EA036785B1 - ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ - Google Patents

ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA036785B1
EA036785B1 EA201691294A EA201691294A EA036785B1 EA 036785 B1 EA036785 B1 EA 036785B1 EA 201691294 A EA201691294 A EA 201691294A EA 201691294 A EA201691294 A EA 201691294A EA 036785 B1 EA036785 B1 EA 036785B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
jak
group
alkyl
Prior art date
Application number
EA201691294A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691294A2 (ru
Inventor
Джеймс Д. Роджерс
Стейси Шепард
Томас П. Мадускуи
Хайшэн Ван
Нику Фалахатпишех
Мария Рафальски
Аргириос Г. Арванитис
Льюис Сторейс
Рави Кумар Джаллури
Джордан С. Фридман
Кришна Вадди
Original Assignee
Инсайт Холдингс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37903501&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA036785(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Холдингс Корпорейшн filed Critical Инсайт Холдингс Корпорейшн
Publication of EA201691294A2 publication Critical patent/EA201691294A2/ru
Publication of EA036785B1 publication Critical patent/EA036785B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гетероарилзамещенным пирроло[2,3-d]пиримидинам (I), которые модулируют активность янус-киназы и могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с активностью янус-киназы. Более конкретно, в изобретении заявлено применение соединения 3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли для лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ) у пациента, при этом указанное заболевание связано с активностью JAK. Также в изобретении заявлено лекарственное средство для лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом, включающее терапевтически эффективное количество 3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли. Указанное соединение может представлять собой (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль или (3S)-3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероарил-замещенным пирроло[2,3-d]пиримидинам, которые модулируют активность янус-киназы и могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включая, например, заболевания, связанные с иммунной системой, кожные заболевания, миелоидные пролиферативные заболевания, рак и другие заболевания.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы (PK) представляют собой группу ферментов, которые регулируют различные важные биологические процессы, включая рост, выживание и дифференциацию клеток, образование и морфогенез органов, неоваскуляризацию, восстановление и регенерацию тканей наряду с прочим. Протеинкиназы проявляют свои физиологические функции, катализируя фосфорилирование белков (или субстратов) и таким образом модулируя клеточную активность субстратов в различном биологическом контексте. Помимо функций в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют более специализированную роль в организме хозяина при заболеваниях человека, включая рак. Набор протеинкиназ (также упоминаемых как онкогенные протеинкиназы), когда нарушена их регуляция, может вызвать образование и рост опухоли и дополнительно вносить вклад в сохранение и прогрессирование опухоли (Blume-Jensen P. et al., Nature, 2001, 411(6835):355-365). До сих пор онкогенные протеинкиназы представляют собой наиболее большую и наиболее привлекательную группу белковых мишеней для вмешательства в раковые заболевания и разработку лекарственных средств.
Протеинкиназы могут быть разделены на киназы рецепторного и нерецепторного типа. Рецепторные тирозинкиназы (RTK) имеют внеклеточную часть, трансмембранный домен, и внутриклеточную часть, тогда как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внеклеточными. RTK-опосредованная сигнальная трансдукция обычно инициируется за счет внеклеточного взаимодействия с определенным фактором роста (лиганд), обычно с последующей димеризацией рецептора, стимуляцией активности собственного белка тирозинкиназы и трансфосфорилированием рецептора. Тем самым создаются сайты связывания для молекул внутриклеточной сигнальной трансдукции, и это приводит к образованию комплексов со спектром цитоплазматических сигнальных молекул, что облегчает подходящий клеточный ответ, такой как деление, дифференциация клетки, метаболические эффекты и изменения во внеклеточном микроокружении.
В настоящее время идентифицировано по крайней мере 19 различных подсемейств RTK. Одно из подсемейств RTK, обозначаемое HER, включает EGFR, HER2, HER3 и HER4 и связывает такие лиганды, как эпителиальные факторы роста (EGF), TGF-α, амфирегулин, HB-EGF, бетацеллюлин и герегулин. Второе семейство RTK, обозначаемое как подсемейство инсулина, включает INS-R, IGF-1R и IR-R. Третье семейство, подсемейство PDGF, включает PDGF альфа и бета рецепторы, CSFIR, c-kit и FLK-II. Другое подсемейство RTK, упоминаемое как подсемейство FLK, охватывает рецептор со вставкой киназного домена фетальную киназу печени 1 (KDR/FLK-1), фетальную киназу печени 4 (FLK-4) и fms-подобную тирозинкиназу (flt-1). Два других подсемейства RTK были обозначены как FGF семейство рецепторов (FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4) и подсемейство Met (c-Met, Ron и Sea). Подробное обсуждение протеинккиназ см., например, в публикациях Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 411(6835):355365 и Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600):1912-1934.
Нерецепторный тип тирозинкиназ также состоит из множества подсемейств, включая Src, Btk, Abl, Fak и Jak. Каждое из этих подсемейств может быть дополнительно разделено на множество членов, которые часто связаны с онкогенезом. Семейство Src, например, является наибольшим и включает наряду с прочими Src, Fyn, Lck и Fgr. Подробное обсуждение данных киназ см. Bolen J.B. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8):2025-31.
Значительное число тирозинкиназ (как рецепторных, так и нерецепторных) связано с раком (см. Madhusudan S., Ganesan T.S. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004, 37(7):618-35). Клинические исследования дают возможность полагать, что сверхэкспрессия или нарушение функций тирозинкиназ также могут иметь прогнозируемое значение. Например, члены семейства HER ряда RTK связаны с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы, колоректальном раке, раке головы и шеи и раке легких. Мутация тирозинкиназы c-Kit связана с пониженной выживаемостью при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. При острой миелогенной лейкемии мутация Flt-3 предсказывает более короткую выживаемость без заболевания. Экспрессия VEGFR, которая является важной для ангиогенеза опухолей, связана с более низкой степенью выживания при раке легких. Экспрессия киназы Tie-1 обратно пропорционально коррелирует с выживанием при раке желудка. Экспрессия BCR-Abl является важным фактором предсказания ответной реакции при хронической миелогенной лейкемии, а тирозинкиназа Src является индикатором неблагоприятного прогноза на всех стадиях колоректального рака.
Иммунная система дает ответную реакцию на повреждение и угрозу патогенов. Цитокины представляют собой низкомолекулярные полипептиды или гликопротеины, которые стимулируют биологические ответные реакции виртуально во всех типах клеток. Например, цитокины регулируют множество путей, вовлеченных в воспалительную ответную реакцию хозяина на сепсис. Цитокины влияют на клеточную дифференциацию, пролиферацию и активацию, и они могут модулировать как провоспалитель
- 1 036785 ную, так и противовоспалительную ответную реакцию, давая возможность хозяину подходящим образом реагировать на патогены.
Связывание цитокина с рецептором на поверхности клетки инициирует внутриклеточные сигнальные каскады, которые трансдуцируют межклеточный сигнал в ядро, в конечном счете приводя к изменениям в экспрессии генов. Путь, включающий семейство янус-киназ протеинтирозинкиназ (JAK) и сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT), занят в передаче сигнала для широкого ряда цитокинов. Обычно цитокиновые рецепторы не обладают собственной тирозинкиназной активностью и, следовательно, требуют рецептор-связанных киназ для распространения каскада фосфорилирования. JAK выполняют эту функцию. Цитокины связываются с рецепторами, вызывая димеризацию рецепторов, и это дает возможность киназам JAK фосфорилировать друг друга, а также определенные тирозиновые мотивы в цитокиновых рецепторах. STAT, которые распознают данные мотивы фосфотирозина, привлекаются рецептором и затем сами активируются за счет JAK-зависимого фосфорилирования тирозина. После активации STAT диссоциируют от рецептора, димеризуются и направляются в ядро для связывания со специфическими сайтами ДНК и изменения транскрипции (Scott, M.J., С.J. Godshall, et al. (2002). Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis, Clin. Diagn. Lab. Immunol. 9(6):1153-9).
Семейство JAK играет роль в цитокин-зависимом регулировании пролиферации и функции клеток, вовлеченных в иммунный ответ. В настоящее время имеется четыре известных члена семейства JAK млекопитающих: JAK1 (также известная как янус-киназа-1), JAK2 (также известная как янус-киназа-2), JAK3 (также известная как янус-киназа лейкоцитов; JAKL; 1-JAK и янус-киназа-3) и TYK2 (также известная как протеин-тирозинкиназа 2). Белки JAK колеблются в размере от 120 до 140 кДа и включают сеть консервативных гомологичных доменов JAK (JH), один из них представляет собой функциональный каталитический киназный домен, и другой представляет собой псевдокиназный домен, потенциально выполняющий регулирующую функцию и/или служащий в качестве стыковочного сайта для STATs (Scott, Godshall et al. 2002, см. выше).
Тогда как JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно, сообщается, что JAK3 предпочтительно экспрессируется в природных киллерных (NK) клетках, а не в Т-клетках в состоянии покоя, что позволяет предположить ее роль в лимфоидной активации (Kawamura, М., D.W. McVicar, et al. (1994). Molecular cloning of 1-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91(14):6374-8).
Не только цитокин-стимулированные иммунные и воспалительные ответные реакции действительно вносят свой вклад в защиту хозяина, но они также играют роль в патогенезе заболеваний: патологии, такие как тяжелый объединенный иммунодефицит (SCID) возникают из-за недостаточной активности и подавления иммунной системы, а гиперактивность и аномальная иммунная/воспалительная ответная реакция вносят вклад в патологию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный и псориатический артрит, астма и системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, сахарный диабет типа I, бульбоспинальный паралич, тиреоидит, иммуноглобулиновые невропатии, миокардит, а также болезни, такие как склеродерма и остеоартрит (Ortmann, R.А., Т. Cheng, et al. (2000). Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation, Arthritis Res. 2(1):16-32). Кроме того, абсолютно обычными являются синдромы со смешанным проявлением аутоиммунного и иммунодефицитного заболевания (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways, J. Clin. Invest. 109(10):1261-9). Таким образом, терапевтические агенты обычно направлены на увеличение или подавление иммунных и воспалительных путей соответственно.
Дефицит в экспрессии членов семейства JAK связан с болезненными состояниями. Мыши Jak1-/являются мелкими при рождении, плохо выкармливаются и умирают в перинатальный период (Rodig, S.J., M.A. Meraz et al. (1998), Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses, Cell, 93(3): 373-83). Эмбрионы мышей Jak2-/- страдают анемией и умирают примерно на 12,5 день после совокупления вследствие отсутствия фиксированного эритропоэза. JAK2-дефициmные фибробласты не дают ответной реакции на IFN гамма, хотя ответные реакции на IFN альфа/бета и IL-6 не затрагиваются.
JAK2 функционирует при сигнальной трансдукции специфической группы цитокиновых рецепторов, необходимых для определяющего эритропоэза (Neubauer, H., A. Cumano, et al. (1998). Cell 93(3):397409; Parganas, E., D. Wang, et al. (1998). Cell, 93(3):385-95). Оказалось, что JAK3 играет роль при нормальном развитии и функционировании В- и Т-лимфоцитов. Сообщалось, что мутации JAK3 являются ответственными за аутосоматический рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) у людей (Candotti, F., S.A. Oakes, et al. (1997). Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency, Blood, 90(10): 3996-4003).
Путь JAK/STAT и, в частности, всех четырех членов семейства JAK, как предполагается, играет роль в патогенезе астматической ответной реакции, при хроническом обструктивном заболевании легких, бронхите и других родственных воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей. Например, аномальные иммунные ответные реакции, которые характерны для астмы, сочетаются с набором CD4+ Т-хелперных клеток, определяемых как Т-хелперные 2 (Th2) клетки. Передача сигнала посредст
- 2 036785 вом цитокинового рецептора IL-4 стимулирует JAK1 и JAK3 для активации STAT6, а передача сигнала посредством IL-12 стимулирует активацию JAK2 и TYK2 и последующее фосфорилирование STAT4. STAT4 и STAT6 контролируют множество аспектов дифференциации CD4+ Т-хелперных клеток (Pernis, А.В. and Р.В. Rothman (2002). JAK-STAT signaling in asthma, J. Clin. Invest. 109(10):1279-83). Кроме того, было установлено, что TYK2-дефицитные мыши имеют повышенную склонность к аллергическому воспалению дыхательных путей, опосредованному Th2-клетками (Seto, Y., H. Nakajima, et al. (2003). Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice, J. Immunol. 170(2):107783). Более того, множество цитокинов, которые передают сигнал через киназы JAK, связаны с воспалительными заболеваниями или состояниями верхних дыхательных путей, такими как поражающие нос и носовые пазухи (например, ринит, синусит), независимо от того, являются ли они классической аллергической реакцией или нет.
Путь JAK/STAT также вовлечен в воспалительные заболевания/состояния глаз, включая, но не ограничиваясь указанным, воспаление радужной оболочки глаза, увеит, склерит, конъюнктивит, а также хронические аллергические ответные реакции. Следовательно, ингибирование киназ JAK может играть благоприятную роль при терапевтическом лечении данных заболеваний.
Путь JAK/STAT и, в частности, JAK3 также играет роль при раке иммунной системы. При Т-клеточной лейкемии/лимфоме взрослых (ATLL) CD4' Т-клетки человека приобретают трансформированный фенотип, событие, которое коррелирует с приобретением конститутивного фосфорилирования JAK и STAT. Кроме того, связь между JAK3 и активацией STAT-1, STAT-3 и STAT-5 и развитием клеточного цикла была продемонстрирована путем как окрашивания с помощью йодида пропидия, так и внедрения бромдеоксиуридина в клетки четырех протестированных пациентов с ATLL. Данные результаты позволяют предположить, что активация JAK/STAT связана с репликацией лейкемических клеток и что терапевтические подходы, направленные на ингибирование JAK/STAT, могут рассматриваться как останавливающие неопластический рост (Takemoto, S., J.С. Mulloy, et al. (1997). Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(25):13897-902).
Блокирование сигнальной трансдукции на уровне киназ JAK дает перспективу разработки подхода к лечению рака человека. Цитокины семейства интерлейкинов 6 (IL-6), которые активируют сигнальный трансдуктор gp130, являются основными факторами выживания и роста для клеток множественной миеломы человека (ММ). Предполагается, что сигнальная трансдукция gp130 вовлекает JAK1, JAK2 и Tuk2 и расположенные в прямом направлении (5'-3') эффекторы STAT3 и митоген-активированные протеинкиназные (MAPK) пути. В IL-6 зависимой ММ клеточных линиях, обработанных ингибитором JAK2 тирфостином AG490, ингибировались активность киназы JAK2 и фосфорилирование ERK2 и STAT3. Кроме того, подавлялась пролиферация клеток и индуцировался апоптоз. (De Vos, J., M. Jourdan, et al. (2000). JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells, Br. J. Haematol. 109(4):823-8). Однако в некоторых случаях AG4 90 может индуцировать состояние бездействия опухолевых клеток в действительности, затем защитить их от смерти.
Активация JAK/STAT при раке может происходить по многочисленным механизмам, включая стимуляцию цитокина (например, IL-6 или GM-CSF) или за счет уменьшения эндогенных супрессоров передачи сигнала посредством JAK, таких как SOCS (супрессор или цитокиновая передача сигнала) или PIAS (протеиновый ингибитор активированной STAT) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Важным является то, что активация передачи сигнала посредством STAT, а также других путей в прямом направлении от JAK (например, Akt) коррелирует с неблагоприятным прогнозом для многих типов рака (Bowman, Т., et al. Oncogene, 19:2474-2488, 2000). Кроме того, повышенные уровни циркулирующих цитокинов, которые передают сигнал посредством JAK/STAT, могут неблагоприятным образом влиять на состояние здоровья пациента, поскольку предполагается, что они играют эпизодическую роль при кахексии и/или хронической усталости. По существу, ингибирование JAK может иметь терапевтическое значение при лечении рака у пациентов по причинам, которые далеко расширяют потенциал противоопухолевой активности. Данные для кахексии могут привести к дополнительному выигрышу механистической поддержки от того факта, что фактор насыщения - лептин предает сигналы посредством JAK.
Янус-киназа 3 (JAK3) как фармакологическая цель успешно использовалась для контролирования отторжения аллотрансплантата и болезни трансплантат-против-хозяина (GVHD). В дополнение к ее вовлеченности в передачу сигнала цитокиновых рецепторов JAK3 также занята в сигнальном пути CD40 моноцитов периферической крови. Во время CD40-индуцированного созревания миелоидных дендритных клеток (DCs) индуцируется активность JAK3 и увеличивается совместно стимулированная молекулярная экспрессия, продуцирование IL-12 и наблюдается сильная аллогенная стимулирующая способность. Рационально разработанный ингибитор JAK3, WHI-P-154, предотвращает данные действия, останавливая DCs на не созревшем уровне, что позволяет предположить, что иммуносупрессорная терапия, имеющая целью тирозинкиназу JAK3, может также затрагивать функцию миелоидных клеток (Saemann, M.D., С. Diakos, et al. (2003). Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3, Am. J. Transplant. 3(11):1341-9). На системе мыши
- 3 036785 ной модели также было показано, что JAK3 является важной молекулярной мишенью для лечения аутоиммунного инсулин-зависимого сахарного диабета (типа I). Рационально разработанный ингибитор JAK3, JANEX-1 проявил сильную иммуномодулирующую активность и замедлял начало появления диабета на NOD-мышиной модели аутоиммунного диабета типа I (Cetkovic-Cvrlje, M., A.L. Dragt, et al. (2003). Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice, Clin. Immunol. 106(3): 213-25).
