ex. 7 7 80 3-piridin-3-il-3-[5-(7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il)-1, 3-tiazol-2-il]-propanonitrilo vjOn 333 Ex. 78 81 3- (5-bromopiridin-3-il) -3- [5-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1, 3-tiazol-2-il]propanonitrilo vò 411,413 Ex. 77 82 5-2-ciano-l-[5-(7H-pirrolo [2,3 —d] — pirimidin-4-il)-1, 3-tiazol-2- il]-etilnicotinonitrilo CN vò 358 Ex. 77 até a etapa 4, então Ex. 431 excluindo a purificação, então Ex. 77, Etapa 5 83 3- [5-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1, 3-tiazol-2-il]butanonitrilo Me 270 Ex. 86, Etapa 3 submetido a condições de Ex. 77, Etapas 4&5 138(cont.)
Ex. N2. Nome R MS (ES) (M+l) Método de preparação 83A 3-piridin-4-il-3-[5-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]propanonitrilo vO 333 Ex. 78 83B sal trifluoroacetato de 4-2-ciano-l-[5-(7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-etilpiridina-2-carbonitrilo dX 358 Ex. 77 até a Etapa 3, então Ex. 431 excluindo a purificação, então Ex. 78, purificada por meio de prep- HPLC/MS utilizando H20/ACN que contêm 0,1 % de TFA 83C 3-piridin-2-il-3-[5-(7H-pirrolo [2,3 —d] — pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-propanonitrilo vO 333 Ex. 7 8
Exemplo 84: (2S)- e (2R)-2-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentano-nitrilo
Etapa 1. (2S) - e (2R)-2-[5-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1, 3-tiazol-2-il]pentanenitrilo A uma mistura de 1—[5—(7—[2— (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan- 1-ona (preparada como no Exemplo 139 77) (101 mg, 0,251 mmol) e isocianeto de p-tolilsulfonil- metilo (147 mg, 0,753 mmol) numa mistura de DMSO (5,0 ml) e etanol (61 ml) foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (753 ml). A mistura foi então aquecida até 45 °C durante 2 horas. Após o arrefecimento até temperatura ambiente, a mistura foi extinta pela adição de cloreto de amónio saturado, seguido por água. O produto foi extraído com éter, e os extractos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. A cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto (39 mg, 25 %). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,88 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,87 (d, 1H) , 5,70 (s, 2H) , 4,32 (dd, 1H) , 3,55 (dd, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H) , 1,71-1,57 (m, 2H) , 1,03 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H); MS(ES): 414 (M+l).
Etapa 2. (2S)- e (2R)-2-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrilo
Uma solução de 2-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il] pentanonitrilo (59 mg, 0,093 mmol) em DCM (3 ml) e TFA (0,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi então concentrada, e o resíduo foi então dissolvido em metanol (3 ml) a qual etilenodiamina (0,3 ml) foi então adicionado. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. 0 solvente foi retirado a vácuo, e a mistura bruta foi purificada por meio de HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH40H) para proporcionar o produto desejado (20 mg, 76 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,66 (s 1, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1, 75-1,60 (m, 2H) , 1,04 (t, 3H) ; MS(ES): 284 (M+l).
Exemplo 85: (4S)- e (4R)-4-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-tiazol-2-il]heptano-nitrilo 140
A uma solução de fosfonoacetato de trietilo (188 mg, 0,838 mmol) em THF (6,0 ml) a 0 °C foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (840 ml). A mistura foi então permitida que aquecesse até temperatura ambiente seguida por re- arrefecimento até 0 °C, em cujo tempo 1—[5 — (7 - [2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo(2,3 — d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il] butan-l-ona (preparada como no Exemplo 77) (225 mg, 0,559 mmol) em THF (4,0 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas, em cujo tempo foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A cromatografia flash em coluna proporcionou o produto como uma mistura de isómeros de olefina (222 mg, 84 %). MS(ES): 473 (M+l). 3—[5—(7—[2—(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hex-2-enoato de etilo como uma mistura de (2E)- e (2Z) — isómeros (222 mg, 0,470 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml), e uma quantidade catalítica de 10 % de Pd-C foi adicionada. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio, proporcionada por um balão, durante 16 horas. A filtração e a concentração a vácuo proporcionou o produto desejado (201 mg, 90 %) . MS(ES): 475 (M+l). A uma solução de 3—[5—(7—[2— (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il] hexanoato de etilo (201 mg, 0,423 141 mmol) em THF (5,0 ml) a -78 °C foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (1,06 ml). A mistura foi permitida que aquecesse até -10 C lentamente ao longo de 1,5 horas, seguida pela adição de tartrato de potássio e sódio tetrahidrato, água, e éter. A mistura foi agitada durante 1 hora, então as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados a vácuo para proporcionar o produto desejado (176 mg, 96 %). MS(ES): 433 (M+l).
Uma solução de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il]hexan-Ιοί (88 mg, 0,20 mmol) em TFA (2 ml) foi agitada durante 30 minutos. O TFA foi então evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (2 ml) que contêm etilenodiamina (0,2 ml) e uma gota de água durante 30 minutos. A purificação via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH4OH) proporcionou o produto desejado (36 mg, 58 %). MS(ES): 303 (M+l). A uma mistura de 3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexan-l-ol (36 mg, 0,12 mmol) e TEA (19,9 ml, 0,143 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (11,0 ml, 0,143 mmol). Após agitar durante 10 minutos, a solução foi concentrada e dissolvida em DMSO (1,6 ml) e cianeto de sódio (23 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura foi então aquecida a 125 °C no microondas durante 30 minutos. A mistura foi então purificada directamente utilizando HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,15 % de NH4OH) para proporcionar o produto desejado (10 mg, 27 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,37 (s 1, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,46 (dd, 1H), 6, 88 (dd, 1H) , 3,34-3,25 (m, 1H) , 2, 47-2,30 (m, 2H) , 2,22-2, 12 (m, 2H) , 1,95-1,71 (m, 2H) , 1,44-1,31 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) ; MS(ES): 312 (M+l) . 142
Exemplo 86: 3-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]pentanodinitrilo
Etapa 1. N-Metoxi-2-[ (4-metoxibenzil)oxi]-N-metilacetamida A uma mistura de ácido [(4-metoxibenzil)oxi] acético (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, pp. 2837-2841) (6, 86 g, 0,0350 mol) e N, 0-dimetilcloridrato de hidroxilamina (3,41 g, 0,0350 mol) em DCM (100 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)-fosfónio (17 g, 0,038 mol) seguido por TEA (9,7 ml, 0, 070 mol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi então lavada com água, 0,5 M de HC1, NaHC03 saturado, e salmoura, então foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A cromatografia flash em coluna (éter/hexanos) proporcionou o produto desejado (5,75 g, 69 %) ·
Etapa 2. 2-[ (4-Metoxibenzil)oxi]-1-[5~(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1f3-tiazol- 2-il]etanona A uma solução de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (2,12 g, 6,38 mmol) em THF (70 ml) a -78 °C foi adicionado 2,5 M n-butillitio em hexano (3,06 ml) lentamente gota a gota. Após agitar durante 30 minutos, N-metoxi-2-[(4-metoxibenzil)oxi]-N-metilacetamida (2,29 g, 9,56 mmol) foi adicionada. A reacção continuou durante 30 minutos após a adição, a -78 °C, então o banho de arrefecimento foi 143 retirado e a reacção foi extinta com cloreto de amónio saturado e extraída com éter. Os extractos foram secos com sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (2,16 g, 66 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,93 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,00 (s, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,56 (dd, 2H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES): 511 (M+l).
Etapa 3. (2E)- e (2Z)-4-[ (4-Metoxibenzil)oxi]-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin- 4- il)-l,3-tiazol-2-il]but-2-enenitrilo A uma solução de 1 M de terc-butóxido de potássio em THF (4,44 ml) em THF (30 ml) a 0 °C foi adicionado cianometilfosfonato de dietilo (820 mg, 0,0046 mol) gota a gota. 0 banho foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de 2-[(4-metoxibenzil)-oxi]-1-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-etanona (2,16 g, 0,00423 mol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota. A reacção foi agitada durante 1 hora, e foi então extinta com uma pequena
quantidade de cloreto de amónio saturado, diluída com éter, seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash em coluna, eluindo com um gradiente de 0-35 % de acetato de etilo/hexanos proporcionou o produto desejado como uma mistura de isómeros de olefina em quantidades quase iguais (1, 76 g, 78 %) · RMN (400 MHz , CDC13) : δ 8, 90 (s, 1H), 8,88 (s, 1H) ,8, 71 (s, 1H) , 8, 67 (s, 1H) , 7, 50 (d, 2H), 7, 35 (dd, 2H) , 7, 31 (dd , 2H), 6 ,92 (dd, 2H) , , 6,90 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H) , 6, 62 (s, 1H) , 6, 10 (t, 1H) , 5, 70 (s, 4H), 4, 75 (s; 2 H) , 4, 72 (d, 2H) , 4, 64 (s, 4H) , 3, 82 (s, 3H), 3 ,81 (s, 3H) , 3, 56 144 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,96-0,90 (m, 4H), -0,05 (s, 9H) , -0,054 (s, 9H); MS(ES): 534 (M+l).
Etapa 4. 4-[ (4-Metoxibenzil)oxi]-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-11)-1, 3-tiazol- 2-11]butanonitrilo (2E)- e (2Z)-4-[(4-Metoxibenzil)oxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]but-2-enenitrilo (880 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido numa mistura de etanol (20 ml) e acetato de etilo (20 ml) . Uma quantidade catalítica de 10 % de Pd-C foi adicionada. A mistura foi agitada sob 50 PSI de hidrogénio. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar o produto desejado (0,85 g, 99 %) . MS(ES): 536 (M+l).
Etapa 5. 3-[5- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-11]pentanodinitrilo 4-[(4-Metoxibenzil)oxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-l,3-tia- zol-2-il]butanonitrilo (251 mg, 0,468 mmol) em DCM (10 ml) foi tratado com diclorodicianoquinona (DDQ) (434 mg, 1,87 mmol), seguido por água (376 ml). Após 1,5 horas, saturado bicarbonato de sódio e água foram adicionado, e a reacção foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos foram lavados com água, salmoura, seca em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o produto bruto que foi utilizado sem purificação adicional.
Uma solução do 4-hidroxi-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrilo preparado anteriormente em DCM (12 ml) a 0 °C foi tratada sequencialmente com TEA (130 ml, 0,94 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (73 ml, 0,94 mmol). Após tempo de reacção de 1 hora, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos foram lavados com água e salmoura, 145 secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi então dissolvido em DMSO (5 ml) e cianeto de sódio (110 mg, 2,3 mmol) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com água, extraída com éter, lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio. A concentração e purificação por meio de cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado (14 mg, 7 %). MS(ES): 425 (M+l).
Uma solução de 3-[ 5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l,3-tiazol-2-il] pentanodinitrilo (14 mg, 0,033 mmol) em DCM (3 ml) que contêm TFA (0,6 ml) foi agitada durante 4 horas. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi redissolvido em metanol (2 ml) a qual et ilenodiamina (0,4 ml) foi então adicionada. Após tempo de reacção de 1 hora, o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH4 OH) para proporcionar o produto desejado (6 mg, 62 %) • 1H RMN (400 MHz, d6-dmso) : δ 12,27 (s 1, 1H) 00 00 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4, 14 (m, 1H) , 3,17 (d, 4H); MS(ES): 295 (M+l).
Exemplo 87: (3R)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-l,3-oxazol-2-il]-propanonitrilo, e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]propanonitrilo
e N H 146
Etapa 1. 4- (1, 3-0xazol-5-il) -7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Uma mistura de 4-cloro-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,440 g, 1,55 mmol) , 1,3- oxazol (0,306 ml, 4,65 mmol) , acetato de potássio (0,456 g, 4,65 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,179 g, 0,155 mmol) em N,N-dimetilacetamida (8,0 ml) foi aquecida até 200 °C no reactor de microondas durante 30 minutos. A maioria do solvente foi retirado a vácuo. O residuo resultante foi diluído com DCM, e foi filtrado e concentrado. A cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto (330 mg, 67 %). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,96 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,76 (s, 2H) , 3,60 (t, 2H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES): 317 (M+l).
Etapa 2. Ciclopentil[5- (7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]metanona n-Butillítio em hexano (1,6 M, 0,30 ml) foi adicionado lentamente gota a gota a uma solução a -78 °C de 4-(1,3-oxazol-5- il)—7—[2—(trimetilsilil)etoxi]meti1-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (140,0 mg, 0,44 mmol) em THF (10,0 ml) . Após 20 minutos, 1,0 M dicloreto de zinco em éter (0,53 ml) foi adicionado. A mistura de reacção foi então agitada durante 60 min a 0 °C. Seguindo isto, iodeto de cobre (I) (84 mg, 0,44 mmol) foi adicionado, e esta mistura foi deixada a agitar durante 10 minutos. Cloreto de ciclopentanocarbonilo (108 ml, 0,885 mmol) foi então adicionado. A reacção foi agitada a 0 °C durante 1 hora adicional, em cujo tempo foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente. A reacção foi extinta pela adição de solução de NH4C1 saturada, e foi extraído com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a 147 vácuo. A cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto (97 mg, 53 %). RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,96 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H) , 3,56 (t, 1H), 2,23-1,56 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES): 413 (M+l).
Etapa 3. (3R)~ e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxa- zol-2-il]propanonitrilo A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (0,355 ml) e THF (3 ml) a 0 °C foi adicionado cianometilfosfonato de dietilo (66 mg, 0,37 mmol) gota a gota. O banho frio foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de ciclopentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]metanona (1,40E2 mg, 0,338 mmol) em THF (2,0 ml) foi adicionada gota a gota. Após 3 horas de tempo de reacção, a mistura foi adsorvida sobre sílica gel, e a cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado como uma mistura de isómeros de olefina (89 mg, 60 %). MS(ES): 436 (M+l). A uma mistura de acetato cúprico, monoidrato (4,0 mg, 0,020 mmol) e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenil- fosfina) (11 mg, 0,020 mmol) em tolueno (0,40 ml, 0,0038 mol) foi adicionado PMHS (50 ml) . A mistura resultante foi agitada durante 25 minutos a temperatura ambiente, seguida pela adição de (2E)-e ( 2Z)-3-ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetils ilil )etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]acrilonitrilo (88 mg, 0,20 mmol) em tolueno (0,40 ml), e então álcool terc-butililico (0,072 ml). Após falhas em fazer reagir a temperatura ambiente ao longo de 16 horas, acetato cúprico adicional, monoidrato e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,10 mol equivalente cada) foram adicionados e a mistura de reacção foi aquecida 148 a 60 °C durante 16 horas. A mistura bruta foi submetida a cromatografia flash em coluna (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (21 mg, 23 %). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,96 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,76 (s, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 3,38- 3,30 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H),2,95 (dd, 1H) , 2,60-2, 40 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H) , 1,85-1,15 (m, 7H) , 0,98 (t, 2H) , 0,00 (s, 9H); MS(ES): 438 (M+l).
Etapa 4. (3R)~ e (3S) -3-Ciclopenil-3~ [5~ (7H-pirrolo [2, 3- d]pirimidin-4-il)-1, 3-oxazol-2-il]-propanonitrilo
Uma solução de 3-ciclopentil-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-l,3-oxa- zol-2-il]propanonitrilo (20,0 mg, 0,0457 mmol) foi agitada com TFA (0,1 ml) em DCM (0,2 ml) durante 6 horas. O solvente foi retirado, e o resíduo resultante foi agitado durante a noite com etilenodiamina (0,1 ml) em metanol (0,2 ml). 0 solvente foi retirado a vácuo. O produto desejado foi obtido via HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O que contêm 0,15 % de NH4OH) (5,3 mg, 38 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 10,25 (s 1, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,36-3, 28 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,80-1,51 (m, 5H), 1,44-1,30 (m, 2H); MS(ES): 308 (M+l) . O seguinte composto do Quadro 5d foi também preparado como uma mistura racémica, de acordo com o procedimento do Exemplo 87 anterior. 149 Quadro 5d
4-il)-lH-pirazol-l-il]pentano-nitrilo
S
Etapa 1. (2E)-5-(Metlriltio)pent-2-enenitrilo A uma mistura a 0 °C de [cloro(trifenil)fosforanil]ACN (2,5 g, 0,0073 mol) em THF (10 ml, 0,1 mol) foi adicionado TEA (2,0 ml, 0,014 mol), e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. 0 banho de gelo foi retirado durante 30 min, então a mistura foi re-arrefecida de volta a 0 °C, Uma solução de 3-(metiltio)- propanol (0,68 ml, 0,0072 mol) em THF (1 ml, 0,02 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi lavado com água x3 e salmoura. A fase orgânica foi seca e o solvente foi retirado por meio de evaporação giratória para dar 2,1 g de um sólido branco pérola. 0 sólido foi triturado com MTBE e foi filtrado. O filtrado foi lavado com 1 N de HC1, água, NaHCCU sat. e salmoura. A fase orgânica foi seca e foi concentrada utilizando um 150 evaporador giratório para dar 0,62 g óleo laranja (44 % de rendimento, trans : cis - 2 : 1). 1R RMN para trans (400 MHz, CDC13) : δ 6,68 (1H, m) ; 5,14 (1H, d); 2,6 (2 h, m); 2,55 (2 h, t); 2,1 (3H, s).
Etapa 2. 5-(Metiltio)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]pentanonitrilo
Uma mistura de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,30 g, 0,00095 mol), (2E)-5-(metiltio)pent-2-enenitrilo (0,28 g, 0,0016 mol) e DBU (45 ml, 0,00030 mol) em ACN (3 ml, 0,06 mol) foi agitada a ta durante 5 dias. O solvente foi retirado por meio de evaporação giratória para dar um óleo laranja. 0 óleo bruto foi submetido a cromatografia com 30-70 acetato de etilo/hex, para dar 0,35 g de um óleo incolor (83 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,95 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,4 (1H, s); 7,48 (1H, d); 6,84 (1H, d); 5,75 (2 h, s) ; 4,95 (1H, br); 3,6 (2 h, t) ; 3,1 (2 h, m) ; 2,58 (2 h, m) ; 2,28 (2 h, m) ; 2,1 (3H, s) ; 1,99 (2 h, t) ; 0,0 (9H, s) . MS (M+H) : 443 .
Etapa 3. 5- (Metiltio)-3-[4-(7H-pírrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lHpirazol-l-il]pentanonitrilo
Uma solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metilo,7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pira- zol-1-il]pentanonitrilo (0,35 g, 0,00079 mol) em THF (4 ml, 0,05 mol) e 3,0 M de HC1 (HC1) em água (4 ml) foi aquecida até refluxo durante a noite. O solvente foi retirado por meio de evaporação giratória para dar um óleo laranja pálido. O óleo foi agitado em etanol (3 ml, 0,05 mol) e 8,0 M de hidróxido de amónio em água (1 ml) durante a noite. A reacção foi concentrada e purificada por meio de LCMS prep (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 que contêm 0,15 % de NH4OH) para dar 125 mg de uma espuma branca. A espuma branca foi triturada com MTBE (~ 1,5 ml). 151 0 sólido resultante foi filtrado, lavado e seco para dar 80 mg do produto (32 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 10,38 (1H, s) / 8,88 (1H, s); 8,39 (1H, s); 8,38 (1H, s); 7,44 (1H, d); 6,8 (1H, d); 5,75 (2 h, s) ; 4,9 (1H, br) ; 3,05 (2 h, m) ; 2,5 (2 h, m) ; 2,23 (2 h, d); 2,1 (3H, s). MS (M+H): 313.
Exemplo 91: 5-(Metilsulfinil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-pentanonitrilo
Uma solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-pentanonitrilo (0,065 g, 0,00021 mol) e peróxido de hidrogénio (0,022 ml, 0,00023 mol) em ACN (1 ml, 0,02 mol) foi agitada durante a noite. A reacção foi concentrada e purificada por meio de HPLC para dar 21 mg de um sólido. O sólido foi triturado com MTBE (1 ml) /DCM (10 gotas) . O sólido foi filtrado e lavado para dar 13 mg de um sólido branco (20 % de rendimento) que foi seco ta até 50 °C durante 2 h. 1h RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 9,95 (1H, s) ; 8,85 (1H, s); 8,4 (2 h, m) ; 7,4 (1H, d); 6,8 (1H, s) ; 4,9 (1H, br) ; 3,15 (2 h, m) ; 3,0 (2 h, m) ; 2,8-2,5 (2 h, m) ; 2,6 (3H, s) . MS (M+H) : 329 .
Exemplo 92: 5-(Metilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-pentanonitrilo 152
Uma solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-pentanonitrilo (0,040 g, 0, 00013 mol) e peróxido de hidrogénio (0,5 ml, 0,005 mol) em ACN (1 ml, 0,02 mol) foi submetida a refluxo durante a noite. A reacção foi purificada por meio de HPLC para dar 16 mg de um vidro/sólido branco que foi triturado com EtOH (~0,8 ml) para dar 13 mg de um sólido branco (30 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,75 (1H, s); 8,48 (1H, d); 8,4 (1H, d); 7,43 (1H, d); 6,8 (1H, s); 5,0 (1H, br) ; 3,4 (2 h, m) ; 3,2-3,0 (2 h, m) ; 2,8-2,5 (2 h, m) ; 2,95 (3H, s). MS (M+H) : 345 .
Exemplo 93: 4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4—il)-pirazol-l-il]-butironitrilo
F3C
N-N / \\
Etapa 1. 4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]butanonitrilo
Uma mistura de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (6,9 g, 0,022 mol), (2E)-4,4,4-trifluorobut-2-enenitrilo (2,8 g, 0,023 mol) e DBU (0,18 ml, 0,0012 mol) em ACN (70 ml, 1 mol) foi agitada durante 20 min. A reacção foi filtrada e filtrado foi retirado por meio de evaporação 153 giratória para dar um óleo laranja. 0 óleo bruto foi submetido a cromatografia com 20-50 % de acetato de etilo/hex para dar 9,1 g de um sólido/óleo (96 % de rendimento). Um único enantiómero (pico 2) foi separado por meio de cromatografia quiral em coluna (coluna de OD-H, 30 % de EtOH/hex) como um sólido/vidro esverdeado (3,3 g, 32 % de rendimento). 1R RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,93 (1H, s) ; 8,46 (1H, s) ; 8,45 (1H, s); 7,5 (1H, d); 6,85 (1H, d); 5,75 (2 h, s); 5,2 (1H, m) ; 3,6 (2 h, t); 3,7-3,3 (2 h, m); 1,99 (2 h, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 438.
Etapa 2. 4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4 il)-pirazol-1-il]-butironitrilo
Uma solução de 4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pira- zol-1-il]butanonitrilo (3,1 g, 0,0071 mol) from Etapa 1 em THF (35 ml, 0,43 mol) e 3,0 M de HC1 em água (35 ml) foi aquecida até refluxo durante a noite. O solvente foi retirado por meio de evaporação giratória para dar um óleo /vidro laranja esverdeado. 0 óleo foi agitado com acetato de etilo e NaHC03 sat. (50 ml) . A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e reduzidas por meio de evaporação giratória para dar um resíduo de óleo/vidro. O resíduo foi agitado em etanol (20 ml, 0,3 mol) e 8,0 M de hidróxido de amónio em água (10 ml) ao longo de um fim de semana. 0 solvente foi retirado por meio de evaporação giratória para dar uma espuma/sólido laranja pálido. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia com 0-7 % de
MeOH/DCM, 0-0,7 % de NH40H para dar 3 g de uma pasta/sólido laranja pálido. 0 sólido foi recrystallized from EtOH para dar 1,6 g de um cristais branco pérola (74 % de rendimento). 154 ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, DMSO) : δ 12,2 (1Η, s); 8,95 (1Η, s); 8,7 (1Η, s); 8,5 (1H, s); 7,63 (1H, d); 6,96 (1H, d); 6,01 (1H, m) ; 3,7 (2 h, m) . MS (M+H) : 306. O seguintes compostos de Quadro 5e foram preparados como é indicado na coluna marcada "Prep. Ex. N°."
Quadro 5e
Ex. N°. Estrutura Nome MS (M+H) Prep. Ex. N°. 94 -^rCN N-N dg 5,5-Dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-pirazol-l-il]-hexanonitrilo 308 61 modificação G 95 -i N H 4-[1-(2-Metanossulfonil-etil)-1H-pirazol- 4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 291 61 modificação G 96 CN f3c-\ N-N Χλ " H 5,5,5-Trifluoro-4-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-pirazol-l-il]-pentanonitrilo 320 59 modificação G
Exemplo 97: trifluoroacetato 3-(2-Ciano-l-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil) -ciclo-pentano-carbonitrilo
155 CN
Etapa 1: 3-(Dimetoximetil) ciclopentanocarbaldeído. num balão de fundo redondo de 3 tubuladuras 2-norborneno (5,500 g, 0,05841 mol) foi dissolvido em DCM (198,0 ml,) e metanol (38,5 ml) e foi arrefecido a -78 °C. Ozono foi passado através da reacção até que tornou-se azul e foi agitado a -78 C durante 30 minutos. Então azoto foi passado através de durante 20 minutos e ácido p- toluenosulfónico (0,95 g, 0,0055 mol) foi adicionado. A reacção foi permitida que aquecesse a 20 °C e foi agitada durante 90 minutos. Na reacção foi adicionado bicarbonato de sódio (1,67 g, 0,0199 mol) e a mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 30 minutos e sulfureto de dimetilo (9,4 ml, 0,13 mol) foi adicionado. A reacção foi agitada durante 16 horas e foi reduzida por meio de evaporação giratória a ~50 ml A reacção foi extraída com DCM e os extractos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos (MgS04) , e rerirados a vácuo. A reacção foi destilada a 135 C (banho temperatura) a bomba de alto vácuo para dar o produto (7,5 g) como uma mistura —2:1 de diastereómeros. XH RMN (300 MHz, CDC13) : 9,64 & 9,62 (d, 1H) , 4. 15 & 4,12 (s, 1H), 3,35 & 3,34 (s, 6H) , 2,77 m, 1H) , 2,34 (m, 1H) , 1,35-2,00 (m, 6H).
Etapa 2. (2E,Z) -3-[3- (Dimetoximetil)ciclopentil]acrilonitrílo.
Num balão que contêm um 0 °C solução de t-BuOK em THF (1,0 M, 6,10 ml) foi adicionado uma solução de cianometilf osf onato dietilo (1,1 g, 6,4 mmol) em THF (8 ml). O banho de arrefecimento foi retirado e a reacção foi 156 aquecida até temperatura ambiente, então uma solução de 3-(dimetoximetil)ciclopentanocarbaldeido (1,00 g, 5,81 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota. Brevemente após a conclusão da adição particulados semelhantes a gel laranja começaram a se formar, após aproximadamente 1 hora a reacção era gelatinosa. A reacção foi mantida com agitação a temperatura ambiente durante 16 horas em cujo tempo tlc indicou a reacção completa. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e EtOAc e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água, então NaCl sat., e então foi seca em MgS04 e reduzida a vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna com 6:1 hexanos:EtOAc+ 1 % de TEA para obter o produto como uma mistura 1:1 de E/Z isómeros (760 mg, 61 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ protões vinílicos a 6,69 (m, 0,5H), 6,37 (m, 0,5H), 5,32 (m, 0,5H), 5,23 (m, 0,5H), protão acetal metina a 4,14 (m, 1H), protões metilo a 3,34 (s, 6H).
Etapa 3. 3-[3- (Dimetoximetil)ciclopentil] -3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3~d]pirimidin-4-il)- lH-pirazol-1-il]propanonitrilo. A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (230 mg, 0,74 mmol) em ACN (5 ml) foi adicionado (2E, Z) —3 — [3 — (dimetoximetil)ciclopentil]acrilonitrilo (289 mg, 1,48 mmol), seguido por DBU (300 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, em cujo ponto LCMS e TLC indicou reacção completa. A reacção foi reduzida até a secura a vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para obter o produto como uma mistura de diastereómeros (293 mg, 77 %: ) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,85 (s, 1H) , 8,31 (s, 2H) , 7, 40 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 4, 11 (m, \—1 3,54 (t, 2H), 3,36 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1 , 5H) , 3,30 (s, 1, 5H) , 3,26 (s, 1,5H), 3,12 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 2,65 (m, 157 1Η), 2,34 (m, 1H), 2,0-1,0 (m, 6H), 0,92 (t, 2H) , -0,56 (s, 9H). MS (EI) m/z = 511,3 (M+H).
Etapa 4. 3- (3-Formilciclopentil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pírazol- 1-il]propanonitrilo. A uma solução de 3-[3-(dimetoximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (293 mg, 0,574 mmol) em THF (4,5 ml) foi adicionado HC1 aquoso (1,0 M, 1,5 ml). A reacção foi mantida a temperatura ambiente durante 2,5 horas em cujo ponto TLC e LCMS indicaram desprotecção completa ao correspondente aldeído. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água, então NaHC03 sat., então NaCl sat., e então foi seca em MgS04 e filtradas e retirada até a secura para deixar o produto bruto como uma mistura de diastereómeros. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 9,69 (d, 0,5H), 9,64 (d, 0,5H), 8,85 (s, 0,5H), 8,84 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 7,41 (d, 0,5H) , 7,40 (d, 0,5H), 6,80 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H) , 5,68 (s, 1H) , 5,67 (s, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,1-1,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H) , -0,058 (s, 9H) . MS (EI) m/z = 465,1 (M+H).
Etapa 5. 3~3~[ (E,Z)-(Hidroxiimino)metil]ciclopentil-3-[4- (7-[2-(trimetilsilil) etoxi] metil- 7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il)- 1H- pirazol- 1-il] propanonitrilo.
A uma solução de 3-(3-formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo (336 mg, 0,000723 mol) em CH3OH (5,0 ml, 0,12 mol) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (60 mg, 0,00087 mol) e KHCO3 (110 mg, 0,0011 mol) e a reacção foi mantida a temperatura ambiente durante 16 horas, em cujo ponto LCMS indicou reacção completa. A 158 reacção foi reduzida até a secura a vácuo e o resíduo foi dividido em compartimentos entre água e EtOAc, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água, então NaCl sat., então foi seca em MgS04 e concentrada para deixar o produto bruto, que foi transferido à reacção subsequente sem purificação. RMN indicou desaparecimento de protões aldeídicos. MS (EI) m/z = 480,2 (M+H).
Etapa 6. 3-(2-Ciano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilíl)etoxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1- il]etil)ciclopentanocarbonitrilo. A uma solução de 3-3-[(E,Z)- (hidroxiimino)metil]ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilíl)-etoxi]-metil-7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il)propanonitrilo (324 mg, 0,67 mmol) em piridina (1,2 ml), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (210 ml, 2,7 mmol) gota a gota. A reacção foi aquecida até 60 C durante 2,5 horas, em cujo ponto LCMS indicou reacção completa. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e EtOAc, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água, então 0,1 N de HC1, então NaCl sat., e então foi seca em MgS04. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna para obter o produto como uma mistura de diastereómeros (164 mg, 52 %). Os diastereómeros foram então separados por meio de HPLC quiral para proporcionar quatro diastereómeros distintos, que foram tomaod directamente na etapa de desprotecção. MS (EI) m/z = 462,1 (M+H).
Etapa 7. trifluoroacetato de 3-(2-Ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)-ciclopentano-carbonitrilo.
Os quatro diastereómeros foram então separadamente desprotegidos nesta maneira representativa. A 3-2-ciano- 1-[4-(7-[2-(trimetilsilíl)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3- 159 d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l- il]etilciclopentanocarbonitrilo (35 mg, 0,076 mmol) dissolvido em CH2C12 (2,0 ml) foi adicionado TFA (1,0 ml) e a reacção foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente em cujo ponto LCMS indicou clivagem completa ao intermediário N-hidroximetilo. 0 solvente foi retirado e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 ml) seguido por etilenodiamina (40 ml, 0,61 mmol), a reacção foi agitada durante 16 horas em cujo ponto LCMS indicou reacção completa. O solvente foi retirado e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o produto como um sal de TFA. As experiências NOE confirmam que todos isómeros têm geometria cis no anel ciclopentilo.
Isómeros 1 e 2: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,95 (s r 1H) , 8, 89 (s, 1H), 8,54 ( s, 1H), 7, 86 (d , 1H), 7,29 (d, 1H) , 4, 72 (m, 1H), 3, r 2 7 (m, 1H) , 3, 19 (m l, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2, 72 (m, 1H) , 2,2-1 ,9 (m, 4H) t 1, 67 (m, r 2 H) . Isómeros 3 e 4: XH RMN (400 MHz, CD3' OD) : δ 8, r 95 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8, 52 (s, 1H) , 7, 85 (d, 1H) r 7, 28 (d, 1H) , 4, 72 (m, 1H) , 3, 27 (m, \—1 3,19 (m, 1H) r 3, 05 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 2, 44 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) f 1, 92 (m, 1H) , 1, 72 (m, 1H) , 1, 58 (m, 2H) . MS (Ei; ) mlz = 33 2, 2 ( M+H) .
Exemplo 98: 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo
OH
160
Etapa 1: 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]propanonitrilo
Uma solução de 3-(3-formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (50,0 mg, 0,108 mmol) em metanol (280 ml) foi arrefecida até 0 °C, então tetrahidroborato de sódio (14 mg, 0,37 mmol) foi adicionado. A reacção foi mantida a 0 °C durante 10 minutos, em cujo ponto LCMS e TLC indicaram reacção completa. A reacção foi extinta por adição cautelosa de 1 N de HC1 (3 gotas) e metanol (1 ml), seguida por adição de NaHC03 aquoso e CHC13. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com CHCI3 adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com NaCl sat., seca em MgSCq e reduzido até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para obter 0 produto como uma mistura de diastereómeros (37,4 mg, 74 %) RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8, 84 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), , 7 ,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H) , 5,67 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3 , 53 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, . 1H) , 2,2-1,0 (m, 9H) , 0,92 (t, 2H), -0, 059 (s, 9H) . MS (EI) m/z = 467,2 (M+H).
Etapa 2. 3-[3-(Hidroximetil)cyc/opentil]-3-[4-(7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]propanonitrilo A 3-[3-(hidroximetil)ciclopentil]—3—[4—(7—[2— (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo (60,4 mg, 0,129 mmol) dissolvido em CH2C12 (2,0 ml) foi adicionado TFA (1,0 ml) e a reacção foi agitada durante 1 hora em cujo ponto LCMS indicou clivagem completa ao intermediário N-hidroximetilo (m/z = 367). 0 éster de trifluoroacetato do hidroximetilo do anel ciclopentilo foi também observado (m/z = 463) . 0 solvente foi retirado e ao resíduo foi adicionado metanol 161
(1,0 ml) seguido por etilenodiamina (80 ml, 1,19 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em cujo ponto LCMS indicou reacção completa ao produto desejado. O solvente foi retirado e o resíduo foi purificado por meio de HPLC quiral para proporcionar quatro diastereómeros distintos (20,2 mg total de quatro isómeros, 46 %) . As experiências NOE sugerem que todos os isómeros têm geometria cis no ciclopentilo anel. Isómeros 1 e 2: 1H RMN (400 MHz, , CD3OD): δ 8,65 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 6 ,95 (d, 1H), 4,! 51 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3, 11 (m, 1H) , 2, 61 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H) , ι,ε 12 1 ;m, 1H), 1 ,6- -1, 4 (m, 3H) , 1,03 (m, 1H) . Isómeros 3 e 4 : ΧΗ RMN (400 MH z, CD3OD): δ 8,66 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8, 37 (s, 1H) , 7, 50 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4, 51 (m, 1H) , 3, 46 (m, 2H) , 3, 21 (m, 1H) , 3,11 (m, 1H) , 2,61 (m, 1H) , 2, 22 (m, 1H) , 2, 09 (m, 1H) , 1,71 (m; 1H) , 1,55- 1,25 ' (m, 3H) , ι ,04 (m, 1H [) · MS (EI) mlz = 337, ,1 (M+H).
Exemplo 100: 1-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-lH-indazole (100a) e 2-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-2 h-em- dazole (100b)
4-Bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,078 g, 0,00040 mol) e lH-indazole (0,283 g, 0,00240 mol) foi aquecido puro num tubo selado a 200 °C (um banho de óleo) durante a noite com agitação. A reacção foi deixada que arrefecesse até ta e o produto bruto foi purificado por meio de LC-MS prep numa coluna C-18 eluindo com um água/ACN gradiente que contêm 0,2 % de TFA para dar o composto do título (0,015 g, 15 %) , como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+ 235, XH RMN (DMSO-de) δ 12,01 (s 1, 1H) , 9,17 (s, 1H) , 8,31 (s, 162 1Η), 7,73 (d, 1H, J = 9,0), 7,67 (m, 2H) , 7,58 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H), 7,07 (m, 2H).
Exemplo 106: 3-[3-(ÍH-Pirrolo(2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il]benzonitrilo
CN
Etapa 1. 1-[2-Tirimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2, 3- b]piridina-4-carbonitrilo
CN
N CH20(CH2)2Si(CH3)3 4-Bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina. (0,300 g, 0,000917 mol) foi dissolvida em DMF (6,5 ml, 0,084 mol) e então cianeto de zinco (0,30 g, 0,0026 mol) foi adicionado. A solução foi desgaseifiçada com azoto e então bis(tri-t- butilfosfina)paládio (0,1 g, 0,0002 mol) foi adicionado. A reacção foi selada e aquecida no microondas até 100 °C durante 30 minutos. A reacção foi deixada que arrefecesse até ta, absorvida em acetato de etilo e lavada com água, carbonato de sódio saturado, salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar um óleo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (FCC) em sílica gel, eluindo com um hexano: acetato de etilo gradiente para dar o produto (0,25 g) como um óleo incolor. LC/M S (M+H)+274, 1E RMN (CDC13) δ 8,22 (d, 1H) , 7, 53 (d, 1H), 7,40 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H) f 5,65 (s, 2H) , 3,50 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 0,0 (s, 9H) . 163
Etapa 2. N-Hidroxi-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboximidamida
1-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo (0,05 g, 0,0002 mol) foi dissolvido em etanol (2,0 ml, 0,034 mol), e então cloridrato de hidroxilamina (0,023 g, 0,00033 mol) e carbonato de potássio (0,10 g, 0,00073 mol) foram adicionados. A reacção foi aquecida a refluxo durante 5 h, e a reacção foi então deixada que arrefecesse até ta e filtrada para eliminar os sólidos. 0 filtrado foi concentrado para dar o produto 0,06 g como resíduo oleoso amarelo, LC/MS (M+H)+ 307.
Etapa 3. 3-[3- (1-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2, 4-oxadiazol-5-il]benzonit rilo
0 produto bruto N-hidroxi-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboximidamida (0,06 g, 0,0002 mol) foi dissolvido em piridina (1,0 ml, 0,012 mol) e então cloreto de 3-cianobenzoilo (0,040 g, 0,00024 mol) foi adicionado a ta. Esta mistura foi agitada 164 durante lhe aquecida até 80 C num banho de óleo. Após aquecimento durante 18 h a reacção foi deixada que arrefecesse até ta e então diluida com ACN e concentrada a vácuo para dar 3-[3-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi] metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo 0,08 g como um resíduo branco pérola, LC/M S (M+H)+ 418.
Etapa 4. 3-[3- (1H-Pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1,2, 4- oxadiazol-5-il]benzonitrilo O produto bruto 3-[3-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxa-diazol-5-il]benzonitrilo (0,08 g, 0,0002 mol) foi dissolvido em TFA (3,0 ml, 0,039 mol) sob azoto e então aquecido até 60 C. Após aquecimento durante 2 h a reacção foi deixada que arrefecesse até ta e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em metanol e concentrado para eliminar tanto do TFA como possível. O resíduo foi absorvido em metanol (2,0 ml, 0,049 mol) e hidróxido de amónio (1 ml). Esta mistura foi agitada a ta durante 2 h e a reacção foi então completa. A reacção foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado por meio de HPLC prep numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN: água com 0,2 % de TFA para dar o composto do título (0,025 g, 43 %) (M+H)+ 288, RMN (DMSO-d6) δ 12,1 (sl, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (d, 1H,J = 6,4), 8,39 (d, 1H, J = 4,8), 8,16 (d, 1H, J = 6,4), 7,84 (t, 1H, J = 6,4), 7,75 (d, 1H, J = 4,8), 7,68 (m, 1H), 6,99 (m, 1H).
Exemplo 107: 4-(l-Benzotien-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
165
Etapa 1. 4-(l-Benzotien-2-il)-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lHpírrolo[2,3-b]píridina
CH20<CH2>2Si{CH3)3 Ácido l-Benzotien-2-ilborónico (0,05 g, 0,0003 mol) e 4-bromo-l-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-lH-pirrolo [2,3— b]piridina (0,10 g, 0,00031 mol) foram combinados em tolueno (3,0 ml, 0, 028 mol) e etanol (1,0 ml, 0,017 mol). Carbonato de potássio (0,085 g, 0,00062 mol) dissolvido em água (1,0 ml) então foi adicionado e a reacção foi desgaseifiçada com azoto. Então tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,05 g, 0,00004 mol) foi adicionado e a reacção foi aquecida até 120 °C num tubo selado no microondas durante 60 minutos. Esta foi deixada que arrefecesse até ta, absorvida em acetato de etilo e lavada com água 2X, salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar 4-(l-benzotien-2- il)-l-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,10 g) como um óleo, LC /MS (M+H)+ 381.
Etapa 2. 4- (l-Benzotien-2-il)-lHpirrolo[2,3-b]piridina
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando 4-(l-benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil) etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, o composto do titulo foi preparado como um pó amarelo (0,015 g, 18 %), LC /MS (M+H)+: 251, XH RMN (DMSO-de) δ 11,95 (s 1, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,4), 8,15 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 5,4), 6,95 (m, 1H) .
Exemplo 120: 4-Flúor-2-[1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenol 16 6
4-Bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00025 mol) e 4-flúor-2-(lH-pirazol-3-il)fenol (0,150 g, 0,000842 mol) foram aquecidos puros até 160 °C durante 5 h. A reacção foi deixada que arrefecesse até ta e o resíduo foi purificado por meio de LC-MS prep numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água/ACN que contêm 0,2 % de TFA para dar o composto do título, (0,052 g, 20 %, como um sólido branco amorfo, LC/MS (M+H)+295, XH RMN (DMSO-d6) δ 12,01 (s 1, 1H), 10 , 25 (s 1, 1H), 8,81 (s,lH), 8,35 (d, 1H, J = 5,5), 7,77 (d, 1H, j = 9,5: ), 7,64 (m, 1H) , 7,59 (d, 1H, J = 5,5), 7,32 1H) . (s, 1H) ', 7,09 (m, 1H) , 7, 05 (m, 1H) , 7,01 (m,
Exemplo 127: 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-l-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Etapa 1. (2E)-3-(Dimetilamino)-1-[3- (trifluorometil)fenil]prop-2-en-l-ona
1-[5-(Trifluorometil)fenil]etanona (0,20 ml, 0,0013 mol) e 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,17 ml, 0,0013 167 mol) foram combinadas num tubo selado e aquecidas num microondas até 120 °C durante 15 minutos, a reacção foi permitida que arrefecesse e foi concentrada para eliminar o DMF acetal residual, para dar (2E)-3-(dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-l-ona, 0,32 g, como um óleo vermelho, LC /MS (M+H)+: 244.