Было предположено, что ингибирование тирозинкиназы JAK2 может быть благоприятным для пациентов с миелопролиферативными нарушениями (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005:387-397). Миелопролиферативные нарушения (MPD) включают истинную полицитемию (PV), идиопатическую тромбоцитопению (ET), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хроническую миелогенную лейкемию (CML), хроническую миеломоноцитную лейкемию (CMML), гиперэозинофильный синдром (HES) и системное заболевание мастоцитов (SMCD). Хотя, как полагают, миелопролиферативные нарушения вызывает благоприобретенная соматическая мутация в гематопоэтических предшественниках, генетическая основа данных заболеваний неизвестна. Однако сообщалось, что гематопоэтические клетки большинства пациентов с PV и значительного числа пациентов с ЕТ и МММ обладают повторяющимися периодически соматическими активирующими мутациями в тирозинкиназе JAK2. Также сообщалось, что ингибирование киназы JAK2V617F небольшими молекулами ингибиторами приводит к ингибированию пролиферации гематопоэтических клеток, что позволяет предположить, что тирозинкиназа JAK2 является потенциальной мишенью для фармакологического ингибирования у пациентов с PV, ET и МММ.
Также предполагается, что ингибирование киназ JAK имеет терапевтическое преимущество для пациентов, страдающих от кожных иммунных нарушений, таких как псориаз и кожная аллергическая реакция. Общепринято, что при псориазе обыкновенном, наиболее распространенной форме псориаза, Т-лимфоциты имеют важность для поддержания заболевания и связанными с ним псориатическими бляшками (Gottlieb, А.В., et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:19-34). Псориатические бляшки содержат существенный иммунный инфильтрат, включая лейкоциты и моноциты, а также многочисленные слои эпидермы с повышенной пролиферацией кератиноцита. Тогда как первоначальная активация иммунных клеток при псориазе происходит по зависящему от болезни механизму, предполагается что поддержание заболевания зависит от числа воспалительных цитокинов, в дополнение к различным хемокинам и факторам роста (JCI, 113:1664-1675). Многие из них, включая интерлейкины -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 и -23, а также GM-CSF и IFNy, передают сигнал посредством янус-киназ (JAK) (Adv Pharmacol. 2000; 47:113-74). По существу, блокирование сигнальной трансдукции на уровне киназ JAK может привести к терапевтическому выигрышу у пациентов, страдающих от псориаза или других иммунных нарушений кожного покрова.
Известно, что некоторые лекарственные средства могут вызывать иммунные реакции, такие как кожная сыпь или диарея у некоторых пациентов. Например, применение некоторых новых направленных противораковых агентов, таких как Иресса, Эритукс и Тарцева индуцировало угревидную сыпь у некоторых пациентов. Другой пример относится к тому факту, что некоторые наружно применяемые лекарственные средства вызывают раздражение кожи, кожную сыпь, контактный дерматит или аллергическую контактную реакцию кожи. У некоторых пациентов данные иммунные реакции могут вызывать беспокойство, но для других иммунные реакции, такие как сыпь или диарея, могут привести к невозможности продолжать лечение. Хотя движущая сила таких иммунных реакций полностью не ясна к настоящему времени, данные иммунные реакции, вероятно, связаны с иммунным инфильтратом.
Проводится широкий поиск ингибиторов янус-киназы или родственных киназ, и в нескольких публикациях сообщается об эффективных классах соединений. Например, о некоторых ингибиторах сообщается в WO 99/65909, патенте США 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205 и WO 01/42246. О гетероарилзамещенных пирролах и других соединениях сообщается в WO 2004/72063 и WO 99/62908.
Таким образом, постоянно необходимы новые или усовершенствованные агенты, которые ингибируют киназы, такие как янус-киназы, которые действуют как иммуноподавляющие агенты при трансплантации органов, а также в качестве агентов для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний (например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, астма, диабет типа I, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, болезнь Альцгеймера), заболеваний, которые включают гиперактивную воспалительную ответную реакцию (например, экзема), аллергий, рака (например, рак предстательной железы, лейкемия, множественная миелома) и некоторых иммунных реакций (например, кожная сыпь или контактный дерматит или диарея), вызванных другими лекарственными средствами, некоторые из которых упомянуты. Описанные здесь соединения, композиции и способы отвечают данной необходимости и другим целям.
- 4 036785
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к применению соединения 3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли для лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ) у пациента, при этом указанное заболевание связано с активностью JAK. Соединение представляет собой (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль или соединение представляет собой (3S)-3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится также к лекарственному средству для лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ), включающее терапевтически эффективное количество 3-циклопентил-3-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение представляет собой (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль или (3S)-3-циклопентил-3-[4(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится, между прочим, к соединениям, которые модулируют активность одной или нескольких из JAK и могут использоваться, например, для лечения заболеваний, связанных с экспрессией или активностью JAK. Соединения по изобретению имеют формулу I (Y)n-Z
Т—А2
И \\
I включая их фармацевтически приемлемые солевые формы или пролекарства, где
А1 и А2 независимо выбирают из С и N;
Т, U и V независимо выбирают из О, S, N, CR5 и NR6, где 5-членное кольцо, образованное A1, A2, U, Т и V, является ароматическим;
X представляет собой N или CR4;
Y представляет собой C1-8алкилен, С2-8алкенилен, С2-8алкинилен, (CR11R12)p-(С3-10циклоалкилен)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(арилен)-(CR11R12)q, (cR11R12)p-(c1-10гетероциклоалкилен)-(CR11R12)q, CR11R12)p-(гетероарилен)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-O(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q,(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q или (CR1rR12)pS(O)2NRc(CRftR12)q, где указанные C1-8алкилен, C2-8алкенилен, C2-8алкинилен, циклоалкилен, арилен, гетероциклоалкилен или гетероарилен, необязательно являются замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -D1-D2-D3-D4;
Z представляет собой Н, галоген, C1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, C1-4галогеналкил, галогенсульфанил, C1-4гидроксиалкил, C1-4цианоалкил, =C-Ri, =N-Ri, Су1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, С(=NR1)NRcRd, NRcC(=NR‘)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6алкил)Rb и S(O)2NRcRd, где указанные C1-8алкил, C2-8алкенил или C2-8алкинил необязательно являются замещенными 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4галогеналкила, галогенсульфанила, C1-4гидроксиалкила, C1-4цианоалкила, Су1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC (O)NRcRd, NRcC(O)ORa, С (=NRj) NRcRd, NRcC (=NRj) NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6алкил))Rb и S(O)2NRcRd;
где в случае, когда Z представляет собой Н, n равно 1;
или фрагмент -(Y)n-Z вместе с i) А2, к которому фрагмент присоединен, ii)R5 или R6 либо в Т, либо в V и iii) атомом С или N, к которому R5 или R6 либо в Т, либо в V присоединен, образует 4-20-членное арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, конденсированное с 5-членным кольцом, образованным A1, A2, U, Т и V, где указанные 4-20-членное арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо необязательно являются замещенными 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из -(W)m-Q;
- 5 036785
W представляет собой С1-8алкиленил, С2-8алкениленил, С2-8алкиниленил, О, S, С(О), C(O)NRc', С(О)О, ОС(О), OC(O)NRc', NRc', NRc'C(O)NRd', S(O), S(O)NRc', S(O)2 или S(ObNRc';
Q представляет собой Н, галоген, CN, NO2, C1-8алкил, С2-8алкенил, C2-8алкинил, C1-8галогеналкил, галогенсульфанил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанные C1-8алкил, C2-8алкенил, C2-8алкинил, C1-8галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил необязательно являются замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4галогеналкила, галогенсульфанила, C1-4гидроксиалкила, C1-4цианоалкила, Су2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', ОС (O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rb', NRc'C(O)NRc'Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', NRc'S(O)2Rb' и S(O)2NRc'Rd';
Су1 и Су2 независимо выбирают из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно являются замещенными 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4галогеналкила, галогенсульфанила, C1-4гидроксиалкила, ^^цианоалкила, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, ОС(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRCC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb и S(O)2NRcRd;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4галогеналкила, галогенсульфанила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR'R. NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 и S(O)2NR9R10;
R5 представляет собой Н, галоген, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C1-4галогеналкил, галогенсульфанил, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 или S(O)2NR9R10;
R6 представляет собой Н, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C1-4галогеналкил, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8 или S(O) ;\RR';
R7 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
R8 представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
R9 и R10 независимо выбирают из Н, C1-10алкила, C1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкилкарбонила, арилкарбонила, C1-6алкилсульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила или
R9 и R10 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 и R12 независимо выбирают из Н и -Е1-Е2-Е3-Е4;
D1 и Е1 независимо отсутствуют или независимо выбирают из C1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена, арилена, циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклоалкилена, где каждый из C1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена, арилена, циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклоалкилена необязательно является замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, NO2, N3, SCN, ОН, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C2-8алкоксиалкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и C2-8диалкиламино;
D2 и Е2 независимо отсутствуют или независимо выбирают из C1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена, (C1-6алкилен)r-O-(C1-6алкилен)s, (C1-6алкилен)r-S-(C1-6алкилен)s, (C1 -6алкилен)r-NRe-(C1 -6алкилен)8, (C1 -6алкилен)r-CO-(C1 -6алкилен)8, (C1 -6алкилен)r-COO-(C1 -6алкилен)8, (C1-6алкилен)r-CONRe-(C1 -6алкилен)8, (C1 -6алкилен)r-SO-(C1 -6алкилен)8, (C1 -6алкилен)r-SO2-(C1 -6алкилен)8, (C1-6алкилен)r-SONRe-(C1-6алкилен)s и (C1-6алкилен)r-NReCONRf-(C1-6алкилен)s, где каждый из C1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена необязательно является замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, NO2, N3, SCN, ОН, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C2-8алкоксиалкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и C2-8диалкиламино;
D3 и Е3 независимо отсутствуют или независимо выбирают из Cl-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена, арилена, циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклоалкилена, где каждый из Cl-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена, арилена, циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклоалкилена необязательно является замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, NO2, N3, SCN, ОН, Cl-6алкила, Cl-6галогеналкила, C2-8алкоксиалкила, Cl-6алкокси, Cl-6галогеналкокси, амино, Cl-6алкиламино и C2-8диалкиламино;
D4 и Е4 независимо выбирают из Н, галогена, Cl-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, Cl-4галогеналкила, галогенсульфанила, Cl-4гидроксиалкила, Cl-4цианоалкила, Су1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, С(=NR1)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb,
- 6 036785
C(=NO(C1-6алкил)Rb и S(O)2NRcRd, где указанные С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил необязательно являются замещенными 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4галогеналкила, галогенсульфанила, C1-4гидроксиалкила, C1-4цианоалкила, Су1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, С(=NR1)NRcRd, NRcC(=NR1)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6алкил))Rb и S(O)2NRcRd;
Ra представляет собой Н, Су1, -(C1-6алкил)-Су1, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, где указанные C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил необязательно являются замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Rb представляет собой Н, Су1, -(C1-6алкил)-Су1, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, где указанные C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил необязательно являются замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Ra' и Ra независимо выбирают из Н, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где указанные C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно являются замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Rb' и Rb независимо выбирают из Н, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где указанные C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно являются замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Rc и Rd независимо выбирают из Н, Су1, -(C1-6алкил)-Су1, C1-10алкила, C1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, где указанные C1-10алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил необязательно являются замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Су1, -(C1-6алкил)-Су1, ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкила и галогенсульфанила; или
Rc и Rd вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Су1, -(C1-6алкил)-Су1, ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С1-6галогеналкила и галогенсульфанила;
Rc' и Rd' независимо выбирают из Н, C1-10алкила, C1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где указанные C1-10алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно являются замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила; или
Rc' и Rd' вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Rc и Rd независимо выбирают из Н, C1-10алкила, C1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где указанные С1-10алкил, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно являются замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, галогенсульфанила, C1-6галогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила; или
Rc и Rd вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, амино, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
R1 представляет собой Н, CN, NO2 или C1-6алкил;
- 7 036785
Re и Rf независимо выбирают из Н и С1-6алкила;
Rj представляет собой Н, CN или NO2;
m равно 0 или 1;
n равно 0 или 1;
р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
r равно 0 или 1;
s равно 0 или 1;
В некоторых вариантах осуществления в том случае, когда X представляет собой N, n равно 1, и фрагмент, образованный А1, А2, U, Т, V и -(Y)n-Z имеет формулу
Y не является (CR11R12)рС(О)NRc(CR11R12)q.
В некоторых вариантах осуществления в том случае, когда X представляет собой N, 5-членное кольцо, образованное A1, A2, U, Т и V, отлично от пирролила.
В различных местах в настоящем описании заместители соединений по изобретению раскрываются в виде групп или в виде диапазонов. Преднамеренно подразумевается, что изобретение включает каждую и любую субкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин С1-6алкил специально предназначен для отдельного раскрытия метила, этила, С3-алкила, С4-алкила, С5-алкила и С6-алкила.
Дополнительно следует понимать, что некоторые отличительные особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть обеспечены в сочетании с единственным вариантом осуществления. Наоборот, различные отличительные особенности изобретения, которые для краткости описаны в контексте единственного варианта осуществления также могут быть обеспечены по отдельности или в любой подходящей субкомбинации.
В различных местах в настоящем описании описываются связывающие заместители. Специально подразумевается, что каждый связывающий заместитель включат как прямую, так и обратную форму связывающего заместителя. Например, -NR(CR'R)n- включает как NR(CR'R)n, так и -(CR'R)nNR-. Когда в структуре ясно требуется связывающая группа, в качестве связывающей группы следует понимать переменные Маркуша, перечисленные для такой группы. Например, если структура требует присутствия связывающей группы и определение группы Маркуша для данной переменной перечисляет алкил или арил, то следует понимать, что алкил или арил представляют собой алкиленовую группу или ариленовую группу, соответственно.
Термин n-членный, где n представляет собой целое число, описывает число образующих кольцо атомов в фрагменте, где число образующих кольцо атомов равно n. Например, пиперидинил представляет собой пример 6-членного гетероциклоалкильного кольца и 1,2,3,4-тетрагидронафталин представляет собой пример 10-членной циклоалкильной группы.
Для использования в данном описании подразумевается, что термин алкил относится к насыщенным углеводородным группам, которые являются линейными или разветвленными. Примеры алкильных групп включают метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 атомов углерода. Связывающая алкильная группа упоминается в данном описании как алкилен.
Для использования в данном описании термин алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или более двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и т.п. Связывающая алкенильная группа упоминается в данном описании как алкенилен.
Для использования в данном описании термин алкинил относится к алкильной группе, имеющей одну или более тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и т.п. Связывающая алкинильная группа упоминается в данном описании как алкинилен.
Для использования в данном описании термин галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5 и т.п.
Для использования в данном описании термин галогенсульфанил относится к серосодержащей группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогенсульфанильных групп включают пентагалогенсульфанильные группы, такие как SF5.
Для использования в данном описании термин арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых
- 8 036785 вариантах осуществления арильные группы содержат от 6 до примерно 20 атомов углерода. Связывающая арильная группа упоминается в данном описании как арилен.
Для использования в данном описании термин циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородам, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) группы и спироциклы. Образующие кольцо атомы углерода циклоалкильной группы необязательно могут быть замещенными оксо или сульфидо группой. Циклоалкильные группы также включают циклоалкилидены. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п. Также в определение циклоалкила включены фрагменты, которые содержат одно или несколько конденсированных ароматических колец (т.е. имеющие общую связь) с циклоалкильным кольцом, например бензо- или тиенильные производные пентана, пентена, гексана и т.п. Циклоалкильная группа, содержащая конденсированное ароматическое кольцо может быть присоединена через любой образующий кольцо атом, включая образующие кольцо атомы конденсированного ароматического кольца. Связывающая циклоалкильная группа упоминается в данном описании как циклоалкилен.
Для использования в данном описании термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклу, имеющему по крайней мере один гетероатом в кольце, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода и в следующих вариантах осуществления от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 3 до примерно 14, от до примерно 14, от 3 до примерно 7 или 5-6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 14, от 1 до примерно 3 или 1-2 гетероатома. Связывающая гетероарильная группа упоминается в данном описании как гетероарилен.
Для использования в данном описании термин гетероциклоалкил относится к неароматическим гетероциклам, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы, где один или несколько из образующих кольцо атомов углерода заменен на гетероатом, такой как атом О, N или S. Гетероциклоалкильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы, а также спироциклы. Пример гетероциклоалкильных групп включает морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п. Образующие кольцо атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы необязательно могут быть замещенными оксо или сульфидо группой. Также в определение гетероциклоалкила включены фрагменты, которые содержат одно или несколько конденсированных ароматических колец (т.е. имеющие общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например фталимидил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена через образующий кольцо атом углерода или образующий кольцо гетероатом. Гетероциклоалкильная группа, содержащая конденсированное ароматическое кольцо, может быть присоединена через любой образующий кольцо атом, включая образующий кольцо атом конденсированного ароматического кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода и в дополнительных вариантах осуществления от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 4 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или 5-6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или 1-2 гетероатома. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-3 двойных или тройных связи. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-2 двойных или тройных связей. Связывающая гетероциклоалкильная группа упоминается в данном описании как гетероциклоалкилен.
Для использования в данном описании гало или галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Для использования в данном описании термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, а термин циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Примером арилалкильной группы является бензил.
Для использования в данном описании термин гетероарилалкил относится к алкилу, замещенному гетероарилом, и гетероциклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклоалкилом.
Для использования в данном описании термин амино относится к NH2.
- 9 036785
Для использования в данном описании термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой.
Для использования в данном описании термин диалкиламино относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами.
Для использования в данном описании термин гидроксилалкил относится к алкильной группе, замещенной гидроксилом.
Для использования в данном описании термин цианоалкил относится к алкильной группе, замещенной циано. Атом углерода цианогруппы обычно не входит в счет углеродов, предшествующих термину. Например, цианометил рассматривается в данном описании как C1 цианоалкильная группа.
Описанные здесь соединения могут быть асимметрическими (например, содержащими одни или несколько стереоцентров). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, включены в объем изобретения, если не указано другого. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Известные из уровня техники способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных веществ включают такие, как разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, соединений с C=N двойными связями и т.п. также могут присутствовать в описанных здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры также подразумеваются в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм.
Разделение на оптические изомеры рацемических смесей соединений может быть проведено с помощью любого из многочисленных способов, известных в данной области. Иллюстративный способ включает дробную кристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая представляет собой оптически активную солеобразующую органическую кислоту. Подходящими разделяющими агентами для способов дробной кристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как D- и L- формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, пригодные для способов дробной кристаллизации, включают стереозомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, S- и R- формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицин, норэфедрин, эфедрин, N-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и т.п.
Разделение на оптические изомеры рацемических смесей также может быть проведено путем элюирования на колонке, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящая композиция растворителей для элюирования может быть определена специалистом в данной области.
Соединения по изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы являются результатом замены простой связи со смежной двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые представляют собой изомерные протонированные состояния, имеющие одну и ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают пары кетон-енол, пары амид-имидиновая кислота, пары лактамлактим, пары амид-имидиновая кислота, пары енамин-имин и кольцеобразные формы, где протон может занимать два или более положений в гетероциклической системе, например 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Ни 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н-и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или же они стерически зафиксированы в одной форме за счет подходящего замещения.
Соединения по изобретению дополнительно включают гидраты и сольваты, а также безводные и несольватированные формы.
Соединения по изобретению также включают все изотопы атомов, существующих в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют такой же атомный номер, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению и их соли по существу являются выделенными. Под выражением по существу выделенные подразумевается, что соединения по крайней мере частично или по существу отделены от окружающей среды, в которой они образовались или были обнаружены. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением по изобретению. Разделение по существу может включать композиции, содержащие по крайней мере примерно 50%, по крайней мере примерно 60%, по крайней мере примерно 70%, по крайней мере примерно 80%, по крайней мере примерно 90%, по крайней мере примерно 95%, по крайней мере примерно 97% или по крайней мере примерно 99% по весу соединения по изобретению или его соли. Способы выделения соединений и солей являются обычными для данной области.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, как они использованы в данном описании, понятны в данной области и относятся обычно к температуре, например к температуре реакции, которая является близкой к температуре в комнате, где проводят реакцию, например к темпера
- 10 036785 туре от примерно 20 до примерно 30°С.
Выражение фармацевтически приемлемый используется в данном описании для упоминания тех соединений, веществ, композиций и/или препаративных дозированных форм, которые в рамках значимого медицинского суждения являются подходящими для применения в контакте с тканями организма человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением преимущество/риск.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений. Для использования в данном описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, в которых исходные соединения модифицированы путем преобразования существующего фрагмента кислоты или основания в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются указанным, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходных соединений, образованные, например, нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходных соединений, которые содержат основный или кислотный фрагмент с помощью обычных химических методов. Обычно такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителеили в смеси этих двух растворителей; обычно неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (MeCN), являются предпочтительными. Перечень подходящих солей можно найти в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack-Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте.
Настоящее изобретение также включает пролекарства описанных здесь соединений. Для использования в данном описании термин пролекарства относится к ковалентно связанным носителям, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модифицированные группы расщепляются либо при обычных манипуляциях, либо in vivo, приводя к исходным соединениям. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная или карбоксильная группы связаны с любой группой которая при введении субъекту-млекопитающему расщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной или карбоксильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются указанным, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовой и аминной функциональных групп в соединениях по изобретению. Получение и применение пролекарств обсуждается в публикациях Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, обе из которых включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте.
Синтез
Соединения по данному изобретению, включая их соли, могут быть получены с использованием известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из возможных путей синтеза. Реакции получения соединений по изобретению могут быть проведены в подходящих растворителях, которые легко могут быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители по существу могут быть не реакционноспособными по отношению к исходным веществам (реагенты), промежуточным соединениям или продуктам при температурах, при которых проводят реакции, например при температурах, которые могут колебаться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или смеси растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны квалифицированным специалистом.
Получение соединения по изобретению может включать введение и удаление защиты различных химических групп. Необходимость во введении и удалении защитной группы и выбор подходящей защитной группы легко могут быть определены специалистом в данной области. Вопросы химии защитных групп можно найти в книге TW. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), которая включена в данное описание путем ссылки во всей своей полноте.
Реакции можно контролировать с помощью любого подходящего способа, известного в данной области. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1H или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в видимой и ультрафиолетовой областях света) или масс-спектрометрия или с помощью хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
- 11 036785
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с многочисленными путями синтеза, известными в литературе. Примеры методов синтеза для получения соединений по изобретению приведены ниже на схемах.
Как показано на схеме 1, пиразолсодержащие центральные фрагменты 1-9 и 1-6 могут быть синтезированы, исходя из пирроло[2,3-b]пиридина или пирроло[2,3-b]пиримидина 1-1. Соединение 1-1 может быть преобразовано в активные производные, такие как аналог N-оксида (1-2) с использованием окислителя, такого как m-СРВА. N-оксид 1-2 можно галогенировать с использованием галогенирующего агента, такого как сочетание бромида тетраметиламмония и метансульфонового ангидрида, с образованием 4-галогензамещенного соединения 1-3, такого как 4-бромсодержащее соединение, при восстановлении в то же самое время N-оксида. Аминная группа в соединении 1-3 может быть защищена подходящей защитной группой амина с получением защищенного соединения 1 -7, которое впоследствии подвергается кросс-сочетанию по Сузуки с борной кислотой 1-8, давая пиразолсодержащие центральные фрагменты 1-9а, которые далее могут быть подвергнуты взаимодействию с реагентом L-(Y)n-Z (где L представляет собой уходящую группу), приводя к соединениям по изобретению 1-9b. Альтернативно, N-оксид 1-2 можно галогенировать с использованием галогенирующего агента, такого как MeSO2Cl с образованием 4-галогензамещенного соединения 1-4, такого как 4-хлорсодержащее соединение, при восстановлении в то же самое время N-оксида. 4-Хлорсодержащее соединение 1-4 может быть конденсировано с бромзамещенным соединением пиразола 1-5 в подходящих условиях, таких как нагревание, с получением пиразолсодержащего центрального фрагмента 1-6, который может содержать некоторые функциональные группы, такие как бром или циано, подходящие для последующей химической модификации.
Аналогично, имидазольный центральный фрагмент 1-11 может быть синтезирован конденсацией 4-галогензамещенного соединения 1-4 с имидазольным производным 1-10 в подходящих условиях, таких как нагревание, с получением имидазолсодержащего центрального фрагмента 1-11, который может содержать некоторые функциональные группы, такие как бром или циано, подходящие для последующей химической модификации.
Схема 1
Как показано на схеме 2, пиразолсодержащие центральные фрагменты 2-3, 2-5 и 2-6 могут быть синтезированы, исходя из бромзамещенного производного пиразола 2-1 (соединение 1-6 на схеме 1, где один из R5 представляет собой Br). Бромзамещенное производное пиразола 2-1 может быть сконденсировано с борсодержащими ароматическими производными, такими как ароматические бороновые кислоты 2-2 с использованием кросс-сочетания Сузуки, где Ar представляет собой арил или гетероарил, каждый
- 12 036785 из которых может быть необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алкил, арил, CN, нитро, алкокси и т.д. Альтернативно, алкен- или алкинсодержащее соединение, такое как алкенсодержащее соединение 2-5, может быть получено путем конденсации бромзамещенного производного пиразола 2-1 с ненасыщенным соединение, такими как алкен 2-4, в присутствии металлического катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П), где t может быть равным 0, 1, 2 и т.п. и R может представлять собой заместитель, такой как алкил, арил, CN, нитро, алкокси и т.д. Алкеновая группа в соединении 2-5 может быть восстановлена путем гидрирования, с образованием соот ветствующего соединения 2-6.
Схема 2
Как показано на схеме 3, имидазолсодержащие центральные фрагменты 3-7 могут быть синтезированы, исходя из N-защищенного 4-бром-пирроло[2,3-Ь]пиридина или N-защищенного 4-бромпирроло[2,3-Ь]пиримидина 3-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как {[2-(триметилсилил)этокси]метил} (SEM). Соединение 3-1 может быть подвергнуто взаимодействию с реактивом Гриньяра, таким как изопропилмагнийхлорид, для генерирования ароматического аниона путем ионного обмена. Последующее присоединение к аниону хлорацетилсодержащего соединения, такого как 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамид 3-2, обычно будет приводить к хлорацетильному производному 3-3. Производное 3-3 может быть подвергнуто взаимодействию с солью органической кислоты, такой как цезиевая соль R5CO2Cs, с получением соединения 3-4. В присутствии подходящего источника аммиака, такого как ацетат аммония, соединение 3-4 может взаимодействовать с аммиаком в подходящих условиях, таких как высокая температура с образованием имидазольного кольца соединения 3-5. Азот свободного амина в имидазольном производном 3-5 может быть подвергнут последующей модификации, такой как взаимодействие с соединением Х-(Y)n-Z, где X представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром или йод, таким образом, что образуется соединение 3-6. Защитная группа в соединении 3-6 может быть удалена с помощью подходящего способа в соответствии с природой защитной группы, приводя к соединению 3-7. Следует отметить, что, если имеются функциональные группы, присутствующие в группе R, R5 и -(Y)n-Z, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа CN может быть гидролизована, с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который, в свою очередь, может быть восстановлен до спирта, который, в свою очередь, может быть модифицирован в дальнейшем. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации.
Схема 3
- 13 036785
Как показано на схеме 4, тиазолсодержащие центральные фрагменты 4-3 могут быть синтезированы, исходя из N-защищенного хлорацетильного производного 4-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как SEM. Соединение 4-1 может реагировать с тиоамидом 4-2 с образованием тиазольного кольца с последующим удалением защитной группы у аминного атома азота в пиррольном кольце посредством удаления группы Р, с получением соединения 4-3. Различные тиомочевины 4-5 (эквиваленты соединению 4-2, где -(Y)n-Z представляет собой NR'R; R' и R'' представляют собой Н, алкил, арил или т.п. или R' и R'' вместе с атомом N, к которому они присоединены, образует гетероциклоалкил), которые можно использовать для получения тиазольных соединений 4-3, могут быть получены из вторичных аминов 4-4. Вторичный амин 4-4 может взаимодействовать с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом, и полученное промежуточное соединение давая тиомочевину 4-5.
может далее взаимодействовать с аммиаком,
Схема 4
R3
l)Im2CS
2) NH3/MeOH
Н RN'R
2) удаление защитной группы
Как показано на схеме 5, тиазолсодержащие центральные фрагменты 5-5 могут быть синтезированы, исходя из тиазольного соединения 5-1. Соединение 5-1 может быть подвергнуто взаимодействию с алкилом металла, таким как н-бутиллитий, для генерирования ароматического аниона in situ посредством ионного обмена. Последующее присоединение триметилового эфира борной кислоты с последующим гидролизом обычно будет приводить к борной кислоте 5-2. Борная кислота 5-2 может вступать в кросссочетание по Сузуки с N-защищенным 4-бром-пирроло[2,3-Ь]пиридином или N-защищенным 4-бром-пирроло[2,3-Ь]пиримидином 5-3, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как SEM. Защитная группа Р в продукте кросс-сочетания 5-4 может быть удалена с использованием подходящего способа в соответствии с природой защитной группы, приводя к соединению по изобретению 5-5.
Схема 5
Как показано на схеме 6, пиразолсодержащие соединения 6-1 могут быть дополнительно модифицированы путем замещения пиразольной NH-группы подходящими реагентами. Например, соединение 6-1, в котором Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как SEM, может быть подвергнуто взаимодействию с L-(Y)n-Z, где L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, трифлат или т.п., с получением в основных условиях соединения 6-2. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группах Y и/или Z, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа CN может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который, в свою очередь, может быть восстановлен до спирта. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации.
Кроме того, соединение 6-1 может быть подвергнуто взаимодействию с алкеном 6-3 (где R' и R могут представлять собой Н, алкил, циклоалкил и т.п. и Z' может представлять собой электроноакцепторную группу, такую как сложноэфирная группа или CN), приводя к получению соединения 6-4. Кроме
- 14 036785 того, можно провести замещение алкена 6-3 в альфа-положение (альфа относительно Z') для образования замещенных производных продукта 6-4 (см., например, пример 68).
В соединениях 6-2 и 6-4 могут быть удалены защитные группы с использованием подходящих способов в соответствии с природой использованной защитной группы, с получением из соответствующих незащищенных эквивалентов.
Схема 6
Как показано на схеме 7, бромпиразол содержащие соединения 7-1 могут быть далее модифицированы путем металлирования такими реагентами, как бутиллитий, и взаимодействия с электрофилами, такими как альдегиды, с получением спиртосодержащих соединений 7-2, в которых может быть удалена защитная группа с получения соединений по изобретению, имеющих формулу 7-3. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации, где это является подходящим.
Схема 7
Как показано на схеме 8, пиразолсодержащие соединения 8-4 и 8-5 могут быть получены взаимодействием N-защищенного бромидного соединения 8-1 с гидразином в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), с получением гидразинового промежуточного соединения 8-2. Гидразиновое промежуточное соединение 8-2 подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным 1,3-бис-альдегидом таким как 8-3, с получением пиразолсодержащего соединения 8-4. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группах Y и/или Z, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа CN может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который, в свою очередь, может быть восстановлен до спирта. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации.
Схема 8
Как показано на схеме 9, соединение 1,2,4-оксадиазола 9-6 может быть получено из N-защищенного бромидного соединения 9-1 при обработке его цианидом цинка в ДМФ в присутствии катализатора, такого как бис-(трибутил)палладий, с получением N-защищенного циано-соединения 9-2. N-Гидроксикарбоксимидамидное соединение 9-3 может быть получено путем нагревания N-защищенного циано-соединения 9-2 с гидрохлоридом гидроксиламина в подходящем растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре ниже температуры кипения растворителя. N-Защищенное соединение 1,2,4-оксадиазола может быть получено путем
- 15 036785 обработки N-гидроксикарбоксимидамидного соединения 9-3 подходящим образом замещенным хлорангидридом кислоты 9-4 в растворителе, таком как пиридин, при температуре, достаточной для завершения замыкания кольца. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группах Y и/или Z, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа CN может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который в свою очередь может быть восстановлен до спирта. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации, где это является подходящим.
Схема 9
Как показано на схеме 10, 3- и 4-арилпиразоло-соединения 10-9 могут быть получены путем взаимодействия соответствующего 3-арилпиразоло-соединения 10-4 или 4-арилпиразоло-соединения 10-7 с подходящим образом замещенным бромидным соединением 10-8, как описано ранее. 3-Арилпиразольное соединение 10-4 может быть получено путем взаимодействия замещенной подходящим образом арильной группы, содержащей галоген, такой как бром, или трифлат с N-защищенной бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты соединения пиразола 10-2 в условиях типа условий Сузуки, известных в литературе. N-Защитная группа в 10-3 может быть удалена в условиях, описанных ранее и известных в литературе для удаления группы, такой как SEM.
4-Арилпиразольные соединения 10-7 могут быть получены путем взаимодействия подходящим образом замещенного соединения ацетофенона 10-5 с ацеталем ДМФ при повышенной температуре с получением диметиламино-соединения 10-6. 4-Арилпиразоло-соединения 10-7 могут быть получены путем обработки диметиламино-соединения 10-6 с гидразином в растворителе, таком как этанол.
Схема 10
Как показано на схеме 11, замещенное соединение пиразола 11-5 может быть получено множеством способов, таких как удаление защитной группы, например, SEM, в соединении 11-4 в ранее описанных условиях. Например, замещенное N-защищенное соединение пиразола 11-4 может быть получено путем взаимодействия промежуточного N-защищенного соединения пиразола 11-3 с подходящим образом замещенным алкилгалогенидом, бензилгалогенидом, алкилсульфонатами, например мезилатом или тозилатом, или при других подходящих уходящих группах L, в подходящем растворителе, таком как MeCN, ДМФ или тетрагидрофуран (ТГФ), в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия. N-Арилпиразол 11-4 (где Y является ароматической группой) может быть получен путем взаимодействия промежуточного пиразола 11-3 с подходящим образом замещенной арилбороновой кислотой в растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ) в присутствии ацетата меди и пиридина. Альтернативно, N-арилпиразол 11-4 (где Y является ароматической группой) может быть получен путем взаимодействия
- 16 036785 промежуточного пиразола 11-3 с подходящим образом замещенным арилфторидом в растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре или замещенные соединения пиразола 11-4 (где Z представляет собой группу, такую как нитрильная или сложноэфирная, и Y имеет по крайней мере два углерода) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного пиразола 11-3 с подходящим образом замещенным акрилатом, акрилонитрилом или другими акцепторами типа Михаэля в растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ) или триэтиламин (TEA), и при температуре ниже температуры кипения растворителя. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группах Y и/или Z, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа CN может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который, в свою очередь, может быть восстановлен до спирта. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации, где это является подходящим.