Etapa 2: 3-[3-(Trifluorometil)fenil]-lH-pírazol
A (2E)-3-(dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-l-ona (0,32 g, 0,0013 mol) foi dissolvida em etanol (10,0 ml, 0,171 mol) e hidrazina (0,24 ml, 0,0078 mol) sob azoto e aquecida até refluxo. A reacção foi monitorizada por meio de HPLC e foi completa quase imediatamente. A mistura foi deixada que arrefecesse até ta e concentrada para dar o produto bruto como um óleo. 0 produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etilo para dar 3-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol como um óleo (0,25 g, 89 % ), LC /MS (M+H)+: 213, ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,06 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,5), 7,66 (d, 1H, J = 2,4), 7,57 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 7,5), 6,69 (d, 1H, J = 2,4).
Etapa 3. 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-IH-pirazol-l-il-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina 4-Bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,028 g, 0,00014 mol) e 3-[3-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirazol (0,03 g, 0,0001 mol) foram combinadas puras. A reacção foi aquecida num tubo selado num banho de óleo até 175 °C durante 20 para produzir um produto bruto que era um goma viscosa negra. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:ACN com 0,2 % de TFA para dar o produto do título (0,025 g, 50 %) como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+: 329, 1H RMN (DMSO-ds) 168 δ 11,95 (s 1, 1Η), 8,83 (d, 1H, J = 2,7), 8,31 (m, 3H) , 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H, J = 2,7), 7,14 (m, 1H) .
Exemplo 128: 3-[1-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-3-il]benzonitrilo
Etapa 1. 3-[(2E)-3- (Dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrilo 3- Acetilbenzonitrilo (0,435 g, 0,00300 mol) e 1,1- dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,400 ml, 0,00301 mol) foram combinados e aquecidos em tubo selado até 120 °C no microondas durante 15 min. A reacção foi então deixada que arrefecesse até ta dando o 3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-benzonitrilo como um material cristalino vermelho-laranja, LC /MS (M+H)+: 201.
Etapa 2. 3- (lH-Pirazol-3-il)benzonitrilo 0 3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrilo (0,600 g, 0,00300 mol) foi dissolvido em etanol (20,0 ml, 0,342 mol) e hidrazina (0,56 ml, 0,018 mol) sob uma atmosfera de azoto foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. A reacção foi concentrada a vácuo para dar um produto escuro que foi purificada por meio de FCC em sílica gel, eluindo com acetato de etilo-hexano 1:1 para dar 3-(lH-pirazol-3-il)benzonitrilo como um óleo (0,430 g, 84 %) , LC /MS (M+H) +: 170.
Etapa 3. 3-[1-(IH-Pirrolo[2, 3-b]pir±d±n-4-il)-lH-pirazol-3-11]benzonitrilo 4- Bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,075 g, 0,00038 mol) e 3-(lH-pirazol-3-il)benzonitrilo (0,161 g, 0,000952 mol) foram aquecidos em tubo selado até 160 °C durante 18 169 h. 0 produto resultante, goma viscosa escura, foi purificada por meio de HPLC numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:ACN com 0,2 % de TFA para dar o produto do titulo (0,030 g, 27 %) como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H) +: 286, XH RMN (DMSO-de) δ 11,95 (s 1, 1H) , 8,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 7,5), 8,25 (d, 1H, J = 5,0), 7,79 (d, 1H, J = 7,5), 7,62 (t, 1H, J = 7,5), 7,53 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (m, 1H).
Exemplo 153: 3-[l-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-4-il]benzonitrilo
Etapa 1. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- [2-(trimetilsi/il)etoxi]metil-lH-pirazol
Uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (2,0 g, 0,010 mol) e DMF (30,0 ml, 0,387 mol) foi arrefecida até 0 °C. Hidreto de sódio (320 mg, 0,013 mol) (60 % em óleo) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 min. Cloreto [P- (Trimetilsilil)etoxi]metilo (2,4 ml, 0,013 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 20 min a 0 °C e 2 h a temperatura ambiente. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgS04 e concentrada para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-
dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirazol como um material bruto. LC/MS (M+H)+: 325, 1H RMN (CDCla) δ 7,85 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 3,55 (t, 2H), 1,35 (s, 12H), 0,95 (t, 2H), 0,0 (s, 9H). 170
Etapa 2. 3-(1-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirazol- 4il)benzonitrilo
Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2- dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-lH-pirazol (150,0 mg, 0,0004625 mol) e 3-bromobenzonitrilo (0,10 g, 0, 00056 mol) em tolueno (2,0 ml, 0,019 mol) e etanol (0,3 ml, 0, 005 mol) foi tratada com carbonato de sódio (98 mg, 0,00092 mol) em água (0,5 ml, 0,03 mol) . A mistura foi desgaseifiçada pelo borbulhamento de azoto. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (53 mg, 0,000046 mol) foi adicionado e azoto foi borbulhado durante 3 min. A reacção foi aquecida num microondas a 80 C durante 30 min, então deixada que arrefecesse até ta e absorvida em água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar um produto bruto, que foi purificado por meio de FCC em silica gel, eluindo com EtOAc/Hexanos (1:5) para dar 3-(1-[2-(trimetilsilil) etoxi]metil-lH-pirazol-4-il)benzonitrilo, como um óleo, LC /MS (M+H)+: 300.
Etapa 3. Trifluoroacetato 3~(1 H-Pirazol-4-il)benzonitrilo
Uma solução de 3-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirazol-4-il)benzonitrilo (110,0 mg, 0,0003673 mol) foi absorvida em TFA (3,0 ml, 0,039 mol) e a mistura foi aquecida em microondas a 120 C durante 3 min. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até ta, e então foi concentrada para dar um resíduo bruto. 0 produto foi purificado por meio de HPLC numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água/ACN que contêm 0,2 % de TFA para dar 171 trifluoroacetato de 3-(lH-pirazol-4-il)benzonitrilo como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+: 170.
Etapa 4. 3-[1-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pírazol-4-il]benzonitrilo
Uma mistura de 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (25,0 mg, 0,000127 mol) e trifluoroacetato de 3-(lH-pirazol-4-il)benzonitrilo (23,6 mg, 0,0000833 mol) foi aquecida a 180 °C, puros durante a noite. O residuo bruto foi purificado por meio de HPLC numa coluna C-18 eluindo com um água, gradiente de ACN que contêm 0,2 % de TFA para dar o composto do titulo como um sólido branco amorfo, LC/MS (M+H) +: 286, ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 11,85 (s 1, 1H) , 9,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J = 5,0), 8,07 (d, 1H, J = 7,0), 7,64 (d, 1H, J = 7,0), 7,56 (t, 1H, J = 7,0), 7,51 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 5,0), 7,03 (m, 1H) .
Exemplo 170: 2-[l-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
Etapa 1. 4-Hidrazino-l-[2-(trimetliilsilil)etoxí]metil-lH-pírrolo[2, 3-b]piridina
A
CH20(CH2)2Si(CH3)3 4-bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridina (1,98 g, 0,00605 mol) foi adicionada 172 hidrazina (11,0 ml, 0,350 mol) seguida por adição de metanol (1,0 ml, 0,025 mol) (para melhorar a solubilidade). A mistura de reacção foi aquecida num tubo selado a 97 °C (um banho de óleo) durante 18 h. A mistura de reacção foi arrefecida até ta e formada um precipitado de sólido branco pérola. O sólido foi retirado por filtração e enxaguado com água fria e seco para dar 4-hidrazino-l-[2-(tri-metilsilil)etoxi]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,55 g) como um sólido amarelo claro, LC/MS (M+H)+:279, 1H RMN (DM-SO-d6) δ 7,98 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,58 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 3,56 (t, 2H), 0,90 (t, 2H), 0,0 (s, 9H).
Etapa 2. 2-[1-(1-[2-(Trimetilsílíl)etoxi]metil-lH- pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
CH20(CH2)2Si(CH3)3 A 4-hidrazino-l-[2-(trimetilsílíl)etoxi]metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridina (0,083 g, 0,00030 mol) 3782-117-1 e 1,3-benzoxazol-2-ilmalonaldeído (0,056 g, 0,00030 mol) em tolueno (1,5 ml, 0,014 mol) foi adicionado crivos moleculares. A mistura foi aquecida num tubo selado a 70 °C (um banho de óleo) com agitação durante 2 h. O solvente foi retirado a vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de FCC em sílica utilizando etilacetato:hexanos 3:7 para dar 2-[1-(1-[2-(trimetilsílíl) etoxi]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol (0,090 g) como um óleo, LC/MS (M+H)+: 432.
Etapa 3. 173
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol, o composto do titulo foi preparado como um pó branco amorfo (0,015 g, 18 %), LC/MS (M+H)+:302, 1H RMN (DMSO-de) δ 11,85 (s 1, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H), 8,36 (s 1, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H) , 7,56 (s 1, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,01 (d, 1H).
Exemplo 172: Ciclohexil[1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]metanol
Etapa 1. 4-(4-Bromo-lH-pírazol-l-il)-lH-pirrolo[2, 3- b]piridina
Uma mistura de 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,10 g, 0,00558 mol) e 4-bromo-lH-pirazol (1,2 g, 0,0084 mol) foi aquecida pura até 150 °C durante 2 h. DMF foi adicionado para dissolved o resíduo bruto. Este resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com IN NaOH. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar um resíduo de 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-b]pirdina bruto, LC /MS (M+H)+: 263, 265.
Etapa 2. 4-(4-Bromo-lH-pirazol-l-il)-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]meti 1-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina 174 Br
CH20(CH2)2SÍ(CH3)3
Uma solução de 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilcloreto (1,4 ml, 0,0079 mol) foi adicionada e agitada durante 20 min a 0 °C. A reacção foi dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSCb e concentrada para dar o material bruto . O produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel (EtOAc/Hexanos, 1/10) para dar 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo(2,3-b]piridina como um produto sólido, LC /MS (M+H)+: 393, 394, 1H RMN (CDCI3) δ 8,47 (d, 1H, J = 7,0), 8,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 4,5), 7,39 (d, 1H, J = 7,0), 7,069 (d, 1H, J = 4,5), 5,80 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 1,95 (t, 2H) , 0,0 (s, 9H) . Etapa 3. Ciclohexil[1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[1, 3-b]piridin-4il)-lHpirazol-4-il]metanol
CH20(CH2)2SKCH3)3
Uma mistura de 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina(50,0 mg, 0, 000127 mol) em THF (2,0 ml, 0,025 mol) sob uma atmosfera de azoto foi arrefecida até -78 °C e 1,6 M n-butillítio em água (1,00 ml, 0,0555 mol). A mistura foi agitada durante 3 min. A reacção foi dividida em 175 compartimentos entre água e EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o ciclobexil[1-(1:5) para dar 4-il)- lH-pirazol-4-il]metanol como um residuo bruto, LC /MS (M+H)+: 417.
Etapa 4. Ciclohexil[1-fenilvinil)-lH-pirazol-4-il]metanol
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando ciclohexil[1-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil- ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina, o composto do titulo foi preparado como um pó branco amorfo (0,015 g, 18 %), LC /MS (M+H)+: 297. ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 11,85 (s 1, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 6,5.70 (s, 1H) , 5,37 (s, 1H) .
Exemplo 173: 4-[4-(1-Fenilvinil)-lH-pirazol-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
Etapa 1. 4-[ 4-(1-Fenilvinil)-lH-pirazol-l-il]-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma mistura de ácido (1-fenilvinil)borónico (24,0 mg, 0,000162 mol) e 4-(4-bromo-lH-pirazol-l-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (50,0 mg, 0,000127 mol) em tolueno (2,00 ml, 0,0188 mol) e etanol (0,50 ml, 0,0086 mol) foi tratada com carbonato de potássio 176 (35 mg, 0,00025 mol) em água (1,00 ml, 0, 0555 mol) . A mistura foi desgaseifiçada pelo borbulhamento de azoto. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(o) (10 mg, 0,00001 mol) foi adicionado e azoto foi borbulhado durante 3 min. A reacção foi aquecida num tubo selado no microondas a 100 °C durante 30 min. A reacção foi deixada que arrefecesse até ta e dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água. A camada orgânica combinada foi seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o material bruto. 0 produto bruto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos (1:5) para dar 4-[4-(1-fenilvinil)-1H-pirazol-l-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina como um sólido resíduo, LC /MS (M+H)+: 417.
Etapa 2.
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando 4-[4-(1-fenilvinil)-lH-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b] piridina, o composto do título foi preparado como um pó branco amorfo (0,015 g, 31 %), LC /MS (M+14)+: 287, 1H RMN (DMSO-de) δ 11,85 (s 1, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,55 (s 1, 1H), 7,48 (m, 2H) , 7, 43-7, 37 (m, 5H) , 7,01 (m,lH), 5,70 (s, 1H), 5,37 (s, 1H).
Exemplo 200: 4-(l-Benzil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3— b]piridina
Etapa 1. 4-(l-Benzil-lH-pirazol-4 il)-l-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
177 4-Bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,100 g, 0,000306 mol) foi combinada com l-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,113 g, 0,000398 mol) em tolueno (3,0 ml, 0,028 mol) e etanol (0,5 ml, 0, 008 mol). Carbonato de potássio (0,084 g, 0,00061 mol) dissolvido em água (1,0 ml, 0,056 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi desgaseifiçada com azoto.
Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,080 g, 0,000069 mol) foi adicionado, e de novo a mistura foi desgaseifiçada com azoto durante 5 min. A reacção foi aquecida em tubo selado to 100 °C num microondas durante 30 minutos. A reacção foi dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar um resíduo bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel utilizando acetato de etilorhexano 3:7, para dar 4 —(1 — benzil-lH-pirazol- 4-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 0,092 g como um resíduo semi-sólido, LC /MS (M+H)+: 405.
Etapa 2. 4-(l-Benzil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2, 3- b]piridina
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando 4-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó branco amorfo (0,054 g) , LC /MS (M+H) + : 275, 1R RMN (DMSO-de) δ 12,21 (s 1, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,25 (s m 1, 1H), 8,23 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 7,49 (s 1, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H) , 6,99 (s, 1H) , 5,42 (s, 2H) .
Exemplo 201 : 4-[1-(2-Naftilmetil)-lH-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina 178
Etapa 1. 1- (2-Naftilmetil) -4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol 0 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (0,10 g, 0,00052 mol) foi combinado com naftaleno, 2-(bromometil)- (0,12 g, 0,00057 mol) em ACN (3,0 ml, 0,057 mol) sob azoto a ta. Então carbonato de césio (0,50 g, 0,0015 mol) foi adicionado e a reacção foi completa. Após agitar durante 1 h. Esta foi dividida em compartimentos entre acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar 1-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol 0,17 g, como um óleo, LC/MS (M+H)+: 335, ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,89 (s, 1H), 7,79-7,84 (m, 3H), 7,69 (s 1, 2H), 7,49-7,4 (m, 2H), 7,46-7,33 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 1,31 (s, 12H).
Etapa 2. 4-[1- (2-Naftilmetil)-lH-pirazol-4-il]-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina
CH20(CH2)2Si{CH3)3 4-Bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,06 g, 0,0002 mol) e l-(2-naftil-metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,074 g, 0,00022 mol) foram combinados em tolueno (2,0 ml, 0,019 mol) e etanol (1,0 ml, 0,017 mol), e então 179 carbonato de potássio (0,063 g, 0,00046 mol, em 1 ml de água) foi adicionado. A mistura de reacção foi desgaseifiçada com azoto, então tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 g, 0,00002 mol) foi adicionado, selado num tubo e aquecido até 120 °C num microondas durante 30 minutos. Isto foi permitida que arrefecesse e então foi dividido em compartimentos entre acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar 4—[1—(2— naftilmetil)-lH-pirazol-4-il]-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 0,08 g, como um resíduo oleoso, LC /MS (M+H)+: 455.
Etapa 3
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando 4-[1-(2-naftilmetil)-lH-pirazol-4-il]- 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3— b] piridina, o composto do título foi preparado como um pó branco amorfo (0,053 g, 88 %) , LC /MS (M+H) + : 325, 1H RMN (DMSO-de) δ 12,0 (s 1, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H, J = 5,7), 7,82 (m, 4H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 5,54 (s, 2H).
Exemplo 219: 4-(l-Fenil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3- b]piridina
Etapa 1. l-fenil-4-(4, 4, 5, 5-Tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2 il)-lH-pirazol 4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (0,07 g, 0,0003 mol) e ácido fenilborónico (0,083 180 g, 0,00068 mol) foram combinados em DMF (1,50 ml, 0,0194 mol). Então diacetato de cobre(II) (0,010 g, 0,000055 mol) e piridina (0,069 ml, 0,00085 mol) foram adicionados. A reacção foi aquecida num tubo aberto até 80 °C durante 40 minutos. A reacção foi completa por meio de HPLC, deixada que arrefecesse até ta, absorvida em acetato de etilo, e lavada com água saturada com carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar l-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazo, 0,09 g como um resíduo oleoso, LC/MS (M+H)+: 271.
Etapa 2. 4-(l-Fenil-lH-pirazol-4-il)-1-[2- (trímetilsilil)etoxi]meti1-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 201, Etapas B e C, mas utilizando 1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazo, o composto do título foi preparado como um pó branco amorfo (0,015 g, 18 %) , LC/MS (M+H)+: 261, ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 12,05 (s 1, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (m, 1H).
Exemplo 231: 3-[4-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-l-il]benzonitrilo
N-N
Etapa 1. 4-(1 H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trímetilsilíl) etoxi] metil- 1H- pirrolo [2,3-b] piridina 181 181
CH20(CH2)2Si(CH3)3 4-Bromo-l-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,20 g, 0,00061 mol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,15 g, 0,00079 mol) foram combinados em DMF (5,0 ml, 0,064 mol) e então carbonato de potássio (0,25 g, 0,0018 mol) em 1 ml de água foi adicionada. A reacção foi desgaseifiçada com azoto, então tetrakis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,08 g, 0,00007 mol) foi adicionado e num tubo selado a reacção foi aquecida até 120 °C banho de óleo. A reacção foi aquecida durante 30 minutos, permitida que arrefecesse e então absorvida em acetato de etilo. A mistura de reacção foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar um óleo. 0 produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com um gradiente de hexano:acetato de etilo para dar 4-(lH-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetil- silil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridina (0,13 g, 70 %) como um pó branco cristalino, LC /MS (M+H)+: 315, ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 13,35 (s 1, 1H) , 8,59 (s 1, 1H) , 8,32 (d, 1H, J = 8,5), 8,26 (s 1, 1H) , 7,76 (d, 1H, J = 6,0), 7,45 (d, 1H, J = 8,5), 7,01 (d, 1H, J = 6,0), 5,73 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 0,92 (t, 2H) , 0,0 (s, 9H) .
Etapa 2. 3-[4-(1-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitrilo
182 4-(lH-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (0,025 g, 0,000080 mol) e ácido (3-cianofenil)borónico (0,023 g, 0,00016 mol) foram combinados em DMF (1,50 ml, 0,0194 mol). Então diacetato de cobre(II) (0,002 g, 0,00001 mol) e piridina (0,019 ml, 0,00024 mol) foram adicionados. A reacção foi aquecida num tubo aberto até 125 °C durante 40 minutos, deixada que arrefecesse até ta, absorvida em acetato de etilo, e lavada com água saturada com carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar 3-[ 4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-benzonitrilo (0,025 g, 92 %) como um resíduo oleoso, LC /MS (M+H)+: 316.
Etapa 3
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1- il]benzonitrilo, o composto do título foi preparado como um pó branco cristalino (0,012 g, 60 %), LC/MS (M+H)+: 286, XH RMN (DMSO-de) δ 12,05 (s 1, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,59 (m, 1H), 8,55 (m, 1H) , 8,36 (m, 1H) , 8,30 (d, 1H, J = 5,2), 7,83 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 5,2), 7,12 (m, 1H).
Exemplo 250: 4-{1-[(IR)-1-Metilbutil]-lH-pirazol-4-il}-lH- pirrolo[2,3-b]piridina (250a) e 4-{l-[(fS)- 1-Metilbutil]-lH-pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (250b)
183
Etapa 1. 4-[1-(1-Metilbutil)-lH-pirazol-4-il]-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina 4-(lH-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo]^ , 3-b] piridina (50 mg, 0,0002 mol) (veja-se, Exemplo 231, Etapa 1) foi dissolvido em DMF (2 ml, 0,02 mol) e arrefecida a 0 °C. Esta solução foi tratada com hidreto de sódio (7,0 mg, 0, 00029 mol) (60 % em óleo) e agitada durante 15 min. A mistura foi então tratada com 2-bromopentano (40 mg, 0,0002 mol) e foi agitada durante 5 h. A reacção foi dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o produto bruto 4-[1-(1-metilbutil)- lH-pirazol-4-il]-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um óleo, LC/MS (M+H)+: 286.
Etapa 2. 4-[1-(1-Metilbutil)-lH-pírazol-4-il]-1H~ pirrolo[2,3-b]piridina
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando 4-[1-(1-metilbutil)-lH-pirazol-4-il]-l-[2-(tri- metilsilil)etoxi]meti1-lH-pirrolo[2,3- b] piridina, o composto do titulo foi preparado como um pó branco amorfo (0,025 g, 60 %) , LC /MS (M+H)+: 255, 1E RMN (DMSO-dg) δ 12 ,21 (s i, 1H) to to co (s, 1H) , 8,27 (s 1, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,62 (m, ih; )' 7,49 (m, 1H), 7,02 (m, 1H) , 4, 46 (m, 1H) , 1,9-1, 8 (m, 1H), 1, 7-1, 6 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,2-1,0 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
Etapa 3. Separação de Enantiómeros A separação dos enantiómeros de 4-[1-(1-metilbutil)-lH-pirazol-4-il]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina from Etapa 2 foi realizado por meio de separação por HPLC preparativa em coluna quiral utilizando uma coluna de OD-H eluindo com um gradiente de isopropanol: hexano para dar os compostos do titulo como residuos brancos amorfos, LC /MS (M+H)+: 255, 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,21 (s 1, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,27 (s 1, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,02 (m, 184 1Η) , 4, 46 (m, 1H) , 1,9-1,8 (m, 1H) , 1,7-1,6 (m, 1H) , 1,47 (d, 3H), 1,2-1,0 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
Exemplo 286: 4-Metil-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitrilo
Etapa 1. 4-Metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-lil]benzonitrilo
CH20(CH2)2SI(CH3)3 A uma mistura de 4-(lH-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,050 g, 0,00016 mol) (veja-se, Exemplo 231, Etapa 1) e carbonato de césio (0,10 g, 0, 00032 mol) em DMF seca (1,0 ml, 0,013 mol) foi adicionado 3-flúor-4-metilbenzonitrilo (0,043 g, 0,00032 mol). A mistura de reacção foi aquecida em tubo selado até 120 °C durante 5,5 horas. A reacção foi permitida que arrefecesse e dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para dar 4-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil) etoxi]metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]benzonitrilo como um produto bruto, LC /MS (M+H)+: 430. 185
Etapa 2. 4-Metil-3- (4-(IH-pirrolo[2, 3~b]piridin-4-il)-1H-pirazol-lil]benzonitrílo
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, mas utilizando 4-metil-3-[4-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi] metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitrílo, o composto do título foi preparado como um pó branco amorfo (0, 037 g, 88 %) i , LC /MS (M+H)+: 300, ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 12, 19 (s 1, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,57 (s , 1H), 8,31 (d, 1H, J = 7,0), 8,08 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H, J = 10) , 7, 66 (d, 1H, J : = 10), 7, 63 (m, 1H) , 7,55 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,4 (s, 3H)
Compostos de exemplo adicionais da invenção são proporcionados em Quadros 7, 8, 9,10, e 11 a seguir. Os compostos listados em Quadros 7, 8, 9, 10 e 11 são racémicos a não ser que os enantiómeros sejam indicados separadamente.
Quadro 7 R Ò3 N H Ex. N2. R MS (M+H) + Nome Preparação 101 239 2-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4 — i1)— 4, 5, 6, 7-tetrahidro-2 h-indazole Ex 100 102 280 5-nitro-2-(IH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-2 h-indazole Ex 100 103 wxr 280 6-nitro-2-(IH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-2 h-indazole Ex 100 186 (cont.)
Ex. N2. R MS (M+H)+ Nome Preparação 104 286 3- [1-(IH-pymolo[2,3 — b]piridin-4-il)- IH-imidazol- 4- il]-benzonitrilo Ex 100 105 IJ 291 4- [4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol- l-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 10 0 108 277 4- ( 5-fenil-2-tienil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina Ex 107
Quadro 8
187 (cont.)
Ex. N°. - (Y)n-Z MS (M+H)+ Nome Preparação 126 276 3 - [1- (IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-3-il]anilina Ex 120 129 291 4-[3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-1- il]-IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 128 jCl 130 316 {3 - [l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-3-il]-fenoxi} acetonitrilo Ex 128 Y^C^och2Cn 131 343 2-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrolo[2,3- b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3- i1]— fenil}acetamida Ex 128 yX^^'NHCOCH2CN 132 405 3-ciano-N-{3—[1—(IH-pirrolo [2,3— b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3- i1]— fenil}benzamida Ex 128 y^C^^-CON H{3-CN-Ph)
Quadro 9 OO.-* rí N 01 S X W -(Y)n-Z Spec. de Mass(M+H)+ Nome Prep. 150 306 4- [4-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-1 — i1]— IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 153 151 276 4- [ 1-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-4-il]anilina Ex 153 188 (cont.) 01 s ú W -(Y)n-Z Spec. de Mass(M+H)+ Nome Prep. 152 261 4-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 153 154 262 4-(4-piridin-3-il-lH-pirazol-l-il)-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 153 155 vP CN 286 2-[1-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-4-il]benzonitrilo Ex 153 156 vP ch2cn 300 {2 - [1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-4- Ex 153 157 306 4- [4-(3-nitrofenil)-IH-pirazol-1-il]- IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 153 158 XX 276 3 - [ 1-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-4-il]anilina Ex 153 159 yí^L.CH2CN 300 {3 - [ 1-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-4- Ex 153 160 jX 286 4-[1-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-4-il] benzonitrilo Ex 153 161 yO-OH 277 3 - [ 1-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-4-il]fenol Ex 153 162 vXX^, 319 metilo 3-[1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-lH-pirazol-4-il]benzoato Ex 153 163 300 {4 - [ 1-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-4- Ex 153 189 (cont.) 01 s ú W -(Y)n-Z Spec. de Mass(M+H)+ Nome Prep. il]fenil}acetonitrilo 164 y^^^LNHCOCH2CN 343 2-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrolo[2,3- b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-4-il]-fenil} acetamida Ex 153 165 ir 277 4- [ 1-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4—il) 1H- pirazol-4-il]fenol Ex 153 166 vXX 287 5- [ 1-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-4-il] nicotinonitrilo Ex 153 167 ^^s^OCHaCN 316 {4 - [ 1-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-4-il]fenoxi}acetonitrilo Ex 153 168 vO 265 4- (4-ciclohex-l-en-l-il-lH-pirazol-1- il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 172 169 291 4- [ 4-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1- il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 153 171 N^N 263 4-(4-pirimidin-4-il-lH-pirazol-1-ilJ-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 171 174 OH vW 316 3-{hidroxi[l-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin- 4-il)-lH-pirazol-4-il]-metil} benzonitrilo Ex 172 175 279 4- [4-(ciclohex-l-en-l-ilmetil)-1H- pirazol-l-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 172 190
Quadro 10 ÇOr* N"“N Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 202 335 och3 a^x!xOCH3 4- [ 1-(3,5-dimetoxibenzil)-1H-pirazol-4-il]- IH-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 203 289 /yO 4- [l-(l-feniletil)-lH-pirazol-4-il]-1H- pirrolo [2,3 —b]piridina Ex 2 01 204 281 ajO 4- [ 1-(ciclohexilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 205 300 aXXch 3-{ [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]metil} benzonitrilo Ex 201 206 300 aJQ CN 2-{ [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il] metil}benzonitrilo Ex 201 207 300 4-{ [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]metil} benzonitrilo Ex 201 208 303 O l-fenil-2-[4-(lH-pynolo[2, 3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]etanona Ex 2 01 209 283 o 3,3-dinietil-l-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-lH-pirazol-1-il]butan-2-ona Ex 2 01 191 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 210 280 4-{1- [ (5-metilisoxazol-3-il)metil]-1H- pirazol-4-il]-IH-pirrolo[2,3-b] piridina Ex 2 01 211 283 /jo 4- [ 1-(tetrahidro-2 h-piran-2-ilmetil)-lH- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 01 212 265 vO 4-(l-ciclohex-2-en-l-il-lH-pirazol-4-ilJ-lH- pirrolo[2,3 b]piridina Ex 201 213 255 γΌ' 4- [1-(1-etilpropil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3 —b]piridina Ex 2 01 214 267 vO 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 215 242 o^nh2 sr 2 - [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]acetamida Ex 201 216 376 ^^(2-CN-Ph) aJU 4'- { [ 4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-l-il]metilJbifenil-2-carbonitrilo Ex 2 01 217 320 4- [1- (2-nitrobenzil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 218 397, 399 Cl 4—{1— [2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- IH-pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 01 220 320 4- [1-(3-nitrobenzil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 221 353,355 oo 4-[1-(2-bromobenzil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 192(cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 222 332 O N-fenil-2-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]propanamida Ex 2 01 223 359 4-{1- [3-(trifluorometoxi)benzil]-1H-pirazol-4- il}-IH-pirrolo-[2,3b]piridina Ex 2 01 224 361 OCXcf, 4 —{1—[2-flúor-5-(trifluorometil)-benzil]-1H- pirazol-4-il}-IH-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 225 343 aJCXcf, 4- {1- [3-(trifluorometil)benzil]-1H-pirazol-4- il}-IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 01 226 276 aXi 4- [1-(piridin-3-ilmetil)-IH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 01 227 317 ç3h7 4-{- [ (IS)-1-fenilbutil]-lH-pirazol-4-ilJ-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 01 228 317 c3h7 X 4 —{1—[(IR)-l-fenilbutil]-lH-pirnol-4-ilJ-lH- pirrolo [ 2,3-b]piridina Ex 2 01 229 317 o l-fenil-2-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]propan-l-ona Ex 2 01 230 343, 345 Cl 4- [ 1-(2,6-diclorobenzil)-IH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 01 232 289 "íç ch3 4- [ 1-(2,6-dimetilfenil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [ 2,3-b]piridina Ex 231 193 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. fYCF° 2 - [ 4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- 233 354 vV il)-IH-pirazol- l-il]-5- Ex 286 CN (trifluorometil)-benzonitrilo F 234 393, 395 F 4- [1-(4-bromo-3, 5,6-trifluoropiridin-2-il)-1H- ppazol-4-il]-IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 86 235 239 4- [ 1-(ciclopropilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 01 çh3 236 289 vY 4- [ 1-(2,5-dimetilfenil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 231 ch3 237 275 vV ch3 4- [1-(2-metilfenil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 231 238 291 och3 4-[1-(2-metoxifenil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 231 3-{1-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- 239 314 il)-lH- pirazol-1- Ex 2 50 ch3 il]etil}benzonitrilo o • z 3-cloro-4-[4-(IH-pirrolo[2,3- 240 320 νγ b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1- Ex 2 86 Cl il]benzonitrilo 241 295 /γΟ ch3 4-[1-(1-ciclohexiletil)-IH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 194 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 242 304 CN 4-flúor-2-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzonitrilo Ex 2 86 243 304 v O z 2-flúor-4-[4-(IH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzonitrilo Ex 2 86 244 304 vÇT F 3-flúor-4-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzonitrilo Ex 2 86 245 357 ch3 4-(l-{l-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-lH- pirazol-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 50 246 289 ch3 Υ'^Φη3 4- [1-(3,5-dimetilfenil)-IH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 231 247 286 4-[4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]benzonitrilo Ex 231 248 300 {4-[4-(llH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]fenil} acetonitrilo Ex 231 249 283 Çh3 4-[1-(1-metilhexil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 50 251 241 çh3 4-(l-sec-butil-lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina Ex 2 50 252 303 atjD C2H5 4- [1-(1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 50 195 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 253 367 ΑγΧΧ ch3 4-(1—{1—[4-(metilsulfonil)-fenil]etil}-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 50 254 337 /V^OCH3 aJCC, ch3 4-{1- [1-(3-flúor-4-metoxi-feniljetil]-1H- pirazol-4-il}-lH-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 50 255 357 roo ch3 4-(l-{l-[2-(trifluorometil)-fenil]etil}-lH- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 256 425 ÇF3 ch3 4-(1-{1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]etil}- lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 50 257 314 vaXN ch3 4-{1-[4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]etil} benzonitrilo Ex 2 50 258 374 4-{l-[4-nitro-2- (trifluorometil)fenil]-1H- pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 86 259 300 3-metil-4-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzonitrilo Ex 2 86 260 295, 297 ^0 4-[1-(2-clorofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 231 261 364, 366 "V7 o o z 3-bromo-4-[4-(IH-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-1- pirazol-l-il ]benzonitrilo Ex 286 262 333 ^5s^,C02C2H5 yjy 4-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]benzoato de etilo Ex 286 196 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 263 408,410 ;çr Cl 4 —{1— [2-cloro-6-nitro-4-(triftuoro-metil) fenil]-lH-pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b] piridina Ex 286 264 357 ver ch3 4-(l-{l-[4-(trifluorometil)-fenil]etil}-lH- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 265 301 k9 4- [ 1-(2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-1H-pirazol4- il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 266 315 4- [1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-lH- pirazol-4-il]-1H-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 50 267 391 vCx,, ch3 4-(l-{l-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil] etil}-lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina Ex 2 50 268 375 ch3 4 —{1— [ 1-(2,4-dicloro-5-flúor-feniljetil]-1H- pirazol-4-il}-lH-pyirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 269 281 ch3 4- [1-(1-ciclopentiletil)-IH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 270 317 /γ-ν^06Η5 ch3 4- [1-(1-meti1-3-fenilpropil)-1H-pirazol4- il]-lH-pirrolo[2,3-b] piridina Ex 2 50 271 267 ίγΟ ch3 4- [ 1-(1-ciclobutiletil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 272 368 ver ch2cn [2 - [4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]-5-(trifluorometil)fenil] acetonitrilo Ex 2 86 197(cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 273 368 [5- [4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]-2- acetonitrilo Ex 2 86 V^^CHsON 21A 253 4-{1- [ (3E)-pent-3-en-l-il]-1H-pirazol-4-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 275 238 ch3 V^CN 2 - [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- l-il]propanonitrilo Ex 2 50 276 315 4 —{1— [ (3E)-4-fenilbut-3-en-l-il]-1H-pirazol- 4-il}-IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 'V-^^CeH5 277 280 —CN 6 - [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]hexanonitrilo Ex 2 50 278 314 3-amino-2-{[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-lH-ppazol-l-il]-metilo propanoato de etilo Ex 2 50 ÇO2C2H5 279 285 2 - [ 4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]propanoato de etilo Ex 2 50 V^C02C2Hs 280 283 c3h7 Yx3h7 4- [1-(1-propilbulil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3 —b]piridina Ex 2 50 281 252 4- [ 4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]butanonitrilo Ex 2 50 282 402, 404 ch2cn [3-cloro-2 - [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-l-il]-5-(trifluorometil)fenil] acetonitrilo Ex 286 283 354 jaCF3 5- [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo Ex 286 198 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 284 363, 365 Cl 4 —{1—[2-cloro-4-(trifluorometil)-fenil]-lH- pirazol-4-il}-1H-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 286 285 354 vCC. 4- [ 4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo Ex 286 287 286 vÇ> CN 2 - [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]benzonitrilo Ex 286 288 320, 322 CN 3-cloro-2-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzonitrilo Ex 2 86 289 362 nh2 Yc CN 4-amino-5,6-difluoro-2-[4-(lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)-1H- Ex 2 86 290 264 1-{ [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]metil}-ciclopropanocarbonitrilo Ex 2 50 291 280 ch3 5-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]pyndin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]hexanonitrilo Ex 2 50 292 308 2,2-dimetil-6-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-lH-pirazol-l-il]-hexanonitrilo Ex 2 50 293 269 Av^c2h5 h3c^ch3 4- [ -(l-etil-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]- IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 294 364, 366 vX?“ CN 5-bromo-2-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzonitrilo Ex 2 86 199 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 295 354 AX. 3 - [ 4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- l-il]-4-(trifluorometil)-benzonitrilo Ex 2 86 296 354 TI - ω s-O 2 - [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- l-il]-3-(trifluorometil)-benzonitrilo Ex 286 297 372 ^χχ 3 - [ 4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- l-il]-4-(trifluorometil)-benzamida Ex 286 298 281 aX 3 - [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1—11]ciclohexanona Ex 61 299 283 A 2 - [4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]ciclohexanol Ex 2 50 300 360 ^.n„so2ch3 4-(1{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}- lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 50 301 292 "X 2 - [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]ciclohexanocarbonitrilo Ex 61 302 329 4-{1- [2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-4- il}-IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 86 303 329, 331 ;ç Cl 4-[l-(2,6-diclorofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [ 2,3-b]piridina Ex 2 86 304 311 ^\^CH2OH aXJ>· (4-{ [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH- pirazol-l-il]metil}-ciclohexil)metanol Ex 2 50 305 269 *JO 4-[1-(tetrahidrofiiran-2-ilmetil)-lH-pirazol-4- il]-IH-pirrolo[2,3-b] piridina Ex 2 50 200 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 306 295 C2H5 4- [1-(1-ciclopentilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 307 269 4- [1-(tetrahidrofluan-3-ilmetil)-1H-pirazol-4- il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 50 308 320 V^Y^-CN Cl 2-chtoro-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzonitrilo Ex 2 86 309 321 3-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]-3-(1,3-tiazol-5 il) propanonitrilo Ex 61 310 372 1-benzi1-4-{[4-(IH-pirrolo[2, 3-b]-piridin-4-il)- lH-pirazol-l-il]-metil}pirrolidin-2-ona Ex 2 50 311 318 NC. h3c 3-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-3-[4-(IH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 312 320 NC^ 3-[4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- l-il]-3-(3-tienil)propanonitrilo Ex 61 313 292 NC. <> {1- [4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-l-il]ciclopentil} acetonitrilo Ex 61 314 320,322 ;χχ 4-cloro-3-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzonitrilo Ex286 315 311 vCC 4- [ 4-(IH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]ftalonitrilo Ex 2 86 201 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. 316 303 3-metil-4-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]benzaldeído Ex 286 317 320 H N O2 vO^: 4-[1-(2-metil-4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]- IH-pirrolo[2,3-b]piridina Ex 2 86 318 267 yO5"0 3 - [ 4-(IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol- 1 — i1]ciclopentanona Ex 2 01 319 265 4- [1-(3-furilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 320 265 4- [1-(2-furilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo [2,3-b]piridina Ex 2 01 321 339 XÍN 3-{2-ciano-l-[4-(IH-pirrolo[2, 3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-1-il]etil}-benzonitrilo Ex 61 322 305 "txr- {3-meti1-4-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- lH-pirazol-l-il]-fenil(metanol Ex 2 86 323 283 Λ L-CH3 ' ch3 4-metil-4-[ 4-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-1-il]pentan-2-ona Ex 61 324 354 NC. L{\ 3- (1-benzofuran-2-il)-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo trifluoroacetato Ex 61 325 304 NC-. 3- (3-furil)-3-[4-(IH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- IH-pirazol-l-il]-propanonitrilo Ex 61 202 (cont.)