Схема 11
Как показано на схеме 12, пиразол 12-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как SEM, может быть подвергнут взаимодействию с алкинсодержащим сопряженным акцептором, таким как 12-2, где Z представляет собой электроноакцепторную группу (например, -CN) необязательно в присутствии основания (ДБУ или K2CO3 и т.п.) в растворителе, таком как ДМФ или MeCN, при различной продолжительности времени для получения олефинсодержащих аддуктов 12-3. В соединениях, представленных формулой 12-3, может быть удалена защитная группа с использованием подходящих способов в соответствии с природой использованной защитной группы, с получением соединений по изобретения 12-4.
Схема 12
12-1 12-3 12-4
Как показано на схеме 13, оксазол- или тиазолсодержащие соединения 13-6 могут быть получены, исходя из N-защищенного 4-хлорпирроло[2,3-b]пиримидина 13-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как SEM. Оксазол- или тиазолсодержащие продукты формулы 13-2 могут быть получены катализируемой палладием конденсацией 13-1 с оксазолом или тиазолом. Соединение 13-2 может быть подвергнуто взаимодействию с алкилом металла, таким как н-бутиллитий, для генерирования ароматического аниона in situ, к которому могут быть присоединены при низких температурах (предпочтительно между -78 и 0°С) производные карбоновых кислот 13-3 (где W = N(Me)(OMe), когда X'=S; и W = Cl, когда X'=O), в присутствии других вспомогательных добавок, таких как хлорид цинка или йодид меди(I), когда X'=O, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, для образования множества кетонов 13-4. Кетоны 13-4 могут быть подвергнуты взаимодействию со множеством реагентов, таких как диэтил(цианометил)фосфонат или триэтилфосфоноацетат, в присутствии основания, такого как третбутоксид калия, с последующим восстановлением (включая гидрирование или медь-гидрид катализируемое восстановление) или с реагентами, такими как тозилметилизоцианид, для получения продуктов формулы 13-5, где Z представляет собой электроноакцепторную группу, такую как сложноэфирная или
- 17 036785
-CN. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группе R или они охватываются Z, могут быть проведены дальнейшие модификации, и такие подходящие дальнейшие модификации будут очевидны для специалиста в данной области. В соединениях 13-5 может быть удалена защитная группа с использованием подходящих способов в соответствии с природой использованной защитной группы, с получением соответствующих незащищенных эквивалентов 13-6.
Схема 13
13-5 13-6
Как показано на схеме 14, аминотиазолсодержащие центральные фрагменты 14-5 могут быть синтезированы, исходя из тиазолсодержащего центрального фрагмента 14-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как SEM. Соединение 14-1 может быть обработано алкилом металла, таким как н-бутиллитий, для генерирования ароматического аниона in situ, к которому может быть добавлен подходящий источник электрофильного галогена, такой как четырехбромистый углерод, с получением галогенированного производного 14-2. Защитная группа Р в 14-2 может быть удалена с использованием подходящего способа в соответствии с природой использованной защитной группы, с получением продукта 14-3. Соединение 14-3 может быть подвергнуто взаимодействию с аминами 14-4 при повышенной температуре в подходящем растворителе, таком как ДМФ, с получением соединения по изобретению, 14-5.
Схема 14
Как показано на схеме 15, пирролсодержащие центральные фрагменты 15-4 могут быть синтезированы, исходя из N-защищенного 4-хлор-пирроло[2,3-б]пиримидина 15-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как DEM (диэтоксиметил). Соединение 15-1 может быть подвергнуто взаимодействию с 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислотой в условиях кросссочетания по Сузуки с получением одновременно пиррольного центрального фрагмента с удаленной защитной группой 15-2. Пирролсодержащие соединения 15-2 могут быть подвергнуты взаимодействию с алкенами 15-3, содержащими электроноакцепторную группу Z (такую как -CN) в присутствии подходящего основания (такого как ДБУ) при различных температурах (например, между комнатной температурой и 40°С) с последующей in situ или отдельной стадией удаления защитной группы, которая является подходящей для выбранной защитной группы, с получением соединений по изобретению 15-4.
- 18 036785
Схема 15
Как показано на схеме 16, замещенное соединение пиразола, содержащее сульфоновую или сульфоксидную функциональную группу, как в 16-6, может быть получено множеством способов, например, исходя из подходящим образом замещенного бромтиофенильного простого эфира 16-2. Простой тиоэфир 16-2 легко может быть получен алкилированием тиофенола 16-1 алкилгалогенидом, мезилатом или т.п. с использованием основания, такого как ДБУ, карбоната калия или гидрид натрия. Циннамилнитрил 16-3 может быть получен реакцией Хека или подобным способом с использованием ацетата палладия и трифенилфосфина в ДМФ при подходящей температуре с использованием акрилонитрила. SEMзащищенное промежуточное соединение 16-4 может быть получено способами, описанными ранее для осуществления присоединения по Михаэлю пиразольного центрального фрагмента к подходящим образом замещенному α-β ненасыщенному нитрилу, такому как 16-3. Сульфоксид 16-5, где n=1, и сульфон 16-5, где n=2, могут быть получены способами, хорошо известными в литературе для окисления простого тиоэфира 16-4, как, например, с использованием м-хлорпербензойной кислоты (m-CPBA) в ДХМ. Конечные соединения 16-6, где n=0, 1 или 2, могут быть получены способами, описанными ранее для удаления защитной группы SEM. Альтернативно, окисление серы может быть проведено для соединений 16-2 или 16-3 в зависимости от совместимости замещения на схеме синтеза.
Схема 16
Также, как показано на схеме 17, замещенные соединения пиразола, содержащие сульфонамидную функциональную группу, такие как 17-6, могут быть получены множеством способов. Например, можно исходить из подходящим образом замещенного бромфенилсульфонамида 17-2, где Rc и Rd являются подходящими заместителями. Соединение 17-2 легко может быть получено реакцией бромфенилсульфонилхлорида 17-1 и подходящим образом замещенного амина, такого как анилин или первичный или вторичный амин, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или пиридин. Циннамилнитрил 17-3 может быть получен реакцией Хека или подобным способом, с использованием ацетата палладия и трифенилфосфина в ДМФ при подходящей температуре с использованием акрилонитрила. Конечные соединения 17-6, в которых Rc и Rd являются частью сульфонамидной функциональной группы, могут быть получены способами, аналогичными описанным для схемы 16, исходя из циннамилнитрила 17-3.
- 19 036785
Схема 17
Также, как показано на схеме 18, замещенные соединения пиразола, содержащие альфа-аллильную циклопентиметиленовую функциональную группу, такие как 18-8, могут быть получены, например, путем взаимодействия пиразола 18-3, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как SEM, и X представляет собой N или С, с циклопентилакрилатным сложным эфиром 18-4 с образованием сложного эфира 18-5. Сложный эфир 18-5 затем может быть восстановлен в соответствующий альдегид, 18-6, например, с помощью двухстадийного способа, включающего восстановление до спирта и селективное окисление промежуточного спирта в альдегид, например, путем окисления по Сверну. Альдегид 18-6 может быть преобразован в соответствующий олефин, 18-7, например, реакцией с реагентом Виттига. В олефине 18-7 затем может быть удалена защитная группа, как описано ранее, с получением соединения формулы 18-7. Промежуточное соединение 18-4 может быть получено, например, как показано на схеме 18, исходя из циклопентилальдегида.
Схема 18 ,СО2Н
Также, как показано на схеме 19, цианогуанидиновое производное 19-6 может быть получено, исходя из замещенных соединений пиразола, таких как пиразол 18-3, где Р представляет собой подходящую защитную группу и X представляет собой N или С. Соединение 18-3 может, например, быть подвергнуто взаимодействию с олефином 19-1, полученным реакцией Хорнера-Вудсворта-Эммонса соответствующего Вос-защищенного пиперидона в присутствии подходящего основного катализатора в подходящем растворителе, образуя 19-2. В промежуточном соединении 192 удаляют защитную группу с использованием подходящей реакции для удаления защитной группы, получая соединение амина 19-3, которое затем реагирует селективно с цианоимидокарбонатным реагентом, таким как 19-4, в полярном растворителе при подходящей температуре, например, примерно 20°С, давая цианоимидокарбамат, такой как 19-5, который затем может быть подвергнут взаимодействию с любым из множества аминов при повышенной температуре с получением продукта 19-6.
- 20 036785
Схема 19
Промежуточные соединения 20-5 и 20-6 могут быть получены с использованием множества способов, известных в литературе, например способами, представленными в общем виде на схеме 20. Промежуточное соединение 20-3 может быть получено реакцией соединения альдегида 20-1 с подходящим образом замещенным реагентом Виттига или реагентами Хорнера-Эммонса с образованием α-β незамещенного сложного эфира 20-3. Альтернативно, 20-3 может быть получен реакцией типа реакции Хека подходящим образом замещенного арилбромида 20-2 и акрилового сложного эфира в присутствии палладиевого реагента при повышенной температуре. Соединение 20-4 может быть получено способами, описанными ранее для присоединения типа присоединения Михаэля подходящим образом замещенного пиррола 18-3 к α-β-ненасыщенному сложному эфиру 20-3. Альдегидное соединение 20-5 может быть получено восстановлением сложноэфирного соединения 20-4 с использованием реагентов, таких как диизобутилалюминийгидрид, при низкой температуре, такой как примерно -78°С, в подходящем растворителе. Альдегидное соединение 20-5 может быть в дальнейшем восстановлено в соответствующее соединение спирта 20-6 с использованием реагентов, таких как боргидрид натрия в метаноле. Альтернативно, соединение спирта 20-6 может быть получено непосредственно восстановлением сложного эфира 20-4 с использованием реагентов, таких как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе и при подходящей температуре.
Схема 20
- 21 036785
Соединения 21-1 и 21-3 могут быть получены с использованием множества способов, известных в литературе, например, способами, представленными в общем виде на схеме 21. Олефиновое соединение 21-1 может быть получено взаимодействием альдегида 20-5 с подходящим образом замещенным реагентом Виттига или реагентами Хорнера-Эммонса с использованием основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, при проведении при повышенной температуре. Олефиновое соединение 21-1 может быть восстановлено до насыщенного соединения 21-2, например, с использованием условий гидрирования, хорошо известных в литературе, например, гидрирования в присутствии палладия на угле в таком растворителе как метанол. Ацетиленовое соединение 21-3 может быть получено способами, описанными ранее или реакцией альдегида 20-5 с реагентом Бестманна-Охира (Е. Quesada et al., Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680), как описано в литературе. Альтернативно, соединение спирта 20-6 на схеме 20 может быть окислено в альдегид 20-5 с использованием способов, хорошо известных в литературе, например, в условиях окисления Сверна, с последующей реакцией с реагентом Бестманна-Охира, где данная последовательность реакций может быть проведена в виде one-pot двухстадийной реакционной последовательности или в виде двух отдельных стадий реакции.
Схема 21
21-3 Р
Соединения 22-1 и 22-3 могут быть получены с использованием множества способов, известных в литературе, например способами, представленными в общем виде на схеме 22. Кислород-замещенное соединение 22-1 может быть получено, например, взаимодействием с подходящим образом замещенным спиртом 20-6 (на схеме 20), где X представляет собой N или С и Р представляет собой защитную группу, с основанием, таким как гидрид натрия, и подходящим агентом, таким как алкилйодид, карбонат или изоцианат, проведенным в подходящем растворителе и при подходящей температуре. Альтернативно, спиртовая группа в соединении 20-6 может быть преобразована в уходящую группу LG, как в соединении 22-2, где уходящая группа может представлять собой бромид или мезилат. Соединение 22-2 служит субстратом для последующей реакции с нуклеофилом, таким как, например, этоксид натрия (Nuc = этокси).
- 22 036785
Схема 22
Следует отметить, что на всех описанных схемах, если функциональные группы присутствуют в одной из групп заместителей, такой как Y, Z, R, R1, R2, R5 и т.д., могут быть проведены дальнейшие модификации, если это является подходящим и желательным. Например, группа CN может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который, в свою очередь, может быть восстановлен до спирта. В другом примере ОН-группа может быть преобразована в лучшую уходящую группу, такую как мезилат, которая, в свою очередь, является пригодной для нуклеофильного замещения, например группой CN. Такие последующие модификации будут очевидны для специалиста в данной области.
Методы
Соединения по изобретению могут модулировать активность одной или нескольких янус-киназ (JAK). Подразумевается, что термин модулировать означает способность увеличивать или уменьшать активность одного или нескольких членов JAK семейства киназ. Соответственно, соединения по изобретению можно использовать в способах модулирования JAK посредством контактирования JAK с одним или несколькими описанными здесь соединениями или композициями. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут действовать как ингибиторы одной или нескольких JAK. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут действовать, стимулируя активность одной или нескольких JAK. В следующих вариантах осуществления соединения по изобретению можно использовать для модулирования активность JAK у индивидуума, нуждающегося в модулировании рецептора, путем введения модулирующего количества соединения формулы Ia, Ib или Ic.
Киназы JAK, с которыми связываются и/или которые модулируют настоящие соединения, включают любой член семейства JAK. В некоторых вариантах осуществления JAK представляет собой JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2. В некоторых вариантах осуществления JAK представляет собой JAK1 или JAK2. В некоторых вариантах осуществления JAK представляет собой JAK2. В некоторых вариантах осуществления JAK представляет собой JAK3.
Соединения по изобретению могут быть селективными. Под термином селективный подразумевается, что соединение связывается или ингибирует JAK с большей аффинностью или эффективностью соответственно по сравнению по крайней мере с одной другой JAK. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению являются селективными ингибиторами JAK1 или JAK2 по сравнению с JAK3 и/или TYK2. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению являются селективными ингибиторами JAK2 (например, относительно JAK1, JAK3 и TYK2). Без связи с какой-либо теорией, поскольку ингибиторы JAK3 могут приводить к иммуноподавляющему действию, соединение, которое является селективным в отношении JAK2 по сравнению с JAK3 и которое используется для лечения рака (такого как множественная миелома, например), может давать дополнительное преимущество как имеющее меньшее иммуноподавляющее побочное действие. Селективность может быть по крайней мере примерно 5-кратной, 10-кратной, по крайней мере примерно 20-кратной, по крайней мере примерно 50-кратной, по крайней мере примерно 100-кратной, по крайней мере примерно 200-кратной, по крайней мере примерно 500-кратной или по крайней мере примерно 1000-кратной. Селективность может быть измерена способами, которые являются рутинными для данной области. В некоторых вариантах осуществления селективность может быть протестирована для Km каждого фермента. В некоторых вариантах осуществления селективность соединений по изобретению в отношении JAK2 по сравнению с JAK3 может быть определена с помощью клеточной концентрации АТФ.
- 23 036785
Другой аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения JAK-связанного заболевания или нарушения у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. JAK-связанное заболевание может включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое непосредственно или косвенно связано с экспрессией или активностью JAK, включая сверхэкспрессию и/или аномальные уровни активности. JAK-связанное заболевание также может включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое может быть предотвращено, уменьшено или излечено путем модулирования активности JAK.
Примеры JAK-связанных заболеваний включают заболевания иммунной системы, включая, например, отторжение органа-трансплантата (например, отторжение аллотрансплантата или болезнь трансплантат-против-хозяина).
Следующие примеры JAK-связанных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа I, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, бульбоспинальный паралич, иммуноглобулиновые невропатии, аутоиммунные нарушения щитовидной железы и т.п. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунное буллезное кожное заболевание, такое как обыкновенная пузырчатка (ОП) или буллезный пемфигоид (БП).
Следующие примеры JAK-связанных заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, атопический дерматит и ринит. Другие примеры JAK-связанных заболеваний включают вирусные заболевания, такие как вирус Эпштейна-Барра (EBV), гепатит В, гепатит С, HIV, HTLV 1, вирус варицелла-зостер (VZV) и вирус папилломы человека (HPV).
Дополнительные примеры JAK-связанных заболеваний или состояний включают кожные заболевания, такие как псориаз (например, псориаз обыкновенный), атопический дерматит, кожная сыпь, раздражение кожи, повышенная аллергическая реакция кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, некоторые вещества, включая некоторые фармацевтические препараты, при наружном нанесении могут вызвать кожную реакцию. В некоторых вариантах осуществления совместное введение или последовательное введение по крайней мере одного ингибитора JAK по изобретению вместе с агентом, вызывающим нежелательную аллергическую реакцию, может быть полезно при лечении таких нежелательных аллергических реакций или дерматитов. В некоторых вариантах осуществления кожное нарушение подвергают лечению путем наружного применения по крайней мере одного ингибитора JAK по изобретению.
В следующих вариантах осуществления JAK-связанное заболевание представляет собой рак, включая характеризуемый твердыми опухолями (например, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастельмана, меланома и т.д.), гематологические виды рака (например, лимфома, лейкемия, такая как острая лимфобластозная лейкемия или множественная миелома) и рак кожи, такой как кожная Т-клеточная лимфома (CTCL) и кожная В-клеточная лимфома. Примеры кожных Т-клеточных лимфом включают синдром Сезария и грибовидный микоз.
JAK-связанные заболевания могут дополнительно включать те, которые характеризуются экспрессией мутантной JAK2, таких как имеющие по крайней мере одну мутацию в псевдокиназном домене (например, AK2V617F).
JAK-связанные заболевания могут дополнительно включать миелопролиферативные нарушения (MPDs), такие как болезнь Вакеза-Ослера (PV), идиопатическая тромбоцитопения (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), хроническая миелогенная лейкемия (CML), хроническая миеломоноцитная лейкемия (CMML), гиперэозинофильный синдром (HES) или системное заболевание тучных клеток (SMCD) и т.п.
Другие JAK-связанные заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают заболевания глаз (например, воспаление радужной оболочки глаза, увеит, склерит, конъюнктивит или родственное заболевание), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и носовые пазухи, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и т.п.), воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания.
Описанные здесь ингибиторы JAK, кроме того, можно использовать для лечения ишемических реперфузионных повреждений или заболевания или состояния, относящегося к воспалительному ишемическому случаю, такому как инсульт или остановка сердца. Описанные здесь ингибиторы JAK, кроме того, можно использовать для лечения анорексии, кахексии или утомляемости, такой как возникающая при раке или связанная с ним. Описанные здесь ингибиторы JAK, кроме того, можно использовать для лечения рестеноза, склеродермии или фиброза. Описанные здесь ингибиторы JAK, кроме того, можно использовать для лечения состояний, связанных с гипоксией или астроглиомой, такие как диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. См., например, Dudley, А.С. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 и Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47, Epub 2004 Mar 2.
- 24 036785
Для использования в данном описании термин контактирование относится к совместному появлению указанных фрагментов в системе in vitro или в системе in vivo. Например, контактирование JAK с соединением по изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему JAK, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий JAK.
Для использования в данном описании термины индивидуум или пациент, используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно к мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам и наиболее предпочтительно к человеку.
Для использования в данном описании выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного, индивидуума или человека, который рассматривается исследователем ветеринаром, лечащим доктором или другим клиницистом, что включает одно или несколько из следующего:
(1) профилактика заболевания, например предотвращение заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но который еще не подвержен или у которого еще не проявляется патология или симптоматика заболевания;
(2) подавление заболевания, например подавление заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который подвержен или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и (3) облегчение протекания заболевания, например облегчение протекания заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который подвержен или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (т.е. обратное направление патологии и и/или симптоматики)
Комбинированная терапия
Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, химиотерапевтические препараты, противовоспалительные агенты, стероиды, иммуносупрессанты, а также ингибиторы Bcr-Ab2, Flt-3, RAF и FAK киназ, такие как описанные в WO 2006/056399, или другие агенты могут использоваться в сочетании с соединения по настоящему изобретению для лечения JAK-связанных заболеваний, нарушений или состояний. Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов можно вводить пациенту одновременно или последовательно.
Примеры химиотерапевтических агентов включают протеосомные ингибиторы (например, бортезомид), талидомид, ревлимид и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Примеры ингибиторов Bcr-Abl включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли общего вида и разновидностей, описанные в патенте США 5521184, WO 04/005281, ЕР2005/009967, ЕР2005/010408 и патенте США сер. № 60/578491.
Примеры подходящих ингибиторов Flt-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, такие как описано в WO 03/037347, WO 03/099771 и WO 04/046120.
Примеры подходящих ингибиторов RAF включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, такие как описано в WO 00/09495 и WO 05/028444.
Примеры подходящих ингибиторов FAK включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, такие как описано в WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 и WO 01/014402.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторов JAK по изобретению можно использовать в сочетании с химиотерапией при лечении рака, такого как множественная миелома, и они могут улучшить ответную реакцию на лечение по сравнению с ответной реакцией на сам по себе химиотерапевтический агент, без эксцеребрации его токсического действия. Примеры дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении множественной миеломы, например, могут включать, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и Велкад (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, используемые для лечения множественной миеломы, включают ингибиторы Bcr-Abl, Flt-3, RAF и FAK киназы. Аддитивное или синергетическое действие являются желательным результатом комбинирования ингибитора JAK по настоящему изобретению с дополнительным агентом. Кроме того, резистентность клеток множественной миеломы к агентам, таким как дексаметазон, может быть обратимой при лечении с использованием ингибитора JAK по настоящему изобретению. Данные агенты можно комбинировать вместе с настоящими соединениями в виде единой или постоянной препаративной формы или агенты можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных препаративных лекарственных форм.
В некоторых вариантах осуществления кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в сочетании по крайней мере с одним ингибитором JAK, где дексаметазон вводят периодически в противоположность постоянному введению.
- 25 036785
В некоторых следующих вариантах осуществления комбинации одного или нескольких ингибиторов JAK по изобретению с другими терапевтическими агентами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или стволовых клеток.
Фармацевтические препараты и дозированные лекарственные формы
При использовании в качестве лекарственных средств соединения по изобретению можно применять в виде фармацевтических композиций. Данные композиции могут быть получены способом, хорошо известным в области фармацевтики, и их можно вводить с помощью множества путей введения в зависимости от того, требуется ли местное или системное лечение, и от области, подвергаемой лечению. Введение может быть наружным (включая чрескожное, эпидермическое, офтальмологическое и через слизистую оболочку, включая внутриназальную, влагалищную и ректальную доставку лекарственного средства), легочным (например, путем ингаляции или инсуфляции порошков или аэрозолей, включая использование небулайзера; внутритрахейное или внутриназальное), пероральное или парентеральное. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную инъекцию или вливание или внутричерепное, например интратекальное или интравентикулярное, введение. Парентеральное введение может быть в виде единственной болюсной дозы или может непрерывно подаваться перфузионным насосом. Фармацевтические композиции и препараты для наружного применения могут включать чрескожные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошкообразные или масляные основы, загустители и т.п. может оказаться необходимым или желательным. Также можно использовать покрытые слоем презервативы, перчатки и т.п.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента, одно или несколько соединений по изобретению в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (эксципиентами). При получении композиций по изобретению активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют с помощью эксципиента или заключают в такой носитель в виде, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда эксципиент выступает в качестве разбавителя, он может быть твердым, полужидким или жидким веществом, которое служит в качестве транспортного средства, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При получении препарата активное соединение может быть измельчено для получения частиц подходящего размера перед объединением с другими ингредиентами. Если активное соединение является по существу нерастворимым, оно может быть измельчено до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является по существу водорастворимым, размер частиц может быть отрегулирован путем измельчения для получения по существу равномерного распределения в препарате, например, примерно до 40 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с помощью способов, известных в данной области.
Композиции могут быть получены в виде единичных дозированных лекарственных форм, где каждая доза будет содержать от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), более обычно примерно от 100 до примерно 500 мг активного ингредиента. Термин единичная дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, походящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанного для оказания желаемого терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировки, и обычно его вводят в фармацевтически эффективном количестве. Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения будет определяться лечащим врачом в соответствии со значимыми обстоятельствами, включая состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, реальное вводимое соединение, возраст, вес и ответную реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с получением твердой предрецептурной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Когда данные предрецептурные композиции
- 26 036785 упоминаются как гомогенные, активный ингредиент обычно равномерно диспергируют в композиции таким образом, чтобы композиция могла быть разделена на равно эффективные единичные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Данную предрецептурную композицию затем разделяют на единичные дозированные лекарственные формы вышеуказанного типа, содержащие от, например, примерно 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или составлены другим образом для получения дозированной лекарственной формы, дающей преимущество продолжительного действия. Например, таблетка или пилюля могут включать компонент внутренней дозы и компонент внешней дозы, где последний имеет вид конверта для первого. Два компонента могут быть разделены растворимым в кишечнике слоем, который служит для противодействия разрушению в желудке и дает возможность внутреннему компоненту проходить в двенадцатиперстную кишку или замедлять свое высвобождение. Для таких растворимых в кишечнике слоев можно использовать множество материалов, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть введены для перорального введения или введения путем инъекции, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят через рот или носовой дыхательный путь для местного или системного действия. Композиции в металлическом контейнере можно распылять с помощью инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть присоединено к маске для лица или дыхательной машине с переменным положительным давлением. Растворы, суспензии или порошкообразные композиции можно вводить перорально или назально из устройств, которые доставляют препарат подходящим образом.
Количество вводимого пациенту соединения или композиции будет меняться в зависимости от того, что вводится, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. В терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для излечения или по крайней мере частичной приостановки симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от болезненного состояния, подвергаемого лечению, а также от точки зрения лечащего врача в зависимости от факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и т.п.
Композиции, вводимые пациенту, могут являться описанными выше композициями. Данные композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или они могут быть стерилизованы фильтрованием. Водные растворы могут быть упакованы для применения в том виде, в котором они находятся, или лиофилизованы, и лиофилизованные препараты объединяют со стерильным водным носителем перед применением. рН препаратов соединений обычно будет составлять между 3 и 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что применение некоторых из вышеупомянутых эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединений по настоящему изобретению может меняться в соответствии, например, с конкретным применением, для которого проводится лечение, способом введения соединения, здоровьем и общим состоянием пациента и точкой зрения лечащего врача. Доля или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения по изобретению могут быть обеспечены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем примерно от 0,1 до примерно 10% вес./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные интервалы дозировки составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг веса тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон дозировки составляет от примерно 0,011 до примерно 100 мг/кг веса тела в сутки. Дозировка, вероятно, будет зависеть от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента и относительной биологической эффективности выбранного соединения, рецептуры эксципиента и пути введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ в тест-системах in vitro или на животных моделях.
Композиции по изобретению могут дополнительно включать одни или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтический агент, стероид, противовоспалительное соединение или иммуносупрессор, примеры которых перечислены выше в данном описании.
- 27 036785
Меченые соединения и методы анализа.
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченым соединениям по изобретению (радиоактивно меченым, флуоресцентно меченым и т.д.), которые могли бы быть полезными не только в способах визуализации, но также и в анализах, как in vitro, так и in vivo, для локализации и количественной оценки JAK в образцах тканей, включая ткани человека, и для идентификации лигандов JAK путем ингибирования связывания меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает анализы JAK, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение дополнительно включает изотопно меченые соединения по изобретению. Изотопно или радиоактивно меченым соединением является соединение по изобретению, в котором один или несколько атомов заменено или замещено на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе (т.е. природно существующие). Подходящие радионуклиды, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным, 2Н (также пишется как D для дейтерия), 3Н (также пишется как Т для трития), ПС, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I.
Характер радионуклида, который вводят в настоящие радиоактивно меченые соединения, будет зависеть от конкретного применения такого радиоактивно меченого соединения. Например, для введения метки в металлопротеазы in vitro и конкурентных анализов наиболее полезными будут соединения, в которые введены 3Н, 14С, 82Br, 125I, 131I, 35S. Для применений в области радиоактивной визуализации наиболее полезными будут 11С, 18F, 1251, 1231, 1241, 1311, 75Br, 76Br или 77Br.
Следует понимать, что радиоактивно меченое или меченое соединение представляет собой соединение, в которое введен по крайней мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3Н, 14С, 1251, 35S и 82Br.
Настоящее изобретение может дополнительно включать синтетические способы для введения радиоизотопов в соединения по изобретению. Синтетические способы для введения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области, и обычному специалисту будут очевидны способы, применимые для соединений по изобретению.
Меченое соединение по изобретению можно использовать в скрининговых анализах для идентификации/оценки соединений. Например, может быть проведена оценка способности связывать JAK вновь синтезированных или идентифицированных соединений (т.е. тестируемых соединений), которые являются мечеными путем мониторинга изменения их концентрации при контактировании с JAK посредством отслеживания метки. Например, может быть проведена оценка способности тестируемого соединения (меченое) уменьшать связывание другого соединения, для которого известно, что оно связывается с JAK (т.е. стандартное соединение). Соответственно способность тестируемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с JAK непосредственно коррелирует с его аффинностью связывания. Наоборот, в некоторых других скрининговых анализах стандартное соединение является меченным, а тестируемое соединение не является меченым. Соответственно контролируют концентрацию меченого стандартного соединения для оценки конкуренции между стандартным соединением и тестируемым соединение и таким образом определяют относительную аффинность связывания тестируемого соединения.
Наборы.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, которые могут использоваться, например, для лечения или профилактики JAK-связанных заболеваний или нарушений, таких как рак, которые включают один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Такие наборы могут дополнительно включать, при желании, один или несколько различных обычных компонентов фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., что будет очевидно для специалиста в данной области. Инструкции либо в виде вкладышей, либо в виде этикеток, указывающие количества компонентов для введения, указания для введения и/или указания для смешивания компонентов, также могут быть включены в набор.
Изобретение будет более подробно описано с помощью конкретных примеров. Следующие примеры приведены в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалистам в данной области будет легко понятно множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы с получением по существу таких же результатов. В соответствии по крайней мере с одним из описанных здесь анализов было установлено, что соединения по изобретению являются ингибиторами JAK.
- 28 036785
Примеры
Пример 1. (3R)- и (3S)-3-Циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил
Стадия 1. (2Е)- и (2Z)-3-Циклопентилакрилонитрил.
К 1,0 М раствору трет-бутоксид калия в ТГФ (235 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (39,9 мл, 0,246 моль) в ТГФ (300 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры с последующим охлаждением до 0°С, при этом в данный момент добавляли по каплям раствор циклопентанкарбальдегида (22,0 г, 0,224 моль) в ТГФ (60 мл). Баню убирали и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 64 ч. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой, водный слой экстрагировали тремя порциями эфира, а затем двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая смесь, содержащую 24,4 г изомерных олефинов, которую использовали без дополнительной очистки (89%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,69 (дд, 1Н, транс-олефин), 6,37 (т, 1Н, цис-олефин), 5,29 (дд, 1Н, транс-олефин), 5,20 (д, 1Н, цис-олефин), 3,07-2,95 (м, 1Н, цис-продукт), 2,64-2,52 (м, 1Н, транс-продукт), 1,98-1,26 (м, 16Н).
Стадия 2. (3R)- и (3S)-3-Циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (15,0 г, 0,0476 моль) в ACN (300 мл) добавляли 3-циклопентилакрилонитрил (15 г, 0,12 моль) (в виде смеси цис- и транс-изомеров), с последующим добавлением ДБУ (15 мл, 0,10 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ACN упаривали. Смесь разбавляли этилацетатом и раствор промывали 1,0н. HCl. Органический слой опять экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент этилацетата в гексанах), получая вязкий прозрачный сироп, который растворяли в этаноле и упаривали несколько раз для удаления этилацетата, получая 19,4 г рацемического аддукта (93%). Энантиомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (OD-H, 15% этанол/гексаны) и использовали по отдельности на следующей стадии для образования соответствующего им конечного продукта. Было установлено, что конечные продукты (см. стадию 3), происходящие из каждого из разделенных энантиомеров, являются активными ингибиторами JAK, однако конечный продукт, полученный из второго пика на препаративной ВЭЖХ, был более активен, чем его энантиомер.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,85 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,26 (дт, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,14 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,67-2,50 (м, 1Н), 2,03-1,88 (м, 1Н), 1,80-1,15 (м, 7Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н);
Масс-спектр (ES): 437 (М+1).
Стадия 3.
К раствору 3-циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (6,5 г, 0,015 моль, R- или S-энантиомер, выделенный, как указано выше) в ДХМ (40 мл) добавляли ТФУК (16 мл) и эту смесь перемешивали в течение 6 ч. Растворитель и ТФУК удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и концентрировали с использованием роторного испарителя еще два раза для удаления максимально возможного количества ТФУК. После этого остаток перемешивали с этилендиамином (4 мл, 0,06 моль) в метаноле (30 мл) в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду и продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной флэшхроматографией (элюирование градиентом метанол/ДХМ). Полученную смесь дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси ACN/H2O, содержащей 0,15% NH4OH), получая продукт (2,68 г, 58%).
1H ЯМР (400 МГц, de-ДМСО): δ 12,11 (ушир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,53 (дт, 1Н), 3,27 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 2,48-2,36 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 1Н), 1,68-1,13 (м, 7Н);
- 29 036785
Масс-спектр (ES): 307 (М+1).
Пример № Название R' , R Массспектр (М+Н) Способ получения и хирального разделения
1 Трифторацетатная соль (3R)-З-циклопентил-З-[4(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1ил]пропаннитрила и трифторацетатная соль (3S)-З-циклопентил-З-[4(7Н-пирроло[2,3- d]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1ил]пропаннитрила 307 Пример 1
Пример А. Анализ киназы JAK in vitro.