Ex. N2. MS(M+H)+ -(Y)n-Z Nome Prep. n^W^CN {3-meti1-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]- 326 314 XO piridin-4-il)- IH-pirazol-l-il]- Ex 2 86 fenil}acetonitrilo
Quadro 11 (V)n-Z N-N VV W H 01 S X w -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 400 “Cxx 301 trifluoroacetato de 4-metil-3-[ 4-( 7H-pirrolo[2, 3- d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]-benzonitrilo Ex 2 86 401 C2H5 296 trifluoroacetato de 4-[l-(l-ciclopentilpropil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina Ex 2 01 402 NC. *b 293 trifluoroacetato de {l-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]ciclo-pentil} acetonitrilo Ex 61 403R ΌΝ 340 trifluoroacetato de 3-{(lR)-2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]etil} benzonitrilo Ex 61 403S ^CN 340 trifluoroacetato de 3—{(IS)—2— ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]etil} benzonitrilo Ex 61 203 (cont.) ΟΙ E μ ω -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 404 321 trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-(3-tienil) propanonitrilo Ex 61 NCk 405 aXX 321, 323 4-cloro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1- il]-benzonitrilo Ex 286 406 305 3-(3-furil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il] — propanonitrilo Ex 61 N<X 407 NC-. 278 3 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1—il]-pentanodinitrilo Ex 40 7 408 307 3-{1- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4- il)-lH-pirazol-1-il]-ciclopentil} propanonitrilo Ex 61 409 307 trifluoroacetato de {l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] ciclohexil}-acetonitrilo Ex 61 ^^CN 410 306 trifluoroacetato de {3-metil-4- [4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]-fenil}metanol Ex 2 86 HtXX"H 411 ajD XN. 316 3-piridin-4-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-IH-pirazol- 1-il] propanonitrilo Ex 61 204 (cont.) ΟΙ s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 412 aJG 316 trifluoroacetato de 3-piridin-3-Í1-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidirin-4-il)-IH-pirazol-1-il] propanonitrilo Ex 61 413 γΟ" 360 trifluoroacetato de 3-[4-(metiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 414 yx 345 trifluoroacetato de 3-(3-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 415 yX XiN 345 3-(4-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 416 314 trifluoroacetato de {3-metil-4- [4-(7H-pirrolo [2,3- d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]-fenilJacetonitrilo Ex 153 417 γσ1- XN 376 3-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 418 o o V γΟ" XN 392 3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 205 (cont.) ΟΙ s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 419 369 3- [3-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo [2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 XN 420 -γΟ” Sdn 349 351 3- (6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4—il)— IHpirazol-l-il]propanonitrilo Ex 61 421 340 trifluoroacetato de 5 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil} piridina-2-carbonitrilo Ex 421 r^r^CN N SdN 422 334 trifluoroacetato de 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-[4-(7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 XN 423 384 trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-[6-(trifluorometil) piridin-3-il]-propanonitrilo Ex 61 yX 424 ^^och3 αΠ XN 345 trifluoroacetato de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 425 ^vO XN 316 3-piridin-2-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 206 (cont.) ΟΙ s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. trifluoroacetato de 3-(6-bromopiridin-2-il)—3—[4—(7H— / jCX 426 394 396 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- Ex 61 XN 1H- pirazol-1- il]propanonitrilo trifluoroacetato de 6 —{2 — ciano-1- [4-(7H-pirrolo[2,3 —d] 427 341 pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- Ex 421 ^CN il]-etil} piridina-2- carbonitrilo XN 4- [4-(7H-pirrolo[2,3- 428 306 d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol- Ex 428 0 CN 1-il]-heptanodinitrilo 429 yS 393 395 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-1- Ex 429 XN il]propanonitrilo XH 4- [4-(7H-pirrolo[2,3- 430 Ύ 288 d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol- Ex 430 0 OH 1-il]-heptanodinitrilo 431 CN aJÒ 340 trifluoroacetato de 5- {Ιού ano-1- [4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- Ex 431 XN il]etil} nicotinonitrilo h3co^n^ trifluoroacetato de 3-(2- 432 aJLJ XN 345 metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1- Ex 61 207 (cont.) ΟΙ s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. il]propanonitrilo 433 , rr^ cn XN 369 trifluoroacetato de 3-[4-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 434 aJU XN 369 trifluoroacetato de 3-[2-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 435 Br yX XN 473 3 - (3,5-dibromofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 436 CN XN 365 trifluoroacetato de 5 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3—d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil} isoftalonitrilo Ex 431 437 XN 359 trifluoroacetato de 3—[6 — (dimetilamino)piridin-2-il]-3 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]propano-nitrilo Ex 421 438 /^XVBr ^CN 401 399 trifluoroacetato de 3-(4-bromo-2-tienil)-3-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 208 (cont.) ΟΙ s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 439 A^X)~-CN XN 346 trifluoroacetato de 5 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3—d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil} tiofeno-3-carbonitrilo Ex 431 440 ca. XN 410 412 trifluoroacetato de 3-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- [ 4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 441 z o M 1 359 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo trifluoroacetato Ex 61 442 OCX XN 422 424 3-(5-bromo-2-metoxifenil)- 3-[ 4- ( 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 443 XN 369 trifluoroacetato de 3 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil} -4-metoxibenzonitrilo Ex 61 444 aXX XN 392 394 trifluoroacetato de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lHpirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 445 ca. XN 357 trifluoroacetato de 3 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil}-4-fluorobenzonitrilo Ex 61 209 (cont.) ΟΙ s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 446 yX 447 449 3-[5-bromo- 2-(cianometoxi)-fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]-propanonitrilo Ex 61 447 /^XVBr ΌΝ 385 383 3-( 4-bromo-2-furi1)-3-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 448 xn 394 4-(cianometoxi)-3-{2-ciano- ΙΕ 4- ( 7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]etil}-benzonitrilo trifluoroacetato Ex 61 449 N-^i ΧΪΝ 396 394 3- ( 4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H- pirrolo [2,3-d]pirimidinA-il)-lH- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 450 N“^S V^CN XN 341 trifluoroacetato de 2 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil] isonicotinonitrilo Ex 431 451 A^XVCN ΧΪΝ 330 trifluoroacetato de 5 —{2 — ciano-1- [4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]-etil] -3-furonitrilo Ex 431 452 ΛΧ XN NO'"’* 447 449 3-[2-bromo- 5-(cianometoxi)-fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]-propanonitrilo Ex 61 453 xa XN NC-^ 394 trifluoroacetato de 4-(cianometoxi)-2-{2-ciano- 1-[ 4- ( 7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol- Ex 61 210 (cont.) ΟΙ s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 1-il]etil}-benzonitrilo 454 317 trifluoroacetato de 3-pirimidin-5-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 /jJ XN · 455 396 394 trifluoroacetato de 3-(2-bromopiridin-4-il)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 yX XN 456 341 trifluoroacetato de 4 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3—d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil} piridina-2-carbonitrilo Ex 421 O z 457 346 trifluoroacetato de 3-(5-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 yX 458 aJCXCi 348 trifluoroacetato de 3-(3-clorofenil)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 459 yx ΌΝ 382 trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3- [3-(trifluorometil) fenil]-propanonitrilo Ex 61 211 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 460 a/X SíN ÍeHs 406 trifluoroacetato de 3-(3-fenoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 461 XN 398 trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]- 3 — [3 — (trifluor omet oxi)fenil] propano-nitrilo Ex 61 462 í'í'Y''^^co2C h3 XN 373 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] etil}benzoato de metilo Ex 61 463 XN 359 ácido 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil] benzóico Ex 61 464 NH kCN 380 3 - [3-(lH-pirazol-4-il)fenil]- 3 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 482 467 XN 329 Bis trifluoroacetato de 3-(3-arninofenil)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex. 467 468 aJXa XN 371 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1- [4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil] fenil)-acetamida Ex 468 469 XN 407 N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil] fenil)-metanossulfonamida Ex 468 212 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. AIO 346 trifluoroacetato de 4 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3—d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil} tiofeno-2-carbonitrilo Ex 470 kXJ-™ XN 471 CN XN 346 trifluoroacetato de 5 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3—d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil} tiofeno-2-carbonitrilo Ex 471 472 428 trifluoroacetato de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil) -fenil]- 3-[ 4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-l-il]-propanonitrilo Ex 472 VCXO s» ° 475 401 Bis trifluoroacetato de N-(2-aminoetil)-3-{2-ciano-l-[4-(7H- pirrolo [2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-1-il]etil}benzamida Ex 472 . ^νη2 A^A^A^nh _ XN ° AIO 349 trifluoroacetato de 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il] propanonitrilo Ex 61 XN All Λ^Χ^γΝΗ XN ° 372 trifluoroacetato de 3 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] etil}-N-metilbenzamida Ex 472 478 λΧΧνΛ^ "CN H 396 trifluoroacetato de 2-ciano-N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -1H- pirazol-l-il]etil}fenil)- Ex 472 213 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. acetamida 479 CN N 434 Bis trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil} fenil)-nicotinamida Ex 478 480 XN 414 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1- [4-(7H-pirrolo[2,3 —d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil} fenil)-N'-isopropilureia Ex 468 481 |f^N O "A. 415 trifluoroacetato de isopropilo (3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] etiljfenil)-carbamato Ex 468 482 c6h5 aJÒ. XN 392 trifluoroacetato de 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -1H- pirazol-1-il]propanonitrilo- Ex 482 483 ^CN 393 trifluoroacetato de 3 —(3,3 1 — bipiridin-5-il)-3-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il] propanonitrilo- Ex 482 484 rCN Λ ^Xj-n N 394 3-(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-11)— 3-[ 4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 482 485 >T 396 trifluoroacetato de 3-[5-(l-metil-lH-pirazol-4- 11)— piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- Ex 482 214 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. il)-lH-pirazol-1- il]— propanonitrilo 486 XN •(íxy' N 339 trifluoroacetato de 3-(5-etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 486 488 1 /^N çy N—^ 424 trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo [2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 488 489 Br s-"-{ XN 402 400 3-(2-bromo-l,3-tiazol-5-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 61 490 X02Et Vxh3 300 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin- 4-il)-lH-pirazol-1-il]-butanoato de etilo Ex 61 491 N 401 3-(5-rnorf olin-4-ilpiridin-3-11)— 3-[ 4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 491 492 pH3 XN 319 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-[4(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1—i1]propanonitrilo Ex 61 493 rO X 357 4 —{1— [l-fenil-2-(1H-1, 2, 4-triazoll-il) etil]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidina Ex 2 50 215 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 494 x> 357 4 —{1— [l-fenil-2-(4H-1,2,4-triazol-4- Il)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina Ex 2 50 495 392 3- (3-piridin-3-ilfenil)-3- [4-(7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 482 496 μ/^Ν Q çy% 440 trifluoroacetato de 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]-3 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1—i1]propano-nitrilo Ex 496 497 hCO i» 456 trifluoroacetato de 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-il]-3 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]propano-nitrilo Ex 497 498 ^CH3 Y^^-OH 272 3 - [4-(7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]pentan-l-ol Ex 498 499 .ch3 d^ch3 330 3-[4-(7H-pirrolo [2,3- d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]-pentilo carbonato de metilo Ex 499 500(um) /CH3 y^^N-OH 285 (1E)-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin- 4-il)-lH-pirazol-1-il]-pentanal oxima Ex 500 501 ^ch3 Y^^Yr001"13 299 (1E)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin- 4-il)-IH-pirazol-l-il]-pentanal 0- metiloxima Ex 501 216 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 502 /CH3 och3 299 (1Z)-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]-pirimidin- 4-il)-lH-pirazol-1-il]-pentanal 0- metiloxima Ex 502 503 ^-ch3 Br 426 trifluoroacetato de 4-[1-(4,4-dibromo-l-etilbut-3-en-l- i1)— lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Ex 503 504 r=\ .CN SyN Αςτ* 431 bis (trifluoroacetato) de 3-[ 4- ( 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]-3-[5-(1,3-tiazol-2-iltio)piridin-3-il]-propanonitrilo Ex 488 505 h3ct^s Λ^Ον SsN 376 3-[5-(etiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1—11]propanonitrilo Ex 488 506 ,ch3 266 trifluoroacetato de 4-[l-(l-etilbut-3-in-l-il)-IH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina Ex 506 507 «=Ν ÁJ' Yxh3 295 4-{1-[1-meti1-2-(1H-1, 2, 4-triazol-l-il) etil]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ex 2 50 508 o V^chÍ 270 trifluoroacetato de 4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]pentan-2-ona Ex 61 217 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 509 yO V^ch3 318 l-fenil-2-[4-(7H-pirrolo-[2, 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] propan-l-ona Ex 2 50 510 NCX H3C-^ ϊ'Γ 392 3 - [5-(etilsulfinil)piridin-3-il]- 3 - [ 4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 496 511 O II „n /— Ψ 408 3 - [5-(etilsulfonil)piridin-3-il]- 3 - [ 4-(7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 49 7 512 r v "Xrs 430 3- [5-(ciclohexiltio)piridin-3-il]- 3 - [ 4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1—i1]-propanonitrilo Ex 488 513 de#l ho^JO' V^ch3 320 l-fenil-2-[4-(7H-pirrolo-[2, 3-d] pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1-il] propan-l-ol Ex 509 513 de#2 ho. jO V^ch3 320 l-fenil-2 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol- 1- il]-propan-l-ol Ex 509 514 XN . 375 3 - [3-(etiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 516 515 'íY^s^s'^ch3 kCN Ô 391 3-[3-(etilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1—i1]propanonitrilo Ex 516 218 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 516 ee#l CN 407 3 - [3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 516 516 ee#2 CN 407 3 - [3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 516 517 ΛχΛ5ρ 462 3- [5- (ciclohexilsulfonil)piridin-3-11]- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- lH-pirazol-1-il]-propanonitrilo Ex 49 7 518 S» A 446 3- [5- (ciclohexilsulfinil)piridin-3-il]- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- lH-pirazol-1-il]-propanonitrilo Ex 496 519 304 4- [1-(1-meti1-2-feniletil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina Ex 2 50 520 ch3 w 310 4-{1- [ 1-meti1-2-(3-tienil)etil]-1H- pirazol-4-il}-7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidina Ex 2 50 521 ch3 315 3-{1- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4- il)-lH-pirazol-1-il]-etil}benzonitrilo Ex 2 50 522 Vy> ch3 W/ 294 4-{1- [2-(IH-imidazol-l-il)-1-metiletil]-lH-pirazol-4-il}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina Ex 2 50 219 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 523 310 4-{1-[1-meti1-2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)etil]-lH-pirazol-4-il}- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina Ex 2 50 ,’S^TN>-ch3 ch3 O-jf 524 A.___ L A CN 393 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 516 525 392 3- (3-piridin-4-ilfenil)-3-[4-(7H- pirrolo [2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 482 526 .ch3 268 4-[1-(l-etilbut-3-en-l-il)-1H-pirazol- 4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina Ex 526 527 çh3 ch3 V^^CHz 268 4- [ 1-(1,3-dimetilbut-3-en-l-il)-lH- pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3—d] pirimidina Ex 526 528 NC^ H3C^CH3 ^XJS Sr 390 3 - [5-(isopropiltio)piridin-3-±1]- 3 - [ 4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]propanonitrilo Ex 488 529 406 3- [5- (isopropilsulfinil)piridin-3-±1]- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- lH-pirazol-1-il]-propanonitrilo Ex 496 NC^ H3C^CH3 vV/ti 530 422 3- [5- (isopropilsulfonil)piridin-3-±1]- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- lH-pirazol-1-il]-propanonitrilo Ex 49 7 N(X Η30γ0Η3 ^TYt° ΤΓ 220 (cont.) ΟΙ s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. 531 ee#l ^-CN S\T 384 3 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 4H-pirazol-1-il]-3- [5-(trifluorometil) piridin-3-il]-propanonitrilo Ex 431 531 ee#2 yiXrei 384 3 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1—i1]-3-[5-(trifluorometil) piridin-3-il]-propanonitrilo Ex 431 532 ch3 h 401 2 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil) fenil]-propanamida Ex 2 50 533 ο ΛΛ ch3 h 383 Ν-2-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] propanamida Ex 2 50 534 o V^Aa UH UJ. 383 N-l-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] propanamida Ex 2 50 535 ‘V^n^-^cn Íh3 H 358 N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo [ 2,3—d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanamida Ex 2 50 536 347 N-benzil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] propanamida Ex 2 50 537 ΑγΧ,,Χ) c2hsh 347 N-Fenil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3— d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]-butanamida Ex 2 50 538 ϊγΚ/J c2H5H _____ 439 N-(4-fenoxifenil)-2-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-piraazol-1- Ex 2 50 221 (cont.) 01 s μ W -(Y)n-Z MS(M+H)+ Nome Prep. il]butanamida 539 C2H5H 397 Ν-2-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] butanamida Ex 2 50 540 c2h5h 372 N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] butanamida Ex 2 50 541 _C2HsH 423 N-bifenil-4-il-2-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] butanamida Ex 2 50 542 c2h5 h T 437 N-(bifenil-4-ilmetil)-2-[4-(7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-1-il]butanamida Ex 2 50 543 437 N-(bifenil-3-ilmetil)-2-[4-(7H- pirrolo [2,3-d]pynmidin-4-il)-lH- pirazol-1-il]butanamida Ex 2 50 544 v^" c2h5h 372 N-(4-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] butanamida Ex 2 50 545 ΑγΧ,ΧΧ c2h5 H kj 397 N-l-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] butanamida Ex 2 50 546 ΓχΧ) ^XJS N 435 trifluoroacetato de 5 —{2 — ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2, 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] etil}-N-fenilnicotinamida Ex 431 222
Exemplo 407: 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]pentanodinitrilo
Etapa 1: 3-[4-(7-{[2-(trimetilsi/il)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-lil ] pentanodioato de dimetilo 4-(lH-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (31,0 g, 0,0983 mol) foi suspensa em ACN (620 ml, 12 mol), e DBU (9,3 ml, 0,062 mol) foi adicionado sob azoto. A reacção foi aquecida até 65 °C e (2E)-pent-2-enedioato de dimetilo (16 ml, 0,12 mol) foi adicionado em 5 ml porções ao longo de 2 h. Após agitar durante a noite, a reacção foi completa. A reacção foi deixada que arrefecesse até temperatura ambiente e foi concentrada a vácuo para dar um óleo escuro. 0 óleo foi dividido em compartimentos entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com 1,0 N de HC1, salmoura, seca 223 em sulfato de magnésio, e então concentrada para dar um óleo escuro. 0 óleo viscoso foi triturado com éter etílico 3X 500 ml para dar um precipitado escuro. O óleo foi absorvido em acetato de etilo para formar um sólido. Os sólidos foram colhidos, lavados com éter etílico e secos para dar 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo [2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanodioato de dimetilo como um pó branco (29,5 g, 64 %) , LC/MS (M+H)+ 474, ΧΗ RMN (DMSO-de) δ 9,1 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H), 8,65 (s 1H) , 8,11 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 5, 78 (s, 2H) , 5, 27 (m 1H) , 3,65 (m, 8H), 3, , 15 (m, 4H), 0, 95 (t, 2H) , 0,1 (s, 9H)
Etapa 2: ácido 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]-pentanodióico 3— [4—(7—{ [2_(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanodioato de dimetilo (43,0 g, 0,0908 mol) foi dissolvido em metanol (271,2 ml, 6,695 mol) e hidróxido de lítio monoidrato (15 g, 0,36 mol) dissolvido em água (125 ml) foi adicionado. A reacção foi agitada a ta durante 2 h. 0 metanol foi retirado a vácuo e uma camada aquosa resultante foi arrefecida num banho de gelo. A solução foi tornada ácida pH ~4 com IN HC1 para dar um precipitado branco. O sólido precipitado foi colhido, lavado com água, seco para dar 3-[ 4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi ] ácido metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanodióico como um pó branco cristalino (31,8 g, 80 %), LC/MS (M+H)+: 446, 1H RMN (DMSO-ds) δ 8,85s 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,71 (s, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 3,65 (t, 2H), 3,05 (m, 4H), 0,92 (t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 3: 3~[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3-djpirimídin-4-il)-lH-pirazol-1-il]-pentanodiamida Ácido 3—[4—(7—[2—(Trimetilsilil)etoxi]metÍ1-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanodióico 224 (31,80 g, 0,07137 mol) foi dissolvido em DMF (636 ml, 8,21 mol) sob azoto arrefecido num banho de gelo e CDI (34,7 g, 0,214 mol) foi adicionado. Esta mistura foi deixada a agitar durante 30 minutos e então permitida que aquecesse até ta. Após agitar durante 2 h, amónia (12,2 g, 0,714 mol) foi borbulhada através da solução durante 30 minutos dando um suspensão turva. A mistura de reacção foi concentrada para eliminar algum DMF (-200 ml) e então água foi adicionada lentamente para dar um precipitado branco. Esta mistura foi arrefecida num banho de gelo e o sólido precipitado foi colhido, lavado com água e seco a vácuo para dar 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentano-diamida como um pó branco (29,0 g, 91 %) , LC /MS (M+H) + : 444, : ιΆ RMN (DMSO-d6: ) δ 8, 85 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8, 40 (s 1H) , 7 ,87 (d, 1H) , 7, 75 (s, 2 H) , 7, 15 (d, 1H) , 6, 95 (s 2H) , 5 ,73 (s, 2H) , 5, 29 (m , 1H) , 3,63 (t, 2H) , 2, 82 (m 2H) , 2, • 73 (m, 2H) , 0,90 (t, 2H), 0, 1 (s, 9H) .
Etapa 4: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsi/il)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il] -pentanodinitrilo 3-[ 4-(7-[2-(Trimetilsilil) etoxi] metil- 7H- pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il)- 1H- pirazol-l-il] pentanodiamida (29,0 g, 0,0654 mol) foi parcialmente dissolvida em DMF (200 ml, 2 mol), DCM (200 ml, 3 mol) e TEA (36 ml, 0,26
mol) e arrefecida num banho de gelo sob atmosfera de azoto. O triclorocloreto de acetilo (15 ml, 0,14 mol) foi adicionado gota a gota tornando a reacção a uma solução escura. Esta foi agitada a 0 °C durante 1/2 h. A reacção foi então concentrada para eliminar o DCM e a solução de DMF resultante foi diluida com água para precipitar o produto. O sólido precipitado foi colhido e lavado com água para dar um sólido escuro. O sólido foi então dissolvido em DCM e lavado com salmoura, seco em sulfato de magnésio e concentrado para dar um resíduo oleoso muito escuro. O 225 resíduo foi absorvido em DCM, e hexano foi adicionado até a solução tornou-se ligeiramente turva. Esta foi agitada a ta para precipitar 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]pentanodinitrilo como cristais sememlhantes a agulha brancos (22,7 g, 85 %), LC/MS (M+H)+: 408, *Η RMN (DMS0-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H), 5,75 (s, 2H) , 5,30 (m, 1H) , 3,62 (t, 2H) , 3,40 (m, 4H), 0,91 (t, 2H), 0,10 (s, 9H).
Etapa 5: 3-[4-(7H Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]pentanodinitrilo 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanodinitrilo (10,0 g, 0,0245 mol) foi dissolvido em ACN (200 ml, 3,83 mol) e água (20 g, 1,1 mol) a ta. A este tetraf luoroborato de lítio (23,0 g, 0,245 mol) foi adicionado dando uma solução turva. A reacção foi aquecida até refluxo e monitorizada por meio de HPLC. Após aquecimento durante 24 h a reacção foi deixada que arrefecesse até ta e então foi arrefecida num banho de gelo. A esta, hidróxido de amónio (23 ml, 0,59 mol) foi adicionado lentamente. A reacção foi permitida que aquecesse até ta. Após agitar durante 18 h a reacção foi diluída com água e concentrados a vácuo para eliminar o ACN, dando um precipitado. Os sólidos foram colhidos, lavados com água e secas para dar o composto do título como um sólido branco pérola (6. 2 g, 91 %) , LC/MS (M+H)8: 278,1H RMN (DMSO- d6) δ 8,9 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,92 (d, 1H) , 5,21 (m, 1H) , 3,25 (m, 4H) .
Exemplo 421: trifluoroacetato de 5-{2-Ciano-l-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil}-piridina-2-carbonitrilo 226
Etapa 1: 3-(6-Cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo 3-(6-Cloropiridin-3-il)—3—[4—(7—[2— (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol- 1-il]propanonitrilo (preparado por meio de métodos análogos a aqueles descritos por exemplo 61) (0,070 g, 0,00014 mol) em TFA (3,0 ml, 0,039 mol) e DCM (3,0 ml, 0,047 mol) foi agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi retirado a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em metanol (4,0 ml, 0,099 mol) e etilenodiamina (0,07 ml, 0,001 mol) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi retirado a vácuo, o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa eluindo com um gradiente de ACN; água taamponado com hidróxido de amónio a pH = 10, para dar 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo como um pó branco (35 mg, 69 %) , LCMS (M+l)+:350, ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 12,21 (b, 1H) , 9, 00 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8, 00 (m, 1H) , 7,70 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,22 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) Etapa 2: trifluoroacetato de 5-2-Ciano- l-[4- (7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-ilJetilpiridina-2-carbonitrilo
Uma mistura de 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]propanonitrilo (0,025 g, 0,000071 mol) e cianeto de zinco (0,08 g, 0,0007 mol) em DMF (1,0 ml, 0,013 mol) foi 227 desgaseifiçada com azoto. A esta mistura, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,04 g, 0,00004 mol) foi adicionado e a mistura resultante desgaseifiçada de novo com diazoto. A mistura de reacção foi aquecida num tubo selado a 170 C durante 15 minutos num microondas (Personal Chemistry). Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados, enxaguados com DMF e o solvente combinado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi triturado com hexanos (3x), e as lavagens de hexanos foram descartadas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa eluindo com um gradiente de ACN; água que contêm 0,2 % de TFA para dar o composto do título como um pó branco (16 mg, 49,27 %), LCMS (M+l) +: 341, 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,50(b, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,18 (m, 2 H) , 7,78 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) , 6,20 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H).
Exemplo 428: 4-[4-(7H-Pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]heptanodinitrilo
CN
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IHpirazol-l-il]pentano-1,5-diol 3—[4—(7—[2—(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanodioato de dietilo, preparado substancialmente como é descrito no Exemplo 407 (0,80 g, 0,0016 mol), foi dissolvido em THF (40 ml, 0,49 228
mol) e arrefecido num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto. A esta mistura, 1,0 M de tetrahidroaluminato de litio em THF (3,2 ml) foi adicionado lentamente. A reacção foi agitada durante 1 h, extinta com gelo e dividida em compartimentos entre acetato de etilo e 1 N de HC1. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para dar um óleo âmbar. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo: metanol para dar 3—[4—(7— [2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentano-1,5-diol como um óleo viscoso transparente (0,51 g, 76 %), LC /MS (M+H) + : 418, ΧΗ RMN (DMS0-d6) δ, 8,85 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,91 (m, 1H), 3,75 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,45 (m, 2 H) , 2,18 (m, 4H) , 0,95 (m, 2 H) , 0,1 (s, 9H) .
Etapa 2: dimetanossulfonato de 3-[4- (7-[2- (Trimetilsilil)etoxiJmetil-7H-pirrolo[2, 3~d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]pentano-1, 5-diilo
Uma mistura de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentano-1,5-diol (50 mg, 0,0001 mol) em DCM (2 ml, 0,03 mol) foi arrefecida a 0 °C. A esta mistura, TEA (50 ml, 0,0004 mol) foi adicionado. A reacção foi agitada durante 15 minutos. Cloreto de metanossulfonilo (23 ml, 0,00030 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar dimetanossulfonato de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-pentano-1,5-diilo (57 mg, 80 %) como um óleo. MS(ES): 574 (M+l). 229
Etapa 3: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxí]metil-7H- pirrolo[2, 3-d]pírímídin-4-il)-IH-pirazol-l-il]heptanodinitrilo A uma mistura de dimetanossulfonato de 3—[4—(7 — [2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentano-1,5-diilo (57 mg, 0,000099 mol) em DMSO (1 ml, 0,01 mol), cianeto de sódio (10 mg, 0,0003 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secps em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 4— [4—(7—[2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]heptanodinitrilo (40 mg, 90 %) como um óleo. MS(ES): 436 (M+l).
Etapa 4: 4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1-il]heptanodinitrilo
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM, o composto do título foi preparado como um sólido branco amorfo, (17 mg, 60 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,75 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 2,35 (m, 4 H), 2,2 (m, 4H). MS(ES): 306 (M+l).
Exemplo 429: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4—il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo
Etapa 1: (2Z&E)-3- (5-Bromopiridin-3~il)acrílonitrilo 230 230
NC
Br A uma mistura de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (2,7 ml) a 0 °C (banho de água-gelo, sob uma atmosfera de azoto) foi adicionado cianometilfosfonato de dietilo (0,48 ml, 0,0030 mol) em THF (4,0 ml, 0, 049 mol), gota a gota. A mistura de reacção foi aquecida até temperatura ambiente, e então foi arrefecida até 0 °C, seguido por adição gota a gota de 5-bromonicotinaldeido (0,5 g, 0,003 mol) em THF (1,0 ml, 0,012 mol). Após agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, a mistura de reacção foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada para dar um produto bruto como um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel utilizando acetato de etilo-hexanos 3:7 como eluente para dar uma mistura de isómeros cis e trans de (2)-3-(5-bromopiridin-3-il)acrilonitrilo como um sólido branco pérola (268 mg, 47,69 %). LCMS (M+l)+: 209,211, XH RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,75 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 6, 00 (d, 1H) .
Etapa 2: 3- (5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilíl)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]propanonitrilo A 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,200 g, 0,000634 mol) em 1,0 ml de ACN seco foi adicionado DBU (0,10 ml, 0, 00067 mol), seguido pela adição de (2Z&E)-3-(5-bromopiridin- 3- il)acrilonitrilo (0,234 g, 0,00112 mol) em 1,0 ml de ACN. A mistura de reacção foi agitada a 67 °C durante 4 horas. Após o arrefecimento, a mistura foi dividida em compartimentos entre ácido clorídrico diluído e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio 231 saturado, seca em sulfato de sódio anidro, e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel utilizando acetato de etilo :hexanos(7:3) para dar 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo como um sólido branco pérola (225 mg, 67, 66 %) . LCMS (M+l)+: 524,526: XH RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,90 (s, 1H) , 8, .80 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8,40 (s, EM) , 8, 00 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H), 5, 81 (m, 1H) , 5, 75 (s, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 3,60 (m, 2H), 3 ,42 (m, 1H), 1, 00 (m, 2H ) , 0,08 (s, 9H) .
Etapa 3: 3- (5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo 0 3-(5-bromopiridin-3-il)—3—[4—(7—[2— (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-H-pira- zol-1-il]propanonitrilo (0,220 g, 0,000419 mol) em DCM (9,0 ml, 0,14 mol) e TFA (9,0 ml, 0,12 mol) foi agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi concentrada em para dar um resíduo. Este intermediário bruto foi dissolvido em metanol (12 ml, 0,30 mol) e etilenodiamina (0,2 ml, 0,003 mol) e foi agitado durante a noite a temperatura ambiente. A reacção foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado por meio de HPLC preparativa eluindo com um gradiente de água: ACN tamponado com hidróxido de amónio (pH = 10) para dar 3—(5— bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo [ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo como um pó branco amorfo (118 mg, 71,36 %). LCMS (M+l)+: 394,396, RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,05 (s 1, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 6,50 (m, 2H), 8,50 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H), 6,21 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H). Exemplo 430: 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]pentano-1,5-diol
232 HO
OH
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM, mas utilizando 3— [4—(7 — [2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-pentano-1,5-diol od Exemplo 428, o composto do titulo foi preparado como um sólido branco amorfo, (25 mg, 70 %) ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO) : δ 8,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 6,0 (d, 1H),4,6 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2 H),l,9 (m, 2 H).MS(ES): 288 (M+l).
Exemplo 431: bis(trifluoroacetato) de 5-(2-Ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]etil)-nicotinonitrilo
CN
2TFA
Uma suspensão de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo (0,050 g, 0,00013 mol) (do Exemplo 429), DMF (2,0 ml, 0, 026 mol) e cianeto de zinco (0,1 g, 0,001 mol) foi desgaseif içada por purga com azoto. Então tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,07 g, 0,00006 mol) foi adicionado e a suspensão resultante de novo foi desgaseifiçada com azoto. A reacção foi selada e aquecida a 233
170 °C durante 15 minutos num microondas (Personal Chemistry). A reacção foi permitida que arrefecesse e os sólidos foram retirados por filtração. As fracções combinadas de DMF foram concentradas a vácuo. 0 residuo foi triturado com acetato de etilo-hexanos 2:8, então com éter etílico para retirar subprodutos. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa eluindo com um gradiente de água: acetonitrilo que contêm 0,2 % de TFA para dar o composto racémico do título (43 mg, 59,65 %). LCMS (M+l ) + :341, ΧΗ RMN (400 MHz , DMSO- -d6) : δ 12 ,60 (s 1, 1H) , 9, 10 (s, 1H), 8,90 (s, 1H) , 8, 80 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8, 42 (s, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,30 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H), 3 , 70 (m, 1H) .
Exemplo 431R e Exemplo 431S
Os enantiómeros R-5-(2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-etil)nicotinonitrilo e S-5-(2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]-etil)nicotinonitrilo foram separados por meio de HPLC em coluna quiral.
Exemplo 467: bis(trifluoroacetato) de 3-(3-Aminofenil)-3-[4—(7H—pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] -propanonitrilo
Etapa 1: 3-(3-Nitrofenil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxiJmetil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo A 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,500 g, 0,00158 mol) em 8,0 234 ml de seco ACN foi adicionado DBU (0,24 ml, 0,0016 mol) seguido por adição de ( 2Z)-3-(3-nitrofenil)acrilonitrilo (0,36 g, 0,0021 mol) em 2,0 ml de ACN. A mistura de reacção foi aquecida a 67 °C durante 18 horas. Esta foi arrefecida até temperatura ambiente, e a mistura foi dividida em compartimentos entre diluída ácido clorídrico e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio anidro, e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel utilizando acetato de etilo-hexanos 6:4, para dar 3-(3-nitrofenil)- 3—[4—(7— [2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo como um óleo escuro laranja, (688 mg, 88,65 %). LCMS (M+l)+:490
Etapa 2. 3- (3-Aminofenil)-3- (4-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il-lH-pirazol-l-il)propanonitrilo O 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] propanonitrilo (0,630 g, 0,00129 mol) foi dissolvido em etanol (65 ml, 1,1 mol), desgaseifiçado com azoto, e então paládio (0,55 g, 0,0052 mol) (10 % sobre carbono) foi adicionado. A mistura de reacção foi de novo purgada com azoto, e foi então carregada a 50 psi de hidrogénio num agitador Parr durante 60 minutos. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada para dar 3-(3-aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-4-il-lH-pirazol-l-il)propanonitrilo como um óleo incolor (550 mg, 95,92 %), LCMS (M+l)+ = 460,
Etapa 3. bis (trifluoroacetato) de 3- (3-Aminofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirímídín-4-íl)-lH-pírazol-1-íl]propanonitrilo
Utilizando um procedimento análogo a esse do Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM, o composto do título foi preparado como um sólido branco amorfo (18 mg, 235 38 %) , LCMS (M+l)+ = 329: ΧΗ RMN (DMSO- -de) δ 12,61 (b, 1H) , 9, 00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7, 78 (m, 1H) , 7, 25 (m, 1H), 7,18 (m, 1H) , 6,85 (m, 2 H) , 6,02 (m, 1H) , 3, 78 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) .
Exemplo 468: trifluoroacetato de N-(3-(2-Ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3—d]pirimidin—4—il)—1H—pirazol—1—il]etil)— fenil)acetamida
CN
Etapa 1 -(3-2-Ciano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]etilfenil)acetamida A 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]propanonitrilo (0,070 g, 0,00015 mol) (do Exemplo 467) em DCM seco (1,0 ml, 0,016 mol) foi adicionado TEA (0,042 ml, 0,00030 mol). A reacção foi arrefecida num banho de gelo e cloreto de acetilo (0,016 ml, 0,00023 mol) foi adicionado. A mistura de reacção agitada durante 30 minutos e foi diluída com água e extraída com acetato de etilo (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada a vácuo para dar N-(3-2-ciano-l-[4-(7-[ 2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]etilfenil)acetamida como um óleo incolor, (65 mg, 85,08 %), LCMS (M+l)+ = 502. 236
Etapa 2 trifluoroacetato de N- (3-2-Ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-ilJetilfenil)acetamida
Utilizando um procedimento análogo a esse do Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM, o composto do titulo foi preparado como um sólido branco amorfo (40 mg, 68,9 %), LCMS (M+l) 1 + = 372, 1h RMN (DMSO-d 6) δ 12,61 (b, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 7, 85 (s, 1H) , 7, 55 (s, 1H) , 7, 48 (d, 1H), 7,24 (m, 1H) , 7,10 (m, 2 H) ) , 6,05 (m, 1H) , 3, 70 (m, 1H), 3,48 (m, 1H) , 1,98 (s, 3H) .
Exemplo 470: trifluoroacetato de 4-(2-Ciano-l-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)-tiofeno-2-carbonitrilo
Etapa 1 4-Bromo-2-(dietoximatil)tiofeno
Uma mistura de 4-bromotiofeno-2-carbaldeído (1,2 g, 0, 0063 mol) em etanol (10 ml, 0,2 mol) foi tratada com cloreto de amónio (0,42 g, 0,0078 mol) e ortoformato de etilo (1,2 g, 0,0078 mol) . A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A reacção foi extinta com água e extraída com acetato de etilo A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 4-bromo- 2- (dietoximatil)tiofeno como um óleo (1,3 g, 81 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7, 22 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,63 (q, 4H) 1,24 (t, 6H).
Etapa 2 5-(Dietoximatil)tiofeno-3-carbaldeído 237
Uma solução de 4-bromo-2-(dietoximatil)tiofeno (500 mg, 0,002 mol) em éter (5 ml, 0,05 mol) foi arrefecida a -78 °C. A esta solução, 2,5 M n-butillítio em hexano (0,83 ml) foi adicionado gota a gota. A reacção foi agitada a -78 °C durante 1 hora. À reacção foi adicionado DMF (0,4 g, 0, 006 mol) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reacção foi extinta com água e extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna para proporcionar o 5-(dietoximatil)tiofeno-3-carbaldeído como um óleo (170 mg, 42,0 %) . Por 1H RMN dois diferentes regioisómeros de aldeídos foram formados e não foram separados; (nota: desvios de RMN são para o isómero principal somente) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 9,85 (s, 1H), 8,05, 7,7 (s, 1H) , 7,45, 7,15 (s, 1H) , 5,7 (s, 1H) , 3,65 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Etapa 3 (2E)-3-[5- (Dietoximatil)-3-tienil]acrilonitrilo A uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (100 mg, 0,0008 mol) em THF (2 ml, 0,02 mol) arrefecida a 0 °C e 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,8 ml) foi adicionado gota a gota. 0 banho foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi arrefecida até 0 °C e uma solução de 5-(dietoximatil) tiofeno-3-carbaldeído (170 mg, 0,00079 mol) em THF (2 ml, 0,02 mol) foi adicionado gota a gota. A reacção foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna em sílica gel eluindo (acetato de etilo:hexano, 1:5) para dar (2E)- 238 3-[5-(dietoximatil)-3-tienil]acrilonitrilo como um óleo (160 mg, 84,9 %). 1h RMN (300 MHz, CDC13): δ 7,4-7,0 (m, 3H), 5,65 (m 1H), 4,2 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 1,25 (m, 6H).
Etapa 4 3-[5-(Dietoximatil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsílíl)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]propanonitrilo A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (200 mg, 0,0007 mol) em ACN (2 ml, 0,04 mol) e (2E) -3- [5-(dietoximatil)-3-tienil]acrilonitrilo (160 mg, 0,00067 mol) (mistura de regioisómeros) DBU (80 ml, 0, 0005 mol) foi adicionado. A reacção foi agitada durante a noite a qual água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna em sílica gel eluindo (50 % de EtOAc/Hexano) para dar 3-[5-(dietoximatil)-3-tienil]-3-[ 4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propano- nitri lo (1 60 mg, 43 %) 1 H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8, 92 (s, 1H) , 8, 41 (s, 1H) , 8, , 29 (b, 1H), 7,45 (d, 1H) r 7, 41 (d, 1H) , 7, 15 (s, 1H) , 7, , 05 (d, 1H), 6,82 (m, 1H) r 5, 74 (d, 2H) , 3, 74 (m, 2H) , 3, , 71 (m, 8H), 3,59 (m, 1H) f 1, 32 (m, 4H) , o, 95 (m, 2H) , - -o, 08 (s, 9H); MS(ES) : 553 (M+l ) · Etapa 5 3- (5-Formil-3- tienil)- 3- [4- ~ (7- ~[2- (trimetilsilil)etoxiJmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] propanonitrilo
Uma solução de 3-[5-(dietoximatil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- din-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo (70 mg, 0,0001 mol) em THF (1 ml, 0,01 mol) foi tratada com 1 M de HC1 em água (400 ml) . A reacção foi agitada a temperatura ambiente. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de 239 sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- lH-pirazol-l-il]propanonitrilo como um resíduo semi-sólido (60 mg, 98 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,44 (m, 2 H) , 7,46 (1H), 5,73 (s, 2H) , 4,15 (m, 1H), 3,73-3,43 (m, 3H) , 1,35 (m, 1H) , 1,01 (m, 2H), 0,03 (s, 9H); MS(ES): 479 (M+l).
Etapa 6: 5-[(E)-(Hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo
Uma solução de 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (65 mg, 0,00014 mol) em metanol (2 ml, 0,05 mol) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (11 mg, 0,00016 mol) e bicarbonato de potássio (23 mg, 0,00023 mol) . A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 3-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3 —d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo como um óleo semi-sólido (60 mg, 89,5 %) . (0 produto bruto continha ambos osisómeros de oxima e também ambos os regioisómeros de tiofeno). MS (ES): 494 (M+l).
Etapa 7; 4- (2-Ciano-l-[4- (7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil- 7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1-il]etil)thi-ofeno-2-carbonitrilo A uma mistura de 3-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (70
mg, 0, 0001 mol) em piridina (1 ml, 0,01 mol), cloreto de metanossulfonilo (100 ml, 0,001 mol) foi adicionado. A 240 mistura foi agitada a 60 C durante 2 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com 0,1 N de HC1, salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 4-(2-ciano-l-[4-(7-[ 2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3 —d]-pirimidin- 4-il)-lH-pirazol-l-il]etil)tiofeno-2-carbonitrilo como um produto bruto (30 mg, 44 %). MS (ES): 476 (M+l).
Etapa 8: trifluoroacetato 4-(2-Ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il)-IH-pirazol-l-ilJetil) tiofeno-2-carbonitrilo
Uma mistura de 4-(2-ciano-l-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol- 1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrilo (50 mg, 0,0001 mol) em DCM (2 ml, 0,03 mol) e TFA (1 ml, 0,01 mol) foi agitada durante 1 hora. O material de partida foi consumido e o composto hidroxi metilo desejado foi formado. A mistura foi concentrada a vácuo para eliminar TFA. O produto intermediário bruto foi dissolvido em metanol (3 ml, 0,07 mol) e foi tratado com etilenodiamina (1 ml, 0,01 mol). A mistura foi agitada durante a noite e concentrada a vácuo. O produtos foram purificados por meio de HPLC preparativa eluindo com ACN: água com 0,2 % de TFA para dar dois regioisómeros, o composto do título como um sólido branco amorfo (30 mg, 60 %). XH RMN (500 MHz, DMSO) : δ 8,95 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H); MS (ES): 346 (M+l). Exemplo 471 : trifluoroacetato 5-(2-Ciano-l-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazoM-il]etil)-tiofeno-2-carbonitrilo 241
Isolado como o segundo regioisómero do Exemplo 470, o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 8 %) . XH RMN (500 MHz, DMSO) : δ 9, 0 (s, 1H0, 8,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,8 (dd, 2H); MS (ES): 346 (M+l).
Exemplo 472 : trifluoroacetato de 3-[3-(Morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo
CN
Etapa 1 : (trimetilsilil)etoxiJmetil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo/-l-11]et 11)benzóico A uma solução de 3-2-ciano-l-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]etilbenzoato de metilo (50 mg, 0,0001 mol) (preparados como no Exemplo 61) em metanol (2 ml, 0,05 mol), hidróxido de lítio (1 mg, 0,0001 mol) em água (1 ml, 0,06 mol) foi adicionado lentamente. Água foi adicionada e também algum 1 N de HC1 foi adicionado até a solução era ligeiramente ácida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos em 242 sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar ácido 3-(2-ciano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil)benzóico como um resíduo bruto (35 mg, 72,0 %). MS (ES): 489 (M+l).
Etapa 2: 3-[3-(Morfo/ine-l-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pírímídina- 4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo A uma solução de ácido 3-(2-ciano-l-[4-(7-[2-trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pira- zol-1-il]etil)benzóico (40 mg, 0,00008 mol) em DMF (1 ml, 0,01 mol), hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol- l-il)urónio (36 mg, 0, 000095 mol) e DIPEA (30 ml, 0, 0002 mol) foram adicionados. A reacção foi agitada durante 10 minutos e então morfolina (10 mg, 0, 00012 mol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 1 N de HC1, salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 3-[3-(morfolina-l-ilcarbonil)fenil]-3—[4— <7—{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidina-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo como um produto bruto (40 mg, 88 %). MS (ES): 558 (M+l).
Etapa 3: trifluoroacetato de 3-[3- (Morfolin-4- ilcarbonil)fenil]-3-[4 - (7H-pirrolo[2,3-d]pírímídín-4-íl)-IH-pirazol-l-il]propanonitrilo
Utilizando um procedimento análogo a esse do Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM, o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (18 mg, 50 %) . RMN (400 MHz, DMSO) : δ 9,05 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 7,85 (b, 1H) , 7, 665 (s, 1H) , 7, 55- 7, 35 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65-3,4 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (m, 1H); MS(ES): 428 (M+l). 243
Exemplo 482: trifluoroacetato de 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo
Etapa 1: 3- (5-Fenilpiridin-3il)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-IH-pirazol- 1-il]propanonitrilo A uma solução de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (do Exemplo 429)(60 mg, 0,0001 mol) em 1,4-Dioxano (2 ml, 0,02 mol), ácido fenilborónico (15 mg, 0,00012 mol) e bicarbonato de sódio (30 mg, 0,0003 mol) em água (0,5 ml, 0,03 mol) foram adicionados. A mistura resultante foi desgaseifiçada utilizando azoto. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 0,00001 mol) foi adicionado e azoto foi borbulhado através da reacção de novo. A reacção foi aquecida a 80 °C em banho de óleo durante 1 hora. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(tri- metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo (50 mg, 80 %) como um produto bruto. MS (ES): 522 (M+l).
Etapa 2: trifluoroacetato de 3- (5-Fenílpiridin-3il)-3~[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo. 244
Utilizando um procedimento análogo a esse do Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM, o composto do titulo foi isolado como um sólido branco amorfo (20 mg, 40 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO) : 9,15 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,85 (b, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45(m 2 H), 7,43 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,25 (m 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H) , 3,0 (m, 1H); MS (ES): 392,1 (M+l)
Exemplo 486: trifluoroacetato de 3-(5-Etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo
Etapa 1: 3~[4-(7-[2-(Trímetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]-3-5-[ (trímetilsilil) etinil]piridin-3-ilpropanonitrilo A uma solução de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trímetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]propanonitrilo (do Exemplo 429) (0,080 g, 0,00015 mol) em TEA (0,300 ml, 0,00215 mol) foi desgaseifiçada com azoto, e então iodeto de cobre(I) (0,005 dar vacuo para g, 0,00003 mol), (trímetilsilil)acetileno, e cloreto de bis(trifenil- fosfina)paládio(II) foram adicionados. A mistura de reacção foi selado num tubo e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A solução negra resultante foi dividida em compartimentos entre água (10 ml) e éter etílico. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para dar 3—[4—(7— [2 — 245 (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrilo como um óleo amarelo (60 mg, 72,6), LCMS (M+l>+:542).