Данные соединения протестированы на ингибирующую активность в отношении мишеней JAK в соответствии со следующим анализом in vitro, описанным in Park et al., Analytical Biochemistry, 1999, 269, 94-104. Каталитические домены JAK1 (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) и Jak3 (a.a. 781-1124) человека с N-концевым тагом His экспрессировали с использованием бакуловируса в клетках насекомых и очищали. Каталитическую активность JAK1, JAK2 or JAK3 оценивали путем измерения степени фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид обнаруживали с помощью метода гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Значения IC50 соединений для каждой киназы измеряли в реакционных смесях, которые содержали фермент, АТФ и 500 нМ пептида в 50 мМ буфере Tris (pH 7,8) со 100 мМ NaCl, 5 мМ DTT и 0,1 мг/мл (0,01%) BSA. Концентрация АТФ в реакциях составляла 90 мкл для JAK1, 30 мкМ для JAK2 и 3 мкМ для JAK3. Реакции проводили при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливали с использованием 20 мкл 45 мМ EDTA, 300 нМ SA-APC, 6 нМ Eu-Ру20 в буфере для анализа (Perkin Elmer, Boston, MA). Связывание с меченным европием антителом происходило в течение 40 мин и сигнал HTRF измеряли на планшетном ридере Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Соединения, имевшие значения IC50 10 мкМ или меньше для любой из вышеуказанным мишеней JAK, рассматривали как активные.
Пример В. Клеточные анализы.
Одно или несколько описанных соединений было протестировано на ингибирующую активность в отношении мишеней JAK в соответствии по крайней мере с одним из следующих клеточных анализов.
Раковые клеточные линии, зависимые от цитокинов и соответственно сигнальной трансдукции JAK/STAT размещали в планшетах из расчета 6000 клеток/лунку (96-луночный формат планшета) в RPMI 1640, 10% FBS в присутствии 1 нг/мл подходящего цитокина. Соединения добавляли к клеткам в ДМСО/среде (конечная концентрация 0,2% ДМСО) и инкубировали в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Оценивали влияние соединения на выживаемость клеток с использованием люминесцентного анализа выживаемости клеток CellTiter-Glo (Promega) с последующей количественной оценкой с помощью TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Параллельно измеряли потенциальный недейственный эффект соединений с использованием не управляемой JAK клеточной линии с таким же самым принципом вывода данных в анализе. Соединения, имевшие значения IC50 10 мкМ или меньше с селективностью для управляемой JAK пролиферации, рассматривали как активные. Все эксперименты проводили в двукратной повторности.
Вышеуказанные клеточные линии также могут быть использованы для исследования действия соединений на фосфорилирование киназ JAK или потенциальных субстратов в прямом (5'-3') направлении, таких как белки STAT, Akt, Shp2 или Erk. Данные эксперименты могут быть выполнены после выращивания клеток на минимальной среде без цитокинов с последующим кратким периодом предварительной инкубации с соединением (2 ч или меньше) и стимуляцией цитокином в течение приблизительно 1 ч или меньше. Белки затем экстрагируют из клеток и анализируют методами, знакомыми специалистам в данной области, включая вестерн-блоттинг или ELISA с использованием антител, которые различают фосфорилированные и общие белки. В данных экспериментах можно использовать обычные или раковые клетки для исследования активности соединений на биологию выживания опухолевых клеток или на медиаторы воспалительного заболевания. Например, в отношении последнего цитокины, такие как IL-6, IL-12, IL-23 или IFN, можно использовать для стимуляции активации JAK, приводящей к фосфорилированию белка(ов) STAT и потенциально к транскрипционным профилям (оцениваемых по ранжированному ряду или методом q-ПЦР) или продуцированию и/или секреции белков, таких как IL-17. Способность соединений ингибировать данные, опосредованные цитокинами действия может быть измерена с использованием способов, обычных для специалистов в данной области.
Данные соединения также могут быть протестированы на клеточных моделях, разработанных для оценки их эффективности и активности против мутантных JAK, например мутации JAK2V617F, обнаруживаемой при миелоидных пролиферативных нарушениях. В данных экспериментах часто используют
- 30 036785 цитокин-зависимые клетки гематологического происхождения (например, BaF/3), в которые эктопически экспрессируют киназы JAK дикого типа или мутантные киназы JAK (James, С., et al. Nature, 434:11441148; Staerk, J., et al., 280:41893-41899). Конечная точка включает влияние соединений на выживание, пролиферацию клеток и фсфорилированные белки JAK, STAT, Akt или Erk.
Для некоторых соединений данного изобретения была или могла быть оценена их активность в отношении ингибирования пролиферации Т-клеток. Такой анализ можно рассматривать как второй цитокин (т.е. JAK)-управляемый анализ пролиферации и также упрощенный анализ иммунной супрессии или ингибирования иммунной активации. Далее приведено краткое описание того, как такие эксперименты могут быть проведены. Моноядерные клетки периферической крови (PBMCs) получают из образцов цельной крови человека с использованием метода разделения Ficoll Hypaque, и Т-клетки (фракция 2000) могут быть получены из PBMCs путем классификации при обогащении. Свежевыделенные Т-клетки человека можно сохранять в культуральной среде (RPMI 1640, дополненный 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С до 2 дней. Для стимулированного IL-2 анализа пролиферации клеток Т-клетки первоначально обрабатывали фитогемагглутинином (РНА) в конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократной промывки PBS, 6000 клеток/лунку размещали в 96-луночных планшетах и обрабатывали соединениями в различных концентрациях в культуральной среде в присутствии 100 Ед/мл IL-2 человека (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 72 ч и оценивали индекс пролиферации с использованием люминесцентных реагентов CellTiter-Glo в соответствии с протоколом, предлагаемым производителем (Promega; Madison, WI).
Пример С. Противоопухолевая эффективность in vivo.
Описанные здесь соединения могут быть оценены на моделях ксенотрансплантата опухоли человека и мыши с нарушенным иммунитетом. Например, опухолевогенный вариант плазмацитомной клеточной линии INA-6 может быть использован для подкожной инокуляции мышей SCID (Burger, R., et al., Hematol. J. 2:42-53, 2001). Имеющие опухоль животные затем могут быть случайным образом разделены на группы обработки лекарственным средством и обработки плацебо, и им можно вводить различные дозы соединений с помощью любого числа обычных путей, включая пероральное, внутрибрюшинное или непрерывное вливание с использованием имплантированных насосов. За ростом опухолей следят с использованием штангенциркуля. Далее образцы опухолей могут быть собраны в любой момент времени после начала лечения для анализа, как описано выше (пример В), для оценки действия соединений на активность JAK и сигнальных путей в прямом направлении. Кроме того, может быть оценена селективность соединений с использованием моделей ксенотрансплантата опухоли, которые управляются другими известными киназами (например, Bcr-Abl, такой как модель опухоли K562.
Пример D. Тест контактного замедленного гиперчувствительного ответа на коже мышей.
Описанные здесь соединения также могут быть протестированы на их эффективность (ингибирования мишеней JAK) на управляемой Т-клетками мышиной модели замедленной гиперчувствительности. Контактный гиперчувствительный ответ замедленного типа на коже мышей (DTH) рассматривается как ценная модель клинического контактного дерматита и других опосредованных Т-лимфоцитами иммунных нарушений на коже, таких как псориаз (Immunol Today. 1998 Jan; 19(1):37-44). Мышиный DTH имеет множество общих характеристик с псориазом, включая иммунный инфильтрат, сопутствующее увеличение концентрации воспалительных цитокинов и гиперпролиферацию кератиноцитов. Кроме того, многие классы агентов, которые являются эффективными для лечения псориаза в клинике, также являются эффективными ингибиторами DTH ответной реакции у мышей (Agents Actions. 1993 Jan; 38(1-2):116-21).
В день 0 и 1 мышей Balb/c сенсибилизировали с помощью местного нанесения на их выбритую брюшную полость антигена 2,4-динитрофторбензола (DNFB). На 5 день измеряли толщину ушей с использованием инженерного микрометра. Измерения регистрировали и использовали в качестве базовой линии. Оба уха животных затем обрабатывали DNFB путем местного нанесения всего 20 мкл (10 мкл на внутреннюю ушную раковину и 10 мкл на внешнюю ушную раковину) при концентрации 0,2%. В промежуток от 24 до 72 ч после обработки опять проводили измерение ушей. Обработку тестируемыми соединениями проводили на протяжении фаз сенсибилизации и обработки веществом, вызывающим выработку антител (день 1 - день 7), или перед и во время фазы обработки веществом, вызывающим выработку антител (обычно после дня 4 до дня 7). Обработку с использованием тестируемых соединений (в различных концентрациях) проводили или системно, или наружно (наружное нанесение лекарственным средством на уши). Эффективность тестируемых соединений показывали путем уменьшения отека уха по сравнению с ситуацией в отсутствие обработки лекарственным средством. Соединения, вызывавшие уменьшение на 20% или более, рассматривались как эффективные. В некоторых экспериментах проводили обработку мышей веществом, вызывающим выработку антител, но не проводили сенсибилизации (отрицательный контроль).
Ингибирующее действие (ингибирующая активация путей JAK-STAT) для тестируемых соединений может быть подтверждена путем иммуногистохимических анализов. Активация пути(ей) JAK-STAT приводит к образованию и перемещению функциональных факторов транскрипции. Кроме того, приток
- 31 036785 иммунных клеток и повышенная пролиферации кератиноцитов также должны обеспечивать уникальный профиль экспрессии в ухе, который может быть исследован и количественно оценен. Фиксированные в формалине и вставленные в парафин срезы уха (полученные после фазы обработки веществом, вызывающим выработку антител на модели DTH) подвергали иммуногистохимическому анализу с использованием антитела, которое специфически взаимодействует с фосфорилированным STAT3 (клон 58Е12, Cell Signaling Technologies). Уши мышей для сравнения обрабатывали тестируемыми соединениями, носителем или дексаметазоном (клинически эффективное лечение псориаза) или оставляли без какой-либо обработки в модели DTH. Тестируемые соединения и дексаметазон могут вызвать аналогичные транскрипционные изменения как качественно, так и количественно, и как тестируемые соединения, так и дексаметазон могут снижать количество инфильтрованных клеток. Как системное, так и местное введение испытываемых соединений может обеспечить ингибирующее действие, т.е. уменьшение числа инфильтрованных клеток и ингибирование транскриционных изменений.
Пример Е. Противовоспалительная активность in vivo.
Для описанных здесь соединений может быть или была проведена оценка на моделях грызунов и не грызунов, разработанных для репликации единственного или комплексного воспалительного ответа. Например, модель грызунов для артрита может быть использована для оценки терапевтического потенциала соединений, дозированных в профилактических или терапевтических целях. Данные модели включают, но не ограничиваются указанным, мышиный или крысиный индуцированный коллагеном артрит, крысиный адъювант-индуцированный артрит и индуцированный антителом к коллагену артрит. Аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь указанным, рассеянный склероз, сахарный диабет типа I, увеоретинит, тиреоидит, бульбоспинальный паралич, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, аллергические реакции дыхательных путей (астма), волчанку или колит, могут быть использованы для оценки терапевтического потенциала описанных здесь соединений. Данные модели были разработаны научно-исследовательским сообществом, и знакомы специалистам в данной области (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al., Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. и Willoughby, D.A., Humana Press, 2003).
Различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь будут очевидны специалистам в данной области из вышеприведенного описания. Предполагается, что такие модификации попадают в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, процитированная в настоящем документе, включена в него путем ссылки во всей своей полноте.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения 3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли для лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ) у пациента, при этом указанное заболевание связано с активностью JAK.
  2. 2. Применение по п.1, где соединение представляет собой (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]nропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Применение по п.1, где соединение представляет собой (3S)-3-циклопентил-3-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]nропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Лекарственное средство для лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ), включающее терапевтически эффективное количество 3-циклоπентил-3-[4-(7Н-πирроло[2,3-d]πиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила или его фармацевтически приемлемой соли.
  5. 5. Лекарственное средство по п.4, где соединение представляет собой (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7Нnирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]nропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Лекарственное средство по п.4, где соединение представляет собой (3S)-3-циклопентил-3-[4-(7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]nропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
EA201691294A 2005-12-13 2006-12-12 ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ EA036785B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74990505P 2005-12-13 2005-12-13
US81023106P 2006-06-02 2006-06-02
US85062506P 2006-10-10 2006-10-10
US85687206P 2006-11-03 2006-11-03
US85940406P 2006-11-16 2006-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691294A2 EA201691294A2 (ru) 2018-11-30
EA036785B1 true EA036785B1 (ru) 2020-12-21

Family

ID=37903501

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200132A EA035795B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 Гетероарилзамещенные пирроло[2,3-b]пиридины в качестве ингибиторов янус-киназы
EA201691294A EA036785B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
EA200870048A EA019504B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНЫ И ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200132A EA035795B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 Гетероарилзамещенные пирроло[2,3-b]пиридины в качестве ингибиторов янус-киназы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870048A EA019504B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНЫ И ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ

Country Status (36)

Country Link
US (16) US7598257B2 (ru)
EP (10) EP3838903B1 (ru)
JP (4) JP5017278B2 (ru)
KR (4) KR101324737B1 (ru)
CN (4) CN103214484B (ru)
AR (1) AR057995A1 (ru)
AT (1) ATE525374T1 (ru)
AU (1) AU2006326548B2 (ru)
BE (1) BE2013C014I2 (ru)
BR (1) BRPI0619817B8 (ru)
CA (1) CA2632466C (ru)
CR (2) CR10065A (ru)
CY (8) CY1112762T1 (ru)
DK (7) DK2426129T3 (ru)
EA (3) EA035795B1 (ru)
EC (2) ECSP088540A (ru)
ES (10) ES2970354T3 (ru)
FR (2) FR13C0007I2 (ru)
HR (7) HRP20110903T1 (ru)
HU (7) HUE025173T2 (ru)
IL (3) IL192019A (ru)
LT (6) LT3184526T (ru)
LU (1) LU92137I2 (ru)
ME (1) ME01312B (ru)
MX (1) MX346183B (ru)
MY (2) MY159449A (ru)
NZ (2) NZ778831A (ru)
PL (7) PL2348023T3 (ru)
PT (7) PT1966202E (ru)
RS (7) RS54683B1 (ru)
SG (3) SG10202003901UA (ru)
SI (7) SI2474545T1 (ru)
TW (6) TWI630207B (ru)
UA (2) UA98449C2 (ru)
WO (1) WO2007070514A1 (ru)
ZA (1) ZA200805165B (ru)

Families Citing this family (444)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2009508832A (ja) * 2005-09-16 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼ活性化剤としてのヘテロ二環式化合物
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US7528143B2 (en) * 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
ES2408318T3 (es) * 2005-12-23 2013-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
MX2008012738A (es) * 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
CA2648250A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2101819B1 (en) 2006-11-20 2013-01-09 President and Fellows of Harvard College Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) * 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
WO2009003998A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
WO2009032338A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Apratoxin therapeutic agents: mechanism and methods of treatment
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
US8183245B2 (en) * 2007-10-25 2012-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazine substituted pyrrolopyridines as inhibitors of JAK and PDK1
MX2010005300A (es) * 2007-11-16 2010-06-25 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus.
BRPI0908433A2 (pt) * 2008-02-06 2019-09-24 Novartis Ag pirrolo[2,3-d]piridinas e empregos destas como inibidores tirosina cinase
WO2009114552A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
TWI444382B (zh) * 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
EP2278969B1 (en) * 2008-04-21 2013-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
CA2722326A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
EP2299816B1 (en) * 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
US20100035875A1 (en) * 2008-06-20 2010-02-11 Bing-Yan Zhu Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
KR20110033223A (ko) * 2008-06-20 2011-03-30 제넨테크, 인크. 트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
PE20211639A1 (es) * 2009-01-15 2021-08-24 Incyte Holdings Corp Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado
US8765727B2 (en) * 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EP2432472B1 (en) * 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
MY156727A (en) * 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP5719840B2 (ja) 2009-06-08 2015-05-20 武田薬品工業株式会社 Ｊａｋの阻害剤としてのジヒドロピロロナフチリジノン化合物
EP2845856A1 (en) 2009-06-29 2015-03-11 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
EP2995303A1 (en) 2009-07-10 2016-03-16 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011029043A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
CA2773182A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of jak
JP6012468B2 (ja) 2009-10-02 2016-10-25 アヴェクシン エーエス 抗炎症性２−オキソチアゾールおよび２−オキソオキサゾール
MX2012004180A (es) * 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
US8389728B2 (en) * 2009-11-06 2013-03-05 The Arizona Board Of Regents Pollen tube stimulants from Arabidopsis pistils
CA2790070C (en) * 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) * 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2013523884A (ja) * 2010-04-14 2013-06-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR084691A1 (es) * 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
JP5749341B2 (ja) * 2010-08-20 2015-07-15 ハチソン メディファーマ リミテッド ピロロピリミジン化合物およびその使用
WO2012040527A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
CA2816088A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
CA2818542A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
EP2651930B1 (en) * 2010-12-16 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Biarylamide inhibitors of leukotriene production
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
JP5681819B2 (ja) 2011-02-11 2015-03-11 バットマーク・リミテッド 吸入器コンポーネント
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
AU2012220601B2 (en) 2011-02-24 2017-03-09 Cephalon, Inc. Vinyl -aryl - sulfones for use in peritoneal carcinomatosis
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
MX2013013331A (es) * 2011-05-17 2014-10-17 Principia Biopharma Inc Derivados de azaindol como inhibidores de tirosina-cinasas.