Etapa 2: trifluoroacetato de 3- (5-Etinilpiridin~3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo
3—[4—(7—[2—(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-5-[(trimetilsilil) etinil]piridin-3-ilpropanonitrilo (0,050 g, 0,000092 mol) foi dissolvido em DCM (5,0 ml, 0, 078 mol) e TFA (2,0 ml, 0,026 mol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente, durante 90 minutos e foi concentrada a vácuo. O resíduo seco dissolvido em metanol arrefecido num banho de gelo e uma solução de hidróxido de potássio (0,482 g, 0,00859 mol) em metanol (10 ml, 0,2 mol) foi adicionado. A solução de reacção foi agitada durante 30 min foi concentrada e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa eluindo com um gradiente de água: ACN com 0,2 % de TFA, para dar o composto do título como um sólido branco amorfo (15 mg, 35, 85 %) . LCMS (M+l)+:340, RMN (400 MHz, DMSO-ds) : 5- 12,1 (s 1, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,20 (m, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) .
Exemplo 488: trifluoroacetato de 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo
246
Etapa 1: 3-[5~(Feniltio)piridin-3-il]-3~[4- (7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pírimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]propanonitrilo
Ao 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4 —{7 —[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]propanonitrilo (0,130 g, 0,000248 mol) do Exemplo 429 Etapa 2, em 1,4-Dioxano seco (1,60 ml, 0,0205 mol) foi adicionado DIPEA (0,085 ml, 0,00049 mol). A solução foi desgaseifiçada com azoto, seguida por adição de (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina)
(0,007 g, 0,00001 mol), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (0,0036 g, 0,0000062 mol), e benzenotiol (0,025 ml, 0,00025 mol). De novo a solução foi purgada com azoto. A mistura de reacção num tubo selado foi aquecida até refluxo durante 3h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada com água (2X), salmoura (IX), seca em sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi evaporado a vácuo. O produto bruto foi triturado com hexano-acetato de etilo 9:1 para proporcionar 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-( 7-[2-(trimetil- silil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (110 mg, 80 %). LC/MS (M+H)+: m/z = 554,2.
Etapa 2: trifluoroacetato de 3-[5- (Feniltio)piridin-3-il] -3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-íl)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo O 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]—3—[4—(7—[2— (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]propanonitrilo (0,110 g, 0,000199 mol) foi dissolvido em DCM (5,0 ml, 0,078 mol) e TFA (2,0 ml, 0,026 mol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi retirado a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em metanol (5,0 ml, 0,12 mol), e etilenodiamina (0,1 ml, 0,002 mol) foi adicionado. Esta mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, e o 247 produto bruto foi purificado por LCMS (pH - 2) para proporcionar o composto do titulo como um sólido amorfo (62 mg, 58,07 %). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO): 5- 12,80 (s), 9,10 (s) 8,87(d), 8,60 (s), 8,50 (s), 8,43 (s), 7,82 (s), 7,78 (m), 7,39 (m), 7,25 (m) , 7,18 (d), 6,20 (m), 3,84 (m), 3,70 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 424,15 Exemplo 491: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo
Etapa 1: 4-(5~Bromopiridin-3-il)morfolina A uma solução de [3,5-dibromopiridina (1000 mg, 0,004 mol) em 1,4-Dioxano (8 ml, 0,1 mol), morfolina (400 mg, 0, 004 mol) e terc-butóxido de sódio (400 mg, 0, 004 mol) foram adicionados. A reacção foi borbulhado com azoto. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (200 mg, 0,0002 mol) foi adicionado e azoto foi borbulhado ao longo de um par de minutos. A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reacção foi deixada que arrefecesse até ta e foi então dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar um resíduo bruto. O produto bruto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com 1:1, EtOAC:Hexano deu para dar 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina como um óleo viscoso (400 mg, 40 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,2 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 3,8 (m, 4H) , 3,2 (m, 4H) . Etapa 2: 5-Morfolin-4-ilnicotinaldeído 248
Uma solução de 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina (100 mg, 0, 0004 mol) em éter (2 ml, 0,02 mol) arrefecida a -78 °C foi tratada com 2,5 M n-butillítio em hexano (0,2 ml) e foi agitada durante 1 h. A esta mistura foi adicionado DMF (0,5 ml, 0,006 mol) gota a gota. A reacção foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 5-morf olin-4-ilnicot inaldeido (70 mg, 90 %) como um produto bruto. 1E RMN (400 MHz, CDC13) : δ 10,1 (s, 1H), 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 4H).
Etapa 3: (2E)-3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrilo A uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (70 mg, 0,0004 mol) em THF (2 ml, 0,02 mol) arrefecida a 0 °C foi adicionado 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (0,50 ml) gota a gota. O banho frio foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. A reacção foi arrefecida até 0 °C e uma solução de 5- morfolin-4-ilnico-tinaldeído (70 mg, 0,0004 mol) em THF (2 ml, 0,02 mol) foi adicionado gota a gota. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h, extinta com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar (2E)-3-(5-morfolin-4- ilpiridin-3-il)acrilonitrilo (75 mg, 100 %) como uma mistura de isómeros; LC/MS: 216 (M+l). Etapa 4: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metíl-7H-pirrolo[2, 3-d] -pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]propanonitrilo A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (120 mg, 0,00038 mol) em ACN (10 ml, 0,2 mol) e (2E)-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrilo (70 mg, 0,0003 mol) (mistura de isómeros), DBU (50 ml, 0,0003 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a 249 noite. A mistura foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)—3—[4—(7—[2—(trimetilsilil) etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] propanonitrilo (200 mg, 100 %) como um produto bruto; L/MS = 531 (M+l).
Etapa 5: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do SEM que protege o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (18 mg, 50 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO) : δ 8,8 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 1H) , 6,9 (d, 1H), 6 (m, 1H), 3,8 (dd, 1H) , 3,7 (m, 4H) , 3,6 (dd, 1H) , 3,1 (m, 4 H); LC/MS: 401 (M+l).
Exemplo 496: 3-[5-(Fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo, e
Exemplo 497: 3-[5-(Fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo
À solução de trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo (0,050 g, 0,000093 mol) 250 do Exemplo 488, Etapa 2, em THF (1,0 ml, 0,012 mol) foi adicionado MCPBA (0,022 g, 0,00013 mol) (0,031 g de 77 % em água), num banho de água gelada. A mistura de reacção foi agitada durante lha temperatura ambiente. Os produtos brutos foram purificados por LCMS (pH = 10) . Dois picos foram colhidos: # 1 - para proporcionar 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3- il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]propanonitrilo (8 mg, 19, 57 %) . XH RMN (400 MHz, DMSO) . δ_ 12,1 (s) , 8, 89 (d) , 8, 80 (d), 8, 70 (s) , 8,62 (s) , 8,40 (s) , 8, 19 (s) , 7, 70 (m) , 7,58 (s), 7, 42 (m) , 6,90 (s) , 6,20 (m) , 3, 82 (m) , 3, 65 (m) . LC/MS (M+H)+ : m /z = 440, 0 # 2 - para proporcionar 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3- il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo (21 mg, 50 %). 1R RMN (400 MHz, DMSO) : δ 12,1 (s), 9,10 (s), 8,86 (m), 8,61(s), 8,40 (m), 7,98 (m) , 7,62 (m), 7,58 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). LC/MS (M+H)+: m/ z = 456,0
Exemplo 498: 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]pentan-l-ol
OH
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4il)-1H pirazol-l-il]pentanal A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (100 mg, 0,0003 mol) em ACN (2 ml, 0,04 mol) e DBU (50 ml, 0, 0003 mol), o (2E)-pent-2-enal (4,0E1 mg, 0,00048 mol) em 251 1 ml ACN foi adicionado gota a gota. A reacção foi agitada durante 1 h, e então água foi adicionada e a mistura resultante extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o produto bruto como a forma do produto hidratado. LC/MS (M+H)+: m/z = 400.
Etapa 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-lH-pirazol-l-il]pentan-l-ol
Uma mistura de [ 3-[ 4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanal (50 mg, 0,0001 mol) em metanol (2 ml, 0,05 mol) foi tratada com tetrahidroborato de sódio (8 mg, 0,0002 mol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h, e então água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o produto desejado como um óleo. LC/MS (M+H)+: m/z = 402.
Etapa 3:
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (6 mg, 20 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,65 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,50 (b, 1H) , 4, 4 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) , 1,8-2,0 (m, 3H) , 0,7 (t, 3H) ; LC/MS (M+H)+: m/z = 272.
Exemplo 499: 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]pentilo carbonato de metilo 252
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-lil ] pentilo carbonato de metilo A uma solução de [3— [4—(7— [2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pen- tan-l-ol (50 mg, 0,0001 mol) do Exemplo 498 Etapa 2 em piridina (1 ml, 0,01 mol), cloroformato de metilo (30 μΐ, 0,0003 mol) foi adicionado. A reacção foi agitada durante 3 h, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1 N de HC1, salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar metilo 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentilo carbonato como um resíduo semi-sólido (30 mg, 50 %). LC/MS (M+H)+: m/z = 460.
Etapa 2:
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do SEM que protege o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (8 mg, 20 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO) : δ 12,0 (b, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,65 (b, 1H), 7,600 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 0,75 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 330. Exemplo 500(a): (1E)-3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanal oxima 253
Etapa 1: (ΙΕ)-3-[4-(7-[2-(Trímetílsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo [2, 3-<d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il ] pentanal oxima A uma solução de 3—[4—(7 — [2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]pentanal (60 mg, 0,0002 mol)do Exemplo 498, Etapa 2 em metanol (2 ml, 0,05 mol)foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (16 mg, 0,00022 mol) e bicarbonato de potássio (22 mg, 0,00022 mol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar (1E)-3-[4-(7-[2-(trímetílsilil) etoxi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]pentanal oxima como um resíduo semi-sólido (50 mg, 80 %) . LC/MS (M+H)+: m/z = 415.
Etapa 2:
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do SEM que protege o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo. XH RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,0 (b, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,1 e 6, 5 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 0,65 (t, 3H) ; LC/MS (M+H)+: m/z = 285. Exemplo 501 (a): (1E)- 3-[4- - (7H- -Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-IH-pirazol-l-il]pentanal O-metiloxima, e
Exemplo 502 (a): (1Z)-3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-IH-pirazol-l-il]pentanal O-metiloxima 254 Ν-Ν
Etapa 1: (ΙΕ)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsílíl)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il)-lH-pirazol-l-il]pentanal-O-metiloxima e (1Z)-3-[4-(7-[2 - (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]pentanal O-metiloxima A uma solução de 3—[4—(7—[2— (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]pentanal (70 mg, 0,0002 mol) em metanol (2 ml, 0,05 mol) foi adicionado cloridrato de metoxilamina (19 mg, 0, 00022 mol) e bicarbonato de potássio (22 mg, 0,00022 mol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 3—[4—(7—[2— (trimetilsilil)-etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]pentanal O-metiloxima como uma mistura de isómeros (70 mg, 90 %) produto bruto. LC/MS (M+H)+: m/z = 429.
Etapa 2:
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do SEM que protege o composto do titulo foi isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 25 %). Isómero 1, XH RMN (400 MHz , DMSO): δ 8,7 (s, 2H) , 00 00 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,3 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,6 (m, 1H) , 3,3 (s, 3H) , 2, 8 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H) ; LC/S (M+H)+: m/z = 299 . Isómero 2 (3 mg , 22 %), XH RMN (400 MHz , DMSO): δ 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 6,7 255 (t, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 299.
Exemplo 503: trifluoroacetato de 4-[1-(4,4-Dibromo-l- etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina
Etapa 1: 4-[1-(4,4-Dibromo-l-etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina A uma solução de 3 — [4—(7—[2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanal (300 mg, 0,0008 mol) em DCM (4 ml, 0,06 mol) arrefecida a 0 °C, trifenilfosfina (800 mg, 0, 003 mol) e tetrabrometo de carbono (500 mg, 0, 002 mol) foram adicionados. A reacção foi agitada a 0 °C durante 10 min, água foi adicionada e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de prep LC-MS (ACN, água, NH40H) para dar 4-[1-(4,4- dibromo-1-etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil) - etoxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido amorfo (50 mg, 10 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC13 ) : δ 8,9 (s, 2H), 8,4 (s, , 1H), 8,3 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,3 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 5,7 (s, 2H) , 4, 2 (m, 1H) , 3,6 (m, 2H) , 2,8 (m , 2H), 2,1 (m, 1H) , 2, 0 (m, 1H) , 1,0 (m, 5H) , LC/MS (M+H)+ : m/z = 556
Etapa 2: 256
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do SEM que protege o composto do titulo foi isolado como um sólido branco amorfo (8 mg, 40 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO) : δ 8,8 (s, 2H) , 8,4 (s, 1H) , 7,7 (b, 1H) , 7,2 (b, 1H), 6,5 (t, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = : 426.
Exemplo 506: trifluoroacetato de 4—[1—(1—Etilbut—3—i.n—1— il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: 4-[1-(l-Etilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etoxí]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Uma solução de 4-[1-(4,4-dibromo-l-etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20 mg, 0,00004 mol) (do Exemplo 503 Etapa 1) em THF (1 ml, 0,01 mol) a -78 °C foi tratada com 2,5 M n-butillitio em hexano (0,032 ml). A mistura foi agitada a -78 °C durante lhe então a temperatura ambiente durante 1 h. A reacção foi extinta com água (1 ml, 0,06 mol) e 1 N de HC1. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para dar 4-[1-(1-etilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7 - [2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina como um semi-sólido (12 mg, 80 %). LC/MS (M+H)+: m/z = 396. Etapa 2:
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do SEM que protege o composto do titulo foi 257 isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 30 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO) : 12,2 (b, 1H) , 8,8 (s, 2H) , 8,4 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H) , 0,8 (t, 3H); LC/MS(M+H)+: m/z = 266.
Exemplo 516: (R)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo, e (S)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo
Etapa 1: l-Bromo-3-(etiltio)benzeno
Iodoetano (0,46 ml, 0,0058 mol) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromotiofenol (0,50 ml, 0,0048 mol), ACN (7,11 ml, 0,136 mol) e carbonato de potássio (2,0 g, 0,014 mol) . A reacção foi agitada durante 2 h a ta, foi diluída com acetato de etilo e filtrada para eliminar os sólidos. A reacção foi concentrada a vácuo para dar l-bromo-3-(etiltio) benzeno como um óleo incolor 1,0 g, 100 %
Etapa 2: l-Bromo-3- (etilsulfonil)benzeno 0 MCPBA (2,37 g, 10,6 mmol) foi adicionado a uma solução de l-bromo-3-(etiltio)benzeno (1,00 g, 4,80 mmol) em DCM (10 ml, 156 mmol) arrefecida até 0 °C. A reacção foi agitada durante lhe então foi diluída com água e extraída com acetato de etilo três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna com um gradiente de hexano: acetato de etilo para dar l-bromo-3- 258 (etilsulf onil) benzeno como um óleo incolor 1,1 g 92 %, 1H RMN (300 MHz, CDC13) : Ô 8,09 (m, 1H) , 7,85 (d, 1 H) , 7,78 (d, 1H) 7,45 (t,1H), 3,14(q, 2H), 1,25 (t, 3H).
Etapa 3: (2E & Z)-3-[3-(Etilsufonil)fenil]acrilonitrilo l-Bromo-3-(etilsulfonil)benzeno (1,3 g, 0,0052 mol) foi dissolvido no DMF (15,0 ml, 0,194 mol) e 2- propenenitrilo (0,68 ml, 0,010 mol), TEA (1,4 ml, 0,010 mol) e trif enilf osf ina (0,23 g, 0,00089 mol) foram adicionados. A solução resultante foi desgaseifiçada com azoto, e acetato de paládio (0,07 g, 0,0003 mol) foi adicionado. De novo a reacção foi desgaseifiçada com azoto e então aquecida até 110 °C num tubo selado durante 8 h. A reacção foi completa por meio de HPLC, e foi então deixada que arrefecesse até ta e então dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com um gradiente de hexano; acetato de etilo para dar (2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]acrilonitrilo como um óleo âmbar (1,1 g, 92 %) LC/MS (M+H)+: m/z = 222.
Etapa 4: 3-[3- (Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pira- zol-1-il]propanonitrilo Ο (2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]acrilonitrilo (1,0 g, 0,0045 mol) foi combinado com 4-(lH-pirazol-4-il)- 7 —[2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,3 g, 0,0041 mol) e DBU (0,61 ml, 0,0041 mol) em ACN (10,0 ml, 0,191 mol) sob azoto a ta. A reacção foi agitada a rt durante 24 h. Esta foi dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água, e 0,1 N de HC1 foi adicionado para ajustar o pH a 7. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio e concentrados para dar um bruto óleo. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etilo para dar 3-[3- 259 (etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo como um óleo (1,5 g, 68 %). LC/MS (M+H)+; m/z = 537. 0 óleo era um recemato, que foi separado por meio de cromatografia quiral em coluna (ChiracelOD-H, eluindo com etanol: metanol: hexano 30:30:40, Rt 13,2 e 17,1 minutos) para dar os dois enantiómeros, cada como um vidro (0, 51 g ) LC/MS (M+H)+: m/ z = 537 , ΧΗ RMN (300 MHz CDC13) : δ 8,89 (S, 1H)1 -8, 45 (s , 1H) , 8,3! 5 (s, 1H) , 8, 09 (s lh) ,8, , 05 (d, 1H),7,75 (d , 1H) ,7,71 (t, 1H) , 7, 45 (d, 1H) 6,83 (d, 1H) , -P LO 00 LO 1H) , 5, 75 (s, 2H) , 3,78 -3, 42 (m 4H) , 3,18 (m, 2H), 1, 35 (t, 3H) , 0,97 (t, 2H) , 0, 05 (s 9H) .
Etapa 5:
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM os compostos do título foram preparados para dar isómero #1 como um sólido branco amorfo (300 mg, 8 0 %) . XH RMN (40 0 MHz, DMSO) : Ô 9,1 (s, 1H), 8, 8 (s, - 1H) , 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H) , 7,6- 7,9 (m, 4H), 7, 1 (s, 1H) , 6 ,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) 3,2 (q, 2H), 1,0 (t, 3H); MS(ES) (M+H)+: m/z = 407.
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM os compostos do título foram preparados para dar isómero #2 como um sólido branco amorfo (300 mg, 80 %). XH NMP (400 MHz, DMSO) : δ 9,1 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,6-7,9 (m, 4H) , 7,1 (s, 1H) , 6,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 1H) 3,2 (q, 2H) , 1,0 (t, 3H) ; MS(ES) (M+H)+: m/z = 407.
Exemplo 526: 4-[ 1-(1-Etilbut-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 260
Etapa 1: 4-[1-(l-Etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina A uma solução arrefecida com gelo de trifenilfosfónio brometo de metilo (100 mg, 0, 0004 mol) em THF (2 ml, 0,02 mol) foi adicionado 0,5 M bis (trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (0,8 ml). A mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C banho de gelo, e foi então arrefecida até -78 °C e tratada com 3-[ 4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-lH-pirazol-l-il]pentanal (80 mg, 0,0002 mol) (do Exemplo 498). A reacção foi agitada a -78 °C e gradualmente foi aquecida até temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 4-[1-(l-etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 150 mg como um produto bruto. LC/MS = 398 (M+l).
Etapa 2: 4-[l-(l-Etilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4il]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do grupo protector SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (25 mg , i %) . XH RMN (400 MHz, DMSO) : δ 8,6 (s, 2H) CM CO (s, 1H ), 7,4 (s, 1H) , 6,9 (s, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,0 (dd, 2H) , 4, 2 (m, 1H) , 2,4- 2,6 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 0,6 (t , 3H) r LC/MS: 268 (M+l).
Exemplo 500: (3R)- e (3S)-4,4,4-Trifluoro-3-[3-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirrol-l-il]butanonitrilo 261
Etapa 1. 4-Cloro~7-(dietoximatil)-7H-pirrolo[2, 3~ d]pirimidina
Uma mistura de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (2,00 g, 0,0130 mol) e ortoformato de etilo (25 ml, 0,15 mol) foi aquecida até refluxo durante 2 horas. O solvente foi evaporado, e o residuo foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (eluindo com acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (1,13 g, 34 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,63 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H) , 3,58-3, 49 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
Etapa 2. 7-(Dietoximatil)-4-(lH-pirrol-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina A uma solução desgaseifiçada de 4-cloro-7- (dietoximatil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,13 g, 0,00442 mol) e ácido 1-(triisopropilsilil)-3-borónico (1,00 g, 0,00374 mol) e carbonato de sódio (0,396 g, 0,00374 mol) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) e água (3 ml) foi adicionado tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,22 g, 0,00019 mol).
Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, e então foi aquecida até refluxo durante 4 horas. A mistura foi então arrefecida, concentrada, e purificada por meio de cromatografia flash em coluna (eluindo com acetato de etilo/hexanos) para proporcionar um residuo como um óleo. ACN foi adicionado ao residuo, e o produto que 262 precipitou foi retirado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de ACN (165 mg, 13 %). ΧΗ RMN (400 MHz, D6-dmso): δ 11,44 (s 1, 1H) , 8,66 (s, 1H), 7, 80-7, 78 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,94 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 1,15 (t, 6H); MS(ES): M+H = 287.
Etapa 3. A uma solução de 7-(dietoximatil)-4-(lH-pirrol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,125 g, 0,436 mmol) e 4,4,4-trifluorobut-2-enenitrilo (0,0476 ml, 0,480 mmol) em ACN (1 ml) foi adicionado DBU (0,0653 ml, 0,436 mmol) . TFA (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. O TFA e solvente foi retirado a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa/MS (°C-18 eluindo com um gradiente de H20/ACN que contêm 0,15 % de NH4OH) para proporcionar o produto (102 mg, 76 %) . Onde foir desejado, os enantiómeros foram separados em forma substancialmente pura por meio de HPLC quiral (AD- H, 20 % EtOH/Hexano). RMN (300 MHz, D6-dmso): δ 12,05 (s 1, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 7,02 (dd, 1H) , 6,93 (dd, 1H), 5,89-5, 74 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H) , 3,66 (dd, 1H); MS(ES): M+H = 306. O análogo no Quadro 12 foi preparado em forma racémica de acordo com o mesmo procedimento, utilizando um aceitador de conjugado diferente e com a excepção de que na adição de conjugado na Etapa 3, a reacção foi levada a cabo a 40 °C durante 3 dias. 263
0 seguintes compostos no Quadro 13 foram preparados como é indicado na coluna marcada "Método de Prep." e os pormenores de certos procedimentos sintéticos exemplares são proporcionados seguindo o Quadro 13. 264
Quadro 13 VQ N-N \ V Rj iV > s Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 601 ch2cn 0 H 502 N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etil}fenil)-3-(trífluorometil)benzamida Ex 468 602 H 0 463 N-(3-{[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]metil} feníl)-3-(trifluorometil)benzamida Ex 468 603 eefl CH2CN so2ch3 393 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]-propanonitrilo Ex 516 603 ee#2 ch2cn so2ch3 393 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]-propanonitrilo Ex 516 265 (eont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de prep. 604 H QD 431 N-(3-{[4-(7H-pírrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] metil} fenil)benzeno-sulfonamida Ex 469 605 H 463 3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pírimídin-4-íl)-1 H-pirazol-1-il] metil}-N-[3-(trifluoro-metil)fenil]benzamída Ex 472 606 eefl CH2CN ch3 ílí* 422 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirímidín-4-íl)-1H-pirazol-l-il] etíl}-N,N-diinetilbenzenossulfonainída Ex 649 606 ee#2 ch2cn ÇH3 422 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirímidín-4-íl)-1H-pirazol-l-il] etíl}-N,N-dimetilbenzenossulfonainída Ex 649 607 ch2cn A co ’5=r· trífluoroacetato de N-benzil-3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pírimídin-4-íl)-lH-pírazol- 1-íl]etil} benzeno-sulfonamida Ex 649 608 ch2cn ajuO I 448 N-benzil-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirímidin-4-il)-lH-pirazol- 1 -íl]etil}-benzamída Ex 472 Μ (cont.) Εχ. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 609 ch2cn Yo 434 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirímiclin-4-il)-lH-pirazol-1-il] etil}-N-fenilbenzamida Ex 472 610 ch2cn . H 502 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl}-N-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamida Ex 472 611 H /γίγΛ o J» «* 420 N-(3-cianofeníl)-3-{[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirímidín-4-il)-lH-pirazol- 1-il]-metil} benzamida Ex 472 612 H kfS 0 409 N-benzíl-3-{[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírimídin-4-il)-1H-pirazol-l-il] metil}benzamida Ex472 613 H *r*n 0 fj 445 N-l-naftil-3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] metil·} benzamida Ex 472 614 H , H Yyys o \XJ 445 N-2-naftil-3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] metil}-benzamida Ex 472 267 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 615 H 0 Yqq 445 trífluoroacetato de N-(3-{[4-(7H-pírrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] metíl} feníl)-2-naftamida Ex 468 616 H V 445 trífluoroacetato de N-(3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] metíl} feníl)-1 -naftamida Ex 468 617 H tjS) H 409 trífluoroacetato de 2-fenil-N-(3-{[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] metíl}-feníl)acetamida Ex 468 618 H 0 /Ci 429 trífluoroacetato de 3-cloro-N-(3-{[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pírímidín-4-il)-lH-pirazol-l-il] metíl}feníl)-benzamida Ex 468 619 CH2CN 0 AA vv ϊί *^r* co ’5=r· trífluoroacetato de N-(3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pírimídin-4-il)-lH-pirazol-1-íl] etíl}fenil)-2-naftamida Ex 468 268 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 620 ch2cn 0 co trífluoroacetato de N-(3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo [2,3-d]pírimídin-4-il)-lH-pirazol-1-íl] etil} fenil)-1-naftamida Ex 468 621 ch2cn vlO H 448 trífluoroacetato de N-(3-{2-cíano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]-etil}fenil)-2-fenilacetamida Ex 468 622 ch2cn 0 459 trífluoroacetato de 3-ciano-N-(3-{2-cíano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]-etil} feníl)benzamída Ex 468 623 ch2cn 6¾ 434 trífluoroacetato de N-{3-{2-ciano-l-[4-{7H-pirrolo[2,3-d]pirímidín-4-íl)-lH-pírazol-l-il] etil}-feníl)benzamida Ex 468 624 ch2cn 502 trífluoroacetato de N-(3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pírimídin-4-il)-lH-pirazol-1-íl] etil} feníl)-4-(trífluorometil)benzamída Ex 468 269 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 625 ch2cn Η M 449 trífluoroacetato de N-(3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo [2,3-d]pírimídin-4-il)-lH-pirazol-1-íl] etil}fenil)-N'-fenilureia Ex 480 626 ch2cn 'ro. 502 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etil}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-benzamida Ex 472 627 ch2cn ° 448 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etil}-N-(4-metílfenil·)benzamida Ex 472 628 ch2cn f H ° ^CN 459 trífluoroacetato de N-(4-cianofenil)-3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]-pírimídin-4-íl)- 1 H-pírazol-1-íl]etilJbenzamida Ex 472 629 ch2cn Vco 484 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etílJ-N-2-naftílbenzamída Ex 472 270 (cont.)
271 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 635 ch2cn Yao 526 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl}-N-(4-fenoxífeníl)benzamída Ex 472 636 ch2cn t H ΑγΝγΛγΟΝ 0 U 459 trifluoroacetato de N-(3-cianofenil)-3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]-pírimídin-4-íl)- 1 H-pirazol-1-íl]etil}benzamida Ex 472 637 ch2cn f H /γγ. 0 l/L, 510 trifluoroacetato de N-bifenil-4-il-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etil}benzamida Ex 472 638 ch2cn fo. 468 trifluoroacetato de N-(4-clorofenil)-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]etil}benzamida Ex 472 639 ch2cn , H 462 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] etil}-N-(3,4-dimetilfenil)benzamida Ex 472 272 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 640 ch2cn s H w o lv j/OCHj 464 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl}-N-(3-metoxífeníl)benzamída Ex 472 641 ch2cn . H Vn 0 464 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etíl}-N-(4-metoxífeníl)benzamída Ex 472 642 ch2cn 'ΐύ 425 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pírimídín-4-ií)-IH-pirazoí-l-il] etíl}-N-isoxazol-3-ílbenzamída Ex 472 643 ch2cn ÇHj íCO 484 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírimídin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etíl}-N-metíl-N-fenílbenzenossulfonamída Ex 649 644 ch2cn . H Ϊ1 0 0 \ 436 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírimídin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etíl}-N-propilbenzenossulfonamída Ex 649 645 ch2cn Vo 470 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pynmídín-4-íl)-1H-pirazol-l-il] etíl}-N-fenilbenzenossulfonamída Ex 649 273 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 646 ch2cn 520 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pirímídin-4-íl)-lH-pirazol-l-il] etil}-N-2-naftilbenzeno-sulfonamida Ex 649 647 ch2cn <UL 434 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírimídin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etíl}-N-cíclopropílbenzeno-sulfonamida Ex 649 648 ch2cn , n w  0 0 462 3-[3-(píperídin-l-ilsulfonil)-fenil]-3-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pírimídin-4- il)-lH-pirazol-1-íl]propanonítrilo Ex 649 649 ch2cn λ> mJ o\ 464 3- [3- (iíiorfolin-4-ilsulfonil) -Fenil] -3- [4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirímidín- 4-il)-lH-pirazol- 1-íl]propanonítrilo Ex 649 650 ch2cn 03 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirmídin-4-il)-lH-pirazol-1-íl] etíl}-N-(4-metílfeníl)benzeno-sulfonamída Ex 649 651 ch2cn , H VyVch’ 498 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pírimidín-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etil}-N-(3,4-dimetilfenil)benzeno-sulfonamída Ex 649 274 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 652 ch2cn /n/nvVoch3 500 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl}-N-(3-metoxífeníl)benzeno-sulfonamída Ex 649 653 ch2cn 500 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]píririmídin-4-íl)-lH-pírazol-l-íl] etíl}-N-(4-metoxífeníl)benzeno-sulfonamída Ex 649 654 ch2cn i H /γΝγ^γ0ΕΗ3 0 U och3 494 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-dlpírímídín-4-íl)-lH-pírazol-l-íl] etil}-N-(3,5-dimetoxífeníl)benzamida Ex 472 655 ch2cn Vn 0 V/yCH, ch3 477 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etíl}-N-[4-(dimetilamino)fenil]-benzamida Ex 472 656 ch2cn Vfl 0 0 \J 469 3-[3-(benzilsulfonil)feníl]-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]-propanonítrílo Ex 516 275 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 657 ch2cn ^s/N0 437 3- [3-(benziltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pírazol-l-íl-propanonítrílo Ex 514 658 ch2cn *o. 494 4-{[(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pírimídin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl}fenil)-sulfonil]metil}benzonitrilo Ex 516 659 ch2cn 408 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírimídin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]etilo -N-metil-benzenossulfonamida Ex 649 660 ch2cn ° ° áj 520 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pirímidín-4-il) -1 H-pirazol-l-il] etíl}-N-l-naftílbenzenossulfonamida Ex 649 661 ch2cn AIQl 546 N-bifeníl-4-il-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]piriiiiidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]etíl}-benzenossulfonamida Ex 649 662 ch2cn 0 ^A)CF3 518 trifluoroacetato de 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etíl}-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-benzamida Ex 472 276 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 663 ch2cn u OCH3 vi 464 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl}-N-(2-metoxífenil)benzamída Ex 472 664 ch2cn 421 3- [3-(benziloxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]-propanonítrílo Ex 514 665 ch2cn . H /γ\Λ Â 1 0 0 V 476 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pírímidín-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl} N-ciclohexilbenzenossulfonamida Ex 649 666 ch2cn vCO oAb 510 trífluoroacetato de 3-[3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]piríniídin-4-il)-lH-pirazol-1-íl]propano-nítrilo Ex 649 667 ch2cn f H 0M0 ch3 452 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-dlpiríiíiidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl}-N-(2-metoxíetíl)benzeno-sulfonamida Ex 649 668 ch2cn ^ch3 A«AyCH3 bAo 450 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírimídin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etíl}-N,N-dietílbenzenossulfonamída Ex 649 277 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 669 ch2cn . fYCH’ kjij οΛο 491 3-{3-[ (4-etilpíperazin-l-íl)-sulfonil]feníl}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-lH-pírazol-1-íl]propanonítrilo Ex 649 670 ch2cn 514 N-l,3-benzodioxol-5-il-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4- il)-lH-pírazol-1-il]etil}benzenossulfonaiíiida Ex 649 671 ch2cn 499 3-{3-[(3-metoxibenzil)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pírrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonítrílo Ex 516 672 ch2cn Va N/70CHj 499 3-{3-[(4-metoxibenzil)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1-pirazol-l-il]-propanonítrilo Ex 516 673 ch2cn ÇH3 Io A w 492 3-{3-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4- il)-lH-pirazol-l-il]-propanonítrilo Ex 649 674 ch2cn 476 trifluoroacetato de 3-{3-[(4-oxopíperedin-l-íl)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-íl]propanonítrilo Ex 649 278 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. m ch2cn ÇH3 Y* 00 421 trífluoroacetato de 3-[3-(isopropilsulfonil)p henil]-3-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]-pírimídin-4-il)- 1 H-píraxol-l-il]propanonitrilo Ex 516 m ch2cn Vo 475 trífluoroacetato de 3-{3-[(ciclohexilmetil)-sulfoníl]feníl}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pírimídin-4-il)-lHpírazol-l-íl]-propanonítrílo Ex 516 677 ch2cn yCC 516 trífluoroacetato de 3-[3-(octahídroísoquínolín-2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-{7H-pirrolo [2,3-d]pírimídín-4- il)-lH-pirazol-1-il]propano-nitrilo Ex 649 678 ch2cn 0 0 483 trífluoroacetato de 3-{3-[(2-feníletíl)-sulfoníl]feníl}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pírimídin- 4-il)-lH-pirazol-l-íl]propanonitrilo Ex 516 679 ch2cn $ A 448 3-[3-(pírrolidín-l-ílsulfoníl)-feníl]-3-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]-piriíuidín- 4-il)-lH-pirazol-1-íl]propanonítrílo Ex 649 680 ch2cn /JvC A_ 498 N-benzil-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirímidin-4-íl)-lH-pírazol- l-il]etil}-N-metílbenzenossulfonamída Ex 649 279 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 681 ch2cn i/ys 494 3-{[(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etíl}-fenil)sulfoníl]metil}-benzonitrilo Ex 516 682 ch2cn °0 V' Λ V % 519 3-{3-[ (2-naftilmetíl)-sulfonil]feníl}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pírazol-1-íl]propanonítrilo Ex 516 683 ch2cn 483 3-{3-[ (1-feniletil)sulfonil]-fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirímidín- 4-il)-lH-pírazol-1-íl]propanonítrilo Ex 516 oo ch2cn s o 507 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírimídin-4-il)-lH-pirazol-1-íl] etil}-N-{2-morfolin-4-iletil)-benzenossulfonamida Ex 649 685 ch2cn 0 /yN\AN/\ A H 0 0 NHj 494 N-(2-aminoetil)-2-{[(3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo [2,3-d]-pirimidin-4- il)-lH-pirazol-1-íl]etil}feníl)sulfonil]-amínojacetamida Ex 649 280 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 686 ch2cn fjlyC 00 (S) 498 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírimídin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etil}-N-[(1S)-1-feníletíl]benzenossulfonamída Ex 649 687 eefl ch2cn ^Υί ' V 434 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il] etil}-N-feníl-benzamída Ex 472 687 ee#2 ch2cn « H Υγ\ ό V 434 trífluoroacetato de 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etil}-N-feníl- benzamída Ex. 472 688 ch2cn λ 478 3-{2-cíano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírímídín-4-íl)-ΙΗ-pirazol-l-il] etíl}-N-(tetrahidrofurano-2-il-metíl)benzenossulfonamída Ex 472 689 ch2cn χγ 433 trífluoroacetato de 3-{3-[(cíclopropílmetíl) sulfoníl]feníl}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pírimídin-4-il)-lH-pirazol-l-íl]propanonitrilo Ex 516 281 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 690 ch2cn ÍY r 477 3-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)- sulfoníl]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirímidin-4-íl)-lH-pírazol-1-íl]propanonítrilo Ex 472 691 ch2cn ,íVi Yr 561 1-[(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pirimídin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etil}-fenil)sulfoníl]-N,N-dietil-piperidina-3-carboxamida Ex 472 692 ch2cn 496 3-{3-[(l-óxidotiomorfolin-4-il)sulfoníl]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-íl]propanonítrilo Ex 472 693 ch2cn Cr lKJ Ά 463 3-[3-(piperazin-l-ilsulfonil)-fenil]-3-[4 g7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin- 4-il)-lH-pírazol-1-il]propanonítrilo Ex 472 694 ch2cn n r 480 3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pírazol-1-il]- 3-[3-(tiomorfolin-il-sulfoníl)fenil]propanonítrilo Ex 472 282 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 695 ch2cn ,r r 478 trífluoroacetato de 3-{3-[(4-hidroxipíperídin-l-íl)-sulfoníl]feníl}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pírimídin-4-il)-lH-pirazol-l-íl]propanonitrilo Ex 472 696 ch2cn 50 / 435 trífluoroacetato de 3-[3-(ísobutílsulfoníl)feníl]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-y)-1H- pírazol-1-il]propano-nitrilo Ex 516 697 ch2cn 5Γ0 477 trífluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pírimídin-4-il)-IH-pirazol-l-il]-3-{3[ (tetrahídro-2 h-píran-4-ílmetíl)sulfoníl]-fenílo propanonítrílo Ex 516 698 ch2cn 5T 437 trífluoroacetato de 3-{3-[(2-metoxietil)sulfoníl] feníl}-3-[4-(7H-pírrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pírazol-l-íl]propanonítrílo Ex 516 699 ch2cn 500 459 trífluoroacetato de 3-{3-[(3-furílmetíl)sulfoníl]-feníl}-3-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pirímidín- 4-il)-lH-pírazol-l-íl]propanonítrílo Ex 516 283 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 700 ch2cn tf 512 3-{3-[(1,l-dióxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]feníl}-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin4-il)-lH-pirazol-1-íl]propanonítrilo Ex 649 701 ch2cn Λ tf 505 3-{3-[ (4-acetilpiperazin-l-il)-sulfonil]feníl}-3-[4(7H-pírrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-íl]propanonítrilo Ex 649 702 ch2cn 5ΓΟ 470 3-{3-[(pírídin-4-íl metil)- sulfonil]feníl}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pírazol-1-il]propanonítrilo Ex 516 703 <r~2 "cS II <r~2 H 314 trífluoroacetato de 4-[1-(lFenilbut-3-in-l-il)-1H-pírazol-4-íl]-7H-pírrolo[2,3- d]-pirímidína Ex 705 704 CH2C = CH Λο 0 0 463 4-(1-(1-[3-(morfolin-4-il-sulfonil)feníl]but-3-in-l-il}-lH-pirazol-4- íl)-7H-pírrolo[2,3-d]pírimídina Ex 705 705 CH2C = CH CN 339 trífluoroacetato de 3-{l-[4-(7H-pynrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-in-l- Ex 705 284 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. il}benzonitrilo 706 CH2C = CH CH = 0 342 trífluoroacetato de 3-{1-[4-(7H-pynolo[2,3-d]-pírimídín-4-íl)-lH-pírazol-l-il]but-3-in-l-íl} benzaldeído Ex 706 707 CH2C02CH3 CN 373 trífluoroacetato de metil3-(3-cianofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]propanoato Ex 712 708 CH2C = CH 0 0 421 trífluoroacetato de N,N-dimetil-3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-l-il] but-3-in-l-il}-benzenossulfonamida Ex 705 709 ch2cn ΪΎ) 00 νγ ^ 1 513 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirro lo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-l-il] etíl}-N-[4-(dimetilamino)fenil]-benzenossulfonamida Ex 649 710 CH2CH2-OCH3 í/\ Á 0 0 441 trífluoroacetato de 3-{3-metoxi-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pírímidín-4-íl)-lH-pírazol-l-il] propíl}-N,N-diiiietilbenzenossulfonaiíiida Ex 712 285 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 711 CH2C = CH /Λα ' v 433 trífluoroacetato de N-fenil-3-{1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]but- 3-in-l -il}-benzamida Ex 705 712 CH2CH2-OCH3 H 334 trífluoroacetato de 4-[1-(3-metoxi-l-fenil-propíl)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d] pírimídina Ex 712 713 CH2C = CH } H /Aa ° Uy 476 trífluoroacetato de N-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{1-[4-(7H-pirrolo[2 ,3-d]-pirímidín-4- il)-lH-pirazol-1-il]but-3-in-l-il}benzamida Ex 705 714 CH2CH2OH iX Λ 427 trífluoroacetato de 3-{3-hidroxi-l-[4-(7H-pírrolo-[2,3-d]pírímidín-4-il)-lH-pirazol-1-il] propilo -N,N-díiíietilbenzenossulfonaiíiida Ex 712 715 CH2-CH = CH2 CN 341 trífluoroacetato de 3-{1-[4-7H-pírrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-en-l-il} benzonítrilo Ex 715 716 CH2-CH = CH2 Br 394, 3% 4-{1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-l-íl)-lH-pírazol-4-il}-7H-pírrolo[2,3- d]pírimídina trífluoroacetato Ex 716 717 CH2CH -CF2 CN 377 3-{4,4-difluoro-l-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]pírimídin-4- Ex 717 286 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. il)-lH-pirazol-l-il] but-3-en-l-il}-benzonítrilo 718 CH2CH = CF2 A) w Λ 501 trífluoroacetato de 4-(1-(4,4-difluoro-l-[3-(morfolín-4-ílsulfoníl)-feníl]but-3-en-l-il}- 1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirímidína Ex 717 719 CH2CH = CF2 0 0 444 trífluoroacetato de 4-(1-(1-(3-(etílsulfoníl)-fenil]-4,4-dífluorobut-3-en-l-íl}-lH-pírazol- 4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidína Ex 717 720 CH2CH = CF2 iW\ 458 trífluoroacetato de 4-(1-(1-(3-(benziloxi)feníl]-4,4-difluorobut-3-en-l-il}-lH-pirazol-4- il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimídina Ex 717 721 CH2OCH3 H 320 4-[1-(2-metoxí-l-feníletíl)-lH-pírazol-4-íl]-7H-pirrolo-[2,3-d] pirimídina Ex 712 722 CH2CH = CF2 V* 430 trífluoroacetato de 4-(1-(4,4-dífluoro-l-[3-(metil-sulfonil)feníl]but-3-en-l-il}-1H- pírazol-4-il·)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina Ex 717 723 H CN 301 3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il] metil·} benzonitrilo Ex 250 287 (cont.)