CA2844407A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
MY165963A (en) * 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA121539C2 (uk) 2011-09-02 2020-06-25 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Гетероцикліламіни як інгібітори рі3к
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2758389B1 (en) * 2011-09-22 2017-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
WO2013055645A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013085802A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
DK3882249T3 (da) * 2012-06-15 2025-08-25 Sun Pharmaceutical Ind Inc Deutererede derivater af ruxolitinib
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
CA2879603A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
DK2880025T3 (en) 2012-08-02 2019-03-18 Nerviano Medical Sciences Srl SUBSTITUTED PYROLES ACTIVE AS KINase INHIBITORS
IN2015DN02008A (ru) 2012-09-21 2015-08-14 Advinus Therapeutics Ltd
JP6139690B2 (ja) * 2012-10-26 2017-05-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルートンチロシンキナーゼの阻害剤
JP6359546B2 (ja) 2012-11-01 2018-07-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
US9310374B2 (en) * 2012-11-16 2016-04-12 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate
WO2014085154A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
AU2013355220B2 (en) * 2012-12-06 2018-08-02 Baruch S. Blumberg Institute Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN105102438B (zh) 2013-01-29 2019-04-30 埃维克辛公司 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物
US10126301B2 (en) 2013-02-08 2018-11-13 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and B-cell non-hodgkin lymphoma
JP6274199B2 (ja) * 2013-02-12 2018-02-07 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及び照明装置
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
US20140343034A1 (en) 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
PE20200527A1 (es) 2013-05-17 2020-03-09 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015026818A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
WO2015054283A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP3057972A4 (en) * 2013-10-15 2017-03-22 V Jin Novel compositions, uses and methods for their preparation
MX2016006894A (es) 2013-11-27 2016-08-17 Novartis Ag Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de jak, cdk y pim.
ES2654051T3 (es) 2013-12-05 2018-02-12 Pfizer Inc. Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas
JP6367545B2 (ja) * 2013-12-17 2018-08-01 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
KR102261733B1 (ko) * 2013-12-18 2021-06-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 룩소리티닙의 중수소화된 유도체
CN104725380B (zh) * 2013-12-18 2019-06-28 康塞特医药品有限公司 卢索替尼的氘代衍生物
CA2935423C (en) 2014-01-24 2023-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
AU2015210750B2 (en) 2014-01-31 2020-08-20 Children's Medical Center Corporation Antibody molecules to TIM-3 and uses thereof
SG10201807952PA (en) 2014-02-28 2018-10-30 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
CN106413716B (zh) 2014-04-08 2020-03-27 因赛特公司 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
BR112016025427A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Incyte Corp processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo
RU2564891C1 (ru) * 2014-05-27 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул цитокининов
WO2015184087A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
EA201790189A1 (ru) * 2014-07-14 2017-11-30 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способы лечения злокачественного новообразования с использованием замещенных пирролопиримидиновых соединений, композиции на их основе
NZ629796A (en) * 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
US20170224819A1 (en) 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
HRP20220738T1 (hr) 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
EP3183252B1 (en) * 2014-08-21 2021-05-12 ratiopharm GmbH Oxalate salt of ruxolitinib
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
WO2016061142A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
KR102754019B1 (ko) 2014-10-29 2025-01-14 바이시클러드 리미티드 Mt1-mmp에 특이적인 바이사이클릭 펩타이드 리간드
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CN105777754B (zh) * 2014-12-16 2019-07-26 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
UA122332C2 (uk) 2015-02-27 2020-10-26 Інсайт Корпорейшн Солі інгібітора pi3k і способи їх отримання
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
KR101859170B1 (ko) * 2015-04-17 2018-05-17 광주과학기술원 트리아졸 화합물 및 이의 용도
UA119701C2 (uk) * 2015-04-29 2019-07-25 Вуксі Фортуне Фармасьютікал Ко., Лтд Піримідинові сполуки як jak-інгібітори
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
ES2878188T3 (es) 2015-07-29 2021-11-18 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3
EP4378957A3 (en) 2015-07-29 2024-08-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017024037A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3347340A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Monash University LYMPHENLEITUNGSPRODRUGS
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB2542838B (en) 2015-10-01 2022-01-12 Nicoventures Trading Ltd Aerosol provision system
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
KR20250099459A (ko) 2015-11-03 2025-07-01 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Pd-1과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
TWI744256B (zh) 2015-11-06 2021-11-01 美商英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
ES2908470T3 (es) 2015-11-09 2022-04-29 Scherer Technologies Llc R P Conjugados de anticuerpo anti-CD22-maitansina y métodos de uso de los mismos
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEINE INHIBITORS AND USE THEREOF
WO2017101777A1 (zh) * 2015-12-15 2017-06-22 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物的盐
RU2018125603A (ru) 2015-12-17 2020-01-21 Новартис Аг Комбинация ингибитора с-мет с молекулой антитела к pd-1 и ее применения
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
JP6921087B2 (ja) * 2015-12-31 2021-08-18 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. ルキソリチニブの合成プロセス
ES2898329T3 (es) 2016-01-12 2022-03-07 Oncotracker Inc Métodos mejorados para supervisar el estado inmunitario de un sujeto
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
CN106905322B (zh) * 2016-01-26 2019-10-15 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
CN114456176B (zh) 2016-03-28 2024-08-30 因赛特公司 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
LT3452039T (lt) 2016-05-04 2024-10-25 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Plaukų slinkimo sutrikimo gydymas deuterintais jak inhibitoriais
UA124237C2 (uk) 2016-06-01 2021-08-11 Байєр Енімал Хелс Гмбх Заміщені індазоли, придатні для лікування і попередження алергійних і/або запальних захворювань у тварин
CN107513069A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
CN107759600A (zh) * 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
CN107513067A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CA3027500A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
KR102329162B1 (ko) 2016-06-30 2021-11-22 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018019223A1 (zh) 2016-07-26 2018-02-01 张文燕 作为选择性jak抑制剂化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
SG11201901197PA (en) 2016-08-24 2019-03-28 Arqule Inc Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
IT201600092051A1 (it) * 2016-09-13 2018-03-13 Alessandro Antonelli Composto medicale per il trattamento di tumori della tiroide
CN115448916B (zh) 2016-10-14 2026-04-28 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂及其用途
JP7082120B2 (ja) 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EA039344B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
TWI868528B (zh) 2017-03-08 2025-01-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑之生產方法
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
TWI776886B (zh) 2017-04-26 2022-09-11 美商奈維特製藥公司 Sestrin-gator2交互作用之調節劑及其用途
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JP2020520955A (ja) 2017-05-23 2020-07-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ヤヌスキナーゼ阻害剤のグルクロニドプロドラッグ
WO2018231944A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Berenson James R Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
US11312783B2 (en) 2017-06-22 2022-04-26 Novartis Ag Antibody molecules to CD73 and uses thereof
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
CN107298680A (zh) * 2017-07-12 2017-10-27 海门华祥医药科技有限公司 一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
KR102739325B1 (ko) 2017-09-27 2024-12-09 인사이트 코포레이션 Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
US10800775B2 (en) 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR102821964B1 (ko) 2017-11-03 2025-06-19 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
KR102034538B1 (ko) 2017-11-28 2019-10-21 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
JP7377207B2 (ja) 2018-01-29 2023-11-09 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
EP4616913A3 (en) 2018-01-29 2025-12-10 Merck Patent GmbH Gcn2 inhibitors and uses thereof
JP7393348B2 (ja) 2018-01-30 2023-12-06 インサイト・コーポレイション （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体
UA127519C2 (uk) 2018-02-16 2023-09-20 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами
AU2019224659A1 (en) 2018-02-23 2020-10-15 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
EP3762424A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Novartis AG Use of an anti-p-selectin antibody
CN110357887B (zh) * 2018-03-26 2022-09-16 武汉誉祥医药科技有限公司 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
JP7565798B2 (ja) 2018-03-30 2024-10-11 インサイト・コーポレイション 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
MX2020010815A (es) 2018-04-13 2020-12-11 Incyte Corp Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero.
HUE067936T2 (hu) 2018-04-24 2024-11-28 Merck Patent Gmbh Proliferáció-gátló vegyületek és alkalmazásuk
WO2019209757A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
MX2020012826A (es) 2018-06-01 2021-03-09 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con fosfatidilinositol 3-cinasas (pi3k).
WO2019233434A1 (zh) * 2018-06-06 2019-12-12 杭州澳津生物医药技术有限公司 一种吡唑嘧啶衍生物及其用途和药物组合物
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11241438B2 (en) 2018-06-29 2022-02-08 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CA3224985C (en) 2018-07-31 2025-11-18 Loxo Oncology, Inc. SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
EP3833350A4 (en) 2018-08-10 2022-05-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
JP7644002B2 (ja) 2018-10-24 2025-03-11 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
EA202191170A1 (ru) 2018-10-31 2021-07-27 Инсайт Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CN109394768B (zh) * 2018-12-10 2019-08-23 牡丹江医学院 一种治疗湿疹的药物及其制备方法
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CA3124330A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
US12551567B2 (en) 2018-12-21 2026-02-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
AU2020212001A1 (en) 2019-01-23 2021-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
CN111620873B (zh) * 2019-02-28 2021-12-28 沈阳药科大学 一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备和用途
PH12021552130A1 (en) 2019-03-05 2022-08-31 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
EP3937945A4 (en) 2019-03-11 2023-01-04 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
BR112021017809A2 (pt) 2019-03-11 2021-11-23 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canais iônicos substituídos por éster e métodos para uso
MA55307A (fr) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueurs de canaux ioniques chargés et procédés d'utilisation
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
TW202102222A (zh) 2019-03-19 2021-01-16 美商英塞特公司 白斑病之生物標記物
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
AR118750A1 (es) 2019-04-24 2021-10-27 Elanco Us Inc UN PROCESO PARA PREPARAR UNA FORMA CRISTALINA DE 2-(3-(4-(7H-PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDIN-4-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-1-(CICLOPROPILSULFONILO)AZETIDIN-3-IL)ACETONITRILO QUE POSEE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE JAK
US11420966B2 (en) 2019-05-02 2022-08-23 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as JAK inhibitors
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2021-08-05 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
WO2020240586A1 (en) * 2019-05-28 2020-12-03 Mankind Pharma Ltd. Novel compounds for inhibition of janus kinase 1
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251971A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
JP7532511B2 (ja) * 2019-06-10 2024-08-13 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤による尋常性白斑の局所治療
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
KR20220026586A (ko) 2019-06-27 2022-03-04 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 암 치료를 위한 키메라 항원 수용체 t세포 및 nk세포 억제제의 용도
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
CN110305140B (zh) 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
WO2021022178A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
US12624038B2 (en) 2019-08-01 2026-05-12 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Molecules and methods related to treatment of uncontrolled cellular proliferation
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
PH12022550605A1 (en) 2019-09-13 2023-09-25 Nimbus Saturn Inc Hpk1 antagonists and uses thereof
JP2022548627A (ja) 2019-09-16 2022-11-21 ノバルティス アーゲー 骨髄線維症の治療のための、高親和性のリガンドを遮断するヒト化抗ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ｔｉｍ－３）ｉｇｇ４抗体の使用
WO2021053489A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Novartis Ag Use of an mdm2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
JP2022549506A (ja) 2019-09-27 2022-11-25 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド 骨髄線維症および関連状態を処置するための方法
CN110538183B (zh) * 2019-10-09 2021-05-04 吉林大学 一种预防和治疗小儿湿疹的组合物及其制备方法
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
EP4051259A4 (en) 2019-11-01 2023-11-22 Navitor Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF TREATMENT USING A MMOC1 MODULATOR
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
WO2021091585A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
BR112022009710A2 (pt) 2019-11-22 2022-08-09 Incyte Corp Terapia de combinação compreendendo um inibidor de alk2 e um inibidor de jak2
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
EP4072591A4 (en) 2019-12-10 2024-06-05 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADER AND USES THEREOF
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US12569485B2 (en) 2019-12-23 2026-03-10 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA inhibitors and uses thereof
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
CN111728975A (zh) * 2020-02-25 2020-10-02 广东省检迅检测科技有限公司 用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
PH12022552347A1 (en) 2020-03-06 2024-01-29 Incyte Corp Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP7708777B2 (ja) 2020-03-11 2025-07-15 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
IL296451B2 (en) 2020-03-19 2026-05-01 Kymera Therapeutics Inc MDM2 joints and their uses
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
JP7802696B2 (ja) 2020-06-02 2026-01-20 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ１阻害剤の調製プロセス
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
HRP20251457T1 (hr) 2020-06-03 2026-01-02 Incyte Corporation Kombinacija ruksolitiniba s incb057643 za uporabu u liječenju mijeloproliferativnih neoplazmi
JP2023529867A (ja) 2020-06-05 2023-07-12 キネート バイオファーマ インク． 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤
US20220023344A1 (en) 2020-06-26 2022-01-27 Crispr Therapeutics Ag Allogeneic cell therapy of acute lymphoblastic leukemia using genetically engineered t cells targeting cd19
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
CA3189761A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Gemma Mudd Peptide-based linkers
US11751108B2 (en) * 2020-08-05 2023-09-05 Qualcomm Incorporated Execution of reduced signaling handover
CN116348467A (zh) * 2020-08-12 2023-06-27 康塞特医药品有限公司 用于制备对映异构体富集的jak抑制剂的方法
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
WO2022040172A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CR20230129A (es) 2020-08-18 2023-07-13 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
US12590098B2 (en) * 2020-09-16 2026-03-31 Axceso Biopharma Co., Ltd. Pyrimido pyrimidinone compound and pharmaceutical composition comprising the same
US20230364095A1 (en) 2020-09-16 2023-11-16 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
CA3197645A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
US20240000777A1 (en) 2020-10-08 2024-01-04 Novartis Ag Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
EP4225316A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
JP2023546996A (ja) 2020-10-23 2023-11-08 ニンバス クロソー， インコーポレイテッド Ｃｔｐｓ１阻害剤およびその使用
CN114437079B (zh) * 2020-10-30 2024-11-01 杭州邦顺制药有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
KR102551758B1 (ko) 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
ES3025481T3 (en) 2020-12-04 2025-06-09 Incyte Corp Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
JP2023552452A (ja) 2020-12-08 2023-12-15 インサイト・コーポレイション 白斑治療用のｊａｋ１経路阻害薬
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
JP2023554665A (ja) 2020-12-18 2023-12-28 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド ホウ素含有ピラゾール化合物、それらを含む組成物、それらの方法及び使用
WO2022147465A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
US20240174662A1 (en) * 2021-02-01 2024-05-30 Janssen Biotech, Inc. Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
WO2022166796A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 上海齐鲁制药研究中心有限公司 嘧啶或吡啶并杂环类腺苷受体抑制剂及其制备方法和用途
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
TW202245788A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
AU2022227673A1 (en) 2021-02-25 2023-08-17 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
EP4319756A4 (en) 2021-04-09 2025-02-26 Nimbus Clio, Inc. CBL-B MODULATORS AND USES THEREOF
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4696710A3 (en) 2021-05-03 2026-05-06 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
CA3226714A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
CN118159272A (zh) 2021-08-11 2024-06-07 太阳医药工业公司 用氘化的jak抑制剂来治疗脱发病症
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
KR102718345B1 (ko) * 2021-09-16 2024-10-17 광주과학기술원 신규한 트리아졸릴피롤로피리미딘 유도체 및 이의 용도
US20240376102A1 (en) * 2021-09-18 2024-11-14 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of ruxolitinib phosphate
EP4423086A1 (en) 2021-10-25 2024-09-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
CN118696059A (zh) 2021-11-17 2024-09-24 美国全心医药生技股份有限公司 使用抗psgl-1抗体与jak抑制剂的组合治疗t细胞介导的炎症性疾病或癌症的方法
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114044777B (zh) * 2022-01-10 2022-04-19 南京佰麦生物技术有限公司 一种磷酸芦可替尼的制备方法
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
CN114456181A (zh) * 2022-02-21 2022-05-10 浙江乐普药业股份有限公司 一种芦可替尼的制备方法
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
KR20250040894A (ko) 2022-05-25 2025-03-25 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
EP4540252A1 (en) * 2022-06-14 2025-04-23 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
CN117384163B (zh) * 2022-07-05 2026-02-17 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途
JP2025527250A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド ヘテロアリールカルボキサミド及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
JP2025527247A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド アリール－トリアゾリル及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
JP2025527248A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド 置換ピリドンｇｐｒ８４アンタゴニスト及びその使用
EP4565213A1 (en) 2022-08-03 2025-06-11 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate
AU2023331168A1 (en) * 2022-08-22 2024-08-29 Granules India Limited An improved process for the preparation of ruxolitinib
CN119998286A (zh) * 2022-10-28 2025-05-13 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sting拮抗剂的杂环化合物
US20240166654A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-23 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. Ruxolitinib crystal and pharmaceutical composition thereof
TW202430148A (zh) 2022-11-22 2024-08-01 美商皮克醫療公司 ｅＩＦ４Ｅ抑制劑及其用途
WO2024153148A1 (zh) * 2023-01-18 2024-07-25 北京普祺医药科技股份有限公司 一种杂环化合物、药物组合物及其用途
WO2024184926A1 (en) * 2023-03-08 2024-09-12 Aarti Pharmalabs Limited Process for preparation of chiral ruxolitinib and salts thereof
WO2024187416A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024187415A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
US20240398810A1 (en) 2023-05-21 2024-12-05 Incyte Corporation Topical ruxolitinib foam
EP4615455A2 (en) 2023-06-23 2025-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4491175A1 (en) 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib
EP4540253A4 (en) 2023-09-04 2025-11-05 Granules India Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF RUXOLITINIB AND A NEW CRYSTALLINE FORM THEREIN
IT202300018879A1 (it) 2023-09-14 2025-03-14 Chemelectiva S R L Processo enzimatico per la preparazione di (r)-3-(4-bromo-1h-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanenitrile, quale intermedio nella sintesi di ruxolitinib
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
US12364699B2 (en) 2023-10-10 2025-07-22 Sun Pharmaceuticals Industries, Inc. Method of treating hair loss disorders
WO2025117642A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
EP4621803A1 (en) 2024-03-22 2025-09-24 Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Method for identifying patients in need for ici-induced myotoxicity treatment
TW202547468A (zh) * 2024-03-27 2025-12-16 美商基利科學股份有限公司 Ｓｔａｔ６之小分子調節劑
US20250325664A1 (en) 2024-04-22 2025-10-23 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor
AU2025271553A1 (en) 2024-08-26 2026-03-12 Incyte Corporation Topical skin formulations of a pharmaceutically acceptable salt of ruxolitinib

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2002000661A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Family Cites Families (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) * 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
EP0495982B1 (en) * 1989-10-11 1996-06-12 Teijin Limited Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) * 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69618959T2 (de) 1995-07-05 2002-08-29 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide
EP0836605B1 (en) 1995-07-06 2002-02-06 Novartis AG Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
WO1997038664A2 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) * 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
EP0973396A4 (en) 1997-04-07 2001-02-07 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING CANCER
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5908841A (en) 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
PL198640B1 (pl) 1998-06-19 2008-07-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
ATE232382T1 (de) * 1998-09-10 2003-02-15 Nycomed Danmark As Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ES2223588T3 (es) 1999-10-13 2005-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de imidazolidinona sustituidos.