Ex. ns R1 R2 M+l Nome Método de Prep. 724 CH2CH2CH3 cn 343 3-{1-[4-(7H-pírrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]butil} benzonítrílo Ex 250 725 CH2CH2CH2 ÍO* 0 0 446 trífluoroacetato de 4-(l-{l-[3-(etílsulfoníl)-feníl]-4,4-difluorobutil}-lH-pirazol-4-íl)- 7H-pírrolo[2,3-d]-pirímidína Ex 711 726 CH2CH -CF2 0 0 474 trífluoroacetato de 4-[l-(4,4-dífluoro-l-{3-[(2-metoxietil)sulfonil]fenil}-but-3-en-l-il)- 1 H-pirazol-4-íl]-7H-pírrolo [2,3-d]pírimídina Ex 717 288
Exemplo 649: 3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]primidin-4-il)-ΙΗ-pirazoM-il]propanonitrilo
Etapa 1: 4-[(3-Bromofenil)sulfoniljmorfolina
Morf olina (0,19 ml, 0, 0022 mol) em 1,0 ml de THF foi adicionada gota a gota a uma solução de cloreto de 3-bromobenzenossulfonilo (0,3 ml, 0,002 mol) e TEA (0,30 ml, 0, 0022 mol) em seco 4,0 ml de THF arrefecida num banho de gelo. A mistura de reacção foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e foi então dividida em compartimentos entre 0,05 N de HC1 e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água (2X), e salmoura (IX), e foi então seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e então foi concentrada a vácuo para dar 4 — [ (3 — bromofenil)sulfonil]morfolina como um branco cristalina produto (470 mg, 78 %). LCMS (M+H)+: m/z = 306, 308.
Etapa 2: (2E&Z)-3-[3-(Morfolin-4- ilsumonil)fenilacrilonitrilo A 4-[(3-bromofenil)sulfonil]morfolina (0,250 g, 0, 000816 mol) foi dissolvida em DMF seca (2,5 ml, 0,032 mol) e a mistura foi desgaseifiçada utilizando uma corrente de azoto. A esta mistura foi adicionado TEA (0,23 ml, 0,0016 mol), 2-propenenitrilo (0,11 ml, 0,0016 mol), acetato de paládio (0,011 g, 0,000049 mol), e trifenilfosfina (0,0364 g, 0,000139 mol) e de novo a mistura foi desgaseifiçada com azoto. A mistura de reacção num tubo selado foi aquecido a 110 °C durante 16 horas. A mistura de reacção, após o arrefecimento até a temperatura 289 ambiente, foi dividida em compartimentos entre 0,05N HC1 e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água (2X), e salmoura (IX), seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada a vácuo, para dar (2E&Z)—3—[3— (morfolin-4-il-sulfonil)fenil]acrilonitrilo como um óleo (0,240 g, 85 %) que foi uma mistura de isómeros cis e trans. LCMS (M+H)+: m/z = 279.
Etapa 3: 3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2, 3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-l-il]propanonitrilo A uma mistura de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,100 g, 0,000317 mol) e ( 2E&Z)-3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]acrilonitrilo (0,097 g, 0,00035 mol) em seco ACN (2,0 ml, 0,038 mol) foi adicionado DBU (0,095 ml, 0,00063 mol), e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi então diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água (2X), e salmoura (IX), seca em sulfato de magnésio, filtrada e então concentrada a vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel flash em coluna utilizando acetato de etilo-hexanos (6:4) como um eluente para dar 3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]—3—[4—(7—[2—(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il] propanonitrilo como um óleo viscoso (62 mg, 32,94 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 594 Etapa 4:
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a retirada do SEM que protege o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (30 mg, 63,84 %. LCMS (M+H) +: m/z = 46 4, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (s), 8,62 (s), 8,1(s), 7,78(m), 7,70 (m), 7,58(m), 6,95(m), 6,20 (m), 3,84(m), 3,70 (m),3,45(m), 2,78(m). 290
Exemplo 679: cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]ciclohexil-acetonitrilo
Etapa 1: 4-(Hidroximatil)ciclohexanol. 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (2,0 g, 0,012 mol) foi dissolvido em éter (20,0 ml) e foi então arrefecido a 0 °C na mistura foi adicionado 1 M tetrahidroaluminato de lítio em éter (20 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reacção foi extinta com água (2 ml) e 1 N de NaOH (2 ml) e éter foi adicionado (100 ml). Os sólidos precipitados foram retirados por filtração e o resíduo foi utilizado na seguinte reacção. 1H RMN (CDCl3):8 4, 02 e 3,75 (m, 1H) , 3,45-3,61 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,84 (m, 1H) , 1,52-1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,03 (m, 1H).
Etapa 2: 4-[(Tritiloxi)metil]ciclohexanol. 4-(Hdroximatil)ciclohexanol (2,0 g, 0,015 mol) foi dissolvido em piridina (15,0 ml) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. à reacção foi adicionado cloreto de trifenilmetilo (4,7 g, 0,017 mol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a 25 °C durante 16 horas. A reacção foi então concentrada utilizando um evaporador giratório, e o concentrado foi extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água, saturado NaCl, secas (MgS04) e então concentrados a vácuo. A reacção foi submetida a cromatografia em sílica gel utilizando 30 % EtOAc/hexanos para dar o isómero cis 291 (0,74 g) ΧΗ RMN (CDC13):8 7, 52 (m, 6H) , 7,27 (m, 9H) , 3,98 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,21-1,68 (m, 9H); e o isómero trans (2,72 g)1!! RMN (CDC13):8 7, 44 (m, 6H) , 7,20-7,31 (m, 9H) , 3,54 (m, 1H), 2,88 (m, 2H) , 1. 98 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H), 0,99-1,37 (m, 4H).
Etapa 3: trans-4-[(Tritiloxi)metil]ciclohexilo metanossulfonato. trans-4-[(Tritiloxi)metil]ciclohexanol (2,72 g, 0,00730 mol) foi dissolvido em clorofórmio (30,0 ml) e a mistura foi arrefecida a 0 °C A esta mistura foi adicionado TEA (1,4 ml, 0,010 mol) e cloreto de metanossulfonilo (0,68 ml, 0,0088 mol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas A reacção foi então extraído com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água, saturado NaCl, secas (MgS04) e os concentrados a vácuo. ΧΗ RMN (CDCI3) : 8 7, 43 (m, 6H) , 7,20-7,31 (m, 9H), 4, 57 (m, 1H), 3,00 (m, 3H) , 2,90 (m, 2H), 2,16 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H), 1,09-1,60 (m, 5H) .
Etapa 4: 7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-4-(l-cis-4- [ (tritiloxi)metil]ciclohexil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina. 4-(lH-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina(1,5 g, 0,0048 mol)foi misturados com hidreto de sódio (0,34 g, 0,0086 mol) e trans-4-[(tritiloxi)metil]ciclohexilo metanossulfonato
(3,00 g, 0, 00666 mol) e a mistura foi arrefecida até -78 °C. A esta mistura foi adicionado DMF (8,3 ml) e a mistura foi permitida que aquecesse até 25 °C e foi agitada durante 20 minutos. A mistura aquecida foi agitada a 55 °C durante 48 horas. A reacção foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água, saturado NaCl, secas (MgS04) e então concentrados a vácuo. 0 concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando 40 % de EtOAc/hexanos para dar o produto. LC/MS (M+H)+: 670, 1H RMN (CDC13) : δ 8,89 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 292 6,84-7,51 (m, 10H) , 6,87 (d, 1H) , 5,73 (s, 2H) , 4,39 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,12 (m, 2H) , 1,76-2,11 (m, 9H) , 0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 5: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilmetanol. 7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]meti1-4-(l-cis-4-[ (tritiloxi)metil]ciclohexil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (0,3 g, 0,0004 mol) foi dissolvida em metanol (7,0 ml) e THF (2,0 ml, 0,025 mol) e 4,0 M de HC1 em 1,4- Dioxano (0,5 ml) foi adicionado. A reacção foi então agitada a 25 °C durante 2 horas Análise de TLC não mostrou material de partida presente e Análise de LCMS mostrou a presença do produto. A reacção foi adicionada a uma solução de NaHC03 saturada e foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secos (MgS04) e concentrados a vácuo. 0 concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc como eluente para dar o produto. LC/MS (M+H)+: 428 1HNMR(CDC13) : δ 8,89 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,31 7,44 (d, 1H), 6,87 (d, 1H) , 5, 73 (d, 2 H) , 4, 41 3,51-3,71 (m, 4H) , 2,31 (m, 2H) , 2,08 (m, 3H) , (m, 4H), 0,98 (m, 2H ), 0 ,00 (s, 9H)
Etapa 6: metanossulfonato de cis-4-[4-(7-2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il)-IH-pirazol-1-il]ciclohexilmetilo. cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metÍ1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]ciclohexilmetanol foi dissolvido em clorofórmio (3,00 ml) e foi arrefecido até 0 °C à reacção foi adicionado TEA (0,10 ml, 0,00072 mol) e cloreto de metanossulfonilo (0,05 ml, 0,0006 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas em cujo tempo Análise de LCMS mostrou principalmente o produto presente na mistura. A reacção foi extraída com 293 acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secos (MgS04 e concentrados a vácuo. LC/MS (M+H)+: 506
Etapa 7: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilacetonitrilo
Metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexilmetilo (0,10 g, 0,00020 mol) e cianeto de sódio (0, 050 g, 0,0010 mol) e DMSO (1,0 ml) foram misturados. A mistura foi agitada a 60 °C durante 24 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou que a maioria do material de partida tinha sido consumido. A reacção foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secos (MgS04) e concentrados a vácuo. O concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc como eluente para dar o produto. LC/MS (M+L 0 +: 437, . ΧΗ RMN (CDC13 ): δ 8, 90 (s, 1H) , 8, 36 (s, 1H) , 8, .31 (s, 1H) , 7, 45 (d, 1H) , 6, 87 (d, 1H) , 5, 73 (s, 2H) , 4, . 43 (m, 1H) , 3, 60 (m, 2H) , 2, 45 (d, 2 h, J = 7,6 Hz) , 2, 37 (m, 2H) , 2, 10 (m, 4H) , 1, 70- 1,93 (m, 3H) , o ,98 (m, 2H) , 0, 00 (s , 9H)
Etapa 8: cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2, 3-d]pírímídín-4-ίΙ)-1H- pirazol-l-il]-ciclohexilacelonitrilo. cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]meti1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]ciclohexilacetonitrilo (0,080 g, 0,00018 mol) e TFA (0,50 ml, 0,0065 mol) foram adicionados a DCM (3,00 ml, 0, 0468 mol) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A reacção foi concentrada por meio de roto-evaporação e o concentrado foi dissolvido em metanol (3,0 ml, 0,074 mol) e hidróxido de amónio (0,5 ml, 0,01 mol) foi adicionado Esta reacção foi agitada a 25 °C durante 6 horas em cujo tempo a análise de LCMS não mostrou material de partida presente. A reacção foi submetida a cromatografia 294 em sílica gel utilizando 5 % de MeOH/EtOAc para dar o produto. LC/MS (M+H) + :307, XH RMN (CD3OD) : δ 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H),4,42 (m, 1H), 2,61 (d, 2 h, J = 8,0 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,70-2,15 (m, 7H) . Exemplo 680: tiocianato de cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexilmetilo
SCN
N-N
Etapa 1: tiocianato de cis-4-[4-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metíl-7H-pírrolo[2,3-d]pirinzidin-4-il)-IH-pirazol-1-il]ciclohexilmetilo
Metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexilmetilo (0,10 g, 0,00020 mol) foi dissolvido em DMSO (1,00 ml) com tiocianato de potássio (0, 082 g, 0, 00084 mol) . A reacção foi aquecida a 68 °C durante 4 dias em cujo tempo a análise de LCMS mostrou -4:1 produto/material de partida razão. A reacção foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secos (MgSCN) e concentrados a vácuo. O concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando 1:1 EtOAc/hexanos para dar o produto. LC/MS (M+H)+: 469, ΧΗ RMN (CDCI3) : δ 8,89 (s, \—1 8, 36 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7 , 45 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 5, 73 (s, 2H) , 4, 45 (m, 1H) , 3 ,60 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 2, 37 (m, 2H) , 2,10 (m, 4H) , 1, r 70- 1,93 (m, 3H) , 0 ,98 (m, 2H) t 0,00 (s, 9H). 295
Etapa 2: tiocianato de cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2, 3- d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]ciclohexilmetilo) .
Tiocianato de cis-4-[4-(7-[ 2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]ciclohexilmetilo foi dissolvido em metanol (2,0 ml, 0, 049 mol) e DCM (2,0 ml, 0,031 mol), e TFA (0,5 ml, 0, 006 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A análise de TLC não mostrou material de partida presente e a análise de LCMS mostrou produto. A reacção foi concentrada utilizando um evaporador giratório e o concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando 2 % de MeOH/EtOAc para dar o produto. LC/MS (M+H)+:339,½ RMN (CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,20 (d, 2 h, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80-2,17 (m, 7H).
Exemplo 681: trifluoroacetato de N-5-[(cis-4-[4-(7H-
Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]ciclohexil-metil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina
Etapa 1: 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetílsilil)etoxi]metil- 7Hpirrolo[2,3~d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-lil]ciclohexilmetil) tio]-4H-1,2, 4-triazol~3-amin
Metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2- (Trimetílsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]ciclohexilmetilo (124,56 mg, 0,00024 296 mol), e 5-amino-4H-l,2,4-triazole-3-tiol (43,00 mg, 0,0003702 mol) foram dissolvidos em DMF (1,20 ml) e carbonato de potássio (0,122 g, 0,000887 mol) foi adicionado. A reacção foi agitada a 50 °C durante 18 h, em cujo tempo LCMS mostrou reacção quase completa, e produto presente. A reacção foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secos (MgS04) e concentrados a vácuo. O concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc
como eluente para dar o produto. LC/MS (M+H)+: 526, 1H RMN (CDC13) : δ 8,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H) , 5,73 (s, 2H) , 4,45 (s 1, 2H) , 4,41 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,22 (d, 2 h, J = 7,2 Hz), 2,29 (m, 2H), 1,70-2,10 (m, 7H), 0,98 (m, 2H) , 0,00 (s, 9H) .
Etapa 2: 5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3~amina 5-[ (cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil) etoxi] metil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il)- 1H- pirazol- 1-il]
ciclohexil-metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (9a) foi dissolvido em TFA (1 ml) e foi agitada durante 2 h. A solução foi concentrada utilizando um evaporador giratório para eliminar TFA. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 ml) e hidróxido de amónio (1 ml) adicionado. A solução foi agitada durante a noite. LCMS mostrou desprotecção completa. A solução foi concentrada utilizando um evaporador giratório. O produto foi isolado por meio de prep LCMS utilizando um coluna C18 de 30 mm x 100 mm; 11 % de CH3CN-H2O (0,1 %TFA) , 1,5 min, a 33 % a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a m/z 396; tempo de retenção, 5,5 min (2 execuções). O eluato foi liofilizado. Rendimento 21 mg (sal di-TFA ). LC/MS (M+H)+:396, 1h RMN (de-DMSO) δ 12,9 (S 1, 1H, NH); 8,9 (2 singletos, 2H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (m, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 4,4 (m, 1H, NCH); 3,1 (d, 2H) ; 2,2 (m, 2H) ; 1,9 (m, 3H) ; 1, 7 (m, 2H) ; 1,6 (m, 2H) . MS(ES) 396 (M+l). 297
Exemplo 682: trifluoroacetato de N-5-[(cis-4-[4-(7H-
Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexil-metil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina
Etapa 1: N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexil- metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina
Numa frasco [A] 5-[(cis-4-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,047 g, 0,000089 mol) foi aquecido com 2-cloropirimidina (0,011 g, 0,000096 mol) em 1,4-Dioxano (1,00 ml, 0,0128 mol) a 150 °C durante 40 minutos num reactor de microondas. Análise de LCMS mostrou não tinha ocorrido reacção. à reacção foi adicionada 2- cloropirimidina (0,020 g, 0,00017 mol) com carbonato de césio (0,033 g, 0,00010 mol) e iodeto de cobre(I) (4,00 mg, 0,0000210 mol) e esta mistura foi aquecida a 115 °C durante 3 horas, em cujo tempo a análise de LCMS não mostrou material de partida presente e principalmente produto estava presente. A reacção foi submetida a cromatografia em sílica gel utilizando 2 % de MeOH/EtOAc para dar o produto. LC/MS (M+l) +:604, 1RMN (CDC13) : 8,89 (s, 1H), 8,82 m, 2H) , 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 298 7,03 (s 1, 2H), 6,88 (d, 1H) , 5,73 (s, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 3,60 (m, 2H), 3,35 (d, 2H) , 2,34 (m, 2H) , 1,80-2,15 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- lH-pirazol-l-il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2, 4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina.
N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexil-metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina (0,024 g, 0,000040 mol) foi dissolvido em DCM (4,00 ml), e TFA (0,50 ml, 0,0065 mol) foi adicionado. A reacção foi agitada a 25 °C durante 16 horas e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (3,00 ml) e concentrados hidróxido de amónio (0,50 ml) foi adicionado. Esta reacção foi agitada a 25 °C durante 2 horas em cujo tempo Análise de LCMS mostrou principalmente produto. A reacção foi concentrada utilizando um evaporador giratório e o concentrado foi purificada por meio de prep LC para dar o produto como o sal trifluoroacetato. LC/MS (M+H)+:474, 1H RMN (CD30D) δ 8,87 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8, 81 (s, 1H) , 8, 79 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 7, 85 (d, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 4, 43 (m, 1H) , 3,20 (d, 2 h, J = 7,6 Hz) , 2,24 (m, 2H) , 1,80-2,17 (m, 7H).
Exemplo 683: trifluoroacetato de 3-cis-4-[4-(7H-
Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilpropano-nitrilo
Etapa 1: 2-(1, 4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-il)etanol.
Kimura
Etilo 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilacetato (3,40 g, 0,0149 mol) preparados de acordo com o procedimento de Itagaki, Noriaki; Kimura, Mari; Sugahara, Tsutomu; 299
Iwabuchi, Yoshiharu. (Organic Letters 2005; 7(19); 4181-
4183.) foi dissolvido em éter (30,00 ml) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. à reacção foi adicionada 1,00 M tetrahidroaluminato de litio em éter (15,0 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 60 minutos e a 25 °C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida e água (0,40 ml, 0,022 mol) foi adicionada, seguida por 1,00 M de hidróxido de sódio (0,40 ml), à reacção foi então adicionado éter (100,00 ml) e o sólido que precipitou foi retirado por filtração. O filtrado foi concentrado utilizando um evaporador giratório para dar o produto. 1H RMN (CDCI3) : 3,94 (s, 4H), 3,67 (t, 2H), 1,20-1,80 (m, 11H).
Etapa 2: 4-(2-Hidroxietil)ciclohexanona. 2-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-il)etanol (2,70 g, 0,0145 mol) foi dissolvido em acetona (10,00 ml) e THF (10,00 ml) e 6,00 M de HC1 (6,00 ml) foi adicionado. A reacção foi agitada a 25 '°C durante 16 horas, neutralizada com solução NaHC03 e foi então extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água, e com NaCl saturado, então secos (MgS04) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi utilizado na seguinte reacção sem purificação adicional. 1H RMN (CDCI3) : 3,75 (m, 2H) , 2,36 (m, 4H) , 1,20-2, 13 (m, 7H) .
Etapa 3: 4-(2-Hidroxietil)ciclohexanol. 4-(2-Hidroxietil)ciclohexanona (2,00 g, 0,0141 mol) foi dissolvida em éter (30,00 ml) e foi arrefecida a 0 °C. à reacção foi adicionada 1,0 M de tetrahidroaluminato de litio em éter (14,1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a 25 °C durante 16 horas, à reacção foi adicionada THF (20, 00 ml) e esta mistura foi arrefecida a 0 °C e então água (0,40 ml, 0, 022 mol) foi adicionada, seguida por 1,00 M de hidróxido de sódio (0,40 ml) . À reacção foi então adicionado éter (100, 00 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, então foi filtrada e o filtrado foi concentrado utilizando um 300 evaporador giratório para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi utilizado na seguinte reacção sem purificação adicional. 1H RMN (CDCI3) : 3,96 e 3,57 (m, 1H) menor e maior CHOH (razão —1:5) 3,70 (m, 2H), 0,94-2,02 (m, 11H).
Etapa 4: 4-[2-(Tritiloxi)etil]ciclohexanol. 4-(2-Hidroxietil)ciclohexanol (bruto da reacção anterior) (1,88 g, 0,0130 mol) foi dissolvido em piridina (20,00 ml) e foi arrefecida a 0 °C. À reacção foi adicionada cloreto de trifenilmetilo (4,0 g, 0,014 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a 25 °C durante 16 horas. A reacção foi concentrada utilizando um evaporador giratório e o concentrado foi extraido com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água, e NaCl saturado, então secos (MgS04) e concentrados a vácuo. O concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel (30 %Et0Ac/hexanos) para dar o isómero trans (1,98 g) ΧΗ RMN (CDCI3) : 7, 42-7 ,45 (m, 6H), 7,20-7,30 (m, 9H) , 3,50 (m, 1H) , 3,07 (m, 2H) , 1, 93 (m, 2H), 1,66 (m, 2H) , 1,17- 1,60 (m , 5H) , 0,89 (m, 2H) • Etapa 5: metanossulfonato de trans- 4-[2- (Tritiloxi)etil]ciclohexilo.
Trans-4-[2-(Tritiloxi)etil]ciclohexanol (1,95 g, 0,00504 mol) foi dissolvido em clorofórmio (40,00 ml) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. À reacção foi adicionado TEA (0,98 ml, 0,0071 mol) e cloreto de metanossulfonilo (0,47 ml, 0,0060 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas A reacção foi então extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água, e NaCl saturado, então secos (MgS04) e concentrados a vácuo. ΧΗ RMN (CDCI3) : 7, 41-7, 45 (m, 6H) , 7,20-7,32 (m, 9H), 4,55 (m, 1H) , 3,07 (m, 2H) , 2, 10 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,20- 1,60 (m , 5H) , 0,95 (m, 2H) 301
Etapa 6: 7-[2-(Trimetilsilil)etoxí]metil-4-(l-cis-4-[2-(tritiloxi)etil]ciclohexil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina.
4-(lH-Pirazol-4-il)-7-[2-trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (1,0 g, 0,0032 mol) foi misturada com hidreto de sódio (0,23 g, 0,0058 mol) e metanossulfonato de trans-4-[2-(tritiloxi)etil]ciclohexilo (2,10 g, 0,00452 mol) e esta mistura foi arrefecida até -78 °C. à reacção foi adicionada DMF (6,00 ml) e esta mistura foi permitida que aquecesse até 25 °C e foi então agitada durante 20 minutos. A reacção foi agitada a 55 °C durante 48 horas em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente produto. A reacção foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, então secos (MgSCq) e concentrados a vácuo. O concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando 40 % EtOAc/hexanos para dar o produto. LC/MS (M+H) +: 6 8 4, ΧΗ RMN (CDCI3) : 8,89 (s, 1H) , 8, 35 (s 1, 1H) 8,30 (s, 1H) , 7,50 (m, 6H) , 7,44 (d, 1H) , 7,27-7,32 (m 9H) , 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H),4,33 (m, 1H) , 3,60 (m, 2H) 3, 17 (t, 2H) , 1,50-2,25 (m, 11H). 0,98 (m, 2H), 0,00 (s 9H) .
Etapa 7: 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il)-IH-pirazol-l-il]ciclohexiletanol (7b). 7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-4-(l-cis-4-[2-(tritiloxi)etil]ciclohexil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (1,45 g, 0,00212 mol) foi dissolvida em metanol (30,00 ml) e THF (10,00 ml) e 4,0 M de HC1 em 1,4-Dioxano (2,00 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas, em cujo tempo, a análise de TLC não mostrou material de partida presente e a análise de LCMS mostrou a presença do produto. A reacção foi adicionada numa solução de NaHC03 saturada, e foi então extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com 302 água e NaCl saturado, então secos (MgS04) e concentrados a vácuo. O concentrado foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc como eluente para dar o produto. LC/MS (M+H)+: 442
Etapa 8: metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexiletilo (8b) . 2-CÍS-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]ciclohexiletanol (0,89 g, 0,0020 mol) foi dissolvido em DCM (12,00 ml, 0,1872 mol) e foi arrefecido a 0 °C à reacção foi adicionada TEA (0,43 ml, 0,0031 mol) e cloreto de metanossulfonilo (0,19 ml, 0,0024 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente produto presente. A reacção foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, então secos (MgS04 e concentrados a vácuo. LC/MS (M+H) + :520, 1H RMN (CDCI3) : 8,90 (s, 1H) , 8,: 38 (s 1 , 1H) , 8,31 (s, 1H) , r 7, 45 (d, 1H) 6,88 (d, 1H) , 5, 73 (s, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 4, 27 (t, 2H) 3,60 (m, 2H) , 3, 07 (s, 3H) , 1,60-2,40 (m, 11H) . 0, 98 (m 2H) , 0,00 (s, 9H)
Etapa 9: trifluoroacetato de 3-cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexilpropanonitrilo (9b) .
Metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-
(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexiletilo (0,075 g, 0,00014 mol) foi dissolvido em DMSO (1,50 ml) e cianeto de sódio (0,035 g, 0,00072 mol) foi adicionado. A reacção foi agitada a 40 °C durante 16 horas em cujo tempo a análise de LCMS não mostrou material de partida presente. A reacção foi então extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, então secos (MgS04) e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em DCM 303 (3,00 ml) e TFA (0,50 ml, 0,0065 mol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente o intermediário hidroximatilo. A mistura foi concentrada utilizando um evaporador giratório e o concentrado foi dissolvido em metanol (3,00 ml) e hidróxido de amónio concentrado (0,50 ml) foi adicionado. A reacção foi agitada a 25 °C durante 3 horas em cujo tempo a análise de LCMS não mostrou material de partida presente. A reacção foi então concentrada utilizando um evaporador giratório e o concentrado foi purificado por meio de prep LC para dar o produto como o sal de TFA (47,8 mg). LCMS (M+H)+:321, 1E RMN (CD30D): 8,86 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84 (d, 1H) , 7,31 (d, 1H),4,4 8 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,67 (m, 2H).
Exemplo 684: trifluoroacetato de 5-[(2-cis-4-[4-(7H-
Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexil-etil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-amina
NH2
TFA
Metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-
(Trimetlilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexiletilo (0,060 g, 0,00012 mol) foi dissolvido em DMF (1,31 ml) com 5-amino-4H-l,2,4-triazole-3-tiol (0,020 g, 0,00017 mol) e carbonato de potássio (0,024 g, 0,00017 mol). Esta mistura foi aquecida a 40 °C durante 18 horas em cujo tempo a análise de LCMS 304 não mostrou material de partida presente. A reacção foi diluída com EtOAc, filtrada e foi então concentrada utilizando um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em DCM (3,60 ml) e TFA (0,60 ml, 0,0078 mol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 25 °C durante 5 horas e foi então concentrada utilizando um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em metanol (3,60 ml) e hidróxido de amónio concentrado (0,60 ml) foi adicionado e esta mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A reacção foi concentrada utilizando um evaporador giratório e o concentrado foi purificado por meio de prep. LC para dar o produto. LC/MS (M+H) + :410,¾ RMN (CD3OD): 8, 85 (s, 1H) 8,80 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 7, 83 (d, 1H) , 7, 30 (d, 1H) 4,46 (m, 1H) , 3,17 (m, 2H) , 2,27 (m, 2H) , 2, 00 (m, 2H) 1,62-1,90 (m, 7H).
Exemplo 685: 4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]ciclohexilidenoaceto-nitrilo trifluoroacetato
1,4-Dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (2,00 g, 0,0128 mol) foi dissolvido em éter (50 ml) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. à reacção foi adicionada 1 M de tetrahidroaluminato de lítio em éter (7,0 ml) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas em cujo tempo a análise de TLC não mostrou material de partida presente. A reacção foi então extinta com água e 1 N de NaOH (0,5 ml de cada) e então filtrada. O sólido filtrado foi lavado com éter e o éter filtrado combinado foi concentrado utilizando um evaporador giratório para dar o produto. RMN (CDC13) : 3,94 (m, 4H) , 3,81 (m, 1H) , 1, 79-1,92 (m, 4H) , 1,54-1,70 (m, 4H) . 305
Etapa 2: metanossulfonato de 1, 4-Dioxaspiro[4, 5]dec-8-il. 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (0,40 g, 0,0025 mol) foi dissolvido em clorofórmio (10,0 ml) e a mistura resultante foi arrefecida a 0 °C. À mistura foi adicionado TEA (0,49 ml, 0,0035 mol) e cloreto de metanossulfonilo (0,23 ml, 0, 0030 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reacção foi extraida com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água, e NaCl saturado, então secos (MgS04) e concentrados a vácuo. 0 produto bruto foi utilizado na seguinte reacção sem purificação adicional. ΧΗ RMN (CDC13) : 4,85 (m, 1H) , 3,95 (m, 4H) , 3,02 (s, 3H) , 1,98-2,05 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H). Etapa 3: 4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-lH-pirazol-4- íl]-7-[2 - (trimetilsilil)etoxiJmetil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina.
Uma mistura de 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8- ilmetanossulfonato (0,50 g, 0,0015 mol) com 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,36 g, 0,0011 mol) e hidreto de sódio (0,082 g, 0,0020 mol) foi arrefecida a -78 °C e DMF (2,0 ml) foi adicionado. A reacção foi permitida que aquecesse até 25 °C e foi então agitada durante 20 minutos e foi então aquecida até 55 °C durante 24 horas. A reacção foi então extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, então secos (MgS04) e concentrados a vácuo. O concentrado foi submetido a cromatografia em silica gel utilizando 1:1 EtOAc/hexanos para dar o produto. LC/MS (M+H) + :456, 1H RMN (CDCI3) : 8,89 1H), 8,35 (s, 1H), 8, 30 (s, 1H) , 7,44 (d, 1H), 6,87 (d, 5,73 (s, 2H) , 4,38 (m, 1H), 4, 06 (s, 4H) , 3,60 (m, 2,22-2,31 (m , 4H) , 2,00 (m, 2H) , 1 , 86 (m, 2H) , 0,98 2H), 0,00 (s, 9H)
Etapa 4: 4-[4-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-IH-pirazol-1-il]ciclohexanona 306 A 4-[1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,13 g, 0,00467 mol), foi adicionado acetona (85 ml) seguida por 12 M de HC1 em água (4,0 ml) . A reacção foi agitada a RT. Após 1 h, a análise de LCMS mostrou 66 % de reacção. Após 4 h, HPLC mostrou 80 % de reacção. Após 20 h, HPLC não mostrou mudança (e nenhuma perda de SEM). A mistura de reacção foi extinta em NaHCCu sat. em excesso. A acetona foi retirada por meio de roto-evaporação. A mistura resultante de bicarbonato aquoso e um sólido branco foi então extraída com EtOAc. O extracto orgânico combinado foi agitado com NaCl sat., seco em Na2S04, então concentrado até a secura para deixar 2,0 g de um produto bruto. TLC (5 % de iPrOH-40 % de EtOAc-hexano): produto Rf 0,12 (cetal 0,22) . O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash automática em sílica gel. Utilizado uma coluna de 40 g; fluxo de 40 ml/min; [A = 2 % de iPrOH- hexano] [B = 6 % de iPrOH-50 % de EtOAc/hexano] ; A, 2 min;
Gradiente a B em 25 min, então B durante 10 min. O eluente foi concentrado utilizando um evaporador giratório para dar 1.3 g de um sólido branco. Método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 °C, fluxo 1,2 ml/min, 10 % de CH3CN-H20 (0,05 % de TFA) , a 100 % de CH3CN em 9,0 min; tempo de parada 12.3 min; detector 268 nm; tempo de retenção do material de partida, 7,4 min; produto, 6,9 min (UV max 220, 268, 300, 322 nm) . ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,8 (s, 1H) ; 8,3 (m, 2H); 7,4 (d, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 6,8 (d, 1H) ; 5,7 (s, 2H) ; 4,7 (m, 1H, NCH) ; 3,6 (t, 2H) ; 2,3-2,5 (m, 8H) ; 0,9 (t, 2H) ; -0,1 (s, 9H). MS(ES) 412 (M+l).
Etapa 5: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3~d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilidenoacetonitrilo
A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (1,90 ml) a 0 °C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (321 ml, 0,00198 mol) em THF 307 (4 ml) gota a gota. A reacção foi mantida durante 10 min, então foi adicionado a uma solução de 4—[4—(7—[2— (trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexanona (743 mg, 0,00180 mol) em THF (5 ml) agitação a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada 1,5 h a ta. Análise de LCMS mostrou conversão limpa ao produto desejado. À mistura de reacção foi então adicionado água e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. O extracto orgânico combinado foi lavado com água, então NaCl sat., então seca em Na2S04, e concentrados até a secura para proporcionar 0,76 g de um sólido cristalino branco (TLC (EtOAc) Rf 0,33). 0 produto foi purificado por meio de cromatografia flash automática em sílica gel. Utilizado coluna de 40 g; fluxo de 40 ml/min; [A = hexano] [B = EtOAc] ; A, 2 min; Gradiente a B em 20 min. Evaporação giratória proporcionou 0,70 g de um sólido cristalino branco (89 % de rendimento). ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,9 (s, 1H) ; 8,3 (s, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (s, 1H) ; 6,9 (d, 1H) ; 5,7 (s, 2H) ; 5,3 (s, 1H, olefina) ; 4.5 (m, 1H, NCH) ; 3,6 (m, 2H) ; 3,2 (m, 1H) ; 2,7 (m, 1H) ; 2.5 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); -0,1 (s, 9H). MS(ES) 435 (M+l).
Etapa 6: 4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo/-1-il]cyc/ohexilidenoacetonitrilo
Uma solução de TFA (0,5 ml, 0, 006 mol) e 4— [4— (7 — [2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexilidenoacetonitrilo (22,7 mg, 0,0000522 mol), foi agitada durante 1,5 h. A solução foi então concentrada utilizando um evaporador giratório para eliminar TFA. Análise de LCMS mostrou conversão ao intermediário hidroximatilo, M+H 335. Metanol foi adicionado; e o mistura de metanol foi concentrada de novo utilizando um evaporador giratório. 0 resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 ml) e hidróxido de amónio (0,25 ml, 0,0064 mol) foi adicionado. A solução resultante 308 foi agitada durante 16 h. Análise de LCMS mostrou completa desprotecção. A solução foi então concentrada utilizando um evaporador giratório. O produto foi isolado por meio de prep HPLC utilizando uma coluna C18 de 30 mm x 100 mm; 18 % CH3CN-H20 (0,1 % de TFA) , 1 min, to 35 % a 6 min; 6 0 ml/min; detector ajustyado a 254 nm; tempo de retenção, 4,4 min. 0 eluato foi liofilizado. Rendimento 7,6 mg de um sólido branco (sal de TFA; racémico; 34,6 %) . XH RMN (d6- DMSO) δ 12,9 (s 1, 1H, NH) ; 8,9 (s, 2H); 8,5 (s, 1H) ; 7,8 (m, 1H); 7,3 (m, 1H) ; 5, 6 (s, 1H, olefina); 4,6 (m, 1H, NCH) ; 2,8 (m, 1H) ; 2,6 (m, 1H) ; 2,5 (m, 2H); 2,3 (m, 2H) 2,0 (m, 2H). MS(ES) 305 (M+l).
Exemplo 686: cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]ciclohexanocarbonitrilo trifluoroacetato
Etapa 1: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexanocarbaldeído oxima
Uma solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (53,4 mg, 0,000336 mol) em DMSO (0,3 ml, 0,004 mol) foi adicionado a uma solução de cis-4-[4-(7-[ 2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexil- metanol (57,4 mg, 0,000134 mol) e TEA (56,1 ml, 0,000403 mol) em DCM (0,3 ml, 0,004 mol) a -10 °C. A mistura foi agitada vigorosamente a 10-20 °C durante uma hora. Análise de LCMS mostrou conversão ao aldeído. A mistura foi então deitada em gelo-água, e extraída com DCM. Os extractos foram lavados com 10 % de ácido cítrico, água, bicarbonato de sódio saturado aquoso, água, e salmoura, e então seca em sulfato de sódio. A concentração deu 57 mg de um resíduo. 309
Ao resíduo resultante foi adicionado hidroxilamina-HCl (50 mg) , 1 ml de K2CO3 a 20 %, e 3 ml de MeOH e esta mistura foi agitada a ta até que LCMS mostrou conversão à correspondente oxima, M+H 441. O produto foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando um 30 mm x 10, 0 mm, coluna Cl 8; 30 % de CH3CN-H20 (0,1 % de TFA) , 1 min, a 60 % a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a m/z 441; tempo de retenção, 6,0 min. liofilizado. rendimento 17,4 mg de um sólido branco.
Etapa 2: cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3~d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]ciclohexanocarbonitrilo [A] cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexano-carbaldeído oxima (11,0 mg, 0,0000250 mol) foi dissolvida em piridina (0,25 ml, 0,0031 mol), e cloreto de benzenossulfonilo (10,0 ml, 0,0000784 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a ta. Após agitar 15 h, a análise de LCMS mostrou formação do produto, M+H 423. O produto foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando uma coluna C1819 mm x 100 mm; 45 % de CH3CN-H20 (0,1 % de NH4OH), 1 min, a 75 % a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 423; tempo de retenção, 4,8 min. O eluente foi concentrado utilizando um evaporador giratório para dar 8 mg do produto desejado. 0 produto foi dissolvido em TFA (0,25 ml), agitada durante 2 h. A solução foi concentrada utilizando um evaporador giratório para eliminar TFA. Metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada de novo. LCMS mostrou conversão limpa ao intermediário hidroximatilo (M+H 323). O resíduo foi dissolvido em metanol (1 ml) e hidróxido de amónio (0,25 ml) foi adicionado. A solução foi agitada 0,5 h, em cujo tempo, LCMS mostrou completa desprotecção ao produto desejado M+H 293. A mistura foi então concentrada por meio de roto-evaporação, e o produto foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando uma coluna 310 de C1819 mm x 100 mm; 15 % de CH3CN-H20 (0,1 % de TFA), 1,5 min, a 30 % a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 293; tempo de retenção, 5,2 min. 0 eluato foi liofilizado para proporcionar 5,5 mg do produto como um sal de TFA. 1H RMN (d6-DMS0) δ 12,82 (s 1, 1H, NH); 8,87 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 4,40 (m, 1H, NCH) ; 3,22 (m, 1H) ; 2,05 (m, 6H); 1,79 (m, 2H) . MS(ES) 293 (M+l).
Exemplo 687: trifluoroacetato 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexil-metil)sulfinil]benzonitrilo
Etapa 1: 4-[1-(cis-4-[ (2-Bromofenil)tio]metilciclohexil)- lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metíl-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina
Este composto foi preparado de metanossulfonato de (cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexilmetilo como no Exemplo 686[A]. Rendimento 73 %. 0 produto foi purificado utilizando o seguinte método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 °C, fluxo de 1,2 ml/min, 10 % de CH3CN-H2O (0,05 % de TFA), a 100 % de CH3CN em 9,0 min; tempo de parada 12,3 min; detector 254 nm; tempo de retenção começando de mesilato, 7,5 min; produto, 9,9 min (UV max 215, 258, 300, & 326 nm) . TLC: Rf 0,3 utilizando 35 % de EtOAc/5 % de iPrOH/hexano. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia automática em sílica gel flash utilizando 30 % de EtOAc/5 % de iPrOH/hexano. 1H RMN (CDC13) δ 8, 84 (s, 1H) ; 8,31 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,55 (m, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7-27 (m, 2H); 7,03 (m, 1H) ; 6,82 (d, 1H) ; 5,67 (s, 311 2Η) ; 4,34 (m, 1H, NCH) ; 3,55 (m, 2H) ; 2,98 (d, 2H) ; 2,28 (m, 2H) ; 2,02 (m, 3H) ; 1,83 (m, 4H) ; 0,92 (m, 2H) ; -0,06 (s, 9H). MS(ES) 598/600 1:1 (M+l).
Etapa 2: 2-[(cis-4-[4- (7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]ciclohexilmetíl)tio]benzonitrilo 4-[l-(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metilciclohexil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]meti1-7H-pirrolo[2,3—d]pirimidina (62,7 mg, 0,000105 mol), cianeto de zinco (123 mg, 0,00105 mol), e tetrakis(trifenilfosfina) paládio(O) (30,2 mg, 0,0000262 mol) foram agitados em DMF (3 ml) e a solução foi esguichada com azoto. A solução foi então aquecida até 100 °C durante 25 min num reactor de microondas. As análises de LCMS e HPLC mostraram >90 % de reacção. O produto foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando uma coluna C18 de 30 mm x 100 mm; 52 % de CH3CN-H20 (0,1 % de TFA) , 1,5 min, a 75 % a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a 545 nm. 0 eluente foi concentrado utilizando um evaporador giratório para dar 37 mg deo 2-sal cianofenilsulfureto de TFA. Método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 °C, fluxo 1,2 ml/min, 10 % de CH3CN- H20 (0,05 % de TFA), a 100 % de CH3CN em 9,0 min; tempo de parada 12,3 min; detector 265 nm; tempo de retenção material de partida, 9,9 min; produto, 8,9 min. MS(ES) 545 (M+l).
Etapa 3: 2-[ (cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2, 3-d]pírímídín-4-íl)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilmetil)sulfinil]-benzonitrilo
Uma solução de 2-[(cis-4-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] ciclohexilmetil)tio]benzonitrilo (30,6 mg, 0,0000562 mol), em TFA (1 ml) foi agitada durante 2 h. A solução foi concentrada utilizando um evaporador giratório para eliminar TFA. Metanol foi adicionado, e a mistura foi concentrada de novo. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 ml) e hidróxido de amónio (1 ml) 312 foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite, em cujo tempo HPLC mostrou completa desprotecção. 0 produto foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando uma coluna C18 de 19 mm x 100 mm; 30 % de CH3CN-H20 (0,1 % de TFA), 1,5 min, a 59 % a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 415 nm; tempo de retenção, 4,7 min. 0 eluato foi concentrado utilizando um evaporador giratório para dar 36 mg do sal sulfureto de TFA, um material vidroso incolor. RMN (d6-DMS0) δ 12,82 (s 1, 1H, NH); 8, 84 (2 singletos, 2H) ; 8,45 (s, 1H); 7,8 (m, 2H) ; 7,64 (m , 2H) ; 7,34 (td, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ;4,3 9 (m, 1H , NCH ); 3,23 (d, 2H); 2,19 (m, 2H) ; 1,89 (m, 3H) ; 1,72 (m, 4H) . MS(ES) 415 (M+l) . Este material foi então dissolvido em CH2CI2 e arrefecido até 0 °C. À mistura arrefecida foi adicionado MCPBA (12,9 mg, 0. 0000562 mol), e a mistura resultante foi agitada durante 1 h. LCMS mostrou conversão ao produto, e nenhum sulfureto restnate. A mistura de reacção foi concentrada por meio de rotovap, e o produto foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando uma coluna C18 de 19 mm x 100 mm; 18 % de CH3CN-H20 (0,1 % de TFA) , 1. 0 min, a 35 % a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 431 nm; tempo de retenção, 5,6 min. O produto foi isolado do eluente por liofilização. O rendimento foi 27,6 mg de o sal de TFA. O Método de HPLC foi: Zorbax SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 °C, fluxo 1,2 ml/min, 10 % de CH3CN-H20 (0,05 % de TFA), a 100 % de CH3CN em 9,0 min; tempo de parada 12,3 min; detector 268 nm; tempo de retenção material de partida, 5,6 min; sulfóxido, 4,8 min; sulfona, 5,2 min; MCPBA, 6,0 min. 1H RMN (CDC13) δ 12,1 (s 1, 1H, NH); 9,0 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,1 (m, 1H) ; 7,9 (m, 1H) ; 7,8 (m, 1H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,0 (m, 1H) ; 4,4 (m, 1H, NCH); 3,1 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,3-1,7 (m, 7H). MS(ES) 431 (M+l).
Exemplo 688: trifluoroacetato de 2-[(cis-4-[4-(7H-
Pirrolo[2,3-d]pynmidm-4-il)-ΙΗ-pirazoM-il]ciclohexil-metil)sulfonil]benzonitrilo 313 313
TFA 2 - [ (cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]ciclohexilmetil)sulfinil]-benzonitrilo (17,2 mg, 0, 0000400 mol) (21 mg sal de TFA), foi dissolvido em DCM (10 ml) e arrefecido até 0 °C. A esta mistura foi adicionado MCPBA (18 mg, 0,0000800 mol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 0 °C, e então durante 16 h a ta. HPLC e LCMS mostrou 80 % de área de produto, e 3 % de área de sulfóxido. O MCPBA foi retirado utilizando uma lavagem de NaHC03 sat., e o mistura resultante lavada foi concentrada por meio de roto-evaporação. O produto foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando uma coluna C18 de 19 mm x 100 mm; 23 % de CH3CN-H20 (0,1 % de TFA), 1,0 min, a 43 % a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z447 nm; tempo de retenção, 5,1 min. O produto foi isolado do eluente por liofilização. O rendimento foi 5 mg do sal de TFA. ΧΗ RMN (de-DMSO) δ 12, 70 (s 1, 1H, NH) ; 8, 83 (s, 1H) ; 8, 82 (s, 1H ); 8,41 (s, 1H) ; 8,21 (dd, 1H); 8,16 (dd, 1H) ; 8, 01 (td, 1H); 7,95 (td, 1H); 7,78 (s, 1H) ; 7, 19 (s, 1H) ; 4 ,34 (m, . 1H, NCH); 3,62 (d, 2H); 2,28 (m, 1H) ; 2, 10 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,72 (m, 4H). MS(ES) 447 (M+l).
Exemplo 689: 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-il]ciclohexilacetonitrilo trifluoroacetato
314
Etapa 1: 3-[ 4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-ciclohexanona A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (309 mg, 0,980 mmol) em ACN (6 ml) foi adicionado 2-ciclohexen-l-ona (190 ml, 01,96 mmol), seguida por DBU (40 ml, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada durante uma hora em cujo ponto LCMS indicou adição completa. A mistura foi reduzida a vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna para obter o produto (397 mg, 98 %). XH RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,84 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,67 (s, 2H) , 4,61 (m, 1H) , 3,55 (m, 2H) , 3,05-2,90 (m, 2H) , 2,45-2,30 (m, 4H) , 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,92 (m, 2H) , - 0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 412,2 (M+H).
Etapa 2: (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]ciclohexilidenoacetonitrilo A uma solução de t-BuOK em THF (1,0 M, 0,255 ml, 0,255 mmol) a 0 °C foi adicionada uma solução de cianometilf osf onato de dietilo (43 ml, 0,27 mmol) em THF (0,6 ml) gota a gota. A reacção foi mantida durante 10 minutos, então uma solução de 3—[4—(7— [2 — (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexanona (100,0 mg, 0,2430 mmol) em THF (0,34 ml) foi adicionada gota a gota. Após a completa adição, o banho de arrefecimento foi retirado e a reacção foi mantida a temperatura ambiente durante 16 horas, em cujo ponto LCMS indicou adição completa para proporcionar o produto desejado como uma mistura de E e Z isómeros (87,9 mg, 83 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,84 (s, 0,5H) f 8, 83 (s, 0,5 H), 8,27 (d, 1H), 8,25 (s, 1H) , CG O Γ-“ 0, 5H) , 7,39 (s, 0,5H), 6,81 (d, 0,5H), 6, 79 (d, 0,5H), 5, 67 (s, 2H) , 5,28 (s, 0,5H), 5,24 ( s, 0, - 5H) , 4,4 315 (m, 1H), 3,55 (m, 2H) , 3,1-2,8 (m, 2H) , 2,5-2,1 (m, 6H) , 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 435,2 (M+H). Etapa 3: 3-[4-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-lil]-ciclohexilacetonitrilo A (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]ciclohexilidenoacetonitrilo (42,0 mg, 0,0966 mmol) foi adicionado THF (0,5 ml). A solução resultante foi arrefecida até -78 °C, e então 1,0 M de L-Selectride® em THF (120 ml, 0,12 mmol) foi adicionado gota a gota. A reacção foi mantida a -78 °C durante 1 h em cujo ponto LCMS indicou redução completa. A reacção foi extinta a -78 °C por meio de adição de NH4C1 saturado aquoso e EtOAc, e foi então permitida que aquecesse até temperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água, então NaCl saturado, e então foi seca em MgS04. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna para obter 0 produto (26,5 mg, 63 % ). 'h RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,84 (s, 1H), 8,32 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7, 39 (d, ih; 1, 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2 H), 4, 53 (m, 1H) , 3,52 (m, 2h; ), 2,6-1,4 (m, 11H), 0 ,92 (m, 2H) , -0, 06 (s, 9H) . MS (EI) m/z = 437,2 (M+H) • Etapa 4: trifluoroacetato de 3- [4—(7H Pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexilacetonitrilo A 3—[4—(7—[2—(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]ciclohexilacetonitrilo (30,1 mg, 0,0689 mmol) foi adicionado DCM (1,0 ml) e TFA (1,0 ml). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, em cujo ponto LCMS indicou clivagem completa ao intermediário N-hidroximatilo. O solvente foi retirado e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 ml) seguido por etilenodiamina (37 ml, 0,55 mmol), após que a reacção foi 316 agitada durante 5 horas, em cujo ponto LCMS indicou reacção completa. 0 solvente foi retirado e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o produto como um sal de TFA (24 mg, 83 %) . 1H RMN (400 MHz, CD30D) : δ 8,91 (s, 1H), 8,82 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,31 (s, 1H) , 4,69 (s, 1H) , 2,58 (d,2 H) , 2,5-1,5 (m, 9H). MS (EI) m/z = 307,10 (M+H).
Exemplo 690: bis(trifluoroacetato) de 5-({cis-4-[4-(7H-Pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexil}tio)-1H-1,2,4-triazol- 3-amina
Etapa 1: trans-4-[4-(7-(2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexanol
Uma solução de 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] ciclohexanona (662 mg, 1,61 mmol) em THF (5 ml) foi arrefecida até 0 °C e tetrahidroaluminato de litio (2 M em THF, 0,804 ml, 1,61 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi permitida que aquecesse lentamente até temperatura ambiente até LCMS indicou completa redução. A reacção foi arrefecida até 0 °C e extinta com adição gota a gota de água (0,5 ml). DCM foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, após que os sólidos precipitados foram retirados por filtração. O filtrado foi reduzido a vácuo para deixar um sólido branco (0,63 g, 99 %). HPLC do sólido mostrou uma razão de aproximadamente 4:1 de produto trans para cis. Tlc (6:3:1 317
EtOAc:hexanos:isopropanol) deu um Rf de 0,25 para o produto cis, e 0,18 para o produto trans. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para recuperar 230 mg do álcool trans puro e 25 mg d do álcool cis puro, e 350 mg de isómeros misturados. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,83 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,79 (m, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 2H) , 1,53 (m, 2 H) , 0,92 (m, 2H) , -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 414 (M+H).
Etapa 2: metanossulfonato trans-4-[4-(7-[2- (Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo/- 1-il] ciclohexilo A trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexanol (154 mg, 0,372 mmol) foi adicionado DCM (1,0 ml) e TEA (73 ml, 0,52 mmol). A solução resultante foi então arrefecida até 0 °C e cloreto de metanossulfonilo (34 ml, 0,45 mmol) foi adicionado. A reacção foi mantida durante 2 horas, em cujo ponto tlc e LCMS indicou reacção completa. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e DCM, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com adicional solvente. A fase orgânica combinada foi lavada com água, então NaCl saturado, então foi seca em MgS04 e reduzida a vácuo para dar o produto bruto que foi utilizado sem purificação adicional (173 mg, 95 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC1 3) : δ 8,83 (s, 1H) , 8,24 (s, 2H) , 8,24 (s, 1H) r 7, 39 (d, 1H) , 6 ,80 (d, 1H), 5, 67 (s , 2H) , 4,77 (m, , 1H) , 4, , 27 (m, 1H) , 3, 54 (m, 2H) , 3, 06 (s, 3H) , 2,36 (m, 4H) , 2, 03 (m, 2H) , 1, 82 (m, 2H), 1,5 3 (m, 2H) , 0,92 (m, 2H) , -0, 06 (s, 9H) . MS (EI) m/z = 492,1 (M+H) . Etapa 3: bis (t rifluoroacet ato) de 5- ({cis -4 [4- (7H- Pírrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]ciclohexil}tio)-1H-1,2, 4-triazol-3-amina 318 A uma solução de metanossulfonato de trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] ciclohexilo (42 mg, 0,085 mmol) em DMF (800 ml) foi adicionado 3-amino-lH-l,2,4-triazole-5-tiol (30 mg, 0,26 mmol) e K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol) . A reacção foi selada e mantida a 100 °C durante 2 horas em cujo ponto LCMS indicou conversão ao produto desejado. A reacção foi diluida com água e extraida sucessivamente com éter, acetato de etilo, e 3:1 de clorofórmio:álcool isopropilico. A fase orgânica combinada foi lavada com água, então NaCl saturado, seca em MgS04 e reduzida a vácuo, e o produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna para dar 5-({cis-4-[ 4-(7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexil] tio)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (27,3 mg, 63 %). Ao produto foi adicionado DCM (0,5 ml) e TFA (0,5 ml), e a reacção foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente em cujo ponto LCMS indicou clivagem completa ao intermediário N- hidroximatilo. 0 solvente foi retirado e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 ml) seguida por NH4OH (0,3 ml), a reacção foi agitada durante 16 horas em cujo ponto LCMS indicou completa desprotecção. O solvente foi retirado e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o produto como um bis-sal de TFA (15,1 mg, 29 %) . XH RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8, 77 (s 1H) , 8, 72 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7, 74 (d, 1H) , 7, 21 (d 1H) , 4, 40 (m, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 2,25 (m, 2H) , 2, 04 (m 6H). MS (EI) m/z = 382,2 (M+H).
Exemplo 691: trifluoroacetato de N-{5-[({cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]ciclohexil}-metil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-il}metanossulfonamida 319
Etapa 1. N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil- 7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pírazol-1-il]ciclohexil- metil)tio]-4H-1,2, 4-triazol-3- ilmetanossulfonamida 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil) etoxi] metil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il)- 1H- pirazol- 1 — i1] ciclohexil- metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (30,00 mg, 5, 706E-5 mol) foi dissolvido em DCM (2,00 ml, 0,0312 mol) com TEA (0,024 ml, 0,00017 mol) e foi arrefecida a 0 °C. À reacção foi adicionada cloreto de metanossulfonilo (0,0066 ml, 0,000086 mol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 60 minutos, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente produto. A reacção foi submetida a cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc como eluente para dar o produto. LC/MS (M+l)+:604
Etapa 2. N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pírrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- IH-pirazol-l-il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2, 4-triazol-3-il-metanossulfonamida
Em um balão de fundo redondo de 1 tubuladura [A] N-5-[ (cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metyhil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetano-ulfonamida (0,025 g, 0,000041 mol) foi dissolvida em DCM (3,00 ml, 0,0468 mol) e TFA (ml, 0,006 mol) foi adicionado. A reacção foi agitada a 25 °C durante 16 horas em cujo tempo a análise de LCMS não mostrou material de partida presente. A reacção foi concentrada utilizando um 320
evaporador giratório e foi dissolvida em metanol (2,00 ml, 0,0494 mol) e 16 M de amónia em água (0,2 ml) foi adicionada. A reacção foi agitada a 25 °C durante 3 horas em cujo tempo a análise de LCMS não mostrou material de partida presente. A reacção foi concentrada utilizando um evaporador giratório e foi purificada por meio de prep LC para dar o produto como o sal trif luoroacetato. LC/MS (M+l)+:474, 1H RMN (CD 3OD) : 8,87 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) 8,45 (s, 1H), 7, 85 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 4, 48 (m, 1H) 3,36 (s, 3H), 3,23 (d, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2, 04 (m, 3H) 1, 85 (m, 4H) .
Exemplo 692: [cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- lH-pirazol-l-il]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)ciclohexil] acetonitrilo
1H-1,2,4-Triazole (91,0 mg, 0,00132 mol), DBU (174 ml, 0,00070 mol), [Um] 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilideno-acetonitrilo (86,4 mg, 0,000199 mol), e ACN (2,0 ml) foram agitados a ta. Após 4d, LCMS mostrou aproximadamente 58 % de área de produto (dois picos, M+H 504, razão 1:1). O DBU na reacção foi neutralizado com TFA. O produto foi isolado por meio de prep HPLC utilizando uma coluna C18 de 30 mm x 100 mm ; 32 % de CH3CN-H20 (0,1 % de TFA), 1 min, a 47 % a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a 254 nm; tempo de retenção, 5,1 (Um) & 5,4 (B) min. O eluente foi concentrado utilizando um evaporador giratório para dar 22 mg de (A) & 36 mg de (B).
Desprotecção: O produtos foram dissolvidos
separadamente em TFA (0,5 ml) e agitados durante 1 h. LCMS 321 mostrou conversão ao derivado hidroximatilo (M+H 404). As soluções foram concentradas utilizando um evaporador giratório para eliminar TFA. Metanol foi adicionado, e as misturas resultantes foram concentradas de novo. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 ml), e hidróxido de amónio (0,25 ml) adicionado. A solução foi agitada durante 0,5 h. LCMS mostrou desprotecção completa (M+H 374) e a mistura foi então concentrada por meio de roto-evaporação. Cada isómero foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando uma coluna C18 de 19 mm x 100 mm; 15 % de CH3CN-H2O (0,1 % de TFA), 1,5 min, a 32 % a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 374; tempo de retenção, 4,5 min (Um) & 4,7 min (B) . O eluatos foram liofilizados. Rendimento 13 mg de isómero A e 24 mg de isómero B (sais de TFA, sólidos brancos) . A análise de RMN (incluindo NOE & COSY) foi consistente com a expectativa para as estruturas, com A = cis, e B = tran .s. RMN (d6-DMSO) δ c is: 12,94 (s 1, 1H, NH) ; 8,95 (s, 1H) ; 8,87 (s, 1H); 8, 81 (s, 1H) ; 8, 42 (s, 1H) ; 8, 14 (s, 1H) ; 7, 85 (m, 1H); 7, 22 (m, 1H) ; 4, 48 (m, 1H, NCH) ; 3,12 (s, 2H) ; 2,84 (m, 2H) ; : 2, 07 (m, r 4H) r 1,69 (m, 2H) . MS (ES ) 374 (M+l ) . trans: 12, 85 (s 1, 1H, NH ); 8,94 (s, 1H) ; 8,89 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 8,47 (s, 1H) t 8, 11 (s, 1H) ; 7, 84 (m, 1H) ; 7,26 (m, 1H) ; 4, 50 (m, 1H, NCH) ; 3, 48 (s, 2H) ; 2 , 42-2 ,10 (: m, 8H). MS(ES) 374 (M+l).
Exemplo 705: 3-1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H- pirazol-l-il]but-3-in-l-il-benzonitrilo trifluoroacetato
322
Etapa 1: 3-{1-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pírrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-in-l-il} benzonitrilo
1 M de Hidreto de diisobutilalumínio em hexano (0,31 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-(3-ciano-fenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanoato de metilo (100 mg, 0,0002 mol) (preparados utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 712, Etapa 1) em DCM (3 ml, 0,05 mol) e a mistura foi arrefecida até -78 °C. A mistura de reacção foi agitada a-78 °C durante 4 h e foi depois disso extinta com metanol frio (3 ml, 0,07 mol). A reacção foi permitida que aquecesse até 0 °C e carbonato de potássio (60 mg, 0,0004 mol) e reagente Bestmann- Ohira (1,5 eq, 57 mg) (E. Quesada et al, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) foram adicionados. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, e então dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, seca em MgSCU, filtrada e concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado utilizando sílica gel (EtOAC/Hexano 1:3 a 1:1) para dar o produto desejado, 3 — {1— [4 — (7—{ [2 — (trimetilsilil) etoxi]-metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]but-3-in-l-il}benzonitrilo(40 mg de mistura). m/z = 469 (M+l).
Etapa 2: trifluoroacetato de 3-1-[4-(7H-Pirrolo[2, 3- d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]but-3-in-l-ilbenzonitrilo 323
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 712,
Etapa 4, o composto do titulo foi preparado (4,5 mg, 46 %) como um sólido branco amorfo. 1H RMN (500 MHz, DMSO) : δ 12,5 (b, 1H), 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7,8 (m 2 H) , 7, 7 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7 (m, 1H) / 5,9 (m, 1H) , 3,4 (dd, 1H ) , 3,2 (dd, 1H) i, 2,9 (s, 1H). m/z = 339 (M+l).
Exemplo 706: trifluoroacetato de 3-{1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-in-l-il}benzaldeído
Utilizando o procedimento do Exemplo 705, o composto do titulo foi preparado como um produto secundário (4,5 mg, 46 %) como um sólido branco amorfo. 1H RMN (400 MHz CDC13) : δ 10 (s, 1H) , 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H) 8 (s, 1H), 7,9 (m 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 s, 1H) , 7,6 (m 1H), 7,1 (s, 1H) , 5,9 (m , 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H) 2,9 (s, 1H). m/ z = 342.
Exemplo 712: trifluoroacetato 4-[1-(3-Metoxi-l- fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
324
Etapa 1: 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metÍ1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1 -il]propanoato de metilo
Uma solução de (2E)-3-fenilacrilato de metilo (500 mg, 0,003 mol) em ACN (2 ml, 0,04 mol) foi lentamente adicionado a uma solução de 4-(lH-pirazol4-il)-7-[2-(trimetilsflil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,5 g, 0,002 mol) em ACN (2 ml, 0,04 mol) e DBU (500 ml, 0,003 mol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente ao longo do fim de semana. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar um óleo. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel utilizando EtOAc/Hexano (1:2 a 1:1) deu 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]propanoato de metilo (500 mg, 70 %) como um resíduo semi-sólido. 1h RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,9 (s, 1H) , 8,4 (s, 2H) , 7,4 (m, 5H) , 6,8 (d, 1H) , 6 (m, 1H) , 5,7 (s, 2H) , 3,7-3,8 (m, 3H), 3,6 (m, 2H) , 2,2 (m, 1H) , 1,4 (m, 2H) , 1,1 (m, 2H) , 0,02 (s, 9H), m/z = 478 (M+l).
Etapa 2: 3-Fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsi/il)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-lil]propan-l-ol 325
325 HO
Sl-
Hidreto de diisobutilalumínio em hexano (1 M, 0,69 ml) foi adicionado a uma solução de 3-fenil-3-[4-(7-[2-(tri-metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]-propanoato de metilo (150 mg, 0,00031 mol) em DCM (3 ml, 0,05 mol) e a mistura foi arrefecida até -78 °C sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada durante 1 h a -78 °C e foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente durante 4 h. A reacção foi extinta com metanol (100 ml), e cloreto de amónio saturado (100 ml), e então absorvida em acetato de etilo seca em MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 3-fenil-3-[4-(7-[ 2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il] propan-l-ol (130 mg, 92 %) como um óleo. m/z = 450 (M+l).
Etapa 3: 4-[1-(3-Metoxi-l-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]-7- [2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina
O
\ / Si —
Hidreto de sódio (9,6 mg, 0,00040 mol) foi adicionado a uma solução de 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] propan-l-ol (120 mg, 0,00027 mol) em DMF (3 ml, 0,04 326 mol) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. A reacção foi agitada durante 20 min e iodeto de metilo (22 ml, 0,00035 mol) foi adicionado. A reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar 4-[1-(3-metoxi-l-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (100 mg, 88 %) como um semi-sólido. m/z = 464 (M+l).
Etapa 4: trifluoroacetato de 4-[1-(3-Metoxi-l-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ácido trif luoroacético (2 ml, 0,02 mol) foi adicionado a uma mistura de 4-[1(3-metoxi-l-fenilpropil)-lH-pirazol- 4 — il]—7—[2—(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (80 mg, 0, 0002 mol) em DCM (3 ml, 0,05 mol) a temperatura ambiente. 0 material de partida foi consumido após agitar durante 2 h e a solução de reacção foi concentrada para eliminar o TFA. O produto bruto reacção foi diluída com metanol (3 ml, 0,07 mol) e foi tratada com etilenodiamina (0,3 ml, 0,004 mol) a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 18 h e foi concentrada e purificada utilizando HPLC numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN: água que contêm 0,2 % de TFA, para dar o composto do titulo (43 mg, 60 %) como um sólido branco amorfo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,9 (s, 1H) , OO OO (s, 1H), 8,4 (s, 1H ), 7,8 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H) , 7,2 (b, 1H), 5, 7 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,2 (s, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 2,4 (m, 1H) . m/z = 334 (M+l).
Exemplo 715: trifluoroacetato de 3-1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-en-l-ilbenzo-nitrilo 327
Uma mistura de [4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (20 mg, 0,00005 mol) em DMF (2 ml, 0,02 mol) e cianeto de zinco (60 mg, 0,0005 mol) foi desgaseif içada com uma corrente de azoto. A mistura foi então tratada com tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (40 mg, 0,00003 mol), de novo desgaseifiçada com azoto, e foi então aquecida num reactor de microondas até 170 °C durante 15 min. A reacção foi deixada que arrefecesse, foi filtrada e purificada por meio de HPLC numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN/água/TFA para dar o composto do titulo (10 mg, 40 %) como um sólido branco amorfo. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO) : Ô 8,9 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 3H) , 7,6 (m, 1H) , 7,1 (b, 1H) , 5,6-5,8 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3 (m, 1H). m/z = 341 (M+l).
Exemplo 716: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-l-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina
Etapa 1: 3-(3-Bromofenil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanal 328 Ο
Hidreto de diisobut ilalumínio em hexano (1 M, 4 ml) foi adicionado a uma solução a - 78 °C de 3-(3-bromofenil)-3—[4—(7—[2—(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanoato de etilo (600 mg, 0,001 mol) em DCM (6 ml, 0,09 mol). Após agitar durante 4 h, a reacção foi extinta com metanol frio (300 ml), e então cloreto de amónio saturado (500 ml) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 1 h. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgS04, filtrada e concentrada. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel eluindo com hexano: EtOAc, (2:1 a 1:2), para dar 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4- il) -1H- pirazol-1- il]propanal (400 mg r 70 % ) como um óleo.. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9 ,9 (s, 1H) , 8 ,9 (s, 1H), 8,4 (s, 2H) , 7,6 (d, 1H), 7. (d, 1H), 7, 4 (d, 1H) , 7, 3-7,4 (m, 2H) , 6, 8 (d, 1H), 6,1 (m, 1H) , 5,7 ( s, 2H) , 4 (m, 1H), 3,6 (m, 2H) , 3,3 (dd , 1H), 1 ,0 (m, 2H) f 0,01 (s , 9H). m/z = 526 , 52 8 (M+l).
Etapa 2:4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-l-il]-IH-pirazol-4-il-7-[2- (trimeihilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina 329
Terc-butóxido de potássio em THF ( !M, 200 μΐ) foi
adicionado a uma solução de iodeto de metiltrifenilfosfónio (80 mg, 0, 0002 mol) em THF (2 ml, 0,02 mol) a 0 °C. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante lhe então arrefecida até -78 °C. 0 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[ 2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]propanal (90 mg, 0,0002 mol) em THF (2 ml, 0,02 mol) foi adicionado gota a gota. A reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente gradualmente. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar um óleo. 0 produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com EtOAc:Hexano, (1:1) para dar 4 — 1— [1—(3 — bromofenil)but-3-en-lH-il]-lH-pirazol-4-il-7-[2-(tri-metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (35 mg, 40 %) como um óleo. m/z = 524, 526 (M+l).
Etapa 3: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-l-il]-lH-pirazo/-4- il-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 712, Etapa 4, mas utilizando 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-l-il]-lH- pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]meti1-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina o composto do título foi preparado (10 mg, 30 %) como um sólido branco amorfo, 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,9 (s, 1H) , 00 00 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H), 7, 7 (s, 1H) , 7,5 (m, 2 H) , 7,3 (m, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 5,7 (m ,2 H), 5, 2 (d, 1H) , 5,0 (d, 1H) , 3,2 (m, 1H) , 3, 0 (m, 1H) . m/ z = 394, 396 (m+i; 1 . 330
Exemplo 717: 3-(4,4-Difluoro)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4—il)-lH-pirazol-l-il]but-3-en-l-ilbenzonitrilo
Etapa 1: 4-{l-[l-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-l-il]-lH-pirazol~4il}-7{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A uma solução de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)- ΙΗ-pirazol-l-il]propanal (0,05 g, 0,00009 mol) em N,N-dimetilacetamida (2 ml, 0,02 mol) foi adicionado trifenilfosfina (0,1 g, 0,0006 mol), dibromodifluorometano (50 uL, 0,0006 mol) e 0,76 M de zinco em THF (0,7 ml). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. A reacção foi dividida em compartimentos entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, seca em MgSCd, filtrada e concentrada para dar um óleo. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica gel eluindo com EtOAc, Hexano (1:2) para dar 4-{1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-l-il]-1H- pirazol-4-il}-7-{[2- 331 (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20 mg, 40 %) como um óleo transparente, m/z = 560, 562 (M+l). Etapa 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-l-il]- lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina
Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 712, Etapa 4, mas utilizando 4-{1-[1-(3-bromofenil)-4,4- difluorobut-3- en-l-il]-lH-pirazol-4-il}-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, o composto 4-1-[1-(3- bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi preparado (30 mg, 99 %) como um óleo. m/z = 430, 432 (M+l).
Etapa 3: 3-4,4-Difluoro- 1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin- 4-il)-lH-pirazol-l-il]but-3-en-l-il-benzonitrilo
Uma mistura de 4-1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina(3 0 mg, 0,00007 mol) em DMF (2 ml, 0,02 mol) e cianeto de zinco (80 mg, 0,0007 mol) foi desgaseifiçada com azoto. A mistura foi então tratada com tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (50 mg, 0,00004 mol) e foi desgaseif içada com azoto, e 332 então foi aquecida em microondas a 170 °C durante 15 min. A reacção foi então deixada que arrefecesse, filtrada e purificada por meio de HPLC numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN/água/TFA para dar o composto do titulo (10 mg, 30 %) i como um sólido branco amorfo. 1H RMN ( ;400 MHz DMSO): 88 ,9 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H ), 7,9 (s, 1H) 7,7 -7,8 (m, 3H ) , 7,5 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 5, 7 (m, 1H) 4,3-4,4 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H). m/z = 377 (M+l). 0 seguintes compostos no Quadro 14 foram preparados como é indicado na coluna marcada "Prep. Ex. N° ." e os pormenores de certos procedimentos sintéticos exemplares são proporcionados seguindo o Quadro 14.
Quadro 14
Ex. N2. Estrutura de R MS (M+H ) Nome Prep. Ex. N2. 727 308 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbut- 3- en- 1-il)-lH-pirazol- 4- il]-7H- pirrolo[2,3- d]pirimidina 727 +8 728 254 sal trifluoroacetato de 4- [1-(l-metilbut-3-en-1-il)- lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3— d]-pirimidina 727 KLj 333 (cont.) 01 s ú W Estrutura de R MS (M+H ) Nome Prep. Ex. N2 . 729 452 sal trifluoroacetato de 4- [1-(l-ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H-pirazol- 4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina 727 730 306 sal trifluoroacetato de 4- [1- (1-ciclopentilbut- 3- in-l- il)-lH-pirazol- 4- il]-7H- pirrolo[2,3- d]pirimidina 727 731 310 sal trifluoroacetato de 4- [1- (1- ciclopentilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3- d]-pirimidina 729 K_y 732 344 sal trifluoroacetato de 4- [1-(1-ciclopentil-4,4- difluorobut-3-en-1-ilJ-lH- pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidina 727 +S* 733 346 sal trifluoroacetato de 4-1-[4,4-difluoro- 1-(tetrahidro-furano-3-il)but- 3-en-l-il]-1H-pirazol-4-il- 7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina 727 Etapa 3 & 4, então 731, etapa 1* £r 334 (cont.)
01 s ú W Estrutura de R MS (M+H ) Nome Prep. Ex. N2 . 734 254 sal trifluoroacetato de 4- [1-(l-metilbut-3-en-1-il)- lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidina 727 Etapa 3 & 4, então 731 K_y* 735 316 sal trifluoroacetato de 4- [1-(1-ciclopropil-4,4- difluoro-but-3-en-l-il)-lH pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina 727 Etapa 3 & 4, então 731 736 ^\Z/CHFi 346 sal trifluoroacetato de 4- [1-(1-ciclopentil-4,4- difluoro-butil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina 731 737 321 sal trifluoroacetato de 3-(1-metilciclopentil) -3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propano-nitrilo 737 tP ^-CN 738 295 sal trifluoroacetato de (3R)- e (3S)-4,4-dimetil- 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etoxi]-metil-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo 737 .t-Bu Ή ^-CN 335 (cont.) 01 s ú W Estrutura de R MS (M+H ) Nome Prep. Ex. N2 . 739 304 sal trifluoroacetato de l-2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il] etilciclopropanocarboni trilo 739 ^-CN 740 440 N— [ (l-2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo [2,3 — d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-l-il]etilciclo-pentil)metil]benzamida 740 -CN 741 427 sal trifluoroacetato de 3-1- [(Benziloxi)metil]ciclo - pentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]propanonitrilo 741 \_1 ,OBn _ --CN 742 386 sal trifluoroacetato de 3- [1-(metilsulfonil) pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrilo 742 o2s^ -CN 743 375 N'-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- 743 CN \ J-\ N—CN Nf nh2 336 (cont.) 01 s ú W Estrutura de R MS (M+H ) Nome Prep. Ex. N2 . il]piperidina-1-carboximidamida 744 348 4-1- [2,2,2-trifluoro-l-(1H- imidazol-2-ilmetil)etil]- 1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidina 744 ,CF3 MO 745 379 4-(1-(IR)-2,2,2-trifluoro-1-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-metil]etil-lH-pirazol-4- il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina 745 PF3 Mj 746 306 4-1- [1- (trifluorometil)but-3-γη-1-il]-lH-pirazol-4-il-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidina 730 cf3 "K 747 308 4-1- [1- (trifluorometil)but-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidina 727 PF3 ~K_/ 748 310 4-1-[1- (trifluorometil)butil ] -lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo- [2,3 — d]pirimidina 731 P*=3 “K_y 749 o 344 4-1- [4,4-difluoro-1-(trifluoro- metil)but-3-en-l-il]-1H- pirazol- 732 337 (cont.) 337 Εχ. Ν2.
Estrutura de R MS (M+H )
Nome
Prep. Ex. N= . 4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina 750 cf3 fv
346 4-1-[4,4-difluoro-1-(trifluoro-metil)butil]-1H-pirazol-4-il- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 731 * Etapa 1 do Exemplo 731 foi modificada como segue: o Ph3P e CF2Br2 foram combinados em DMAC a 0 °C e então permitidos que aquecessem até temperatura ambiente até que a formação de ilido estava completa como determinadp por meio de LCMS. A solução do ilido foi então re-arrefecida até 0 “C e o aldeído e zinco foram adicionados à solução de ilido e a reacção foi lentamente aquecida até temperatura ambiente.
Exemplo 727: sal trifluoroacetato de4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-l-il)—1H—pirazol—4—il]—7H—pirrolo[2,3—d]pirimidina
*TFA
Etapa 1: ácido (2E)-3-Ciclopentilacrílico
A uma solução de ácido malónico (1,06 g, 10,2 mol) em piridina (1,25 ml) foi adicionado piperidina (0,15 ml) e ciclopentanocarbaldeído (1,00 g, 10,2 mmol). A mistura foi aquecida até 40 °C durante 2 horas, seguido por agitação a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi então arrefecida num banho de gelo e 2 N de HC1 foi adicionado para acidificar. O produto foi extraído com éter. O 338 extracto de éter foi lavada com HC1 aq. e salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado, e o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar o produto (1,30 g, 77 %), que foi utilizado sem purificação adicional. ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,06 (dd, 1H) , 5,80 (dd, 1H) , 2, 70-2,54 (m, 1H) , 1,93-1,32 (m, 8H) ; MS(ES): 141(M+H). Etapa 2. (2E)-3-ciclopentilacrilato de metilo A uma solução de ácido (2E)-3-ciclopentilacrilico (1,3 g, 9,3 mmol) em DCM (65 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de oxalilo (3,1 ml, 37 mmol), gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 40 minutos, então a temperatura ambiente durante 2 horas. Os agentes voláteis foram evaporados para proporcionar cloreto de(2E)-3-ciclopentilacriloilo como um liquido incolor. Uma porção deste cloreto de (2E)-3-ciclopentilacriloilo (0,75 g, 4,7 mol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado para proporcionar o produto (700 mg, 96 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (dd, 1H) , 5,79 (dd, 1H) , 3,71 (s, 3H), 2,66-2,50 (m, 1H), 1,92-1,27 (m, 8H).
Etapa 3. 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etoxi] metil- 7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il)- 1H- pirazol-1-il] propanoato de metilo A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,9 g, 9,2 mmol) e (2E)-3-ciclopentilacrilato de metilo (1,70 g, 11,0 mmol) em ACN (100 ml), foi adicionado DBU (2,7 ml, 18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 96 horas. O ACN foi retirado a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com 1,0 N de HC1, seguida por salmoura, e então seca em sulfato de sódio, e o solvente retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-70 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (2,73 g, 63 %). 339 ΧΗ RMN (300 ΜΗζ, CDC13): δ 8,84 (s, 1Η), 8,28 (s, 2Η), 7,39 (d, 1Η), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H) , 4,46 (dt, 1H) , 3,60 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,18 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,59- 2,42 (m, 1H), 1,95-1, 80 (m, 1H) , 1,75-1,10 (m, 7H) , 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES): 470 (m+H).
Etapa 4: 3-Ciclopentil-3[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxijmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1-il]propanal A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- lH-pirazol-l-il]propanoato de metilo (0,501 g, 1,07 mmol) em THF (5,0 ml) a -78 °C foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilaluminio em DCM (2,35 ml) gota a gota. A reacção foi agitada com aquecimento gradual até -10 °C ao longo de 2 horas. A esta temperatura, uma porção adicional de 1,0 M de hidreto de diisobutilaluminio em DCM (1,50 ml) foi adicionada. Quando a reacção foi determinada que estava completa por meio de LCMS, uma solução saturada de tartrato de K/Na foi adicionada, seguida por éter. A mistura resultante foi agitada durante duas horas a temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com água, e salmoura, então seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo para dar um óleo viscoso, que foi utilizado sem purificação adicional. MS(ES): 442(M+H).
A uma solução de cloreto de oxalilo (0,108 ml, 1,28 mmol) em DCM (10,0 ml) a -78 °C foi adicionado DMSO (151 ml, 2,13 mmol) . Após agitar durante 5 minutos, 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propan-l-ol (471 mg, 1,07 mmol) em DCM (3,00 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. TEA (594 ml, 4,26 mmol) foi então adicionado. A mistura resultante foi então permitida que aquecesse até temperatura ambiente ao longo do curso de 30 minutos. Água foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada 340 sucessivamente com 0,1 N de HC1, água, solução de bicarbonato de sódio saturada, e salmoura, e foi então seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente de 0-60 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (384 mg, 82 %). 1R RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,73 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,71 (s 1, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,47 (s 1, 1H) , 6,88 (s 1, 1H) , 5,69 (s, 2H), 4,66-4,49 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (ddd, 1H), 2,95 (ddd, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,01-1,21 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES): 440 (m+H).
Etapa 5. 4-[1-(l-Cyc/opentilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4- il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (0,207 ml) em THF (2,0 ml) a 0 °C foi adicionado brometo de trifenilmetilfosfónio (77,8 mg, 0,218 mmol). A mistura resultante foi aquecida até temperatura ambiente e deixada a agitar durante 30 minutos. Uma solução de Ιοί cl openti 1-3- [ 4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanal (0,100 g, 0,228 mmol) em THF (2,0 ml) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi extinta pela adição de solução cloreto de amónio saturado e o produto foi então extraído com éter. 0 extracto de éter foi seco em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente de 0-40 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (40 mg, 44 %). RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,84 (s, 1H) , - 8, 26 (s, 1H) , 8,19 (s 1, 1H) , 7, 40 (s, 1H), 6,83 (s 1, 1H) , 5, 67 (s, 2H) , 5,60 (ddt, 1H) , 5, 01 (dq, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H) , 3 , 99 (dt, 1H) , 3,54 (t, 2H), 2,79-2,60 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 5H) , 1,37-1,12 (m, 2H) , 0,92 (t, 2H), - 0,06 (s, 9H); MS(ES): 438(M+H). 341
Etapa 6. sal trifluoroacetato de 4-[1- (l-Ciclopentilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pírrolo[2, 3-d]pirimidina 4 - [ 1-(1-Ciclopentilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (13 mg, 0,030 mmol) foi dissolvida em DCM (3 ml) e TFA (0,5 ml) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi retirado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (2 ml), e 6 N NaOH (1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, e então foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo. A purificação via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN que contêm 0,1 % de TFA) proporcionou o produto (10 mg, 80 %). XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,73 (s, 1H) , 8,88 (s, 2H) , 8,43 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,60 (ddt, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H),4,23 (dt, 1H), 2,76- 2,59 (m, 2H), 2,47-2,34 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,68- 1,22 (m, 6H), 1,21-1,09 (m, 1H); MS(ES): 308(M+H).
Exemplo 729: sal trifluoroacetato de 4-[1-(l-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina
•TFA
Etapa 1. sal trifluoroacetato de 4-[1-(l-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-lH-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina
Uma solução de 4-[1-(l-ciclopentilbut-3-en-l-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo 342 [2,3—d]pirimidina (preparada no Exemplo 727, Etapa 5) (54,0 mg, 0,123 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado a um solução etéreo preparada recentemente de CH2N2 em excesso mantida a 0 °C. Acetato de paládio (10,0 mg, 0,044 mol) foi adicionado. Após repousar durante 2 horas, o CH2N2 em excesso foi extinto pela adição de ácido acético. A solução foi então diluida com DCM adicional, lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, e salmoura, e seca em sulfato de sódio, e o solvente foi retirado a vácuo. A purificação via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN que contêm 0,1 % de TFA) proporcionou o produto (13 mg, 18 %). ΧΗ RMN (30 0 MH z, cdci3: ) : δ 9,05 (s, 1H) , 8 ,81 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7 ,59 (t, 1H) , 7, 03 (t, 1H) , 5,76 (s, 2H) , 4, 10 (t, 1H) , 3, 59 (t, 2H ) , 2, 57- -2,36 (m, 1H), 2, 15- •2,00 (m , 1H) , O O CM -1, 83 (m, 1H ), 1, 79- -1,40 (m, 6H), 1, 37- •1,09 (m , 2H) , 0,97 (t, 2H) , 0 O 1 LO LO , 26 (m, 3H) , 0,07- -0 ,15 (m, 11H) ; MS(ES): 452(M+H).
Etapa 2. sal trifluoroacetato de 4-[1-(l-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina trifluoroacetato sal 4-[1-(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (13 mg, 0,023 mol) foi agitada a temperatura ambiente numa solução de DCM (2 ml) que contêm TFA (1,5 ml) durante duas horas. O solvente foi retirado a vácuo. O residuo resultante foi redissolvido em THF (3 ml), e 6 N de NaOH (2 ml) foi adicionado. Após agitar durante uma hora, a mistura foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo. A purificação via HPLC/MS preparativa (C18 eluindo com um gradiente de H20 e ACN que contêm 0,1 % de TFA) proporcionou o produto (9 mg, 90 %). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,75 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 343 343 4, 19 (dt, 1H) , 2,43-2,29 (m, 1H) , , 2,03-1,92 (m, 1H) , 1, 88- 1, 76 (m, 1H) , 1,68-1,37 (m, 5H) , 1,35-1,08 (m, 3H) , 0, 43- 0, 26 (m, 2H) , 0,24-0,13 (m, 1H) , 0,07-~0, 03 (m, 1H) , '0, 14- ~0,2 4 (m, 1Η) ; MS(ES): 322(M+H) .
Exemplo 730: 4-[1-(l-Ciclopentilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol- 4-il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina trifluoroacetato sal
•TFA
Etapa 1. 4-[1-(l-Ciclopenilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetyhilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina A uma mistura de carbonato de potássio (38,4 mg, 0,278 mmol) em metanol (2,0 ml) a 0 °C foi adicionado uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanal (preparada como no Exemplo 727, etapa 4) (61,0 mg, 0,139 mmol) em metanol (1,0 ml), seguida por uma solução de (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (40,0 mg, 0,208 mmol) em metanol (1,0 ml). A mistura foi lentamente aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi então diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, cloreto de amónio saturado, e então secos em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar o produto, que foi utilizado sem purificação adicional (52 mg, 86 %). 1R RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,85 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) , 5,67 (s, 2H),4,14 (ddd, 1H), 3,53 (t, 2H) , 2,90 (ddd, 1H) , 2,79 (ddd, 1H) , 2, 66-2,49 (m, 1H) , 1,98 (t, 1H), 2, 00-1, 88 (m, 1H), 1,78- 344 1,44 (m, 5H), 1,39-1,11 (m, 2H) , 0,92 (t, 2H) , -0,06 (s 9H); MS(ES): 436(M+H).
Etapa 2: sal trifluoroacetato de 4-[1-(l-Ciclopentilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-11]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina
Uma solução de 4-[ 1-(1-ciclopentilbut-3-in-l-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (52 mg, 0,12 mmol) em DCM (3 ml) e TFA(1 ml) foi agitada durante 2 horas. Os solventes foram retirados a vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em THF (3 ml) e 6N NaOH (2 ml) foi adicionado. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo. A purificação via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H20 e ACN que contêm 0,1 % de TFA) proporcionou o produto (30 mg, 60 %). ΧΗ RMN (300 MHz, dg-DMSO) : δ 12,72 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 4,34 (dt, 1H), 2,97-2,69 (m, 3H), 2,50-2,32 (m, 1H), 1,93- 1,77 (m, 1H), 1,70-1,09 (m, 7H); MS(ES): 306(M+H).
Exemplo 731: sal trifluoroacetato de 4—[1-(1-
Ciclopentilbutil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidina
N-N
Sal trifluoroacetato de 4-[ 1-(1-Ciclopentilbut-3-in-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparados no Exemplo 729) (20 mg, 0,048 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml) e uma quantidade catalítica de 345 5 % de Pd-C foi adicionado. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio via um balão afixado. Após 2 horas, a mistura foi filtrada e purificada via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H20 e ACN que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar o produto (14 mg, 69 %). ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMS0): δ 12,73 (s, 1H),8,86 (s, 1H),8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,79 (t, 1H),7,20 (d, 1H), 4,11 (dt, 1H), 2,43-2,26 (m, 1H), 2,02-1,70 (m, 3H), 1,68-1,35 (m, 4H), 1,33-0,89 (m, 5H), 0,83 (t, 3H); MS(ES): 310 (m+H).
Exemplo 732: sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1. 4-[l-(l-Cyc/opentil-4,4-difluorobut-3-en-l-il)-lH-pirazo/-4-il]-7-[2-(trimetilsi/il)etoxi]-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]propanal (preparados como no Exemplo 727, Etapa 4) (181 mg, 0,41 mmol) em N, N-dimetilacetamida (3,6 ml) foi adicionado trifenilfosfina (294 mg, 1,12 mmol) seguida por dibromodifluorometano (235 mg, 1,12 mmol). Rieke® Zinc (1,8 ml de uma suspensão de 2,5 g em 50 ml THF) foi então adicionado numa porção. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi dividido em compartimentos entre éter e água. A camada 346 de éter foi lavada com água, e salmoura, então seca em sulfato de sódio, e o solvente foi retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-30 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (104 mg, 53 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,91 (s, 1H) , 8,51 (s 1, 1H) , 8,34 (s, 1H), 7,51 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 5,74 (s, 2H) , 4,05 (ddd, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,58-2, 45 (m, 1H) , 2, 07-0, 87 (m, 10H) , 0,00 (s, 9H); MS (ES):474(M+H).
Etapa 2: sal trifluoroacetato de 4-[1- (l-Ciclopentll-4, 4-difluorobut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina
Uma solução de 4-[ 1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (41 mg, 0,086 mmol) em DCM (3 ml) e TFA (1,5 ml) foi agitada durante duas horas a temperatura ambiente. A solução foi então concentrado a vácuo. O residuo resultante foi redissolvido em THF (3 ml), e 6N NaOH (2 ml) foi adicionado. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi dividida em compartimentos entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo. A purificação via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H20 e ACN que contêm 0,1 % de TFA) proporcionou o produto desejado (39 mg, 98 %). XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,72 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 7,80 (t, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 4,32 (ddt 1H), 4,20 (dt, 1H), 2,72-2,37 (m, 3H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,69-1,06 (m, 7H); MS(ES): 344(M+H).
Onde aceitadores de conjugados, tais como foram utilizado no Exemplo 737, Etapa 3 não estavam comercialmente disponível, tal compostos foram gerados de acordo com o procedimento proporcionados a seguir para 347 (2Ε)-3-(tetrahidrofurano-3-il)acrilato de etilo (para a preparação do Exemplo 733).
Preparação de (2E)-3-(tetrahidrofurano-3-il)acrilato de etilo:
Etapa A: Tetrahidrofurano-3-carbaldeído A uma solução de periodinano de Dess-Martin (3,37 g, 7,95 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado tetrahidrofurano-3- ilmetanol (0,701 ml, 7,23 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, e o solvente foi então retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (utilizando DCM como eluente) proporcionou o produto como um óleo transparente, que foi utilizado sem purificação adicional. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,65 (d, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H) , 3,80-3,73 (m, 1H) , 3,10-3,02 (m, 1H) , 2,26-2,10 (m, 2H).
Etapa B: (2E)-3-(tetrahidrofurano-3-il)acrilato de etilo A um mistura a 0 °C de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral) (382 mg, 9,40 mmol) em DMF (15,0 ml) (THF pode também ser utilizado) foi adicionado fosfonoacetato de trietilo (1,72 ml, 8,68 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, então foi re-arrefecida até 0 °C, em cujo tempo uma solução de tetrahidrofurano- 3-carbaldeído (724 mg, 7,23 mmol) em DMF (4,0 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 1,5 horas, em cujo tempo a mistura foi diluida com água e o produto foi extraído com éter. Os extractos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio e o solvente retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente 348 desde 0-40 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (640 mg, 52 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 6,87 (dd, 1H) , 5,86 (dd, 1H) , 3,96-3,88 (m, 2H), 3,81 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,79 (dq, 1H). Exemplo 736: sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopenlil-4,4-difluorobutil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina
TFA
Sal trifluoroacetato de 4-[ 1-(l-Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-l-il)-lH-pirazol4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (preparado como no Exemplo 731) (20,0 mg, 0,041 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml), e uma quantidade catalítica de 5 % de Pd sobre C foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio proporcionada por um balão afixado. A mistura foi filtrada e purificada via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN que contêm 0,1 % de TFA) para proporcionar o produto (4 mg, 21 %). XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,74 (s, 1H),8,88 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H),8,48 (s, 1H), 7,80 (t, lH),7,20(dd, 1H), 6,05 (tt, 1H), 4,17 (dt, 1H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,14-1,08 (m, 12H); MS(ES): 346(M+H).
Exemplo 737: sal trifluoroacetato de 3-(l-
Metilciclopenlil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo 349
Etapa 1. 1- Metilciclopentanocarbaldeído A uma solução de ciclopentanocarbaldeído (1,00 ml, 9,36 mmol) em DCM (47 ml) a 0 °C foi adicionado terc-butóxido de potássio sólido (1,44 g, 12,2 mmol) numa porção seguida por iodeto de metilo (1,7 ml, 28 mmol) numa porção. Após 30 minutos a 0 °C, a mistura de reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente e agitada a essa temperatura durante 16 horas. A mistura foi deitada em salmoura, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, decantada e concentrada, e utilizada sem purificação adicional na Etapa 2.
Etapa 2: (2Z) - e (2E) -3- (1-Metilciclopentil) acilonitrilo A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (9,36 ml) a 0 °C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (1,59 ml, 9,81 mmol) em THF (10 ml) gota a gota. 0 banho de arrefecimento foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente seguida por re-arrefecimento até 0 °C, em cujo tempo uma solução de 1-metilciclopentanocarbaldeído (1,0 g, gerado na Etapa 1) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota. 0 banho foi retirado e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foi adicionada água e éter etilico. A camada aquosa foi ainda extraído com éter etílico. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e adsorvidos sobre sílica gel a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-10 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto como uma mistura com 350 hexanos, cujo produto foi utilizado sem purificação adicional na Etapa 3.
Etapa 3: sal trifluoroacetato de 3- (1-Metilciclopentil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-iHpírazol-lil]propanonitrilo A uma mistura de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,134 g, 0, 426 mmol) ) em ACN (3 ml) foi adicionado uma mistura de (2Z)— e (2E)-3-(1-metilciclopentil)acrilonitrilo (0,12 g, 0,9 mmol) seguida por DBU (0,13 ml, 0,90 mmol). A reacção foi aquecida até 60 °C durante 6 h. O ACN foi retirado a vácuo. Acetato de etilo foi adicionado, seguido por 0,1 N de HC1. A camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente foi evaporado. O material bruto foi desprotegido por meio de agitação com TFA (2 ml) em DCM (8 ml) durante 2 horas. O solvente e o TFA foram retirados a vácuo. O THF (8 ml) foi utilizado para dissolver o residuo, e 6,0 M de hidróxido de sódio em água (8 ml) foi adicionado. A reacção foi agitada nesta mistura básica durante 2 horas. Acetato de etilo foi utilizado para extrair o produto. Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e o solvente foi retirado a vácuo. A purificação via HPLC preparativa /MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN que contêm 0,1 % de TFA) proporcionou o produto (44 mg, 24 %). ΧΗ RMN (40 0 MHz, d6 DMSO): δ 12,71 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , LO OO OO (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) , 7, 18 (s, 1H) , 4, 72 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H) , 1, 74 -1,51 (m, 6H) , 1,44-1,32 (m, 1H), 1,09-1,00 (m, 1H) , 0,97 (s, 3H) ; MS(ES): 321(M+H).
Exemplo 739: sal trifluoroacetato de 1-2-Ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etilciclo-propanocarbonitrilo 351
Etapa 1: 1-(Hidroximatil)ciclopropanocarbonitrilo 1-cianociclopropanocarboxilato de etilo (801 mg, 5,76 mmol) em THF (12,0 ml) foi tratado com tetrahidroborato de lítio (251 mg, 11,5 mmol). A solução foi aquecida até refluxo durante 1,5 horas. Após o arrefecimento até temperatura ambiente, a reacção foi extinta com água, e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos em MgS04, filtrados e concentrados para proporcionar um óleo transparente, que foi utilizado sem purificação adicional na seguinte etapa (482 mg, 86 %). *Η RMN (400 MHz, CDC13) : δ 3,61 (s, 2H) , 1,27 (dd, 2H) , 0,98 (dd, 2H).
Etapa 2: 1-Formilciclopropancarbonitrilo
Periodinano de Dess-Martin (1,11 g, 2,62 mmol) foi dissolvido em DCM (12 ml) e 1- (hidroximatil)ciclopropanocarbonitrilo (231 mg, 2,38 mmol) foi adicionado. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi então purificada por meio de cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-80 % de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar o produto (106 mg, 46 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,35 (s, 1H) , 1, 79-1, 74 (m, 4H) .
Etapa 3: 1-[(E)-2-Cianovinil]ciclopropanocarbonitrilo A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (1,12 ml) a 0 °C foi adicionado lentamente gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (210 mg, 1,2 mmol) em THF (2 ml). O banho frio foi retirado e a reacção 352 foi aquecida até temperatura ambiente. A solução foi então re-arrefecida até 0 °C e uma solução de 1- formilciclopropanocarbonitrilo (101 mg, 1,06 mmol) em THF (1,0 ml) foi adicionada gota a gota. O banho frio foi retirado e a reacção foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com éter e água, a solução de éter foi separada, lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-60 % de éter etílico em hexanos) proporcionou o produto (24 mg, 19 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 5,94 (d, 1H) , 5,82 (d, 1H) , 1,80 (dd, 2H) , 1,39(dd,2 H).
Etapa 4: 1-2-Ciano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-lH-pirazol-l-il]etilciclo-propanocarbonitrilo A uma solução de 4-lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (61,4 mg, 0,195 mmol) e l-[(E)-2- cianovinil]ciclopropanocarbonitrilo (23 mg, 0,19 mmol) em ACN (2 ml) foi adicionado DBU (58 uL, 0,39 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas. 0 ACN foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com 1,0 N de HC1, água, e salmoura, e seca em sulfato de sódio, e o solvente retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-80 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (49 mg, 58 %). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,85 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) , 7, 43 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H) , 3, 54 (dd, 1H) , 3,51 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H) , 1, 62 (ddd, 1H) , 1, 45 2H) , (ddd, 1H) -0,06 (s, , 1,34 (ddd, 1H), 1,25 (ddd, 9H); MS(ES): 434(M+H). 1H) , 0,92 (t, 353
Etapa 5: sal trifluoroacetato de 1-2-Ciano-l-[4-(7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-11]etilciclopropano-carbonltrilo 1-2-ciano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etilciclo-propanocarbonitrilo (48 mg, 0,11 mmol) foi agitado numa mistura de DCM (3 ml) e TFA (2 ml) durante 3 horas. Os solventes foram retirados a vácuo e o resíduo foi re-dissolvido em THF (3 ml). 6 N de NaOH (2 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura bruta de reacção foi dividida em compartimentos entre acetato de etilo e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo. A purificação via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H20 e ACN que contêm 0,1 % de TFA) proporcionou o produto (20 mg, 43 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMS0) : δ 12,74 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 7,83 (t, 1H) , 7,17 (dd, 1H) , 4,55 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 1,55-1,30 (m, 4H); MS(ES): 304(M+H).
Exemplo 740: N-[(1-2-Ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4—il)-ΙΗ-pirazol-l-il]etil-ciclopentil)metil] benzamida
Etapa 1: 1-cianociclopentanocarboxilato de metilo A uma solução de ácido acético, ciano-, metil éster (2,66 ml, 30,3 mmol) e 1, 4-dibromobutano, (3,62 ml, 30,3 354 mmol) em acetona (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (8,37 g, 60,6 mmol) . A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas e concentradas. O resíduo resultante foi dividida em compartimentos entre éter e solução de NH4C1 saturada, e a camada aquosa foi extraída com duas porções adicionais de éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados com salmoura, e secos em sulfato de sódio, então filtrados e o solvente foi retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-30 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (2,92 g, 63 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,82 (s, 3H) , 2,30-2,21 (m, 4H) , 1,93-1, 82 (m, 4H) .
Etapa 2: l-[ (terc- butoxicarbonil)amino]metilciclopentanocarboxilato de metilo A uma solução de 1-cianociclopentanocarboxilato de metilo (1,26 g, 8,22 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado dicloreto de cobalto (2,1 g, 16,0 mmol). A msitura púrpura foi arrefecida num banho de gelo-água. Tetrahidroborato de sódio (3,11 g, 82,2 mmol) foi adicionado em porções com cautela (exotérmica) para proporcionar um mistura negra. Após a adição completa, o arrefecimento foi descontinuado e a reacção foi agitada durante 40 minutos sob azoto e a reacção foi extinta pela adição cuidadosa de 1 N de HC1 (700 ml) . 0 metanol foi retirado a vácuo, e a solução foi então tornada alcalina (pH ~ 9) pela adição de NH40H(aq) concentrado. A mistura foi extraída com DCM (6 vezes), e os extractos de DCM combinados o foram secos em sulfato de sódio e concentrados para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo claro. A esta amina bruta em DCM (50 ml) foi adicionado di-terc-butildicarbonato (1,31 g, 6,01 mmol) e a reacção foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. A reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo três vezes. Os 355 extractos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados, e o solvente retirado a vácuo. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna para proporcionar o produto desejado (1,5 g, 71 %). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13): δ 5,03 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,02-1,33 (m, 17H).
Etapa 3: [1-(hidroximatil)ciclopentil]metilcarbamato de terc-butilo A uma solução de l-[(terc- butoxicarbonil)amino]metilciclopentanocarboxilato de metilo (1,50 g, 5,83 mmol) em THF (25,0 ml) a -7 °C foi adicionado gota a gota 1,0 M dehidreto de diisobutilalumínio em DCM (17,5 ml). A reacção foi agitada durante 2 horas com aquecimento lento até -10 °C. Uma solução saturada de tartrato de K/Na foi adicionado, seguido por éter. Esta mistura foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada e lavada com água, e salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de sódio, e o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar o produto (1,03 g, 77 %) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 4,90 (s 1, 1H) , 3,27 (s, 2H) , 3,06 (d, 2H), 1,5-1,17 (m, 8H), 1,44 (s, 9H) .
Etapa 4: [(l-formilciclopentil)metil)carbamato de terc-butilo A uma solução de cloreto de oxalilo (456 ml, 5,38 mmol) em DCM (30,0 ml) a -78 °C foi adicionado DMSO (637 ml, 8,97 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. [1-(hidroximatil)ciclopentil]metilcarbamato de terc-butilo (1,03 g, 4,48 mmol) em DCM (10,0 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. TEA (2,50 ml, 17,9 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. Água foi adicionada. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com 0,1 N de HC1, água, solução de bicarbonato de sódio 356 saturada, e salmoura, e então seca em sulfato de sódio e 0 solvente foi retirado a vácuo para proporcionar 0 produto (957 mg, 9 4 %) . ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,39 (s, 1H) , 4,94 (s 1, 1H), 3,25 (d , 2H) , 1,89-1,46 (m, 8H), 1, 41 (s, 9Η) .
Etapa 5: (1-[(E)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butilo e (1—[(Z)—2 — cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butilo A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (4,4 ml) a 0 °C foi adicionado uma solução de cianometilf osf onato de dietilo (820 mg, 4,6 mmol) em THF (6,0 ml) gota a gota. O banho frio foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente. A mistura foi então re-arrefecida até 0 °C e uma solução de [(1-formilciclopentil)metil]carbamato de terc-butilo (952 mg, 4,19 mmol) em THF (4,0 ml) foi adicionada gota a gota. A reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente e a mistura aquecida foi agitada durante 16 horas. A mistura de reacção foi então diluída com éter e água. A camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente com água e salmoura, então seca em sulfato de sódio, então filtrada, e o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar o produto (1,05 g, 99 %) como uma mistura de isómeros (E) e (Z). XH RMN (300 MHz, CDCI3 ) : δ 6, 71 (d, 1H, E) , 6, 46 (d, 1H, Z) , 5,36 (d, 1H, Z, 5 ,36 (d, 1H, E), 4, 70 (s 1, 1H, Z) , 4, 51 (s 1, 1H, E ) , 3, 25 (d, 2 h, Z), 3 r 1 8 (d r 2 h, E) , 1, 88-1,48 (m, 8H (E) e 8H (z): ), 1,43 (s, 9H (E) e 9H ( Z) ) ; MS(ES): 151 (M+H-Boc).
Etapa 6: [ (1-2-ciano-l-[ 4- (7- (2- (trimetilsilil) etoxi ] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] etilciclopenil)metil]carbamato de terc-butilo A uma solução de 4-(lH-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (355 mg, 1,12 mmol) e (1— [ (E) —2 — 357 cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butilo e (1-[ (Z)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butilo como uma mistura de isómeros (329 mg, 1,31 mmol) em ACN (10 ml) foi adicionado DBU (0,168 ml, 1,12 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas seguida por aquecimento até 60 °C durante 2,5 horas. O ACN foi retirado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (eluindo com 0-55 % de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar o produto (350 mg, 55 %). XH RMN (300 MHz, CDC13): δ 8,85 (s, 1H) , 8,37 (s 1, 1H) , 8,34 (s, 1H), 7,41 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 5,68 (s, 2H) , 5,37 (s 1, 1H), 4,52 (dd, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (dd, 1H) , 3,23 (dd, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,90 (dd, 1H), 1,84-1,47 (m, 8H), 1,45 (s, 9 H) , 0,92 (t, 2H) , -0,06 (s, 9H) ; MS(ES): 566(M+H) .
Etapa 7: N-[(1-2-Ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1-il]etilciclopentil)-metil]benzamida
Uma solução de [ (1-2-ciano-l-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- pirazol-l-il]etileyclopentil)metil]carbamato de terc-butilo (175 mg, 0,309 mmol) em DCM (5 ml) e TFA (5 ml) foi agitada durante 3 horas e os solventes foram então retirados a vácuo. O resíduo resultante foi agitado numa mistura de THF (3 ml) e 6 N de NaOH (3 ml) durante 3 horas. 0 THF foi retirado a vácuo, e água (10 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com diversas porções de DCM que contêm 15 % de isopropanol. Os extractos combinados foram secos em sulfato de sódio e os solventes foram retirados a vácuo para proporcionar o produto, que foi utilizado sem purificação adicional. MS(ES): 336(M+H). A uma solução de 3-[1-(aminometil)ciclopentil]-3-[4-(7H-p)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo (31 mg, 0,060 mmol) e cloreto de benzoilo (7,0 ml, 0,060 mol) em DCM (1,0 ml), foi adicionado TEA (17 358 ml, 0,12 mmol). Após 15 minutos, o solvente foi retirado a vácuo e a mistura foi purificada via HPLC preparativa/MS (C18 eluindo em primeiro lugar com um gradiente de H2O e ACN que contêm 0,1 % de TFA, seguido por purificação cromatográfica, eluindo com um gradiente de H2O e ACN que contêm 0,15 % de NH40H) para proporcionar o produto (7 mg, 27 %) . ΧΗ RMN ( 4 ( D0 MHz, d6- -DMSO ) : δ 12,12 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8, 55 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7, 92 -7, 87 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H ) , 7,59 -7, 48 (m, 3H) , 7, 02 (d, 1H) , 4, 83 (dd, 1H) , 3,52 -3, 45 (m, 2H) , 3,42 (dd, 1H) , 3,27 (dd, 1H) , 2, 06- 1,95 (m, 1H) , 1 ,68-: 1, 12 (m, 7H); MS(ES): : 440 (m+H)
Exemplo 741: sal trifluoroacetato de 3-1- [(Benziloxi)metil]ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoM-il]propanonitrilo
Etapa 1: 1-(Hidroxímatil)ciclopentanocarbonitrilo
Uma mistura de 1-cianociclopentanocarboxilato de metilo (preparados no Exemplo 740, Etapa 1) (500 mg, 3,0 mmol) em THF (7 ml) foi tratada com tetrahidroborat o de litio (100 mg, 6,0 mmol). A solução resultante foi aquecida até refluxo durante 3 horas, então agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi extinta pela adição de água, e foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos em Na2S04, então filtrados e o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar o produto (387 mg, 95 %) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 3,62 (s, 2H), 2,39-1,60 (m, 8H) . 359
Etapa 2: 1-[ (Benziloxi)metil]ciclopentanocarbonitrilo A uma solução de 1- (hidroximatil)ciclopentanocarbonitrilo (0,30 g, 2,0 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % dispersão em óleo mineral, 0,101 g, 2,52 mol) . A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, seguida pela adição de brometo de benzilo (0,28 ml, 2,4 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 64 horas.
Hidreto de sódio adicional (60 % dispersão em óleo mineral, 0,060 g, 1,5 mmol) e brometo de benzilo (0,18 ml, 1,5 mmol) foram adicionados e a reacção foi agitada durante 30 minutos adicionais. Água foi então adicionada à mistura, seguida por salmoura, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos foram combinados e secos em sulfato de sódio, e o solvente foi então retirado a vácuo. Ao resíduo resultante foi adicionado água. O produto foi isolado por meio de extracção com éter dietílico. Os extractos etéreos foram secos em sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado. A cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-30 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (330 mg, 64 %) . ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7, 40-7, 27 (m, 5H), 4,62 (s, 2H) , 3,44 (s, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,90-1,62 (m, 6H).
Etapa 3: 1-[(Benziloxi)metil]ciclopentanocarbaldeído A uma mistura que contêm Ι Ε (benziloxi) metil] ciclopentanocarbonitrilo (0,16 g, 0,75 mmol) em tolueno (5 ml) a 0 °C foi adicionado 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexanos (0,8 ml). A reacção foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas, durante cujo tempo o nitrilo de partida foi consumido. A reacção foi arrefecida até -78 °C e extinta pela adição de metanol. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e 3 N de HC1 foi adicionado. Seguindo a agitação durante 45 minutos, NaCl sólido foi adicionado, e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etilo. Os extractos combinados 360 foram secos (Na2S04) e filtrados, e o solvente foi retirado a vácuo. A cromatografia flash em coluna do resíduo resultante (eluindo com um gradiente desde 0-30 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o produto (20 mg, 12 %) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,60 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H) , 4.52 (s, 2H), 3,54 (s, 2H) , 2, 00-1, 89 (m, 2H) , 1,66-1,46 (m, 6H).
Etapa 4: (2E)~ e (2Z)-3-1- [(Benziloxi)metil]ciclopentilacrilonitrilo A uma solução agitada de cianometilfosfonato de dietilo (18 ml, 0,11 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado 1,0 M de terf-butóxido de potássio em THF (0,10 ml). A mistura resultante foi agitada 30 minutos, após o que uma solução de 1-[(benziloxi)metil]ciclopentanocarbaldeído (0,020 g, 0,092 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. Água foi então adicionada à reacção e a mistura resultante foi extraída com três porções de éter etílico. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, então secos em sulfato de sódio, decantados do sulfato de sódio, e o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar o produto, que foi utilizado sem purificação adicional na etapa de adição de conjugado subsequente.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7, 37-7, 27 (m, 5H) , 6,80 (d, 1H (E)), 6,59 (d, 1H (Z)), 5,34 (d, 1H (E)), 5,33 (d, 1H (Z)), 4.53 (s, 2 h (Z)), 4,50 (s, 2 h (E)), 3,45 (s, 2 h (Z)), 3,31 (s, 2 h (E)), 1,80-1,55 (m, 8H); MS(ES) = 242(M+H). Etapa 5: sal trifluoroacetato de 3-1- [ (Benziloxi) metil] ciclopentil-3- [4- (7Hpirrolo (2,3- d]pirimidin-4-il)-lHpirazol-l-il]propanonitrilo A uma mistura de (2E)- e (2Z)-3-l-
[(benziloxi)metil]ciclopentilacrilonitrilo (gerado na Etapa 4) e 4-(lH- pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,037 g, 0,12 mmol) em ACN 361 (1,5 ml) foi adicionado DBU (18 ml, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, e então foi aquecida até 60 °C durante 28 horas. A mistura de reacção foi diluida com éter dietilico e 0,1 N de HC1. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio, decantado, e o solvente foi retirado a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (3 ml) e TFA (0,75 ml), e esta solução foi agitada durante 3 horas. Os solventes foram retirados a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em THF (5 ml) e 6,0 M de hidróxido de sódio em água (3 ml) e agitado durante 2 horas. A mistura de reacção foi extraída com três porções de acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, decantados, e o solvente foi retirado a vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN que contêm 0,1 % de TFA) e liofilizada para proporcionar o produto desejado (10 mg, 20 % ao longo das duas etapas). ΧΗ RMN (400 MHz , d6- •DMSO) : δ 12,71 (s 1, 1H) , 8,99 (s, 1H), 8, 86 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7, 80 (s, 1H) , 7,38 -7,23 (m, 5H) , 7, 19 -7, 16 (m, 1H) , 4, 92 (dd, 1H) , 4, 50 (d, 1H) , 4,44 (d, 1H) , 3,49 (dd, 1H) , 3,35 (d, 1H), 3 , 23 (dd, 1H), 3,05 (d, 1H) , 1,92- -1, 82 (m, 1H) , 1,66-1,27 (m, 7H) i ; MS(ES): 427 ( M+H) . Exemplo 742 1 sal trifluoroacetato de 3— [1— (Metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4—il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo 362
Etapa 1: Benzil3-(hidroximatil)pirrolidina-l-carboxilato A uma solução de ácido 1- [(benziloxi)carbonil]pirrolidina-3- carboxílico (1,0 g, 4,0 mmol) em THF (37 ml) a 0 °C foi adicionado gota a gota uma solução de 1,0 M de borano em THF (16,4 ml). A reacção foi permitida que aquecesse até temperatura ambiente e agitasse durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até 0 °C e 10 % de HC1 (50 ml) foi adicionado. Após a adição, a mistura foi extraída com DCM, e o extracto foi lavado sequencialmente com solução de NaHC03 saturada e salmoura, então seco em sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi retirado a vácuo. 0 produto foi utilizado sem purificação adicional na etapa de oxidação subsequente. ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7, 39-7, 26 (m, 5H), 5,11 (s, 2H) , 3,61-3,31 (m, 5H), 3,18 (dt, 1H), 2,75 (s 1, 0,45H), 2,59 (s 1, 0, 45H) , 2,49-2,31 (m, 1H) , 2,19 (s 1, 0,1H), 2,05-1,89 (m, IH), 1,77-1,58 (m, 1H); MS(ES): 236(M+H).
Etapa 2: 3-formilpirrolidina-l-carboxilato de benzilo DMSO (597 ml, 8,42 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de oxalilo (427 ml, 5,05 mmol) em DCM (25 ml) a -78 °C. Após 5 minutos, 3-(hidroximatil)pirrolidina-l- carboxilato de benzilo (gerados na Etapa 1) foi adicionado. A reacção continuou durante 30 minutos a -78 °C. TEA (2,3 ml, 17 mmol) foi então adicionado. A mistura resultante foi então permitida que aquecesse até temperatura ambiente ao longo do curso de 30 minutos. Água foi então adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada 363 sequencialmente com 0,1 N de HC1, água, NaHC03 saturado, e salmoura. A fase orgânica foi então seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo para proporcionar o produto (0,82 g, 88 % ao longo de duas etapas). XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,68 (d, 1H) , 7,38-7,28 (m, 5H) , 5,13 (s, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,65-3,35 (m, 3H), 3,11-2,99 (m, 1H), 2,32-2,04 (m, 2H).
Etapa 3: 3-[(E)-2-cianovinil]pirrolidina-l-carboxilato de benzilo e 3-[ (Z)-2-cianovinil]-pirrolidina-l-carboxilato de benzilo A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (4,40 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de
cianometilf osf onato de dietilo (820 mg, 4,6 mmol) em THF (6,0 ml) gota a gota. 0 banho frio foi retirado e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A mistura foi arrefecida até 0 °C e uma solução de 3-formilpirrolidina-l-carboxilato de benzilo (0,82 g, 2,3 mmol) em THF (4,00 ml) foi adicionada gota a gota. O arrefecimento foi descontinuado e a reacção foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter e água, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, seguida por salmoura, e então seca em sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi retirado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente desde 0-35 % de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar o produto como uma mistura de isómeros E e Z (246 mg, 42 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,41-7,27 (m, 5H) , 6, 70-6,58 (m, 0,3H (E)), 6,38 (dt, 0,7H (Z)), 5,50-5,30 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,79-3,11 (m, 5H) , 2,27-2, 06 (m, 1H) , 1,90-1, 70 (m, 1H); MS(ES): 279(M+Na).
Etapa 4: 3-2-ciano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il)-lHpirazol-1-iljetil-pirrolidina-l-carboxilato de benzilo 364 A uma mistura de 3-[ (E)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzilo e 3-[(Z)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzilo (241 mg, 0,940 mmol) e DBU (234 ml, 1,57 mmol) em ACN (13 ml) foi adicionado 4-(lH-pirazol4-il)- 7 —[2 —(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (250 mg, 0,78 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi retirado a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com 1 N de HC1, água, NaHCCh saturado, e salmoura. A solução lavada foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi retirado a vácuo. A purificação via cromatografia flash em coluna (eluindo com um gradiente de 0-100 % [5 % de MeOH/DCM] em hexanos) proporcionou o produto como uma mistura de diastereómeros (400 mg, 89 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13 uma mistura de diastereómeros): δ 8, 85 (s , 1H) , 8,35-8,28 (m, 2H), 7,42-7,25 (m, 6H), 6,80- 6,76 (m , 1H) , 5,69-5,66 (m, 2H), 5,15-5,04 (m, 2H), 4,46- 4, 32 (m , 1H) , 3,84-3,84 (m, 6H) , 3,54 (t, 2H) , 2,26-2,13 (m, 1H) , 1,84-1,54 (m, 2H) , 0,95-0,89 (m, 2H) , -0,06 (s, 9H); MS(ES): 572(M+H).
Etapa 5. 3-Pirrolidin-3il-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il]propanonitrilo
3-2-ciano-l-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metÍ1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-l-il] etilpirrolidina-l-carboxilato de benzilo (161 mg, 0,282 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml), e uma quantidade catalítica de 5 % de Pd-C foi adicionado. A suspensão foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogénio proporcionada por um balão. Uma quantidade catalítica de 10 % de Pd-C foi então adicionada, e a reacção foi agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio proporcionada por um balão. A mistura foi então filtrada, e purificada via HPLC preparativa/MS 365 (C18eluindo com um gradiente de H2O e ACN que contêm 0,15 % de NH4OH)para proporcionar o produto como uma mistura de diastereómeros (57 mg, 46 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, uma mistura de diastereómeros) : δ 8,84 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 6,81-6,78 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,38 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,30- 1,38 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES): 438(M+H).
Etapa 6: sal trifluoroacetato de 3~[1- (Metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1-il]propanonitrilo A uma solução de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidinil)1H- pirazol-l-il]propanonitrilo (25 mg, 0,057 mmol) e TEA (10 ml, 0,074 mmol) em DCM (1,0 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (6 ml, 0,074 mmol). A reacção foi permitida que alcançasse temperatura ambiente e agitasse durante 16 horas. Metade do solvente foi
retirado a vácuo e TFA (1 ml) foi adicionado ao frasco. Após agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, os solventes foram retirados a vácuo e o resíduo resultante reconstituído em THF (0,5 ml). A isto foi adicionado 6 N de NaOH (1 ml) e esta solução foi agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi extraída com cinco porções de acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos (Na2S04) , decantados e concentrados. HPLC Preparativa /MS (C18 eluindo com um gradiente de H20 e ACN que contêm 0,1 % de TFA) foi utilizada para proporcionar o produto (16 mg, 57 %) . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO, uma mistura de diastereómeros): δ 12,69 (s, 1H) , 8,98 (s, 0,5H) 1 , 8, 95 (s, 0, . 5H) 1 , 8, 84 (s 1H) , 8 , 53- -8,51 (m, 1H) , 7, 80- 7, 77 (m, 1H) , 7, 16- 7, 13 (m 1H) , 4 , 86- -4, 75 (m, 1H) , 3,55- 3,48 (m, 1H), 3, 42- •3, 08 (m 4H) , 2 , 99· -2,91 (m, 1H) , 2,90 (s, 1,5H), 2, 85 (s f 1, 5H) 366 2,16-2,07 (m, 1H) , 1:82-1,70 (m, 1H) , 1,64-1,48 (m, 1H) ; MS (ES) : 386 (M+H) .
Exemplo 743: N'-Ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]piperidina- 1- carboximidamida
Etapa 1: 4-(cianometileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (10,1 ml) a 0 °C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (1,66 ml, 0,0102 mol) em THF (20 ml) gota a gota. A reacção foi mantida durante 10 min, então adicionada a uma solução de 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo (2,00 g, 0,0100 mol) em THF (30 ml) agitando a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Após a adição completa, o banho frio foi retirado e a reacção foi deixada a agitar 1,0 h a 20 °C. A análise de LCMS mostrou o produto desejado e nenhum material de partida restante. HPLC mostrou o produto UVmax a 200 & 230 nm. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reacção. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraida com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, então NaCl saturado, então seca em Na2S04, e concentrada até a secura para proporcionar 2,5 g do produto como um óleo amarelo. TLC (25 % de EtOAc/ hexano) Rf 0,22. O produto foi purificado por meio de cromatografia automática flash em sílica gel. Utilizado um coluna de 40 g; fluxo de 40 ml/min; [A = hexano] [B = EtOAc] . A, 4 min; Gradiente a 20 % B em 30 min. Colhidas fracções de 44 ml. 0 produto eluído em 21-27 min. As fracções foram combinadas para proporcionar 0,67 g de um sólido branco. 1H RMN (CDC13) δ 367 5,19 (s, 1H) ; 3,51 (m, 4H) ; 2,56 (t, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 1,50 (s, 9H) . MS(ES) 245 (M+Na, fraco; pico base M+H-56 = 167) .
Etapa 2: 4-(cianometil)-4-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]meti 1-7H-pirrolo[2, 3-d] -pirimidin-4-il)-ΙΗ-pira- zol-1-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo 4-(lH-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,840 g, 2,66 mmol) foi suspensa numa mistura de ACN (20 ml) e DBU (398 ml, 2,66 mmol), e 4-(cianometileno)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,651 g, 2,93 mmol) foi adicionado. O pirazol não dissolve a 20 °C, mas uma solução foi formada quando a mistura foi aquecida até 40 °C durante 1 h. As análises de LCMS e HPLC mostraram aproximadamente 20 % de conversão ao produto. A mistura foi agitada a 40-45 °C durante a noite. HPLC mostrou 60 % de área de produto. O ACN foi retirada por meio de evaporador giratório a 20 °C. Ao resíduo resultante foi adicionado NaHCCh saturado e EtOAc. A camada orgânica foi agitada com mais NaHC03 aquoso saturado, então seca (Na2S04) e rotovaporizada para dar 1,6 g de um resíduo de óleo castanho. TLC (60 % de EtOAc/ hexano): produto Rf = 0,25. O produto foi purificado por meio de cromatograf ia automática flash em sílica gel, utilizando um coluna de 40 g, num fluxo de 40 ml/min; [A = hexano] [B = EtOAc]. A, 3 min; Gradiente a 100 % B em 50 min. Colhidas fracções de 44 ml. O produto eluído em 24-29 min; o pirazol em 39-46 min; e a olefina em 13-15 min. O solvente foi retirado a vácuo para a fracções apropriadas para dar 0,27 g de olefina; 0,30 g de pirazol; e um rendimento de 0,67 g do produto, todos dos quais foram isolados como sólidos brancos. 1H RMN (CDC13) δ 8,84 (s, 1H); 8,42 (s, 1H) ; 8,33 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 5,67 (s, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,54 (m, 2H) ; 3,07 (m, 2H) ; 2,90 (s, 2H) ; 2,72 (m, 2H) ; 2,08 (m, 368 2Η); 1,45 (s, 9H); 0,91 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). MS(ES) 538 (M+H).
Etapa 3: 4-[4-(7H-Pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-1-ílJpiperidin-4-ilacetonitrilo 4-(cianometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-ΙΗ-pira- zol-1- il]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,670 g, 1,24 mmol) foi dissolvido em TFA (5,0 ml, 65 mmol) e foi agitado durante 1,3 h. LCMS mostrou conversão ao intermediário hidroximatilo, M+H 338. A solução foi concentrada para eliminar o TFA. Metanol foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura resultante foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (10 ml) e 15,0 M de hidróxido de amónio em água (1,66 ml) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 2 h. As análises LCMS e HPLC mostraram desprotecção completa. A mistura foi concentrada. Tolueno foi adicionado ao resíduo resultante e a mistura resultante foi concentrada para proporcionar um semi-sólido branco. A maioria deste produto intermediário foi utilizado para a seguite etapa. O resto foi purificado por meio de prep HPLC utilizando uma coluna C18 de 30 mm x 100 mm ; 8 % de ACN-H20 (0,1 % de NH4OH) , 1,0 min, a 27 % a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a m/z 308; tempo de retenção, 5,4 min. Tubos que contêm produto puro foram combinados e liofilizados para dar 13,6 mg do produto. XH RMN (d6· -DMSO) δ 12,07 (s, 1H) ; ; 8,68 (s, 1H) ; 8, 62 (s, 1H) ; 8, r 36 (s, 1H) ; 7, 54 (d, 1H) ; : 7,00 (d, 1H) ; 3, 16 (s, 2H) ; 2, 87 (m, 2H) ; 2,55 (m, 4H) ; 1,94 (m, 2H) . MS (ES) 308 (M+H).
Etapa 4: N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2, 3- d] pirimidin-4il)-lH-pirazol-l-il]-piperidina-1-carbimidotioato de metilo 4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]piperidin-4-ilacetonitrilo (361 mg, 1,17 mmol) e carbonato de N- ciano-S,S'-dimetilditioimido (344 mg, 2,35 369 mmol) foram dissolvidos em álcool isopropílico (2,5 ml) e DMSO (2,5 ml) a 20 °C. Após tempo de reacção de 16 h, a
análise de LCMS mostrou a presença de algum produto, M+H 406 ; do reagente, M+H 147; e do piperidina, M+H 308. A análise de HPLC mostrou aproximadamente 2 % de reacção. O método de HPLC foi: Zorbax SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 °C, fluxo 1,2 ml/min, 5 % de ACN-H20 (0,05 % de TFA), 1,5 min, a 100 % ACN em 15,0 min; detector ajustado a 324, 225, e 265 nm. 0 tempo de retenção do material de partida foi 4,9 min (UV) max 224, 262, 292, & 325 nm); do produto, 6,5 min (UV max 226, 262, 290, & 324 nm) ; e do reagente, 7,7 min (UV max 265 nm) . ao produto foi adicionado TEA (327 ml, 2,35 mmol), e a mistura resultante foi agitada a RT. Após agitar durante 3 h, as análises de HPLC e LCMS mostraram 60 % de reacção. 0 produto e a piperidina não reagida foram isolados por meio de prep HPLC utilizando uma coluna C18 d 30 mm x 100 mm; 5 % de ACN-H20 (0,1 % de TFA), 1,0 min, a 35 % a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a 326 nm. O tempo de retenção para o produto foi de 5,9 min; e para a a piperidina de partida foi de 3,5-4,3 min. O produto foi liofilizado para proporcionar 301 mg de um sólido branco sal de TFA. XH RMN (d6-DMSO) δ 12,85 (s, 1H); 9,01 (s, 1H) ; 8,90 (s, 1H) ; 8,59 (s, 1H) ; 7,85 (m, 1H) ; 7,3 0 (m, 1H) ; 4, 23 (m, 2H) ; 3,35 (m, 2H) ; 3,30 (s, 2H); 2,78 (m, 2H) ; 2,68 (s, 3 H) ; 2,16 (m, 2H) . MS (ES) 406 (M+H).
Etapa 5: N'-Ciano-4-(cíanometíl)-4-[4-(7H-pírrolo[2, 3- d]pirímídin-4-íl)-lH-pirazol-l-il]píperidina-1-carboximidamida N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-piperidina-1-carbimidotioato de metilo (41,3 mg, 0,102 mmol) (53 mg de sal de TFA) foi dissolvido em 2,0 M de amónia em álcool isopropílico (4,00 ml). A mistura resultante foi aquecida até 100 °C durante 1 h num reactor de microondas. A análise por meio de HPLC e LCMS mostrou 60 % de reacção para dar o 370
esperado M+H 375 (50 % de área) a esta mistura foi adicionado 2 ml de 7 N de NH3/MeOH. A mistura resultante foi aquecida a 120 °C durante uma hora. As análises de HPLC e LCMS não mostraram material de partida restante. A mistura de reacção foi concentrada num evaporador giratório. 0 produto foi isolado por meio de prep HPLCMS utilizando uma coluna C18 de 30 mm x 100 mm, eluindo com um gradiente de solvente; 10 % de ACN-H2O (0,1 % de TFA), 1,5 min, a 30 % a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a m/z 375; tempo de retenção, 4,7 min. O eluato foi liofilizado para proporcionar 11,7 mg do produto sal de TFA como um sólido branco. 1H RMN (de-DMSO) δ 12,69 (s, 1H, NH) ; 8,92 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,22 (m, 1H) ; 7,18 (s, 2 h, NH2) ; 3,84 (m, 2H) ; 3,23 (s, 2H) ; 2,99 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 1,97 (m, 2H). MS(ES) 375 (M+H).
Exemplo 744: 4-1-[2,2,2-Trifluoro-1-(lH-imidaxol-2- ilmetil)etil]-lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
NH
Etapa 1: (3R)-4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanal 371
A uma solução a -70 °C de (3R)-4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-djpirimidin- 4-il)-lH-pirazol-l-il]butanonitrilo (1,06 g, 0,00243 mol) (veja-se, Exemplo 93, Etapa 1) em DCM (10 ml, 0,2 mol) foi adicionado 1,0 M de hidreto de diisobutilaluminio em DCM (4,8 ml). A mistura resultante foi agitada durante 3 h e permitida que aquecesse durante este intervalo de tempo desde -70 até -25 °C, após o que a reacção foi arrefecida de volta a -70 °C. Metanol (1,5 ml, 0,037 mol) foi adicionado, seguido por 2,0 M de HC1 em água (15 ml). 0 material insolúvel foi então filtrado da mistura de reacção. 0 filtrado orgânico foi lavado sequencialmente com: 2,0 M de HC1 em água, água e NaCl saturado aquoso. A fase orgânica lavada foi seca em sulfato de sódio e foi concentrada utilizando um evaporador giratório para dar 0,58 g do produto bruto como um espuma/sólido amarelo pálido. O produto bruto foi submetido a cromatografia com 0-80 % de acetato de et ilo/hexanos para dar o produto purificado (0,9 g) como um óleo laranja pálido (47 % de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13): δ 9,85 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,4 (1H, s); 7,5 (1H, d); 6,85 (1H, d); 5,75 (2 h, s); 5,5 (1H, m); 4,0 (1H, dd); 3,6 (2 h, t); 3,3 (1H, dd) ; 1,99 (2 h, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 440.
Etapa 2: 4-1-[2,2,2-Trifluoro-1-(lH-imidazol-2- ilmetil)etil]-lHpirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 372 ί^ΙΜΗ
Uma solução de 4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pira- zol-1-il]butanal (0,138 g, 0,000314 mol), 7,0 M amónia em metanol (1 ml), etanodial (0,5 ml, 0,004 mol) e ácido acético (20 uL, 0, 0004 mol) em metanol (2 ml, 0,05 mol) foi aquecida em microondas em 100 watts, a 80 °C durante 60 minutos. Seguindo a reacção em microondas, acetato de etilo/água foram adicionados. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCCq saturado e NaCl saturado, a fase orgânica lavada foi seca e concentrada (evaporador giratório) para dar 196 mg do produto bruto como um vidro laranja. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia com 0-100 % de acetato de etilo/hexanos para dar 57 mg de produto purificado como um sólido branco pérola (38 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,91 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,5 (1H, d); 7,0 (2 h, s) ; 6,83 (1H, d); 5,75 (2 h, s); 5,62 (1H, m); 4,15 (1H, dd); 3,8 (1H, dd); 3,6 (2 h, t); 1,99 (2 h, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 478.
Etapa 3: 4-1-[2, 2, 2-Trifluoro-l-(lH-imidazol-2- ilmetil)etil]-lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2, 3-d] -pirimidina Uma solução de 4-1-[2,2,2-trifluoro-1-(lH-imidazol-2-ilmetil)etil]-lH-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,055 g, 0,12 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 ml, 10 mmol) e TFA (0,5 ml, 6 mmol) foi agitada durante a noite. A reacção foi concentrada proporcionar um óleo laranja. O óleo foi agitado em metanol 373 (1 ml, 2 0 mmol) e 8,0 M de hidróxido de amónio em água (1 ml) durante 4h. Esta mistura foi então concentrada para proporcionar um produto bruto como um vidro /sólido laranja. O produto bruto foi purificado por meio de prep HPLC (pHIO) para dar 28 mg de produto purificado como um vidro incolor, que foi triturado com 2-metoxi-2-metilpropano (1 ml, 8 mmol), e então filtrado e lavado para proporcionar 15 mg do produto como um sólido branco (38 % de rendimento) que então foi seco a -50 °C durante 3 h. 1H RMN (400 MHz, DMSO) : δ 12,13 (1H, s); 11,89 (1H, s) ; 8,65 (1H, s); 8,37 (1H, s); 7,6 (1H, d); 6,95 (1H, d); 6,92 (1H, d); 5,91 (1H, m) ; 3,78 (1H, dd) ; 3,47 (H, dd) . MS (M+H): 348.
Exemplo 745: 4-(1-(IR)-2,2,2-Trifluoro-1-[(4-metil-l,3-tiazol-2-il)metil]etil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina
Etapa 1: (3R)-4,4,4-Trifuoro-3-[4-(7Hpirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butano-tioamida
Uma suspensão de pentasulfureto de fósforo (0,46 g, 1,0 mmol) em etanol (0,5 ml, 8 mmol) foi agitada durante 1 374 h. (3R)-4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butano-nitrilo (0,15 g, 0,50 mmol) (veja-se, Exemplo 93) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C num frasco selado durante 0,5 h, durante cuja reacção a mistura tornou-se uma solução amarela. A reacção foi aquecida durante a noite. A reacção foi então arrefecida até ta. Água (1 g, 60 mmol) e acetato de etilo foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHC03 saturado e NaCl saturado aquoso. A fase orgânica lavada foi então seca e concentrada para dar 387 mg de um produto bruto como um vidro/óleo branco. O produto bruto foi submetido a cromatografia com 0-10 % de MeOH/DCM, 0-1 % de NH4OH para dar 0,13 g do produto purificado como um sólido branco (76 % de rendimento). ΧΗ RMN (40 0 MHz, CDC13) : δ 8,7 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,3 (1H, s); 7,4 (1H, d); 7,0 6,75 (1H, d); 5,82 (1H, m); 3,75 (1H, dd) ; 3,2 (1H, dd) . MS (M+H) : 341.
Uma suspensão de (3R)-4,4,4-trifluoro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]butanotioamida (0,038 g, 0,00011 mol), cloroacetona (15 uL, 0, 00019 mol) em etanol (1 m ml, 0,02 mol) e 1,2-dicloroetano (1 ml, 0,01 mol) foi aquecida até refluxo durante a noite. Seguindo esta, a mistura de reacção foi filtrada para eliminar o material insolúvel. 0 filtrado foi dissolvido em MeOH (1 ml) e DMF (1 ml) e purificado por meio de prep HPLC a pH 10 para proporcionar 6 mg do produto purificado como um vidro/óleo incolor, que foi então triturado com MTBE/hexanos e foi seco a 40 °C durante a noite para dar 5,2 mg do produto purificado como um sólido branco pérola (13 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 10,11 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8, 42 (1H, s) ; 8,38 (1H, s) ; 7, 45 (1H, d); 6,79 (1H, s); 6, 65 (1H, d) ; 5,41 (1H, m) ; 4, 15 (1H, dd); 3,75 (H, dd) ; 2, 18 (3H, s) . . MS (M+H): 379. 375
Exemplo A: Ensaio in vitro de Quinase JAK
Os compostos no presente documento foram testados para a actividade inibitória de alvos de JAK de acordo com o seguinte ensaio in vitro descrito em Park et ai., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. - Os domínios catalíticos de JAK1 (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) e Jak3 (a.a. 781-1124) humana com uma cauda His N-terminal foram expressos utilizando baculovírus em células de insecto e purificados. A actividade catalítica de JAK1, JAK2 ou JAK3 foi ensaiada por meio da medição da fosforilação de um péptido biotinilado. 0 péptido fosforilado foi detectado por fluorescência resolvida no tempo em meio homogéneo (FRTH). As CI5o dos compostos foram medidas para cada quinase nas reacções que contêm a enzima, ATP e 500 nM de péptido em 50 mM de tampão Tris (pH 7,8) com 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, e 0,1 mg/ml (0,01 %) de BSA. A concentração de ATP nas reacções foi 90 μΜ para
Jakl, 30 μΜ para Jak2 e 3 μΜ para Jak3. As reacções foram levadas a cabo a temperatura ambiente durante lhe então interrompidas com 20 μΐ de 45 mM de EDTA, 300 nM de SA-APC, 6 nM de Eu-Py20 em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA) . A ligação ao anticorpo marcado com Európio ocorreu durante 40 minutos e o sinal de FRTH foi medido num leitor de placa Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA) . Os compostos que tem uma CI50 de 10 μΜ ou menos para quaisquer dos alvos de JAK mencionados acima foram considerados activos.
Exemplo B: Ensaios Celulares
Um ou mais compostos no presente documento foram testados para a actividade inibitória de alvos de JAK de acordo com pelo menos um dos seguintes ensaios celulares.
As linhas celulares de cancro dependentes de citocinas e portanto transdução de sinal de JAK/STAT, para o crescimento, foram colocadas em placas a 6000 células por poço (formato de placa de 96 poços) em RPM11640, 10 % de FBS, e 1 nG/ml de citocina apropriada. Os compostos foram 376 adicionados às células em DMSO/meios (concentração final 0,2 % de DMSO) e incubados durante 72 horas a 37 °C, 5 % de CO2. O efeito do composto sobre a viabilidade celular foi avaliado utilizando o Ensaio de viabilidade celular CellTiter-Glo Luminescent (Promega) seguido por quantização com TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Os efeitos potenciais fora do alvo dos compostos foram medidos em paralelo utilizando uma linha de células não guiadas por JAK com a mesma leitura de ensaio. Os compostos que têm uma CI50 de 10 μΜ ou menos com selectividade para a proliferação guiada por JAK foram considerados activos. Todas as experiências foram realizadas em duplicata.
As linhas celulares acima também podem ser utilizadas para examinar os efeitos dos compostos sobre fosforilação de quinases JAK ou substratos a jusante potenciais tais como proteínas STAT, Akt, Shp2, ou Erk. Estas experiências podem ser realizadas seguindo uma privação de citocina durante a noite, seguido por uma pré-incubação breve com composto (2 horas ou menos) e estimulação de citocina de aproximadamente 1 hora ou menos. As proteínas são então extraídas de células e analisadas por técnicas familiares a aqueles escolarizados na especialidade incluindo Western blotting ou ELISA utilizando anticorpos que podem diferenciar entre proteína total e fosforilada. Estas experiências podem utilizar células normais ou de cancro para investigar a actividade dos compostos sobre biologia de sobrevivência de célula tumoral ou sobre mediadores de doença inflamatória. Por exemplo, com relação ao último, as citocinas tais como IL-6, IL-12, IL-23, ou IFN podem ser utilizadas para estimular a activação de JAK resultando em fosforilação de proteína(s) STAT e potencialmente em perfis transcricionais (avaliada pela tecnologia de qPCR ou arranjo) ou produção e/ou secreção de proteínas, tais como IL-17. A capacidade dos compostos de inibir estes efeitos 377 mediados por citocina pode ser medida utilizando técnicas comuns a aqueles escolarizados na especialidade.
Os compostos no presente documento também podem ser testados em modelos celulares desenhados para avaliar sua potência e actividade contra JAKs mutantes, por exemplo, a mutação JAK2V617F encontrada em distúrbios mielóides proliferativos. Estas experiências com frequência utilizam células dependentes de citocina de linhagem hematológica (por exemplo, BaF/3) nas quais as quinases JAK do tipo selvagem ou mutantes são ectopicamente expressas (James, C., et al. Nature 434: 1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280: 41893-41899). Os critérios de avaliação incluem os efeitos dos compostos sobre sobrevivência, proliferação celular, e proteínas JAK, STAT, Akt, ou Erk fosforiladas.
Certos compostos no presente documento têm sido ou podem ser avaliados para a sua actividade de inibição de proliferação de células T. Tal ensaio pode ser considerado um segundo ensaio de proliferação guiado por citocina (isto é, JAK) e também um ensaio simplista de supressão imune ou inibição da activação imune. O seguinte é uma delineação breve de como tais experiências podem ser realizadas. Células mononucleares de sangue periférico (CMSP) são preparadas de amostras de sangue completo humano utilizando o método de separação Ficoll Hypaque e células T (fracção 2000) podem ser obtidas a partir de CMSP por elutriação. As células T humanas isoladas recentemente podem ser mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10 % de soro bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina) numa densidade de 2 x 106 células/ml a 37 °C durante até 2 dias. Para a análise de proliferação de células estimuladas por IL-2, as células T são primeiro tratadas com Fitohemaglutinina (PHA) numa concentração final de 10 pg/ml durante 72 h. Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/poço foram colocadas em placas de 96 poços e tratadas com compostos em diferentes concentrações no meio 378 de cultura na presença de 100 U/ml de IL-2 humana (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37 °C durante 72 h e o índice de proliferação é avaliado utilizando reagentes CellTiter-Glo Luminescent seguindo o protocolo sugerido pelo fabricante (Promega; Madison, WI). Exemplo C: Eficácia antitumoral in vivo
Os compostos no presente documento podem ser avaliados em modelos de xenoenxerto de tumor humano em ratinhos imunocomprometidos. Por exemplo, uma variante tumorigénica da linha de célula de plasmacitoma INA-6 pode ser utilizada para inocular ratinhos de SCID subcutaneamente (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Animais que carregam o tumor podem então ser aleatorizados em grupos de tratamento de fármaco ou veículo e diferentes doses dos compostos podem ser administradas por qualquer número das vias usuais incluindo oral, i.p., ou infusão contínua utilizando bombas implantáveis. 0 crescimento tumoral é seguido ao longo do tempo utilizando compassos de calibre. Além disso, amostras de tumor podem ser colhidas em qualquer tempo após a iniciação de tratamento para a análise como foi descrito anteriormente (Exemplo B) para avaliar os efeitos do composto sobre a actividade de JAK e vias de sinalização a jusante. Além disso, a selectividade do(s) composto(s) pode ser avaliada utilizando modelos de xenoenxerto de tumor que são guiadas por outras quinases conhecidas (por exemplo, Bcr-Abl) tais como o modelo de tumor K562.
Exemplo D: Teste Murino de Resposta de Hipersensibilidade Retardada a Contacto de Pele
Os compostos no presente documento também podem ser testados para suas eficácias (de inibir alvos de JAK) no modelo murino de teste de hipersensibilidade retardada guiada por célula T. A resposta de hipersensibilidade do tipo retardada a contacto de pele murina (HTR) é considerada como sendo um modelo válido de dermatite de contacto clínica, e outros distúrbios imunes mediados por 379 linfócito T da pele, tal como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan; 19(1) : 37-44) . HTR murina compartilha múltiplas caracteristicas com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento que acompanha citocinas inflamatórias, e hiperproliferação de queratinócitos. Além disso, muitas classes de agentes que são eficazes no tratamento de psoríase na clínica são também inibidores eficazes da resposta HTR em ratinhos (Agents Actions. 1993 Jan; 38(1— 2) :116-21) .
No Dia 0 e 1, ratinhos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica, no se abdómen depilado com o antigénio 2,4,dinitro-fluorobenzeno (DNFB). No dia 5, as orelhas são medidas para a espessura utilizando um micrómetro de engenheiro. Esta medição é registada e utilizada como uma avaliação inicial. Ambas as orelhas dos animais são então desafiadas por uma aplicação tópica de DNFB num total de 20 μΐ (10 μΐ no pavilhão auricular interno e 10 μΐ no pavilhão auricular externo) numa concentração de 0,2 %. Vinte e quatro a setenta e duas horas após o desafio, mede-se as orelhas de novo. 0 tratamento com os compostos de teste foi dado ao longo de todas as fases de sensibilização e desafio (dia -1 a dia 7) ou antes de e ao longo de toda a fase de desafio (usualmente da tarde do dia 4 ao dia 7) . O tratamento dos compostos de teste (em concentração diferente) foi administrado sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamento às orelhas). As eficácias dos compostos de teste são indicadas por uma redução na inchação da orelha em comparação mo a situação sem o tratamento. Os compostos que causam uma redução de 20 % ou mais foram considerados eficazes. Em algumas experiências, os ratinhos são desafiados, mas não sensibilizados (controlo negativo). 0 efeito inibitório (activação de inibição das vias JAK-STAT) dos compostos de teste pode ser confirmado por 380 meio de análise por imunohistoquimica. A activação da(s) via(s) JAK-STAT resultou na formação e translocação de factores de transcrição funcionais. Além disso, o influxo de células imunes e a proliferação aumentada de queratinócitos deveria também proporcionar mudanças de perfil de expressão únicas na orelha que podem ser investigadas e quantificadas. Formalina fixa e parafina embebida nas secções de orelha (colhida após a fase de desafio no modelo HTR) são submetidas a análise por imunohistoquimica utilizando um anticorpo que interage especificamente com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Cell Signalling Technologies). As orelhas de ratinho são tratadas com compostos de teste, veiculo, ou dexametasona (um tratamento clinicamente eficaz para a psoríase), ou sem qualquer tratamento, no modelo HTR para comparações. Os compostos de teste e a dexametasona podem produzir mudanças transcricionais similares tanto qualitativamente como quantitativamente, e ambos os compostos de teste e dexametasona podem reduzir o número de células infiltrantes. Tanto a administração tópica como sistémica dos compostos de teste podem produzir efeitos inibitórios, isto é, a redução no número de células infiltrantes e inibição das mudanças transcricionais.
Exemplo E: Actividade anti-inflamatória in vivo
Os compostos no presente documento podem ser ou têm sido avaliados em modelos de roedores ou não roedores desenhados para replicar uma resposta a inflamação simples ou complexa. Por exemplo, os modelos de artrite em roedores podem ser utilizados para avaliar o potencial terapêutico dos compostos dosificados preventivamente ou terapeuticamente. Estes modelos incluem, mas não são limitados, a artrite induzida por colagénio em ratinho ou rato, artrite induzida por adjuvante em rato, e artrite induzida por anticorpo de colagénio. As doenças auto-imunes incluindo, mas não são limitadas a, esclerose múltipla, 381 diabetes mellitus do tipo 1, uveoretinite, tireoidite, miastenia grave, neuropatias de imunoglobulina, miocardite, sensibilização das vias aéreas (asma), lúpus, ou colite podem também ser utilizadas para avaliar o potencial terapêutico dos compostos no presente documento. Estes modelos são bem estabelecidos na comunidade de investigação e são familiares aos peritos na especialidade (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. e Willoughby, D.A., Humane Press, 2003.). Várias modificações da invenção, além daqueles descritas no presente documento, serão aparentes aos peritos na especialidade a partir da descrição anterior. Tais modificações são também pretendidas que estejam dentro do âmbito das reivindicações anexas. 382
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 9965909 A [0022] • US 20040198737 A [0022] • WO 2004099204 A [0022] • WO 2004099205 A [0022] • WO 0142246 A [0022] • WO 200472063 A [0022] • WO 9962908 A [0022] • WO 2006127587 A [0023] • WO 2006096270 A [0023] • WO 2005013986 A [0023] • US 2005153989 A [0023] • WO 0200661 A [0023] • WO 2006056399 A [0154] • US 5521184 A [0157] • WO 04005281 A [0157] • EP 2005009967 A [0157] • EP E2005010408 A [0157] • US 60578491 B [0157] • WO 03037347 A [0158] • WO 03099771 A [0158] • WO 04046120 A [0158] • WO 0009495 A [0159] • WO 05028444 A [0159] • WO 04080980 A [0160] • WO 04056786 A [0160] • WO 03024967 A [0160] 383 WO 01064655 A [0160] WO 00053595 A [0160] WO 01014402 A [0160]
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Claims (41)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I: (Y)n-Z / T—N
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: T, U, e V são independentemente seleccionados de 0, S, N, CR5, e NR6; em que o anel de 5 membros formado por átomo de carbono, átomo de azoto, U, T, e V é aromático; X é N ou CR4; n é 0; ou n é I e Y é alquileno Ci_g, alquenileno C2-8r (CRnR12 ) PC (0) (CRnR12 ) q, (CRnR12)pC(0)NRc(CRnR12)q, (CR11R12)pC(0)0(CR11R12)q, ou (CRUR12) P0C (0) (CRnR12) q, em que o dito alquileno C4_8 ou alquenileno C2-8/· é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, alquilamino Ci-4, ou dialquilamino C2-s; Z é arilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo C44, alquenilo C24, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci_4, hidroxialquilo Ci_4, cianoalquilo Ci_4, Cy1, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)kb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NR°Rd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC (0) NRcRd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S (0) NRcRd, S(0)2Rb, NRCS (0) 2Rb, e S(0)2NRcRd; Cy1 é independentemente seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, e heterocicloalquilo, cada um opcionalmente 2 substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C24, haloalquilo Ci_4, CN, NO2, 0Ra ", SRa" , C (0) Rb" , C (0) NRc"Rd", C(0)0Ra", 0C(0)Rb", OC (0)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(0)Rb", NRc"C(0)0Ra" S(0)Rb", S (0) NRc"Rd", S(0)2Rb", e S (0) 2NRc"Rd"; R4 é H; R5 é H, halo, alquilo C14, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci_4, CN, N02, OR7, SR7, C(0)R8, C(0)NR9R10, C (0) OR7, OC (0) R8, 0C(0)NR9R1q, NR9R10, NR9C(0)R8, NR9C(0)0R7, S (0) R8, S(0)NR9R10 S(0)2R8, NR9S(02R8 ou S(0)2NRR10; R6 é H, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci_4, OR7, C(0)R8, C(0)NR9R1Q, C(0)0R7, S(0)R8, S(0)NR9R1q, S(0)2R8, ou S (0) 2NR9R10; R7 é H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6^ alquinilo C2-6 r arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo ou heterocicloalquilalquilo; R e H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo ou heterocicloalquilalquilo; R e R sao mdependentemente seleccionados de H, alquilo Ci-10, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6^ alquilcarbonilo Ci_6, arilcarbonilo, alquilsulf onilo Ci_6, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo e heterocicloalquilalquilo; ou R e R juntamente com o atomo de N ao qual estão unidos formam um grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros; R e R sao independentemente seleccionados de H, halo, 0H, CN, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, hidroxialquilo Ci_4, cianoalquilo Ci_4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, e heterocicloalquilo; 3 R8 e Ra" são independentemente seleccionados de H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo e heterocicloalquilalquilo, em que o dito alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6/· alquinilo C2-e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo ou heterocicloalquilalquilo é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; Rb e Rb" são independentemente seleccionados de H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2~6r arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo e heterocicloalquilalquilo, em que o dito alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2^6, alquinilo C2-e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo ou heterocicloalquilalquilo é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; Rc e Rd são independentemente seleccionados de H, alquilo Ci-10, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6f arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo e heterocicloalquilalquilo, em que o dito alquilo Ci_io, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-er alquinilo C2^r arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo ou heterocicloalquilalquilo é opcionalmente substituído com 1, 4 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; ou Rc e Rd juntamente com o átomo de N ao qual estão unidos formam um grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; Rc" e Rd" são independentemente seleccionados de H, alquilo Ci-io, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo 0-2-(,, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo e heterocicloalquilalquilo, em que o dito alquilo C1-10, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-e, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo ou heterocicloalquilalquilo é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; ou R°" e Rd" juntamente com o átomo de N ão qual estão unidos formam um grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; péO, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e qéO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. 5 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é CR4. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel heteroarilo de 5 membros formado por átomo de carbono, átomo de azoto, U, T, e V é pirrolilo, pirazolilo, ou imidazolilo. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0.
6. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Y é alquileno Ci_8, (CRnR1) PC (O) (CRnR1)q, (CRnR1 ) PC (O) NRC (CRnR1) q, ou (CR2 3 4R1) PC (O) O (CRnR1) q, em que o dito alquileno Ci_s é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, alquilamino Ci_4, ou dialquilamino C2-8 ·
8. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Y é alquileno C1-8 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, alquilamino Ci_4, ou dialquilamino C2-s · ou 1 (CRnR1) PC (O) O (CRUR1) q. 2 O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal 3 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 e Y é 4 (CRnR1) PC (O) (CRnR1) q (CRnR1) PC (O) NRC (CRnR1) q, 6
10. O composto de acordo com farmaceuticamente aceitável do
11. O composto de acordo com farmaceuticamente aceitável do
12. O composto de acordo com farmaceuticamente aceitável do
13. O composto de acordo com farmaceuticamente aceitável do 14. 0 composto de acordo com farmaceuticamente aceitável do 15. 0 composto de acordo com farmaceuticamente aceitável do 16. 0 composto de acordo com farmaceuticamente aceitável do 0 e o outro de p e q é 1, 2, oi a reivindicação 1, ou um sal mesmo, em que p é 0. a reivindicação 1, ou um sal mesmo, em que p é 1. a reivindicação 1, ou um sal mesmo, em que p é 2. a reivindicação 1, ou um sal mesmo, em que q é 0. a reivindicação 1, ou um sal mesmo, em que q é 1. a reivindicação 1, ou um sal mesmo, em que q é 2. a reivindicação 1, ou um sal mesmo, em que um de p e q é 3.
17. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo Cm- i. 4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo Ci_4, cianoalquilo Ci_4, Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRCS (O) 2Rb, e S(0)2NRcRd.
18. O composto de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. 7 19. 0 composto de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0.
20. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é heterocicloalquilo, opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente seleccionados de halo, alquilo C4_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, haloalquilo C4_4, hidroxialquilo C4_4, cianoalquilo Ci_4, Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C (O) Rb, C(0)NRcRd , C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S (O) NRcRb, S (O) 2Rb, NRCS (O) 2Rb, e S(0)2NRcRd.
21. O composto de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1. 22. 0 composto de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0. 23. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é substituído com pelo menos um substituinte que compreende pelo menos um grupo CN. 24. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R5 é H, halo, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, halosulfanilo, CN, ou NR9R10.
25. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é H.
26. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R6 é H ou alquilo Ci_4. 8 27. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é H. 28. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a Fórmula II: OOn-Z / N—N
II. 29. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a Fórmula IV: (Y)„-z / N—N
' H IV. 30. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 4-[1-(l-metil-3-pirazol-l-il-propil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(3-imidazol-l-il-l-metil-propil)-lH-pirazol-4-il]-1-H-pirrolo[2,3 —b]piridina; 4-ciclopentil-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1 — i1]-butironitrilo; 3-ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-l-il]-propionitrilo; 9 3-ciclopentil-3-[4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-ciclohexil-3-[4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-ciclohexil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3- l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclopropilpropanonitrilo; 4- ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]butanonitrilo; l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclopropilacetonitrilo; 4-1-[(pirrolidin-2-il)metil]-lH-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(l-[l-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metil-H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]acrilonitrilo; 3-(2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil)-ciclopentano-carbonitrilo; 3- [3-(hidroximatil)ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 4- (l-benzil-lH-pirazol-4-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-naftilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(1-fenil-lH-pirazol-4-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina; 3- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitrilo; 4- metil-3-[4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1 il]benzonitrilo; 4-[1-(3,5-dimetoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3 b]piridina; 10 4-[l-(l-feniletil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(ciclohexilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 3- { [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]metil}benzonitrilo; 2-{ [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}benzonitrilo; 4- {[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}benzonitrilo; l-fenil-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etanona; 4-{1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(l-ciclohex-2-en-l-il-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3 —b]piridina; 4'—{[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo; 4-[1-(2-nitrobenzil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4 —{1—[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(3-nitrobenzil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-bromobenzil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3— b]piridina; N-fenil-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanamida; 4-{1-[3-(trifluorometoxi)benzi1]-lH-pirazol-4-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)benzi1]-lH-pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 11 4-{1-[3-(trifluorometil)benzil]-lH-pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(piridin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3— b]piridina; 4-{1-[1-fenilbutil]-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 1- fenil-2-[4-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propan-l-ona; 4-[1-(2,6-diclorobenzil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2,6-dimetilfenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 2- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-5-(trifluorometil)-benzonitrilo; 4-[1-(4-bromo-3, 5,6-trifluoropiridin-2-il)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(ciclopropilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3— b]piridina; 4-[1-(2,5-dimetilfenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-metilfenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-metoxifenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 3- {(l-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-iljetil benzonitrilo; 3- cloro-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzonitrilo; 4- [1-(1-ciclohexiletil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-fluoro-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l il]benzonitrilo; 2-fluoro-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l il]benzonitrilo; 12 3- fluoro-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1 il]benzonitrilo; 4— (1—{1—[3—(trifluorometil)fenil]etil}-lH-pirazol-4-il)-lH pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(3,5-dimetilfenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l- il]benzonitrilo; (4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-(lH-pirazol-l-il]feniljacetonitrilo; 4- [ 1-(1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4—(1—{1—[4—(metilsulfonil)fenil]etil}-lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4—(1—{1—[2—(trifluorometil)fenil]etil)-lH-pirazol-4-il)-1H pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(1-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{l-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil}benzonitrilo; 4-{l-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-4-il}-1H pirrolo[2,3-b]piridina; 3- metil-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzonitrilo; 4- [l-(2-clorofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 3- bromo-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzonitrilo; 4- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzoato de etilo; 4-{l-[2-cloro-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-4-il}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 13 4—(1—{1—[4—(trifluorometil)fenil]etil}-lH-pirazol-4-il)-lH pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[l-(l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-lH-pirazol-4-il]-1H pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(l-{l-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-lH-pirazol-4-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)etil]-lH-pirazol-4-il}-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(1-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(1-meti1-3-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(-ciclobutiletil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; [2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-5-(trifluorometil)fenil]-acetonitrilo; [5-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-2-(trifluorometil)fenil]-acetonitrilo; 4- {1- [ 4-fenilbut-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il} -1H-pirrolo[2,3-b]piridina; [3-cloro-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1 il]-5-(trifluorometil)fenil]-acetonitrilo; 5- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo; 4-{l-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-4-il}-1H pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo; 2- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzonitrilo; 3- cloro-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzonitrilo; 14 4- amino-5,6-difluoro-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]isoftalonitrilo; 1- { [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]metil-ciclopropanocarbonitrilo ; 5- bromo-2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitrilo; 3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-4-(trifluorometil)-benzonitrilo; 2- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-(trifluorometil)-benzonitrilo; 3- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-4-(trifluorometil)benzamida; 3- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexanona; 2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ciclohexanol; 4 —(1—{ [l-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}lH-pirazo)-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexanocarbonitrilo; 4- {{1-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2,6-diclorofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; (4-{ [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}cicldohexil)metanol; 4-[1-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina; 4-[1-(1-ciclopentilpropil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b] piridina; 4-[1-(tetrahidrofurano-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-cloro-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzonitrilo; 15 3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-(1,3-tiazol-5-il)propanonitrilo; 3-(1-metil-lH-imidazol-5-il)-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-(3 tienil)propanonitrilo; {l-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l- il]ciclopentil}acetonitrilo; 4- cloro-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitrilo; 4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ftalonitrilo; 3- metil-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzaldeído; 4- [1-(2-metil-4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 3- [4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclopentanona; 4- [1-(3-furilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-furilmetil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 3-{2-ciano-l-[4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol 1-il]etil}benzonitrilo; (3-meti1-4-[4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1 il]fenil}metanol; 3-(l-benzofuran-2-il)-3-[4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3- (3-furil)-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; {3-meti1-4-[4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-1 il]fenil}acetonitrilo; 4- metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]benzonitrilo; 16 4- [ 1-(1-ciclopentilpropil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; {l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclopentil}acetonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}benzonitrilo; 3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-(3-tienil)propanonitrilo; 4- cloro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]benzonitrilo; 3-(3-furil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclopentil}-propanonitrilo; {l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexil}acetonitrilo; {3-meti1-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]fenilJmetanol; e 3-piridin-4-il-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 31. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 3-piridin-3-il-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-[4-(metiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-(3-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-(4-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; {3-meti1-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]fenil}acetonitrilo; 17 3-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3- [3-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin- 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4 il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 5- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}piridina-2-carbonitrilo; 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-propanonitrilo; 3- (6-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin- 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-piridin-2-il-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-(6-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 6- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}piridina-2-carbonitrilo; 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 5- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}nicotinonitrilo; 3- (2-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3- [4-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3- [2-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-(3,5-dibromofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 18 5-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}isoftalonitrilo; 3-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-(4-bromo-2-tienil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 5-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}tiofeno-3-carbonitrilo; 3- (5-bromo-2-fluorofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]propanonitrilo; 3- (5-bromo-2-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil]-4-metoxibenzonitrilo; 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-4-fluorobenzonitrilo; 3-[5-bromo-2-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3- (4-bromo-2-furil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 4- (cianometoxi)-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil}-benzonitrilo; 3-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 2- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}isonicotinonitrilo; 5- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-3-furonitrilo; 3- [2-bromo-5-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 19 4-(cianometoxi)-2-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-etil}benzonitrilo; 3-pirimidin-5-il-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]propanonitrilo; 3- (2-bromopiridin-4-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 4- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}piridina-2-carbonitrilo; 3- (5-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin- 4- il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-(3-clorofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propanonitrilo; 3-(3-fenoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3 - [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-propanonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}benzoato de metilo; ácido 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]etil}benzóico; 3-[3-(lH-pirazol-4-il)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3- (3-aminofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]propanonitrilo; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil]fenil)acetamida; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil]fenil)-metanossulfonamida; 4- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}tiofeno-2-carbonitrilo; 5- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}tiofeno-2-carbonitrilo; 20 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo; N-(2-aminoetil)-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]etil}-benzamida; 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-metilbenzamida; 2- ciano-N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil}fenil)-acetamida; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etilojfenil)-nicotinamida; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-N'-isopropilureia; (3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-carbamato de isopropilo; 3- (5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-(3,3'-bipiridin-5-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-[5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]propanonitrilo; e 3- (5-etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. O composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 21 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-(3-piridin-3-ilfenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-3-[5-(l,3-tiazol-2-iltio)piridin-3-il]propanonitrilo; 3- [5-(etiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 4- {1-[1-meti1-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etil]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; l-fenil-2-[4 —(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propan-l-ona; 3-[5-(etilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3 - [5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3 - [5-(ciclohexiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; l-fenil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propan-l-ol; 3-[3-(etiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3- [3-(etilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3- [3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3 - [5-(ciclohexilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; 22 3 - [5-(ciclohexilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; 4- [ 1-(1-metil-2-feniletil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidina; 4-{1-[1-meti1-2-(3-tienil)etil]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 3- {l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]etil}benzonitrilo; 4- {1-[2-(lH-imidazol-l-il)-1-metiletil]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-{1-[1-meti1-2-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-(3-piridin-4-ilfenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3 - [5-(isopropiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-[5-(isopropilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-[5-(isopropilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-propanonitrilo; 2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-propanamida; Ν-2-nafti1-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanamida; N-l-nafti1-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanamida; N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]propanamida; N-benzil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol 1-il]propanamida; 23 N-fenil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol 1 — i1]-butanamida; N-(4-fenoxifenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]butanamida; N-2-naftil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]butanamida; N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]butanamida; N-bifenil-4-il-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]butanamida; N-(bifenil-4-ilmetil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]butanamida; N-(bifenil-3-ilmetil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]butanamida; N-(4-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-l-il]butanamida; N-l-naftil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]butanamida; 5-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-fenilnicotin-amida; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-3-(trifluorometil)benzamida; N-(3-{ [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)benzamida; 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; N-(3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}fenil)benzenossulfonamida; 3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}-N-[3-(trifluorometil)-fenil]benzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N,N-dimetilbenzenossulfonamida; N-benzil-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) lH-pirazol-l-il]etil{benzenossulfonamida; N-benzil-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil(benzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-fenilbenzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida; N-(3-cianofenil)-3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]metil}-benzamida; N-benzil-3-{[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]metil}benzamida; N-l-naftil-3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]metil}benzamida; N-2-naftil-3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]metil}benzamida; N-(3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}fenil)-2-naftamida; N-(3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}fenil)-1-naftamida; 2- fenil-N-(3-{ [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]metil}fenil)-acetamida; 3- cloro-N-(3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]metil}fenil)-benzamida; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-2-naftamida; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-1-naftamida; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]-etil}fenil)-2-fenilacetamida; 3-ciano-N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]etil}fenil)-benzamida; N- (3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-benzamida; N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-4-(trifluorometil)benzamida; 25 N-(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-N'-fenilureia; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-[4-(trifluorometil)fenil]benzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il]etil}-N-(4-metilfenil)benzamida; N-(4-cianofenil)-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-etil}benzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-Ν-2-naftilbenzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-l-naftilbenzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N,N-dimetilbenzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-piridin-3-ilbenzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-metil-N-fenilbenzamida; 3- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-ciclohexilbenzamida; N-(3-cianofenil)-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]etil}-benzamida; N-bifenil-4-il-3-(2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-etil}benzamida; N-(4-clorofenil)-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-etil}benzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-(3,4-dimetilfenil)benzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil]-N-isoxazol-3-ilbenzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-metil-N-fenilbenzenossulfonamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-propilbenzenossulfonamida; 26 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-fenil-benzenossulfonamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-Ν-2-naftilbenzenossulfonamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-ciclopropil-benzenossulfonamida; 3-[3-(piperidin-l-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil]-N-(4-metilfenil)-benzenossulfonamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil]-N-(3,4-dimetilfenil)benzenossulfonamida 3-[3-(benzilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3- [3-(benziltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 4- {[(3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}fenil)-sulfonil]metil}benzonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-metilbenzeno-sulfonamida; 3- {2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-l-naftilbenzenossulfonamida; N-bifenil-4-il-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4- il)-lH-pirazol-l-il]etil}-benzenossulfonamida; 3-[3-(benziloxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-ciclohexilbenzenossulfonamida; 3-[3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] propanonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N,N-dietilbenzenossulfonamida; 27 3-{3-[(4-etilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; N-l,3-benzodioxol-5-il-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-etil[benzenosulfonamida; 3-{3-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)sulfonil]fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-{3-[(4-oxopiperidin-l-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3 - [3-(isopropilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-{3-[(ciclohexilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]propanonitrilo; 3- [3-(octahidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3 —{3 —[(2 — feniletil)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilacetonitrilo; 3-CÍS-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilpropanonitrilo; cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexanocarbonitrilo; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexilacetonitrilo; 5-({cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]ciclohexil}tio)-lH-l,2,4-triazol-3-amina; e [cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 28 33. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 3 - [ 3-(piperazin-l-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-[3-(tiomorfolin-4-ilsulfonil)-fenil]propanonitrilo; 3-{3-[(4-hidroxipiperidin-l-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3 - [ 3-(isobutilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-3-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfoniljfenil} propanonitrilo; 3-{3-[(3-furilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 3 —{3 —[(1,l-dióxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-I-il ] propanonitrilo; 3-{3-[(piridin-4-ilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]propanonitrilo; 3-{3-hidroxi-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propil}-N,N-dimetilbenzenossulfonamida; 3- {l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]but-3-en-l-il}benzonitrilo; 4- {1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 3- {4,4-difluoro-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]but-3-en-l-il}-benzonitrilo; 4- (l-{4,4-difluoro-l-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]but-3-en-l-il}-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(1—{1-[3-(etilsulfonil)fenil]-4,4-difluorobut-3-en-l-il}-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 29 4-(1—{1-[3-(benziloxi)fenil]-4,4-difluorobut-3-en-l-il}-1H pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; 4-(l-{4,4-difluoro-l-[3-(metilsulfonil)fenil]but-3-en-l-il}-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 3-{ [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]metil}benzonitrilo; 3- {l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] butil}benzonitrilo; 4- (l-{l-[3-(etilsulfonil)fenil]-4,4-difluorobutil}-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4- [ 1-(1-ciclopentilbutil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4- [ 1-(1-ciclopenti1-4,4-difluorobut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4—il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-{l-[4,4-difluoro-l-(tetrahidrofurano-3-il)but-3-en-l-il] lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-[1-(l-ciclopropil-4,4-difluorobut-3-en-l-il)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4- [ 1-(1-ciclopenti1-4,4-difluorobutil)-lH-pirazol-4-il]-7H pirrolo[2,3-d]pirimidina; 3-(1-metilciclopentil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 1-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}ciclopropanocarbonitrilo; 3- [1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; 4- {1-[2,2,2-trifluoro-1-(lH-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(l-(lR)-2,2,2-trifluoro-1-[(4-meti1-1,3-tiazol-2- il)metil]etil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 4-{1-[1-(5-bromopiridin-3-il)-4,4-difluorobut-3-en-l-il]-lH-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 30 5-{4,4-difluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]but-3-en-l-il}nicotinonitrilo; 3-[3-(pirrolidin-l-ilsulfonil)-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-propanonitrilo; N-benzil-3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etil}-N-metilbenzenossulfonamida; 3-{ [ (3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-fenil)sulfonil]metil}-benzonitrilo; 3-{3-[(2-naftilmetil)-sulfonil]-fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-{3-[(l-feniletil)sulfonil]-fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]-propanonitrilo; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzenossulfonamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-[(lS)-l-feniletil]benzenosulfonamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-fenilbenzamida; 3-{2-ciano-l-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-(tetrahidrofurano-2-il-metil)benzenossulfonamida; 3-{3-[(ciclopropilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo trifluoroacetato; 3-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; e 3-{3-[(1-óxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il]propanonitrilo; e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 31
34. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto é 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]propanonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto é (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto é 3-ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-l-il]-propionitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Uma composição que compreende um composto de qualquer um de acordo com as reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
38. A composição de acordo com a reivindicação 37 que é adequados para administração tópica.
39. Uma composição de acordo com a reivindicação 37, em que o dito composto é 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]propanonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Uma composição de acordo com a reivindicação 37, em que o dito composto é (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-lH- il]propanonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 32
41. Uma composição de acordo com a reivindicação 37, em que o dito composto é 3-ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-l-il]-propionitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização na modulação de uma actividade de JAK. 43. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 42 em que a dita JAK é JAK1, JAK2, JAK3 ou TYK2. 44. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 42 em que a dita JAK é JAK1 ou JAK2. 45. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 42 em que a dita JAK é JAK2. 46. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 42 em que a dita modulação é inibição . 47. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 42 em que o dito composto é um inibidor selectivo de JAK2 em preferência a JAK1, JAK3 e TYK2.
48. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma doença num paciente, em que a dita doença é associada a actividade de JAK. 49. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é rejeição de aloenxerto ou doença do enxerto versus hospedeiro. 33
50. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é uma doença auto-imune.
51. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 50 em que a dita doença auto-imune é um distúrbio da pele, esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite juvenil, diabetes tipo I, lúpus, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, miastenia grave, neuropatias de imunoglobulina, miocardite, ou distúrbio auto-imune da tiróide.
52. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 50 em que a dita doença auto-imune é distúrbio bolhoso da pele.
53. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 52 em que o dito distúrbio bolhoso da pele é pênfigo vulgar (PV) ou penfigóide bolhoso (BP).
54. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é um distúrbio da pele.
55. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 54 em que o dito distúrbio da pele é dermatite atópica, psoriase, sensibilização da pele, irritação da pele, erupção da pele, dermatite de contacto ou sensibilização alérgica de contacto.
56. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é uma doença virai. 57. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 56 em que a dita doença virai é Virus Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, Virus da varicela— zóster (VZV) ou Papiloma virus humano (HPV). 34 00 LO 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é cancro • 59 . 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 58 em que o dito cancro é um tumor sólido 60 . 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 58 em que o dito cancro é cancro da próstata, cancro renal, cancro hepático, cancro de mama, cancro de pulmão, cancro da tiróide, Sarcoma < de Kaposi, Doença de Castleman ou cancro pancreático. 61. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 58 em que o dito cancro é cancro da próstata. 62 . 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 58 em que o dito cancro é hematológico. 63 . 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 58 em que o dito cancro é linfoma, leucemia, ou mieloma múltiplo. 64 . 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 58 em que o dito cancro é um cancro de pele. LO VD 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 64 em que o dito cancro de pele é linfoma de células T cutâneo ou linfoma de células B cutâneo. 66. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 58 em que o dito cancro é mieloma múltiplo. 67. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é caracterizado por uma JAK2 mutante. 35 68. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 67 em que pelo menos uma mutação da dita JAK2 mutante reside no dominio pseudo-quinase da dita JAK2. 69. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é um distúrbio mieloproliferativo.
70. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 69 em que o dito distúrbio mieloproliferativo (MPD) é policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocitica crónica (CMML), sindrome hipereosinofilica (HES), ou doença sistémica de mastócitos (SMCD).
71. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 69 em que o dito distúrbio mieloproliferativo (MPD) é policitemia vera (PV). 72. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 69 em que o dito distúrbio mieloproliferativo (MPD) é trombocitemia essencial (ET).
73. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 69 em que o dito distúrbio mieloproliferativo (MPD) é metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM).
74. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é uma doença inflamatória.
75. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 74 em que a dita doença inflamatória é uma doença inflamatória do olho. 36 76. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 75 em que a dita doença inflamatória do olho é irite, uveite, esclerite, ou conjuntivite. 77. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 74 em que a dita doença inflamatória é uma doença inflamatória do tracto respiratório. 78. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 77 em que a dita doença inflamatória do tracto respiratório refere-se ao tracto respiratório superior. 79. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 77 em que a dita doença inflamatória do tracto respiratório refere-se ao tracto respiratório inferior. 80. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 74 em que a dita doença inflamatória é uma miopatia inflamatória.
81. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 74 em que a dita doença inflamatória é miocardite.
82. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é isquemia-reperfusão ou relacionada com um evento isquêmico.
83. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é anorexia ou caquexia que resulta de ou está associada a cancro.
84. O composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é fatiga que resulta de ou está associada a cancro. 37
85. Um composto ou sal de acordo com a reivindicação 48 em que a dita doença é psoriase. 86. 0 composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 85, em que o dito composto é 3- ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 87. 0 composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 85, em que o dito composto é (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 88. 0 composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 85, em que o dito composto é 3- ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-propionitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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