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
EP1990343B1 (en) * 1999-12-24 2012-04-04 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
DK2223922T3 (en) * 2000-04-25 2016-06-06 Icos Corp Inhibitors of HUMANPHOSPHATIDYL-inositol 3-KINASEDELTA
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
WO2002016370A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
US20020111353A1 (en) 2000-12-05 2002-08-15 Mark Ledeboer Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
CN1582272A (zh) 2001-11-30 2005-02-16 帝人株式会社 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
CN1655766B (zh) 2002-04-15 2012-05-30 利洁时有限责任公司 愈创甘油醚组合药物的持续释放
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN1658836A (zh) 2002-05-07 2005-08-24 控制传输系统公司 形成药物传递装置的方法
NZ537155A (en) 2002-05-23 2006-09-29 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7385018B2 (en) * 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
BR0314603A (pt) 2002-09-20 2005-07-26 Alcon Inc Uso de inibidores da sìntese de citoquina para o tratamento de distúrbios de olhos secos
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) * 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
AU2004212421B2 (en) * 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004092154A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
WO2005039574A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 角結膜障害の治療剤
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CA2545192A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
EP1694659B8 (en) 2003-12-19 2008-10-08 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
NZ547696A (en) 2003-12-23 2009-12-24 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050187389A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
MXPA06012663A (es) 2004-05-03 2007-01-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3.
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
ES2396135T3 (es) 2004-06-10 2013-02-19 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
GB0421525D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
DK1802625T3 (da) 2004-10-13 2008-09-01 Hoffmann La Roche Disubstituerede pyrazolobenzodiazepiner der er nyttige som inhibitorer af CDK2 og angiogenese og til behandling af bryst-, tyktarms-, lunge- og prostatacancer
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
ES2354824T3 (es) 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
EP1844050B1 (en) 2005-02-03 2009-01-14 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
AU2006227790B2 (en) 2005-03-15 2009-09-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006108103A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080016659A (ko) * 2005-05-20 2008-02-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로피리딘
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK2395004T3 (en) 2005-06-22 2016-03-21 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
JP2009513571A (ja) 2005-09-30 2009-04-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なデアザプリン
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PT1937664E (pt) 2005-10-14 2011-07-07 Sumitomo Chemical Co Composto de hidrazida e utilização pesticida do mesmo
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
US20130137681A1 (en) * 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
ES2408318T3 (es) 2005-12-23 2013-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
TW201412738A (zh) 2006-01-17 2014-04-01 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
JP2009523812A (ja) 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
CA2648250A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20090124636A1 (en) 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
CA2658764A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
JP5252404B2 (ja) 2006-08-16 2013-07-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピラジン化合物、その使用及び調製方法
CA2662091A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
CL2007002866A1 (es) 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
CL2007002867A1 (es) 2006-10-04 2008-06-27 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras.
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
MY146474A (en) 2006-11-06 2012-08-15 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
ES2560435T3 (es) 2006-11-22 2016-02-19 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CN101562977A (zh) 2006-12-15 2009-10-21 艾博特公司 新的二唑化合物
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
ES2431163T3 (es) 2007-03-01 2013-11-25 Novartis Ag Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CA2691914C (en) 2007-07-11 2012-06-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
MX2010005300A (es) 2007-11-16 2010-06-25 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus.
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009089804A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
KR20100115789A (ko) 2008-02-04 2010-10-28 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ａｍｐｋ 조절자
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
BRPI0908906A2 (pt) 2008-03-21 2019-09-24 Novartis Ag compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
KR102080429B1 (ko) 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
HRP20140395T1 (hr) 2008-08-20 2014-06-06 Zoetis Llc SPOJEVI PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINA
WO2010026122A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
WO2010026124A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
EP2350054A4 (en) 2008-10-17 2012-03-28 Merck Canada Inc AZETIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE STEAROYL COENZYME A DELTA 9 DESATURASE
PE20211639A1 (es) 2009-01-15 2021-08-24 Incyte Holdings Corp Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
EP2432472B1 (en) * 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
BR112012000422A2 (pt) 2009-07-08 2017-05-09 Leo Pharma As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a prevenir tratar ou melhorar doenças do sistema imune
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2557316T3 (es) 2009-09-08 2016-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de piridín-3-il-carboxamida 4-sustituidos y métodos de utilización
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
MX2012004180A (es) 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US20110113416A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Bank Of America Corporation Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504032A4 (en) 2009-11-24 2013-06-19 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR PREVENTING OR TREATING THROMBOSIS
US20130129675A1 (en) 2009-12-04 2013-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
EP2531508A1 (en) 2010-02-05 2012-12-12 Pfizer Inc. Pyrrolo [ 2, 3 - d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2013523884A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045010A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012071612A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of jak2-mediated conditions
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
DK3882249T3 (da) 2012-06-15 2025-08-25 Sun Pharmaceutical Ind Inc Deutererede derivater af ruxolitinib
CA2879603A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
JP6359546B2 (ja) 2012-11-01 2018-07-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
PE20200527A1 (es) 2013-05-17 2020-03-09 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015026818A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
SG10201807952PA (en) 2014-02-28 2018-10-30 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
CN106413716B (zh) 2014-04-08 2020-03-27 因赛特公司 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
BR112016025427A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Incyte Corp processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
CA3129096A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2002000661A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Also Published As

Publication number Publication date
PT1966202E (pt) 2012-01-03
US11331320B2 (en) 2022-05-17
PT2474545T (pt) 2017-02-14
AU2006326548B2 (en) 2012-04-05
CY1118607T1 (el) 2017-07-12
CN103254190A (zh) 2013-08-21
US20160272648A1 (en) 2016-09-22
RS54181B1 (sr) 2015-12-31
ES2700433T3 (es) 2019-02-15
TWI553008B (zh) 2016-10-11
US20200338077A1 (en) 2020-10-29
JP5710430B2 (ja) 2015-04-30
JP2015193641A (ja) 2015-11-05
HUE032337T2 (en) 2017-09-28
CY2017015I2 (el) 2017-09-13
ECSP12008540A (es) 2012-04-30
CY1121202T1 (el) 2020-05-29
CA2632466C (en) 2013-09-24
US10639310B2 (en) 2020-05-05
EA201200132A8 (ru) 2018-10-31
US8946245B2 (en) 2015-02-03
EA201691294A2 (ru) 2018-11-30
US20110224157A1 (en) 2011-09-15
KR20120120462A (ko) 2012-11-01
US10398699B2 (en) 2019-09-03
PL2426129T3 (pl) 2017-04-28
CN103214484A (zh) 2013-07-24
DK2348023T5 (da) 2017-05-15
DK2348023T3 (da) 2015-06-22
US11744832B2 (en) 2023-09-05
MY159449A (en) 2017-01-13
US9206187B2 (en) 2015-12-08
CR20130506A (es) 2013-10-30
EP2455382B1 (en) 2016-10-26
SI2426129T1 (sl) 2017-02-28
EP2343298A1 (en) 2011-07-13
ES2611588T3 (es) 2017-05-09
EP3466953A1 (en) 2019-04-10
SI2343299T1 (sl) 2016-06-30
KR101391900B1 (ko) 2014-05-02
MY162590A (en) 2017-06-30
US20110223210A1 (en) 2011-09-15
HRP20150837T2 (hr) 2017-04-07
RS54181B9 (sr) 2020-01-31
US20150238492A1 (en) 2015-08-27
US7598257B2 (en) 2009-10-06
SI2455382T1 (sl) 2017-03-31
PL2455382T3 (pl) 2017-04-28
DK2426129T3 (en) 2017-01-16
EP3838903B1 (en) 2023-11-22
DK2343299T3 (en) 2016-01-18
LTPA2017012I1 (lt) 2017-05-10
HK1171023A1 (en) 2013-03-15
US20220395506A1 (en) 2022-12-15
PL2348023T3 (pl) 2015-11-30
US8415362B2 (en) 2013-04-09
TW201831490A (zh) 2018-09-01
US20140243360A1 (en) 2014-08-28
US9974790B2 (en) 2018-05-22
HK1160137A1 (en) 2012-08-10
JP6138865B2 (ja) 2017-05-31
HK1124840A1 (en) 2009-07-24
JP5876026B2 (ja) 2016-03-02
CY1116574T1 (el) 2018-03-07
ME01312B (me) 2013-12-20
DK1966202T3 (da) 2012-01-16
BRPI0619817B1 (pt) 2020-03-17
ES2561507T3 (es) 2016-02-26
KR20110137406A (ko) 2011-12-22
KR101218214B1 (ko) 2013-01-04
ES2543903T3 (es) 2015-08-25
HUE041382T2 (hu) 2019-05-28
US9079912B2 (en) 2015-07-14
HUS1700017I1 (hu) 2017-05-29
SG179430A1 (en) 2012-04-27
NZ778831A (en) 2022-12-23
NZ569015A (en) 2011-06-30
EA200870048A1 (ru) 2009-02-27
EP3184526A1 (en) 2017-06-28
EP3838903A1 (en) 2021-06-23
PT2426129T (pt) 2017-02-10
IL192019A (en) 2014-04-30
LU92137I9 (ru) 2019-01-04
BE2013C014I2 (ru) 2025-12-10
CY1118506T1 (el) 2017-07-12
HRP20181912T1 (hr) 2019-03-22
CY1118724T1 (el) 2017-07-12
TWI468162B (zh) 2015-01-11
ATE525374T1 (de) 2011-10-15
LTPA2013002I1 (lt) 2013-02-25
LU92137I2 (fr) 2014-01-18
RS55632B1 (sr) 2017-06-30
CN103214484B (zh) 2016-07-06
WO2007070514A1 (en) 2007-06-21
BRPI0619817A2 (pt) 2011-11-22
US20170071947A1 (en) 2017-03-16
LT2455382T (lt) 2017-02-10
TW200728275A (en) 2007-08-01
EP2455382A1 (en) 2012-05-23
DK2474545T3 (en) 2017-01-23
HRP20160112T1 (hr) 2016-02-26
US8530485B2 (en) 2013-09-10
US20190125750A1 (en) 2019-05-02
RS55576B1 (sr) 2017-05-31
ES2373688T3 (es) 2012-02-07
US20090181959A1 (en) 2009-07-16
EP1966202B1 (en) 2011-09-21
EP2343298B9 (en) 2020-05-06
CA2632466A1 (en) 2007-06-21
LT2474545T (lt) 2017-02-27
ES2867505T3 (es) 2021-10-20
US9662335B2 (en) 2017-05-30
CN103254190B (zh) 2016-12-07
EP3184526B1 (en) 2018-10-03
UA116187C2 (uk) 2018-02-26
US20140005210A1 (en) 2014-01-02
SI1966202T1 (sl) 2012-01-31
EA201200132A1 (ru) 2017-01-30
US20180338978A1 (en) 2018-11-29
RS52101B (sr) 2012-06-30
FR13C0007I1 (fr) 2013-01-03
AR057995A1 (es) 2008-01-09
EP2474545A1 (en) 2012-07-11
HUE028588T2 (hu) 2016-12-28
HK1160111A1 (en) 2012-08-10
KR20080079677A (ko) 2008-09-01
TW201704235A (zh) 2017-02-01
IL248938A0 (en) 2017-01-31
IL192019A0 (en) 2008-12-29
EP2426129A1 (en) 2012-03-07
ES2543904T3 (es) 2015-08-25
CN101448826A (zh) 2009-06-03
SG10202003901UA (en) 2020-05-28
PT2455382T (pt) 2017-01-31
CY2013006I1 (el) 2015-10-07
TWI410407B (zh) 2013-10-01
EP2348023B9 (en) 2017-03-08
ES2612196T3 (es) 2017-05-12
HRP20150837T1 (hr) 2015-09-11
EP1966202A1 (en) 2008-09-10
PL2343299T3 (pl) 2016-09-30
BRPI0619817B8 (pt) 2021-05-25
KR20120120463A (ko) 2012-11-01
IL231992A (en) 2016-11-30
EP3466953B1 (en) 2021-02-03
EA019504B1 (ru) 2014-04-30
PT3184526T (pt) 2018-12-19
EP2343299A1 (en) 2011-07-13
US20160346286A1 (en) 2016-12-01
EP2426129B1 (en) 2016-11-02
HK1160115A1 (en) 2012-08-10
AU2006326548A1 (en) 2007-06-21
HRP20110903T1 (hr) 2012-01-31
JP5017278B2 (ja) 2012-09-05
SI2474545T1 (sl) 2017-03-31
HUE030235T2 (en) 2017-04-28
TWI664182B (zh) 2019-07-01
PL2474545T3 (pl) 2017-04-28
SI2348023T1 (sl) 2015-10-30
SG10201506912RA (en) 2015-10-29
DK3184526T3 (en) 2019-01-14
US20070135461A1 (en) 2007-06-14
TW201240663A (en) 2012-10-16
JP2009519340A (ja) 2009-05-14
HRP20170200T1 (hr) 2017-04-07
HUE030418T2 (en) 2017-05-29
EP2474545B1 (en) 2016-11-09
PL1966202T3 (pl) 2012-02-29
EP2343298B1 (en) 2015-05-06
MX346183B (es) 2017-03-10
TW201434835A (zh) 2014-09-16
CY2017015I1 (el) 2017-09-13
CY2013006I2 (el) 2015-10-07
KR101324737B1 (ko) 2013-11-05
LT2426129T (lt) 2017-02-10
US8933086B2 (en) 2015-01-13
FR17C1013I1 (fr) 2017-06-02
US9814722B2 (en) 2017-11-14
PL3184526T3 (pl) 2019-04-30
EP2343299B9 (en) 2017-03-08
ES2970354T3 (es) 2024-05-28
FR13C0007I2 (fr) 2014-03-07
EP2348023B1 (en) 2015-05-06
EA035795B1 (ru) 2020-08-11
HUE025173T2 (hu) 2016-01-28
JP2014051531A (ja) 2014-03-20
SI3184526T1 (sl) 2019-03-29
PT2343299E (pt) 2016-02-26
RS58113B1 (sr) 2019-02-28
UA98449C2 (en) 2012-05-25
EP2343299B1 (en) 2015-11-04
TW201522344A (zh) 2015-06-16
LT3184526T (lt) 2019-02-25
ZA200805165B (en) 2012-05-30
FR17C1013I2 (fr) 2018-05-04
CN103214483A (zh) 2013-07-24
EP2348023A1 (en) 2011-07-27
CY1112762T1 (el) 2015-10-07
HRP20170090T1 (hr) 2017-03-24
US8541425B2 (en) 2013-09-24
RS55634B1 (sr) 2017-06-30
PT2348023E (pt) 2015-09-15
ES2543904T9 (es) 2017-05-29
IL231992A0 (en) 2014-05-28
RS54683B1 (sr) 2016-08-31
US20100022522A1 (en) 2010-01-28
US20140018374A1 (en) 2014-01-16
CR10065A (es) 2008-07-10
ES2612489T3 (es) 2017-05-17
CN103214483B (zh) 2014-12-17
DK2455382T3 (da) 2017-01-02
BRPI0619817A8 (pt) 2018-01-23
HRP20170162T1 (hr) 2017-03-24
JP2011252024A (ja) 2011-12-15
KR101216055B1 (ko) 2012-12-27
TWI630207B (zh) 2018-07-21
ECSP088540A (es) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA035795B1 (ru) Гетероарилзамещенные пирроло[2,3-b]пиридины в качестве ингибиторов янус-киназы
EA040009B1 (ru) Гетероарилзамещенные пирроло[2,3-d]пиримидины в качестве ингибиторов янус-киназы
EA039962B1 (ru) Гетероарил-замещенные пирроло[2,3-d]пиримидины в качестве ингибиторов янус-киназы
HK1240224B (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as janus kinase inhibitor
HK1240224A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as janus kinase inhibitor
HK1173439A (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HK1160137B (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HK1124840B (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent