BRPI0619817A2 - pirrol[2,3-b]piridinas e pirrol[2,3-b]pirimidinas substituìdas por heteroarila como inibidores de janus cinase - Google Patents

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Abstract

PIRROL[2,3-bJPIRIDINAS E PIRROL[2,3-b]PIRIMIDINAS SUBSTITUìDAS POR HETEROARILA COMO INIBIDORES DE JANUS CINASE. A presente invenção fornece pirrol[2,3-b]piridinas substituidas por heteroarila e pirrol[2,3-b]pirimidinas substituidas por heteroarila que modulam a atividade das Janus cinases e são úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade de Janus cinases incluindo, por exemplo, doenças selecionadas imune, distúrbios de pele, distúrbios proliferativos mielóide, câncer e outras doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRROL[2,3- b]PIRIDINAS E PIRROL[2,3-b]PIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS POR HETE- ROARILA COMO INIBIDORES DE JANUS CINASE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece pirrol[2,3-b]piridinas substituídas por heteroarila e pirrol[2,3-b]pirimidinas substituídas por heteroarila que mo- dulam a atividade de Janus cinases e são úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade de Janus cinases incluindo, por exemplo, doenças relacionadas imunes, distúrbios de pele, doenças proliferativas mielóides, câncer e outras doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Proteína cinases (PKs) são um grupo de enzimas que regulam diversos processos biológicos importantes incluindo diferenciação, sobrevi- vência e crescimento celular, formação de órgão e morfogênese, neovascu- larização, regeneração e reparo de tecido, entre outross. As proteínas cina- ses exercem suas funções fisiológicas através da catalização da fosforilação de proteínas (ou substratos) e desse modo modulam as atividades celulares dos substratos em vários contextos biológicos. Além disso, as funções em tecidos/órgãos normais, muitas proteínas cinases também desempenham um papel mais especializado em um hospedeiro de doenças humanas inclu- indo câncer. Um subgrupo de proteínas cinases (também referido como pro- teínas cinases oncogênicas), quando desregulado, pode causar a formação de tumor e crescimento, e também contribui para a progressão e conserva- ção de tumor (Blume-Jensen P e outros, Nature 2001, 411(6835):355-365). Até aqui, as proteínas cinases oncogênicas representam um dos maiores e mais atrativos grupos de alvos de proteína para intervenção de câncer e de- senvolvimento de fármaco.
As proteínas cinases podem ser categorizadas como tipo recep- toras e tipo não-receptoras. As tirosina cinases receptoras (RTKs) possuem uma porção extracelular, um domínio de transmembrana, e uma porção in- tracelular, ao mesmo tempo que as tirosina cinases não-receptoras são to- talmente intracelulares. A transdução sinal mediada por RTK é tipicamente iniciada pela interação extracelular com um fator de crescimento específico (ligando), tipicamente seguido por dimerização de receptor, estimulação da proteína tirosina cinase intrínsica, e transfosforilação de receptor. Os sítios de ligação são assim criados para moléculas de transdução sinal intracelula- res e induzem a formação de complexos com um espectro de moléculas de sinalização citoplásmica que facilitam a resposta celular apropriada tais co- mo divisão celular, diferenciação, efeitos metabólicos, e mudanças no microambiente extracelular.
Presentemente, pelo menos dezenove (19) subfamílias distintas de RTK foram identificadas. Uma subfamília de RTK, designada a subfamí- lia de HER, inclui EGFR, HER2, HER3 e HER4, e liga tais Iigandos como fator de crescimento epitelial (EGF), TGF-α, anfiregulina, HB-EGF, betacelu- lina e heregulina. Uma segunda família de RTKs, designada a subfamília de insulina, inclui o INS-R, IGF-1R e IR-R. Uma terceira família, a subfamília "PDGF", inclui receptores alfa e beta de PDGF, CSFIR, c-kite FLK-II. Outra subfamília de RTKs, referida como a subfamília de FLK, abrange a cinase-1 de fígado fetal receptora do domínio de inserção de cinase (KDR/FLK-1), a cinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e a tirosina cinase-1 tipo fms (flt-1). Duas outras subfamílias de RTKs foram designadas como a família receptora de FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4) e a subfamília de Met (c-Met, Ron e Sea). Para uma discussão detalhada de proteína cinases, ver por exem- plo, Blume-Jensen, P. e outross, Nature. 2001, 411(6835):355-365, e Man- ning, G. e outros, Science. 2002, 298(5600):1912-1934.
O tipo não-receptor de tirosina cinases é também composto de numerosas subfamílias, incluindo Src, Btk, Abi, Fak, e Jak. Cada uma des- tas subfamílias pode ser também subdividida em múltiplos membros que foram freqüentemente ligados à ongogênese. A família de Src, por exemplo, é a maior e inclui Src, Fyn, Lck e Fgr entre outras. Para uma discussão de- talhada destas cinases, ver Bolen JB. As tirosina proteína cinases não- receptoras. Oncogene. 1993, 8(8):2025-31.
Um número significante de tirosina cinases (ambas receptoras e não-receptoras) está associado com câncer (ver Madhusudan S, Ganesan TS. Inibidores de Tirosina Cinase em terapia de câncer. Clin Biochem. 2004, 37(7):618-35.). Estudos clínicos sugerem que a superexpressão ou a desregulação de tirosina cinases pode também ser de valor prognóstico.
Por exemplo, membros da família de HER de RTKs foram associados com prognose pobre em câncer de mama, colorretal, cabeça e pescoço e pul- mão. A mutação de c-Kit tirosina cinase está associada com a sobrevivência diminuída em tumores estromais gastrointestinais. Em leucemia mielógena aguda, a mutação de Fit-3 prediz a sobrevivência livre de doença menor. A expressão de VEGFR, que é importante para angiogênese de tumor, está associada com uma taxa de sobrevivência inferior em câncer de pulmão. A expressão de Tie-1 cinase inversamente correlaciona-se com a sobrevivên- cia em câncer gástrico. A expressão de BCR-AbI é um prognóstico impor- tante de resposta em leucemia mielógena crônica e Src tirosina cinase é um indicador de prognose pobre em todos os estágios de câncer colorretal.
O sistema imune respem que aos danos e ameaças de patóge- nos. As citocinas são glicoproteínas ou polipeptídeos de peso molecular baixo que estimulam as respostas biológicas em todos os tipos celulares virtualmente. Por exemplo, as citocinas regulam muitas das trilhas envolvi- das na resposta inflamatória de hospedeiro para sepse. As citocinas influ- enciam a ativação, proliferação e diferenciação celular, e elas podem modu- lar igualmente as respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias para permi- tir que o hospedeiro reaja apropriadamente aos patógenos.
A ligação de uma citocina ao seu receptor de superfície celular inicia cascatas de sinalização intracelular que transduzem o sinal extracelu- lar aos núcleos, finalmente induzindo a mudanças na expressão de gene. A trilha envolvendo a família de Janus cinase de proteína tirosina cinases (JAKs) e ativadores e transdutores de sinal de transcrição (STATs) é empre- gada na sinalização de uma ampla faixa de citocinas. Geralmente, os recep- tores de citocinas não possuem atividade de tirosina cinase intrínsica, e as- sim requerem cinases associadas com receptor para propagar uma cascata de fosforilação. JAKs cumpre esta função. As citocinas ligam-se a seus re- ceptores, causando a dimerização de receptor, e isto permite JAKs para fos- forilar um ao outro bem como motivos de tirosina específicos dentro dos re- ceptores de citocina. STATs que reconhecem estes motivos de fosfotirosina são restabelecidos ao receptor, e são em seguida eles mesmos ativados por um evento de fosforilação de tirosina dependente de JAK. Na ativação, STATs dissociam dos receptores, dimerizam, e transferem-se aos núcleos para ligarem-se aos sítios de DNA específicos e alteram a transcrição (Scott, M. J., C. J. Godshall, et aí. (2002). "Jaks, STATs, Citocinas, e Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
A família de JAK desempenha um papel na regulação depen- dente de citocina de proliferação e função de células envolvidas na resposta imune. Atualmente, existem quatro membros de família de JAK de mamífero conhecidos: JAK1 (também conhecido como Janus cinase-1), JAK2 (tam- bém conhecido como Janus cinase-2), JAK3 (também conhecido como Ja- nus cinase, leucócito; JAKL; L-JAK e Janus cinase-3) e TYK2 (também co- nhecido como proteína-tirosina cinase 2). A variação de proteínas de JAK em tamanho de 120 a 140 kDa e compreende sete domínios de homologia de JAK conservados (JH); um destes é um domínio de cinase catalítico fun- cional, e o outro é um domínio de pseudocinase potencialmente servindo uma função reguladora e/ou servindo como um sítio de acoplamento para STATs (Scott, Godshall e outros 2002, supra).
Ao mesmo tempo que JAK1, JAK2 e TYK2 são ubiquamente expressos, JAK3 é reportado ser preferencialmente expresso em células exterminadoras naturais (NK) e não células T em repouso, sugerindo um papel na ativação de linfóide (Kawamura, M., D. W. McVicar, e outros (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tirosina cinase expressed in natural killer cells e activated leucócitos." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).
Não apenas as respostas inflamatórias e imunes estimuladas por citocina contribuem para defesa de hospedeiro normal, elas também de- sempenham um papel na patogênese das doenças: patologias tais como imunodeficiência severa combinada (SCID) originada da hipoatividade e su- pressão do sistema imune, e resposta hiperativa ou imune inapropria- da/inflamatória contribuem para a patologia de doenças autoimunes tais co- mo artrite reumatóide e psoriática, asma e lúpus eritematoso sistêmico, do- ença do intestino inflamatória, esclerose múltipla, diabetes melito tipo I, mi- astenia grave, tiroidite, nefropatias de imunoglobulina, miocardite bem como enfermidades tais como escleroderma e osteoartrite (Ortmann, R. Α., T. Cheng, e outros (2000). "Janus cinases and signal transducers e activators of transcription: their roles in citocina signaling, development and immunore- gulation." Artrite Res 2(1): 16-32). Além disso, as síndromes com uma apre- sentação misturada de doença de imunodeficiência e auto-imune são bas- tante comuns (Candotti, F., L. Notarangelo, e outro (2002). "Molecular as- pects of primary immunodeficiencies: Iessons from citocina and other signa- ling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Desse modo, os agentes te- rapêuticos são tipicamente dirigidos no acréscimo ou supressão das trilhas inflamatórias e imunes, conseqüentemente.
As deficiências na expressão dos membros de família de JAK são associadas com os estados de doença. Os camundongos Jak1-/- são subdesenvolvidos no nascimento, deixados de amamentar, e morrem perina- talmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, e outros (1998). "Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in citocina- induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Os embriões de camun- dongo Jak2-/- são anêmicos e morrem por volta do dia 12,5 pós-coito devido a ausência de eritropoiese definitiva. Os fibroblastos deficientes de JAK2 não respem quem a IFN-gama, embora as respostas a IFNalfa/beta e IL-6 não sejam afetadas. As funções de JAK2 na transdução sinal de um grupo específico de receptores de citocina requeridas na eritropoiese definitiva (Neubauer, H., A. Cumano, e outros (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, e outros (1998). Cell 93(3): 385-95.). JAK3 parece desempe- nhar um papel na função e desenvolvimento normal de linfócitos BeT. As mutações de JAK3 são reportadas ser responsáveis pela imunodeficiência severa combinada recessiva auto-sômica (SCID) em seres humanos (Can- dotti, F., S. A. Oakes, e outros (1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency." Blood 90(10): 3996- 4003).
As trilhas de JAK/STAT, e em particular todos os quatro mem- bros da família de JAK, acredita-se desempenharem um papel na patogêne- se das respostas asmáticas, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Por exemplo, as respostas imunes inapropriadas que caracterizam asma são orquestradas por um subgrupo de células indutoras CD4+ T denominadas células indutoras T 2 (Th2). A sinalização através do receptor de citocina IL- 4 estimula JAK1 e JAK3 para ativar STAT6, e a sinalização através de IL-12 estimula a ativação de JAK2 e TYK2, e a fosforilação subseqüente de STAT4. STAT4 e STAT6 controlam os aspectos múltiplos da diferenciação de célula indutora CD4+ T (Pernis, A. B. e Ρ. B. Rothman (2002)."JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83). Além disso, os ca- mundongos deficientes de TYK2 foram descobertos possuir inflamação das vias aéreas alérgica mediada por Th2 realçada (Seto, Y., H. Nakajima, e ou- tros (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2- deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83). Além disso, as citocinas múlti- plas que sinalizam através de JAK cinases foram ligadas às condições ou doenças inflamatórias do trato respiratório superior tais como aquelas afe- tando o nariz e cavidades (por exemplo rinite, sinusite) reações classicamen- te alérgicas ou não.
As trilhas de JAK/STAT também foram envolvidas para desem- penhar um papel nas doenças/condições inflamatórias do olho incluindo, porém não limitado a, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, bem como as res- postas alérgicas crônicas. Portanto, a inibição de JAK cinases pode ter um papel benéfico no tratamento terapêutico destas doenças.
A trilha de JAK/STAT, e em particular, JAK3, também desempe- nha um papel em cânceres do sistema imune. Em leucemia/linfoma de célu- la T adulta (ATLL), células T de CD4+ humanas adquirem um fenótipo trans- formado, um evento que correlaciona-se com a aquisição de fosforilação constitutiva de JAKs e STATs. Além disso, uma associação entre JAK3 e STAT-1 , ativação de STAT-3, e STAT-5 e progressão de ciclo celular foi de- monstrada por ambos manchamento de iodeto de propídio e incorporação de bromodeoxiuridina em células de quatro pacientes de ATLL testados. Estes resultados indicam que a ativação de JAK/STAT está associada com a reprodução de células leucêmicas e aqueles métodos terapêuticos tendo em vista a inibição de JAK/STAT podem ser considerados deter o crescimento neoplástico (Takemoto, S., J. C. Mulloy, e outros (1997). "Proliferation of a- dult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activa- tion of JAK/STAT proteins." Proc NatIAcad Sci USA 94(25): 13897-902).
O bloqueio da transdução sinal no nível das JAK cinases susten- tam a promessa de desenvolver tratamentos para cânceres humanos. As citocinas da família da interleucina 6 (IL-6), que ativam o transdutor sinal de gp130, são os principais fatores de crescimento e sobrevivência para células de mieloma múltiplo humano (MM). A transdução sinal de gp130 acredita-se envolver JAK1, JAK2 e Tyk2 e os efetores a jusante STAT3 e as trilhas de proteína cinase ativadas por mitogênio (MAPK). Em linhagens celulares MM dependentes de IL-6 tratadas com tirfostina AG490 inibidor de JAK2, a ativi- dade de JAK2 cinase e a fosforilação de ERK2 e STAT3 foram inibidas. A- lém disso, a proliferação celular foi suprimida e a apoptose foi induzida (De Vos, J., M. Jourdan, e outros (2000). "JAK2 tirosina cinase inhibitor tyrphos- tin AG490 downregulates the mitogen-activated protein cinase (MAPK) e signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in mieloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8). Entretanto, em alguns casos, AG490 pode induzir a latência de células de tumor e até mesmo em seguida protegê-las da morte.
A ativação de JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por múltiplos mecanismos incluindo estimulação de citocina (por exemplo IL-6 ou GM- CSF) ou por uma redução nos supressores endógenos de sinalização de JAK tal como SOCS (sinalização de citocina ou supressor) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT ativado) (Boudny, V., e Kovarik, J., Neoplasm. 49:349- 355, 2002). Importantemente, a ativação da sinalização de STAT, bem co- mo outras trilhas a jusantes de JAKs (por exemplo Akt), foram correlaciona- das com a prognose pobre em muitos tipos de cânceres. (Bowman, T., e outros Oncogene 19:2474-2488, 2000). Além disso, níveis elevados de cito- cinas circulantes que sinalizam através de JAK/STAT podem adversamente impactar a saúde do paciente quando acredita-se que eles desempenhem um papel causai em caquexia e/ou fadiga crônica. Como tal, a inibição de JAK pode ser terapêutica para o tratamento de pacientes com câncer por razões que estendem-se além da potencial atividade antitumor. A indicação de caquexia pode ganhar outro suporte mecanístico com a realização dos sinais de ieptina de fator de saciedade através de JAKs.
O alvejamento farmacológico de Janus cinase 3 (JAK3) foi em- pregado com sucesso no controle de rejeição de aloenxerto e enxerto versus doença de hospedeiro (GVHD). Além disso seu envolvimento na sinalização de receptores de citocina, JAK3 é também comprometido na trilha de sinali- zação de CD40 de monócitos de sangue periférico. Durante a maturação induzida por CD40 de células dendríticas mielóide (DCs), a atividade de JAK3 é induzida, e aumenta na expressão de molécula coestimuladora, pro- dução de IL-12, e capacidade estimuladora alogenéica potente são observa- das. Um inibidor de JAK3 racionalmente pretendido WHI-P-154 preveniu estes efeitos impedindo os DCs em um nível imaturo, sugerindo que terapias imunosupressivas alvejando a tirosina cinase JAK3 possam também afetar a função de células mielóide (Saemann, M. D., C. Diakos, e outros (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T- cell hyporeactivity by targeting of Janus cinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9). No sistema de modelo de camundongo, JAK3 mostrou também ser um importante alvo molecular para o tratamento de diabetes melito (tipo 1) dependente de insulina auto-imune. O inibidor de JAK3 racionalmente pre- tendido JANEX-1 exibiu atividade imunomoduladora potente e impediu o iní- cio de diabetes no modelo de camundongo NOD de diabetes tipo 1 auto- imune (Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, e outros (2003). "Targeting JAK3 wi- th JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25).
Foi sugerido que a inibição de JAK2 tirosina cinase pode ser be- néfica para pacientes com distúrbio mieloproliferativo. (Levin, e outros, Can- cer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Distúrbio mieloproliferativo (MPD) inclui po- licitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielo- monocítica crônica (CMML), síndrome hipereossinofílica (HES) e doença de mastócito sistêmica (SMCD). Embora o distúrbio mieloproliferativo (tal como PV1 ET e MMM) acredita-se ser causado por mutação somática adquirida em progenitores hematopoiéticos, a base genética para estas doenças não foi conhecida. Entretanto, foi reportado que células hematopoiéticas de uma maioria de pacientes com PV e um número significante de pacientes com ET e MMM possuem uma mutação de ativação somática recorrente na JAK2 tirosina cinase. Foi também reportado que a inibição da JAK2V617F com um inibidor de molécula pequena induz a inibição da proliferação de células hematopoiéticas, sugerindo que a JAK2 tirosina cinase seja um alvo poten- cial para inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.
A inibição das JAK cinases é também pretendida ter benefícios terapêuticos em pacientes sofrendo de distúrbios imunes de pele tais como psoríase, e sensibilização da pele. Em psoríase vulgar, a forma mais co- mum de psoríase, foi geralmente aceito que linfócitos T ativados são impor- tantes para a manutenção da doença e suas placas psoriáticas associadas (Gottlieb, A.B., e outros, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34). As placas psoriáticas contêm um infiltrado imune significante, incluindo leucócitos e monócitos, bem como camadas epidérmicas múltiplas com proliferação de ceratinócito aumentada. Ao mesmo tempo que a ativação inicial de células imunes em psoríase ocorre por um mecanismo mal definido, a manutenção acredita-se ser dependente de diversas citocinas inflamatórias, além de vários fatores de crescimento e quimiocinas (JCI, 113:1664-1675). Muitos destes, incluindo interleucinas -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18, e -23 bem como GM-CSF e IFNg, sinal através de Janus (JAK) cinases (Adv PharmacoL 2000;47:113-74).
Como tal, o bloqueio da transdução sinal no nível de JAK cinases pode re- sultar em benefícios terapêuticos em pacientes sofrendo de psoríase ou ou- tros distúrbios imunes da pele.
Foi descoberto que certos terapêuticos podem causar reações imunes tal como erupção da pele ou diarréia em alguns pacientes. Por e- xemplo a administração de alguns dos novos agentes anticâncer alvejados tais como Iressa, Erbitux, e Tarceva induziram erupção em forma de acne com alguns pacientes. Outro exemplo é que alguns terapêuticos emprega- dos topicamente induzem a irritação da pele, erupção da pele, dermatite de contato ou sensibilização de contato alérgica. Para alguns pacientes, estas reações imunes podem ser incomodativas, porém para outros, as reações imunes tal como erupção ou diarréia podem resultar na incapacidade de continuar o tratamento. Embora a força de motora atrás destas reações i- munes não tenha sido elucidada completamente no presente momento, es- tas reações imunes estão provavelmente ligadas ao infiltrado imune.
Os inibidores de Janus cinases ou cinases relacionadas são amplamente buscados e várias publicações reportam classes efetivas de compostos. Por exemplo, certos inibidores são reportados em WO 99/65909, US 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205; e WO 01/42246. Pirrols substituídos por heteroarila e outross compostos são re- portados em WO 2004/72063 e WO 99/62908.
Desse modo, novos ou agentes melhorados que inibem cinases tais como Janus cinases são continuamente necessários que ajam como agentes imunossupressivos para transplantes de órgãos, bem como agentes para a prevenção e tratamento de doenças autoimunes (por exemplo, escle- rose múltipla, artrite reumatóide, asma, diabetes tipo I, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, distúrbios de tiróide autoimunes, mal-de- Alzheimer), doenças envolvendo uma resposta inflamatória hiperativa (por exemplo, eczema), alergias, câncer (por exemplo, de próstata, leucemia, mieloma múltiplo), e algumas reações imunes (por exemplo, erupção de pele ou dermatite de contato ou diarréia) causadas por outros terapêuticos, para designar alguns. Os compostoss, composições e métodos descritos aqui são direcionados com relação a estas necessidades e outras finalidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos da Fórmula I: <formula>formula see original document page 12</formula>
ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamente aceitáveis destes, em que os membros constituintes são definidos aqui.
A presente invenção também fornece composições compreen- dendo um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável=
A presente invenção também fornece métodos de modular uma atividade de JAK compreendendo contactar JAK com um composto da Fór- mula I, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
A presente invenção também fornece métodos de tratar uma doença em um paciente, em que a doença está associada com atividade de JAK1 compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente acei- tável deste.
A presente invenção também fornece compostos da Fórmula I para o emprego em terapia.
A presente invenção também fornece compostos da Fórmula I para a preparação de um medicamento para o emprego em terapia.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção fornece, inter alia, compostos que modulam a atividade de um ou mais JAKs e são úteis, por exemplo, no tratamento de doenças associadas com atividade ou expressão de JAK. Os compostoss da invenção possuem a Fórmula I:
<formula>formula see original document page 12</formula>
incluindo pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamente aceitáveis des- tes, em que:
A1 e A2 são independentemente selecionados de C e N;
T, U, e V são independentemente selecionados de O, S, N, CR5,
e NR6; em que o anel de 5 membros formado por A1, A2, U1 T, e V é
aromático;
X é N ou CR4;
Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p- (C3-10cicloalquiIenoHCR11R12)q, (CR11 R12)p-(arileno)-(CR11 R12)q, (CR11R12)p- (C1-10heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11 R12)pC(0)(CR11 R12)q, (CR11 R12)pC(0)NRc(CR11 R12)q, (CR11 R12)pC(0)0(CR11 R12)q, (CR11Ri2)pOC(O)(CR11R12)q, (CRl1R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(0)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q, em que o re- ferido C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2-D3-D4;
Z é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloal- quila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, =C-R"i, =N-R"i, Cy1, CN, NO2, OR"a, SR"a, C(O)R"b, C(O)NR"cR"d, C(O)OR"a, OC(O)R"b, OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)R"b, NR"cC(O)NR"cR"d, NR"cC(O)OR"a, C(=NR"i)NR"cR"d, N- R"cC(=NR"i)NR"cR"d, S(O)R"b, S(O)NR"cR"d, S(O)2R"b, NR"cS(O)2R"b, C(=NOH)R"b, C(=NO(C1-6 alquila)R"b, e S(O)2NR"cR"d, em que o referido C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C14 cianoalquila, Cy1, CN1 NO2, OR"a, SR"a, C(O)R"b, C(O)NR"cR"d C(O)OR"a OC(O)R"b OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)R"b, NR"cC(O)NR"cR"d, NR"cC(O)OR"a, C(=NR"i)NR°R"d, NR"cC(=NR')NR"cR"d, S(O)R"b, S(O)NR"cR"d1 S(O)2R"b, N- R"cS(O)2R"b, C(=NOH)R"b, C(=NO(C1-6 alquila))R"b, e S(O)2NR"cR"d;
em que quando Z for Η, η é 1; ou a porção de -(Y)n-Z é tomada junta com i) A2 ao qual a por- ção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V1 e iii) o átomo C ou N ao qual o R5 ou R6 de Tou Vé ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundidos ao anel de 5 membros for- mado por A1, A2, U, T, e V, em que o referido anel de arila, cicloalquila, hete- roarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros é opcionalmente substituído por 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(W)m- Q;
W é C1-8 alquilenila, C2-8 alquenilenila, C2-8 alquinilenjla, O, S, C(O), C(O)NRc', C(O)O, OC(O), OC(O)NRc', NRc', NRcC(O)NRd', S(O), S(O)NRc1S(O)2OuS(O)2NRc';
Q é H, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo- alquila, em que o referido C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 halo- alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossul- fanila, C1.4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N- RcC(O)Rb', NRcC(O)NRcRd', NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', NRcS(O)2Rb', e S(O)2NRcRd';
Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, hetero- arila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4cianoalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc'Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc Rd", NRc Rd, NRc"C(0)Rb", NRc"C(0)0Ra", 25 NRc"S(0)Rb", NRc S(O)2Rb, S(O)Rb", S(0)NRc"Rd", S(O)2Rb", e S(O)2NRc Rd ;
R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, ha- lo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR7, SR71 C(O)R8, 30 C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, N- RcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10;
R5 é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo- alquila, halossulfanila, CN, NO2, OR71 SR71 C(O)R8, C(O)NR9R101 C(O)OR71 OC(O)R81 OC(O)NR9R10, NR9R101 NR9C(O)R81 NR9C(O)OR71 S(O)R81 S(O)NR9R101 S(O)2R81 NR9S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10;
R6 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquíla, OR71 C(O)R81 C(O)NR9R101 C(O)OR71 S(O)R81 S(O)NR9R101 S(O)2R81 ou S(O)2NR9R10;
R7 é H1 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila;
R8 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila;
R9 e R10 são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilcarbonila, arilcar- bonila, C1-6 alquilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalqui- lalquila;
ou R9 e R10 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
R11 e R12-são independentemente selecionados de H e -E1-E2- E3-E4;
D1 e E1 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroari- leno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH1 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, a- mino, C1-6 alquilamino, e C2-8dialquilamino;
D2 e E2 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, (C1-6 al- quileno)r-O-( C1-6alquileno)s, (C1-6alquileno)r-S-(C1-6alquileno)s, (C1-6 alquile- no)r-NRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alqüileno)r-CO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquile- no)r-COO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-CONRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al- quileno)r-SO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-SO2-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al- quileno)r-SONRe-(C1-6 alquileno)Sl e (C1-6 alquileno)r-NReCONRf-(C1-6 alquile- no)s, em que cada um de C1-6alquileno, C2-6alquenileno, e C2-6alquinileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e C2-8 dialquilamino;
D3 e E3 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroari- leno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, a- mino, C1-6 alquilamino, e C2-8 dialquilamino;
D4 e E4 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hi- droxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, N- RcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, em que o referido C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, é opcional- mente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloal- quila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd1 N- RcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR')N RcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alqui- la))Rb, e S(O)2NRcRd;
Ra é H, Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alqui- la, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilal- quila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Rb é H, Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6alqui- Ia, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Ra e Ra são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C-1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilal- quila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; - Rb e Rb são independentemente selecionados de H, C1-6 alqui- la, C-1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila;
Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Cy1, -(C1- alquila)-Cy1, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-B alquenila, ou C2-6 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Gy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfanila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfanila;
Rc é Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C--6 alquila, C--6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila;
Rc' e Rd são independentemente selecionados de H, Cm0 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que o referido C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6haloalquila, halossulfanila, C1-6haloal- quila, ariia, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterociclo- alquiia;
ou Rc'' e Rd'' juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila;
Ri é H, CN, NO2, ou C1-6 alquila;
Re e Rf são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila;
Ri é H, CN, ou NO2;
m é 0 ou 1;
n é 0 ou 1;
p é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
r é 0 ou 1;e
s é 0 ou 1.
Em algumas modalidades, quando X for Ν, n é 1, e a porção formada por A1, A2, U, Τ, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
então Y é diferente de (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q.
Em algumas modalidades, quando X for Ν, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é diferente de pirrolila.
Em algumas modalidades, quando X for CH, n é 1, e a porção formada por A1, A2, U, Τ, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
então -(Y)n-Z é diferente de COOH.
Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo, R1, R2, e R3 são cada qual Η, η é 1, e a porção formada por A1, A2, U, Τ, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
OU
então Y é diferente de (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12Jq ou (CR1 1R12)pC(0)(CR1 1R12)q.
Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-naio, R11 R2, e
R3 são cada qual H1 η é O, e a porção formada por A1, A21 U1 Τ, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou
então Z é diferente de CN, halo ou C1-4 alquila.
Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo, R1, R2, e R3 são cada qual Η, η é 1, e a porção formada por A1, A21 U, Τ, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
então Y é diferente de (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12Jq ou
(CR11 R12)pC(0)(CR1 1 R12)q.
Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo, R1, R2, e R3 são cada qual Η, η é 1, e a porção formada por A1, A2, U, Τ, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
então Y é diferente de (CR11R12)pNRc(CR11R12)q.
Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo e R1, R2, e R3 são cada qual H, então uma porção formada por A1, A2, U, Τ, V, e - (Y)n-Z possui uma fórmula diferente de:
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em algumas modalidades:
Z é H, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-S alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o re- ferido Ci-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloal- quila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 al- quila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd1 C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, N- RcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd;
Q é H, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, onde a referi- da C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalqui- la, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1*4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRc'C(0)Rb", NRcC(O)NRcRd', NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc Rd', S(O)2Rb', NRcS(O)2Rb', e S(O)2NRc Rd';
Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, hetero- arila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(0)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb", NRcC(O)ORa", N- Rc S(O)Rb", NRc"S(0)2Rb", S(O)Rb", S(0)NRc"Rd", S(O)2Rb", e S(0)2NRc"Rd";
R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, ha- lo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalqui- la, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, O(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10;
R5 é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo- alquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R101 NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R81 ou S(O)2NR9R10;
R6 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R81 ou S(O)2NR9R10;
R7 é H1 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila;
R8 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila;
R9 e R10 são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilcarbonila, arilcar- bonila, C1-6 alquilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalqui- lalquila;
ou R9 e R10 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
R11 e R12 são independentemente selecionados de H1 halo, OH1 CN1 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 hidroxial- quila, C1-4 cianoalquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila; Ra, Ra', e Ra' são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloal- quilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Rb, Rb e Rb são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he- terocicloalquilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalqui- la, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcional- mente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecio- nados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Rc' e Rd' são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH1 CN, amino, halo, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Rc é Rd são independentemente selecionados de H, Cmo alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida Cm0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; e
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, X é N.
Em algumas modalidades, X é CR4.
Em algumas modalidades, A1 é C.
Em algumas modalidades, A1 é N.
Em algumas modalidades, A2 é C.
Em algumas modalidades, A2 é N.
Em algumas modalidades, pelo menos um de A1, A21 U, T, e V é N.
Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1f A2, U, Τ, e V é pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, ou oxadiazo- lila..
Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que:
a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
b indica o sítio de ligação à porção de núcleo:
<formula>formula see original document page 25</formula>
c e c' designam os dois sítios de ligamento do anel de arila, ci- cloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundidos.
Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de: <formula>formula see original document page 26</formula>
em que:
a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
b indica o sítio de ligação à porção de núcleo:
<formula>formula see original document page 26</formula>
c e c' designam os dois sítios de Iigamento do anel de arila, ci- cloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundido.
Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de:
<formula>formula see original document page 26</formula> em que:
a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
b indica o sítio de ligação à porção de núcleo:
<formula>formula see original document page 27</formula>
c e c' designam os dois sítios de Iigamento do anel de arila, ci- cloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundido.
Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que:
a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
b indica o sítio de ligação à porção de núcleo:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que:
a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
b indica o sítio de ligação à porção de núcleo: <formula>formula see original document page 28</formula>
Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A11 A2, U1 T1 e V é selecionado de:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que:
a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
b indica o sítio de ligação à porção de núcleo:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em algumas modalidades, η é 0.
Em algumas modalidades, η é 1.
Em algumas modalidades, η é 1 e Y é Ci-8 alquileno, C2-8 alque- nileno, (CR11 R12)pC(0)(CR11R12)q, (CR11 R12)pC(0)NRc(CR11 R12)q, (CR11 R12)pC(0)0(CR11 R12)q, (CR11R12)p0C(0)(CR11R12)q, onde a referida Ci- 8 alquileno ou C2-8 alquenileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino, ou C2-8dialquilamino.
Em algumas modalidades, η é 1 e Y é C1-8 alquileno, (CR11 R12)pC(0)(CR1 1 R12)q,(CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11 R12)pC(0)0(CR11 R12)q, onde a referida Ci-8 alquileno é opcionalmente substituída com 1,2,ou 3 halo,OH,CN, amino, C1-4alquilamino, ou C2-edi- alquilamino.
Em algumas modalidades, η é 1 e Y é Ci-8 alquileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1.4 alquila- mino, ou C2-edialquilamino.
Em algumas modalidades, η é 1 e Y é etileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN1 amino, C1-4 alquilamino, ou C2-edi- alquilamino.
Em algumas modalidades, η é 1 e Y é (CR11R12)pC(0)(CR11R12)q (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q, ou (CR11R12)pC(0)0(CR11R12)q.
Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-S alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p-(C3-io cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p- (arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(Ci-10 heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11 R12)p-(heteroarileno)-(CR11 R12)q, (CR1lR12)pO(CR11R12)q, ou (CR1lR12)pS(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2-D3-D4.
Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2.8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p-(C3-io cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p- (arileno)-(CR11 R12)q, (CR11 R1ViC1-10 heterocicloalquileno)-(CR11 R12)q, (CR11R1 V(heteroarileno)-(CR11 R12)q, (CR11 R12)pO(CR11 R12)q, ou (CR11 R12)pS(CR11 R12)q, onde a referida C1^ alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de D4.
Em algumas modalidades, Y é C1-S alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, ou (CR11R12)p-(C3-10cicloalquileno)-(CR11R12)q, onde a refe- rida C1-S alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, ou cicloalquileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionadòsde-D1-D2-D3-D4.
Em algumas modalidades, Y é C-1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, ou (CR11R1 V(C3-10cicloalquileno)-(CR11R12)q, onde a refe- rida C1-S alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, ou cicloalquileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de D4.
Em algumas modalidades, Y é C-1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, ou C2-8 alquinileno, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2-D3-D4.
Em algumas modalidades, Y é C1-S alquileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2-D3-D4.
Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de D4
Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(ÇR11R12)q, (CR11 R12)pC(0)(CR11 R12)q, (CR11 R12)pC(0)NRc(CR11 R12)q, (CR11 R12)pC(0)0(CR11 R12)q, (CR11R12)p0C(0)(CR11R12)q, (CR11R12)p0C(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(0)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)qi (CR11R12)pS(0)2(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(0)2NRc(CR11R12)q, onde a referida Ci-8 alquileno, C2-8 alquenile- no, C2-8 alquinileno é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, CN, amino, Ci-4alquilamino, e C2-8 dialquilamino.
Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p-(C3-10) cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p- (arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1-10 heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)PS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11 R12)pC(0)0(CR11R12)q, (CR11R12)p0C(0)(CR11R12)q, (CR11 R12)p0C(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(0)(CR11R12)q, (CR11 R12)pS(0)N Rc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(0)2(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(0)2NRc(CR11R12)q, onde a referi- da Cl-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, CN1 amino, C1-4alquilamino, e C2-8 dialquilamino.
Em algumas modalidades, p é 0.
Em algumas modalidades, p é 1.
Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, q é 0.
Em algumas modalidades, q é 1.
Em algumas modalidades, q é 2.
Erri algumas modalidades, umdepeqéOeo outro de ρ e q é 1,2, ou 3.
Em algumas modalidades, Zé H1 halo, C1-4 alquila, C2-4 alqueni- la, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cia- noalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NR0Rd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb1 S(O)NRcRd, S(O)2Rb, N- RcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1.6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referi- da Ci-8 alquila, C2.8 alquenila, ou C2-8 alquinila, é opcionalmente substituída com 1,2,3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de ha- lo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa1 OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, N- RcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb1 S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquini- la, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NR0Rd1 NR0Rd, NR0C(O)Rb, NR0C(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NR°Rd, N- R0C(=NRi)NR°Rd, S(O)Rb, S(O)NR0Rd, S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb, e S(O)2NR0Rd.
Em algumas modalidades, Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquini- la, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NR0Rd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NR0Rd, NR0Rd1 N- ROC(O)Rb, NR0C(O)NR0Rd, NR0C(O)ORa, C(=NRi)NR°Rd, NRcC(=NR')NR0Rd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossul- fanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, N- RcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=N R')N RcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em aígumas modalidades, Z é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidro- xialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, N- RcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd
Em algumas modalidades, Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substi- tuintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NR- cRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, N- RcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída com 1,2,3, 4, 5, ou 6 substi- tuintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2l ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb1 N- RcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd1 C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, N- RcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd
Em algumas modalidades, Z é cicloalquiia ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1,2,3, 4, 5, ou 6 substituintes se- lecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é cicloalquiia ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1,2,3, 4, 5, ou 6 substituintes se- lecionados de halo, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, N- RcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, cicloexila, ou cicloeptila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, N- RcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substi- tuintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NR- cRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, N- RcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substi- tuintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb , C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRpC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd
Em algumas modalidades, Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independen- temente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NR- cRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa1 S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independen- temente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, Cm hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rbj C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoal- quila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída com 1,2,3, 4, 5, ou 6 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NR- cRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de ha- lo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, N- RcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd. Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída com 1,2,3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de ha- lo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialqui- la, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb1 C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes in- dependentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NR0Rd, NRcRdj NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes in- dependentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoal- quila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb1 NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NR0Rd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é C11-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NR- cRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independen- temente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C14 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independen- temente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialqui- la, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, N- RcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidro- xialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NR- cRd, NRcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
Em algumas modalidades, Z é substituído com pelo menos um substituinte compreendendo pelo menos um grupo de CN.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual subs- tituída com pelo menos um CN ou C1-4 cianoalquila e opcionalmente substi- tuída com 1, 2, 3, 4, ou 5 outros substituintes selecionados de halo, C1-4 al- quila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidro- xialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa1 C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa1 OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, N- RcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada substituída com pelo menos um CN ou C1 cianoalquila e opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 outros substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoal- quila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, em que a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundido ao anel de 5 membros formado por A1, A21 U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(W)m-Q.
Em algumas modalidades, em que a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 8 mem- bros fundido ao anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes inde- pendentemente selecionados de -(W)m-Q.
Em algumas modalidades, a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 6 membros fundido ao anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 6 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dè halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila onde a referi- da C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalqui- la, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 CN.
Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente 10 selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemen- te selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo- alquila, Cv4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc Rd , C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc Rd , NRc"C(0)Rb", NRc C(O)ORa , S(O)Rb", S(0)NRc"Rd", S(O)2Rb", e S(O)2NRcrRd".
Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemen- te selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo- alquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(0)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc Rd , NRc Rd", NRc"C(0)Rb", NRc"C(0)0Ra", S(O)Rb", S(0)NRc"Rd", S(O)2Rb", e S(O)2NRc Rd .
Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NR0"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", N- Rc Rd", NRc C(O)Rb", NRc C(O)ORa", S(O)Rb", S(0)NRc"Rd", S(O)2Rb", e S(O)2NRc Rd".
Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 al- quenila, C2-4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NR0"Rd", NRc"C(0)Rb", NRc C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc Rd", S(O)2Rb", e S(0)2NRc"Rd".
Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4 são independente- mente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10.
Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4 são independente- mente selecionados de H, halo e C-m alquila.
Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4 são cada qual H.
Em algumas modalidades, R1 é H, halo, ou Cm alquila.
Em algumas modalidades, R5 é H, halo, Cm alquila, C2-4 alqueni- la, C2.4 alquinila, Cm haloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10.
Em algumas modalidades, R5 é H, halo, Cm alquila, Cm haloal- quila, halossulfanila, CN, ou NR9R10.
Em algumas modalidades, R5 é H, halo, Cm alquila, Ci-4 haloal- quila, CN, ou NR9R10.
Em algumas modalidades, R5 é H.
Em algumas modalidades, R6 é H ou Cm alquila.
Em algumas modalidades, R6 é H.
Em algumas modalidades, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, halo, C-m alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Cm halo- alquila, halossulfanila, Cm hidroxialquila, Cm cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NR0C(O)ORa,C(=NRi)NRcRd, N- RcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(Ci-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C^8 alquila, C2.8 al- quenila, ou C2-8 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 al- quenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN1 NO2, ORa1 SRa1 C(O)Rb1 C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NR°Rd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, N- RcS(O)2Rb1 C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, R11 e R12 são independentemente selecionados de H1 halo, OH, CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfani- la, SCN, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, halo, OH, CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, arila, heteroarila, cicloal- quila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Ia ou Ib:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula II:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Illa ou
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula IV: <formula>formula see original document page 42</formula>IV.
Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Va: <formula>formula see original document page 42</formula> Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Vb: <formula>formula see original document page 42</formula> Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Via: <formula>formula see original document page 42</formula> Via.
Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Vlb: <formula>formula see original document page 42</formula> Vlb.
Em vários lugares no presente relatório descritivo, os substituin- tes dos compostoss da invenção são descritos em grupos ou em séries. É especificamente pretendido que a invenção inclua cada uma e todas as sub- combinações dos membros de tais grupos e séries. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" é especificamente pretendido individualmente descrever metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e Ce alquila.
É também apreciado que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, possam também ser fornecidas em combinação em uma modalidade única. Ao con- trário, várias características da invenção que são, para brevidade, descritas no contexto de uma modalidade única, podem também ser fornecidas sepa- radamente ou em qualquer subcombinação adequada.
Em vários lugares no presente relatório descritivo, os substituin- tes de ligação são descritos. É especificamente pretendido que cada substi- tuinte de ligação inclua igualmente as formas avançada e retrógrada do substituinte de ligação. Por exemplo, -NR(CRR )n- inclui igualmente NR(CR'R")n e -(CR'R")nNR-. Em que a estrutura claramente requer um gru- po de ligação, as variáveis de Markush listadas para aquele grupo são en- tendidas aos grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requer um gru- po de ligação e a definição do grupo de Markush para aquela variável lista "alquila" ou "arila" então é entendido que a "alquila" ou "arila" representa um grupo de alquileno ou grupo de arileno de ligação, respectivamente.
O termo "η-membros" em que η é um número inteiro tipicamente descreve o número de átomos de formação de anel em uma porção em que o número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel de heterocicloalquila de 6 membros e 1,2,3,4- tetraidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
Como empregado aqui, o termo "alquila" é destinado referir-se a um grupo de hidrocarboneto saturado o qual é de cadeia linear ou ramifica- da. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t- butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e similar(es). Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Um grupo alquila de ligação é referido aqui como "alquileno."
Como empregado aqui, "alquenila" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, cicloexenila, e similar(es). Um grupo alquenila de ligação é referido aqui como "alquenileno."
Como empregado aqui, "alquimia" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, e similar(es). Um grupo alquinila de liga- ção é referido aqui como "alquinileno."
Como empregado aqui, "haloalquila" refere-se a um grupo alqui- la tendo um ou mais substituintes de halogênio. Exemplos de grupos halo- alquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, e simílar(es). Como empregado aqui, "halossulfanila" refere-se a um grupo de enxofre tendo um ou mais substituintes de halogênio. Exemplos de grupos halossul- fanila incluem grupos pentaalossulfanila tal como SF5.
Como empregado aqui, "arila" refere-se aos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila e similar(es). Em algumas modalidades, grupos arila possuem de 6 a cerca de 20 átomos de carbono. Um grupo arila de ligação é referido aqui como "arileno."
Como empregado aqui, "cicloalquila" refere-se a hidrocarbonetos cíclicos não-aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila, e alquinila cicli- zados. Os grupos cicloalquila podem incluir espirociclos e grupos mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas por oxo ou sulfido. Os grupos cicloalquila tam- bém incluem cicloalquilidenos. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclopentenila, ciclo- exenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e similar(es). Também incluído na definição de cicloalquila es- tão porções que possuem um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, deri- vados de benzo ou tienila de pentano, penteno, hexano, e similar(es). Um grupo cicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado atra- vés de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de forma- ção de anel do anel aromático fundido. Um grupo cicloalquila de ligação é referido aqui como "cicloalquileno." Como empregado aqui, "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático tendo pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de gru- pos heteroarila incluem sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazi- nila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indoli- la, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pira- zolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotie- nila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e similar(es). Em algu- mas modalidades, o grupo heteroarila possui de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em outras modalidades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila possui de 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Um grupo heteroarila de ligação é refe- rido aqui como "heteroarileno."
Como empregado aqui, "heterocicloalquila" refere-se a heteroci- clos não-aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila, e alquinila ciclizados em que um ou mais dos átomos de carbono de formação de anel são substi- tuídos por um heteroátomo tal como um átomo de O, N, ou S. Os grupos heterocicloalquila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) bem como espirociclos. Exemplos de grupos "heterocicloalquila" incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetraidrofu- ranila, tetraidrotienila, 2,3-diidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4- dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, e similar(es). Heteroátomos e áto- mos de carbono de formação de anel de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídas por oxo ou sulfido. Também incluídos na definição de heterocicloalquila estão porções que possuem um ou mais a- néis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não-aromático, por exemplo derivados de ftalimidila, naftalimidi- la, e benzo de heterociclos. O grupo heterocicloalquila pode ser ligado atra- vés de um átomo de carbono de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel. O grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel in- cluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Em al- gumas modalidades, o grupo heterocicloalquila possui de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em outras modalidades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila possui de 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algu- mas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 3 ligações du- plas ou triplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 2 ligações duplas ou triplas. Um grupo heterocicloalquila de ligação é referido aqui como "heterocicloalquileno."
Como empregado aqui, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
Como empregado aqui, "arilalquila" refere-se a alquila substituí- da por arila e "cicloalquilalquila" refere-se a alquila substituída por cicloalqui- la. Um exemplo do grupo arilalquila é benzila.
Como empregado aqui, "heteroarilalquila" refere-se a alquila substituída por heteroarila e "heterocicloalquilalquila" refere-se a alquila substituída por heterocicloalquila.
Como empregado aqui, "amino" refere-se a NH2.
Como empregado aqui, "alquilamino" refere-se a um grupo ami- no substituído por um grupo alquila.
Como empregado aqui, "dialquilamino" refere-se a um grupo a- mino substituído por dois grupos alquila.
Como empregado aqui, "hidroxilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por hidroxila.
Como empregado aqui, "cianoalquila" refere-se a um grupo al- quila substituído por ciano. O carbono do grupo de ciano é tipicamente não contado se uma conta de carbono precede o termo. Por exemplo, cianome- tila é considerado aqui ser um grupo C1 cianoalquila.
Os compostoss descritos aqui podem ser assimétricos (por e- xemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos estereoisômeros, tais como enantiônieros e diaestereômeros, são pretendidos, a não ser que de outros modo indicado. Os compostoss da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas racêmicas ou opticamente ativas. Os métodos de preparação de formas opticamente ativas de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, tal como por ressolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, liga- ções duplas de C=N1 e similar(es) podem estar presentes nos compostoss descritos aqui, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos eis e trans dos compostoss da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isométricas separadas.
A resolução de misturas racêmicas dos compostoss pode ser realizada por qualquer um de numerosos métodos conhecidos na técnica. Um exemplo de método inclui recristalização fracional empregando-se um ácido de resolução quiral o qual é um ácido orgânico de formação de sal op- ticamente ativo. Os agentes de resolução adequados para os métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido diben- zoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos tal como ácido β-canforsulfônico. Ou- tros agentes de resolução adequados para os métodos de recristalização fracional incluem formas estereoisomericamente puras de a-metilbenzil- amina (por exemplo, formas de S e R, ou formas diaestereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cicloexiletilami- na, 1,2-diaminocicloexano, e similar(es).
A resolução de misturas racêmicas pode também ser realizada por eluição sobre uma coluna empacotada com um agente de resolução op- ticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). A composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por alguém versada na técnica.
Os compostoss da invenção também incluem formas tautoméri- cas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação única com uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um pró- ton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos os quais são estados de protonação isomérica tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplo de tautômeros prototrópicos incluem pares de cetona - enol, pares de ácido amida - imídico, pares de Iactama - lactima, pares de ácido amida - imídico, pares de enamina - imina, e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol, e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueada em uma forma por substituição apropriada.
Os compostoss da invenção também incluem hidratos e solva- tos, bem como formas não solvadas e anidrosas.
Os compostoss da invenção podem também incluir todos isóto- pos de átomos ocorrendo nos compostoss intermediários ou finais. Os isó- topos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico porém dife- rentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem - trítio e deutério.
Em algumas modalidades, os compostoss da invenção, e sais destes são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" é pretendido que o composto seja pelo menos parcialmente ou substancial- mente separado do meio no qual foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cer- ca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em pe- so do composto da invenção, ou sal deste. Os métodos para isolar os com- postoss e seus sais são rotineiros na técnica. As expressões, "temperatura ambiente" e "temperatura local," como empre- gado aqui, são entendidas na técnica, e referem-se geralmente a uma tem- peratura, por exemplo, uma temperatura de reação, que seja próximo da temperatura dó local no qual a reação é realizada, por exemplo, uma tempe- ratura de cerca de 20SC a cerca de 30eC.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se a- queles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagens que estão, dentro do escopo do julgamento médico perfeito, adequado para o emprego em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxi- cidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou compli- cação, comensurado com uma relação benefício/risco razoável.
A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente acei- táveis dos compostoss descritos aqui. Como empregado aqui, "sais farma- ceuticamente aceitáveis" referem-se os derivados dos compostoss descritos em que o composto origem é modificado convertendo-se uma porção de ba- se ou ácido existente a sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de ácido orgânico ou mineral de resíduos básicos tais como aminas; sais orgânicos ou de álcali de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e similar(es). Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não- tóxicos convencionais do composto origem formado, por exemplo, dos áci- dos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Os sais farmaceuticamente acei- táveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção acídica ou básica por métodos químicos convencio- nais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres destes compostos com uma quantidade estoquiométrica do ácido ou base apropriada em água ou em um solvnte orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, o éter tipo meios não-aquosos, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila (MeCN) são preferidos. As listas de sais adequados são encontradas em Remington1S Pharmaceutical Scien- ces, 17- edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incor- porado aqui por referência em sua totalidade.
A presente invenção também inclui pró-fármacos dos compos- toss descritos aqui. Como empregado aqui, "pró-fármacos" referem-se a quaisquer veículos covalentemente ligados os quais liberam o fármaco de origem ativo quando administrados a um indivíduo mamífero. Os pró- fármacos podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presen- tes nos compostoss em uma forma tal que as modificações sejam clivadas, em manipulação rotineira ou in vivo, aos compostos-origem. Os pró- fármacos incluem os compostoss em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila sãò ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, cliva-se para formar um grupo hidroxila livre, amino, sul- fidrila, ou carboxila respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de álcool e grupos funcionais de amina nos compostoss da invenção. A pre- parção e emprego de pró-fármacos é discutido em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Seri- es, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Ame- rican Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são desse modo incorporados por referência em sua totalidade.
Síntese
Os compostoss da invenção, incluindo sais destes, podem ser preparados empregando-se técnicas de síntese orgânica conhecidas e po- dem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas rotinas sintéticas possíveis.
As reações para preparar os compostoss da invenção podem ser realizadas em solventes adequados os quais podem ser facilmente sele- cionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não-reativos com os materiais de partida (reagentes), intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento de solvente à temperatura de ebulição de sol- vente. Uma reação fornecida pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação parti- cular, os solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico versado.
A preparação dos compostoss da invenção pode envolver a pro- teção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade para prote- ção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, pode ser facilmente determinada por alguém versado na técnica. A química dos gru- pos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Green e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley & Sons, Inc., Nova York (1999), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer mé- todo adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meio espectroscópico, tal como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C) espectroscopia in- fravermelha, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível), ou espectrometria de massa, ou por cromatografia tal como cromatografia líquida de alto de- sempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
Os compostoss da invenção podem ser preparados de acordo com numerosas rotinas preparatórias conhecidas na literatura. Exemplos de métodos sintéticos para preparar os compostoss da invenção são fornecidos nos Esquemas abaixo.
Como mostrado no Esquema 1, núcleos contendo pirazol 1-9 e 1-6 podem ser sintetizados iniciando com pirrol[2,3-b]piridina ou pirrol[2,3- b]pirimidina 1-1. O composto 1-1 pode ser convertido em uma espécie ativa tal como um análogo de N-óxido (1-2) empregando-se um oxidante tal como m-CPBA. O N-óxido 1-2 pode ser halogenado com um agente de halogena- ção tal como uma combinação de brometo de tetrametilamônio e anidrido metanossulfônico para formar um composto de 4-halo 1-3 tal como um çom- posto de 4-bromo ao mesmo tempo que o N-óxido é reduzidos na mesma hora. O grupo amina do composto 1-3 pode ser protegido por um grupo de proteção amina adequado para fornecer o composto protegido 1-7, o qual subseqüentemente passa por um acoplamento Suzuki com um ácido bórico 1-8 para fornecer os núcleos contendo pirazol 1-9a os quais podem ser tam- bém reagidos com reagente L-(Y)n-Z (em que L é um grupo de saída) para fornecer os compostoss da invenção 1-9b. Alternativamente, o N-óxido 1-2 pode ser halogenado com um agente de halogenação tal como MeSOaCI para formar um composto de 4-halo 1-4 tal como um composto de 4-cloro ao mesmo tempo que o N-óxido é reduzido na mesma hora. O composto de 4- halo 1-4 pode ser acoplado a um composto de pirazol substituído por bromo 1-5 sob condições adequadas tal como aquecimento para fornecer o núcleo contendo pirazol 1-6, o qual pode conter alguns grupos funcionais tal como bromo ou ciano adequados para outra modificação química.
Similarmente, um núcleo de imidazol 1-11 pode ser sintetizado por acoplamento do composto de 4-halo 1-4 a um derivado de imidazol 1-10 sob condições adequadas tal como aquecimento para fornecer o núcleo con- tendo imidazol 1-11, o qual pode conter alguns grupos funcionais tal como bromo ou ciano adequados para outra modificação química. Esquema 1
<formula>formula see original document page 52</formula>
Como mostrado no Esquema 2, núcleos contendo pirazol 2-3, 2- 5 e 2-6 podem ser sintetizados partindo de um derivado de pirazol bromo- substituído 2-1 (composto 1-6 no Esquema 1 em que um de R5 é Br). O derivado de pirazol bromo-substituído 2-1 pode ser acoplado a espécie aro- mática contendo boro tal como um ácido bórico aromático 2-2 empregando- se acoplamento Suzuki em que Ar é arila ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como alquila, arila, CN, nitro, alcóxi, etc. Alternativamente, um composto contendo alqueno ou alquino tal como um alqueno contendo 2-5 pode ser obtido aco- plando-se o derivado de pirazol bromo-substituído 2-1 a um composto insa- turado tal como um alqueno 2-4 na presença de um catalisador de metal tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) em que t pode ser 0, 1, 2, e si- milares); e R pode ser um substituinte tal como alquila, arila, CN, nitro, alcó- xi, etc. O grupo alqueno do composto 2-5 pode ser reduzido por hidrogena- ção para fornecer o composto correspem quente 2-6.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 53</formula>
Como mostrado no Esquema 3, os núcleos contendo imidazol 3- 7 podem ser sintetizados partindo de 4-bromo-pirrol[2,3-b]piridina N- protegido ou 4-bromo-pirrol[2,3-b]pirimidina N-protegido 3-1 em que ρ é um grupo de proteção de amina adequado tal como {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} (SEM). O composto 3-1 pode ser reagido com um reagente Grignard tal como cloreto de magnésio de isopropila para gerar um ânion aromático atra- vés de permuta de íon. A adição subseqüente de um composto contendo cloroacetila tal como 2-cloro-N-metóxi-N-metilacetamida 3-2 ao ânion tipíca- mente fornecerá o derivado de cloroacetila 3-3. O derivado 3-3 pode ser reagido com um sal de ácido orgânico tal como um sal de césio R5COaCs para fornecer um composto 3-4. Na presença de uma uma fonte de amônia adequada tal como acetato de amônio, o composto 3-4 pode reagir com a- mônia sob condições adequadas tal como em temperatura elevada para formar o anel de imidazol do composto 3-5. O nitrogênio de amina livre do derivado de imidazol 3-5 pode sofrer também modificação tal como reagir com um composto X-(Y)n-Z em que X é um grupo de saída tal como cloro, bromo ou iodo a fim de fornecer o composto 3-6. O grupo de proteção do composto 3-6 pode ser removido por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo de proteção para produzir o composto 3-7. Deve ser observado que se existirem grupos funcionais presentes dentro do R, R5, e grupo -(Y)n-Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo de amida; um ácido carbo- xílico pode ser convertido em um éster, o qual pode sucessivamente ser também reduzido a um álcool, o qual pode também ser sucessivamente mo- dificado. Alguém de experiência na técnica reconhecerá modificações tam- bém apropriadas.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 54</formula>
Como mostrado no Esquema 4, núcleos contendo tiazol 4-3 po- dem ser sintetizados partindo de um derivado de cloroacetila protegido por N 4-1 em que ρ é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM. O composto 4-1 pode ser reagido com uma tioamida 4-2 para formar o anel de tiazol, seguido pela desproteção do nitrogênio de amina do anel de pirrol pela remoção do grupo P para fornecer o composto 4-3. Várias tiouréias 4-5 (equivalentes ao composto 4-2 em que-(Y)n-Z é NR'R"; e R' e R" são H1 al- quila, arila ou similar(es); ou R' e R" juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam uma heterocicloalquila) úteis na preparação dos com- postoss de tiazol 4-3 podem ser preparadas das aminas secundárias 4-4. Uma amina secundária 4-4 pode ser reagida com 1,1'-tiocarbonildiimidazol; e o intermediário resultante pode também ser reagido com amônia para for- necer uma tiouréia 4-5. Esquema 4
<formula>formula see original document page 54</formula> Como mostrado no Esquema 5, os núcleos contendo tiazol 5-5
podem ser sintetizados partindo de composto de tiazol 5-1. O composto 5-1 pode ser reagido com uma alquila de metal tal como n-butil lítio por meio de permuta de íon para gerar um ânion aromático in situ. A adição subseqüente de trimetil éster de ácido bórico seguido por hidrólise tipicamente fornecerá o ácido bórico 5-2. O ácido bórico 5-2 pode sofrer acoplamento Suzuki com um 4-bromo-pirrol[2,3-b]piridina N-protegido ou 4-bromo-pirrol[2,3- b]pirimidina N-protegido 5-3 em que ρ é um grupo de proteção de amina a- dequado tal como SEM. O grupo de proteção P do produto de acoplamento 5-4 pode ser removido por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo de proteção para produzir o composto da invenção 5-5.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 55</formula>
Como mostrado no Esquema 6, os compostos contendo pirazol 6-1 podem também ser modificados por substituição no grupo NH de pirazol com reagentes apropriados. Por exemplo, um composto 6-1 em que ρ é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM pode ser reagido com L-(Y)n-Z em que L representa um grupo de saída tal como halo, triflato ou similar(es) para fornecer o composto 6-2 sob condições básicas. Se existi- rem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, outra mo- dificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a um éster, o qual sucessivamente pode ser também reduzido a álcool. Al- guém de experiência na técnica reconhecerá as outras modificações se a- propriado.
Adicionalmente, o composto 6-1 pode ser reagido com alqueno 6-3 (em que R' e R" podem ser H, alquila, cicloalquila e similar(es); e Z' pode ser um grupo de remoção de elétron tal como um éster ou CN) para fornecer o composto 6-4. Também, a substituição pode ser feita sobre alqueno 6-3 na posição alfa (alfa a Z') para gerar derivados substituídos do produto, 6-4 (ver, por exemplo, Exemplo 68).
Os compostoss 6-2 e 6-4 podem ser desprotegidos por métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo de proteção empregado para fornecer sua contraparte desprotegida correspem quente.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 56</formula>
Como mostrado no Esquema 7, compostos contendo bromo pi- razol 7-1 podem ser também modificados por metalização com reagentes tipo butil lítio e reação com eletrófilos tipo aldeídos para fornecer os compos- toss contendo álcool 7-2 que podem ser desprotegidos para produzir os compostoss da invenção tendo a fórmula 7-3. Alguém de experiência na técnica reconhecerá as outras modificações quando apropriado.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 56</formula>
Como mostrado no Esquema 8, os compostoss contendo pirazol 8-4 e 8-5 podem ser preparados pela reação do composto de bromo N- protegido 8-1 com hidrazina em um solvente apropriado tal como N,N- dimetilformamida (DMF) para fornecer o intermediário de hidrazina 8-2. O intermediário de hidrazino 8-2 é reagido com um 1,3 bis-aldeído apropriad- mente substituído tipo 8-3 para fornecer o composto contendo pirazol 8-4. Se existem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo de amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, o qual sucessivamente pode ser também reduzido a álcool. Alguém de experiência na técnica reconhecerá outras modificações potenciais.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 57</formula>
Como mostrado no Esquema 9, composto 1,2,4-oxadiazol 9-6 pode ser preparado do composto de bromo N-protegido 9-1 pelo tratamento com cianeto de zinco em DMF na presença de um catalisador tipo bis(tributil) paládio para fornecer o composto de ciano N-protegido 9-2. O composto carboximidamida de N-hidróxi 9-3 pode ser preparado por aquecendo o composto de ciano N-protegido 9-2 com cloridrato de hidroxilamina em um solvente apropriado tipo etanol e uma base tipo carbonato de potássio em uma temperatura abaixo do ponto de ebulição do solvente. O composto de 1,2,4-oxadiazol N-protegido podem ser preparados tratando-se o composto de carboximidamida de N-hidróxi 9-3 com um composto de cloreto de ácido apropriadamente substituído 9-4 em um solvente tipo piridina em uma tem- peratua suficiente para completar a oclusão do anel. Se existirem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para for- necer um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um és- ter, o qual sucessivamente pode ser também reduzido a álcool. Alguém de experiência na técnica reconhecerá outras modificações quando apropriado.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 57</formula>
Como mostrado no Esquema 10, os compostoss de 3- e 4- arilpirazolo 10-9 podem ser preparados pela reação do respectivo composto de 3-arilpirazolo 10-4 ou composto de 4-aril pirazolo 10-7 com um composto de bromo apropriadamente substituído 10-8 como previamente descrito. O composto de 3-aril pirazolo 10-4 pode ser preparado reagindo-se um grupo arila apropriadamente substituído contendo um halogênio tipo bromo ou um triflato com o ácido borônico N-protegido ou composto de pirazol de éster de ácido borônico 10-2 sob condições tipo Suzuki conhecidas na literatura. O grupo de proteção de N de 10-3 pode ser removido por condições previa- mente descritas e conhecidas na literatura para remover grupos tipo SEM.
Os compostoss de 4-arilpirazolo 10-7 podem ser preparados re- agindo-se o composto de acetofenona apropriadamente substituído 10-5 com DMF acetal em DMF em temperaturas elevadas para fornecer o com- posto de dimetilamino 10-6. Os compostoss de 4-arilpirazolo 10-7 podem ser preparados tratando-se o composto de dimetilamino 10-6 com hidrazina em um solvente tal como etanol.
Esquema 10 <formula>formula see original document page 58</formula>
Como mostrado no Esquema 11 o composto de pirazol substitu- ído 11-5 pode ser preparado por uma variedade de métodos, tal como remo- vendo-se o grupo de proteção por exemplo, SEM do composto 11-4 sob condições previamente descritas. Por exemplo o composto N-protegido de pirazol substituído 11-4 pode ser preparado pela reação do composto N- protegido de pirazol intermediário 11-3 com um haleto de alquila apropria- damente substituído, haleto de benzila, sulfonatos de alquila, por exemplo, mesilato ou tossilato, ou outro grupo de saída adequado L, em um solvente apropriado tal como MeCN, DMF ou tetraidrofurano (THF)1 na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de césio. O N-aril pirazol 11-4 (em que Y é aromático) pode ser preparado reagindo-se o pirazol in- termediário 11-3 com um ácido arila borônico apropriadamente substituído em um solvente tal como diclorometano (DCM) com acetato de cobre e piri- dina. Alternativamente, o N-aril pirazol 11-4 (em que Y é aromático) pode ser preparado reagindo-se o pirazol intermediário 11-3 com um aril-fluoreto apropriadamente substituído em um solvente tal como DMF em temperatura elevada. Ou1 os compostoss de pirazol substituído 11-4 (em que Z é um grupo tal como nitrila ou éster e Y é pelo menos dois carbonos) podem ser preparados pela reação do pirazol intermediário 11-3 com um acrilato apro- priadamente substituído, acrilonitrila ou outros receptores tipo Michael em um solvente tal como DMF na presença de uma base tal como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou trietilamina (TEA) e em uma tempe- ratura abaixo do ponto de ebulição do solvente. Se existirem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo de amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, o qual sucessivamente pode ser também reduzido a álcool. Alguém de expe- riência na técnica reconhecerá as outras modificações se apropriadas.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 59</formula>
Como mostrado no Esquema 12, pirazol 12-1 em que ρ é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM pode ser reagido com um receptor conjugado contendo alquino 12-2, em que Z é um grupo de re- moção de elétron (Por exemplo, -CN) opcionalmente na presença de uma base (DBU ou K2CO3 e similar(es)) em um solvente tal como DMF ou MeCN para períodos variáveis de tempo para fornecer aduzidos contendo olefina 12-3. Os compostoss representados pela fórmula 12-3 podem ser desprote- gidos por métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo de pro- teção empregado para fornecer compostos da invenção 12-4.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 59</formula>
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Vei «TV Como mostrado no Esquema 13, compostos contendo oxazol- ou tiazol 13-6 podem ser preparados iniciando com 4-cloro-pirrol[2,3- b]pirimidina N-protegida 13-1 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM. Os produtos contendo oxazol- ou tiazol da fórmula 13-2 podem ser preparados por acoplamento catalizado por paládio do 13-1 com oxazol ou tiazol. O composto 13-2 pode ser reagido com uma alquila de metal tal como n-butillítio para gerar o ânion aromático in situ ao qual po- de ser adicionado em temperaturas baixas (preferivelmente entre -78°C e O °C) derivados de ácidos carboxílicos 13-3 (em que W = N(Me)(OMe) quando X1=S; e W = Cl quando X1=O), na presença de outross aditivos tais como cloreto de zinco e iodeto de cobre (I) quando X1= O, em um solvente ade- quado tal como THF para gerar uma variedade de cetonas 13-4. Cetonas 13-4 podem ser causadas para reagirem com uma variedade de reagentes tal como (cianometil)fosfonato de dietila ou trietilfosfonoacetato na presença * 15 de uma base tipo terc-butóxido de potássio seguido por redução (incluindo hidrogenação ou uma redução conjugada catalizada por hidreto de cobre), ou com reagentes tal como isocianeto de tossilmetila para fornecer produtos da fórmula 13-5 em que Z é um grupo de remoção de elétron tal como éster ou -CN. Se existirem grupos funcionais presentes dentro do grupo R ou abrangidos pelo grupo Z, outra modificação pode ser feita, e tais outras mo- dificações apropriadas serão reconhecidas por alguém versado na técnica. Os compostoss 13-5 podem ser desprotegidos por métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo de proteção empregado para fornecer suas contrapartes desprotegidas correspem quentes 13-6.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 60</formula>
Como mostrado no Esquema 14, núcleos contendo aminotiazol 14-5 podem ser sintetizados partindo do núcleo contendo tiazol 14-1 em que ρ é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM. O composto 14-1 pode ser tratado com uma alquila de metal tal como n-butillítio para ge- rar o ânion aromático in situ ao qual pode ser adicionado uma fonte adequa- da de halogênío eletrofílico tal como tetrabrometo de carbono para fornecer o derivado halogenado 14-2. O grupo de proteção P de 14-2 pode ser re- movido por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo de proteção para produzir o produto 14-3. O composto 14-3 pode ser reagido com aminas 14-4 em temperaturas elevadas em um solvente adequado tal como DMF para fornecer o composto da invenção, 14-5.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 61</formula>
Como mostrado no Esquema 15, os núcleos contendo pirrol 15-4 podem ser sintetizados partindo de 4-cloro-pirrol[2,3-b]pirimidina N-protegido 15-1 em que ρ é um grupo de proteção de amina adequado tal como DEM (dietoximetil). O composto 15-1 pode ser reagido com ácido 1- (triisopropilsiiil)pirrol-3-borônico sob condições de acoplamento Suzuki para fornecer o núcleo pirrol-desprotegido simultaneamente 15-2. Os compostoss contendo pirrol 15-2 podem ser reagidos com alquenos 15-3 contendo um grupo de remoção de. elétron Z (tal como -CN) na presença de uma base apropriada (tal como DBU) em várias temperaturas (por exemplo, entre tem- peratura ambiente e 40°C) seguido por uma etapa de desproteção in situ ou separada que é adequada para o grupo de proteção selecionado para fornecer os compostoss da invenção 15-4.
Esquema 15
<formula>formula see original document page 61</formula> Como mostrado no Esquema 16, um composto de pirazol substi- tuído contendo uma funcionalidade de sulfona ou sulfóxido como no 16-6 pode ser preparado por uma variedade de métodos, tal como iniciando com um tiofenil éter de bromo apropriadamente substituído 16-2. Tioéter 16-2 pode ser facilmente preparado por alquilação do tiofenol 16-1 com um haleto de alquila, mesilato ou similar(es) empregando-se uma base tipo DBU1 car- bonato de potássio ou hidreto de sódio. O nitrila de cinamila 16-3 pode ser preparado por química Heck e similar(es), empregando-se acetato de palá- dio e trifenilfosfina em DMF em uma temperatura apropriada com acrilonitri- la. O intermediário protegido por SEM 16-4 pode ser preparado por métodos previamente descritos para realizar a adição tipo Michael do núcleo de pira- zol a uma nitrila α-β insaturada apropriadamente substituída 16-3. O sulfóxi- do 16-5, em que η = 1, e sulfona 16-5, em que η = 2, pode ser preparado por métodos bem-conhecidos na literatura para a oxidação do tioéter 16-4 tipo ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) em DCM. Os compostoss finais 16-6, em que η = 0, 1 ou 2, podem ser preparados por métodos previamente des- critos para a remoção do grupo de proteção SEM. Alternativamente, a oxi- dação de enxofre pode ser realizada sobre os compostoss 16-2 ou 16-3 de- pendendo da compatibilidade da substituição no esquema sintético. Esquema 16
<formula>formula see original document page 62</formula>
Também, como mostrado no Esquema 17, os compostoss de pirazol substituídos contendo uma funcionalidade de sulfonamida, tal como 17-6 podem ser preparados por uma variedade de métodos. Por exemplo, um pode iniciar com um bromo fenil sulfonamida apropriadamente substituí- do 17-2, em que Rc e Rd são substituintes adequados. Um composto 17-2 pode ser facilmente preparado por reação do cloreto de bromo fenil sulfonila 17-1 e uma amina apropriadamente substituída tal como uma anilina, ou uma amina primária ou secundária em um solvente adequado tal como DCM, THF ou piridina. 0 nitrila de cinamila 17-3 pode ser preparado por química Heck ou similar(es), empregando-se acetato de paládio e trifenilfos- fina em DMF em uma temperatura apropriada com acrilonitrila. Os compos- toss finais 17-6 em que Rc e Rd são parte do grupo funcional de sulfonamida podem ser preparados por métodos análogos àqueles descritos no Esquema 16 iniciando com o nitrila de cinamila 17-3.
Esquema 17
<formula>formula see original document page 63</formula>
Também, como mostrado no Esquema 18, compostos de pirazol substituídos contendo uma funcionalidade de ciclopentilmetileno de alfa-alila, tal como 18-8, podem ser preparados por, por exemplo, reagindo um pirazol 18-3, em que ρ é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM e X é N ou C, com um éster de ciclopentilacrilato 18-4 para formar o éster 18- 5. O éster 18-5 pode em seguida ser reduzido ao aldeído correspem quente, 18-6, por exemplo, pelo procedimento de duas etapas de reduzir ao álcool e seletivamente oxidar o álcool intermediário ao aldeído, por exemplo, por meio de uma oxidação Swern. O aldeído, 18-6, pode em seguida ser con- vertido à olefina correspem quente, 18-7, por exemplo reagindo-se com um reagente Wittig. A olefina 18-7, pode em seguida ser desprotegida, como descrito mais cedo, para produzir a fórmula do composto 18-7. O intermedi- ário, 18-4, pode ser preparado, por exemplo como mostrado no Esquema 18, iniciando com ciclopentilaldeído.
Esquema 18 Também, como mostrado no Esquema 19, o derivado de ciano-
guanidina 19-6 pode ser preparado iniciando dos compostoss de pirazol substituídos tal como pirazol 18-3, em que p é um grupo de proteção ade- quado tal como SEM e X é N ou C. Um composto 18-3 pode, por exemplo, ser reagido com a olefina 19-1, preparado por reação Horner-Wadsworth Emmons da piperidona Boc-protegida correspem quente, na presença de um catalisador básico adequado, em um solvente adequado, para formar 19-2. O intermediário 19-2 é desprotegido empregando-se uma reação de despro- teção adequada, para fornecer o composto de amina 19-3, o qual em segui- da reage seletivamente com um reagente de cianoimidocarbonato tal como 19-4, em um solvente polar em uma temperatura adequada, por exemplo, cerca de 209C para fornecer um cianoimidocarbamato tal como 19-5, o qual pode em seguida ser reagido com qualquer uma de uma variedade de ami- nas em temperatura elevada para fornecer o produto 19-6.
Esquema 19
<formula>formula see original document page 64</formula>
Os compostoss intermediários 20-5 e 20-6 podem ser prepara- dos por uma variedade de métodos na literatura, por exemplo, métodos tal como são delineados no Esquema 20. O composto intermediário 20-3 pode ser preparado por reação do composto de aldeído 20-1 com um reagente Wittig apropriadamente substituído ou reagentes Horner Emmons para for- necer o éster α-β não substituído 20-3. Alternativamente, 20-3 pode ser preparado por uma reação tipo Heck com um brometo de arila apropriada- mente substituído 20-2 e um éster acrílico na presença de um reagente de paládio em temperaturas elevadas. O composto 20-4 pode ser preparado por métodos previamente descritos para a adição tipo Michael de um pirrol apropriadamente substituído 18-3 sobre o composto de éster α-β não subs- tituído 20-3. O composto de aldeído 20-5 pode ser preparado por redução do composto de éster 20-4 com reagentes tal como hidreto de diisobutil alu- mínio em temperaturas baixas tal como cerca de -78°C em um solvente a- propriado. O composto de aldeído 20-5 pode ser também reduzido ao com- posto de álcool correspem quente 20-6 com reagentes tal como boroidreto de sódio em metanol. Alternativamente o composto de álcool 20-6 pode ser preparado diretamente pela redução do éster 20-4 com reagentes tal como hidreto de alumínio de lítio em um solvente apropriado e em temperaturas apropriadas.
Esquema 20
<formula>formula see original document page 65</formula>
Os compostoss 21-2 e 21-3 podem ser preparados empregando- se uma variedade de métodos na literatura, tal como, por exemplo, métodos delineados no Esquema 21. O composto de olefina 21-1 pode ser preparado pela reação do composto de aldeído 20-5 com um reagente de Wittig apro- priadamente substituído ou reagentes Horner Emmons empregando-se uma base tal como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio em um solvente apropriado e conduzido em temperatura. O composto de olefina 21-1 pode ser reduzido ao composto saturado 21-2, por exemplo, empregando-se con- dições de hidrogenação bem-conhecidas na literatura, por exemplo, hidro- gênio na presença de paládio sobre carbono em um solvente tal como meta- nol. O composto acetilênico 21-3 pode ser preparado por métodos previa- mente descritos, ou pela reação do aldeído 20-5 com reagente Bestmann- Ohira (E. Quesada e outros, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) como des- crito na literatura. Alternativamente, o composto de álcool 20-6 no Esquema 20 pode ser oxidado ao aldeído 20-5 com métodos bem-conhecidos na lite- ratura, por exemplo, condições de oxidação Swern, seguido pela reação com o reagente Bestmann-Ohira1 em que esta seqüência de reação pode ser rea- lizada como uma seqüência de reação de etapa de dois potes, ou em duas etapas de reação separadas. Esquema 21 <formula>formula see original document page 66</formula>
Os compostoss 22-1 e 22-3 podem ser preparados empregando- se uma variedade de métodos na literatura, por exemplo, por meio de méto- dos delineados no Esquema 22. O composto substituído por oxigênio 22-1 pode ser preparado, por exemplo, pela reação de um álcool apropriadamen- te substituído 20-6 (no Esquema 20), em que X é N ou C, e ρ é um grupo de proteção, com uma base tal como hidreto de sódio e um agente apropriado tal como um iodeto de alquila, carbonato, ou isocianato, realizado em um solvente adequado e em uma temperatura adequada. Alternativamente, o grupo de álcool no composto 20-6 pode ser convertido a um grupo de saída LG, como no composto 22-2, em que o grupo de saída pode ser, por exem- plo, brometo ou mesilato. O composto 22-2 serve como um substrato para a reação subseqüente com um nucleófilo, tal como, por exemplo, etóxido de sódio (Nuc = etóxi). Esquema 22 <formula>formula see original document page 66</formula> Deve ser notado que em todos os Esquemas descritos aqui, se existirem grupos funcionais presentes em um grupo substituinte tal como Y, Z, R, R1, R2, R5, etc., outra modificação pode ser feita se apropriado e dese- jado. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo de amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, o qual sucessivamente pode ser reduzido a um álcool, o qual pode sucessi- vamente também ser modificado. Em outro exemplo, um grupo de OH pode ser convertido em um grupo de saída melhor tal como mesilato, o qual por sua vez é adequado para substituição nucleofílica, tal como por CN. Alguém de experiência na técnica reconhecerá tais outras modificações. Métodos
Os compostoss da invenção podem modular a atividade de uma ou mais Janus cinases (JAKs). O termo "modular" pretende referir-se a uma capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de um ou mais membros da família JAK de cinases. Conseqüentemente, os compostoss da invenção podem ser empregados nos métodos de modular um JAK contactando-se o JAK com um ou mais dos compostoss ou composições descritos aqui. Em algumas modalidades, os compostoss da presente invenção podem agir co- mo inibidores de um ou mais JAKs. Em algumas modalidades, os compos- toss da presente invenção podem agir para estimular a atividade de um ou mais JAKs. Em outras modalidades, os compostoss da invenção podem ser empregados para modular a atividade de um JAK em um indivíduo em ne- cessidade de modulação do receptor administrando-se uma quantidade de 1 modulação de um composto da Fórmula Ia, Ib, ou Ic.
JAKs aos quais os presentes compostos ligam-se e/ou modulam incluem qualquer membro da família JAK. Em algumas modalidades, o JAK é JAK1, JAK2, JAK3 ou TYK2. Em algumas modalidades, o JAK é JAK1 ou JAK2. Em algumas modalidades, o JAK é JAK2. Em algumas modalidades, o JAK é JAK3.
Os compostoss da invenção podem ser seletivos. Por "seletivo" é pretendido que o composto ligue-se a ou iniba um JAK com maior afinida- de ou potência, respectivamente, comparado a pelo menos um outro JAK. Em algumas modalidades, os compostoss da invenção são inibidores seleti- vos de JAK1 ou JAK2 sobre JAK3 e/ou TYK2. Em algumas modalidades, os compostoss da invenção são inibidores seletivos de JAK2 (por exemplo, so- bre JAK1, JAK3 e ΤΥΚ2). Sem querer ser ligado por teoria, por causa dos inibidores de JAK3 poder induzir aos efeitos imunossupressivos, um com- posto que é seletivo para JAK2 sobre JAK3 e que é útil no tratamento de câncer (tal como mieloma múltiplo, por exemplo) pode oferecer a vantagem adicional de ter efeitos imunossupressivos menores. A seletividade pode ser de pelo menos 5 vezes, 10 vezes pelo menos cerca de 20 vezes, pelo me- nos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, pelo menos cerca de 500 vezes ou pelo menos cerca de 1000 vezes. A seletividade pode ser avaliada por métodos rotineiros na técnica. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser testada no Km de cada enzima. Em algumas modalidades, a seletividade dos compostoss da in- venção para JAK2 sobre JAK3 pode ser determinada pela concentração de ATP celular.
Outro aspecto da presente invenção pertence aos métodos de tratar um distúrbio ou doença associada com JAK em um indivíduo (por e- xemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo em necessidade de tal tra- tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste. Uma doença associada com JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que seja diretamente ou indiretamente ligado à expressão ou atividade do JAK, incluindo a superexpressão e/ou níveis de atividade anormais. Uma doença associada com JAK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou con- dição que pode ser prevenida, melhorada ou curada modulando-se a ativi- dade de JAK.
Exemplos de doenças associadas com JAK incluem doenças envolvendo o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição ao transplante de órgão (por exemplo, rejeição a aloenxerto e enxerto versus doença de hospedeiro).
Outros exemplos de Doenças associadas com JAK incluem do- enças autoimunes tal como esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite ju- venil, diabetes tipo I, lúpus, psoríase, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias de imunoglobuli- na, distúrbios de tiróide autoimunes, e similar(es). Em algumas modalida- des, a doença auto-imune é um distúrbio de pele bolhoso auto-imune tal co- mo pênfigo vulgar (PV) ou penfigóide bolhosa (BP).
Outros exemplos de doenças associadas com JAK incluem con- dições alérgicas tal como asma, alergias a alimentos, dermatite atópica e rinite. Outros exemplos de doenças associadas com JAK incluem doenças virais tal como vírus Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, vírus Varicella-Zoster (VZV) e Papiloma vírus Humano (HPV).
Outros exemplos de condições ou doenças associadas com JAK incluem distúrbio de peles tal como psoríase (por exemplo, psoríase vulgar), dermatite atópica, erupção de pele, irritação da pele, sensibilização de pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns farmacêuticos quando topica- mente aplicados causam sensibilização à pele. Em algumas modalidades, a co-administração ou administração seqüencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção junto com o agente causando sensibilização indesejável pode ser útil no tratamento de tal dermatite ou sensibilização indesejável. Em algumas modalidades, o distúrbio de pele é tratado por administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
Em outras modalidades, a Doença associada com JAK é câncer incluindo aquelas caracterizadas por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gás- trico, câncer de mama, câncer de pulmão, cânceres da cabeça e pescoço, câncer de tiróide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, melanoma etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda, ou mieloma múltiplo), e câncer de pele tal como linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula B cutâneo. Exemplo de Iinfomas de célula T cutâneos inclui síndrome de Sezary e fun- goídas de micose.
Doenças associadas com JAK podem também incluir aquelas caracterizadas pela expressão de um JAK2 mutante tal como aqueles tendo pelo menos uma mutação no domínio pseudo-cinase (por exemplo, JAK2V617F).
As doenças associadas com JAK podem também incluir distúr- bios mieloproliferativos (MPDs) tal como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), leucemia mie- lógena crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereossinofílica (HES), doença de mastócito sistêmico (SMCD), e simi- lar(es).
Outras doenças associadas com JAK incluem inflamação e do- enças inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças inflamatórias dos olhos (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exem- plo, o trato respiratório superior incluindo o nariz e as cavidades tal como rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, e similar(es)), miopatia inflamatória tal como miocardite, e outras doenças inflamatórias.
Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empre- gados para tratar danos de reperfusão de isquemia ou uma condição ou do- ença relacionada a um evento isquêmico inflamatório tal como acidente vas- cular cerebral ou parada cardíaca. Os inibidores de JAK descritos aqui po- dem também ser empregados para tratar anorexia, caquexia, ou fadiga tal como aquela resultante de ou associada com câncer. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar restenose, escle- rodermite, ou fibrose. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar condições associadas com hipoxia ou astroglio- se tal como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurodegenera- ção. Ver, por exemplo, Dudley, A.C. e outros Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 e Sriram, K. e outros J. Bioi Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2.
Como empregado aqui, o termo "contactar" refere-se a levar jun- to de porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contactar" um JAK com um composto da invenção inclui a admi- nistração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo JAK1 bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação purifica- da ou celular contendo JAK.
Como empregado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente," em- pregado alternadamente, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, carneiro, cavalos, ou primatas, mais preferivelmente seres hu- manos.
Como empregado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta medicinal ou biológica em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que esteja sendo pretendida por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclua um ou mais dos se- guintes:
(1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, con- dição ou distúrbio em um indivíduo que possa ser predisposta à doença, condição ou distúrbio porém ainda não teve experiência ou apresenta a pa- tologia ou sintomatologia da doença;
(2) inibir a doença; Por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a pato-
• logia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interromper também o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia); e
(3) melhorar a doença; Por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresen- tando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio {isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).
Terapias de Combinação
Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, agentes antiinflamatórios, quimioterapêuticos, esteróides, imunos- supressores, bem como inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK cinase tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399, ou outros agen- tes podem ser empregados em combinação com os compostoss da presente invenção para o tratamento de doenças associadas com JAK, distúrbios ou condições. Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser admi- nistrados a um paciente simultaneamente ou seqüencialmente.
Exemplo quimioterapêutico inclui inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid, e agentes de danificação de DNA tais como melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposida, car- mustina, e similar(es).
Exemplo de esteróides inclui coriticosteróides tal como dexame- tasona ou prednisona.
Exemplo de inibidores de Bcr-Abl inclui os compostoss e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, do gênero e espécie descritos na Pa- tente dos Estados Unidos ns 5.521.184, WO 04/005281, EP2005/009967, EP2005/010408, e Número de série dos Estados Unidos 60/578.491.
Exemplo de inibidores de Flt-3 adequados inclui os compostoss e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 03/037347, WO 03/099771, e WO 04/046120.
Exemplo de inibidores de RAF adequados inclui os compostoss e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 00/09495 e WO 05/028444.
ExemploadequadodeinibidoresdeFAKincluioscompostosse seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, e WO 01/014402.
Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de JAK da in- venção podem ser empregados em combinação com um quimioterapêutico no tratamento de câncer, tal como mieloma múltiplo, e podem melhorar a resposta de tratamento quando comparado com a resposta ao agente quimi- oterapêutico sozinho, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Exemplos de agentes farmacêuticos adicionais empregados no tratamento de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, sem limitação, melfalan, melfalan mais prednisona [MP], doxorubicina, dexametasona, e Velcade (bortezomib). Ou- tros agentes adicionais empregados no tratamento de mieloma múltiplo in- cluem inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK cinase. Aditivos e efeitos si- nergísticos são resultados desejáveis de combinar um inibidor de JAK da presente invenção com um agente adicional. Além disso, a resistência das células de mieloma múltiplo aos agentes tal como dexametasona pode ser reversível no tratamento com um inibidor de JAK da presente invenção. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados si- multaneamente ou seqüencialmente como formas de dosagem separadas.
Em algumas modalidades, um corticosteróide tal como dexame- tasona é administrado a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor de JAK em que a dexametasona é administrada intermitentemente quando oposto a continuamente.
Em algumas outras modalidades, as combinações de um ou mais inibidores de JAK da invenção com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um paciente antes, durante e/ou após um transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco. Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagens
Quando empregado como farmacêuticos, os compostoss da in- venção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de uma maneira bem-conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de rotinas, dependendo do local ou tratamento sistêmico ser desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epi- dérmica, oftálmica e às membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação e insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou pa- renteral. A administração parenteral inclui administração intravenosa, intra- arterial, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou injeção ou infusão; ou intracranial, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração pa- renteral pode ser na forma de uma dose de bolo única, ou pode ser, por e- xemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuti- cas e formulações para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, ungüentos, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Os veículos farmacêuticos convencionais, aquosos, pó ou bases oleosas, espessantes e similar(es) podem ser necessários ou desejá- veis. Camisinhas revestidas, luvas e similar(es) podem também ser úteis.
Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostoss da invenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis (excipientes). Na preparação das composições da invenção, o ingredi- ente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipi- ente ou incluído em um tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um dilu- ente, ele pode ser um sólido, semi-sólido, ou material líquido, o qual age como um veículo, veículo ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachê, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (com um sólido ou em um meio líquido), ungüentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macia e dura, su- positórios, soluções injetáveis estéreis, pós embalados entéreis.
Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolú- vel, ele pode ser moído a um tamanho de partícula de menos do que 200 malhas. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o ta- manho de partícula pode ser ajustado moendo-se para fornecer uma distri- buição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo cerca de me- sh 40.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem Iactose1 dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, esteara- to de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes tal como metil- e propilhidróxi- benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, susten- tada e demorada do ingrediente ativo após a administração ao paciente em- pregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
As composições podem ser formuladas em uma forma de dosa- gem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais usualmente de cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ati- vo. O termo "formas de dosagem unitáras" refere-se a unidades fisicamente discretas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outross ma- míferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
O composto ativo pode ser efetivo sobre uma ampla variação de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceutica- mente eficaz. Será entendido, portanto, que a quantidade do composto re- almente administrada normalmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a escolha da rotina de administração, o composto real administrado, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente, e similar(es).
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando referindo-se a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ati- vo é tipicamente disperso uniformemente em toda a composição para que a composição p ossa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitá- ria igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré- formulação sólida é em seguida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo acima descrito contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser re- vestidos ou de outra forma compostos para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente dosagem interna e um de dosa- gem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que ser- ve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componente inter- no passar intacto no duodeno ou ser demorado na liberação. Uma varieda- de de materiais pode ser empregada para tais camadas entéricas ou reves- timentos, tais materiais incluindo diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool de cetila e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais os compostoss e composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavoriza- dos, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos si- milares.
As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitá- veis, ou misturas destes, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela rotina respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composi- ções podem ser nebulizadas pelo emprego de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a uma tenda de máscaras de face, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As compo- sições de solução, suspensão ou pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente dos dispositivos que liberam a formulação de uma maneira a- propriada.
A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tal como a profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a maneira de administração, e similar(es). Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente já sofrendo de um do- ença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença e suas complicações. Doses efetivas dependerão da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamen- to do clínico atendente dependendo dos fatores tais como a severidade da doença, a idade, o peso e a condição geral do paciente, e similar(es).
As composições administradas a um paciente podem ser na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou po- dem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para o emprego como são, ou liofilizadas, a preparação Iiofilizada sendo combi- nada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das pre- parações de composto tipicamente serão entre 3 e 11, mais preferivelmente de 5 a 9 e mais preferivelmente de 7 a 8. Será entendido que o emprego de certos dos excipientes anteriores, veículos, ou estabilizantes resultará na formação de sais farmacêuticos.
A dosagem terapêutica dos compostoss da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o emprego particular para o qual o tratamento é feito, o método de administração do composto, a saúde e con- dição do paciente, e o julgamento do médico prescrevente. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêu- tica pode variar dependendo de diversos fatores incluindo a dosagem, carac- terísticas químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a rotina de administra- ção. Por exemplo, os compostoss da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% peso/volume dos compostoss para administração parenteral. Algumas variações de dose típicas são de cerca de 1 üg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a variação de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável depender de tais variáveis como o tipo e a extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipi- ente, e sua rotina de administração. As doses efetivas podem ser extrapola- das das curvas de resposta de dose derivadas de sistemas de teste de mo- delo animal ou in vitro.
As composições da invenção podem também incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tal como um composto quimioterapêutico, esteróide, anti-inflamatório, ou imunossupressor, exemplos dos quais são listados acima.
Compostos Rotulados e Métodos de Ensaio
Outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostoss rotulados da invenção (radiorrotulado, fluorescente-rotulado, etc.) que devem ser úteis não apenas nas técnicas de imagem porém também nos ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar JAK em amostras de te- cido, incluindo humano, e para identificar os Iigandos de JAK por ligação de inibição de um composto rotulado. Conseqüentemente, a presente invenção inclui ensaios de JAK que contêm tais compostos rotulados.
A presente invenção também inclui compostos da invenção iso- topicamente rotulados. Um composto "isotopicamente" ou "radiorrotulado" é um composto da invenção em que um ou mais átomos são substituídos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostoss da presente invenção incluem po- rém não são limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (tam- bém escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 17O, 18O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorpo- rado nos compostoss radiorrotulados presentes dependerá da aplicação es- pecífica daquele composto radiorrotulado. Por exemplo, para ensaios de competição e rotulação de metaloprotease in vitro, os compostoss que in- corporam 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 35S ou geralmente serão mais úteis. Para aplicações de radioimagem 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br ge- ralmente será mais útil.
É entendido que um "radiorrotulado " ou "composto rotulado" é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H,14C, 125I, 35S e 82Br
A presente invenção pode também incluir métodos sintéticos para incorporar radioisótopos nos compostoss da invenção. Os métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são bem- conhecidos na técnica, e alguém versado na técnica facilmente reconhecerá os métodos aplicáveis para os compostoss da invenção.
Um composto rotulado da invenção podem ser empregado em um ensaio de avaliação para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto-teste) que é rotulado pode ser avaliado por sua capacidade de ligar-se a um JAK monitorando-se sua variação de concentração quando contactar com o JAK, através do rastreamento da rotulação. Por exemplo, um composto-teste (ro- tulado) pode ser avaliado por sua capacidade de reduzir a ligação de outros compostos que é conhecido ligar-se a um JAK (isto é, composto-padrão). Conseqüentemente, a capacidade de um composto-teste completar com o composto-padrão para ligar-se ao JAK diretamente correlaciona-se a sua afinidade de ligação. Contrariamente, em alguns outros ensaios de avalia- ção, o composto-padrão é rotulado e os compostos-teste são não-rotulados. Conseqüentemente, a concentração do composto-padrão rotulado é monito- rada a fim de avaliar a competição entre o composto-padrão e o composto- teste, e a afinidade de ligação relativa do composto-teste é assim verificada. Kits
A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças associadas com JAK ou distúrbios, tal como câncer, que inclui um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem também incluir, se desejado, um ou mais de vários componentes de kit farmacêutico conven- cionais, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos far- maceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como estará facil- mente aparente para aqueles versados na técnica. Instruções, como intro- duções ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, parâmetros para administração, e/ou normas para misturar os componentes, podem também ser incluídos no kit.
A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exem- plos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar os propósitos, e não são destinados a limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica facilmente reconhecerão uma variedade de parâmetros que podem ser alterados ou modificados para produzir essenci- almente os mesmos resultados. OscompostossdosExempIos foramdes- cobertos ser inibidores de JAK de acordo com pelo menos um ensaio descri- to aqui.
EXEMPLOS
Exemplo 1: 3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]benzonitrila
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa 1. 7-óxido de 1 H-Pirrol[2,3-b]piridina
A uma solução de 1H-pirrol[2,3-b]piridina (4,90 g, 0,0415 mol) em acetato de etila (41 mL, 0,42 mol) foi adicionado uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (MCPBA; 9.3 g, 0,054 mol) em acetato de etila (27 mL, 0,28 mol) a 0°C. A mistura reacional foi solidificada quando -20 mL de solução de MCPBA foi adicionado. Um adicional de -10 mL de acetato de etila foi adicionado de modo que uma solução resultou. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente (rt) e agitada durante a noite, em seguida foi resfriada a 0°C, filtrada e lavada com acetato de etila três ve- zes para fornecer 10,94 g de sólido úmido. O sólido úmido (8,45 g) foi em seguida suspenso em água (35 mL), e à suspensão foi adicionado 13 mL de Na2CÜ3 saturado gota a gota, e a mistura resultante foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada a Oe C, fII— trada e lavada com água (x4) para fornecer 3,55 g de sólido de cor púrpura pálido que foi secado a 40s C durante a noite para fornecer o produto dese- jado (2,47 g, 44,4% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,2 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,2 (1H, m); 6,65 (1H, d). MS (M+H)+: 136.
Etapa 2. 4-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina
A uma solução rosada de 7-óxido de 1 H-pirrol[2,3-b]piridina (2,47 g, 0,0184 mol) em dimetilformamida (DMF) (13,3 mL, 0,172 mol) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (4,0 mL, 0,052 mol) a 508C, e a cor rosada mudou para laranja. A mistura reacional foi aquecida a 73eC durante 2 horas, em seguida resfriada a 402C. Água (35 mL) foi adicionado, e a sus- pensão resultante foi resfriada a O9C. NaOH foi adicionado para ajustar o pH da mistura a cerca de 7. A mistura foi filtrada e lavada com água (x3) para fornecer 3,8 g de um sólido alaranjado-pálido que foi secado a 409C durante a noite para fornecer o produto (2,35 g, 82,2% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,8 (1H, br); 8,21 (1H, d); 7,41(1H, d); 7,18 (1H, d); 6,61 (1H, d). MS (M+H)+: 153.
Etapa 3. 4-(4-Bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina <formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de 4-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00033 mol) e 4-bromo-3-metil-1 H-pirazol (0,10 g, 0,00066 mol) foi aquecida a 130°C durante a noite. A mistura reacional em seguida foi submetida à cro- matografia de coluna (eluindo com 5% de MeOH/DCM, 0,5% de NH4OH, sobre sílica-gel) para fornecer 80 mg de sólido amarelo-pálido que foi tritura- do com MeOH (1,5 mL) para produzir o produto como um sólido amarelo- pálido (44 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ. 8,32 (1Η, s); 8,25 (1Η, d); 7,6 (1Η, s); 7,45 (1H, d); 7,37 (1H, d); 6,96 (1H, d); 2,4 (3H, s). MS (M+H)+: 276. Etapa 4. 3-[3-Metil-1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]benzonitríla Uma mistura de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3- b]piridina (0,032 g, 0,00012 mol), ácido (3-cianofenil)borônico (0,027 g, 0,00018 mol), carbonato de sódio (0,032 g, 0,00030 mol) e tetra- cis(tritenilfosfina)paládio(0) (7,0 mg, 0,0000060 mol) em 1,2-dimetoxietano (0,3 mL, 0,003 mol) e água (0,3 mL, 0,02 mol) foi aquecida a 130°C (um líquido resultou, porém com duas camadas) durante 4 horas. A mistura rea- cional em seguida foi resfriada à temperatura ambiente (rt), filtrada e lavada com água (x2) e dimetil éter (DME) (x2) para fornecer o produto como um sólido alaranjado-pálido (15 mg, 44% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,57 (1H, s); 8,31 (1H, d); 7,8 (2H, m); 7,75 (2H, m); 7,55 (1H, s); 7,45 (2H, m); 7,01 ('IH1 d); 2,6 (3H, s). MS (M+H)+: 299.
Exemplo 2: sal de trifluoroacetato de (2E)-3-f3-Metil-1-(1H-pirroir2.3-blpiridin- 4-il)-1H-pirazol-4-inacrilonitrila <formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa 1. 4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]pirídina
A uma solução de 7-óxido de 1 H-pirrol[2,3-b]piridina (8,0 g, 0,060 mol), preparada pelo procedimento delineado no Exemplo 1, Etapa 1 em DMF (100 mL, 1 mol) foi adicionado anidrido metanossulfônico (20,8 g, 0,119 mol, em quatro porções) a 0°C. A mistura foi agitada em 0 0C durante 20 minutos adicionais seguido pela adição de brometo de tetrametilamônio (23,0 g, 0,149 mol). A mistura resultante foi agitada durante a noite. Água (0,1 L) foi adicionado, e uma exoterma leve foi observada. Uma solução de hidróxido de sódio em água (12,5 M, 12 mL) foi adicionado para ajustar o pH da mistura a cerca de 8, seguido pela adição de -0,25 L de água. A mistura resultante foi agitada durante mais 2 horas em seguida filtrada. O sólido ob- tido foi lavado com água x3 para fornecer 6,72 g de um sólido avermelhado que foi secado a 50°C durante um fim de semana para fornecer o produto (5,75 g, 49% de rendimento).
1Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,8 (1H, br); 8,2 (1H, d); 7,41(1 H, d); 7,19 (1H, d); 6,61 <1H, d). MS (M+H)+: 196.
Etapa 2. 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrol[2,3[b]piridina
A uma solução de 4-bromo-1H-pirrol[2,3-blpiridina (6,2 g, 0,031 mol) e cloreto de [e-(trimetilsilil)etóxijmetila (6,7 mL, 0,038 mol) em DMF (62 mL 0,80 mol) foi adicionado hldreto de sódio (1,5 g, 0,038 mol) a 0°C, e a solução resultante tornou-se opaca. A mistura foi agitada durante ma,s 4 horas, em seguida diluída com metil ferc-butil éter (MTBE). A camada orga- nica foi separada e lavada com solução aquosa de água (x2) e salmoura sucessivamente. A fase orgânica foi secada e concentrada a vácuo para fornecer 14,1 g de um produto como um óleo alaranjado-pálido. O oleo to. purificado por cromatografia de coluna eluindo com 5-20% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto purificado como um óleo incolor (9,66 g, 94% de rendimento).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,2 (1H, d); 7,49 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,62 (1H, d); 5,78 (2H, s); 3,6 (2H. t); 0,98 (2H, t); 0,0 (9H, β). MS (M+H)+: 326.
Etapa 3. (2E)-3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]pirídin-4-il)-1H-pirazol-4- il]acrilonitrila
A solução de 2-propenenitrila (0,043 mL, 0,00065 mol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,0091 g, 0,000013 mo.), 4-(4-bromo-3-met,l- 1H-pirazol-1 -il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (0,036 g, 0,00013 mol), e tetraetilam,- na (TEA) (0,15 mL, 0,0011 mol) em DMF (0,15 mL, 0,0019 mol) foi colocada em microondas a 120°C durante 2 horas. A solução foi em seguida diluída com acetato de etila e lavada com água (x2) e salmoura sucessivamente. A fase orgânica foi secada e concentrada a vácuo para fornecer 62 mg do pro- duto como um sólido alaranjado- O sólido alaranjado- foi purificado por prep-LCMS para fornecer 12 mg de um sólido esbranquiçado como um sal de ácido trifluoroacético (TFA) que foi triturado com MTBE (1 mL) para for- necer o produto purificado como um sólido verde pálido, (secado a 60 0C durante 4 horas, 9 mg , 28% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 2 :1 de isômeros trans : cis. Para trans: δ 8,95 (NH,1H, s); 7,75 (olefina, 1H, d); 6.1 (olefina, 1H, d); 2,45 (Me, 3H, s). MS (M+H)+: 249.
Exemplo 3: sal de trifluoroacetato de 3-í3-Metil-1-(1H-pirroir2,3-blpiridin-4-il)- 1 H-pirazol-4-illpropanonitrila
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de (2E)-3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-4-il]acrilonitrila, sal de TFA, (0,0050 g, 0,000020 mol, preparada de acordo com o Exemplo 2) e paládio (5,8 mg, 0,0000054 mol) em metanol (1 ml, 0,02 mol) e 1,2-dicloroetano (1 mL, 0,01 mol) foi desgaseificada e em seguida foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 8 mg do produto como um sólido esbranquiçado. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa para fornecer 5,1 mg de um sólido branco como um sal de TFA que foi triturado com MTB (1 mL) para fornecer o produto como um sólido branco (1,7 mg, 34% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ. 8,52 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,72(1 H, d); 7,6 (1H, s); 7,38 (1H, d); 6,96 (1H, d); 2,7-2,9 (4H, m); 2,4 (3H, s). MS (M+H)+: 251.
Exemplo 13: 4-(4-Fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirrol[2.3-b]piridina
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma fusão de 4-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00033 mol) em 4-fenil-1 H-imidazol (0,24 g, 0,0016 mol) foi aquecida a 200 0C du- rante a noite. A reação foi dividida entre acetato de etila e NaHCOa satura- do, separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgâni- ca foi em seguida secada e evaporada para fornecer 250 mg de um óleo alaranjado-. O óleo foi cromatografado com 7% de MeOH/DCM, 0,7% de NH4OH, amostra em sistema de solvente. Coletado 74 mg do produto como um vidro alaranjado-. O vidro foi triturado com DCE quente (1,5 mL) para fornecer 51 mg de um sólido marrom que foi secado a 60°C durante 4 horas para fornecer o produto desejado (50 mg, 59 de rendimento).
1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido (DMSO)): δ 12,5 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,38 (1H, d); 7,8 (2H, m); 7,62 (1H, d); 7,4 (3H, m); 7,3 (1H, m); 6,81 (1H, d). MS (M+H)+: 260
Exemplo 14: f3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-in-piperidin- 1-il-metanona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa 1. ácido 3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]pi il)-1H-pirazol-4-carboxílico
A uma solução a -70°C de 4-(4-bromo-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-1- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,107 g, 0,000263 mol) em THF (1 mL, 0,01 mol), e n-butillítio em hexano (0,23 mL de 1,6M), 0,5 g de CO2 sólido foi adicionado. Após 15 minutos, a reação foi interrompida brus- camente com NH4Cl. Acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com salmoura, e foi evaporada para fornecer 84 mg de um vidro/sólido esbranquiçado. O sólido foi cromatografado com 50% de acetato de etila/hexanos, 0,5% de AcOH, amostra sobre sílica-gel para for- necer 40 mg de um produto purificado como um sólido branco (37% de ren- dimento).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,5 (1 Η, d); 7,45 (1 Η, d); 7,25 (1Η, d); 7,02 (1H, s); 6,6 (1H, d); 5,75 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,48 (3H, s); 0,98 (3Η, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 372.
Etapa 2. 4-[3-Metil-4-(piperidin-1-Hcarbonil)-1H-pirazol-1-H]-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina
A solução de ácido 3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,040 g, 0,00011 mol) (1:1 de AcOH) e N,N-carbonildiimidazol (0,035 g, 0,00021 mol) em THF (1 mL, 0,01 mol) foi agitada durante 1,2 hora, tempo após o qual piperidina (32 μΙ_, 0,00032 mol) foi adicionado. Após outras 2 horas, outra porção de piperidina (15 μL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida dividida entre acetato de etila e água, e la- vada seqüencialmente com NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecer 49 mg do produto bruto como um ó- leo/vidro alaranjado-. O produto bruto foi cromatografado com 75-100% de acetato de etila/hexanos, amostra em DCM. Coletado 25 mg do produto pu- rificado como um vidro/óleo incolor (50% de rendimento).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,45 (1H, d); 8,23 (1H, s); 7,5 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,05 (1H, d); 5,8 (2H, s); 3,7 (4H, br); 3,6 (2H, t); 2,55 (3H, s); 1,7 (6H, br); 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 439.
Etapa 3. 3-Metil-1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-piperídin-1-il- metanona
A solução de 4-[3-metil-4-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-pirazol-1-il]- 1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,025 g, 0,000057 mol) em TFA (1 mL, 0,01 mol) foi agitada durante 1,5 hora. A mistura reacional foi em seguida concentrada e dividida entre DCM e NaHCO3 saturado x2, e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada e concentrada para fornecer 28 mg do produto como uma espuma branca. A espuma foi dissol- vida em metanol (1 mL, 0,02 mol) e tratada com hidróxido de amônio em água (8,0 M, 1 mL) durante 1,5 hora. A reação foi concentrada empregando- se um evaporador giratório para fornecer 24 mg de um vidro amarelo-pálido. O vidro foi triturado com metil t-butil éter (MTBE) para fornecer 13 mg de um sólido branco que foi secado à temperatura ambiente durante o fim de se- mana. Um total de 8 mg do produto foi obtido após a secagem (45% de ren- dimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,7 (1H, s); 8,4 (1H, d); 8,2 (1H, s); 7,42 (1 Η, d); 7,4 (1Η, d); 6,99 (1H, d); 3,4-3,8 (4H, br); 2,47 (3H, s); 1,5-1,8 (6H, br). MS (M+H)+: 309.
Exemplo 15: f3-Metil-1-(1H-pirroi[2,3-blpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil- amina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa 1. 3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]pi pirazol-4-carbaldeído
A uma solução a -70 °C de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,25 g, 0,00061 mol) em THF (2 mL, 0,03 mol), 1,6 M de n-butillítio em hexano (0,54 mL). Após 10 minutos, DMF (120 μL, 0,0015 mol) foi adicionado. A reação foi deixada a- quecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi em seguida interrompida bruscamente com NH4Cl. Acetato de etila/água foi a- dicionada. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, em seguida secada e concentrada para fornecer 180 mg de um óleo alaranjado-. O pro- duto bruto foi cromatografado com 25% de acetato de etila/hexanos, amostra em DCM. Coletado 40 mg de um óleo amarelo pálido (18% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,15 (1H, s); 8,7 (1H, s); 8,47 (1H, d); 7,58 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,05 (1H, d); 5,8 (2H, s); 3,63 (2H, t); 2,7 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 356.
Etapa 2. N-[3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1 H-pirazol-4-il]metilanilina
A solução de 3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído (0,025 g, 0,000070 mol) e anilina (1M em DCM, 0,070 mL), em DCM (1 mL, 0,02 mol) foi agitada durante 1 minuto. Ácido acético (20 μl, 0,0004 mol), anilina (1M em DCM, 140 pL) e triacetoxi- boroidreto de sódio (0,022 g, 0,00010 mol) foram adicionados. A reação foi agitada durante a noite e dividida entre DCM e NaHCO3 saturado, lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecer 21 mg de um produto como um vidro alaranjado-pálido (70% de rendimento). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,4 (1 Η, d); 8,15 (1Η, s); 7,65 (1Η, d); 7,35 (3H, m); 7,09 (1H, d); 6,82 (1H, m); 6,89 (2H, m); 5,8 (2H, s); 4,35 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,5 (3H, s); 0,99 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 433.
Etapa 3. [3-Metil-1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-Hmetil]-fenil- amina
A desproteção de N-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metilanilina foi realizada de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para fornecer o produto desejado (58% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,9 (1H, s); 8,38 (1H, d); 8,1 (1H, s); 7,4 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,3 (2H, m); 7,0 (1H, d); 6,79 (1H, m); 6,77 (2H, m); 4,25 (2H, s); 3,81 (1H, s); 2,41 (3H, s). MS (M+H)+: 303.
Exemplo 25: 3-r3-Metil-1-(1H-pirroir2,3-blpirídin-4-il)-1H-DÍrazol-4-ill- cicloexanol
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa 1. 3-Etóxi-1-[3-metil-1-(1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil 1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]cicloex-2-en-1 -ol
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução a -75 0C de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1 - [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,11 g, 0,00027 mol) em THF (1,5 mL, 0,018 mol) foi adicionado 1,6 M de n-butillítio em hexano (0,22 ml). A mistura reacional tornou-se laranja-escuro. Após -10 minutos, 1,0 M de dibrometo de magnésio em éter (0,35 mL) foi adicionado. Após outros 50 minutos, uma solução de 3-etóxi-2-cicloexen-1-ona (41,5 pL, 0,000308 mol) em THF (-0,3 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a -40 °C durante -1 hora e interrompida bruscamente com NH4CI. Em seguida acetato de etila/água foi adicionada. A fase orgânica foi lavada com salmou- ra, e concentrada para fornecer 145 mg de um óleo alaranjado-. O produto bruto foi cromatografado com 0-50% de gradiente de acetato de eti- la/hexano, amostra em DCM. Coletado 35 mg do produto como um óleo (30% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,49 (1H, d); 8,38 (1H, s); 7,55 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,1 (1H, d); 6,0 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,81 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,58 (2H, m); 2,27 (2H, m); 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 422.
Etapa 2. 3-[3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-1H-pirazol-4-il]cicloexanol
Uma mistura de 3-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]cicloex-2-en-1-ona (0,019 g, 0,000045 mol) e paládio sobre carbono (Pd/C) (0,018 g, 0,000017 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi desgaseifiçada e foi agitada sob uma atmosfera de hidro- gênio durante a noite. Um adicional de 48 mg de 10% de Pd/C foi adiciona- do e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 8 horas. O paládio foi filtrado e o filtrado foi agitado com tetraidroborate de sódio (0,032 g, 0,00084 mol) durante 5 horas. A reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 5 mg do produto desejado. MS (M+H)+: 426.
Etapa 3. 3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-cicloexanol
A desproteção de 3-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]cicloexanol foi realizada de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para fornecer o produto desejado (40% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,72 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,95 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,02 (1H, d); 3,78 (1H, m); 2,6 (1H, m); 2,4 (3H, s); 1,2-2,4 (8H, m). MS (M+H)+: 296.
Exemplo 40: 4-[1-(3-Metóxi-1 -metil-propil)-1H-pirazol-4-il1-1H-pirrol[2,3- blpiridina
<formula>formula see original document page 89</formula>
Etapa 1. 4-[1-(3-Metóxi-1-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]- metil-1H-pirrol[2,3-b]pirídina A uma solução a O9C de 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butan-1 -ol (o álcool foi preparado por redução de DIBAL do éster no Exemplo 58) (0,056 g, 0,00014 mol)) em DMF (1 mL, 0,01 mol), foi adicionado hidreto de sódio (0,0107 g, 0,000268 mol). Após 5 minutos, iodeto de metila (18 μΙ_, 0,00029 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante o fim de semana. A mistura foi em seguida dividida entre acetato de etila e água, separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi concentrada para fornecer um óleo alaranjado- pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,4 (1 Η, d); 8,3 (1 Η, s); 8,0 (1 Η, s); 7,65 (1H, d); 7,27 (1H, d); 6,8 (1H, d); 5,8 (2H, s); 4,7 (1H, m); 3,63 (2H, t); 3,2-3,4 (2H, m); 3,38 (3H, s); 2,1-2,3 (2H, m); 1,7 (3H, d); 1,0 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 400.
Etapa 2. 4-[ 1 -(3-Metóxi-1 -metil-propil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina
A desproteção de 4-[1-(3-metóxi-1-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1- [2-(trimetilsilil)etóxi]-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina foi realizada de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para fornecer o produto desejado (25% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,0 (1H, s); 8,35 (1H, d); 8,18 1H, s); 7,95 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,21 (1H, d); 6,75 (1H, d); 4,63 (1H, m); 3,15-3,4 (2H, m); 3,35 (3H, s); 2,21-2,05 (2H, m); 1,6 (3H, d). MS (M+H)+: 270.
Exemplo 42: 4-n-(1-Metil-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il1-1H-pirroir2.3- blpiridina
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa 1. 4-1-[1-Me til-3-( 1 H-pirazol-1 -il)propil]-1 H-pirazol-4-il-1 -[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]pmdina
A uma solução a 0°C de metanossulfonato de 3-[4-(1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljbutila (prepa- 30 rado por mesilação do álcool como no Exemplo 59, Etapa 1) (0,055 g, 0,00012 mol) e 1 H-pirazol (0,025 g, 0,00036 mol) em DMF (1 mL, 0,01 mol) foi adicionado hidreto de sódio (0,014 g, 0,00036 mol). A solução resultante foi agitada durante a noite e em seguida dividida entre acetato de etila e 0,1 N de HCI, água. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura. A camada orgânica foi em seguida concentrada para fornecer 49 mg de um vidro alaranjado- pálido (87% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,4 (1H, d); 8,18 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,6 (1H, t); 7,5 (1H, d); 7,4 (1H, t); 7,27 (1H, d); 6,8 (1H, d); 6,3 (1H, m); 5,8 (2H, s); 4,2 (1H, m); 4,0-4,2 (2H, m); 3,61 (2H, t); 2,58 (2H, m); 1,65 (3H, d); 1,0 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 436.
Etapa 2. 4-[1-(1-Me til-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridina
A desproteção de 4-1-[1-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-1H- pirazol-4-il-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina foi realizada de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para fornecer o pro- duto desejado (38% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,7 (1H, s); 8,38 (1H, d); 8,1 (1H, s); 7,7(1 H, s); 7,59 (1H, t); 7,4 (1H, d); 7,35 (1H, t); 7,21 (1H, d); 6,75 (1H, d); 6,25 (1H, m); 4,4 (1H, m); 3,9-4,15 (2H, m); 2,55 (2H, m); 1,63 (3H, d). MS (M+H)+: 306.
Os seguintes compostos na Tabela 1 foram preparados por mé- todos análogos aos procedimentos acima como indicado. "Purificação A" indica que o produto após a desproteção foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: C18 eluindo com um gradiente de MeCN/H20 contendo 0,15% de NH4OH.
Tabela 1
<table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table>
Exemplo 46: Sal de trifluoroacetato de 4-(2-terc-Butil-1-metil-1H-imidazol-4- il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa 1. 4-(2-terc-butil-1H-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina
A uma solução de ácido trimetilacético (0,169 mL, 0,00147 mol) em etanol (6 mL, 0,1 mol) foi adicionado carbonato de césio (0,24 g, 0,00073 mol), e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. O solvente foi re- movido a vácuo para fornecer pivalato de césio. A uma solução de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)etanona (preparado, por exemplo, como no Ex. 50, Etapa 1) (0,054 g, 0,00017 mol) em DMF (1,8 mL, 0,023 mol) foi adicionado pivalato de césio (0,0389 g, 0,000166 mol) e a reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas. Acetato de amônio (0,45 g, 0,0058 mol) foi adicionado, e a reação foi aquecida no microondas a 170eC durante 5 minutos. Água foi adicionada e o produto foi extraído com MTBE. Os extra- tos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, em seguida filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2,5% de MeOH/DCM) para produzir 4-(2-terc-butil-1H- imidazol-5-il)-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (32 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,31 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,52 (dd, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,90 (dd, 2H), -0,08 (s, 9H); MS(ES):371(M+1).
Etapa 2. 4-(2-terc-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2^rimetilsilil)etóxi]metH- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A uma mistura de 4-(2-terc-butil-1H-imidazol-5-il)-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,019 g, 0,000051 mol) e car- bonato de potássio (0,15 g, 0,0011 mol) em DMF (3 mL, 0,04 mol) foi adicio- 20 nado iodeto de metila (0,01 mL, 0,00015 mol) em duas porções durante 48 horas. Água foi em seguida adicionada e o produto foi extraído com MTBE. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo, em seguida purificados por cromatografia em sílica- gel (20% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 4-(2-terc-butil-1-metil- 25 1 H-imidazol-4-il)-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (10 mg, 51%).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,37 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44- 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (dd, 2H), 1,61 (s, 9H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):385(M+1).
Etapa 3.
A solução de 4-(2-terc-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2- (trimetiísilil)-etóxi]-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,010 g, 0,000026 mol) em TFA (3 mL, 0,04 mol) foi agitada durante 2 horas. Em seguida o excesso de TFA foi evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (3 mL, 0,07 mol) e NH4OH (1 mL) durante 16 horas. Os solventes foram removidos e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer 4-(2-terc-butil-1-metil-1H- imidazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina, sal de trifIuoroacetato (9 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,24 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,08 (br s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); MS (ES):255(M+1).
Análogos adicionais foram preparados como mostrado na Tabe- la 2 empregando-se procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 46 com diferentes materiais de partida tais como ácidos carboxílicos alterna- tivos na Etapa T. Quando os análogos foram obtidos como a base livre, o produto foi obtido por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH). Os resultados são resumidos na Tabela 2 de acordo com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 98</formula>
Tabela 2
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Exemplo 50: sal de trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-1.3-tiazol-4-il)-1H-pirrol[2.3- b]piridina <formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa 1. 2-Cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)etanona
A uma solução de 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina (2,05 g, 0,00626 mol) em THF (10 mL, 0,123 mol) a O9C foi adicionado gota a gota uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em éter (2,0 M, 9,4 mL). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. Esta mistura foi em seguida transferida por meio de uma cânula a uma solução de 2-cloro-N-metóxi-N-metilacetamida (2,84 g, 0,0207 mol) em THF (10 ml). Após o tempo de reação de 30 minutos , a solução foi interrompida bruscamente pela adição de solução aquosa de clo- reto de amônio saturado. O produto foi extraído com acetato de etila, os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna instantânea (0-20% de acetato de etila/hexanos) para for- necer 2-cloro-1 -(1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)etanona (711 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,60 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 0,01 (S, 9H); MS(ES):325(M+1).
Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirrol[2,3- b]pirídina
Uma solução de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)etanona (0,050 g, 0,00015 mol) e benzenocarbotioa- mida (0,031 g, 0,00022 mol) em etanol (2 mL, 0,03 mol) foi aquecida ao re- fluxo durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo. Acetato de etila foi adicionado, e o sólido resultante foi isolado por filtração. O sólido bruto foi agitado com TFA durante 1 hora, em seguida o excesso de TFA foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi em seguida agitado com NH4OH aquoso e Me- OH durante 16 horas. O solvente foi removido e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer 4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina como o sal de trifluoroacetato (11 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz1 d6-DMSO): δ 12,01 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,22 (d, 1H); MS(ES):278(M+1).
Exemplo 51: N-Metil-N-propil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2- amina, sal de trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 100</formula>
TFA
Etapa 1. N-Metil-N-propiltiouréia
N-Metil-N-propilamina (0,501 mL, 0,00488 mol) foi adicionado a uma solução de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,957 g, 0,00537 mol) em THF (9 mL, 0,1 mol), e a solução resultante foi agitada durante 16 horas. O inter- mediário da mistura reacional foi isolado por cromatografia em sílica-gel (5% de MeOH em DCM) e este intermediário foi agitado com amônia (7M de so- lução em MeOH) (6 mL) durante 48 horas. O solvente foi removido a vácuo. N-metil-N-propiltiouréia foi obtido após a cromatografia de coluna instantâ- nea (4% de MeOH em DCM).
Etapa 2.
Uma solução de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)etanona (0,050 g, 0,00015 mol) e N-metil-N- propiltiouréia (0,030 g, 0,00022 mol) em etanol (2 mL, 0,03 mol) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Em seguida, o etanol foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 2 mL de TFA e agitado durante 40 minutos. O ex- cesso de TFA foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 3 mL de MeOH. A este foi adicionado 0,5 mL de NH4OH e 100 μL de etilenodiamina, e a solução resultante foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido, em seguida água foi adicionada para fornecer um precipitado branco que foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer N-metil-N-propil-4-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina como o sal de trifluoroacetato (39 mg, 67%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,46-8,12 (br s, 1H), 7,92 (br s, 1Η), 7,72 (s, 1Η), 7,63 (d, 1Η), 7,45 (br s, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,78 (dq, 2H), 1,00 (t, 3H); MS(ES):273(M+1).
Análogos de aminotiazol adicionais foram preparados por proce- dimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 51, empregando-se dife- rentes materiais de partida tais como tiouréias alternativas na Etapa 2. Nos exemplos 52 e 53, o precipitado branco obtido pelo procedimento do Exem- plo 51 foi isolado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo elevado para fornecer os análogos como a amina livre. Os resultados são resumidos na Tabela 3 de acordo com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 101</formula>
Tabela 3
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Exemplo 54: sal de trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirroi[2,3- b]piridina
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 1. ácido (2-Fenil-1,3-tiazol-5-il)borônico
A uma solução de n-butillítio em hexano (1,6 M, 2,1 mL) em éter (20 mL) a -78°C, uma solução de 2-fenil-1,3-tiazol (449 mg, 0,00278 mol) em éter (5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante uma hora a -78°C seguido pela adição de trimetil éster de ácido bórico (0,949 mL, 0,00835 mol). A mistura foi agitada em -78°C durante 15 minutos, em se- guida foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 40 minutos. Solução aquosa de NH4CI saturada foi adicionada, seguido por 1,0 N de HCI aquoso. A mistura acidificada foi agitada durante 15 minutos, e o produto desejado foi extraído com quatro porções de DCM contendo 15% de isopropanol. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados para fornecer 566 mg de um sólido branco conten- do o ácido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)borônico desejado como uma mistura com 2-fenil-1,3-tiazol. Esta mistura foi empregada na Etapa 2 sem outra purifica- ção. MS(ES):206(M+1).
Etapa 2.
A uma mistura de ácido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)borônico (75,0 mg, 0,000366 mol) è 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (80 mg, 0,000244 mol) em DMF (4 mL, 0,0516 mol) foi adicionado uma solu- ção de carbonato de potássio (101 mg, 0,000732 mol) em água (1 mL, 0,0555 mol). A mistura foi purgada com uma corrente constante de nitrogê- nio durante 15 minutos.
Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,000018 mol) foi adi- cionado e a mistura resultante foi aquecida a 1259C durante 30 minutos. O produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer 12 mg de um sólido a- marelo contendo o produto desejado como o componente principal. A mistu- ra foi agitada em TFA (1 mL) durante 1 hora. Em seguida o excesso de TFA foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi agitado com 2 mL de MeOH, 0,5 mL NH4OH e 100 μί de etilenodiamina durante 16 horas. O produto foi isolado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer sal de trifluoroacetato de 4-(2-fenil- 1,3-tiazol-5-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (5 mg, 5%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,64 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,10-8,04 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,14 (d, 1H); MS(ES):278(M+1).
Exemplo 55: sal de trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de etila (55a) e ácido 2-Metil-2-[4-(1H-pirroil[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-illpropanóico (55b) <formula>formula see original document page 103</formula>
4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3- b]piriclina (60 mg, 0,00019 mol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL), e a solução foi resfriada a 0°C com um banho frio. Hidreto de sódio (15 mg, 0,00038 mol) foi adicionado. Após agitação durante 10 minutos, etil éster de ácido 2- bromo-2-metil-propanóico (42 μL, 0,00028 mol) foi adicionado. O banho frio foi em seguida removido e a mistura reacional foi deixada aquecer à tempe- ratura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi interrompida brusca- mente com solução de cloreto de amônio saturado. Mais água foi adiciona- da, e o produto foi extraído com MTBE. Os extratos combinados foram se- cados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissol- vido em 2 mL de TFA e agitado durante 1 hora. Em seguida o excesso de TFA foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi agitado em 2 mL de E- tOH contendo 0,6 mL de solução de NH4OH durante 16 horas. Os voláteis foram removidos, e a purificação da mistura foi realizada por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) forneceu sal de trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]propanoato de etila (13 mg, 17%): 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO): δ 12,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31-8,19 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,98 (br s, 1Η), 4,10 (q, 2H), 1,84 (s, 6H), 1,12 (t, 3H); MS(ES):299(M+1) e ácido 2-metil-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol- 1 -il]propanóico (27 mg, 53%): 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,59 (br s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (br s, 1H), 1,83 (s, 6H); MS(ES):271(M+H).
Exemplo 56: 2-Metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]propanamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma mistura de ácido 2-metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]propanóico (23 mg, 0,000085 mol) e N,N-carbonildiimidazol (CDI) (21 mg, 0,00013 mol) em 2 ml_ de DMF foi agitada durante 3 horas. Um excesso de NH4CI sólido e TEA foi adicionado à mistura e esta foi agita- da durante 3 horas. A maioria do solvente foi removido a vácuo, e o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) seguido por re-purificação por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer 2-metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]propanamida (6 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 1,77 (s, 6H); MS (ES): 270 (M+1).
Exemplo 57: sal de trifluoroacetato de 3-metil-3-r4-(1H-pirroir2.3-b1piridin-4- il)-1 H-pirazol-1-illbutanoato de etila
<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa 1. 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 1 H-pirazol-1-iljbutanoato de etila
4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridina (220 mg, 0,0006996 mol) e etil éster de ácido 3-metil-2-butenóico (292 µL, 0,00210 mol) foram dissolvidos em DMF (10 mL). Carbonato de césio (912 mg, 0,00280 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e o produto foi extraído com MTBE várias vezes. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados. O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (0-60% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 3-metil-3-[4-(1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljbutanoato de etila (244 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,37 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 <s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,79 <d, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,04 (s, 2Η), 1,88 (s, 6Η), 1,20 (t, 3Η), 0,98 (dd, 2Η), 0,00 (s, 9H); MS(ES):443(M+1).
Etapa 2.
3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-1 H-pirazol-1 -iljbutanoato de etila (20 mg, 0,0000452 mol) foi agitado em 1 mL de TFA durante 1 hora. Em seguida o excesso de TFA foi removido a vácuo. O resíduo foi agitado durante 16 horas em 2 mL de MeOH contendo 0,5 mL de NH4OH. A evaporação dos voláteis foi seguida por purificação por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer 3-metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-1-il]butanoato de etila, sal de trifluoroacetato (5 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,19 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,34-8,22 (br m, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,51 (br d, 1H), 7,02 (br s, 1H), 3,91 (q, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,02 (t, 3H); MS(ES):313(M+1).
Exemplo 58: sal de trifluoroacetato de 3-Metil-3-í4-(1H-pirrolí2.3-b1piridin-4- il) 1H-pirazol-1 -illbutan-1 -ol
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]butanoato de etila (213 mg, 0,000481 mol) em THF (5 mL, 0,0616 mol) a -78SC foi adicionado hidreto de diisobuti- lalumínio em DCM (1,00 M, 1,1 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agi- tada durante 3 horas tempo durante o qual a reação vagarosamente aque- ceu a -10SC. À mistura a -10°C foi cuidadosamente adicionado tetraidrato de tartarato de K/Na em água. A mistura foi agitada durante 2 horas, em segui- da foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com duas porções de água e uma porção de salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentra- dos para fornecer 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]- piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]butan-1-ol (185 mg, 96%), o qual foi empregado sem outra purificação. Uma porção do álcool assim obtido (15 mg, 0,000037 mol) foi agitada em TFA (1 mL) durante 2 horas. O TFA foi removido a vá- cuo e o resíduo foi agitado com 2 mL de MeOH contendo 0,5 mL de NH4OH durante 16 horas. Os voláteis foram removidos e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eiuindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer 3-metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-1-il]butan-1-ol como o sal de trifIuoroacetato (8,0 mg, 57%). 1H RMN (300 MHz, de-DMSO): δ 12,17 (s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,32-8,22 (br m, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,53 (br d, 1H), 7,03 (br s, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,07 (t, 2H), 1,62 (s,6H);MS(ES):271(M+1).
Exemplo 59: sal de trifluoroacetato de 4-Metil-4-r4-(1 H-pirrolí2.3-b1piridin-4- il)-1 H-pirazol-1-illpentanonitrila
<formula>formula see original document page 106</formula> TFA
Etapa 1.4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1)- 1H-pirazol-1 -iljpentanonitrila
TEA (38,0 μι, 0,000273 mol) e cloreto de metanossulfonila (21,1 μL, 0,000273 mol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de 3- metil-3-[4-(1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]butan-1-ol (preparado como no Exemplo 58) (81 mg, 0,00020 mol) em DCM (4 mL, 0,05 mol) a O9 C. A mistura reacional foi mantida nesta tempe- ratura durante 1,5 hora, em seguida foi interrompida bruscamente pela adi- ção de água. A mistura reacional foi extraída com DCM quatro vezes. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e con- centrados para fornecer metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(1 -[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butil bruto (87 mg). MS(ES): 479(M+1).
Uma mistura de metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butila (42 mg, 0,000088 mol) e cianeto de potássio (46 mg, 0,000702 mol) em DMF (1 mL) foi aquecida no reator de microondas durante 30 minutos a 125°C seguido por mais 30 minutos a 135°C. A mistura foi em seguida diluída com água, e o produto foi extraído com três porções de MTBE. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 61 mg de 4-metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanonitrila bruto, o qual foi empregado sem outra purifi- cação. MS(ES):410(M+1).
Etapa 2.
4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-1 H-pirazol-1-il]pentanonitrila (57 mg, 0,00014 mol) foi agitado em DCM (4 ml) e TFA (1 mL) durante 2 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi agitado em 2 mL de MeOH contendo 0,2 mL de etilenodiamina durante 16 horas. Os voláteis foram evaporados e o produto foi isolado da mistura reacional por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) fornecendo 4-metil-4-[4-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]pentanonitrila como o sal de trifluoroacetato (10 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,00 (br s, 1H), 2,33-2,21 (m, 4H), 1,61 (s, 6H); MS (ES):280(M+1).
Exemplo 60: sal de trifluoroacetato de 4-Metil-4-f4-(1H-pirro(f2.3-blpiridin-4- il)-1H-pirazol-1 -illpentanamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
4-metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-1 H-pirazol-1-il]pentanonitrila bruto (36 mg, 0,000088 mol, ver preparação no Exemplo 59), foi agitado em TFA (2 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada para remover o excesso de TFA, e o resíduo resultante foi agi- tado em 2 mL de metanol contendo 0,5 mL de NH4OH durante 16 horas. O produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 4-metil-4-[4-(1 H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljpentanamida como o sal de trifluoroa- cetato (21 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,18 <s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,33-8,21 (m,2H), 7,62 (br s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,04 (br s, 1H), 6,71 (brs, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,58 (s, 6H); MS(ES):298(M+1).
Exemplo 61: sal de trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(1H-Pirrol[2,3-b1pirídin-4-il)- 1H-pirazol-1-il1bütanonitrila e sal de trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(1H- Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00016 mol) em ACN foram adicionados 2- butenonitrila (0,014 mL, 0,00017 mol) e DBU (0,029 mL, 0,00020 mol). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. Em seguida os voláteis fo- ram evaporados e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução resultante foi lavado sucessivamente com 1,0 N de HCI, água, e salmoura, em seguida foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Para obter os enantiômeros na forma substancialmente pura, Método A (vide in- fra) foi empregado.
O resíduo bruto foi dissolvido em TFA (7 mL, 0,09 mol) e a solu- ção foi agitada durante 1 hora. Em seguida o excesso de TFA foi evaporado e o resíduo foi em seguida agitado com etilenodiamina (0,1 mL, 0,001 mol) em metanol (4 mL, 0,09 mol) durante 16 horas. A mistura foi concentrada, e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradien- te de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer sal de trifluoroacetato de 3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila (35 mg, 61%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,16 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,86 (q, 1H), 3,17 (d, 2H), 1,57 (d, 3H); MS(ES):252(M+1).
Análogos adicionais foram preparados por procedimentos análo- gos àqueles descritos no Exemplo 61 empregando-se diferentes materiais de partida para alquilação do anel de pirazol. Por exemplo, nitrilas α-β insa- turadas foram preparadas por procedimentos análogos ao seguinte, ilustrado por (2E)- e (2Z)-hexenonitrila: A uma solução de 1,00 M terc-butóxido de potássio em THF a 0 0C (24,2 mL) foi adicionado uma solução de cianometil- fosfonato de dietila (4,10 mL, 0,025 mo!) em THF (30 mL) gota a gota. O banho foi removido e a solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após reagir em temperatura ambiente, a solução foi re-resfriada a 0o C e uma solução de butanal (2,00 mL, 0,023 mol) em THF (7 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambien- te e agitar durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três por- ções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Isto forneceu 1,6 g de uma mistura bruta contendo ambos (2E)- e (2Z)- hexenonitrila, o qual foi empregado sem outra purificação na etapa de alqui- lação subseqüente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,72 (dt, 1H trans olefin), 6,48 (dt, 1H eis olefin), 5,34 (dt, 1H trans olefin), 5,31-5,30 (m, 1H eis olefi- na).
Em que foi desejável obter os enantiômeros na forma substanci- almente pura, separação quiral foi realizada por algum dos seguintes méto- dos:
A) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (OD-H coluna, eluindo com 15% de etanol em hexanos);
Β) A separação foi realizada sobre a base livre desprotegida por HPLC quiral preparativa (coluna OD-H, eluindo com 15% de etanol em he- xanos);
C) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por
SEM após cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (coluna AD-H, eluindo com 10% de etanol em hexanos);
D) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (coluna AD-H, eluindo com 15% de etanol em hexanos);
Ε) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (coluna OD-H, eluindo com 20% de etanol em hexanos; ou F) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (coluna OD-H, eluindo com 30% de etanol em hexanos. Uma coluna de OD-H refere-se Chiralcel OD-H de Chiral Technologies, Inc 3x25 cm, 5 pm. Uma coluna de AD-H refere-se a ChiraIPak AD-H de Chiral Technologies, Inc. 2x25 cm, 5 pm. Os resultados são resumidos para os compostoss na Tabela 4 abaixo.
<formula>formula see original document page 110</formula>
Tabela 4
<table>table see original document page 110</column></row><table>
Exemplo 65: Sal de trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrila e Sal de trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(7H- Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-inhexanonitrila <formula>formula see original document page 111</formula>
Etapa 1. 4-Cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
A uma solução de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (0,86 g, 0,0056 mol) em DMF (20 mL, 0,2 mol) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (0,27 g, 0,0067 mol) em várias porções. A mistura reacional foi agitada durante mais 45 minutos seguido por adição gota a gota de cloreto de p-(trimetilsilil)etóxi]- metila (1,2 mL, 0,0067 mol). A mistura reacional resultante foi agitada em 0°C durante 45 minutos, em seguida foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para forne- cer um óleo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna ins- tantânea (0-15% de acetato de etila/hexanos) para produzir 4-cloro-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1,40 g, 88%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,71 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,59 (dd, 2H), 0,97 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):284(M+1).
Etapa 2. 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina
A uma mistura de 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (1,4 g, 0,0049 mol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1,4 g, 0,0074 mol) em DMF (40 mL, 0,5 mol) foi adicionado carbonato de potássio (2,0 g, 0,015 mol) em 15 mL de água. A mistura foi purgada com uma corrente constante de nitrogênio durante 15 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,41 g, 0,00036 mol) foi adicio- nado e a reação foi aquecida a 125SC durante 30 minutos. A mistura foi dei- xada resfriar em seguida diluída com acetato de etila. A mistura reacional diluída foi lavada com água, salmoura, secada sobre NaaSO4 e concentrada para fornecer uma solução em um pequeno volume de DMF (cerca de 2-3 mL). Água foi adicionada, motivando o material formar uma goma sobre as paredes do frasco. Em seguida a água foi decantada, e os sólidos foram dissolvidos em acetato de etila. A solução foi secada over Na2S04, e con- centrada a vácuo para fornecer um sólido amarelo. O produto foi triturado com etil éter para produzir 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina como um pó branco que foi secado sob vácuo (1 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 10,80 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,61 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):316(M+1).
Etapa 3.
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) em ACN (1 mL, 0,02 mol) foi adicionado hex-2-enonitrila (0,100 g, 0,00105 mol) (como uma mistura de isômeros eis e trans), seguido por DBU(60 uL, 0,0004 mol). A mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O ACN foi re- movido a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila, e foi la- vado com 1,0 N de HCI, salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (0-70% de EtOAc/Hexano) para fornecer 56 mg de protudo, que foi agitado com 1:1 TFA/DCM durante 1 hora e os solventes foram evaporados. O produto re- sultante foi agitado com metanol (4 mL, 0,1 mol) contendo etilenodiamina (0,1 mL, 0,001 mol) durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer 3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrila como o sal de trifluoroacetato. Em que desejado, os enantiômeros foram isolados na forma substancial- mente pura pelo método A descrito acima para o Exemplo 61. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,87-4,77 (m, 1H), 3,26-3,05 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,40-1,10 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); MS(ES):281(M+1).
Exemplo 67: (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila <formula>formula see original document page 113</formula>
Etapa 1. (2Ε)- e (2Z)-3-Ciclopentilacrilonitríla
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (235 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfona- to de dietila (39,9 mL, 0,246 mol) em THF (300 mL). O banho frio foi remo- vido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente seguido por resfriamen- to a 0°C, tempo no qual uma solução de ciclopentanocarbaldeído (22,0 g, 0,224 mol) em THF (60 mL) foi adicionada gota a gota. O banho foi removi- do e a reação aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 64 horas. A mistura foi dividida entre dietil éter e água, o aquoso foi extraído com três porções de éter, seguido por duas porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer uma mistura con- tendo 24,4 g de isômeros de olefina os quais foram empregados sem outra purificação (89%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,69 (dd, 1H, trans olefina), 6,37 (t, 1H, cis olefina), 5,29 (dd, 1H, trans olefina), 5,20 (d, 1H, cis olefina), 3,07- 2,95 (m, 1H, eis produto), 2,64-2,52 (m, 1H, trans produto), 1,98-1,26 (m, 16H).
Etapa 2. (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (15,0 g, 0,0476 mol) em ACN (300 mL) foi adicio- nado 3-ciclopentilacrilonitrila (15 g, 0,12 mol) (como uma mistura deisôme- ros eis e trans), seguido por DBU (15 mL, 0,10 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O ACN foi evaporado. A mistura foi diluída com acetato de etila, e a solução foi lavada com 1,0 N de HCI. A camada orgânica foi novamente extraída com três porções de aceta- to de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de eti- la/hexanos) para produzir um xarope claro viscoso, que foi dissolvido em etanol e evaporado várias vezes para remover acetato de etila, para fornecer 19,4 g de aduzido racêmico (93%). Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa, (OD-H, 15% de etanol/hexanos) e empregados separa- damente na etapa seguinte para gerar seu produto final correspem quente. Os produtos finais (ver Etapa 3) originados de cada um dos enantiômeros separados foram descobertos ser inibidores ativos de JAK; entretanto, o produto final originado do segundo pico para eluir da HPLC preparativa foi mais ativo do que seu enantiômero.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,85 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,26 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,14 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,67-2,50 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,80-1,15 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):437 (M+1). Etapa 3.
A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (6,5 g, 0,015 mol, enantiômero R ou S como isolado acima) em DCM (40 mL) foi adicionado TFA (16 mL) e este foi agitado durante 6 horas. O solvente e o TFA foram removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e concentrado empre- gando-se um evaporador giratório duas outras vezes para remover tanto quanto possível do TFA. Após isto, o resíduo foi agitado com etilenodiamina (4 mL, 0,06 mol) em metanol (30 mL) durante a noite. O solvente foi removi- do a vácuo, água foi adicionada e o produto foi extraído em três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, se- cados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (e- luindo com um gradiente de metanol/DCM). A mistura resultante foi também purificada por HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto (2,68 g, 58%).
1H RMN (400 MHz1 D6-dmso): δ 12,11 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,53 (dt, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,68-1,13 (m, 7H);
MS(ES):307(M+1).
Os análogos adicionais fornecidos nas seguintes Tabelas foram preparados por procedimentos análogos àqueles descritos no, por exemplo, Exemplos 61 e 65, empregando-se diferentes materiais de partida tais como diferentes nitrilas α,β-insaturadas na Etapa 3. O isolamento dos enantiôme- ros na forma substancialmente pura foi alcançado pelo método de separação quiral indicado descrito acima (A-F) precedendo a Tabela 4. Em que o pro- duto foi isolado como a amina livre, o produto após a desproteção foi purifi- cado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACNZH2O contendo 0,15% de NH4OH) no lugar de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA). Isto é referido como "modificação G". Os resultados são resumidos na Tabela 5 de acordo com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 115</formula>
Table 5
<table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table>
Exemplo 69: Sal de trifluoroacetato de 4-(1-[(1S)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il}- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e Sal de trifluoroacetato de 4-{1-[(1R)-1-Metilbutil]- 1H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) em DMF (2 mL, 0,02 mol) foi resfriada em um banho gelado e a esta foi adicionado hidreto de sódio (0,013 g, 0,00032 mol). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, seguido pela adição de 2-bromopentano (0,030 mL, 0,00024 mol). O banho de resfriamento foi em seguida removido e a reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 3 horas, tempo no qual uma outra porção de 2- bromopentano (0,015 mL, 0,00012 mol) foi adicionado. Após 45 minutos, água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, se- cados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O resíduo foi agita- do com TFA (3 mL, 0,04 mol) e DCM (3 mL, 0,05 mol) durante 3,5 horas, em seguida o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi em seguida agitado com NH4OH (1,5 mL) em MeOH (4 mL) durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer 4-[1-(1- metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como o sal de trifluoroa- cetato (25 mg, 44%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,63-4,50 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,58 (d, 3H), 1,38-1,09 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); MS(ES):256(M+1).
O isolamento dos enantiômeros na forma substancialmente pura foi alcançado por separação da base livre racêmica (isolado por cromatogra- fia de coluna instantânea após a desproteção, eluindo com um gradiente de MeOH/DCM) empregando-se HPLC (OD-H, eluindo com 5% de isopropa- nol/hexanos).
Exemplo 69a: 4-Metil-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentanonitrila <formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa 1. 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]me il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etila
Uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (12,1 g, 0,0384 mol), ácido 2-butenóico, 3-metil-, etil éster (16,0 mL, 0,115 mol) e DBU (14,3 mL, 0,0959 mol) em ACN (100 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi diluído com água, extraído com acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amônio satu- rado, secados sobre sulfato de sódio, e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (acetato de eti- la/hexanos) para produzir o produto desejado (15,5 g, 91%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,83 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H),7,37 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,13 (t, 3H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):444(M+1).
Etapa 2. 3-Metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]butan-1 -ol
A uma solução de etil 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato (15,4 g, 0,0347 mol) em THF (151 mL)a -78SC foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilalu- mínio em DCM (84,5 mL) gota a gota. A reação foi agitada durante 2 horas com aquecimento lento a -109C. A mistura foi interrompida bruscamente com água, em seguida foi tratada com tetraidrato de tartarato de potássio sódico e água. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, em se- guida secados com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para produzir o produto desejado (13,8g,99%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1 Η), 7,38 (d, 1 Η), 6,80 (d, 1Η), 5,67 (s, 2H), 3,65 (dd, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2.21 (t, 2H), 1,72 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):402(M+1).
Etapa 3. 3-Metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol
Uma solução de 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butan-1 -ol (13,8 g, 0,0344 mol) em TFA (20 mL) foi agitada durante 1 hora. A mistura foi em seguida concen- trada a vácuo e o resíduo foi agitado durante 2 horas em uma mistura de metanol (30 mL), hidróxido de amônio (30 mL), e etilenodiamina (8 mL). A mistura foi em seguida concentrada, e o resíduo foi diluído com água e ex- traído com várias porções de 15% de IPA/CH2CI2. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo para fornecer 20 g de sólido branco. O sólido foi triturado com éter e o produto foi isolado por filtração para fornecer o produto como um sólido branco (7,75 g, 83%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,99 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,66 (t, 2H), 2,72 (br s, 1H), 2.22 (t, 2H), 1,74 (s, 6H); MS(ES):272(M+1).
Etapa 4. Metanossulfonato de 3-Metil-3-[4-(7H-plrrol[2f3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]butila
Uma solução de 3-metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]butan-1 -ol (6,61 g, 0,0244 mol) em DCM (300 mL) a 0 0C foi tra- tada com TEA (3,74 mL, 0,0268 mol), seguido por cloreto de metanossulfoni- la (2,07 mL, 0,0268 mol). A reação foi agitada durante 1 hora, e foi em se- guida concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecer o produto desejado (4,9 g, 57%).
1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 12,45 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,85 (t, 1H), 1,75 (s, 6H); MS(ES):254(M-CH3S03H+1).
Etapa 5. 4-Metil-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanonitriIa
Metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]butila (2,97 g, 8,50 mmol), DMF (120 mL) e cianeto de sódio (6,21 g, 0,127 mol) foram distribuídos uniformemente em seis vasos que po- de ser levado ao microondas de 20 mL, cada um dos quais foi aquecido no reator de microondas durante 4.000 segundos a 125eC. O conteúdo dos frasconetes foi combinado e foi diluído com 400 mL de água e extraído com cinco porções de 150 mL de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo. O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para produ- zir o produto desejado (1,40 g, 59%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,52 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1Ή), 7,39 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 2,38 (dd, 2H), 2,16 (dd, 2H), 1,73 (s, 6H); MS(ES):281(M+1).
Os análogos na Tabela 5a foram preparados de acordo com o método acima descrito para o Exemplo 69a. Para o Exemplo 69b, um recep- tor conjugado foi empregado e preparado como descrito em Perkin Trans. 1, 2000, (77), 2968-2976, e as Etapas 4&5 foram realizadas antes da Etapa 3.
Tabela 5a
<table>table see original document page 120</column></row><table>
Exemplo 69d: 3-Metil-3-f4-(7H-pirroir2.3-d1pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - illbutanonitrila
<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa 1. Senecionitrila
A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (2,0 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (0,33 mL, 2,06 mmols) em THF (4 mL) gota a gota. O banho frio foi removi- do e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foi em seguida re-resfriada a 0 °C e acetona (0,20 mL, 2,81 mmol) foi adicionado gota a go- ta. O banho de resfriamento foi em seguida removido e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reação foi diluí- da com água, as camadas separadas, e o aquoso extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto foi empregado sem outra purifica- ção (339 mg, 67%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 5,10 (br s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
Etapa 2. 3-Metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]butanonitrila
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,216 g, 0,684 mmol) em ACN (4 mL, 0,08 mol) foi adicionado senecionitrila bruto (0,111 g, 1,37 mmol), seguido por DBU (200 pL, 0,002 mol) e a mistura resultante foi aquecida a 60 0C durante 23 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o ACN foi evaporado. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com HCI diluído e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) for- neceu o produto desejado.
1H RMN (300 MHz1 d6-dmso): δ 8,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,54 (dd, 2H), 3,08 (s, 2H), 1,84 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):397(M+1).
A uma solução deste produto em DCM a O8C foi adicionado TFA suficiente para compreender 20% do volume total. A solução foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos, em seguida em temperatura ambien- te durante 2 horas e 15 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi agitado com metanol (10 mL) e etilenodiamina (0,4 mL, 0,006 mol) durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por- HPLC preparativa/MS (C18 coluna eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto (25 mg, 14%). 1H RMN (300 MHz, d6-dmso): δ 12,08 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,32 (s, 2H), 1,73 (s, 6H); MS(ES):267(M+1).
Os Exemplos 69e e 69f na Tabela 5b foram preparados por um método análogo àquele descrito acima para o Exemplo 69d, com nitrilas in- saturados preparados de acordo com os procedimentos da literatura publi- cada, ou pelo método na Etapa 1.
Tabela 5b
<table>table see original document page 122</column></row><table>
Análogos adicionais foram preparados por procedimentos análo- gos àqueles descritos no Exemplo 69, empregando-se diferentes materiais de partida tais como compostos de mesilato ou brometo alternativos para a etapa de substituição nucleofílica. Em que a amina livre foi obtida como o produto, o produto foi purificado após a desproteção por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 5% de metanol em DCM) ou por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH). Os resultados são resumidos para os compostoss listados na Tabela 6.
<formula>formula see original document page 122</formula>
Tabela 6
<table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table>
Exemplo 74: (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-illacrilonitrila
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa 1. 3-Ciclopentilprop-2-inonitrila
A uma solução de ciclopentilacetileno (0,50 g, 5,3 mmols) em THF (5 mL) a -78°C foi adicionado 2,5 M de n-butillítio em hexano (2,23 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos seguido por adição gota a gota de cianato de fenila (0,70 g, 5,8 mmols) em THF (3 mL). A reação foi aquecida à temperatura ambiente. Na mistura reacional foi derramado 6 N de NaOH, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. O produto foi extraído com dietil éter. Os extratos foram lavados com 6 N de NaOH e com salmou- ra, em seguida secados sobre sulfato de sódio, decantados e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (600 mg, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,81-2,68 (m, 1H), 2,07-1,54 (m, 8H).
Etapa 2. (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trímetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acrílonitríla
A uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,40 g, 1.2 mmol) e 3-ciclopentilprop-2-inonitrila (0,30 g, 2,5 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,09 g, 0,6 mmol). A mistura foi agitada durante 35 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila e salmoura, e a porção aquosa extraída com três volumes de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura novamente, em seguida foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para pro- duzir o produto desejado (290 mg, 53%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,98 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 4H), 1,57-1,46 (m, 2H), 0,91 (t, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):435(M+1).
Etapa 3. (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - HJacriIonitriIa
A solução de (2Z)-3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acrilonitrila (0,030 g, 0,069 mol) em DCM (3 mL) e TFA (2 mL) foi agitada durante 1 hora. Os solventes fo- ram removidos a vácuo e o produto foi agitado com THF (1,5 mL), hidróxido de sódio, 50% de solução aquosa (0,75 mL) e água (0,75 mL) durante 2 ho- ras. A mistura reacional foi neutralizada pela adição gota a gota de HCI con- centrado. O produto foi extraído com acetato de etila. Os orgânicos combi- nados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vá- cuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (16 mg, 76%).
1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 9,08 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 2,00-1,90 (m,2H), 1,76-1,48 (m,6H);MS(ES):305(M+1).
Exemplo 75 : 3-CicloDentilideno-3-r4-(7H-pirroir2.3-dlDirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -illpropanonitrila
Etapa 1. 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrila
A uma suspensão de 3-ciclopentilprop-2-inonitrila (0,4 g, 0,003 mol) em ACN (10 mL) foi adicionado 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metH-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,53 g, 1,7 mmol) e DBU (0,33 mL, 2,2 mmols). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e HCI diluído. A porção aquosa foi separada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCI diluído e salmou- ra, foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (ace- tato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado (540 mg, 74%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2h), 1,85 (dddd, 2H), 1,73 (dddd, 2H), 0,91 (dd, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):435(M+1).
Etapa 2. 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]propanonitrila
A solução de 3-ciclopentilideno-3-[4-(7-[2-(trimetilsiíil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila (0,030 g, 0,069 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (2 mL) foi agitada durante 1 hora. Os solven- tes foram evaporados a vácuo e o produto foi agitado com hidróxido de só- dio, 50% de solução aquosa (0,75 mL) e água (0,75 mL) e THF (1,5 mL) du- rante 2 horas. A mistura reacional foi neutralizada pela adição gota a gota de HCI concentrado. O produto foi extraído com acetato de etila. Os extra- tos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparati- va/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACNZH2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (7 mg, 33%).
1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 12,23-12,01 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,76 (dddd, 2H), 1,65 (dddd, 2H); MS(ES):305(M+1).
Exemplo 76: Sal de trifluoroacetato de 3-Metil[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1,3-tiazol-2-il]aminopropanonitrila
<formula>formula see original document page 125</formula> Etapa 1.4-(1,3-Tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- djpirimidina
4-Cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (3,00 g, 0,0106 mol), e 1,3-tiazol (7,50 mL, 0,106 mol) foram dissolvidos em N.N-dimetilacetamida (40,0 mL). A solução foi distribuída em porções iguais em quatro vasos que podem ir ao microondas de 20 mL. Em cada vaso de reação foi em seguida adiciondo acetato de potássio (0,777 g, 7,93 mmol) seguido por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,60 g, 2,1 mmols). Cada vaso de reação foi aquecido a 200gC no reator de microondas durante 30 minutos. As reações foram combinadas e a maioria do solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM, filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto desejado (2,25 g, 64%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 8,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 0,93 (dd, 2H), - 0,05 (s, 9H); MS(ES):333(M+1).
Etapa 2. 4-(2-Bromo-1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina
2,5 M de n-Butillítio em hexano (0.860 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução a -78 0C de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (550 mg, 0,0016 mol) em THF (20 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78 °C, seguido por adição lenta de tetra- brometo de carbono (658 mg, 0,00198 mol) como uma solução em THF (10 mL). Após 30 minutos, a mistura foi interrompida bruscamente com uma pequena quantidade de cloreto de amônio saturado, diluída com éter, e se- cada sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido após a filtragem e concentra- ção foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (acetato de eti- la/hexanos) para fornecer o produto desejado (387 mg, 57%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,85 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,92 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):411, 413(M+1).
Etapa 3.4-(2-Bromo-1,3-tiazol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina A solução de 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-7-[2- (trimetilsiHI)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (370 mg, 0,90 mmol) em DCM (5,0 mL) e TFA (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura foi em seguida concentrada, redissolvida em metanol (2 mL), e etilenodiamina (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (10 mL), e o precipitado foi isolado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de DCM para fornecer o produto desejado (182 mg, 72%).
1H RMN (300 MHz, d6-dmso): δ 8,74(s, 1H),8,70(s,1H),7,76 (d, 1H), 7,15(d, 1H); MS(ES):281,283(M+1).
Etapa 4. 3-Metil[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]aminopropanonitrila
Uma solução de 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (31 mg, 0,11 mmol) e 3-(metilamino)propionitriía (103 pL, 0,00110 mol) em DMF (1,0 mL, 0,013 mol) foi agitada em 90SC durante 2 horas. A mistura reacional bruta foi purificada por HPLC preparativa/MS (co- luna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) e novamente por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACNZH2O contendo 0,1% de TFA) para produzir o produto desejado como o sal de trifluoroacetato (30 mg, 68%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,25 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,94 (t, 2H); MS(ES):285(M+1).
Exemplo 77: (3S)- e (3R)-3-r5-(7H-Pirroir2.3-dlpirimidin-4-il)-1.3-tiazol-2- iL]hexanonitrila
<formula>formula see original document page 127</formula>
Etapa 1. N-Metóxi-N-metilbutanamida
A uma mistura de ácido butanóico (1,01 g, 0,0115 mol) e clori- drato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (1,12 g, 0,0115 mol) em DCM (50 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (5,6 g, 0,013 mol) e TEA (3,2 mL, 0,023 mol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi em seguida lavada com á- gua e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (é- ter/hexanos). O solvente foi removido (235 mbar/40°C) para fornecer o pro- duto (1,33 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 3,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,74-1,59 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
Etapa 2. 1-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]butan-1-ona
2,5 M de n-Butillítio em hexano (878 μL) foi adicionado vagaro- samente gota a gota a uma solução a -78°C de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (501 mg, 1,37 mmol) em THF (20 mL). Após 45 minutos, N-metóxi-N-metilbutanamida (0,360 g, 2,74 mmols) foi adicionado. A reação foi continuada a -78°C durante 30 minutos, e foi em seguida deixada alcançar a temperatura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente com cloreto de amônio saturado, e foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, se- cados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto (235 mg, 42%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,93 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):403(M+1).
Etapa 3. (2E)- e (2Z)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hex-2-enonitrila
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,605 mL) em THF (4,0 mL) a 0°C foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (0,102 mL, 0,634 mmol) gota a gota. O banho de resfriamento foi re- movido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (232 mg, 0,576 mmol) em THF (3,0 mL) foi adi- cionado gota a gota. A reação foi agitada durante 2 horas, e a mistura bruta foi em seguida absorvida em sílica-gel e purificada por cromatografia de co- luna instantânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto como uma mistura de isômeros de olefina (225 mg, 92%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3), isômero principal: δ 8,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 2,96 (t, 2H), 1,88-1,72 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):426(M+1).
Etapa 4. (3S)- e (3R)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexanonitrila
Monoidrato de acetato cúprico (0,7 mg, 0,004 mmol) e (oxidi-2,1- fenileno)bis(difenilfosfina) (2 mg, 0,004 mol) foi misturado em tolueno (0,24 mL). PMHS (30 μL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 25 minutos em temperatura ambiente seguido pela adição de (2E)-3-[5-(7-[2-(trimetil- silil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hex-2-enonitrila (51 mg, 0,12 mol) em tolueno (0,24 mL) e finalmente, álcool de terc-butila (0,043 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura bruta foi purificada diretamente por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (39 mg, 76%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ. 8,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,60-3,46 (m, 3H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,05- 1,89 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):428(M+1).
Etapa 5. (3S)- e (3R)-3-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]hexanonitrila
TFA (1,0 mL) foi adicionado a uma solução de 3-[5-(7-[2- (trimetilsilil]etóxilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-l,3-tiazol-2- il]hexanonitrila (36 mg, 0,084 mmol) em DCM (4,0 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada, e redissolvida em metanol (3 mL), a qual etilenodiamina (0,1 mL) foi adiciona- do. Após 2 horas de tempo de reação, A mistura foi concentrada e direta- mente purificada por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (10 mg, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 9,96 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,51 -7,45 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 3,59-3,44 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 2H), 2,06-1,87 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); MS(ES):298(M+1).
Exemplo 78: (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-Dirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de (2E)- e (2Z)-3-ciclopentil-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-íl]acrilonitrila (199 mg, 0,440 mmol) (preparado, por exemplo, como no Exemplo 77, eta- pas 1 até 3) em uma mistura de etanol (10 mL) e acetato de etila (10 mL) foi adicionado uma quantidade catalítica de 10% de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidro- gênio durante a noite. Ela foi em seguida submetida a 3,51 kg/cm2 de H2 até a reação ser concluída. A filtragem e remoção do solvente forneceu um óleo que foi dissolvido em DCM (4 mL) e TFA (1 mL). A solução foi agitada até o material de partida ser consumido e a mistura foi em seguida concentrada e redissolvida em metanol (3 mL), a qual etilenodiamina (0,4 mL) foi adiciona- do. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, e foi concentrada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparati- va/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (36 mg, 25%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,44 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 3,34 (dt, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,40-1,24 (m, 2H); MS(ES):324(M+1).
Os seguintes compostos da Tabela 5c foram preparados (como misturas racêmicas) como descritos pelo Exemplo 77, 78 ou 86, como indi- cado na seguinte tabela, empregando-se diferentes amidas Weinreb (como preparados no Exemplo 77, Etapa 1): <formula>formula see original document page 131</formula>
Tabela 5c
<table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table>
Exemplo 84: (2S)- θ (2R)-2-r5-(7H-Pirroir2,3-dlpirimidin-4-il)-1.3-tiazol-2- illpentanonitrila
<formula>formula see original document page 132</formula>
Etapa 1. (2S)- e (2R)-2-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrila
A uma mistura de 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (preparado como no Exemplo 77) (101 mg, 0,251 mmol) e isocianeto de p-tolilsulfonilmetila (147 mg, 0,753 mmol) em uma mistura de DMSO (5,0 mL) e etanol (61 pL) foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (753 μL). A mistura foi em se- guida aquecida a 45QC durante 2 horas. Perto do resfriamento à temperatu- ra ambiente, a mistura foi interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amónio saturado, seguido por água. O produto foi extraído com éter, e os extratos foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de só- dio, filtrados e concentrados a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (acetato de etiia/hexanos) forneceu o produto (39 mg, 25%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H), 3,55 (dd, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H); MS(ES):414(M+1).
Etapa 2. (2S)- e (2R)-2-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]pentanonitrila
Uma solução de 2-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrila (59 mg, 0,093 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi em seguida concentrada, e o resíduo foi em seguida dissolvido em metanol (3 mL) ao qual etilenodiamina <0,3 mL) foi em seguida adiciona- do. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. O solvente foi removido a vácuo, e a mistura bruta foi purificada por HPLC pre- parativa/MS (Coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (20 mg, 76%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,66 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,75- 1,60 (m, 2H), 1,04 (t, 3H); MS(ES):284(M+1).
Exemplo 85: (4S)- e (4R)-4-f5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-in- heptanonitrila
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de fosfonoacetato de trietila (188 mg, 0,838 mmol) em THF (6,0 mL) a O°C foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de po- tássio em THF (840 μL). A mistura foi em seguida deixada aquecer à tem- peratura ambiente seguido por re-resfriamento a 0eC, tempo no qual 1-[5-(7- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-iÍ)-1,3-tiazol-2-il]butan-1- ona (preparado como no Exemplo 77) (225 mg, 0,559 mmol) em THF (4,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, tempo no qual foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A croma- tografia de coluna instantânea forneceu o produto como uma mistura de i- sômeros de olefina (222 mg, 84%). MS(ES):473(M+1).
3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]hex-2-enoato de etila como uma mistura de isômeros (2E)- e (2Z)- (222 mg, 0,470 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL), e uma quantidade catalítica de 10% de Pd-C foi adicionada. A mistura foi agitada sob uma at- mosfera de hidrogênio, fornecida por um balão, durante 16 horas. A filtra- gem e concentração a vácuo forneceu o produto desejado (201 mg, 90%). MS(ES):475(M+1).
A uma solução de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexanoato de etila (201 mg, 0,423 mmol) em THF (5,0 mL) a -78°C foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (1,06 mL). A mistura foi deixada aquecer a -10°C vagarosamente durante 1,5 hora, seguido pela adição de tetraidrato de tartarato de potássio sódio, água, e éter. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida as ca- madas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída também com ace- tato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo para fornecer o pro- duto desejado (176 mg, 96%). MS(ES):433(M+1). Uma solução de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexan-1-ol (88 mg, 0,20 mmol) em TFA (2 mL) foi agitada durante 30 minutos. TFA foi em seguida evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (2 mL) contendo etilenodiamina (0,2 mL) e uma gota de água durante 30 minutos. A purificação por meio de HPLC preparati- va/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) forneceu o produto desejado (36 mg, 58%). MS(ES):303(M+1).
A mistura de 3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- uma il]hexan-1-ol (36 mg, 0,12 mmol) e TEA (19,9 μL, 0,143 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (11,0 μL, 0,143 mmol). Após agitação durante 10 minutos, a solução foi concentrada e dissolvida em DMSO (1,6 mL) e cianeto de sódio (23 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida a 125°C no microondas durante 30 minutos. A mistura foi em seguida purificada diretamente empregando-se HPLC pre- parativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (10 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,37 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,95-1,71 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H), 0,94 (t, 3H); MS(ES):312(M+1).
Exemplo 86: 3-f5-(7H-Pirrol[2.3-d1pirimidin-4-in-1.3-tiazol-2-il1pentanodinitrila
<formula>formula see original document page 134</formula> Etapa 1. N-Metóxi-2-[(4-metoxibenzil)óxi]-N-metilacetamida
A uma mistura de ácido [(4-metoxibenzil)óxi]acético (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, pp. 2837-2841) (6,86 g, 0,0350 mol) e cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (3,41 g, 0,0350 mol) em DCM (100 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)- fosfônio (17 g, 0,038 mol) seguido por TEA (9,7 mL, 0,070 mol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi em seguida lavada com água, 0,5 M de HCI, NaHCO3 saturado, e sal- moura, em seguida foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (éter/hexanos) forneceu o produto desejado (5,75 g, 69%).
Etapa 2. 2-[(4-Metoxibenzil)óxi]-1-[5-(7-[2-(trimetHsHil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazoi-2-il]etanona
A uma solução de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilÍI)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (2,12 g, 6,38 mmols) em THF (70 mL) a -78 °C foi adicionado 2,5 M de n-butillítio em hexano (3,06 mL) vagarosamente gota a gota. Após agitação durante 30 minutos, N-metóxi-2-[(4-metoxibenzil)óxi]-N- metilacetamida (2,29 g, 9,56 mmols) foi adicionado. A reação foi continuada durante 30 minutos após a adição, a -78 °C, em seguida o banho de resfria- mento foi removido e a reação foi interrompida bruscamente com cloreto de amônio saturado e extraído com éter. Os extratos foram secados com sulfa- to de sódio e concentrados a vácuo. A mistura bruta foi purificada por cro- matografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (2,16 g, 66%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,93 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (dd, 2h), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):511(M+1).
Etapa 3. (2E)- e (,2Z)-4-[(4-Metoxibenzil)óxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-H]but-2-enonitrila
A uma solução de 1 M de terc-butóxido de potássio em THF (4,44 mL) em THF (30 mL) a 0°C foi adicionado cianometilfosfonato de dieti- la (820 mg, 0,0046 mol) gota a gota. O banho foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de 2-[(4- metoxibenzil)óxi]-1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]piri il)-1,3-tiazol-2-il]etanona (2,16 g, 0,00423 mol) em THF (20 mL) foi adiciona- do gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora, e foi em seguida inter- rompida bruscamente com uma pequena quantidade de cloreto de amônio saturado, diluída com éter, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna instantânea, eluindo com um gradiente de 0-35% de acetato de etila/hexanos forneceu o produto de- sejado como uma mistura de isômeros de olefina em quantidades quase i- guais (1,76 g, 78%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,90 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,31 (dd, 2H), 6,92 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,10 (t, 1H), 5,70 (s, 4H), 4,75 (s, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,64 (s, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,96-0,90 (m, 4H), -0,05 (s, 9H), -0,054 (s, 9H); MS(ES):534(M+1).
Etapa 4. 4-[(4-Metoxibenzil)óxi]-3-[5-(7-[2-(trímetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrila
( E)- e (2Z)-4-[(4-Metoxibenzil)óxi]-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]but-2- enenitrila (880 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (20 mL) e acetato de etila (20 mL). Uma quantidade catalítica de 10% de Pd-C foi adicionado. A mistura foi agitada sob 3,515345 kg/cm2 de hidrogênio. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado (0,85 g, 99%). MS(ES):536(M+1).
Etapa 5. 3-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanodinitríla
4-[(4-Metoxibenzil)óxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrila (251 mg, 0,468 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com diclorodicianoquinona (DDQ) (434 mg, 1,87 mmol), seguido por água (376 μl). Após 1,5 hora, bicarbonato de sódio saturado e água foram adicionados, e a reação foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos foram lavados com água, salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o pro- duto bruto o qual foi empregado sem outra purificação.
A solução do acima preparado 4-hidróxi-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]butanonitrila em DCM (12 mL) a 0°C foi tratada seqüencialmente com TEA (130 μL, 0,94 mmol) e cloreto de metanossulfonila (73 pL, 0,94 mmol). Após 1 hora de tempo de reação, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos foram lavados com água e salmou- ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O re- síduo foi em seguida dissolvido em DMSO (5 mL) e cianeto de sódio (110 mg, 2,3 mmols) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com água, extraída com éter, lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio. A concentração e purificação por cromatografia de coluna instan- tânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto desejado (14 mg, 7%). MS(ES):425(M+1).
A solução de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanodinitrila (14 mg, 0,033 mmol) em DCM (3 mL) contendo TFA (0,6 mL) foi agitada durante 4 horas. A mistura foi em seguida concentrada e o resíduo foi redissolvido em metanol (2 mL) ao qual etilenodiamina (0,4 mL) foi em seguida adicionado. Após 1 hora de tempo de reação, o produto foi purificado por HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (6 mg, 62%).
1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 12,27 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,17 (d, 4H); MS(ES):295(M+1).
Exemplo 87: (3R)-3-Ciclopentil-3-r5-(7H-pirroir2.3-d1pirímidin-4-il)-1.3-oxazol- 2-illpropanonitrila e (3S)-3-Ciclopentil-3-í5-(7H-pirroir2.3-d1pirimidin-4-il)-1.3- oxazol-2-inpropanonitrila
<formula>formula see original document page 137</formula> Etapa 1. 4-(1,3-Oxazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]me djpirimidina
Uma mistura de 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (0,440 g, 1,55 mmol), 1,3-oxazol (0,306 mL, 4,65 mmols), aceta- to de potássio (0,456 g, 4,65 mmols) e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,179 g, 0,155 mmol) em N,N-dimetilacetamida (8,0 mL) foi aquecida a 200 °C no reator de microondas durante 30 minutos. A maior parte do solvente foi removida a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com DCM, e foi filtrado e concentrado. A cromatografia de coluna instantânea (acetato de eti- la/hexanos) forneceu o produto (330 mg, 67%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):317(M+1).
Etapa 2. Ciclopentil[5-(7-[2-(trímetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1,3-oxazol-2-il]metanoria
n-Butillítio em hexano (1,6 M, 0,30 mL) foi adicionado vagarosa- mente gota a gota a solução -78 °C de 4-(1,3-oxazol-5-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (140,0 mg, 0,44 mmol) em THF (10,0 mL). Após 20 minutos, 1,0 M de dicloreto de zinco em éter (0,53 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi em seguida agitada durante 60 minutos a 0 °C. Após isto, iodeto de cobre (I) (84 mg, 0,44 mmol) foi adicio- nado, e esta mistura foi deixada agitar durante 10 minutos. Cloreto de ciclo- pentanocarbonila (108 μί, 0,885 mmol) foi em seguida adicionado. A reação foi agitada em 0 0C durante outra 1 hora, tempo no qual ela foi deixada a- quecer à temperatura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4CI saturado, e foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. A cromatografia de coluna instantâ- nea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto (97 mg, 53%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,56 (t, 1H), 2,23-1,56 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 <s, 9H); MS(ES):413(M+1). Etapa 3. (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetHsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]propanonitrila
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,355 mL) e THF (3 mL) a Oe C foi adicionado cianometiIfosfonato de dietila (66 mg, 0,37 mmol) gota a gota. O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de ciclo- pentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H^irrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol- 2-il]metanona (1,40E2 mg, 0,338 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado gota a gota. Após 3 horas de tempo de reação, a mistura foi absorvida sobre sílica-gel, e cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto desejado como uma mistura de isômeros de olefina (89 mg, 60%). MS(ES):436(M+1).
A uma mistura de acetato cúprico, monoidrato (4,0 mg, 0,020 mmol) e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (11 mg, 0,020 mmol) em tolue- no (0,40 mL, 0,0038 mol) foi adicionado PMHS (50 pL). A mistura resultante foi agitada durante 25 minutos em temperatura ambiente, seguido pela adi- ção de (2E)- e (2Z)-3-ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]acrilonitrila (88 mg, 0,20 mmol) em tolue- no (0,40 mL), e em seguida álcool de terc-butila (0,072 mL). Após Após a falha de reagir em temperatura ambiente durante 16 horas, mais acetato cú- 1 prico, monoidrato e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,10 mol equivalen- te cada) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 60°C duran- te 16 horas. A mistura bruta foi submetida à cromatografia de coluna instan- tânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (21 mg, 23%).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,85-1,15 (m, 7H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):438(M+1).
Etapa 4. (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3- oxazol-2-il]propanonitrila
A solução de 3-cicloperitil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]propanonitrila (20,0 mg, 0,0457 mmol) foi agitada com TFA (0,1 mL) em DCM (0,2 mL) durante 6 horas. O solvente foi removido, e o resíduo resultante foi agitado durante a noite com etilenodiamina (0,1 mL) em metanol (0,2 mL). O solvente foi removido a vá- cuo. O produto desejado foi obtido por meio de HPLC preparativa/MS (Co- luna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% dé NH4OH)(5,3 mg, 38%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,25 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,80-1,51 (m, 5H), 1,44-1,30 (m, 2H); MS(ES):308(M+1).
O seguinte composto da Tabela 5d foi também preparado como uma mistura racêmica, de acordo com o procedimento do Exemplo 87 aci- ma.
Tabela 5d
<table>table see original document page 140</column></row><table>
Exemplo 90: 5-(Metiltio)-3-r4-(7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1H-pirazol-1- illpentanonitrila
<table>table see original document page 140</column></row><table>
Etapa 1. (2E)-5-(Metiltio)pent-2-enenitrila
A uma mistura a 0 0C de [cloro(trifenil)fosforanil]ACN (2,5 g, 0,0073 mol) em THF (10 mL, 0,1 mol) foi adicionado TEA (2,0 mL, 0,014 mol), e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. O banho de res- friamento foi removido durante 30 minutos, em seguida a mistura foi re- resfriada novamente a 0°C, uma solução de 3-(metiltio)-propanol (0,68 mL, 0,0072 mol) em THF (1 mL, 0,02 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com água x3 e salmoura. A fase orgânica foi secada e o solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer 2,1 g de um sólido esbranquiçado. O sólido foi triturado com MTBE e foi filtrado. O filtrado foi lavado com 1N de HCl, água, NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgâni- ca foi secada e foi concentrada empregando-se um evaporador giratório pa- ra fornecer 0,62 g de óleo alaranjado- (44% de rendimento, trans : eis ~ 2 : 1).
1H RMN para trans (400 MHz, CDCI3): δ 6,68 (1H, m); 5,14 (1H, d); 2,6 (2H, m); 2,55 (2H, t); 2,1 (3H, s). 10 Etapa 2. 5-(Metiltio)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila
Uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,30 g, 0,00095 mol), (2E)-5-(metiltio)pent-2- enenitrila (0,28 g, 0,0016 mol) e DBU (45 pL, 0,00030 mol) em ACN (3 mL, 0,06 mol) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. O solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer um óleo alaranjado-. O óleo bruto foi cromatografado com 30-70 acetato de etila/hex, para fornecer 0,35 g de um óleo incolor (83% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,95 (1 Η, s); 8,41 (1 Η, s); 8,4 (1 Η, s); 7,48 (1H, d); 6,84 (1H, d); 5,75 (2H, s); 4,95 (1H, br); 3,6 (2H, t); 3,1 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,28 (2H, m); 2,1 (3H, s); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 443.
Etapa 3. 5-(Metiltio)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1H-pirazol-1 - iljpentanonitrila
A solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanonitrila (0,35 g, 0,00079 mol) em THF (4 mL, 0,05 mol) e 3,0 M de HCl (HCl) em água (4 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer um óleo alaranjado- pálido. O óleo foi agitado em etanol (3 mL, 0,05 mol) e 8,0 M de hidróxido de amônio em água (1 mL) durante a noite. A reação foi concentrada e purificado por LCMS preparativa (Coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer 125 mg de uma espuma branca. A espuma branca foi tritura- da com MTBE (- 1,5 mL).
O sólido resultante foi filtrado, lavado e secado para fornecer 80 mg do produto (32% de rendimento).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 10,38 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,39 (1H, s); 8,38 (1H, s); 7,44 (1H, d); 6,8 (1H, d); 5,75 (2H, s); 4,9 (1H, br); 3,05 (2H, m); 2,5 (2H, m); 2,23 (2H, d); 2,1 (3H, s). MS (M+H): 313.
Exemplo 91: 5-(Metilsulfinin-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanonitrila
<formula>formula see original document page 142</formula>
A solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-illpentanonitrila (0,065 g, 0,00021 mol) e peróxido de hidrogênio (0,022 mL, 0,00023 mol) em ACN (1 mL, 0,02 mol) foi agitada durante a noi- te. A reação foi concentrada e purificada por HPLC para fornecer 21 mg de um sólido. O sólido foi triturado com MTBE (1 mL)/DCM (10 gotas). O sóli- do foi filtrado e lavado para fornecer 13 mg de um sólido branco (20% de rendimento) o qual foi secado em temperatura ambiente a 50 0C durante 2 horas.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,95 (1 Η, s); 8,85 (1 Η, s); 8,4 (2H, m); 7,4 (1H, d); 6,8 (1H, s); 4,9 (1H, br); 3,15 (2H, m); 3,0 (2H, m); 2,8-2,5 (2H, m); 2,6 (3H, s). MS (M+H): 329.
Exemplo 92: 5-(Metilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanonitrila
<formula>formula see original document page 142</formula>
A solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentanonitrila (0,040 g, 0,00013 mol) e peróxido de hidrogênio (0,5 mL, 0,005 mol) em ACN (1 mL, 0,02 mol) foi refluxada durante a noite. A reação foi purificada por HPLC para fornecer 16 mg de um vidro branco /sólido que foi triturado com EtOH (~0,8 mL) para fornecer 13 mg de um só- lido branco (30% de rendimento).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,75 (IH1 s); 8,48 (1H, d); 8,4 (1H, d); 7,43 (1H, d); 6,8 (1H, s); 5,0 (1H, br); 3,4 (2H, m); 3,2-3,0 (2H, m); 2,8-2,5 (2H, m); 2,95 (3H, s). MS (M+H): 345.
Exemplo 93: 4.4.4-triflúor-3-r4-(7H-Dirroir2.3-dlpirimidin-4-il)-pirazol-1 -ill- butironitrila
<formula>formula see original document page 143</formula>
Etapa 1. 4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -HJbutanonitriIa
Uma mistura de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (6,9 g, 0,022 mol), (2E)-4,4,4-trifluorobut-2- enenitrila (2,8 g, 0,023 mol) e DBU (0,18 mL, 0,0012 mol) em ACN (70 mL, 1 mol) foi agitada durante 20 minutos. A reação foi filtrada e o filtrado foi re- movido por evaporação giratória para fornecer um óleo alaranjado-. O óleo bruto foi cromatografado com 20-50% de acetato de etila/hex para fornecer 9,1 g de um sólido /óleo (96% de rendimento). Um enantiômero único (pico 2) foi separado por cromatografia de coluna quiral (coluna OD-H, 30% de EtOH/hex) como um sólido esverdeado /vidro (3,3 g, 32% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,93 (1H, s); 8,46 (1H, s); 8,45 (1H, s); 7,5 (1H, d); 6,85 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,2 (1H, m); 3,6 (2H, t); 3,7-3,3 (2H, m); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 438. Etapa 2. 4,4,4-ΜίΙύθΓ-3-[4-(7ΗφϊΓΓθΙ[2,3-ά]ρϊΓ^ίόίη^^ butironitrila
A solução de 4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila (3,1 g, 0,0071 mol) da Etapa 1 em THF (35 mL, 0,43 mol) e 3,0 M de HCI em água (35 mL) foi a- quecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer um óleo alaranjado- esverdeado /vidro. O óleo foi agitado com acetato de etila e NaHCO3 saturado (50 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e reduzidas por evaporação giratória para fornecer um resíduo de óleo/vidro. O resíduo foi agitado em etanol (20 mL, 0,3 mol) e 8,0 M de hi- dróxido de amônio em água (10 mL) durante o fim de semana. O solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer uma espuma /sólido ala- ranjado- pálido. O bruto foi cromatografado com 0-7% de MeOH/DCM, 0- 0,7% de NH4OH para fornecer 3 g de um pasta/sólido alaranjado-pálido. O sólido foi recristalizado de EtOH para fornecer 1,6 g de cristais esbranquiçados (74% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,2 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,7 (1H, s); 8,5 (1H, s); 7,63 (1H, d); 6,96 (1H, d); 6,01 (1H, m); 3,7 (2H, m). MS (M+H): 306.
Os seguintes compostos da Tabela 5e foram preparados como indicado na coluna rotulada "Prep. Ex. Ns"
Tabela 5e
<table>table see original document page 144</column></row><table>
Exemplo 97: trifluoroacetato de 3-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirroil[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-inetil)-ciclopentano-carbonitrila <formula>formula see original document page 145</formula>
Etapa 1:3-(Dimetoximetil)ciclopentanocarbaldeído.
Em um frasco de base circular com 3 gargalos 2-norborneno (5,500 g, 0,05841 mol) foi dissolvido em DCM (198,0 mL,) e metanol (38,5 mL) e foi resfriado a -78 °C. Ozônio foi passado através da reação até torná- la azul e foi agitada em -78 °C durante 30 minutos. Em seguida nitrogênio foi passado através dela durante 20 minutos e ácido p-toluenossulfônico (0,95 g, 0,0055 mol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer a 20 °C e foi agitada durante 90 minutos. Na reação foi adicionado bicarbonato de sódio (1,67 g, 0,0199 mol) e a mistura resultante foi agitada em 20 °C duran- te 30 minutos e sulfeto de dimetila (9,4 mL, 0,13 mol) foi adicionado. A rea- ção foi agitada durante 16 horas e foi reduzida por evaporação giratória a -50 mL. A reação foi extraída com DCM e os extratos orgânicos foram la- vados com água e salmoura, secados (MgSO4), extraído a vácuo. A reação foi destilada a 135 °C (temperatura de banho) em bomba de vácuo elevado para fornecer o produto (7,5 g) como uma mistura -2:1 de diaestereômeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 9,64 & 9,62 (d, 1H), 4,15 & 4,12 (s, 1H), 3,35 & 3,34 (s, 6H), 2,77 m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,35-2,00 (m, 6H). Etapa 242E,Z)-3-[3-(Dimetoximetil)ciclopentil]acrilonitrila.
Em um frasco contendo a 0°C solução de t-BuOK em THF (1,0 M, 6,10 mL) foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (1,1 g, 6,4 mmols) em THF (8 mL). O banho de resfriamento foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente, em seguida uma solução de 3-(dimetoximetil)ciclopentanocarbaldeído (1,00 g, 5,81 mmols) em THF (2 mL) foi adicionado gota a gota. Logo após a conclusão da adição particula- dos tipo gel alaranjados começarm a formar-se, após aproximadamente 1 hora a reação ficou gelatinosa. A reação foi mantida em agitação em tempe- ratura ambiente durante 16 horas tempo no qual tlc indicou a conclusão da reação. A reação foi dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi lavada com mais EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em se- guida NaCl saturado, e em seguida foi secada sobre MgSO4 e reduzida a vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com 6:1 hexanos:EtOAc + 1% de TEA para obter o produto como uma mistura 1:1 de isômeros E/Z (760 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ prótons vinílicos a 6,69 (m, 0,5H), 6,37 (m, 0,5H), 5,32 (m, 0,5H), 5,23 (m, 0,5H), pró- ton acetal metina a 4,14 (m, 1H), prótons de metila a 3,34 (s, 6H). Etapa 3. 3-[3-(Dimetoximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetHsilil)etóxi]metH-7H- pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila.
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (230 mg, 0,74 mmol) em ACN (5 mL) foi adicionado (2E,Z)-3-[3-(dimetoximetil)ciclopentil]acrilonitrila (289 mg, 1,48 mmol), segui- do por DBU (300 pL, 2,0 mmols). A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 16 horas, ponto no qual LCMS e TLC indicaram a conclusão da reação. A reação foi reduzida à secura a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto como uma mistura de dia- estereômeros (293 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,85 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,36 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1,5H), 3,30 (s, 1,5H), 3,26 (s, 1,5H), 3,12 (m, TH), 2,94 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,0-1,0 (m, 6H), 0,92 (t, 2H), -0,56 (s, 9H). MS (El) m/z= 511.3 (M+H). Etapa 4. 3-(3-Formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsW d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila.
A uma solução de 3-[3-(dimetoximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila (293 mg, 0,574 mmol) em THF (4.5 mL) foi adicionado HCl aquoso (1,0 M, 1,5 mL). A reação foi mantida em temperatura ambiente du- rante 2,5 horas ponto no qual TLC e LCMS indicaram a desproteção comple- ta ao aldeído correspem quente. A reação foi dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaHCO3Saturado, em seguida NaCl saturado, e em seguida foi secada sobre MgSO4 e filtrada e extraída à secura para deixar o produto bruto como uma mistura de diaestereômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,69 (d, 0,5Η), 9,64 (d, 0,5Η), 8,85 (s, 0,5Η), 8,84 (s, 0,5Η), 8,35 (s, 0,5Η), 8,34 (s, 0,5Η), 8,32 (s, 0,5Η), 8,30 (s, 0,5Η), 7,41 (d, 0,5Η), 7,40 (d, 0,5Η), 6,80 (d, 0,5Η), 6,79 (d, 0,5Η), 5,68 (s, 1 Η), 5,67 (s, 1Η), 4,32 (m, 1Η), 3,54 (m, 2Η), 3,14 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,1-1,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H), -0,058 (s, 9H). MS (El) m/z = 465.1 (M+H).
Etapa 5. 3-3-[(E,Z)-(Hidroxiimino)metil]ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilH)etó- xijmetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila.
A uma solução de 3-(3-formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetil- silil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (336 mg, 0,000723 mol) em CH3OH (5,0 mL, 0,12 mol) foi adicionado clori- drato de hidroxilamina (60 mg, 0,00087 mol) e KHCO3 (110 mg, 0,0011 mol) e a reação foi mantida em temperatura ambiente durante 16 horas, ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi reduzida à secura a vácuo e o resíduo foi dividida entre água e EtOAc, e a fase aquosa foi extra- ida com mais EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCI saturado, em seguida foi secada sobre MgSO4 e concentrada para deixar o produto bruto, o qual foi levado adiante à reação subseqüente sem purificação. RMN indicou o desaparecimento dos prótons aldeídicos. MS (El) m/z= 480,2 (M+H).
Etapa 6.3-(2-Ciano-1-[4-(7-{2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)ciclopentanocarbonitrila.
A uma solução de 3-3-[(E,Z)-(hidroxiimino)metil]ciclopentil-3-[4- (7-[2-(trimetilsilil)-etóxi]-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila (324 mg, 0,67 mmol) em piridina (1,2 mL), foi adicionado clo- reto de metanossulfonila (210 μL, 2,7 mmol) gota a gota. A reação foi aque- cida a 60 0C durante 2,5 horas, ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi dividida entre água e EtOAc, e a fase aquosa foi extra- ída com mais EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida 0,1 N de HCI, em seguida NaCI saturado, e em seguida foi secada sobre MgSO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto como uma mistura de diaestereômeros (164 mg, 52%). Os diaestereômeros foram em seguida separados por HPLC quiral para for- necer quatro diaestereômeros distintos, os quais foram tomados diretamente na etapa de desproteção. MS (EI) m/z = 462,1 (M+H).
Etapa 7. 3-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)- ciclopentanocarbonitrila trifluoroacetato.
Os quatro diaestereômeros foram em seguida separadamente desprotegidos desta maneira representativa. Ao 3-2-ciano-1-[4-(7-[2- (tnmetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]- etilciclopentanocarbonitríla (35 mg, 0,076 mmol) dissolvido em CH2CI2 (2,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) e a reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente ponto no qual LCMS indicou a clivagem completa ao intermediário de N-hidroximetila. O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 mL) seguido por etilenodiamina (40 μl, 0,61 mmol), a reação foi agitada durante 16 horas ponto no qual LCMS indicou a conclu- são da reação. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por prepa- rative LCMS para fornecer o produto como um sal de TFA. Osexperimentos de NOE confirmam que todos os isômeros possuem geometria eis sobre o anel de ciclopentila. Isômeros 1 e 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,72 (m,'lH), 3,27 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,2-1,9 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), Isômeros 3 e 4: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 2H). MS (El) m/z = 332,2 (M+H).
Exemplo 98: 3-í3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 148</formula>
Etapa 1: 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila
A solução de 3-(3-formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etó- xi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (50,0 mg, 0,108 mmol) em metanol (280 μl) foi resfriada a 0°C, em seguida tetraidro- borato de sódio (14 mg, 0,37 mmol) foi adicionado. A reação foi mantida a 0 °C durante 10 minutos, ponto no qual LCMS e TLC indicaram a conclusão da reação. A reação foi interrompida bruscamente pela adição cautelosa de 1N de HCl (3 gotas) e metanol (1 mL), seguido pela adição de NaHCO3 aquoso e CHCl3. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com mais CHCl3. A fase orgânica combinada foi lavada com NaCl saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida à secura. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna para obter o produto como uma mistura de diaestereômeros (37,4 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,2-1,0 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), - 0,059 (s,9H). MS (El) m/z= 467,2 (M+H).
Etapa 2. 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila
A 3-[3-(hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (60,4 mg, 0,129 mmol) dissolvido em CH2CI2 (2,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) e a reação foi agitada durante 1 hora ponto no qual LCMS indicou a clivagem completa ao intermediário de N-hidroximetila (m/z = 367). O éster de trifluoroacetato da hidroximetila do anel de ciclopentila foi também observado (m/z = 463). O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 mL) segui- do por etilenodiamina (80 μl, 1,19 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação ao produto desejado. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por H- PLC quiral para fornecer quatro diaestereômeros distintos (20,2 mg total dos quatro isômeros, 46%). Os experimentos de NOE sugeriram que todos os isômeros possuam geometria eis sobre o anel de ciclopentila. Isômeros 1 e 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,6-1,4 (m, 3H), 1,03 (m, 1H), Isômeros 3 e 4: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,66 (s, 1H), 8,62 (s, 1 Η), 8,37 (s, 1Η), 7,50 (d, 1 Η), 6,95 (d, 1Η), 4,51 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,55-1,25 (m, 3H), 1,04 (m, 1H). MS (El) m/z = 337,1 (M+H).
Exemplo 100: 1-(1H-Pirroir2.3-blpiridin-4-il)-1H-indazol (100a) e 2-(1H- pirrolf2.3-blpiridin-4-il)-2H-indazol (100b)
<formula>formula see original document page 150</formula>
4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina indazol (0,283 g, 0,00240 mol) foi aquecido puro em um tubo selado a 200°C (um banho de óleo) durante a noite com agitação. A reação foi deixada res- friar á temperatura ambiente e o produto bruto foi purificado por LC-MS pre- parativa sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água /ACN contendo 0,2% de TFA para fornecer o composto do título (0,015 gm, 15%), como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+ 235, 1H RMN (DMSO-Gf6) δ 12,01 (bs, 1H), 9,17(s, 1H), 8,31(s, 1H), 7,73(d, 1H, J=9,0), 7,67(m, 2H), 7,58(m, 1H), 7,28(m, 1H), 7,07(m, 2H).
Exemplo 106: 3-[3-(1H-Pirroir2,3-blpiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il]benzonitrila
<formula>formula see original document page 150</formula>
Etapa 1.1-[2Ttrimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-carbonitrila
<formula>formula see original document page 150</formula>
4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,078 g, 0,00040 mol) e 1H- (0,300 g, 0,000917 mol) foi dissolvido em DMF (6,5 mL, 0,084 mol) e em se- guida cianeto de zinco (0,30 g, 0,0026 mol) foi adicionado. A solução foi desgaseificada com nitrogênio e em seguida bis(tri-t-butilfosfina)paládio (0,1 g, 0,0002 mol) foi adicionado. A reação foi selada e aquecida no microondas a 100SC durante 30 minutos. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, absorvida em acetato de etila e lavada com carbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentra- da para fornecer um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (FCC) sobre sílica-gel, eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer o produto (0,25 gm) como um óleo incolor. LC/M S (M+H)+ 274, 1H RMN (CDCI3) δ 8,22 (d, 1H), 7,53(d, 1H), 7,40(d, 1H), 6,73(d, 1H), 5,65(s, 2H), 3,50(m, 2H), 0,90(m, 2H), 0,0(s, 9H).
Etapa 2. N^idróxi-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metM carboximidamida
<formula>formula see original document page 151</formula>
1-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila (0,05 g, 0,0002 mol) foi dissolvido em etanol (2,0 mL, 0,034 mol), e em se- guida cloridrato de hidroxilamina (0,023 g, 0,00033 mol) e carbonato de po- tássio (0,10 g, 0,00073 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, e a reação foi em seguida deixada resfriar à tempe- ratura ambiente e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto 0,06 g como um resíduo oleoso amarelo, LC/MS (M+H)+ 307.
Etapa 3. 3-[3-(1-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-1H^M Oxadiazol-5-il]benzonitríla
<formula>formula see original document page 151</formula>
O produto bruto N-hidróxi-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pir- rol[2,3-b]piridina-4-carboximidamida (0,06 gm, 0,0002 mol) foi dissolvido em piridina (1,0 mL, 0,012 mol) e em seguida cloreto de 3-cianobenzoíla (0,040 g, 0,00024 mol) foi adicionado em temperatura ambiente. Esta mistura foi 25 agitada durante 1 hora e aquecida a 80SC em um banho de óleo. Após a- quecer durante 18 horas a reação foi deixada resfriar à temperatura ambien- te e em seguida diluída com ACN e concentrada a vácuo para fornecer 3-[3- (1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il]benzonitrila 0,08 gm como um resíduo esbranquiçado, LC/M S (M+H)+ 418. Etapa 4. 3-[3-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrila
O 3-[3-(1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrila bruto (0,08 g, 0,0002 mol) foi dissolvido em TFA (3,0 mL, 0,039 mol) sob nitrogênio e em seguida aquecido a 60SC. A- pós aquecer durante 2 horas a reação foi deixada resfriar à temperatura am- biente e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em meta- nol e concentrado para remover tanto do TFA quanto possível. O resíduo foi absorvido em metanol (2,0 mL, 0,049 mol) e hidróxido de amônio (1 mL). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e a rea- ção foi em seguida concluída. A reação foi concentrada a vácuo para forne- cer o produto bruto o qual foi purificado por HPLC preparativa sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN:água com 0,2% de TFA para fornecer o composto do título (0,025 gm, 43%) (M+H)+ 288. 1H RMN (DM- SO-cfe) δ 12,1 (bs, 1H), 8,65(s, 1H), 8,48(d, 1H,J=6,4), 8,39(d, 1H, J=4,8), 8,16(d, 1H, J=6,4), 7,84(t, 1H, J=6,4), 7,75(d, 1H, J=4,8), 7,68(m, 1H), 6,99 (m, 1H).
Exemplo 107: 4-(1-Benzotien-2-il)-1H-pirrolí2,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 152</formula>
Etapa 1. 4-(1-Benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]- piridina
<formula>formula see original document page 152</formula>
Ácido 1-Benzotien-2-ilborônico (0,05 g, 0,0003 mol) e 4-bromo-1- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,10 g, 0,00031 mol) foram combinados em tolueno (3,0 mL, 0,028 mol) e etanol (1,0 mL, 0,017 mol). Carbonato de potássio (0,085 g, 0,00062 mol) dissolvido em água (1,O mL) em seguida foi adicionado e a reação foi desgaseificada com nitrogênio. Em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,05 g, 0,00004 mol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 120°C em um tubo selado no microondas durante 60 minutos. Este foi deixado resfriar à temperatura ambiente, absorvido em acetato de etila e lavado com água 2X, salmoura, secado sobre sulfato de magnésio e concentrado para fornecer 4-(1-benzotien-2-il)-1-[2- (trimetiIsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,10 gm) como um óleo, LC /MS(M+H)+ 381.
Etapa 2. 4-(1 -Benzotien-2-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- tapa 4, porém empregando-se 4-(1-benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etó- xi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amarelo (0,015 g, 18%), LC /MS (M+H)+: 251, 1H RMN (DMSO-Gf6) δ 11,95 (bs, 1H), 8,28(d, 1H, J=5,4), 8,15(s, 1H), 8,03(m, 1H), 7,96(m, 1H), 7,64(m, 1H), 7,42(m, 2H), 7,39(d, 1H, J=5,4), 6,95(m, 1H).
Exemplo 120: 4-flúor-2-[1-(1H-pirrolf2.3-b1piridin-4-il)-1H-pirazol-3-infenol
<formula>formula see original document page 153</formula>
4-Bromo-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00025 mol) e 4-flúor- 2-(1H-pirazol-3-il)fenol (0,150 g, 0,000842 mol) foram aquecidos puros a 160 0°C durante 5 horas. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o resíduo foi purificado por LC-MS preparativa sobre uma coluna C-18 eluin- do com um gradiente de água/ACN contendo 0,2% de TFA para fornecer o composto do título, (0,052 g, 20%, como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+ 295, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,01 (bs, 1H), 10,25(bs, 1H), 8,81 (s,1H), 8,35(d, 1H, J= 5,5), 7,77(d, 1H, J=9,5), 7,64(m, 1H), 7,59(d, 1H, J=5,5), 7,32(s, 1H), 7,09(m, 1H), 7,05(m, 1H), 7,01 (m, 1H).
Exemplo 127: 4-3-r3-(Trifluorometil)fenin-1 H-pirazol-1 -il-1 H-pirrolf2.3- blpiridina
<formula>formula see original document page 153</formula>
Etapa 1. (2E)-3-(Dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona
<formula>formula see original document page 153</formula> 1-[5-(Trifluorometil)fenil]etanona (0,20 mL, 0,0013 mol) e 1,1- dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (0,17 mL, 0,0013 mol) foram combinados em um tubo selado e aquecido em um microondas a 120eC durante 15 minu- tos, a reação fòi deixada resfriar e foi concentrada para remover o DMF ace- tal residual, para fornecer (2E)-3-(dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop- 2-en-1-ona, 0,32 gm, como um óleo vermelho, LC /MS (M+H)+: 244.
Etapa 2: 3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazoí
<formula>formula see original document page 154</formula>
(2E)-3-(dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona (0,32 g, 0,0013 mol) foi dissolvido em etanol (10,0 mL, 0,171 mol) e hidrazi- na (0,24 mL, 0,0078 mol) sob nitrogênio e aquecido ao refluxo. A reação foi monitorada por HPLC e foi concluída quase imediatamente. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada para fornecer o pro- duto bruto como um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer 3-[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol como um óleo (0,25 g, 89% ), LC/MS (M+H)+: 213, 1H RMN (CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,99(d, 1H, J=7,5), 7,66(d, 1H, J= 2,4), 7,57(m, 1H), 7,55(d, 1H, J=7,5), 6,69(d, 1H, J= 2,4).
Etapa 3. 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1-H-1 H-pirrol[2,3-b]piridina 4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,028 g, 0,00014 mol) e 3-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol (0,03 g, 0,0001 mol) foram combinados puros. A reação foi aquecida em um tubo selado em um banho de óleo a 175QC durante 20 para produzir um produto bruto que era uma goma viscosa preta. O produto bruto foi purificado por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:ACN com 0,2% de TFA para fornecer o produto título (0,025 gm, 50%) como um sólido amorfo branco, LC/MS (M+H)+: 329, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 11,95 (bs, 1H), 8,83(d, 1H, J=2,7), 8,31 (m, 3H), 7,75(m, 2H), 7,60(m, 2H), 7,35(d, 1H, J=2,7), 7,14(m, 1H).
Exemplo 128: 3-n-(1H-Pirroir2.3-b1piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il1benzonitrila <formula>formula see original document page 155</formula>
Etapa 1.3-[(2E)-3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrila
3-Acetilbenzonitrila (0,435 g, 0,00300 mol) e 1,1-dimetóxi-N,N- dimetilmetanamina (0,400 mL, 0,00301 mol) foram combinados e aquecidos em um tubo selado a 120 °C no microondas durante 15 minutos. A reação foi em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente fornecendo 3-[(2E)- 3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrila como um material cristalino verme- Iho-alaranjado-, LC/MS (M+H)+: 201. Etapa 2.3-(1H-Pirazol-3-il)benzonitrifa
3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrila (0,600 g, 0,00300 mol) foi dissolvido em etanol (20,0 mL, 0,342 mol) e hidrazina (0,56 mL, 0,018 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi agitado em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer um produto escuro que foi purificado por FCC sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila-hexano 1:1 para fornecer 3-(1 H-pirazol-3-il)benzonitrila como um óleo (0,430g, 84%), LC/MS (M+H)+: 170.
Etapa 3.3-[1-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-iIJbenzonitriIa
4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,075 g, 0,00038 mol) e 3-(1H- pirazol-3-il)benzonitrila (0,161 g, 0,000952 mol) foram aquecidos em tubo selado a 160 0C durante 18 horas. O produto resultante, goma viscosa es- cura, foi purificado por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradi- ente de água:ACN com 0,2% de TFA para fornecer o produto título (0,030 g, 27%) como um sólido amorfo branco, LC /MS (M+H)+: 286, 1H RMN (DM- SO-cfe) δ 11,95 (bs, 1H), 8,76(s, 1H), 8,36(s, 1H), 8,29(d, 1H, J=7,5), 8,25(d, 1H, J=5,0), 7,79(d, 1H, J= 7,5), 7,62(t, 1H, J= 7,5), 7,53(m, 2H), 7,25(s, 1H), 7,11(m, 1H).
Exemplo 153: 3-[1-(1H-Pirrol[2,3-blpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitrila
<formula>formula see original document page 155</formula> Etapa 1. 4-(4,4,5,5-Tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]- metil-1H-pirazol
Uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (2.0 g, 0,010 mol) e DMF (30,0 mL, 0,387 mol) foi resfriada a 0°C.
Hidreto de sódio (320 mg, 0,013 mol) (60% em óleo) foi adicionado e a mis- tura foi agitada durante 10 minutos. Cloreto de [p-(Trimetilsilil)etóxi]metila (2,4 mL, 0,013 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a O °C e 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada para fornecer 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol como um material bruto. LC/MS (M+H)+: 325, 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,80(s, 1H), 5,45(s, 2H), 3,55(t, 2H), 1,35(s, 12H), 0,95(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Etapa 2. 3-(1 -[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila
Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirazol (150,0 mg, 0,0004625 mol) e 3- bromobenzonitrila (0,10 g, 0,00056 mol) em tolueno (2,0 mL, 0,019 mol) e etanol (0,3 mL, 0,005 mol) foi tratada com carbonato de sódio (98 mg, 0,00092 mol) em água (0,5 mL, 0,03 mol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio borbulhante. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (53 mg, 0,000046 mol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado durante 3 minutos. A reação foi aquecida em um microondas a 80 0C durante 30 minutos, em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente e absorvida em água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por FCC sobre sílica- gel, eluindo com EtOAc/Hexanos (1:5) para fornecer 3-(1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila, como um óleo, LC /MS (M+H)+: 300.
Etapa 3.Trifluoroacetato de 3-(1 H-Pirazol-4-il)benzonitrilà
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma solução de 3-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol-4- il)benzonitrila (110,0 mg, 0,0003673 mol) foi absorvida em TFA (3,0 mL, 0,039 mol) e a mistura foi aquecida em microondas a 120 0C durante 3 minu- tos. A mistura reacional foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e em seguida concentrada para fornecer um resíduo bruto. O produto foi purifica- do por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de á- gua/ACN contendo 0,2% de TFA para fornecer 3-(1H-pirazol-4-il)benzonitrila trifluoroacetato como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+: 170.
Etapa 4. 3-[ 1 -(1 H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]benzonitrila
Uma mistura de 4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (25.0 mg, 0,000127 mol) é trifluoroacetato de 3-(1 H-pirazol-4-il)benzonitrila (23,6 mg, 0,0000833 mol) foi aquecida a 180 °C, pura durante a noite. O resíduo bruto foi purificado por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água; ACN contendo 0,2% de TFA para fornecer o composto do título como um sólido branco amorfo, LC/MS (M+H)+: 286, 1H RMN (DMSO-Gfe) δ 11,85 (bs, 1H), 9,18(s, 1H), 8,42(s, 1H), 8,28(s, 1H), 8,25(d, 1H, J=5,0), 8,07(d, 1H, J=7,0), 7,64(d, 1H, J=7,0), 7,56(t, 1H, J= 7,0), 7,51 (m, 1H), 7,47(d, 1H, J=5,0), 7,03(m,1H).
Exemplo 170: 2-f 1 -(1 H-Pirroir2.3-b1piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-iH-1,3-benzoxazol
<formula>formula see original document page 157</formula>
Etapa 1. 4-Hidrazino-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 157</formula>
A 4-bromo-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (1,98 g, 0,00605 mol) foi adicionado hidrazina (11,0 mL, 0,350 mol) seguido pela adição de metanol (1,0 mL, 0,025 mol) (para melhorar a solubilidade). A mistura reacional foi aquecida em um tubo selado a 97 0C (um banho de óleo) durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura am- biente e formou um precipitado sólido esbranquiçado. O sólido foi filtrado e enxagüado com água e secado para fornecer 4-Hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)- etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (1,55gm) como um sólido amarelo pálido, LC/MS (M+H)+:279, 1H RMN (DMSO-Gf6) δ 7,98(d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,28(d, 1H), 6,69(s, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,58(s, 2H), 4,37(s, 2H), 3,56(t, 2H), 0,90(t, 2H), 0,0(s, 9H);
Etapa 2. 2-[1 -(1-[2-(Trime tilsilil)e tóxijmetil-1 H-pirrol[2,3-bJpiridin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol <formula>formula see original document page 158</formula>
A 4-Hidrazino-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (0,083 g, 0,00030 mol) 3782-117-1 e 1,3-benzoxazol-2-ilmalonaldeído (0,056 g, 0,00030 mol) em tolueno (1,5 mL, 0,014 mol) foi adicionado peneiras mo- leculares. A mistura foi aquecida em um tubo selado a 70°C (um banho de óleo) com agitação durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por FCC sobre sílica empregando-se acetato de etila:hexanos 3:7 para fornecer 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol (0,090gm) como um óleo, LC/MS (M+H)+: 432.
Etapa 3.
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- tapa 4, porém empregando-se 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol, o composto do título foi prepa- rado como um pó amorfo branco (0,015 gm, 18%), LC /MS (M+H)+:302, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 11,85 (bs, 1H), 9,45(s,1H), 8,53(s, 1H), 8,36(bs, 1H), 7,7-7,6(m, 2H), 7,65(d, 1H), 7,56(bs, 1H), 7,38-7,34(m, 2H),7,01(d,1H). Exemplo 172: Cicloexilíl -(1 H-pirroir2.3-b1piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-inmetanol
<formula>formula see original document page 158</formula> Etapa 1. 4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina <formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de 4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (1.10 g, 0,00558 mol) e 4-bromo-1H-pirazol (1,2 g, 0,0084 mol) foi aquecida pura a 150 0C durante 2 horas. DMF foi adicionado para dissolver o resíduo bruto. Este resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com 1N de NaOH. A camada or- gânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e concentra- da para fornecer um resíduo 4-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3- b]piridina bruto, LC /MS (M+H)+: 263,265.
Etapa 2. 4-(4-Bromo-1 H-pirazol-1-H)-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrolo- [2,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma solução de cloreto de 4-{4-bromo-1 H-pirazol-1 -il]-1 -[2- (trimetilsilil)etóxi]metila (1,4 mL, 0,0079 mol) foi adicionado e agitado durante 20 minutos a 0°C. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSÜ4 e concentra- da para fornecer o material bruto. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel (EtOAc/Hexanos, 1/10) para fornecer 4-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)-1 - [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-p/rro//2,3-b7p/nd/'na como um produto sólido, LC /MS (M+H)+: 393, 394, 1H RMN (CDCI3) δ 8,47(d, 1H, J=7,0), 8,27(s, 1H), 7,88(s, 1H), 7,52(d, 1H, J=4,5), 7,39(d, 1H, J=7,0), 7,069(d, 1H, J=4,5), 5,80(s, 2H), 3,6(t, 2H), 1,95(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Etapa 3. Cicloexil[1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H^ 1 H-pirazol-4-il]metanol
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de 4-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (50,0 mg, 0,000127 mol) em THF (2,0 mL, 0,025 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada a -78 °C e 1,6 M de n-butillítio em água (1,00 mL, 0,0555 mol). A mistura foi agi- tada durante 3 minutos. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A cama- da orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer cicloexíl[1-(1:5) para fornecer 4-il)-1 H-pirazol-4-il]metanol como um resíduo bruto, LC/MS(M+H)+:417.
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- Etapa 4. Cicloexil[1-fenÍlvinil)-1H-pirazol-4-il]metanol tapa 4, porém empregando-se cicloexil[1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,015 gm, 18%), LC /MS (M+H)+: 297. 1H RMN (DMSO-Gf6) δ 11,85 (bs, 1H), 8,44(s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,50(m, 1H), 7,44(d, 1H, J=6,5,70(s, 1H), 5,37(s, 1H).
Exemplo 173: 4-Γ4-( 1 -FenilviniD-1 H-pirazol-1-ill-1H-pirrolí2,3-blDÍridina
Etapa 1. 4-[4-(1 -FeniIviniI)-1 H-pirazol-1-H]-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma mistura de ácido (l-fenilvinil)borônico (24,0 mg, 0,000162 mol) e 4-(4:bromo-1 H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridina (50,0 mg, 0,000127 mol) em tolueno (2,00 mL, 0,0188 mol) e eta- nol (0,50 mL, 0,0086 mol) foi tratada com carbonato de potássio (35 mg, 0,00025 mol) em água (1,00 mL, 0,0555 mol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio borbulhante. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 0,00001 mol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado durante 3 minutos. A reação foi aquecida em um tubo selado no microondas a 100 0C durante 30 minutos. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica combinada foi secada so- bre MgSO4l filtrada e concentrada para fornecer o material bruto. O produto bruto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com EtOAc/Hexanos (1:5) para fornecer 4-[4-(1-fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etó- xi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina como um resíduo sólido, LC /MS (M+H)+: 417.
Etapa 2.
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- tapa 4, porém empregando-se 4-[4-(1-fenilvinil)-lH-pirazol-1-il]-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi prepa- rado como um pó amorfo branco (0,015 gm, 31%), LC /MS (M+H)+: 287, 1H RMN (DMSO-Gf6) δ 11,85 (bs, 1H), 8,63(s, 1H), 7,99(s, 1H), 7,55(bs, 1H), 7,48(m, 2H), 7,43-7,37(m, 5H), 7,01 (m,1H), 5,70(s, 1H), 5,37(s, 1H).
Exemplo 200: 4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 161</formula>
Etapa 1. 4-(1-Benzil-1 H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrol{2,3- bjpiridina
<formula>formula see original document page 161</formula>
4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,100 g, 0,000306 mol) foi combinado com 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,113 g, 0,000398 mol) em tolueno (3,0 mL, 0,028 mol) e etanol (0,5 mL, 0,008 mol). Carbonato de potássio (0,084 g, 0,00061 mol) dissolvido em água (1,0 mL, 0,056 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfi- na)paládio(O) (0,080 g, 0,000069 mol) foi adicionado, e novamente a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. A reação foi aquecida em tubo selado a 100°C em um microondas durante 30 minutos. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para for- necer um resíduo bruto. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel empregando-se acetato de etila:hexano 3:7, para fornecer 4-(1-benzil-1H- pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 0,092g como um resíduo semi-sólido, LC /MS (M+H)+: 405.
Etapa 2. 4-(1 -BenziI-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- tapa 4, porém empregando-se 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetil- silil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,054 gm), LC /MS (M+H)+: 275, 1H RMN (DM- SO-cfe) δ 12,21 (bs, 1H), 8,80(s, 1H), 8,25(vbs, 1H), 8,23(s, 1H), 7,63(s, 1H), 7,49(bs, 1H), 7,4-7,2(m, 5H), 6,99(s, 1H), 5,42(s, 2H).
Exemplo 201 : 4-[1-(2-Naftilmetil)-1H-pirazol-4-il1-1H-pirroir2.3-blpiridina
<formula>formula see original document page 162</formula>
Etapa 1. 1 -(2-Naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol
0,00052 mol) foi combinado com naftaleno, 2-(bromometil)- (0,12 g, 0,00057 mol) em ACN (3,0 mL, 0,057 mol) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Em seguida carbonato de césio (0,50 g, 0,0015 mol) foi adicionado e a rea- ção foi concluída após agitação durante 1 hora. Esta foi dividida entre aceta- to de etila e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 1-(2-naftilmetil)-4- (4,4,5,5-tetrametÍI-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol 0,17 gm, como um ó- leo, LC/MS (M+H)+: 335, 1H RMN (CDCI3) δ 7,89 (s, 1H), 7,79-7,84(m, 3H), 7,69(bs, 2H), 7,49-7,4(m, 2H), 7,46-7,33(m, 1H), 5,47(s, 2H), 1,31(s, 12H). Etapa 2. 4-[1-(2-Nafíilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimem pirrol[2,3-b]piridina
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,10 g, 4-Bromo-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (0,06 g, 0,0002 mol) e 1-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (0,074 g, 0,00022 mol) foram combinados em tolueno (2,0 mL, 0,019 mol) e etanol (1,0 mL, 0,017 mol), e em seguida carbonato de potássio (0,063 g, 0,00046 mol, em 1 mL de água) foi adicionado. A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio, em seguida tetracis(trjfenilfosfi- na)paládio(O) (0,02 g, 0,00002 mol) foi adicionado, selado em um tubo e a - quecido a 120eC em um microondas durante 30 minutos. Esta foi deixada resfriar e em seguida dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 4-[1 -(2-naftilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridina 0,08 g, como um resíduo oleoso, LC /MS (M+H)+: 455. Etapa 3
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- tapa 4, porém empregando-se 4-[1-(2-naftilmetil)-1H-pirazòl-4-il]-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi prepa- rado como um pó amorfo branco (0,053 g, 88%), LC /MS (M+H)+: 325, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,0(bs, 1H), 8,79(s, 1H), 8,24(s, 1H), 8,19(d, 1H, J=5,7), 7,82(m, 4H), 7,56(m, 1H), 7,43(m, 4H), 6,92(m, 1H), 5,54(s, 2H). Exemplo 219: 4-(1 -Fenil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirroir2.3-b1piridina
<formula>formula see original document page 163</formula> Etapa 1. 1 -fenil-4-(4,4,5,5-Tetrametil· 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazoí
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,07 g, 0,0003 mol) e ácido fenilborônico (0,083 g, 0,00068 mol) foram combinados em DMF (1,50 mL, 0,0194 mol). Em seguida diacetato de cobre (II) (0,010 g, 0,000055 mol) e piridina (0,069 mL, 0,00085 mol) foram adicionados. A re- ação foi aquecida em um tubo aberto a 80°C durante 40 minutos. A reação foi concluída por HPLC, deixada resfriar à temperatura ambiente, absorvida em acetato de etila, e lavada com água saturada com carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magné- sio e concentrada para fornecer 1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazo, 0,09 gm como um resíduo oleoso, LC/MS (M+H)+: 271.
Etapa 2. 4-(1 -FeniI- 1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trímetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridina
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 201, E- tapas B e C, porém empregando-se 1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazo, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,015 gm, 18%), LC/MS (M+H)+: 261, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,05 (bs, 1H), 9,23(s, 1H), 8,53(s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,63(m, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,36(m, 1H), 7,13(m, 1H).
Exemplo 231: 3-[4-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila
<formula>formula see original document page 164</formula>
Etapa 1. 4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 164</formula>
4-Bromo-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,20 g, 0,00061 mol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,15 g, 0,00079 mol) foram combinados em DMF (5,0 mL, 0,064 mol) e em seguida carbonato de potássio (0,25 g, 0,0018 mol) em 1 mL de água foi adicionada. A reação foi desgaseificada com nitrogênio, em seguida tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,08 g, 0,00007 mol) foi adicionado e em um tubo selado a reação foi aquecida a 120°C em banho de óleo. A reação foi aquecida durante 30 minutos, deixada resfriar e em seguida abosorvida em acetato de etila. A mistura reacional foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,13 gm, 70%) como um pó branco cristalino, LC /MS (Μ+Η)+: 315, 1H RMN (DMSO-Cf6) δ 13,35 (bs, 1Η), 8,59(bs, 1Η), 8,32(d, 1Η, J=8,5), 8,26(bs, 1H), 7,76(d, 1H, J=6,0), 7,45(d, 1H, J=8,5), 7,01 (d, 1H, J=6,0), 5,73(s, 2H), 3,61 (t, 2H), 0,92(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Etapa 2. 3-[4-(1-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pM pirazol-1-il]benzonitríla
<formula>formula see original document page 165</formula>
4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridina (0,025 g, 0,000080 mol) e ácido (3-cianofenil)borônico (0,023 g, 0,00016 mol) foram combinados em DMF (1,50 mL, 0,0194 mol). Em segui- da diacetato de cobre (II) (0,002 g, 0,00001 mol) e piridina (0,019 mL, 0,00024 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida em um tubo aberto a 125°C durante 40 minutos, deixada resfriar à temperatura ambiente, ab- sorvida em em acetato de etila, e lavada com água saturada com carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila (0,025 gm, 92%) como um resíduo oleoso, LC /MS (M+H)+: 316.
Etapa 3
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- tapa 4, porém empregando-se 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila, o composto do título foi preparado como um pó cristalino branco (0,012 gm, 60%), LC/MS (M+H)+: 286, 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,05 (bs, 1H), 9,32(s, 1H), 8,59(m, 1H), 8,55(m, 1H), 8,36(m, 1H), 8,30(d, 1H, J=5,2), 7,83(m, 1H), 7,75(m, 1H), 7,63(m, 1H), 7,51 (d, 1H, J=5,2), 7,12(m, 1H).
Exemplo 250: 4-(1 -K 7fi)-1 -MetilbutilM H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolf2,3-b1piridina (250a) e 4-{1-[(1S)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (250b)
<formula>formula see original document page 165</formula> Etapa 1. 4-[1-(1-Metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridiria
4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridina (50 mg, 0,0002 mol) (ver, Exemplo 231, Etapa 1) foi dissolvido em DMF (2 mL, 0,02 mol) e resfriado a 0 °C. Esta solução foi tratada com hidre- to de sódio (7,0 mg, 0,00029 mol) (60% em óleo) e agitada durante 15 minu- tos. A mistura foi em seguida tratada com 2-bromopentano (40 mg, 0,0002 mol) e foi agitada durante 5 horas. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto 4-[1-(1-metil- butil)-1 H-pirazol-4-il]-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina como um óleo, LC/MS (M+H)+: 286.
Etapa 2. 4-[1-(1-Metilbutil)-1H-pirazoi-4-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- tapa 4, porém empregando-se 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi prepa- rado como um pó amorfo branco (0,025 gm, 60%), LC /MS (M+H)+: 255, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,21 (bs, 1H), 8,66(s, 1H), 8,27(bs, 1H), 8,25(s, 1H), 7,62(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,02(m, 1H), 4,46(m, 1H), 1,9-1,8(m, 1H), 1,7- 1,6(m, 1H), 1,47(d, 3H), 1,2-1,0(m, 2H), 0,83(t, 3H).
Etapa 3. Separação de Enantiômeros
A separação dos enantiômeros de 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol- 4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina da Etapa 2 foi realizada por separação de HPLC preparativa de coluna quiral empregando-se uma coluna OD-H eluindo com um gradiente de isopropanokhexano para fornecer o composto do título co- mo resíduos brancos amorfos, LC /MS (M+H)+: 255, 1H RMN (DMSO-Cf6) δ 12,21 (bs, 1H), 8,66(s, 1H), 8,27(bs, 1H), 8,25(s, 1H), 7,62(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,02(m, 1H), 4,46(m, 1H), 1,9-1,8(m, 1H), 1,7-1,6(m, 1H), 1,47(d, 3H), 1,2-1,0(m,2H), 0,83(t, 3H). Exemplo 286: 4-Metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]pirídin-4-il)-1H-pirazol-1- il]benzonitrila <formula>formula see original document page 167</formula>
Etapa 1. 4-Metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-H)- 1H-pirazol-1-il]benzonitrila
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 1H-pirrol[2,3-b]píridina (0,050 g, 0,00016 mol) (ver, Exemplo 231, Etapa 1) e carbonato de césio (0,10 g, 0,00032 mol) em DMF seco (1,0 mL, 0,013 mol) foi adicionado 3-flúor-4-metilbenzonitrila (0,043 g, 0,00032 mol). A mistura reacional foi aquecida em tubo selado a 120°C durante 5,5 horas. A reação foi deixada resfriar e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgâ- nica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, fil- trada, e concentrada para fornecer 4-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pjrazol-1-il]benzonitrila como um produto bruto, LC/MS (M+H)+: 430.
Etapa 2. 4-Metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]benzonitrila
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, E- tapa 4, porém empregando-se 4-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,037 gm, 88%), LC /MS (M+H)+: 300, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,19 (bs, 1H), 8,98(s, 1H), 8,57(s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=7,0), 8,08(s, 1H), 7,89(d, 1H, J=10), 7,66(d, 1H, J=10), 7,63(m, 1H), 7,55(d, 1H), 7,07(m, 1H), 2,4(s, 3H).
Outros exemplos de compostos da invenção são fornecidos nas Tabelas 7, 8, 9, 10, e 11 abaixo. Os compostoss listados nas Tabelas 7, 8, 9, 10 e 11 são racêmicos exceto os enantiômeros são indicados separada- mente.
Tabela 7 <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table>
Tabela 9
<formula>formula see original document page 169</formula>
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Exemplo_407:_3-f4-(7H-Pirroir2,3-dtoirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanodinitrila
<formula>formula see original document page 193</formula>
Etapa 1: 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentanodioato de dimetila
d]pirimidina (31,0 g, 0,0983 mol) foi suspenso em ACN (620 mL, 12 mol), e DBU (9,3 mL, 0,062 mol) foi adicionado sob nitrogênio. A reação foi aqueci- da a 65°C e (2E)-pent-2-enedioato de dimetila (16 mL, 0,12 mol) foi adicio- nado em 5 mL de porções durante 2 horas. Após agitar durante a noite, a reação foi concluída. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e foi concentrada a vácuo para fornecer um óleo escuro. O óleo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com 1,0 N de HCI, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentra- da para fornecer um óleo escuro. O óleo viscoso foi triturado com etil éter 3X 500 mL para fornecer um precipitado escuro. O óleo foi absorvido em acetato de etila para formar um sólido. Os sólidos foram coletados, lavados com etil éter e secados para fornecer 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]pentanodioato de dimetila como um pó branco (29,5 gm, 64%), LC /MS (M+H)+: 474, 1H RMN (DMSO-ofe) δ 9,1 (s,1 H), 9,02 (S1IH), 8,65 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,42(d, 1H), 5,78(s, 2H), 5,27(m, 1H), 3,65(m, 8H), 3,15(m, 4H), 0,95(t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 2:ácido 3-[4-(7-[2-(Trime tilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -iljpentanodióico
3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]pentanodioato de dimetila (43,0 g, 0,0908 mol) foi dissolvido em metanol (271,2 mL, 6,695 mol) e monoidrato de hidróxido de lítio (15 g,
4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- 0,36 mol) dissolvido em água (125 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O metanol foi removido a vácuo e uma camada aquosa resultante foi resfriada em um banho gelado. A solu- ção foi tornada acídica pH~4 com 1N de HCI para fornecer um precipitado branco. O precipitado sólido foi coletado, lavado com água, secado para fornecer ácido 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -il]pentanodióico como um pó cristalino branco (31,8 gm, 80%), LC /MS (M+H)+: 446, 1H RMN (DMSO-Gf6) 5 8.85s1H), 8,75(s, 1H), 8,42(s, 1H), 7,85(d, 1H), 7,17(d, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,18(m,1H), 3,65(t, 2H), 3,05(m,4H), 0,92(t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 3: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentanodiamida
Ácido 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodióico (31,80 g, 0,07137 mol) foi dissolvido em DMF (636 mL, 8,21 mol) sob nitrogênio resfriado em um banho gelado e CDI (34,7 g, 0,214 mol) foi adicionado. Esta mistura foi deixada agitar durante 30 minutos e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. Após agi- tação durante 2 horas, amônia (12,2 g, 0,714 mol) foi borbulhado através da solução durante 30 minutos fornecendo uma suspensão turva. A mistura reacional foi concentrada para remover um pouco do DMF (-200 mL) e em seguida água foi adicionada vagarosamente para fornecer um precipitado branco. Esta mistura foi resfriada em um banho gelado e o precipitado sóli- do foi coletado, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanodiamida como um pó branco (29,0 gm, 91%), LC /MS (M+H)+: 444, 1H RMN (DMSO-Qf6) δ 8,85(s, 1H), 8,59(s, 1H), 8,40(s, 1H), 7,87(d,1H), 7,75(s,2H), 7,15(d, 1H), 6,95(s, 2H), 5,73(s, 2H), 5,29(m,1H), 3,63(t, 2H), 2,82(m, 2H), 2,73(m, 2H), 0,90(t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 4: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H·pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Η- pirazol-1-il]pentanodinitrila
3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]pentanodiamida (29,0 g, 0,0654 mol) foi parcialmente dissol- vido em DMF (200 mL, 2 mol), DCM (200 mL, 3 mol) e TEA (36 mL, 0,26 mol) e resfriado em um banho gelado sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de tricloroacetila (15 mL, 0,14 mol) foi adicionado gota a gota voltando a rea- ção para uma solução escura. Esta foi agitada em 0°C durante 1/2 hora. A reação foi em seguida concentrada para remover o DCM e a solução de DMF resultante foi diluída com água para precipitar o produto. O precipitado sólido foi coletado e lavado com água para fornecer um sólido escuro. O sólido foi em seguida dissolvido em DCM e lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio e concentrado para fornecer um resíduo oleoso muito escuro. O resíduo foi absorvido em DCM, e hexano foi adicionado até a solução tornar-se levemente turva. Esta foi agitada em temperatura ambi- ente para precipitar 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpentanodinitrila como cristais tipo agulha brancos (22,7 gm, 85%), LC /MS (M+H)+: 408, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 9,07(s, 1H), 8,87(s, 15 1H), 8,59(s, 1H), 7,88(d, 1H), 7,19(d, 1H), 5,75(s, 2H), 5,30(m,1H), 3,62(t, 2H), 3,40(m, 4H), 0,91 (t, 2H), 0,10(s, 9H).
Etapa 5:3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpentanodinitrila 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]pentanodinitrila (10,0 g, 0,0245 mol) foi dissolvido em ACN (200 mL, 3,83 mols) e água (20 g, 1,1 mol) em temperatura ambiente. A isto tetrafluoroborato de lítio (23,0 g, 0,245 mol) foi adicionado fornecendo uma solução turva. A reação foi aquecida ao refluxo e monitorada por HPLC. Após aquecer durante 24 horas, a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e em seguida resfriada em um banho gelado. A esta, hidróxido de amônio (23 mL, 0,59 mol) foi adicionado vagarosamente. A reação foi dei- xada aquecer à temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas, a reação foi diluída com água e concentrada a vácuo para remover o ACN, fornecendo um precipitado. Os sólidos foram coletados, lavados com água e secados para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado 30 (6,2 gm, 91%), LC /MS (M+H)+: 278, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 8,9(s, 1H), 8,72(s,1 H), 8,43(s, 1H), 7,59(d, 1H), 6,92(d, 1H), 5,21 (m,1H), 3,25(m, 4H). Exemplo 421: Trifluoroacetato de 5-(2-Ciano-1-í4-(7H-pirrolí2.3-dlpirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]etil]-piridina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 196</formula>
Etapa 1: 3-(6-Cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]propanonitrila
3-(6-Cloropiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (preparado por méto- dos análogos àqueles descritos para o Exemplo 61) (0,070 g, 0,00014 mol) em TFA (3,0 mL, 0,039 mol) e DCM (3,0 mL, 0,047 mol) foi agitado em tem- peratura ambiente durante 1 hora. Solvente foi removido a vácuo, e o resí- duo foi dissolvido em metanol (4,0 mL, 0,099 mol) e etilenodiamina (0,07 mL, 0,001 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente duran- te a noite. Solvente foi removido a vácuo, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com ACN; gradiente de água tamponado com hi- dróxido de amônio para pH=10, para fornecer 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um pó branco (35 mg, 69%), LCMS (M+1)+:350, 1H RMN (DMSOd6) δ 12,21 (b,1H), 9,00 (s,1 H), 8,78 (s,1H), 8,62 (s,ÍH), 8,58 (s,1H), 8,00(m,1H), 7,70(m,2H), 7,00(s,1H), 6,22(m,1H), 3,90(m,1H), 3,78(m,1H)
Etapa 2: Trifluoroacetato de 5-2-Ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etilpiridina-2-carbonitrila
Uma mistura de 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,025 g, 0,000071 mol) e ciane- to de zinco (0,08 g, 0,0007 mol) em DMF (1,0 mL, 0,013 mol) foi desgaseifi- cada com nitrogênio. A esta mistura, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,04 g, 0,00004 mol) foi adicionado e a mistura resultante desgaseificada nova- mente com dinitrogênio. A mistura reacional foi aquecida em um tubo selado a 170 °C durante 15 minutos em um microondas (Personal Chemistry). A- pós resfriar à temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados, enxagüados com DMF e o solvente combinado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (3x), e as lavagens de hexanos foram descartadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com ACN; gradien- te de água contendo 0,2% de TFA para fornecer o composto do título como um pó branco (16 mg, 49,27%), LCMS (M+1)+: 341, 1H RMN (DMSOd6) δ 12,50(b,1H), 9,05(s,1H), 8,89(s,1H), 8,80(s,1H), 8,58(s,1H), 8,18(m,2H), 7,78(s,1H), 7,05(s,1 H), 6,20(m,1H), 3,90(m,1H), 3,77(m,1H).
Exemplo 428: 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]heptanodinitrila
<formula>formula see original document page 197</formula>
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentano-1,5-diol
3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]pentanodioato de dietila, preparado substancialmente como des- crito em Exemplo 407 (0,80 g, 0,0016 mol), foi dissolvido em THF (40 mL, 0,49 mol) e resfriado em um banho gelado sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura, 1,0 M de tetraidroaluminato de lítio em THF (3,2 mL) foi adi- cionado vagarosamente. A reação foi agitada durante 1 hora, interrompida bruscamente com gelo e dividida entre acetato de etila e 1 N de HCI. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo âmbar. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila: metanol para fornecer 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]pentano-1,5-diol como um óleo viscoso pálido (0,51 gm, 76%), LC /MS (M+H)+: 418, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 8,85(s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37(s, 1H), 7,45(d,1H), 6,83(d, 1H), 5,73(s, 2H), 4,91 (m, 1H), 3,75(m,2H), 3,59(m, 2H), 3,45(m,2H), 2,18(m, 4H), 0,95(m,2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentano-1,5-diyl dimetanossulfonato
Uma mistura de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]pentano-1,5-diol (50 mg, 0,0001 mol) em DCM (2 mL, 0,03 mol) foi resfriada a 0°C. A esta mistura, TEA (50 pL, 0,0004 mol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 15 minutos. Cloreto de metanossulfonila (23 pL, 0,00030 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de só- dio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer dimetanossulfonato de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentano-1,5-diila (57 mg, 80%) como um óleo. MS(ES): 574 (M+1).
Etapa 3: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H^^ 1H- pirazol-1-il]heptanodinitrila
A uma mistura de dimetanossulfonato de 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentano- 1,5-diila (57 mg, 0,000099 mol) em DMSO (1 mL, 0,01 mol), cianeto de sódio (10 mg, 0,0003 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi aquecida a 60 0C durante 1 hora. Água foi adicionada e o pro- duto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram Iava- dos com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, fil- trados e concentrados para fornecer 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]heptanodinitrila (40 mg, 90%) como um óleo. MS(ES): 436 (M+1).
Etapa 4:4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljheptanodinitrila
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco, (17 mg, 60%) 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 2,35 (m, 4 H), 2,2 (m, 4H). MS(ES): 306 (M+1). Exemplo 429: 3-(5-Bromopiridin-3-in-3-f4-(7H-pirroir2.3-dlpirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 198</formula>
Etapa 1: (2Z&E)-3-(5-Bromopiridin-3-il)acrilonitrila
<formula>formula see original document page 198</formula> A uma mistura de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (2,7 mL) a 0°C (banho de água gelada, sob uma atmosfera de nitrogênio) foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (0,48 mL, 0,0030 mol) em THF (4,0 mL, 0,049 mol), gota a gota. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente, e em seguida foi resfriada a 0°C, seguido por adição gota a gota de 5-bromonicotinaldeído (0,5 g, 0,003 mol) em THF (1,0 mL, 0,012 mol). Após agitar em temperatura ambiente durante 20 horas, a mistura reacional foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magné- sio anidroso, filtrada, e concentrada para fornecer um produto bruto como um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel instantânea empregando-se acetato de etila-hexanos 3:7 como eluente para fornecer uma mistura de isômeros eis e trans (2)-3-(5- bromopiridin-3-il)acrilonitrila como um sólido esbranquiçado (268 mg, 47,69%). LCMS (M+1)+: 209,211, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ. 8,75(s,1 H), 8,62 (s,1 H), 7,90 (s,1 H), 7,40 (d,1 H), 6,00 (d, 1H).
Etapa 2: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -HJpropanonitriIa
A 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- 20 d]pirimidina (0,200 g, 0,000634 mol) em 1,0 mL de ACN seco foi adicionado DBU (0,10 mL, 0,00067 mol), seguido pela adição de (2Z&E)-3-(5- bromopiridin-3-il)acrilonitrila (0,234 g, 0,00112 mol) em 1,0 mL de ACN. A mistura reacional foi agitada em 67 0C durante 4 horas. Sobre resfriamento, a mistura foi dividida entre ácido clorídrico diluído e acetato de etila. A ca- 25 mada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfa- to de sódio anidroso, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cro- matografia instantânea sobre sílica-gel empregando-se acetato de etila : he- xanos (7:3) para fornecer 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etóxi]- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanònitrila como um só- 30 lido esbranquiçado (225 mg, 67,66%). LCMS (M+1)+:524,526: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,90(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,70(s, 1H), 8,42(s, 1H), 8,40(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,50(d, 1H), 6,82(d, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,75(s, 2H), 3,70(m,1H), 3,60(m, 2H), 3,42(m, 1H), 1,00(m, 2H), 0,08(s, 9H).
Etapa 3: 3-(5-Brúmopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-iljpropanonitrila
3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,220 g, 0,000419 mol) em DCM (9,0 mL, 0,14 mol) e TFA (9,0 mL, 0,12 mol) foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada para forne- cer um resíduo. Este intermediário bruto foi dissolvido em metanol (12 mL, 0,30 mol) e etilenodiamina (0,2 mL, 0,003 mol) e foi agitado durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradi- ente de água : ACN tamponado hidróxido de amônio (pH=10) para fornecer 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- iljpropanonitrila como um pó branco amorfo (118 mg, 71,36%). LCMS (M+1)+:394,396, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ512,05(bs,1 H), 8,98(s, 1H), 7,0(s, 1H), 6,50(m, 2H), 8,50(s, 1H), 8,10(s, 1H), 7,80(s, 1H), 6,98(s, 1H), 6,21 (m, 1H), 3,90(m, 1H), 3,70(m, 1H).
Exemplo 430: 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentano-1,5- diol
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM porém empregando-se 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljpentano- 1,5-diol do Exemplo 428, o composto do título foi preparado como um sólido 25 amorfo branco, (25 mg, 70%) 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,25 (S, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9_(m, 2H). MS(ES): 288 (M+1).
Exemplo 431: 5-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirroir2,3-dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil)nicotinonitrila bis(trifluoroacetato) <formula>formula see original document page 201</formula>
Uma suspensão de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,050 g, 0,00013 mol) (do E- xemplo 429), DMF (2,0 mL, 0,026 mol) e cianeto de zinco (0,1 g, 0,001 mol) foi desgaseificada purgando-se com nitrogênio. Em seguida tetracis(trifenil- fosfina)paládio(O) (0,07 g, 0,00006 mol) foi adicionado e a suspensão resul- tante novamente foi desgaseificada com nitrogênio. A reação foi selada e aquecida a 170°C durante 15 minutos em um microondas (Personal Che- mistry). A reação foi deixada resfriar e os sólidos foram filtrados. As frações de DMF combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila-hexanos 2:8, em seguida com etil éter para remover os produtos secundários. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de água : acetonitrila 0,2% de TFA para fornecer o composto do título racémico (43 mg, 59,65%). LCMS (M+1)+:341, 1H RMN °(400 MHz, DMSO-d6): Õ12,60(bs, 1H), 9,10(s, 1H), 8,90(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,50(s, 1H), 8,42(s, 1H), 7,78(s, 1H), 7,10(s, 1H), 6,30(m, 1H), 3,90(m, 1H), 3,70(m, 1H).
Exemplo 431R e Exemplo 431S
Os enantiômeros R-5-(2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]-etil)nicotinonitrila e S-5-(2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-etil)nicotinonitrila foram separados HPLC de coluna quiral.
Exemplo 467: 3-(3-Aminofenil)-3-f4-(7H-pirrolí2.3-dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol- 1 -illpropanonitrila bis(trifluoroacetato)
<formula>formula see original document page 201</formula> Etapa 1: 3-(3-Nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilU)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitríla
A 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (0,500 g, 0,00158 mol) em 8,0 mL de ACN seco foi adicionado DBU (0,24 mL, 0,0016 mol) seguido pela adição de (2Z)-3-(3- nitrofenil)acrilonitrila (0,36 g, 0,0021 mol) em 2,0 mL de ACN. A mistura rea- cional foi aquecida a 67 0C durante 18 horas. Esta foi resfriada à temperatu- ra ambiente, e a mistura foi dividida entre ácido clorídrico diluído e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca- da sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel empregando-se a - cetato de etila-hexanos 6:4, para fornecer 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila como um óleo alaranjado-escuro, (688 mg, 88,65%). LCMS (M+1 )+:490
Etapa 2. 3-(3-Aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il-1 H-pirazol-1 -il)propanonitrila
3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,630 g, 0,00129 mol) foi dis- solvido em etanol (65 mL, 1,1 mol), desgaseificado com nitrogênio, e em se- guida paládio (0,55 g, 0,0052 mol) (10% sobre carbono) foi adicionado. A mistura reacional foi novamente purgada com nitrogênio, e ela foi em segui- da carregada a 3,515345 kg/cm2 de hidrogênio em um agitador Parr durante 60 minutos. A mistura reacional foi filtrada e concentrada para fornecer 3-(3- aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il-1H- pirazol-1-il)propanonitrila como um óleo incolor (550 mg, 95,92%), LCMS (M+1 )+=460,
Etapa 3. 3-(3-Aminofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- iljpropanonitrila bis(trifluoroacetato)
Empregando-se um procedimento análogo àquele do Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco (18 mg, 38%), LCMS (M+1)+=329: 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,61 (b,1H), 9,00 (s,1H), 8,80 (s,1H), 8,50 (s,1H),7,78 (m,1H), 7,25( m,1H), 7,18(m,1H), 6,85(m,2H), 6,02 (m,1H), 3,78(m,1H), 3,60 (m,1H). Exemplo 468: Trifluoroacetato de N-(3-(2-Ciano-1-14-(7H-pirroir2.3- dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -inetiDfeniPacetamida
<formula>formula see original document page 203</formula>
Etapa 1 -(3-2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etilfenil)acetamida
3-(3-aminofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,070 g, 0,00015 mol) (do E- xemplo 467) em DCM seco(1,0 mL,0,016 mol) foi adicionado TEA (0,042 mL, 0,00030 mol). A reação foi resfriada em um banho gelado e cloreto de acetila (0,016 mL, 0,00023 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agita- da durante 30 minutos e foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de só- dio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e con- centradas a vácuo para fornecer N-(3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etó- xi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etilfenil)acetamida como um óleo incolor, (65 mg, 85,08%), LCMS(M+1)+= 502.
Etapa 2: Trifluoroacetato de N-(3-2-Ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]etilfenil)acetamida
Empregando-se um procedimento análogo àquele do Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco (40 mg, 68,9%), LCMS(M+1 )+=372, 1H RMN (DMSOd6) δ 12,61 (b,1H), 9,05 (s,1H), 8,79 (s,1 H), 8,44 (s,1 H), 7,85 (s,1H), 7,55 (s,1H), 7,48 (d,1H), 7,24 (m,1H), 7,10 (m,2H)), 6,05 (m,1H), 3,70 (m,1H), 3,48 (m,1H), 1,98 (s,3H).
Exemplo 470: Trifluoroacetato de 4-(2-Ciano-1-r4-(7H-pirrolf2.3-d1pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -inetil)tiofeno-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 203</formula>
Etapa 1 4-Bromo-2-(dietoximetil)tiofeno Uma mistura de 4-bromotiofeno-2-carbaldeído (1,2 g, 0,0063 mol) em etanol (10 mL,0,2 mol) foi tratada com cloreto de amônio (0,42 g, 0,0078 mol) e ortoformiato de etila (1,2 g, 0,0078 mol). A mistura foi agitada em 60°C durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 4-bromo-2-(dietoximetil)tiofeno como um óleo (1,3 g, 81% ). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,63 (q,4H) 1,24 (t,6H).
Etapa 2 5-(Dietoximetil)tiofeno-3-carbaldeído
A solução de 4-bromo-2-(dietoximetil)tiofeno (500 mg, 0,002 mol) em éter (5 mL, 0,05 mol) foi resfriada a -78°C. A esta solução, 2,5 M de n- butillítio em hexano (0,83 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agita- da em -78°C durante 1 hora. À reação foi adicionada DMF (0,4 g, 0,006 mol) a -78°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reação foi inter- rompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bru- to foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para produzir o 5- (dietoximetil)tiofeno-3-carbaldeído como um óleo (170 mg, 42,0%). Por 1H RMN dois diferentes regioisômeros de aldeídos foram formados e não foram separados; (nota: mudanças de RMN são para o isômero principal apenas) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,85 (s, 1H), 8,05, 7,7 (s, 1H), 7,45, 7,15 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 3,65 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Etapa 3 (2E)-3-[5-(Dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrila
A uma solução de cianometilfosfonato de dietila (100 mg, 0,0008 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) resfriada a 0 0C e 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,8 mL) foi adicionado gota a gota. O banho foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A rea- ção foi resfriada a 0 0C e uma solução de 5-(dietoximetil)tiofeno-3- carbaldeído (170 mg, 0,00079 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi dividida entre água e acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia de coluna instantânea sobre sílica-gel eluindo (acetato de eti- la:hexano, 1:5) para fornecer (2E)-3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrila como um óleo (160 mg, 84,9%). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7,4-7,0 (m, 3H), 5,65 (m 1H), 4,2 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 1,25 (m, 6H).
Etapa 4 3-[5-(Dietoximetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilH)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metN- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (200 mg, 0,0007 mol) em ACN (2 mL, 0,04 mol) e (2E)-3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrila (160 mg, 0,00067 mol) (mistura de regioisômeros) DBU (80 μL, 0,0005 mol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite em seguida água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de só- dio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por çromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel eluindo (50% de EtOAc/Hexano) para fornecer 3-[5-(dietoximetil)-3- tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]propanonitrila (160 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,92 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (b, 1H), 7,45(d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,74 (d, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 3,59 (m, 1H), 1,32 (m, 4H), 0,95 (m, 2H), -0,08 (s, 9H); MS(ES):553 (M+1).
Etapa 5 3-(5-Formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)- H-pirazol-1-il]propanonitrila
A solução de 3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]propanonitrila (70 mg, 0,0001 mol) em THF (1 mL, 0,01 mol) foi tratada com 1 M de HCI em água (400 μL). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, seca- dos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 3-(5- formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsiW
1H-pirazol-1-il]prõpanonitrila como um resíduo semi-sólido (60 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 7,46 (1H), 5,73 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,73-3,43 (m, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,03 (s,9H); MS(ES): 479 (M+1).
Etapa 6: 5-[(E)-(Hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazoí-1-iljpropanonitrila
A solução de 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila (65 mg, 0,00014 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (11 mg, 0,00016 mol) e bicarbonato de potássio (23 mg, 0,00023 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adi- cionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combina- dos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 3-5-[(E)- (hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7Hpirrol[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila como um óleo semi-sólido (60 mg, 89,5%). (O produto bruto continha ambos isômeros de oxima e também am- bos regioisômeros de tiofeno). MS (ES): 494 (M+1).
Etapa 7: 4-(2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrila
A uma mistura de 3-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila (70 mg, 0,0001 mol) em piridina (1 mL, 0,01 mol), cloreto de metanossulfonila (100 μL, 0,001 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em 60°C durante 2 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com 0,1 N de HCI, salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 4-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrila como um produto bruto (30 mg, 44%). MS (ES): 476 (M+1).
Etapa 8: Trifluoroacetato de 4-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]etil)tiofeno-2-carbonitríla
Uma mistura de 4-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil)tiofeno-2-carbonitrila (50 mg, 0,0001 mol) em DCM (2 mL, 0,03 mol) e TFA (1 mL, 0,01 mol) foi agitada durante 1 hora. O material de partida foi consumido e o composto de metil hidróxi desejado foi formado. A mistura foi concentrada a vácuo para remo- ver TFA. O intermediário bruto foi dissolvido em metanol (3 mL, 0,07 mol) e foi tratado com etilenodiamina (1 mL, 0,01 mol). A mistura foi agitada duran- te a noite e concentrada a vácuo. Os produtos foram purificados por HPLC preparativa eluirido com ACN: água com 0,2% de TFA para fornecer dois regioisômeros, o composto do título como um sólido branco amorfo (30 mg, 60%).
1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 8,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 3,80- 3,60 (m, 2H); MS (ES): 346 (M+1).
Exemplo 471 : Trifluoroacetato de 5-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tioféno-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 207</formula>
Isolado como o segundo regioisômero do Exemplo 470, o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 8%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO): δ 9,0 (s, 1H0, 8,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,8 (dd, 2 H); MS (ES): 346 (M+1).
Exemplo 472 : Trifluoroacetato de 3-[3-(Morfolin-4-ilcarboni0fenil1-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 207</formula>
Etapa 1: ácido 3-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzóico
A uma solução de 3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimiclin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilbenzoato de metila (50 mg, 0,0001 mol) (preparado como no Exemplo 61) em metanol (2 mL, 0,05 mol), hidróxido de lítio (1 mg, 0,0001 mol) em água (1 mL, 0,06 mol) foi adicionado vagarosamente. Água foi adicionada e também um pouco de 1N de HCI foi adicionado até a solução ser levemente acídica. A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sul- fato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer ácido 3-(2-ciano-1 - [4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil)benzóico como um resíduo bruto (35 mg, 72,0%). MS (ES): 489 (M+1).
Etapa 2: 3-[3-(Morfolina-1-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7-[[2-(trimetilsilil)etóxiJmetil}- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)-1H-pirazol-1 -HJpropanonitriIa
A uma solução de ácido 3-(2-ciano-1-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi3metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil)benzóico (40 mg, 0,00008 mol) em DMF (1 mL, 0,01 mol), hexafluoro- fosfato de N,N,N^N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (36 mg, 0,000095 mol) e DIPEA (30 pL, 0,0002 mol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 10 minutos e em seguida morfolina (10 mg, 0,00012 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. Água foi adi: cionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1N de HCI, salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 3-[3-(Morfolina-1- ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsi^ il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila como um produto bruto (40 mg, 88%). MS (ES): 558 (M+1).
Etapa 3: Trifluoroacetato de 3-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrila
Empregando-se um procedimento análogo àquele do Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (18 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,05 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,85 (b, 1H), 7,665 (s, 1H), 7,55- 7,35 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65-3,4 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (m, 1H); MS(ES): 428 (M+1). Exemplo 482: Trifluoroacetato de 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-f4-(7H-pirroir2,3- dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -illpropanonitrila
Etapa 1: 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -iljproparionitrila
A uma solução de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trime- tilsilií)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila (do Exemplo 429) (60 mg, 0,0001 mol) em 1,4-dioxano (2 mL, 0,02 mol), áci- do fenilborônico (15 mg, 0,00012 mol) e bicarbonato de sódio (30 mg, 0,0003 mol) em água (0,5 mL, 0,03 mol) foram adicionados. A mistura resultante foi desgaseificada émpregando-se nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 0,00001 mol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado através da reação novamente. A reação foi aquecida a 80 0C em banho de óleo duran- te 1 hora. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila.
Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, seca- dos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 3-(5- fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidi 1H-pirazol-1-il]propanonitrila (50 mg, 80%) como um produto bruto. MS (ES): 522 (M+1).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljproparionitrila
Empregando-se um procedimento análogo àquele do Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (20 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s,1H), 7,85 (b, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45(m 2 H), 7,43 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,25 (m 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,0 (m, 1H); MS (ES): 392,1 (M+1)
Exemplo 486: Trifluoroacetato de 3-(5-Etinilpiridin-3--il)3-[4-(7H-pirrolí2,3- dlpirimidin-4-iD-1H-pirazol-1-illpropanonitrila <formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilll)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrila
A uma solução de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrila (do Exemplo 429) (0,080 g, 0,00015 mol) em TEA (0,300 mL, 0,00215 mol) foi desgaseificada com nitrogênio, e em seguida iodeto de cobre (I) (0,005 g, 0,00003 mol), (trimetilsilil)acetileno, e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) foram adicionados. A mistura reacional foi sela- da em um tubo e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solu- ção escura resultante foi dividida entre água (10 mL) e etil éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para fornecer 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-5-[(tri- metilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrila como um óleo amarelo (60 mg,72.6), LCMS(M+1)+:542).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-(5-Etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila
3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrila (0,050 g, 0,000092 mol) foi dissolvido em DCM (5,0 mL, 0,078 mol) e TFA (2.0 mL, 0,026 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente, duran- te 90 minutos e foi concentrada a vácuo. O resíduo seco dissolvido em me- tanol resfriado em um banho gelado e uma solução de hidróxido de potássio (0,482 g, 0,00859 mol) em metanol (10 mL, 0,2 mol) foi adicionado. A solu- ção de reação foi agitada durante 30 minutos concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de água: ACN com 0,2% de TFA, para fornecer o composto do título como um sólido amor- fo branco (15 mg, 35,85%). LCMS (M+1)+:340, 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,1 (bs, 1H), 9,02(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,70(m, 2H), 8,48(s, 1H), 8,00(s, 1Η), 7,80(d, 1 Η), 7,15(d, 1 Η), 6,20(m, 1Η), 4,82(s, 1Η), 3,90(m, 1Η), 3,70(m, 1Η).
Exemplo 488: Trifluoroacetato de 3-[5-(Feniltio)pirídin-3-il]-3-[4-(7H-pirroi[2,3- dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 211</formula>
Etapa 1: 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
Ao 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-7-[2[(trimetil) etoxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,130 g, 0,000248 mol) do Exemplo 429 Etapa 2, em 1,4-dioxano seco (1,60 mL, 0,0205 mol) foi adicionado DIPEA (0,085 mL, 0,00049 mol). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, seguido pela adição de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- diil)bis(difenilfosfina) (0,007 g, 0,00001 mol), bis(dibenzilidenoacetona)- paládio(O) (0,0036 g, 0,0000062 mol), e benzenotiol (0,025 mL, 0,00025 mol). Novamente a solução foi purgada com nitrogênio. Amisturareacional em um tubo selado foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura rea- cional foi diluída com acetato de etila, lavada com água (2X), salmoura (1X), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado a vá- cuo. O produto bruto foi triturado com hexano-acetato de etila 9:1 para pro- duzir 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (110 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 554,2.
Etapa 2:Trifluoroacetato de 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,110 g, 0,000199 mol) foi dissolvido em DCM (5,0 mL, 0,078 mol) e TFA (2,0 mL, 0,026 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em metanol (5,0 mL, 0,12 mol), e etilenodiamina (0,1 mL, 0,002 mol) foi adicionado. Esta mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, e o produto bruto foi purificado por LCMS ( pH=2) para produzir o composto do título como um sólido amorfo (62 mg, 58.07%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,80 (s), 9,10 (s) 8,87(d), 8,60 (s), 8,50 (s), 8,43 (s), 7,82 (s), 7,78 (m), 7,39 (m), 7,25 (m), 7,18 (d), 6,20 (m), 3,84 (m), 3,70 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 424.15
Exemplo 491: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-f4-(7H-pirroir2,3-dlDirimidin-4-in- 1 H-pirazol-1 -illpropanonitrila
Etapa 1:4-(5-Bromopiridin-3-H)Morfolina
A uma solução de [3,5-dibromopiridina (1000 mg, 0,004 rriol) em 1,4-dioxano (8 ml, 0,1 mol), Mòrfolina (400 mg, 0,004 mol) e terc-butóxido de sódio (400 mg, 0,004 mol) foram adicionados. A reação foi borbulhada com nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (200 mg, 0,0002 mol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado através por poucos minutos. A mistu- ra foi aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi deixada resfriar à tem- peratura ambiente e foi em seguida dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo bruto.
O produto bruto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com 1:1, E- tOAC:Hexano forneceu 4-(5-bromopiridin-3-il)Morfolina como um óleo visco- so (400 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,2 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,8(m,4H), 3,2(m,4H). Etapa 2:5-Morfolin-4-ilnicotinaldeído
A solução de 4-(5-bromopiridin-3-il)Morfolina (100 mg, 0,0004 mol) em éter (2 mL, 0,02 mol) resfriada a -78 °C foi tratada com 2,5 M de n- butillítio em hexano (0,2 mL) e foi agitada durante 1 hora. A esta mistura foi adicionado DMF (0,5 mL, 0,006 mol) gota a gota. A reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 5-morfolin- 4-ilnicotinaldeído (70 mg, 90%) como um produto bruto. 1H RMN (400 MHz1 CDCl3): δ 10,1 (s, 1H), 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 4H). Etapa 3: (2E)-3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrila
A uma solução de cianometilfosfonato de dietila (70 mg, 0,0004 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) resfriada a 0 0C foi adicionado 1,0 M de terc- butóxido de potássio em THF (0,50 mL) gota a gota. O banho frio foi remo- vido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi resfriada a 0QC e uma solução de 5-morfolin-4-ilnicotinaldeído (70 mg, 0,0004 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado gota a gota. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer (2E)-3-(5- morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrila (75 mg, 100%) como uma mistura de isô- meros; LC/MS: 216 (M+1).
Etapa 4: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila A uma solução de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (120 mg, 0,00038 mol) em ACN (10 mL, 0,2 mol) e (2E)-3-(5- morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrila (70 mg, 0,0003 mol) ( mistura de isôme- ros), DBU (50 μL, 0,0003 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agita- da durante a noite. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio satura- do, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para forne- cer 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila (200 mg, 100%) como um pro- duto bruto; L/MS = 531 (M+1).
Etapa 5: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-iljpropanonitrila
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (18 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6 (m, Ί Η), 3,8 (dd, 1H), 3,7(m, 4H), 3,6 (dd, 1H), 3,1 (m, 4 H); LC/MS: 401 (M+1).
Exemplo 496: 3-[5-(Fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila e Exemplo 497: 3-[5-(Fenilsulfonil)piridin-3-il1-3- [4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 214</formula>
À solução de trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,050 g, 0,000093 mol) do Exemplo 488, Etapa 2, em THF (1,0 mL, 0,012 mol) foi adicionado MCPBA (0,022 g, 0,00013 mol) (0,031 g de 77% em água), em um banho de água gelada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Os produtos brutos foram purificados por LCMS (pH=10). Os dois picos foram coletados:
n° 1 - para produzir 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila (8 mg, 19,57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,1 (s), 8,89 (d), 8,80 (d), 8,70 (s), 8,62 (s), 8,40 (s), 8,19 (s), 7,70 (m), 7,58 (s), 7,42 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 440,0
n° 2 - para produzir 3-[5-(feniisulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila (21 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,1 (s), 9,10 (s), 8,86 (m), 8,61 (s), 8,40 (m), 7,98 (m), 7,62 (m), 7,58 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 456,0
Exemplo 498: 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]pentan-1-ol
<formula>formula see original document page 214</formula>
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trímetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentanal A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (100 mg, 0,0003 mol) em ACN (2 mL, 0,04 mol) e DBU (50 μL, 0,0003 mol), o (2E)-pent-2-enal (4.0E1 mg, 0,00048 mol) em 1 ml de ACN foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora, e em seguida água foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o bruto como a forma de produto hidratado. LC/MS (M+H)+: m/z = 400.
Etapa 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentan-1-ol
Uma mistura de [3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-íH-pirazol-1-il]pentanal (50 mg, 0,0001 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi tratada com tetraidroborato de sódio (8 mg, 0,0002 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o produto desejado como um óleo. LC/MS (M+H)+: m/z = 402.
Etapa 3:
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (6 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,65 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,50 (b, 1H), 4,4 (m, 25 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 0,7(t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 272.
Exemplo 499: 3-f4-(7H-pirrolí2,3-dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il1pentil carbo- nato de metila
<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa 1: 3-[4-(7-(2-(trimetilsilil)e tóxijmetil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentil carbonato de metila A uma solução de [3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1-ol (50 mg, 0,0001 mol) do Exemplo 498 Etapa 2 em piridina (1 mL, 0,01 mol), cloroformiato de metila (30 μL, 0,0003 mol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 3 horas, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas 1N de HCl, salmoura, secadas sobre sulfa- to de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentil car- bonato de metila como um resíduo semi-sólido (30 mg, 50%). LC/MS (M+H)+: m/z = 460.
Etapa 2:
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (8 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,0 (b, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (b, 1H), 7,600 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 0,75 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 330.
Exemplo 500(a): oxima (1 E)-3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]pentanal
Etapa 1: oxima cfe (1E)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirímidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal
A uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal (60 mg, 0,0002 mol) do Exemplo 498, Etapa 2 em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi adicionado cloridrato de hidroxila- mina (16 mg, 0,00022 mol) e bicarbonato de potássio (22 mg, 0,00022 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, água foi adi- cionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combina- dos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer oxima de (1 E)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal como um resíduo semi-sólido (50 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 415. Etapa 2:
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo. 1H RMN (400 MHz1 DMSO): δ 12,0 (b, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,1 e 6,5 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,6- 2,8 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 285. Exemplo 501 (a): O-metiloxima de (1 E)-3-[4-(7H-Pirroir2.3-dlpirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-illpentanal e Exemplo 502(a): O-metiloxima de (1Ζ)-3-[4-(7Η- Pirrolí2.3-dlpirimidin-4-in-1H-pirazol-1-illpentanal
<formula>formula see original document page 217</formula>
Etapa 1: O-metiloxima de (1E)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpentanal e
O-metiloxima de (1Z)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpentanal
A uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpentanal (70 mg, 0,0002 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi adicionado cloridrato de metoxilamina (19 mg, 0,00022 mol) e bicarbonato de potássio (22 mg, 0,00022 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e foram concentrados para fornecer O-metiloxima de 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal como uma mistura de produto de bruto de isômeros (70 mg, 90%). LC/MS (M+H)+: m/z = 429.
Etapa 2:
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 25%). Isômero 1,1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,6(m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/S (M+H)+: m/z = 299. Isômero 2 (3 mg, 22%), 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,7 (t, 1H), 4,5(m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 299.
Exemplo 503: Trifluoroacetato de 4-ri-(4,4-Dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H- pirazol-4-il1-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 218</formula>
Etapa 1: 4-[1-(4,4-Dibromo-1-etllbut-3-en-1-H)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
A uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanal (300 mg, 0,0008 mol) em DCM (4 mL, 0,06 mol) resfriada a 0 °C, trifenilfosfina (800 mg, 0,003 mol) e tetrabro- meto de carbono (500 mg, 0,002 mol) foram adicionados. A reação foi agi- tada a 0 0C durante 10 minutos, água foi adicionada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentra- dos. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (ACN, água, NH4OH) para fornecer 4-[1-(4,4-dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um sólido amorfo (50 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,9 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,0 (m, 5H), LC/MS (M+H)+: m/z = 556
Etapa 2:
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (8 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,8 (s, 2Η), 8,4 (s, 1 Η), 7,7 (b, 1 Η), 7,2 (b, 1Η), 6,5 (t, 1Η), 4,4 (m, 1 Η), 2,6 (m, 2Η), 1,8 (m, 2Η), 0,8 (t, 3H); LC/MS (Μ+Η)+: m/z =: 426.
Exemplo 506: Trifluoroacetato de 4-f1-(1-Etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il1-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 219</formula>
Etapa 1: 4-[1 -(1 -Etilbut-3-in-1 7H-p/Γazo/-4^7;-7-/2γfr/mef/7s///7;etóx/7mef//- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
A solução de 4-[1 -(4,4-dibromo-1 -etilbut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4- il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (20 mg, 0,00004 mol) (do Exemplo 503 Etapa 1) em THF (1 mL, 0,01 mol) a -78 0C foi tratada com 2,5 M de n-butillítio em hexano (0,032 mL). A mistura foi agitada a -78 0C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com água (1 mL, 0,06 mol) e 1N de HCl. A reação foi dividida entre água e acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para fornecer 4-[1 -(1 -etilbut-3-in-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um semi-sólido (12 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 396.
Etapa 2:
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,2 (b, 1H), 8,8 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS(M+H)+: m/z = 266.
Exemplo 516: (R)-3-f3-(Etilsulfoninfenill-3-r4-(7H-pirroir2,3-dlpirímidin-4-ilV 1 H-pirazol-1-illpropanonitrila e (S)-3-r3-(Etilsulfonil)fenin-3-r4-(7H-pirroir2.3- dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -illpropanonitrila
<formula>formula see original document page 219</formula> Etapa 1:1-Bromo-3-(etiltio)benzeno
Iodoetano (0,46 mL, 0,0058 mol) foi adicionado a uma suspen- são de 3-bromotiofenol (0,50 mL, 0,0048 mol), ACN (7,11 mL, 0,136 mol) e carbonato de potássio (2,0 g, 0,014 mol). A reação foi agitada durante 2 ho- ras em temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila e filtrada para remover os sólidos. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer 1- bromo-3-(etiltio)benzeno como um óleo incolor 1,0 gm, 100%
Etapa 2: 1-Bromo-3-(etilsulfonil)benzeno
MCPBA (2,37 g, 10,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- bromo-3-(etiltio)benzeno (1,00 g, 4,80 mmols) em DCM (10 ml, 156 mmols) resfriada a 0 °C. A reação foi agitada durante 1 hora e em seguida foi diluí- da com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas, e con- centradas a vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatogra- fia de coluna instantânea com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer 1 -bromo-3-(etilsulfonil)benzeno como um óleo incolor 1,1 gm 92%, 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,09(m, 1H), 7,85(d,1H), 7,78(d, 1H) 7,45(t,1H), 3,14(q, 2H), 1,25(t, 3H).
Etapa 3: (2E& Z)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]acrilonitrila
1-Bromo-3-(etilsulfonil)benzeno (1,3 g, 0,0052 mol) foi dissolvido em DMF (15,0 mL, 0,194 mol) e 2-propenonitrila (0,68 mL, 0,010 mol), TEA (1,4 mL, 0,010 mol) e trifenilfosfina (0,23 g, 0,00089 mol) foram adicionados. A solução resultante foi desgaseificada com nitrogênio, e acetato de paládio (0,07 g, 0,0003 mol) foi adicionado. Novamente a reação foi desgaseificada com nitrogênio e em seguida aquecida a 110°C em um tubo selado durante 8 horas. A reação foi concluída por HPLC, e foi em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente e em seguida dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de mag- nésio e concentrada. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluin- do com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer (2E&Z)-3-[3- (etilsulfonil)fenil]acrilonitrila como um óleo âmbar (1,1 gm, 92%) LC/MS (M+H)+: m/z = 222. Etapa 4: 3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]propanonitrila
(2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]acrilonitrila (1,0 g, 0,0045 mol) foi combinado com 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (1,3 g, 0,0041 mol) e DBU (0,61 mL, 0,0041 mol) em ACN (10,0 mL, 0,191 mol) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 24 horas. Esta foi dividida entre aceta- to de etila e água, e 0,1 N de HCI foi adicionado para ajustar o pH a 7. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)- etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila como um óleo (1,5 gm, 68%). LC/MS (M+H)+: m/z = 537. O óleo foi um racimato, que foi separado por cromatografia de coluna quiral (Chiracel OD-H, eluindo com etanol: metanol: hexano 30:30:40, Rt 13,2 e 17,1 minutos) para fornecer os dois enantiômeros, cada um como um vidro (0,51 gm) LC/MS (M+H)+: m/z = 537, 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,89(s, 1H), 8,45(s, 1H), 8,35(s,1 H), 8,09(s, 1h), 8,05(d, 1H), 7,75(d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,45(d, 1H), 6,83(d, 1H), 5,85(t, 1H), 5,75(s, 2H), 3,78-3,42(m, 4H), 3,18(m, 2H), 1,35(t, 3H), 0,97(t, 2H), 0,05(s, 9H). Etapa 5:
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM os compostos dos títulos foram preparados para fornecer o isômero n°1 como um sólido branco amorfo (300 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6-7,9 (m, 4H), 7,1 (s, 1H), 6,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 1H) 3,2 (q, 2H), 1,0 (t, 3H); MS(ES) (M+H)+: m/z = 407.
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM os compostos dos títulos foram preparados para fornecer o isômero n°2 como um sólido branco amorfo (300 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1Η), 7,6-7,9 (m, 4Η), 7,1 (s, 1 Η), 6,3 (m, 1Η), 3,9 (m, 1 Η), 3,7 (m, 1Η) 3,2 (q, 2Η), 1,0 (t, 3H); MS(ES) (Μ+Η)+: m/z = 407.
Exemplo 526: 4-n-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-ill-7H-pirroi[2,3- d]pirimidina
<formula>formula see original document page 222</formula>
Etapa 1: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A uma solução gelada de brometo de metil trifenilfosfônio (100 mg, 0,0004 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (0,8 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C banho gelado, e foi em seguida resfriada a -78 °C e tratada com 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentanal (80 mg, 0,0002 mol) (do Exemplo 498). A reação foi agitada em -78 °C e gradualmente foi aquecida à temperatura ambiente du- rante a noite. A reação foi dividida entre água e acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 4-[1-(1-etilbut-3-en-1-il)-1H- , pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 150 mg co- mo um produto bruto. LC/MS = 398 (M+1).
Etapa 2: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimldina
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (25 mg, 1%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,6 (s, 2H), 8,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,0 (dd, 2H), 4,2 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 0,6 (t, 3H); LC/MS: 268 (M+1).
Exemplo 500: (3R)- e (3S)-4,4,4-triflúor-3-[3-(7H-pirroi[2,3-dlpirimidin-4-il)- 1H-pirrol-1-il]butanonitrila <formula>formula see original document page 223</formula>
Etapa 1. 4-Cloro-7-(dietoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
Uma mistura de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (2,00 g, 0,0130 mol) e ortoformiato de etila (25 mL, 0,15 mol) foi aquecida ao refluxo duran- te 2 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna instantânea (eluindo com acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado (1,13 g, 34%).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,63 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
Etapa 2. 7-(Dietoximetil)-4-( 1 H-pirrol-3-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
A uma solução desgaseificada de 4-cloro-7-(dietoximetil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (1,13 g, 0,00442 mol) e ácido 1-(triisopropilsilil)-3- borônico (1,00 g, 0,00374 mol) e carbonato de sódio (0,396 g, 0,00374 mol) em 1,2-dimetoxietano (15 mL) e água (3 mL) foi adicionado tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,22 g, 0,00019 mol). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi em seguida resfriada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna instantânea (eluindo com acetato de etila/hexanos) para fornecer um resíduo como um óleo. ACN foi adicionado ao resíduo, e o produto que precipitou foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de ACN (165 mg, 13%).
1H RMN (400 MHz, D6-dmso): δ 11,44 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 1,15 (t, 6H); MS(ES): M+H = 287.
Etapa 3.
A uma solução de 7-(dietoximetil)-4-(1H-pirrol-3-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (0,125 g, 0,436 mmol) e 4,4,4-trifluorobut-2-enenitrila (0,0476 mL, 0,480 mmol) em ACN (1 mL) foi adicionado DBU (0,0653 mL, 0,436 mmol). TFA (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. TFA e o solvente foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado por H- PLC preparativà/MS (C-18 eluindo com um gradiente de H2O/ACN contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto (102 mg, 76%). Em que deseja- do, os enantiômeros foram separados na forma substancialmente pura por HPLC quiral (AD-H, 20% de EtOH/Hexano).
1H RMN (300 MHz, D6-dmso): δ 12,05 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 5,89- 5,74 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H); MS(ES): M+H = 306.
O análogo na Tabela 12 foi preparado na forma racêmica de a- cordo com o mesmo procedimento, empregando-se um receptor conjugado diferente e com a exceção que na adição do conjugado na Etapa 3, a reação foi realizada a 40°C durante 3 dias.
Tabela 12
<formula>formula see original document page 224</formula>
<table>table see original document page 224</column></row><table>
Os seguintes compostos na Tabela 13 foram preparados como indicado na coluna rotulada "Método de preparação" e os detalhes de certos procedimentos sintéticos exemplares são fornecidos na seguinte Tabela 13.
Tabela 13
<formula>formula see original document page 224</formula> <table>table see original document page 225</column></row><table> <table>table see original document page 226</column></row><table> <table>table see original document page 227</column></row><table> <table>table see original document page 228</column></row><table> <table>table see original document page 229</column></row><table> <table>table see original document page 230</column></row><table> <table>table see original document page 231</column></row><table> <table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table> <table>table see original document page 234</column></row><table> <table>table see original document page 235</column></row><table> <table>table see original document page 236</column></row><table>
Exemplo 649: 3-f3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil1-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4- il)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila
<formula>formula see original document page 236</formula>
Etapa 1:4-[(3-Bromofenil)sulfonila]Morfolina Morfolina (0,19 mL, 0,0022 mol) em 1,0 ml de THF foi adicionado gota a gota. A uma solução de cloreto de 3-bromobenzenossulfonila (0,3 mL, 0,002 mol) e TEA (0,30 mL, 0,0022 mol) em 4,0 mL de THF seco resfri- ado em um banho gelado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida dividida entre 0,05N de HCI e aceta- to de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2X), e salmoura (1X), e foi em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e em se- guida foi concentrada a vácuo para fornecer 4-[(3-bromofenil)sulfonila]Mor- folina como um produto cristalino branco (470 mg, 78%). LCMS (M+H)+: m/z = 306, 308.
Etapa 2: (2E&Z)-3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]acrilom a 4-[(3-bromofenil)sulfonila]Morfolina (0,250 g, 0,000816 mol) foi dissolvido em DMF seco (2,5 mL, 0,032 mol) e a mistura foi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio. A esta mistura foi adicionado TEA (0,23 mL, 0,0016 mol), 2-propenonitrila (0,11 mL, 0,0016 mol), acetato de paládio (0,011 g, 0,000049 mol), e trifenilfosfina (0,0364 g, 0,000139 mol) e novamente a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura reacio- nal em um tubo selado foi aquecida a 110 0C durante 16 horas. A mistura reacional, após resfriar à temperatura ambiente, foi dividida entre 0,05N de HCI e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2X), e sal- moura (1X), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concen- trada a vácuo, para fornecer (2E&Z)-3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)- fenil]acrilonitrila como um óleo (0,240 gm, 85%) o qual era uma mistura de isômeros eis e trans. LCMS (M+H)+: m/z = 279. Etapa 3: 3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 -U)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrila
A uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,100 g, 0,000317 mol) e (2E&Z)-3-[3-(morfolin-4- ilsulfonil)fenil]acrilonitrila (0,097 g, 0,00035 mol) em ACN seco (2,0 mL, 0,038 mol) foi adicionado DBU (0,095 mL, 0,00063 mol), e a mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura rea- cional foi em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com água (2X), e salmoura (1X), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel empregando-se acetato de etila-hexanos (6:4) como um eluente para fornecer 3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrila como um óleo viscoso (62 mg, 32.94%). LCMS (M+H)+: m/z = 594
Etapa 4 :
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (30 mg, 63,84%. LCMS (M+H)+: m/z = 464. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (s), 8,62 (s), 8,1 (s), 7,78(m), 7,70(m), 7,58(m), 6,95(m), 6,20(m), 3,84(m), 3,70(m),3,45(m), 2,78(m).
Exemplo 679: cis-4-f4-(7H-Pirroir2.3-dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -illcicloexil- acetonitrila
<formula>formula see original document page 238</formula>
Etapa 1:4-(Hidroximetil)cicloexanol.
4-oxocicloexanocarboxilato de etila (2,0 g, 0,012 mol) foi dissol- vido em éter (20,0 mL) e foi em seguida resfriado a 0 °C. Na mistura foi adi- cionado 1 M de tetraidroaluminato de lítio em éter (20 mL) e a mistura resul- tante foi agitada em 0 0C durante 2 horas. A reação foi interrompida brus- camente com água (2 mL) e 1 N de NaOH (2 mL) e éter foi adicionado (100 mL). Os sólidos precipitados foram filtrados e o resíduo foi empregado na reação seguinte. 1H RMN(CDCI3): δ 4,02 e 3,75 (m, 1H), 3,45-3,61 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,52-1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,03 (m, 1H).
Etapa 2:4-[(Tritilóxi)metil]cicloexanol.
4-(Hidroximetil)cicloexanol (2,0 g, 0,015 mol) foi dissolvido em piridina (15,0 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado cloreto de trifenilmetila (4,7 g, 0,017 mol) e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas e a 25°C durante 16 horas. A reação foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório, e o concentrado foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com á- gua, NaCI saturado, secados (MgSO4) e em seguida concentrados a vácuo. A reação foi cromatografada sobre sílica-gel empregando-se 30% de EtO- Ac/hexanos para fornecer o isômero cis (0,74 g) 1H RMN(CDCI3): δ 7,52 (m, 6H), 7,27 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,21-1,68 (m, 9H); e o isômero trans (2,72 g) 1H RMN(CDCI3): δ 7,44 (m, 6H), 7,20-7,31 (m, 9H), 3,54 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 1, 98 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,99-1,37 (m, 4H).
Etapa 3: Metanossulfonato de trans-4-[(Trítilóxi)metil]cicloexila.
trans-4-[(Tritilóxi)metil]cicloexanol (2,72 g, 0,00730 mol) foi dis- solvido em clorofórmio (30,0 mL) e a mistura foi resfriada a 0°C. A esta mis- tura foi adicionado TEA (1,4 mL, 0,010 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,68 mL, 0,0088 mol) e a mistura resultante foi agitada em 0°C durante 2 horas. A reação foi em seguida extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCI saturado, secados (MgSO4) e con- centrados a vácuo. 1H RMN (CDCI3): δ 7,43 (m, 6H), 7,20-7,31 (m, 9H), 4,57 (m, 1H), 3,00 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,09-1,60 (m, 5H).
Etapa 4: 7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-4-(1-cis-4-[(Tfitilóxi)metil]cicloexil-1 H- pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina.
4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (1.5 g, 0,0048 mol) foi misturado com hidreto de sódio (0,34 g, 0,0086 mol) e metanossuIfonato de trans-4-[(Tritilóxi)metil]cicloexila (3,00 g, 0,00666 mol) e a mistura foi resfriada a -78°C. A esta mistura foi adicionado DMF (8,3 mL) e a mistura foi deixada aquecer a 25°C e foi agitada durante 20 minutos. A mistura aquecida foi agitada em 55°C durante 48 horas. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lava- dos com água, NaCI saturado, secados (MgSO4) e em seguida concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 40% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 670, 1H RMN(CDCI3): δ 8,89 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,84-7,51 (m, 10H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,76-2,11 (m, 9H), 0,96 (rii, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 5: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]cicloexilmetanol.
7-[2-(TrimetÍlsilil)etóxi]metil-4-(1 -cis-4-[(Tritilóxi)metil]cicloexil-1 H- pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,3 g, 0,0004 mol) foi dissolvido em metanol (7,0 mL) e THF (2,0 mL, 0,025 mol) e 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi em seguida agitada a 25 0°C durante 2 horas. A análise de TLC não mostrou nenhum material de partida presente e a análise de LCMS mostrou a presença do produto. A reação foi adiciona- da a uma solução de NaHCO3 saturado e foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se EtOAc como eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 428
1H RMN (CDCI3): δ 8,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (d, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,51-3,71 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,70-1,93 (m, 4H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 6:metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]cicloexilmetanol foi dissolvido em clorofórmio (3,00 mL) e foi resfriado a
0°C. À reação foi adicionado TEA (0,10 mL, 0,00072 mol) e cloreto de me- tanossulfonila (0,05 mL, 0,0006 mol) e esta mistura foi agitada a 0°C duran- te 2 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o pro- duto presente na mistura. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (Mg- S04) e concentrados a vácuo. LC/MS (M+H)+: 506
Etapa 7: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]cicloexilacetonitrila.
Metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexilmetila (0,10 g, 0,00020 mol) e cianeto de sódio (0,050 g, 0,0010 mol) e DMSO (1,0 mL) foram mistura- dos. A mistura foi agitada em 60 0C durante 24 horas, tempo no qual a aná- lise de LCMS mostrou que a maioria do material de partida foi consumida. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lava- dos com água, NaCI saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se EtOAc co- mo eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 437, 1H RMN(CDCl3): δ 8,90 (S, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,45(d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,70-1,93 (m, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 8: cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]cicloexilacetonitrila.
cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila (0,080 g, 0,00018 mol) e TFA (0,50 mL, 0,0065 mol) foram adicionados a DCM (3,00 mL, 0,0468 mol) e a mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A reação foi concentrada por roto- evaporação e o concentrado foi dissolvido em metanol (3,0 mL, 0,074 mol) e hidróxido de amônio (0,5 mL, 0,01 mol) foi adicionado. Esta reação foi agi- tada a 25°C durante 6 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi cromatografada sobre sílica-gel empregando-se 5% de MeOH/EtOAc para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+:307, 1H RMN(CD3OD): δ 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,61 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,70-2,15 (m, 7H).
Exemplo 680: Tiocianato de cis-4-[4-(7H-Pirroir2.3-dtoirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]cicloexilmetila
<formula>formula see original document page 241</formula> Etapa 1: Tiocianato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirímidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]cicloexilmetila
Metariossulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila (0,10 g, 0,00020 mol) foi dissolvido ém DMSO (1,00 mL) com tiocianato de potássio (0,082 g, 0,00084 mol). A reação foi aquecida a 68 0C durante 4 dias tempo no qual a análise de LCMS mostrou relação de -4:1 produto/material de partida. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lava- dos com água, NaCI saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 1:1 EtO- Ac/hexanos para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 469,1H RMN(CDCI3): δ 8,89 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,70-1,93 (m, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: tiocianato de cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetila
Tiocianato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexilmetila foi dissolvido em metanol (2,0 mL, 0,049 mol) e DCM (2,0 mL, 0,031 mol), e TFA (0,5 mL, 0,006 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em 25°C durante 16 horas. A análise de TLC não mostrou nenhum material de partida presente e a análi- se de LCMS mostrou o produto. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 2% de MeOH/EtOAc para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+:339, 1H RMN(CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80-2,17 (m,7H).
Exemplo 681: Trifluoroacetato de N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio1-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 242</formula>
Etapa 1: 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amin Metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila (124,56mg, 0,00024 mol), e 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (43,00 mg, 0,0003702 mol) foram dis- solvidos em DMF (1,20 mL) e carbonato de potássio (0,122g, 0,000887 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a 50 0C durante 18 horas, tempo no qual LCMS mostrou a reação quase completa, e o produto presente. A rea- ção foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se EtOAc co- mo eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 526,1H RMN(CDCI3): δ 8,90 (s, 1H), 8,40 (S, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (d, TH), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H), 4,45 (brs, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,22 (d, 2H, J=7,2 Hz), 2,29 (m, 2H), 1,70-2,10 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: 5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina
5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (9a) foi dissol- vido em TFA (1 mL) e foi agitado durante 2 horas. A solução foi concentrada empregando-se um evaporador giratório para remover o TFA. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (1 mL) adicionado. A solução foi agitada durante a noite. LCMS mostrou a completa desproteção. A solução foi concentrada empregando-se um evaporador giratório. O pro- duto foi isolado por LCMS preparativa empregando-se uma coluna 30 mm x 100 mm C18; 11% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, a 33% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo detector em m/z 396; tempo de retenção, 5,5 minutos (2 ciclos). O eluído foi secado por congelamento. Produção de 21 mg (sal de di-TFA). LC/MS (M+H)+: 396, 1H RMN (cfe-DMSO) δ 12,9 (br s, 1H, NH); 8,9 (2 singletos, 2H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 4,4 (m, 1H, NCH); 3,1(d, 2H); 2,2 (m, 2H); 1,9 (m, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,6 (m,2H). MS(ES)396(M+1).
Exemplo 682: Trifluoroacetato de N-5-[(cis-4-r4-(7H-Pirroir2,3-dlpirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina <formula>formula see original document page 244</formula> TFA
Etapa 1: N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trímetilsilil)etóxi]meti(-7H-pirrol[2,3-d]pirímidin- 4-il)-1 H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina
Em um frasconete [A] 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3- amina (0,047 g, 0,000089 mol) foi aquecido com 2-cloropirimidina (0,011 g, 0,000096 mol) em 1,4-dioxano (1,00 mL, 0,0128 mol) a 150 0C durante 40 minutos em um reator de microondas. A análise de LCMS mostrou que ne- nhuma reação ocorreu. À reação foi adicionado 2-cloropirimidina (0,020 g, 0,00017 mol) com carbonato de césio (0,033 g, 0,00010 mol) e iodeto de cobre (I) (4,00 mg, 0,0000210 mol) e esta mistura foi aquecida a 115 0C du- rante 3 horas, tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum mate- rial de partida presente e principalmente o produto estava presente. A rea- ção foi cromatografada sobre sílica-gel empregando-se 2% de MeOH/EtOAc para fornecer o produto. LC/MS (M+1)+: 604, 1NMR(CDCI3): 8,89 (s, 1H), 8,82 m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,03 (br s, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Etapa 2: N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-am .
N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin- 2-amina (0,024 g, 0,000040 mol) foi dissolvido em DCM (4,00 mL), e TFA (0,50 mL, 0,0065 mol) foi adicionado. A reação foi agitada em 25 0C durante 16 horas e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (3,00 mL) e concentrado, hidróxido de amônio (0,50 mL) foi adicionado. Es- ta reação foi agitada a 25 0C durante 2 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto. A reação foi concentrada empre- gando-se um evaporador giratório e o concentrado foi purificado por LC pre- parativa para fornecer o produto como o sal de trifluoroacetato. LC/MS (Μ+Η)+:474, 1H RMN(CD3OD) δ 8,87 (s, 1 Η), 8,85 (s, 1Η), 8,81 (s, 1Η), 8,79 (S, 1 Η), 8,45 (s, 1 Η), 7,85 (d, 1Η), 7,34 (m, 2Η), 4,43 (m, 1Η), 3,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80-2,17 (m, 7H).
Exemplo 683: Trifluoroacetato de 3-cis-4-r4-(7H-Pirrolf2,3-dlpirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -incicloexilpropanonitrila
<formula>formula see original document page 245</formula>
Etapa 1:2-(1,4-Dioxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol. 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilacetato de etila (3,40 g, 0,0149 mol) preparado de acordo com o procedimento de ltagaki, Noriaki; Kimura, Mari; Sugahara, Tsutomu; Iwabuchi, Yoshiharu. (Organic Letters 2005; 7(19); 4181 -4183.) foi dissolvido em éter (30,00 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado 1,00 M de tetraidroaluminato de lítio em éter (15,0 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 cC durante 60 minutos e a 25 0C durante 2 horas. A reação foi resfriada e água (0,40 mL, 0,022 mol) foi adi- cionado, seguido por 1,00 M de hidróxido de sódio (0,40 mL). À reação foi em seguida adicionado éter (100,00 mL) e o sólido que precipitou foi filtrado. O filtrado foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para for- necer o produto. 1H RMN(CDCI3): 3,94 (s, 4H), 3,67 (t, 2H), 1,20-1,80 (m, 11H).
Etapa 2:4-(2-Hidroxietil)cicloexanona.
2-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol (2,70 g, 0,0145 mol) foi dissolvido em acetona (10,00 mL) e THF (10,00 mL) e 6,00 M de HCI (6,00 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 25 0C durante 16 horas, neutrali- zada com solução de NaHCO3 e foi em seguida extraída com acetato de eti- la. Os extratos orgânicos foram lavados com água, e com NaCI saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi empregado na próxima reação sem outra purificação. 1H RMN(CDCI3): 3,75 ( m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,20-2,13 (m, 7H).
Etapa 3:4-(2-Hidroxietil)cicloexanol.
4-(2-Hidroxietil)cicloexanona (2,00 g, 0,0141 mol) foi dissolvido em éter (30,00 mL) e foi resfriado a 0 °C. À reação foi adicionado 1,0 M de tetraidroaluminato de lítio em éter (14,1 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a 25 °C durante 16 horas. À reação foi adicionado THF (20,00 mL) e esta mistura foi resfriada a 0 °C e em seguida água (0,40 mL, 0,022 mol) foi adicionado, seguido por 1,00 M de hidróxido de sódio (0,40 mL). À reação foi em seguida adicionado éter (100,00 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, em seguida foi filtrada e o filtrado foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi empregado na próxima reação sem outra purificação.
1H RMN(CDCl3): 3,96 e 3,57 (m, 1H) menor e maior CHOH (~1:5 relação) 3,70 (m, 2H), 0,94-2,02 (m, 11H).
Etapa 4:4-[2-(Trítilóxi)etil]cicloexanol.
4-(2-Hidroxietil)cicloexanol (bruto da reação anterior) (1,88 g, 0,0130 mol) foi dissolvido em piridina (20,00 mL) e foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado cloreto de trifenilmetila (4,0 g, 0,014 mol) e esta mistu- ra foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a 25 °C durante 16 horas. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com á- gua, e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vá- cuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel (30% de EtO- Ac/hexanos) para fornecer o isômero trans (1.98 g)
1H RMN(CDCl3): 7,42-7,45 (m, 6H), 7,20-7,30 (m, 9H), 3,50 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,17-1,60 (m, 5H), 0,89 (m, 2H).
Etapa 5: Metanossulfonato de trans-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexila.
trans-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexanol (1,95 g, 0,00504 mol) foi dis- solvido em clorofórmio (40,00 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado TEA (0,98 mL, 0,0071 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,47 mL, 0,0060 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reação foi em seguida extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. 1H RMN(CDCl3): 7,41-7,45 (m, 6Η), 7,20-7,32 (m, 9Η), 4,55 (m, 1Η), 3,07 (m, 2Η), 2,10 (m, 2Η), 1,70 (m, 2Η), 1,20-1,60 (m, 5Η), 0,95 (m, 2Η).
Etapa 6: 7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-4-(1-çis-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexil-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina.
4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (1,0 g, 0,0032 mol) foi misturado com hidreto de sódio (0,23 g, 0,0058 mol) e metanossulfonato de trans-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexila (2,10 g, 0,00452 mol) e esta mistura foi resfriada a -78°C. À reação foi adicionado DMF (6,00 mL) é esta mistura foi deixada aquecer a 25°C e foi em seguida agitada durante 20 minutos. A reação foi agitada em 55°C durante 48 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto. A rea- ção foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCI saturado, em seguida secados (MgSCU) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 40% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 684,1H RMN(CDCl3): 8,89 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,44 (d, 1H), 7,27-7,32 (m, 9H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,50-2,25 (m, 11H), 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H). Etapa 7: 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d^ 1H-pirazol-1-il]cicloexiletanol (7b).
7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-4-(1-cis-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexil-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1,45 g, 0,00212 mol) foi dissolvido em metanol (30,00 mL) e THF (10,00 mL) e 4,0 M de HCI em 1,4-dioxano (2,00 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 0C durante 2 horas, tempo no qual, a análise de TLC não mostrou nenhum material de partida presente e a análise de LCMS mostrou a presença do produto. A reação foi adicionada em uma solução de NaHCO3 saturado, e foi em seguida extraída com aceta- to de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se EtOAc como eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 442 Etapa 8: Metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pírimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljcicloexiletila (8b).
2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexiletanol (0,89 g, 0,0020 mol) foi dissolvido em DCM (12,00 mL, 0,1872 mol) e foi resfriado a 0°C. À reação foi adicionado TEA (0,43 mL, 0,0031 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,19 mL, 0,0024 mol) e esta mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto presente. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCI saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. LC/MS (M+H)+:520, 1H RMN(CDCI3): 8,90 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,60-2,40 (m, 11H), 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H)
Etapa 9: Trifluoroacetato de 3-cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]cicloexilpropanonitríla (9b).
Metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexiletila (0,075 g, 0,00014 mol) foi dissolvido em DMSO (1,50 mL) e cianeto de sódio (0,035 g, 0,00072 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a 40°C durante 16 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi em seguida extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCI saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (3,00 mL) e TFA (0,50 mL, 0,0065 mol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 25°C du- rante 16 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o intermediário de hidroximetila. A mistura foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi dissolvido em metanol (3,00 mL) e concentrado, hidróxido de amônio (0,50 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 25°C durante 3 horas tempo no qual a análise de LCMS não mos- trou nenhum material de partida presente. A reação foi em seguida concen- trada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi purificado por LC preparativa para fornecer o produto como o sal de TFA (47,8 mg). LC/MS (M+H)+: 321,1H RMN(CD3OD): 8,86 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80(171, 5H), 1,67 (m,2H).
Exemplo 684: Trifluoroacetato de 5-r(2-cis-4-r4-(7H-Pirrolf2.3-d1pirimidin-4-il)- 1H-pirazol -1-il]cicloexiletil)-42H-1,2,4,-trizol-3-amina
<formula>formula see original document page 249</formula>
Metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexiletila (0,060 g, 0,00012 mol) foi dissolvido em DMF (1,31 mL) com 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,020 g, 0,00017 mol) e carbonato de potássio (0,024 g, 0,00017 mol). Esta mistu- ra foi aquecida a 40 0C durante 18 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi diluída com EtOAc, filtrada e foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em DCM (3,60 mL) e TFA (0,60 mL, 0,0078 mol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 25 0C durante 5 horas e foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em metanol (3,60 mL) e concentrado, hidróxido de a- mônio (0,60 mL) foi adicionado e esta mistura foi agitada a 25 0C durante 2 horas. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi purificado por LC preparativa para fornecer o produto.
LC/MS (M+H)+: 410,1H RMN(CD3OD): 8,85 (s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62-1,90 (m,7H).
Exemplo 685: Trifluoroacetato de 4-r4-(7H-Pirrolf2.3-dlpirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-incicloexilidenoacetonitrila
<formula>formula see original document page 249</formula>
Etapa 1: 1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-ol
1,4-Dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (2,00 g, 0,0128 mol) foi dissol- vido em éter (50 mL) e a mistura foi resfriada a 0°C. À reação foi adiciona- do 1 M de tetraidroaluminato de lítio em éter (7,0 mL) e esta mistura foi agi- tada a 0°C durante 2 horas tempo no qual a análise de TLC não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi em seguida interrompida bruscamente com água e 1 N de NaOH (0,5 mL de cada) e em seguida fil- trada. O sólido filtrado foi lavado com éter e o filtrado de éter combinado foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer o produ- to. RMN (CDCI3): 3,94 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 4H), 1,54-1,70 (m,4H).
Etapa 2: Metanossulfonato de 1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-ila.
1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,40 g, 0,0025 mol) foi dissolvido em clorofórmio (10,0 mL) e a mistura resultante foi resfriada a 0 °C. À mistu- ra foi adicionado TEA (0,49 mL, 0,0035 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,23 mL, 0,0030 mol) e esta mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lava- dos com água, e NaCI saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentra- dos a vácuo. O produto bruto foi empregado na próxima reação sem outra purificação.
1H RMN(CDCI3): 4,85 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,98- 2,05 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H).
Etapa 3: 4-[1-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7Hφirrol[2,3-d]pirimidina.
Uma mistura de metanossulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8- ila (0,50 g, 0,0015 mol) com 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,36 g, 0,0011 mol) e hidreto de sódio (0,082 g, 0,0020 mol) foi resfriado a -78°C e DMF (2,0 mL) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer a 25°C e foi em seguida agitada durante 20 minutos e foi em seguida aquecida a 55°C durante 24 horas. A reação foi em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com á- gua e NaCI saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 1:1 EtO- Ac/hexanos para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+:456, 1H RMN(CDCI3): 8,89 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,06 (s, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,22-2,31 (m, 4H), 2,00 (m, 2Η), 1,86 (m, 2Η), 0,98 (m, 2Η), 0,00(s, 9H)
Etapa 4: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H^irrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]cicloexanona
A 4-[1 -(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1 H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (2,13 g, 0,00467 mol), foi a- dicionado acetona (85 mL) seguido por 12 M de HCl em água (4,0 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, a análise de LCMS mostrou 66% de reação. Após 4 horas, HPLC mostrou 80% de rea- ção. Após 20 horas, HPLC não mostrou nenhuma mudança (e nenhuma perda de SEM). A mistura reacional foi interrompida bruscamente em exces- so de NaHC03 saturado. A acetona foi removida por roto-evaporação. A mistura resultante de bicarbonato aquoso e um sólido branco foi em seguida extraído com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi agitado com NaCI saturado, secado sobre Na2S04, em seguida concentrado à secura para dei- xar 2,0 g de um produto bruto. TLC (5% de iPrOH-40% de EtOAc-hexano): produto Rf 0,12 (cetal 0,22). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel automática. Empregada uma coluna de 40 g; fluxo 40 mL/minuto; [A= 2% de iPrOH-hexano] [B= 6% de iPrOH-50% de E- tOAc/hexano]; A, 2 minutos; Gradiente para B em 25 minutos, em seguida B por 10 minutos. O eluente foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer 1,3 g de um sólido branco. Método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 μm, 15 cm, 35°C, fluxo 1,2 mL/minuto, 10% de CH3CN-H2O (0,05% de TFA), para 100% de CH3CN em 9,0 minutos; tempo de interrup- ção 12,3 minutos; detector 268 nm; tempo de retenção de material de parti- da, 7,4 minutos; produto, 6,9 minutos (UV máximo 220, 268, 300, 322 nm). 1H RMN (CDCl3) δ 8,8 (s, 1H); 8,3 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 5,7 (s, 2H); 4,7 (m, 1H, NCH); 3,6 (t, 2H); 2,3-2,5 (m, 8H); 0,9 (t, 2H); - 0,1 (s, 9H). MS(ES) 412 (M+1).
Etapa 5: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]cicloexilidenoacetonitríla
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (1,90 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (321 μL, 0,00198 mol) em THF (4 mL) gota a gota. A reação foi mantida du- rante 10 minutos, em seguida ela foi adicionada a uma solução de 4-[4-(7-[2- (trimetilsiiil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]cicloexanona (743 mg, 0,00180 mol) em THF (5 mL) agitação a OsC sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada 1,5 hora em temperatura ambiente, a análise de LCMS mostrou a conversão perfeita ao produto dese- jado. À mistura reacional foi em seguida adicionado água e EtOAc. As fa- ses foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água, em seguida NaCI saturado, em seguida secado sobre Na2S04, e concentrado á secura para produzir 0,76 g de um sólido cristalino branco (TLC (EtOAc) Rf 0,33). O produto foi purifica- do por cromatografia instantânea sobre sílica-gel automática. Usado coluna de 40 g; fluxo 40 mL/minuto; [A= hexano] [B= EtOAc]; A, 2 minutos; Gradien- te para B em 20 minutos. A evaporação giratória produziu 0,70 g de um só- lido cristalino branco (89% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 8,9 (s, 1H); 8,3 (s, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 5,7 (s, 2H); 5,3 (s, 1H, olefin); 4,5 (m, 1H, NCH); 3,6 (m, 2H); 3,2 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,5 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); -0,1 (s, 9H). MS(ES) 435 (M+1).
Etapa 6: 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilidenoacetonitríla
Uma solução de TFA (0,5 mL, 0,006 mol) e 4-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilidenoacetonitrila (22,7 mg, 0,0000522 mol), foi agitada durante 1,5 hora. A solução foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório para remover TFA. A análise de LCMS mostrou a conversão ao intermediário de hidroximetila, M+H 335. Metanol foi adicionado; e a mistura de metanol foi concentrada novamente empregando-se um evaporador gira- tório. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (0,25 mL, 0,0064 mol) foi adicionado. A solução resultante foi agita- da durante 16 horas. A análise de LCMS mostrou a desproteção completa. A solução foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador gira- tório. O produto foi isolado por HPLC preparativa empregando-se uma colu- na de 30 mm χ 100 mm C18; 18% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1 minuto, para 35% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector a 254 nm; tempo de retenção, 4,4 minutos. O eluído foi secado por congelamento. Produção de 7,6 mg de um sólido branco (sal de TFA; racêmico; 34,6%). 1H RMN (cfe- DMSO) δ 12,9 (br s, 1H, NH); 8,9 (s, 2H); 8,5 (s, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 5,6 (s, 1H, olefin); 4,6 (m, 1H, NCH); 2,8 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,3 (m, 2H) 2,0 (m, 2H). MS(ES) 305 (M+1).
Exemplo 686: Trifluoroacetato de cis-4-r4-(7H-Pirrolf2.3-d1pirimidin-4-il)-1H- pirazol-l-illcicloexanocarbonitrila
<formula>formula see original document page 253</formula>
Etapa 1:oxima de cis-4-[4-(7-[2-(Trímetilsilil)etóxi]m d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljcicloexanocarbaldeído
A solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (53,4 mg, 0,000336 mol) em DMSO (0,3 mL, 0,004 mol) foi adicionada a uma solução de cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]cicloexilmetanol (57,4 mg, 0,000134 mol) e TEA (56,1 μΐ_,. 0,000403 mol) em DCM (0,3 mL, 0,004 mol) a -109C. A mistura foi agitada vigorosamente a 10-20SC durante uma hora. A análise de LCMS mostrou a conversão ao aldeído. A mistura foi em seguida derramada em água gelada, e extraída com DCM. Os extratos foram lavados com 10% de ácido cítrico, água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, e salmoura, e em segui- da secados sobre sulfato de sódio. A concentração forneceu 57 mg de um resíduo.
Ao resíduo resultante foi adicionado hidroxilamina-HCI (50 mg) 1 mL 20% de K2CO3, e 3 mL de MeOH e esta mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente até LCMS mostrar a conversão ao oxima correspem quente, M+H 441. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna 30 mm χ 10, 0 mm, C18; 30% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1 minuto, para 60% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em m/z 441; tempo de retenção, 6,0 minutos. Secado por congelamento. Produção de 17,4 mg de um sólido branco. Etapa 2: cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]cicloexanocarbonitrila
[A] oxima de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanocarbaldeído (11,0 mg, 0,0000250 mol) foi dissolvido em piridina (0,25 mL, 0,0031 mol), e cloreto de benzenos- sulfonila (10,0 μΙ_, 0,0000784 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após agitar 15 horas, a análise de LCMS mostrou a formação do produto, M+H 423. O produto foi isolado por H- PLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm χ 100 mm C18; 45% de CH3CN-H2O (0,1% de NH4OH), 1 minuto, para 75% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 423; tempo de retenção, 4,8 minu- tos. O eluente foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer 8 mg do produto desejado.
O produto foi dissolvido em TFA (0,25 mL), agitado durante 2 horas. A solução foi concentrada empregando-se um evaporador giratório para remover TFA. Metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada no- vamente. LCMS mostrou a conversão perfeita ao intermediário de hidroxi- metila (M+H 323). O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (0,25 mL) foi adicionado. A solução foi agitada 0,5 hora, tempo no qual, LCMS mostrou a desproteção completa ao produto desejado M+H 293.
A mistura foi em seguida concentrada por roto-evaporação, e o produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm χ 100 mm C18; 15% de CH3CN-H20 (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 30% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 293; tempo de reten- ção, 5,2 minutos. O eluído foi secado por congelamento para produzir 5,5 mg do produto como um sal de TFA. 1H RMN (Ci6-DMSO) δ 12,82 (br s, 1H, NH); 8,87 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 4,40 (m, 1H, NCH); 3,22 (m, 1H); 2,05 (m, 6H); 1,79 (m, 2H). MS(ES) 293 (M+1).
Exemplo 687: Trifluoroacetato de 2-r(cis-4-í4-(7H-Pirrolí2.3-d1pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -incicloexilmetiQsulfininbenzonitrila Etapa 1: 4-[ 1 -(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metHcicloexil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7Hφirrol[2,3-d]pirimidina
Este composto foi preparado de metanossulfonato de (cis-4-[4- (7-[2-(trimetilsNil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- iljcicloexilmetila como no Exemplo 686[A]. Produção de 73%. O produto foi purificado empregando-se o seguinte método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 C, fluxo 1,2 mL/minuto, 10% de CH3CN-H2O (0,05% de TFA), para 100% de CH3CN em 9,0 minutos; tempo de interrupção 12,3 minutos; detector 254 nm; tempo de retenção de mesilato de partida, 7,5 minutos; produto, 9,9 minutos (UV máximo 215, 258, 300, & 326 nm). TLC: Rf 0,3 empregando-se 35% de EtOAc/5% de iPrOH/hexano. O produto foi purifica- do por cromatograifa instantânea em silica gel automatizada empregando-se 30% de EtOAc/5% de iPrOH/hexano. 1H RMN (CDCI3) δ 8,84 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,03 (m, 1H); 6,82 (d, 1H); 5,67 (s, 2H); 4,34 (m, 1H, NCH); 3,55 (m, 2H); 2,98 (d, 2H); 2,28 (m, 2H); 2,02 (m, 3H); 1,83 (m, 4H); 0,92 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). MS(ES) 598/600 1:1 (M+1).
Etapa 2: 2-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]benzonitrila
4-[1-(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metilcicloexil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (62,7 mg, 0,000105 mol), cianeto de zinco (123 mg, 0,00105 mol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (30,2 mg, 0,0000262 mol) foram agitados em DMF (3 mL) e a solução foi estimulada com nitrogênio. A solução foi em seguida aquecida a 100°C du- rante 25 minutos em um reator de microondas. As análises de LCMS e H- PLC mostraram > 90% de reação. O produto foi isolado por HPLCMS pre- parativa empregando-se uma coluna de 30 mm x 100 mm C18; 52% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 75% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em 545 nm. Oeluente foiconcentrado em- pregando-se um evaporador giratório para fornecer 37 mg do sal de TFA de 2-cianofenilsulfeto. Método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 C, fluxo 1,2 mL/minuto, 10% de CH3CN-H2O (0,05% de TFA), para 100% de CH3CN em 9,0 minutos; tempo de interrupção 12,3 minutos; detector 265 nm; tempo de retenção de material de partida, 9,9 minutos; produto, 8,9 mi- nutos. MS(ES) 545 (M+1).
Etapa 3: 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]cicloexilmetil)sulfinil]benzonitrila
A solução de 2-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexilmetil)tio]benzonitrila (30,6 mg, 0,0000562 mol), em TFA (1 mL) foi agitada durante 2 horas. A solução foi concentrada empregando-se um evaporador giratório para remover TFA. Metanol foi adicionado, e a mistura foi concentrada novamente. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (1 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite, tempo no qual HPLC mostrou a completa desproteção. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm χ 100 mm C18; 30% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 59% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 415 nm; tempo de retenção, 4,7 minu- tos. O eluído foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer 36 mg do sal de TFA de sulfeto, um material vítreo incolor. RMN (Gf6-DMSO) δ 12,82 (br s, 1H, NH); 8,84 (2 singlets, 2H); 8,45 (s, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,34 (td, 1H); 7,24 (s, 1H); 4,39 (m, 1H, NCH); 3,23 (d, 2H); 2,19 (m, 2H); 1,89 (m, 3H); 1,72 (m, 4H). MS(ES) 415 (M+1). Este ma- terial foi em seguida dissolvido em CH2CI2 e resfriado a 0°C. À mistura res- friada foi adicionado MCPBA (12,9 mg, 0,0000562 mol), e a mistura resultan- te foi agitada durante 1 hora. LCMS mostrou a conversão ao produto, e ne- nhum sulfeto remanescente. A mistura reacional foi concentrada por roto- vap, e o produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm χ 100 mm C18; 18% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,0 minuto, para 35% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 431 nm; tempo de retenção, 5,6 minutos. O produto foi isolado do eluente por secagem por congelamento. A produção foi 27,6 mg do sal de TFA. O método de HPLC foi: Zorbax SB C18, 5 μητι, 15 cm, 35 °C, fluxo 1,2 mL/minuto, 10% de CH3CN-H2O (0,05% de TFA), para 100% de CH3CN em 9,0 minutos; tempo de retenção 12,3 minutos; detector 268 nm; tempo de retenção de material de partida, 5,6 minutos; sulfóxido, 4,8 minutos; sulfona, 5.2 minutos; MCPBA, 6,0 min. 1H RMN (CDCI3) δ 12,1 (br s, 1H, NH); 9,0 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,1 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 4,4 (m, 1H, NCH); 3,1 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,3-1,7 (m, 7H). MS(ES) 431 (M+1).
Exemplo 688: Trifluoroacetato de 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)sulfonil]benzonitrila
<formula>formula see original document page 257</formula>
2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]cicloexilmetil)sulfinil]benzonitrila (17,2 mg, 0,0000400 mol) (21 mg de sal de TFA), foi dissolvido em DCM (10 mL) e resfriado a 0°C. A esta mistura foi adicionado MCPBA (18 mg, 0,0000800 mol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 0°C, e em seguida durante 16 horas em temperatura ambi- ente. HPLC e LCMS mostraram 80% de área de produto, e 3% de área de sulfóxido. O MCPBA foi removido empregando-se uma lavagem de NaHCO3 saturado, e A mistura lavada resultante foi concentrada por roto-evaporação. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm χ 100 mm C18; 23% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,0 minuto, para 43% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 447 nm; tempo de retenção, 5,1 minutos. O produto foi isolado do eluente por seca- gem por congelamento. A produção foi 5 mg do sal de TFA. 1H RMN (de· DMSO) δ 12,70 (br s, 1H, NH); 8,83 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,21 (dd, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,01 (td, 1H); 7,95 (td, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 4,34 (m, 1H, NCH); 3,62 (d, 2H); 2,28 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,72 (m,4H). MS(ES) 447 (M+1).
Exemplo 689: Trifluoroacetato de 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila
<formula>formula see original document page 257</formula>
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]cicloexanona
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (309 mg, 0,980 mmol) em ACN (6 mL) foi adiciona- do 2-cicloexen-1-ona (190 μL, 01,96 mmol), seguido por DBU (40 μl, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada durante uma hora ponto no qual LCMS indicou a adição completa. A mistura foi reduzida a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto (397 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,05- 2,90 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), - 0,06 (s, 9H). MS (El) m/z = 412,2 (M+H).
Etapa 2: (2E,Z)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-iljcicloexilidenoacetonitríla
A uma solução de t-BuOK em THF (1,0 M, 0,255 mL, 0,255 mmol) a O2C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (43 pL, 0,27 mmol) em THF (0,6 mL) gota a gota. A reação foi mantida durante 10 minutos, em seguida uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanona (100,0 mg, 0,2430 mmol) em THF (0,34 mL) foi adicionado gota a gota. Após a adição comple- ta, o banho de resfriamento foi removido e a reação foi mantida em tempera- tura ambiente durante 16 horas, ponto no qual LCMS indicou a completa adição para produzir o produto desejado como uma mistura de isômeros E e Z (87,9 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,84 (s, 0,5H), 8,83 (s, 0,5 H), 8,27 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (s, 0,5H), 7,39 (s, 0,5H), 6,81 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H), 5,67 (s, 2H), 5,28 (s, 0,5H), 5,24 (s, 0,5H), 4,4 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,1-2,8 (m, 2H), 2,5-2,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (El) m/z= 435,2 (M+H).
Etapa 3: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -iljcicloexilacetonitrila
A (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexilidenoacetonitrila (42,0 mg, 0,0966 mmol) foi adicionado THF (0,5 mL). A solução resultante foi resfriada a - 78°C, e em seguida 1,0 M de L-Selectride® em THF (120 μL, 0,12 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi mantida a -78°C durante 1 hora ponto no qual LCMS indicou a completa redução. A reação foi interrompida brus- camente a -78°C pela adição de NH4CI aquoso saturado e EtOAc, e foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. As fases foram separa- das e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCI saturado, e em seguida foi secada sobre MgSO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto (26,5 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,84 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,6-1,4 (m, 11H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (El) m/z = 437,2 (M+H).
Etapa 4:Trifluoroacetato de 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]cicloexilacetonitrila
A 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila (30,1 mg, 0,0689 mmol) foi adicionado DCM (1,0 mL) e TFA (1,0 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, ponto no qual LCMS indicou a completa cli- vagem ao intermediário de N-hidroximetila. O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 mL) seguido por etilenodiamina (37 pL, 0,55 mmol), após o que a reação foi agitada durante 5 horas, ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para fornecer o produto como um sal de TFA (24 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 8,91 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,58 (d, 2H), 2,5-1,5 (m, 9H). MS (El) m/z= 307,10 (M+H).
Exemplo 690: bis(trifluoroacetato) de 5-((cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-incicloexil)tio)-1 H-1,2,4-triazol-3-amina
<formula>formula see original document page 259</formula>
Etapa 1: trans-4-[4-(7-[2-(TrimetHsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]cicloexanol
A solução de 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanona (662 mg, 1,61 mmol) em THF (5 mL) foi resfriadà a O9C e tetraidroaluminaío de lítio (2M em THF, 0,804 mL, 1,61 mmol) foi adicionado vagarosamente. A mistura foi deixada aquecer vagarosamente à temperatura ambiente até LCMS indicar a completa redu- ção. A reação foi resfriada a O9C e interrompida bruscamente com adição gota a gota de água (0,5 mL). DCM foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, após o que os sólidos precipitados foram removidos por filtragem. O filtrado foi reduzido a vácuo para deixar um sólido branco (0,63 g, 99%). HPLC do sólido mostrou uma relação de aproximadamente 4:1 de produto trans a eis. Tlc (6:3:1 EtOAc.hexa- nos:isopropanol) forneceu um Rf de 0,25 para o produto eis , e 0,18 para o produto trans. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel para recuperar 230 mg do álcool trans puro e 25 mg puro do álcool eis, e 350 mg de isômeros misturados.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,83 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 0,06 (s,9H). MS (El) m/z= 414 (M+H).
• Etapa 2: Metanossulfonato de trans-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljcicloexila
A trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1-il]cicloexanol (154 mg, 0,372 mmol) foi adicionado DCM (1,0 mL) e TEA (73 pL, 0,52 mmol). A solução resultante foi em seguida res- friada a O9C e cloreto de metanossulfonila (34 pL, 0,45 mmol) foi adicionado.
A reação foi mantida durante 2 horas, ponto no qual tlc e LCMS indicaram a conclusão da reação. A reação foi dividida entre água e DCM, as fases fo- ram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais solvente. A fase or- gânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCI saturado, em se- guida foi secada sobre MgSÜ4 e reduzida a vácuo para fornecer o produto bruto o qual foi empregado sem outra purificação (173 mg, 95%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,83 (s, 1Η), 8,24 (s, 2Η), 8,24 (s, 1 Η), 7,39 (d, 1Η), 6,80 (d, 1Η), 5,67 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), - 0,06 (s, 9H). MS (El) m/z= 492,1 (M+H).
Etapa 3: bis(trifluoroacetato) de 5-({cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]cicloexil}tio)-1H-1,2,4-tríazol-3-amina
A uma solução de metanossulfonato de trans-4-[4-(7-[2- (trimetilsiliI)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazoI-1 -il]cicloexi!a (42 mg, 0,085 mmol) em DMF (800 pL) foi adicionado 3-amino-1H-1,2,4- triazol-5-tiol (30 mg, 0,26 mmol) e K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol). A reação foi selada e mantida a IOO9C durante 2 horas ponto no qual LCMS indicou a conversão ao produto desejado. A reação foi diluída com água e extraída sucessivamente com éter, acetato de etila, e álcool 3:1 clorofórmio:isopro- pila. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, secada sobre MgSClt β reduzida a vácuo, e o produto bruto foi pu- rificado por cromatografia de coluna para fornecer 5-({cis-4-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexil}tio)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (27,3 mg, 63%). Ao produto foi adi- cionado DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL), e a reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente ponto no qual LCMS indicou a completa clivagem ao intermediário de N-hidroximetila. O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 mL) seguido por NH4OH (0,3 mL), a reação foi agi- tada durante 16 horas ponto no qual LCMS indicou a completa desproteção. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para fornecer o produto como um sal de bis-TFA (15,1 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,25(m, 2H), 2,04 (m, 6H). MS (El) m/z = 382,2 (M+H).
Exemplo 691: Trifluoroacetato de N-(5-[({cis-4-[4-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexil)metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanoss ulfonamida <formula>formula see original document page 262</formula>
Etapa 1. N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirímidin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexilmetil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-Hmetanossulfonamida 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (30,00 mg, 5.706Ε-5 mois) foi dissolvido em DCM (2,00 mL, 0,0312 mol) com TEA (0,024 mL, 0,00017 mol) e foi resfriada a 0°C. À reação foi adi- cionado cloreto de metanossulfonila (0,0066 mL, 0,000086 mol) e a mistura resultante foi agitada a 0 cC durante 60 minutos, tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto. A reação foi cromatografada sobre sílica-gel empregando-se EtOAc como eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+1)+: 604
Etapa 2. N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetanossulfonamida
Em um frasco de base circular de 1 gargalo [A] N-5-[(cis-4-[4-(7- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetanoulfonamida (0,025 g, 0,000041 mol) foi dissolvido em DCM (3,00 mL, 0,0468 mol) e TFA (mL, 0,006 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a 25°C durante 16 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A rea- ção foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e foi dissolvida em metanol (2,00 mL, 0,0494 mol) e 16 M de amônia em água (0,2 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 25°C durante 3 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A rea- ção foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e foi purificada por LC preparativa para fornecer o produto como o sal de trifluoroacetato. LC/MS (M+1)+: 474, 1H RMN(CD3OD): 8,87 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (d, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,85 (m, 4H). Exemplo 692: [cis-4-[4-(7H-Pirroir2,3-dlpirímiclin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1H- 1.2.4-triazol-1-il)cicloexiHacetonitrila
<formula>formula see original document page 263</formula>
1H-1,2,4-Triazol (91,0 mg, 0,00132 mol), DBU (174 pL, 0,00070 mol), [A]4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidm H- pirazol-1-il]cicloexilidenoacetonitrila (86,4 mg, 0,000199 mol), e ACN (2,0 mL) foram agitados a temperatura ambiente. Após 4d, LCMS mostrou cerca de 58% de área de produto (dois picos, M+H 504, relação de 1:1). O DBU na reação foi neutralizada com TFA. o produto foi isolado por HPLC prepara- tiva empregando-se uma coluna de 30 mm x 100 mm C18; 32% de CH3CN- H2O (0,1% de TFA), 1 minuto, para 47% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em 254 nm; tempo de retenção, 5,1 (A) & 5,4 (B) minutos. O eluente foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para forne- cer 22 mg de (A) & 36 mg de (B).
Desproteção: Os produtos foram dissolvidos separadamente TFA (0,5 mL) e agitados durante 1 hora. LCMS mostrou a conversão ao de- rivado de hidroximetila (M+H 404). As soluções foram concentradas empre- gando-se um evaporador giratório para remover TFA. Metanol foi adiciona- do, e a mistura resultante foi novamente concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL), e hidróxido de amônio foi (0,25 mL) adicio- nado. A solução foi agitada 0,5 hora. LCMS mostrou a completa desprote- ção (M+H 374) e a mistura foi em seguida concentrada por roto-evaporação. Cada isômero foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma co- luna de 19 mm x 100 mm C18; 15% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 mi- nuto, para 32% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 374; tempo de retenção, 4,5 minutos (A) & 4,7 minutos (B). Os eluídos foram se- cados por congelamento. Produção de 13 mg de isômero A e 24 mg de i- sômero B (sais de TFA, sólidos brancos). A análise de RMN (incluindo NOÉ & COSY) foi consistente com a expectativa para as estruturas, com A=cis, e B=trans. RMN (cfe-DMSO) δ eis: 12,94 (br s, 1H, NH); 8,95 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 4,48 (m, 1 Η, NCH); 3,12 (s, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,07 (m, 4H); 1,69 (m, 2Η), MS(ES) 374 (Μ+1), trans: 12,85 (br s, 1Η, NH); 8,94 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 4,50 (m, 1H, N- CH); 3,48 (s, 2H); 2,42-2,10 (m, 8H). MS(ES) 374 (M+1).
Exemplo 705: Trifluoroacetato de 3-1-r4-(7H-Pirroir2,3-d1pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il1but-3-in-1-il-benzonitrila
<formula>formula see original document page 264</formula>
Etapa 1: 3-{1-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4-iiy 1H-pirazol-1 -il]but-3-in-1-iljbenzonitrila
<formula>formula see original document page 264</formula>
1 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexano (0,31 mL) foi a- dicionado gota a gota a uma solução de 3-(3-cianofenil)-3-[4-(7-[2- (trimeti!silil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]propanoato de metila (100 mg, 0,0002 mol) (preparado empregando-se um procedimen- to análogo ao Exemplo 712, Etapa 1) em DCM (3 mL, 0,05 mol) e a mistura foi resfriada a -78 °C. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 4 ho- ras e foi mais tarde interrompida bruscamente com metanol frio (3 mL, 0,07 mol). A reação foi deixada aquecer a 0°C e carbonato de potássio (60 mg, 0,0004 mol) e reagente Bestmann-Ohira (1.5 eq, 57 mg) (E. Quesada e ou- tros, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e em seguida dividida en- tre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com NaCI satura- do, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bru- to. O produto bruto foi purificado empregando-se sílica-gel (EtOAC/Hexano 1:3 para 1:1) para fornecer o produto desejado, 3-{1-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)- etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]but-3-in-1 - iljbenzonitrila (40 mg de mistura), m/z = 469 (M+1).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3- 1-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1 -il]but-3-in-1 -ilbenzonitríla
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 712, E- tapa 4, o composto do título foi preparado (4,5 mg, 46%) como um sólido branco amorfo. 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 12,5 (b, 1H), 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7,8 (m 2H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 2,9 (s, 1H). m/z = 339 (M+1).
Exemplo 706: Trifluoroacetato de 3-(1-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]but-3-in-1 -il}benzaldeído
<formula>formula see original document page 265</formula>
Empregando-se o procedimento do Exemplo 705, o composto do título foi preparado como um produto secundário (4,5 mg, 46%) como um sólido branco amorfo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7,9 (m 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 5,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 2,9 (s, 1H). m/z = 342.
Exemplo 712: Trifluoroacetato de 4-[1-(3-Metóxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-ill- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 265</formula>
Etapa 1: 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-iljpropanoato de metila
<formula>formula see original document page 265</formula>
A solução de (2E)-3-fenilacrilato de metila (500 mg, 0,003 mol) em ACN (2 mL, 0,04 mol) foi vagarosamente adicionado a uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,5 g, 0,002 mol) em ACN (2 mL, 0,04 mol) e DBU (500 μl, 0,003 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel empregando-se EtOAc/Hexano (1:2 para 1:1) forneceu 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etó- xi]metil-7H-pirról[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de metila (500 mg, 70%) como um resíduo semi-sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 6,8 (d, 1H), 6 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 3H), 3,6 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,02 (s, 9H), m/z = 478 (M+1). Etapa 2: 3-Fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ol
<formula>formula see original document page 266</formula>
Hidreto de diisobutilalumínio em hexano (1 M, 0,69 mL) foi adi- cionado a uma solução de 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de metila (150 mg, 0,00031 mol) em DCM (3 mL, 0,05 mol) e a mistura foi resfriada a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada durante 1 hora a -78 °C e foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi interrompida bruscamente com metanol (100 μL), e cloreto de amônio satu- rado (100 μL), e em seguida absorvida em acetato de etila secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 3-fenil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]propan-1 -ol (130 mg, 92%) como um óleo. m/z = 450 (M+1).
Etapa 3: 4-[1-(3-Metóxi-1 -fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 266</formula>
Hidreto de sódio (9,6 mg, 0,00040 mol) foi adicionado a uma so- lução de 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]propan-1-ol (120 mg, 0,00027 mol) em DMF (3 mL, 0,04 mol) e a mistura foi resfriada a 0°C. A reação foi agitada durante 20 minutos e iodeto de metila (22 μL, 0,00035 mol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi di- vidida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl satura- do, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 4-[1 -(3- metóxi-1 -fenilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2t3- d]pirimidina (100 mg, 88%) como um semi-sólido. m/z = 464 (M+1). Etapa 4:Trifluoroacetato de 4-[1-(3-Metóxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]- 7H- pirrol[2,3-d]pirimidina
Ácido trif|uoroacético (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado a uma mis- tura de 4-[1-(3-metóxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (80 mg, 0,0002 mol) em DCM (3 mL, 0,05 mol) em temperatura ambiente. O material de partida foi con- sumido após agitação durante 2 horas e a solução de reação foi concentrada para remover o TFA. A reação bruta foi diluída com metanol (3 mL, 0,07 mol) e foi tratada com etilenodiamina (0,3 mL, 0,004 mol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas e foi concentrada e purificada empregando-se HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN: água contendo 0,2% de TFA1 para fornecer o composto do título (43 mg, 60%) como um sólido amorfo branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,2 (b, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,4 (m, 1H). m/z = 334 (M+1). Exemplo 715: Trifluoroacetato de 3-1-r4-(7H-Pirroir2.3-d1pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il1but-3-en-1 -ilbenzonitrila
Uma mistura de [4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4- il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (20 mg, 0,00005 mol) em DMF (2 mL, 0,02 mol) e cianeto de zinco (60 mg, 0,0005 mol) foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio. A mistura foi em seguida tratada com tetracis(trifenil- fosfina)paládio(O) (40 mg, 0,00003 mol), novamente desgaseificada com ni- trogênio, e foi em seguida aquecida em um reator de microondas a 170°C durante 15 minutos. A reação foi deixada resfriar, foi filtrada e purificada por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN/água/TFA para fornecer o composto do título (10 mg, 40%) como um sólido amorfo branco.
1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,1 (b, 1H), 5,6-5,8 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3 (m, 1H). m/z = 341 (M+1).
Exemplo 716: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1 -il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirroi[2,3- d]pirimidina
<formula>formula see original document page 268</formula>
Etapa 1: 3-(3-Bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trímetiísilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal
<formula>formula see original document page 268</formula>
Hidreto de diisobutilalumínio em hexano (1 M, 4 mL) foi adicio- nado a uma solução a -78°C de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2- (tnmetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pinmidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanoato de etila (600 mg, 0,001 mol) em DCM (6 mL, 0,09 mol). Após agitação du- rante 4 horas, a reação foi interrompida bruscamente com metanol frio (300 μL), e em seguida cloreto de amônio saturado (500 μL) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 1 hora. A reação foi dividida entre á- gua e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluindo com hexano: EtOAc, (2:1 para 1:2), para fornecer 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanal (400 mg, 70%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,9 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,9 (s, 1 Η), 8,9 (s, 1Η), 8,4 (s, 2Η), 7,6 (d, 1Η), 7,5 (d, 1 Η), 7,4 (d, 1Η), 7,3-7,4 (m, 2Η), 6,8 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (dd, 1H), 1,0 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). m/z = 526, 528 (M+1).
Etapa 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 269</formula>
Terc-butóxido de potássio em THF (1M, 200 μL) foi adicionado a uma solução de iodeto de metiltrifenilfosfônio (80 mg, 0,0002 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora e em seguida resfriada a -78 °C. 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metn-7H-pirrol[2,3-d]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (90 mg, 0,0002 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente gradualmente. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer um ó- leo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com EtO- Ac:Hexano, (1:1) para fornecer 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol- 4-il-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (35 mg, 40%) como um óleo. m/z = 524, 526 (M+1).
Etapa 3: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 712, E- tapa 4, porém empregando-se 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol- 4-il-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina o composto do título foi preparado (10 mg, 30%) como um sólido amorfo branco, 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,9(s,1H), 8,8(s,1H), 8,4(s,1H), 7,8(s,1H), 7,7(s,1H), 7,5 (m,2H), 7,3(m,1H), 7,1(s,1H), 5,7(m,2H), 5,2(d,1H), 5,0(d,1H), 3,2(m,1H), 3,0(m,1 H). m/z = 394, 396 (M+1).
Exemplo 717: 3-(4,4-Difluoro)-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirímidin-4-il)-1H-pirazol- 1 -inbut-3-en-1 -ilbenzonitrila
<formula>formula see original document page 270</formula>
Etapa 1: 4-{1 -[1 -(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il}-7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-7H^irrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 270</formula>
A uma solução de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etó- xi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (0,05 g, 0,00009 mol) em N,N-dimetilacetamida (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado trifenilfosfina (0,1 g, 0,0006 mol), dibromodifluorometano (50 uL, 0,0006 mol) e 0,76 M de zinco em THF (0,7 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 18 horas. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgâni- ca foi lavada com NaCI saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentra- da para fornecer um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com EtOAc, Hexano (1:2) para fornecer 4-{1 -[1 -(3-bromofenil)-4,4- difluorobut-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il}-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (20 mg, 40%) como um óleo pálido, m/z = 560, 562 (M+1).
Etapa 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 270</formula>
Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 712, E- tapa 4, porém empregando-se 4-{1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1- il]-1 H-pirazol-4-il}-7-{[2-(trimeti!silil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimi^ o composto 4-1 -[1 -(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina foi preparado (30 mg, 99%) como um óleo. m/z = 430, 432 (M+1). Etapa 3: 3-4,4-diflúor-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3- en-1 -ilbenzonitríla
<formula>formula see original document page 271</formula>
Uma mistura de 4-1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]- 1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (30 mg, 0,00007 mol) em DMF (2 mL, 0,02 mol) e cianeto de zinco (80 mg, 0,0007 mol) foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura foi em seguida tratada com tetracis(trifenil- fosfina)paládio(O) (50 mg, 0,00004 mol) e foi desgaseificada com nitrogênio, e em seguida foi aquecida em microondas a 170 0C durante 15 minutos. A reação foi em seguida deixada resfriar, filtrada e purificada por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN/água/TFA para fornecer o composto do título (10 mg, 30%) como um sólido amorfo branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7 -7,8 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9(m, 1H). m/z = 377 (M+1).
Os seguintes compostos na Tabela 14 foram preparados como indicado na coluna rotulada "Prep. Ex. N-' e os detalhes de certos procedimentos sintéti- cos exemplares são fornecidos na Tabela 14 seguinte.
Tabela 14
<formula>formula see original document page 271</formula>
<table>table see original document page 271</column></row><table> 727 <table>table see original document page 272</column></row><table> <table>table see original document page 273</column></row><table>
* A Etapa 1 do Exemplo 731 foi modificada como segue: Os Ph3P e CF2Br2 foram combinados em DMAC a O°C e em seguida deixados aquecer à temperatura ambiente até a formação de ylid ser completa como determinado por LCMS. A solução da ylid foi em seguida re-resfriada a O°C e o aldeído e zinco foram adicionados à solução de ylide a reação foi vaga- rosamente aquecida à temperatura ambiente. Exemplo 727: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H- pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 274</formula>
Etapa 1: ácido (2E)-3-Ciclopentilacrílico
A uma solução de ácido malônico (1,06 g, 10,2 mols) em piridina (1,25 mL) foi adicionado piperidina (0,15 mL) e ciclopentanocarbaldeído (1,00 g, 10,2 mmols). A mistura foi aquecida a 40°C durante 2 horas, segui- do por agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em seguida resfriada em um banho gelado e 2N de HCI foi adicionado para acidificar. O produto foi extraído com éter. O extrato de éter foi lavado com HCI aquoso e salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (1,30 g, 77%), o qual foi em- pregado sem outra purificação.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,06 (dd, 1H), 5,80 (dd, 1H), 2,70- 2,54 (m, 1H), 1,93-1,32 (m, 8H); MS(ES):141(M+H).
Etapa 2. (2E)-3-ciclopentilacrilato de metila
A uma solução de ácido (2E)-3-ciclopentilacrílico (1,3 g, 9,3 mmols) em DCM (65 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (3,1 mL, 37 mmols), gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 40 minu- tos, em seguida em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis fo- ram evaporados para fornecer cloreto de (2E)-3-ciclopentilacriloíla como um líquido incolor. Uma porção deste cloreto de (2E)-3-ciclopentilacriloíla (0,75 g, 4,7 mois) foi dissolvida em metanol (10 mL) e a solução resultante foi agi- tada durante 2 horas. O solvente foi evaporado para fornecer o produto (700 mg, 96%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,94 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,66-2,50 (m, 1H), 1,92-1,27 (m, 8H).
Etapa 3. 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanoato de metila
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,9 g, 9,2 mmol) e (2E)-3-ciclopentilacrilato de metila (1,70 g, 11,0 mmol) em ACN (100 mL), foi adicionado DBU (2,7 mL, 18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 96 horas. O ACN foi re- movido a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. Esta solução foi lavada com 1,0 N de HCI, seguido por salmoura, e em se- guida secada sobre sulfato de sódio, e o solvente removido a vácuo. A cro- matografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (2,73 g, 63%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,84 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,46 (dt, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,18 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,59-2,42 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,75-1,10 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):470(M+H).
Etapa 4. 3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trímetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal
A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de metila (0,501 g, 1,07 mmol) em THF (5,0 mL) a -78°C foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (2,35 mL) gota a gota. A reação foi agitada com aquecimento gradual a -10°C durante o curso de 2 horas. Nesta temperatu- ra, uma outra porção de 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (1,50 mL) foi adicionado. Quando a reação foi determinada estar completa por LCMS, uma solução saturada de tartarato de K/Na foi adicionado, segui- do por éter. A mistura resultante foi agitada durante duas horas em tempe- ratura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com água, e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removi- do a vácuo para fornecer um óleo viscoso, o qual foi empregado sem outra purificação.
MS(ES):442(M+H).
A uma solução de cloreto de oxalila (0,108 mL, 1,28 mmol) em DCM (10,0 mL) a -78 °C foi adicionado DMSO (151 pL, 2,13 mmols). Após agitar durante 5 minutos, 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ol (471 mg, 1,07 mmol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos a - 78°C. TEA (594 μL, 4,26 mmols) foi em seguida adicionado. A mistura re- sultante foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante o curso de 30 minutos. Água foi adicionada, e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 0,1 N de HCI, água, so- lução de bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e foi em seguida seca- da sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-60% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (384 mg, 82%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 9,73 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,88 (br s, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,66-4,49 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (ddd, 1H), 2,95 (ddd, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,01 - 1,21 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):440(M+H).
Etapa 5. 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-1-il)-1-H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,207 mL) em THF (2,0 mL) a OsC foi adicionado brometo de trifenilmetilfos- fônio (77,8 mg, 0,218 mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperatu- ra ambiente e deixada agitar durante 30 minutos. Uma solução de 3- cictopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanal (0,100 g, 0,228 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi interrompida bruscamente pela adição de so- lução de cloreto de amônio saturado e o produto foi em seguida extraído com éter. O extrato de éter foi secado sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (40 mg, 44%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,84 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,83 (br s, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,60 (ddt, 1H), 5,01 (dq, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 3,99 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 2,79-2,60 (m, 2H), 2,60- 2,40 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 5H), 1,37-1,12 (m, 2H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):438(M+H). Etapa 6. Salde trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol- 4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
4-[1 -(1 -Ciclopentilbut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsiliOetóxnmetil-TH-pirrol^.S-djpirimidina (13 mg, 0,030 mmol) foi dis- solvido em DCM (3 mL) e TFA (0,5 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi remo- vido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (2 mL), e 6 N de NaOH (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradi- ente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (10 mg, 80%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,73 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,60 (ddt, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,91- 4,87 (m, 1H), 4,23 (dt, 1H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,47-2,34 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,68-1,22 (m, 6H), 1,21 -1,09 (m, 1H); MS(ES):308(M+H).
Exemplo 729: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)- 1H-pirazol-4-il1-7H-pirroir2.3-dlpirimidina
Etapa 1: Sal de trifluoroacetato de 4-[1 -(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H- pirazol-4-il]- 7-[2-(trime tilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
A solução de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (preparado no Exemplo 727, Etapa 5) (54,0 mg, 0,123 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado a uma solu- ção etérea recentemente preparada do excesso de CH2N2 mantida a 0°C.
Acetato de paládio (10,0 mg, 0,044 mol) foi adicionado. Após descansar durante 2 horas, o excesso de CH2N2 foi interrompido bruscamente pela adi- ção de ácido acético. A solução foi em seguida diluída com mais DCM, la- vada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturado, água, e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vá- cuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (13 mg, 18%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 9,05 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,59 (t, 2H), 2,57- 2,36 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 1H), 1,79-1,40 (m, 6H), 1,37- 1,09 (m, 2H), 0,97 (t, 2H), 0,55-0,26 (m, 3H), 0,07- '0,15 (m, 11H); MS(ES):452(M+H).
Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H- pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H- pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (13 mg, 0,023 mol) foi agitado em temperatura ambiente em uma solução de DCM (2 mL) contendo TFA (1,5 mL) durante duas horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em THF (3 mL), e 6N de NaOH (2 mL) foi adicionado. Após agitação durante uma hora, a mistura foi dividi- da entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC 1 preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (9 mg, 90%).
1H RMN (400 MHz, de-DMSO): δ 12,75 (S1-IH)1 8,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,19 (dt, 1H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,68-1,37 (m, 5H), 1,35-1,08 (m, 3H), 0,43-0,26 (m, 2H), 0,24-0,13 (m, 1H), 0,07- Ό,03 (m, 1H), 0,14- ' 0,24 (m, 1H); MS(ES):322(M+H).
Exemplo 730: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H- pirazol-4-in-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 278</formula> Etapa 1. 4-[1-(1 -Ciclopentilbut-3-in-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]- 7-[2-
(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
A uma mistura de carbonato de potássio (38,4 mg, 0,278 mmol) em metanol (2,0 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de 3-ciclopentil-3-[4- (7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanal (preparado como no Exemplo 727, Etapa 4) (61,0 mg, 0,139 mmol) em metanol (1,0 mL), seguido por uma solução de (1-diazo-2- oxopropil)fosfonato de dimetila (40,0 mg, 0,208 mmol) em metanol (1,0 mL). A mistura foi vagarosamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, cloreto de amônio saturado, e em seguida secados sobre sulfato de sódio e o sol- vente foi removido a vácuo para fornecer o produto, o qual foi empregado sem outra purificação (52 mg, 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,85 (s, 1H), 8,47 (s, TH), 8,29 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,14 (ddd, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,90 (ddd, 1H), 2,79 (ddd, 1H), 2,66-2,49 (m, 1H), 1,98 (t, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,78-1,44 (m, 5H), 1,39-1,11 (m, 2H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):436(M+H).
Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol- 4-il]- 7H-pirrol[2,3-d]pirímidina
A solução de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (52 mg, 0,12 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (1 mL) foi agitada durante 2 horas. Os solventes foram remo- vido a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (3 mL) e 6N de NaOH (2 mL) foi adicionado. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi dividi- da entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfa- to de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN con- tendo 0,1 % de TFA) forneceu o produto (30 mg, 60%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,72 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,34 (dt, 1H), 2,97-2,69 (m, 3Η), 2,50-2,32 (m, 1 Η), 1,93-1,77 (m, 1 Η), 1,70-1,09 (m, 7H); MS(ES):306(M+H).
Exemplo 731: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Cíclopentilbutil)-1H-pirazol-4- in-7H-pirrol[2,3-dlpirimidina
<formula>formula see original document page 280</formula>
Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H- pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (preparado no Exemplo 729) (20 mg, 0,048 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) e uma quantidade catalítica de 5% de Pd-C foi adicionado. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de hidro- gênio por meio de um balão afixo. Após 2 horas, a mistura foi filtrada e puri- ficada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto (14 mg, 69%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): .δ 12,73 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,11 (dt, 1H), 2,43-2,26 (m, 1H), 2,02-1,70 (m, 3H), 1,68-1,35 (m, 4H), 1,33-0,89 (m, 5H), 0,83 (t, 3H); MS(ES):310(M+H).
Exemplo 732: Sal de trifluoroacetato de 4-n-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobut-3- en-1-il)-1H-pirazol-4-in-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 280</formula>
Etapa 1. 4-[1-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1 -il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (preparado como no Exemplo 727, Etapa 4) (181 mg, 0,41 mmol) em N,N-dimetilacetamida (3,6 mL) foi adicionado trifenilfosfina (294 mg, 1,12 mmol) seguido por dibromodi- fluorometano (235 mg, 1,12 mmol). Zinco Rieke® (1,8 mL de uma suspen- são de 2,5 g em 50 ml de THF) foi em seguida adicionado em uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi dividido entre éter e água. A camada de éter foi lavada com água, e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo. A croma- tografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-30% de ace- tato de etila em hexanos) forneceu o produto (104 mg, 53%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,91 (s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,05 (ddd, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,07-0,87 (m, 10H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):474(M+H).
Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1- il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
Uma solução de 4-[1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H- pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (41 mg, 0,086 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (1,5 mL) foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A solução foi em seguida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em THF (3 mL), e 6N de NaOH (2 mL) foi adicionado. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparati- va/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto desejado (39 mg, 98%).
1H RMN (400 MHz1 d6-DMSO): δ 12,72 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,32 (ddt 1H), 4,20 (dt, 1H), 2,72-2,37 (m, 3H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,69-1,06 (m, 7H); MS(ES):344(M+H).
Onde os receptores conjugados, tais como foram empregados no Exemplo 737, Etapa 3 não foram comercialmente disponíveis, tais com- postos foram gerados de acordo com o procedimento fornecido abaixo para (2E)-3-(tetraidrofuran-3-il)acrilato de etila (com respeito a preparação do E- xemplo 733).
Preparação de (2E)-3-(tetraidrofuran-3-il)acrilato de etila:
<formula>formula see original document page 281</formula> Etapa A: Tetraidrofuran-3-carbaldeído
A uma solução de periodinano de Dess-Martin (3,37 g, 7,95 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado tetraidrofuran-3-ilmetanol (0,701 mL, 7,23 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras, e o solvente foi em seguida removido a vácuo. A cromatografia de colu- na instantânea (empregando-se DCM como eluente) forneceu o produto co- mo um óleo pálido, o qual foi empregado sem outra purificação.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 9,65 (d, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 2H).
Etapa B: (2E)-3-(tetraidrofuran-3-il)acrílato de etila
A uma mistura a 0°C de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (382 mg, 9,40 mmol) em DMF (15,0 mL) (THF pode também ser empregado) foi adicionado fosfonoacetato de trietila (1,72 mL, 8,68 mmols) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, em seguida foi re-resfriada a 0°C, tempo no qual uma solução de tetraidrofuran-3-carbaldeído (724 mg, 7,23 mmols) em DMF (4,0 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada nesta temperatura durante 1,5 hora, tempo no qual a mistura foi diluída com água e o produto foi extraído com éter. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e o solvente removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (640 mg, 52%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,87 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 3,96- 3,88 (m, 2H), 3,81 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 25 1H), 2,03 (s,3H), 1,79 (dq, 1H).
Exemplo 736: Sal de trifluoroacetato de 4-ri-(1-Ciclopentil-4.4-difluorobutil)- 1H-pirazol-4-in-7H-pirrolí2.3-dlpirimidina
<formula>formula see original document page 282</formula> .TFA
Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1 -Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en- 1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (preparado como no Exemplo 731) (20,0 mg, 0,041 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), e uma quanti- dade catalítica de 5% de Pd sobre C foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, sob uma atmosfera de hidrogênio fornecida por um balão afixo. A mistura foi filtrada e purificada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN con- tendo 0,1 % de TFA) para fornecer o produto (4 mg, 21 %).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,74 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,05 (tt, 1H), 4,17 (dt, 1H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,14-1,08 (m, 12H); MS(ES):346(M+H).
Exemplo 737: Sal de trifluoroacetato de 3-(1-MetilciclopentiO-3-r4-(7H- pirrolf2,3-dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -illpropanonitrila
<formula>formula see original document page 283</formula>
Etapa 1. 1-MetilcicIopentanocarbaIde ido
A uma solução de ciclopentanocarbaldeído (1,00 mL, 9,36 mmols) em DCM (47 mL) a O9C foi adicionado terc-butóxido de potássio sóli- do (1,44 g, 12,2 mmols) em uma porção seguido por iodeto de metila (1,7 mL, 28 mmols) em uma porção. Após 30 minutos a 0SC, a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada naquela temperatura durante 16 horas. A mistura foi derramada em salmoura, e as camadas fo- ram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, de- cantada e concentrada, e empregada sem outra purificação na Etapa 2. Etapa 2: (2Z)- e (2E)-3-(1-Metilciclopentil)acrilonitrila
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (9,36 mL) a OeC foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (1,59 mL, 9,81 mmols) em THF (10 mL) gota a gota. O banho de resfria- mento foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente seguido por re-resfriamento a 0°C, tempo no qual uma solução de 1 - metilciclopentanocarbaldeído (1,0 g, gerado na Etapa 1) em THF (2 mL) foi adicionado gota a gota. O banho foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foi adicionado água e éter de etila. A camada aquosa foi outra vez extraída com éter de etila. Os ex- tratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e adsorvidos em sílica-gel a vácuo. A cromatografia de colu- na instantânea(eluindo com um gradiente de 0-10% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto como uma mistura com hexanos, produto qual foi empregado sem outra purificação na Etapa 3.
Etapa 3: Sal de trifluoroacetato de 3-(1-Metilciclopentil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
A uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,134 g, 0,426 mmol) em ACN (3 mL) foi adiciona- do uma mistura de (2Z)- e (2E)-3-(1-metilciclopentil)acrilonitrila (0,12 g, 0,9 mmol) seguido por DBU (0,13 mL, 0,90 mmol). A reação foi aquecida a 60°C durante 6 horas. O ACN foi removido a vácuo. Acetato de etila foi adi- cionado, seguido por 0,1 N de HCI. A camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente foi evaporado. O material bruto foi desprotegido por agitação com TFA (2 mL) em DCM (8 mL) durante 2 horas. O solvente e TFA foram removidos a vá- cuo. THF (8 mL) foi empregado para dissolver o resíduo, e 6,0 M de hidróxi- do de sódio em água (8 mL) foi adicionado. A reação foi agitada nesta mis- tura básica durante 2 horas. Acetato de etila foi empregado para extrair o produto. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (44 mg, 24%).
1H RMN (400 MHz, de-DMSO): δ 12,71 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,72 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 1,74-1,51 (m, 6H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1,09-1,00 (m, 1H), 0,97 (s, 3H); MS(ES):321 (M+H).
Exemplo 739: Sal de trifluoroacetato de 1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrolí2,3- dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illetilciclopropanocarbonitrila <formula>formula see original document page 285</formula>TFA
Etapa: 1-(Hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila
1-cianociclopropanocarboxilato de etila (801 mg, 5,76 mmols) em THF (12,0 mL) foi tratado com tetraidroborato de lítio (251 mg, 11,5 mmols). A solução foi aquecida ao refluxo durante 1,5 hora. Em resfriamen- to à temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente com á- gua, e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram seca- dos sobre MgS04, filtrados e concentrados para fornecer um óleo pálido, o qual foi empregado sem outra purificação na etapa seguinte (482 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,61 (s, 2H), 1,27 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H).
Etapa: 1-FormilciclopropanocarbonitriIa
Periodinano de Dess-Martin (1,11 g, 2,62 mmols) foi dissolvido em DCM (12 mL) e 1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila (231 mg, 2,38 mmols) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante uma hora. A mistura foi em seguida purificada por cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-80% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto (106 mg, 46%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,35 (s, 1H), 1,79-1,74 (m, 4H). Etapa 3: 1-[(E)-2-Cianovinil]ciclopropanocarbonitrila
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (1,12 mL) a 0°C foi adicionado vagarosamente gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (210 mg, 1,2 mmol) em THF (2 mL). O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A solução foi em seguida re-resfriada a OsC e uma solução de 1- formilciclopropanocarbonitrila (101 mg, 1,06 mmol) em THF (1,0 mL) foi adi- cionado gota a gota. O banho frio foi removido e a reação foi agitada duran- te 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com éter e água, a solução de éter foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. A croma- tografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-60% de éter de etila em hexanos) forneceu o produto (24 mg, 19%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5,94 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 1,80 (dd, 2H), 1,39 (dd, 2H).
Etapa 4: 1-2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopropanocarbonitrila
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (61,4 mg, 0,195 mmol) e 1-[(E)-2- cianovinil]ciclopropanocarbonitrila (23 mg, 0,19 mmol) em ACN (2 mL) foi adicionado DBU (58 uL, 0,39 mmol) e a mistura resultante foi agitada duran- te 16 horas. O ACN foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. Esta solução foi lavada com 1,0 N de HCl, água, e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio, e o solvente removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-80% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (49 mg, 58%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,85 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,54 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 1,62 (ddd, 1H), 1,45 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,25 (ddd, 1H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):434(M+H).
Etapa 5: Sal de trifluoroacetato de 1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopropanocarbonitrila
1-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]etilciclopropanocarbonitrila (48 mg, 0,11 mmol) foi agitada em uma mistura de DCM (3 mL) e TFA (2 mL) durante 3 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi re-dissolvido em THF (3 mL). 6N de NaOH (2 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional bruta foi di- vidida entre acetato de etila e água. As camadas foram separdas e a cama- da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (20 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, Cl6-DMSO): δ 12,74 (s, 1 Η), 8,99 (s, 1Η), 8,88 (S, 1 Η), 8,60 (s, 1 Η), 7,83 (t, 1Η), 7,17 (dd, 1Η), 4,55 (dd, 1 Η), 3,66 (dd, 1Η), 3,54 (dd, 1Η), 1,55-1,30 (m, 4H); MS(ES):304(M+H).
Exemplo 740: N-[(1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etilciclopentil)metil]benzamida
<formula>formula see original document page 287</formula>
Etapa 1: 1-cianociclopentanocarboxilato de metila
A uma solução de ácido acético, ciano-, metil éster (2,66 mL, 30,3 mmolss) e 1,4-dibromobutano, (3,62 mL, 30,3 mmols) em acetona (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (8,37 g, 60,6 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada. O resíduo resultante foi dividido entre éter e solução de NH4Cl saturada, e a camada aquosa foi extraída com duas outras porções de éter. Os extratos etéreos combinados foram lavados com salmoura, e secados sobre sulfato de sódio, em seguida filtrados e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (elu- indo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (2,92 g, 63%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 3,82 (s, 3H), 2,30-2,21 (m, 4H), 1,93-1,82 (m,4H).
Etapa 2: 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]metilciclopentanocarboxilato de metila
A uma solução de 1-cianociclopentanocarboxilato de metila (1,26 g, 8,22 mmols) em metanol (100 mL) foi adicionado dicloreto de cobalto (2,1 g, 16,0 mmols). A mistura púrpura foi resfriada em um banho gelado. Te- traidroborato de sódio (3,11 g, 82,2 mmols) foi adicionado em porções com cautela (exotérmico) para fornecer uma mistura escura. Na conclusão da adição, o resfriamento foi descontinuado e a reação foi agitada durante 40 minutos sob nitrogênio e a reação foi interrompida bruscamente pela adição cuidadosa de 1N de HCI (700 ml). O metanol foi removido a vácuo, e a solu- ção foi em seguida tornada alcalina (pH ~ 9) pela adição de NH4OH(aq) con- centrado. A mistura foi extraída com DCM (6 vezes), e os extratos de DCM combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados para for- necer o produto bruto como um óleo amarelo pálido. A esta amina bruta em DCM (50 ml) fòi adicionado di-terc-butildicarbonato (1,31 g, 6,01 mmol) e a reação foi agitada a 25°C durante 30 minutos. A reação foi diluída com á- gua e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados fo- ram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e o solvente removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para produzir o produto desejado (1,5 g, 71 %).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 5,03 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,02-1,33 (m, 17H).
Etapa 3: [1-(hidroximetil)ciclopentil]metilcarbamato de terc-butila
A uma solução de 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]metilciclo- pentanocarboxilato de metila (1,50 g, 5,83 mmol) em THF (25,0 mL) a -78°C foi adicionado gota a gota 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (17,5 mL). A reação foi agitada durante 2 horas com aquecimento lento a - 10°C. Uma solução saturada de tartarato de K/Na foi adicionada, seguido por éter. Esta mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambi- ente e a camada orgânica foi separada e lavada com água, e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (1,03 g, 77%). 1H RMN (300 MHz1 CDCl3): δ 4,90 (br s, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 1,5-1,17 (m, 8H), 1,44 (s,9H).
Etapa 4: [(1-formilciclopentil)metil]carbamato de terc-butila
A uma solução de cloreto de oxalila (456 μL, 5,38 mmols) em DCM (30,0 mL) a -78°C foi adicionado DMSO (637 pL, 8,97 mmols) e a mis- tura resultante foi agitada durante 5 minutos. [1-(hidroximetil)ciclopen- til]metilcarbamato de terc-butila (1,03 g, 4,48 mmol) em DCM (10,0 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -78SC. TEA (2,50 mL, 17,9 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada. A fase orgânica foi lavada seqüencialmente com 0,1 N de HCI, água, solu- ção de bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (957 mg, 94%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 9,39 (s, 1Η), 4,94 (br s,1H), 3,25 (d,2H),1,89-1,46(m, 8H),1,41 (s,9H).
5 Etapa 5: (1-[(E)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butila e (1- [(Z)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butila
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (4,4 mL) a 0 0C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (820 mg, 4,6 mmols) em THF (6,0 mL) gota a gota. O banho frio foi removi- do e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi em segui- da re-resfriada a 0 °Ç e uma solução de [(1-formilciclopentil)metil]carbamato terc-butila de (952 mg, 4,19 mmols) em THF (4,0 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e a mistura a- quecida foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com éter e água. A camada orgânica foi separada e lavada seqüen- cialmente com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produ- to (1,05 g, 99%) como uma mistura de isômeros (E) e (Z).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,71 (d, 1H, E), 6,46 (d, 1H, Z), 5,36 (d, 1 Η, Z), 5,36 (d, 1H, £), 4,70 (br s, 1 Η, Z), 4,51 (br s, 1 Η, E), 3,25 (d, 2H, Z), 3,18 (d, 2H, E), 1,88-1,48 (m, 8H (E) e 8H (Z)), 1,43 (s, 9H (E) e 9H (Z)); MS(ES):151(M+H-Boc).
Etapa 6: [(1-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1-H]etilciclopentil)metil]carbamato de terc-butila
A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (355 mg,1,12 mmol) e (1-[(E)-2-cianovinil]ciclopen- tilmetil)carbamato de terc-butila e (1-[(Z)-2-cianovinilJciclopentilmetil)car- bamato de terc-butila como uma mistura de isômeros (329 mg, 1,31 mmol) em ACN (10 mL) foi adicionado DBU (0,168 mL, 1,12 mmol). A mistura re- sultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas seguido por aquecimento a 60SC durante 2,5 horas. O ACN foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (e- luindo com 0-55% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto (350 mg, 55%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 8,85 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,37 (br s, 1H), 4,52 (dd, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,90 (dd, 1Ή), 1,84- 1,47 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):566(M+H). Etapa 7: N-[(1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etilciclopentil)metil]benzamida
A solução de [(1-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopentil)metil]carbamato de terc-butila (175 mg, 0,309 mmol) em DCM (5 mL) e TFA (5 mL) foi agitada durante 3 horas e os solventes foram em seguida removidos a vácuo. O resíduo resultante foi agitado em uma mistura de THF (3 mL) e 6N de NaOH (3 mL) durante 3 horas. O THF foi removido a vácuo, e água (10 mL) foi a- dicionado. A mistura foi extraída com várias porções de DCM contendo 15% de isopropanol. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e os solventes foram removidos a vácuo para fornecer o produto, o qual foi empregado sem outra purificação. MS(ES):336(M+H).
A uma solução de 3-[1-(aminometil)ciclopentil]-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljpropanonitrila (31 mg, 0,060 mmol) e 1 cloreto de benzoíla (7,0 μL, 0,060 mol) em DCM (1,0 mL), foi adicionado TEA (17 μL, 0,12 mmol). Após 15 minutos, o solvente foi removido a vácuo e a mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo primeiro com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA, seguido por purificação cromatográfica, eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto (7 mg, 27%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68 (S, 1H), 8,55 (S, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 4,83 (dd, 1H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,68-1,12 (m, 7H); MS(ES):440(M+H).
Exemplo 741: Sal de trifluoroacetato de 3-1-[(Benzilóxi)metil1ciclopentil-3-[4- (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila. <formula>formula see original document page 291</formula>
Etapa 1:1-(Hidroximetil)ciclopentanocarbonitrila
Uma mistura de 1-cianociclopentanocarboxilato de metila (prepa- rada no Exemplo 740, Etapa 1) (500 mg, 3,0 mmols) em THF (7 mL) foi tra- tada com tetraidroborato de lítio (100 mg, 6,0 mmols). A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 3 horas, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi interrompida bruscamente pela adição de água, e foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, em seguida filtrados e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (387 mg, 95%). 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ3,62 (s, 2H), 2,39-1,60 (m, 8H).
Etapa 2: 1-[(Benzilóxi)metil]ciclopentanocarbonitrila
A uma solução de 1-(hidroximetil)ciclopentanocarbonitrila (0,30 g, 2,0 mmols) em DMF (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dis- persão em óleo mineral, 0,101 g, 2,52 mol). A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, seguida pela adição de brometo de benzila (0,28 mL, 2,4 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 64 ho- ras. Mais hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,060 g, 1,5 mmol) e brometo de benzila (0,18 mL, 1,5 mmol) foram adicionados e a rea- ção foi agitada durante um adicional de 30 minutos. Água foi em seguida adicionado à mistura, seguido por salmoura, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados e secados sobre sulfato de sódio, e o solvente foi em seguida removido a vácuo. Ao resíduo resul- tante foi adicionado água. O produto foi isolado por extração com éter de dietila. Os extratos etéreos foram secados sobre sulfato de sódio, e o solven- te foi evaporado. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (330 mg, 64%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,40-7,27 (m, 5H), 4,62 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,90-1,62 (m, 6H). Etapa 3: 1-[(Benzilóxi)metil]ciclopentanocarbaldeído
A üma mistura contendo 1 -[(benzilóxi)metil]ciclopenta- nocarbonitrila (0,16 g, 0,75 mmol) em tolueno (5 mL) a OeC foi adicionado 1,0 M de hidreto dè diisobutilalumínio em hexanos (0,8 mL). A reação foi agita- da a 0°C durante 1,5 horas, tempo durante o qual a nitrila de partida foi con- sumida. A reação foi resfriada a -78°C e interrompida bruscamente pela adi- ção de metanol. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e 3 N de HCl foi adicionado. Após agitar durante 45 minutos, NaCl sólido foi adicio- nado, e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. Os ex- tratos combinados foram secados (Na2SO4)1 e filtrados, e o solvente foi re- movido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea do resíduo resultan- te (eluindo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em hexanos) for- neceu o produto (20 mg, 12%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 9,60 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 4,52 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 6H). Etapa 4: (2E)- e (2Z)-3-1-[(Benzilóxi)metil]ciclopentilacrilonitrila
A uma solução agitada de cianometilfosfonato de dietila (18 pL, 0,11 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,10 mL). A mistura resultante foi agitada 30 minutos, após o que uma solução de 1-[(benzilóxi)metil]ciclopentanocarbaldeído (0,020 g, 0,092 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada duran- te 16 horas. Água foi em seguida adicionado à reação e a mistura resultante foi extraída com três porções de éter de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio, decan- tados do sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto, o qual foi empregado sem outra purificação na etapa de adição con- jugada subseqüente.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,37-7,27 (m, 5H), 6,80 (d, 1H (E)), 6,59 (d, 1H (Z)), 5,34 (d, 1H (E)), 5,33 (d, 1H (Z)), 4,53 (s, 2H (Z)), 4,50 (s, 2H (E)), 3,45 (s, 2H (Z)), 3,31 (s, 2H (E)), 1,80-1,55 (m, 8H); MS(ES)=242(M+H).
Etapa 5: Sal de trifluoroacetato de 3-1-[(Benzilóxi)metil]ciclopentil-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitríla
A uma mistura de (2E)- e (2Z)-3-1-[(benzilóxi)metil]ciclo- pentilacrilonitrila (gerada na Etapa 4) e 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,037 g, 0,12 mmol) em ACN (1,5 mL) foi adicionado DBU (18 μL, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida foi a- quecida a 60°C durante 28 horas. A mistura reacional foi diluída com éter de dietila e 0,1 N de HCI. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato de acetato de etila foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, decantado, e o solvente foi remo- vido a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (0,75 mL), e esta solução foi agitada durante 3 horas. Os solventes foram removidos a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em THF (5 mL) e 6,0 M de hidróxido de sódio em água (3 mL) e agitado durante 2 horas. A mistu- ra reacional foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados, e o solvente foi removido a vácuo. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) e liofilizada para fornecer o produto desejado (10 mg, 20% durante as duas etapas).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,71 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 7,19-7,16 (m, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,05 (d, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,66-1,27 (m, 7H); MS(ES):427(M+H).
Exemplo 742: Sal de trifluoroacetato de 3-[1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 293</formula>
Etapa 1:3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
A uma solução de ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]pirrolidina-3- carboxílico (1,0 g, 4,0 mmols) em THF (37 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de 1,0 M de borano em THF (16,4 mL). A reação foi dei- xada aquecer à temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e 10% de HCi (50 mL) foi adicionado. Após a adição, a mistura foi extraída com DCM1 e o extrato foi lavado seqüencialmente com solução de NaHCC>3 saturada e salmoura, em seguida secado sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi removido a vácuo. O produto foi emprega- do sem outra purificação na etapa de oxidação subseqüente.
1H RMN (300.MHzl CDCl3): δ 7,39-7,26 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,61-3,31 (m, 5H), 3,18 (dt, 1H), 2,75 (br s, 0,45H), 2,59 (br s, 0,45H), 2,49- 2,31 (m, 1H), 2,19 (br s, 0,1 H), 2,05-1,89 (m, 1H), 1,77-1,58 (m, 1H); MS(ES):236(M+H).
Etapa 2:3-formilpirrolidina-1-carboxilato de benzila
DMSO (597 μL, 8,42 mmols) foi adicionado a uma solução de cloreto de oxalila (427 μL, 5,05 mmols) em DCM (25 mL) a -78 °C. Após 5 minutos, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (gerado na Etapa 1) foi adicionado. A reação foi continuada durante 30 minutos a -78 °C. TEA (2,3 mL, 17 mmols) foi em seguida adicionado. A mistura resultante foi em seguida deixada aquecerá temperatura ambiente durante o curso de 30 mi- nutos. Água foi em seguida adicionado. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada seqüencialmente com 0,1 N de HCl, água, NaHCO3 saturado, e salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (0,82 g, 88% durante duas etapas).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 0 9,68 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,65-3,35 (m, 3H), 3,11-2,99 (m, 1H), 2,32-2,04 (m, 2H).
Etapa 3: 3-[(E)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila e 3-[(Z)-2- cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (4,40 mL) a OsC foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (820 mg, 4,6 mmols) em THF (6,0 mL) gota a gota. O banho frio foi removi- do e a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 15 mi- nutos. A mistura foi resfriada a OeC e uma solução de 3-formilpirrolidina-1- carboxilato de benzila (0,82 g, 2,3 mmols) em THF (4,00 mL) foi adicionado gota a gota. O resfriamento foi descontinuado e a reação agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter e água, as camadas foram separated e a camada orgânica foi lavada com água, segui- do por salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-35% de ace- tato de etila em hexanos) para fornecer o produto como uma mistura de isô- meros E e Z(246 mg, 42%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,41-7,27 (m, 5H), 6,70-6,58 (m, 0,3H (E)), 6,38 (dt, 0,7H (Z)), 5,50-5,30 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,79-3,11 (m, 5H), 2,27-2,06 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 1H); MS(ES):279(M+Na).
Etapa 4: 3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7 4-H)-1 H-pirazol-1 -iljetilpirrolidina-1 -carboxilato de benzila
A uma mistura de 3-[(E)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila e 3-[(Z)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila (241 mg, 0,940 mmol) e DBU (234 μΙ_, 1,57 mmol) em ACN (13 mL) foi adicionado 4- (1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (250 mg, 0,78 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com 1N de HCI, água, NaHCO3Saturado, e salmoura. A solução lavada foi seca- da sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-100% de [5% de MeOH/DCM] em hexanos) forneceu o produto como uma mistura de diaestereômeros (400 mg, 89%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3 Uma mistura de diaestereômeros): δ 8,85 (s, 1H), 8,35-8,28 (m, 2H), 7,42-7,25 (m, 6H), 6,80-6,76 (m, 1H), 5,69- 5,66 (m, 2H), 5,15-5,04 (m, 2H), 4,46-4,32 (m, 1H), 3,84-3,84 (m, 6H), 3,54 (t, 2H), 2,26-2,13 (m, 1H), 1,84-1,54 (m, 2H), 0,95-0,89 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):572(M+H). Etapa 5. 3-Pirrolidin-3-il-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilpirrolidina-1-carboxilato de benzila (161 mg, 0,282 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e uma quantidade catalítica de 5% de Pd-C foi adicionado. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio fornecida por um balão. Uma quantidade catalítica de 10% de Pd-C foi em seguida adiciona- da, e a reação agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio fornecida por um balão. A mistura foi em seguida filtrada, e purificada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto como uma mistura de diaestereômeros (57 mg, 46%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3, Uma mistura de diaestereômeros): δ 8,84 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,81 -6,78 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,38 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,30-1,38 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):438(M+H).
Etapa 6: Sal de trifluoroacetato de 3-[1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
A uma solução de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etó- xi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidinil)1H-pirazol-1-il]propanonitrila (25 mg, 0,057 mmol) e TEA (10 μL, 0,074 mmol) em DCM (1,0 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (6 uL, 0,074 mmol). A reação foi deixada alcan- çar a temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. Metade do solvente foi removido a vácuo e TFA (1 mL) foi adicionado ao frasconete. Após agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo resultante reconstituído em THF (0,5 mL). A este foi adi- cionado 6 N de NaOH (1 mL) e esta solução foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi extraída com cinco porções de acetato de etila. Os ex- tratos combinados foram secados (Na2SO4), decantados e concentrados. HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN con- tendo 0,1% de TFA) foi empregado para fornecer o produto (16 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz1 d6-DMSO, Uma mistura de diaestereôme- ros): δ 12,69 (s, 1H), 8,98 (s, 0,5H), 8,95 (s, 0,5H), 8,84 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,86-4,75 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,42-3,08 (m, 4H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,90 (s, 1,5H), 2,85 (s, 1,5H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 1H); MS(ES):386(M+H).
Exemplo 743: N'-Ciano-4-(cianometin-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]piperidina-1 -carboximidamida
<formula>formula see original document page 297</formula>
Etapa 1:4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (10,1 mL) a O°C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (1,66 mL, 0,0102 mol) em THF (20 mL) gota a gota. A reação foi sustentada durante 10 minutos, em seguida adicionado uma solução de 4-oxo-1- piperidinacarboxilato de terc-butila (2,00 g, 0,0100 mol) em THF (30 mL) agi- tação a O°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a completa adição, o banho frio foi removido e a reação foi deixada agitar 1,0 hora a 20°C. A aná- lise de LCMS mostrou o produto desejado e nenhum material de partida re- manescente. HPLC mostrou o produto UVmax a 200 & 230 nm. Água e E- tOAc foram adicionados à mistura reacional. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCI saturado, em seguida secada sobre Na2SO4, e concentrada à secura para fornecer 2,5 g do produto como um óleo amarelo. TLC (25% de EtOAc/hexano) Rf 0,22. O produto foi purificado por cromato- grafia instantânea sobre sílica-gel automática. Empregado uma coluna de 40 g; fluxo 40 mL/minuto; [A= hexano] [B= EtOAc]. A, 4 minutos; Gradiente a 20% B em 30 minutos. Coletado 44 mL de frações. O produto eluído em 21-27 minutos. As frações foram empregadas para produzir 0,67 g de um sólido branco. 1H RMN (CDCI3) δ 5,19 (s, 1H); 3,51 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 1,50 (s, 9H). MS(ES) 245 (M+Na, fraco; pico de base M+H-56 = 167).
Etapa 2: 4-(cianometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (0,840 g, 2,66 mmols) foi suspenso em uma mistura de ACN (20 mL) e DBU (398 pL, 2,66 mmols), e 4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,651 g, 2,93 mmol) foi adicionado. O pirazol não dissolveu a 20°C, porém uma solução foi formada quando a mistura foi aquecida a 40°C durante 1 hora. As análises de LCMS e HPLC mostraram cerca de 20% de conversão ao produto. A mistura foi agitada em 40-45°C durante a noite. HPLC mostrou 60% de área de produto. O ACN foi removido por e- vaporador giratório a 20°C. Ao resíduo resultante foi adicionado NaHCO3 saturado e EtOAc. A camada orgânica foi agitada com mais NaHCO3 aquo- so saturado, em seguida secada (Na2SO4) e submetida a Rotovap para for- necer 1,6 g de um resíduo oleoso marrom. TLC (60% de EtOAc/hexano): produto Rf = 0,25. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel automática, empregando-se um coluna de 40 g, em um fluxo de 40 mL/minuto; [A= hexano] [B= EtOAc]. A, 3 minutos; Gradiente para 100% de B em 50 minutos. Coletado 44 mL de frações. O produton eluído em 24-29 minutos; o pirazol em 39-46 minutos; e a olefina em 13-15 minu- tos. O solvente foi removido a vácuo para as frações apropriadas para for- necer 0,27 g de olefina; 0,30 g de pirazol; e uma produção de 0,67 g do pro- duto, todos os quais foram isolados como sólidos brancos. 1H RMN (CDCI3) δ 8,84 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 5,67 (s, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,90 (s, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 0,91 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). MS(ES) 538 (M+H). Etapa 3: 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-4- ilacetonitrila
4-(cianometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirroi[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,670 g, 1,24 mmol) foi dissolvido em TFA (5,0 mL, 65 mmols) é foi agitado durante 1,3 hora. LCMS mostrou a conversão ao intermediário de hidroximetila, M+H 338. A solução foi concentrada para remover o TFA. Metanol foi adi- cionado ao resíduo resultante, e a mistura resultante foi concentrada. O re- síduo resultante foi dissolvido em metanol (10 mL) e 15,0 M de hidróxido de amônio em água (1,66 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 2 horas. As análises de LCMS e HPLC mostraram a completa des- proteção. A mistura foi concentrada. Tolueno foi adicionado ao resíduo re- sultante e a mistura resultante foi concentrada para fornecer um semi-sólido branco. A maioria deste produto intermediário foi empregada durante a eta- pa seguinte. Os restantes foram purificados por prep HPLC empregando-se uma coluna de 30 mm χ 100 mm C18; 8% de ACN-H2O (0,1% de NH4OH), 1,0 minuto, para 27% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em m/z 308; tempo de retenção, 5,4 minutos. Tubos contendo o produto puro foram combinados e secados por congelamento para fornecer 13,6 mg do produto.
1H RMN (Gi6-DMSO) δ 12,07 (s, TH); 8,68 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 3,16 (s, 2H); 2,87 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 1,94 (m,2H). MS(ES) 308 (M+H).
Etapa 4: Metil N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]p'm pirazol-1-il]piperidina-1-carbimidotioato
4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-4- ilacetonitrila (361 mg, 1,17 mmol) e A/-ciano-S,S'-dimetilditioimido carbonato (344 mg, 2,35 mmols) foram dissolvidos em álcool de isopropila (2,5 mL) e DMSO (2,5 mL) a 20SC. Após 16 horas de tempo de reação, a análise de LCMS mostrou a presença de um pouco de produto, M+H 406; do reagente, M+H 147; e da piperidina, M+H 308. A análise de HPLC mostrou cerca de 2% de reação. O método de HPLC foi: Zorbax SB C18, 5 μηη, 15 cm, 35eC, fluxo 1,2 mL/minuto, 5% de ACN-H2O (0,05% de TFA), 1,5 minuto, para 100% de ACN em 15,0 minutos; grupo de detector em 324, 225, e 265 nm. O tempo de retenção do material de partida foi de 4,9 minutos (UV máximo 224, 262, 292, & 325 nm); do produto, 6,5 minutos (UV máximo 226, 262, 290, & 324nm); e do reagente, 7,7minutos (UV máximo 265nm). Ao produto foi adicionado TEA (327 pL, 2,35 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas, as análises de HPLC e LCMS mostraram 60% de reação. O produto e a piperidina não re- agidos foram isolados por HPLC preparativa empregando-se uma coluna de 30 mm χ 100 mm C18; 5% de ACN-H2O (0,1% de TFA), 1,0 minuto, para 35% em 6 minutos; 60 mUminuto; grupo de detector em 326 nm. O tempo de retenção para o produto foi de 5,9 minutos; e para a piperidina de partida foi de 3,5-4,3 minutos. O produto foi secado por congelamento para produzir 301 mg de um sal de TFA sólido branco. 1H RMN (Gf6-DMSO) δ 12,85 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,30 (s, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,16 (m, 2H). MS(ES) 406 (M+H).
Etapa 5: N'-Ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]piperídina-1-carboximidamida
N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]piperidina-1-carbimidotioato de metila (41,3 mg, 0,102 mmol) (53 mg de sal de TFA) foi dissolvido em 2,0 M de amônia em álcool de isopropila (4,00 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100SC durante 1 hora em um reator de microondas. As análises por HPLC e LCMS mostraram 60% de reação para fornecer o esperado M+H 375 (50% de área). A esta mistura foi adicionado 2 mL de 7 N de NH3ZMeOH. A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante uma hora. As análises de HPLC e LCMS não mostraram ne- nhum material de partida remanescente. A mistura reacional foi concentrada 1 sobre um evaporador giratório. O produto foi isolado por HPLCMS prepara- tiva empregando-se uma coluna de 30 mm χ 100 mm C18, eluindo com um gradiente solvente; 10% de ACN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 30% em 6 minutos; 60mL/minuto; grupo de detector em m/z 375; tempo de reten- ção, 4,7 minutos. O eluído foi secado por congelamento para produzir 11,7 mg do produto sal de TFA como um sólido branco. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,69 (s, 1H, NH); 8,92 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,18 (s, 2H, NH2); 3,84 (m, 2H); 3,23 (s, 2H); 2,99 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 1,97 (m, 2H). MS(ES) 375 (M+H). Exemplo 744: 4-1 -r2,2,2-triflúor-1 -(1 H-imidazol-2-ilmetinetill-1 H-pirazol-4-il- 7H-pirrolor2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 301</formula>
Etapa 1: (3R)-4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2-(trímetilsilil)etóxi]metH-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanal
<formula>formula see original document page 301</formula>
A uma solução a -70 0C de (3R)-4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2- (tnmetilsilil)etóxí]metíl-7H-pirrolo[2,3-d]pirimídín-4-10 H-pirazol-1 - il]butanonitrila (1,06 g, 0,00243 mol) (ver, Exemplo 93, Etapa 1) em DCM (10 mL, 0,2 mol) foi adicionado 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (4,8 mL). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas e deixada aquecer durante este intervalo de tempo de -70 a -25°C, após o que a reação foi res- friada novamente a -70 °C. Metanol (1,5 mL, 0,037 mol) foi adicionado, se- guido por 2,0 M de HCl em água (15 mL). O material insolúvel foi em segui- da filtrado da mistura reacional. O filtrado orgânico foi lavado seqüencial- mente com: 2,0 M de HCI em água, água e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica lavada foi secada sobre sulfato de sódio e foi concentrada empre- gando-se um evaporador giratório para fornecer 0,58 g do produto bruto co- mo espuma /sólido amarelo pálido. O produto bruto foi cromatografado com 0-80% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto purificado (0,9 g) como um óleo alaranjado- pálido (47% de rendimento).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 9,85 (1 Η,s); 8,95 (1Η, s); 8,5 (1H1 s); 8,4 (1H, s); 7,5 (1H, d); 6,85 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,5 (1H, m); 4,0 (1H, dd); 3,6 (2H, t); 3,3 (1H, dd); 1,99 (2H, t); 0,0(9H, s). MS (M+H): 440. Etapa 2: 4-1-[2,2,2-triflúor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 302</formula>
A solução de 4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butanal (0,138 g, 0,000314 mol), 7,0 M de amônia em metanol (1 mL), etanodial (0,5 mL, 0,004 mol) e ácido acé- tico (20 uL, 0,0004 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi colocada em micro- ondas sobre 100 watts, a 80 0C durante 60 minutos. Após a reação de mi- croondas, acetato de etila/água foi adicionada. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 saturado e NaCI saturado. A fase orgânica lavada foi secada e concentrada (evaporador giratório) para fornecer 196 mg do produ- to bruto como um vidro alaranjado-. O produto bruto foi purificado por cro- matografia com 0-100% de acetato de etila/hexanos para fornecer 57 mg de produto purificado como um sólido esbranquiçado (38% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,91 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,5 (1H, d); 7,0 (2H, s); 6,83 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,62 (1H, m); 4,15 (1H, dd); 3,8 (1H1 dd); 3,6 (2H, t); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 478.
Etapa 3: 4-1-[2,2,2-triflúor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1 H-pirazol-4-il-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina
A solução de 4-1-[2,2,2-triflúor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H- pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,055 g, 0,12 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL, 10 mmols) e TFA (0,5 mL, 6 mmols) foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada para fornecer um óleo alaranjado-. O óleo foi agitado em metanol (1 mL, 20 mmols) è 8,0 M de hidróxido de amônio em água (1 mL) durante 4 horas. Esta mistura foi em seguida concentrada para fornecer um produto bruto como um vidro /sólido alaranjado-. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH10) pa- ra fornecer 28 mg de produto purificado como um vidro incolor, que foi tritu- rado com 2-metóxi-2-metilpropano (1 mL, 8 mmols), e em seguida filtrado e lavado para fornecer 15 mg do produto como um sólido branco (38% de ren- dimento) o qual em seguida foi secado em temperatura ambiente -50°C du- rante 3 horas. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,13 (1 Η, s); 11,89 (1Η, s); 8,65 (1 Η, s); 8,37 (1Η, s); 7,6 (1H, d); 6,95 (1H, d); 6,92 (1H, d); 5,91 (1H, m); 3,78 (1H, dd); 3,47 (H, dd). MS (M+H): 348.
Exemplo 745: 4-(1-(1R)-2,2,2-triflúor-1-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metinetil-1H- pirazol-4-il)-7H-pirroi[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 303</formula>
Etapa 1: (3R)-4,4,4-triflúor-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanotioamida
Uma suspensão de pentassulfeto de fósforo (0,46 g, 1,0 mmol) em etanol (0,5 mL, 8 mmol) foi agitada durante 1 hora. (3R)-4,4,4-triflúor-3- [4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila (0,15 g, 0,50 mmol) (ver, Exemplo 93) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C em um frasconete selado durante 0,5 hora, durante qual reação a mis- tura tornou-se uma solução amarela. A reação foi aquecida durante a noite.
A reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente. Água (1 g, 60 mmols) e acetato de etila foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 saturado e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica lavada foi erri seguida secada e concentrada para fornecer 387 mg de um produto bruto como um vidro/óleo branco. O produto bruto foi croma- tografado com 0-10% de MeOH/DCM, 0-1% de NH4OH para fornecer 0,13 g do produto purificado como um sólido branco (76% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,7 (1 Η, s); 8,5 (1 Η, s); 8,3 (1 Η, s); 7,4 (1 Η, d); 7,0 6,75 (1H, d); 5,82 (1H, m); 3,75 (1H, dd); 3,2 (1H, dd). MS (M+H): 341.
Uma suspensão de (3R)-4,4,4-triflúor-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimi- din-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanotioamida (0,038 g, 0,00011 mol), cloroacetona (15 uL, 0,00019 mol) em etanol (1 mL, 0,02 mol) e 1,2-dicloroetano (1 mL, 0,01 mol) foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após isto, a mistura rea- cional foi filtrada para remover o material insolúvel. O filtrado foi dissolvido em MeOH (1 mL) e DMF (1 mL) e purificado por HPLC preparativa em pH10 para fornecer 6 mg do produto purificado como um vidro/óleo incolor, que foi em seguida triturado com MTBE/hexanos e foi secado a 40 0C durante a noi- te para fornecer 5,2 mg do produto purificado como um sólido esbranquiçado (13% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,11 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,38 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,79 (1H, s); 6,65 (1H, d); 5,41 (1H, m); 4,15 (1H, dd); 3,75 (H, dd); 2,18 (3H, s). MS (M+H): 379.
Exemplo A: Ensaio JAK Cinase in vitro
Os compostoss aqui foram testados para atividade inibitória de alvos de JAK de acordo com o seguinte ensaio in vitro descrito em Park e outros, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1 humano (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) e Jak3 (a.a. 781- 1124) com um rótulo His de terminal N foram expressos empregando-se ba- culovírus em células de inseto e purificados. A atividade catalítica de JAK1, JAK2 ou JAK3 foi ensaiada avaliando-se a fosforilação de um peptídeo bioti- nilado. O peptídeo fosforilado foi detectado por fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF). IC50S dos compostoss foram avaliados para cada cinase nas reações que contêm a enzima, ATP e 500 ηM de peptídeo em 50 mM de tampão Tris (pH 7,8) com 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, e 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. A concentração de ATP nas reações foi de 90 μΜ para Jak1, 30 μΜ para Jak2 e 3 μΜ para Jak3. As reações foram realizadas em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida interrompidas com 20 μL 45 mM de EDTA, 300 nM de SA-APC, 6 nM Eu-Py20 em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). A ligação ao anticorpo rotulado Európio ocorre durante 40 minutos e o sinal de HTRF foi avaliado sobre uma leitora de placa de fusão (Perkin Elmer, Boston, MA). Os compostoss tendo um IC50 de 10 μΜ ou menos para qualquer um dos alvos de JAK acima mencio- nados foram considerados ativos.
Exemplo B: Ensaios Celulares Um ou mais compostos aqui foram testados para atividade inibi- tória de alvos de JAK de acordo com pelo menos um dos ensaios celulares seguintes.
As linhagens de célula de câncer dependentes de citocinas e portanto transdução sinal de JAK/STAT, para crescimento, foram semeadas em 6.000 células por cavidade (formato de placa de 96 cavidades) em RPMI 1640, 10% de FBS1 e 1 nG/mL de citocina apropriada. Os compostoss fo- ram adicionados às células em DMSO/meio (concentração final 0,2% de DMSO) e incubados durante 72 horas a 37 °C, 5% de CO2. O efeito do composto sobre a viabilidade celular foi avaliada empregando-se o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CeIITiter-GIo (Promega) seguido por quantificação TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Os efeitos fora de alvo potenciais dos compostoss foram avaliados em paralelo empregando-se uma linhagem celular impulsionada por não-JAK com a mesma leitura de ensaio. Os compostoss tendo um IC5o de 10 μΜ ou menos com seletivida- de para proliferação ativada por JAK foram considerados ativos. Todos os experimentos foram realizados em duplicata.
As linhagens celulares acima podem também ser empregadas para examinar os efeitos dos compostoss em fosforilação de cinases de JAK ou substratos a jusante tais como proteínas de STAT, Akt, Shp2, ou Erk. Estes experimentos podem ser realizados durante a noite sem alimentação de citocina, seguido por uma breve pré-incubação com o composto (2 horas ou menos) e estimulação de Citocina de aproximadamente 1 hora ou menos. As proteínas são em seguida extraídas das células e analisadas por técnicas familiares para aqueles versados na técnica incluindo Western blot ou ELI- SA's empregando-se anticorpos que podem diferenciar-se entre proteína total e fosforilada. Estes experimentos podem utilizar células de câncer ou normal para investigar a atividade dos compostoss sobre a biologia de so- brevivência de célula de tumor ou sobre mediadores de doença inflamatória. Por exemplo, em relação a este, as citocinas tais como IL-6, IL-12, IL-23, ou IFN podem ser empregadas para estimular a ativação de JAK resultando na fosforilação de proteína(s) de STAT e potencialmente em perfis transcricio- nais (avaliados em série ou tecnologia de qPCR) ou produção e/ou secreção de proteínas, tal como IL-17. A capacidade dos compostoss para inibir estes efeitos mediados por citocina pode ser avaliada empregando-se técnicas comuns para aqueles versados na técnica.
Os compostoss inclusos podem também ser testados em mode- los celulares designados para avaliar sua potência e atividade contra JAKs mutantes, por exemplo, a mutação de JAK2V617F encontrada em doenças proliferativas mielóides. Estes experimentos freqüentemente utilizam células dependentes de citocina de linhagem hematológica (por exemplo BaF/3) nas quais as JAK cinases tipo silvestres ou mutantes são ectopicamente expres- sas (James, C., e outros Nature 434:1144-1148; Staerk1 J., e outros JBC 280:41893-41899). As finalidades dos efeitos dos compostoss sobre a so- brevivência celular, proliferação, e proteínas fosforiladas de JAK, STAT, Akt, ou Erk.
Certos compostoss inclusos foram ou podem ser avaliados por sua atividade de inibir a proliferação de célula T. Tal como ensaio pode ser considerado um ensaio de proliferação acionado por uma segunda citocina (isto é JAK) e também um ensaio simplístico de supressão imune ou inibição de ativação imune. A seguir está um breve esquema de como tais experi- mentos podem ser realizados. Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) são preparadas de amostras de sangue total humano empregan- do-se o método de separação Ficoll Hypaque e as células T (fração 2000) podem ser obtidas de PBMCs por elutriação. As células T humanas recen- temente isoladas pode ser mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suple- mentado com 10% de soro bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina) em uma densidade de 2 x 106 células/ml a 37 °C durante até 2 dias. Para análise de proliferação celular estimulada por IL-2, as células T são primeiro tratadas com Fitohemaglutinina (PHA) em uma concentração final de 10 μg/mL durante 72 horas. Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/cavidade são semeadas em placas de 96 cavidades e tratadas com compostos em diferentes concentrações no meio de cultura na presença de 100 U/mL de IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37 0C durante 72 horas e o índice de proliferação é avaliado empregando-se reagentes Iuminescentes CeIITiter-GIo após o protocolo sugerido de manufatura (Promega; Madison, Wl). Exemplo C: Eficácia antitumor In vivo
Os compostoss inclusos podem ser avaliados em modelos de xenoenxerto de tumor humano em camundongos comprometidos imunes. Por exemplo, um variante tumorigênico da linhagem celular de plasmacitoma INA-6 pode ser empregado para inocular camundongos SCID subcutanea- mente (Burger, R., e outros Hematol J. 2:42-53, 2001). Os animais carre- gando tumor podem em seguida ser aleatorizados em grupos de tratamento por veículo ou fármaco e diferentes doses de compostos podem ser adminis- tradas por qualquer número das rotinas usuais incluindo oral, Lp., ou infusão contínua empregando-se bombas implantáveis. O desenvolvimento de tu- mor é seguido por tempo prolongado empregando-se calibradores. Tam- bém, as amostras de tumor podem ser colhidas a qualquer tempo após a iniciação do tratamento para análise como acima descrito (Exemplo B) para avaliar os efeitos do composto sobre a atividade de JAK e trilhas de sinaliza- ção a jusante. Além disso, a seletividade do(s) composto(s) pode ser avali- ada empregando-se modelos de tumor de xenoenxerto que são acionados por outras cinases conhecidas (por exemplo Bcr-Abl) tal como o modelo de tumor K562.
Exemplo D: Teste de resposta de hipersensibilidade retardada de contato da pele de Murino
Os compostoss inclusos podem também ser testados por sua eficácia (de inibir os alvos JAK) no modelo de teste de hipersensibilidade retardada de murino ativado por célula Τ. A resposta de hipersensibilidade tipo retardada (DTH) de contato da pele de murino é considerada ser um modelo válido de dermatite de contato clínico, e outross distúrbios imunes mediados por linfócito T da pele, tal como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). Características múltiplas de porções de DTH de murino com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento acompanhante em citocinas citocinas inflamatórias, e hiperproliferação de ceratinócito. Além disso, muitas classes de agentes que são eficazes no tratamento de psoría- se no clínico são também inibidores efetivos da resposta de DTH em ca- mundongos (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
No dia 0 e 1, camundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica, a seu abdômen raspado com o antígeno 2,4,dinitro- fluorobenzeno (DNFB). No dia 5, os ouvidos são avaliados por espessura empregando-se um micrômetro de engenheiro. Esta avaliação é registrada e empregada como parâmetro. Ambos os ouvidos do animal são em segui- da provocados por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 pL (10 pL sobre a pina interna e 10 pL sobre a pina externa) em uma concentração de 0,2%. De vinte e quatro a setenta e duas horas após a provocação, os ouvidos são novamente avaliados. O tratamento com os compostos-teste foi fornecido por toda a sensibilização e fases de provocação (dia -1 ao dia 7) ou antes de e em toda fase de provocação (normalmente na tarde do dia 4 ao dia 7). O tratamento dos compostos-teste (em concentração diferente) foi administrado sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamen- to aos ouvidos). A eficácia dos compostos-teste é indicada pela redução da tumefação no ouvido comparando com a situação sem o tratamento. Os compostoss causando uma redução de 20% ou mais foram considerados eficazes. Em alguns experimentos, os camundongos são provocados porém não sensibilizados (controle negativo).
O efeito inibidor (ativação de inibição das trilhas de JAK-STAT) dos compostos-teste pode ser confirmado por análise imunoistoquímica. A ativação das trilhas de JAK-STAT resulta na formação e translocação de fatores de transcrição funcionais. Também, o influxo de células imunes e o aumento de proliferação de ceratinócitos deve também fornecer mudanças de perfil de expressão únicas no ouvido que pode ser investigado e quantifi- cado. A formalina fixa e a parafina incrustada nas secções do ouvido (colhi- das após a fase de provocação no modelo de DTH) são submetidas à análi- se imunoistoquímica empregando-se um anticorpo que especificamente inte- rage com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Tecnologias de Sinalização Celu- lar). Os ouvidos do camungondo são tratados com os compostos-teste, veí- culo, ou dexametasona (um trataento clinicamente eficaz para psoríase), ou sem qualquer tratamento, no modelo de DTH para comparações. Os compostos-teste e a dexametasona podem produzir mudanças transcripcio- nais similares igualmente qualitativamente ou quantitativamente, e ambos compostos-teste e a dexametasona pode reduzir o número de células de infiltração. Ambas administração sistemicamente e tópica dos compostos- teste podem produzir efeitos inibidores, isto é, redução no número de células de infiltração e inibição das mudanças transcripcionais.
Exemplo E: Atividade anti-inflamatória In vivo
Os compostoss inclusos podem ser ou foram avaliados em mo- delos roedores e não roedores designados para replicar uma resposta de inflamação simples ou complexa. Por exemplo, os modelos de roedores de artrite podem ser empregados para avaliar o potencial terapêutico dos com- postoss terapeuticamente ou preventivamente dosados. Estes modelos in- cluem porém não são limitados a artrite induzida por colágeno em rato ou camundongo, artrite induzida por adjuvante em rato, e artrite induzida por anticorpo de colágeno. As doenças autoimunes incluindo, porém não limita- das a, esclerose múltipla, diabetes melito tipo I, uveoretinite, tirodite, miaste- nia grave, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, sensibilização das vias aéreas (asma), lúpus, ou colite podem também ser empregadas para avaliar o potencial terapêutico dos compostoss inclusos. Estes modelos são bem estabelecidos na comunidade de pesquisa e são familiares para aqueles versados na técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. e outros, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology. Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. e Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, estarão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior. Tais modificações são também destinadas incluir-se dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência citada no presente pedido é incor- porada aqui por referência em sua totalidade.

Claims (88)

1. Composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 310</formula> incluindo pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamente aceitáveis des- te, em que: A1 e A2 são independentemente selecionados de C e N; T, U, e V são independentemente selecionados de O, S, N, CR5, e NR6; em que o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é aromático; X é N ou CR4; Y é C1-8 alquilenò, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p- (C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p- (C1-10heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pO C(O)(CR11R12)q, (CR11Ri2)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pN Rc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)p S(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(O)2 N- Rc(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquilenò, C2-8 alquenileno, C2-e alquinile- no, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcio- nalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente sele- cionados de -D1-D2-D3-D4; Z é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloal- quila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, =C-R', =N-Ri, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NR0Rd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, N- RcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 al- quenila, ou C2-8 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 al- quenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1.4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN1 NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd1 NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd1 S(O)2Rb1 N- RcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(Ci-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd; em que quando Z for Η, η é 1; ou a porção de -(Y)n-Z é tomada junta com i) A2 ao qual a por- ção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo de C ou N ao qual R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de 4 a 20 mebros de arila, cicloalqui- la, heteroarila ou heterocicloalquila fundido ao anel de 5 membros formado por A1,'A2, U, T, e V, onde a referida anel de 4 a 20 membros de arila, ciclo- alquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, -3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(W)m-Q; W é C1-8 alquilenila, C2-e alquenilenila, C2-e alquinilénila, O, S, C(O), C(O)NRc', C(O)O, OC(O), OC(O)NRc', NRc', NRcC(O)NRd', S(O), S(O)NRc', S(O)2, ou S(O)2NRc'; Q é H, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-e alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo- alquila, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloal- quila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossul- fanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N- RcC(O)Rb', NRcC(O)NRcRd', NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', NRclS(O)2Rb', e S(O)2NRcRd'; Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, hete- roarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, Cv4 cianoalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(0)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc Rd", NRc Rd", NRc"C(0)Rb", NRc"C(0)0Ra", NRcS(O)Rb", NRc"S(0)2Rb", S(O)Rb", S(0)NRc"Rd", S(O)2Rb", e S(O)2N RcRd; R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, ha- -10, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, N- RcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10; R5 é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo- alquila, halossulfanila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10; R6 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, ou -1S(O)2NR9R10; R7 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; R8 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, -1 cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; R9 e R10 são independentemente selecionados de H, Cmo alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilcarbonila, arilcar- bonila, C1-6alquilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalqui- lalquila; ou R9 e R10 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; R11 e R12 são independentemente selecionados de H e -E1-E2- E3-E4; D1 e E1 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de Ci-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroari- leno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, a- mino, C1-6 alquilamino, e C2-8dialquilamino; D2 e E2 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, (C1-6 al- quileno)r-O-( C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-S-(C1-6 alquileno)s, (C1 -6 alquile- no)r-NRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-CO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquile- no)r-COO-(C1-6 alquileno)S, (C1-6 alquileno)r-CONRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al- quileno)r-SO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-SO2-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al- quileno)r-SONRe-(C1-6 alquileno)s, e (C1-6 alquileno)r-NReCONRf-(C1-6 alquile- no)s, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, e C2-6 alquinileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e C2-e dialquilamino; D3 e E3 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-e alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroari- leno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, a- mino, C1-6 alquilamino, e C2-e dialquilamino; D4 e E4 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hi- droxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, N- RcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecio- nados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, ha- lossulfanila, CiU hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb1 C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NR°C(=NRi)NRcRd, S(O)Rb1 S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1.6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd; Ra é H, Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, ou C2,6 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substitu- intes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Rb é H, Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substitu- intes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Ra'e Ra" são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilal- quila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Rb' e Rb" são independentemente selecionados de H, C1-6 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilaíquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN1 amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-e alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfanila; ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfanila; Rc' e Rd' são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; ou Rc' e Rd' juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalqúila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalqúila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalqúila, halossulfanila, C1-6 haloal- qúila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterociclo- alquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalqúila, C1-6 haloalqúila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Ri é H, CN, NO2, ou C1-6 alquila; Re e Rf são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; Ri é H, CN, ou NO2; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; pé 0,1, 2, 3, 4, 5, ou 6; qé 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; r é 0 ou 1; e s é 0 ou 1; em que quando X for Ν, η é 1, e a porção formada por A1, A2, U, Τ, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula: <formula>formula see original document page 316</formula> então Y é diferente de (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu ticamente aceitável deste, em que X é N.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu ticamente aceitável deste, em que X é CR4.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu· ticamente aceitável deste, em que A1 é C.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que A1 é N.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que A2 é C.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que A2 é N.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que pelo menos um de A1, A2, U, T, e V é N.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de: <formula>formula see original document page 317</formula> <formula>formula see original document page 318</formula> em que: a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z; b indica o sítio de ligação à porção de núcleo: <formula>formula see original document page 318</formula> c e c' indica os dois sítios de ligação do anel fundido de 4 a 20 membros de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que n é 0.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que n é 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que n é 1 e Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenile- no, (CR11R12)pC(0)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)p C(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, onde a referida C14, alquileno ou C2-e alquenileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN1 amino, C1-4alquilamino, ou C2-Sdialquilamino.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que n é 1 e Y é C1-8 alquileno, (CR11R12)p C(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O (CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1-4alquilamino, ou C2-Sdialquilamino.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que n é 1 e Y é C1-s alquileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino, ou C2-8di- alquilamino.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que n é 1 e Y é (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q, ou (CR11R12)pC(0)0(CR11R12)q.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que ρ é 0.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que ρ é 1.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que ρ é 2.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que q é 0.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que q é 1.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que q é 2.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que umdepeqéOeo outro de ρ e q é 1, 2, ou 3.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou hete- rocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa1 SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb1 OC(O)NRcRd, NR- cRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORal C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR') NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é arila ou heteroarila, cada qual opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1.4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd1 NRcC(O)Rb, NRcC (O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcCf=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)N RcRd, S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituin- tes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo- alquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRc Rd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é fenila opcionalmente substituída com -1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alque- nila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd1 C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRC Rd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, N- RcS(O)2Rb, e S(O)2NRc Rd.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecio- nados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, ha- lossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C-m cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb1 NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 al- quinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substitu- intes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 ha- loalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRc Rd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é C1-8 alquila, C2.8 alquenila, C2-8 alqui- nila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoal- quila, Cy1, CN, NO2, ORa1 C(O)NRcRd, C(O)ORa1 NRcRd, NRcC(O)Rb1 e S(O)2Rb.
30. Composto de acordo com a reivindicação í, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é Ci.8 alquila, C2.8 alquenila, C2.8 alqui- nila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcional- mente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1^ hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é substituído com pelo menos um subs- tituinte compreendendo pelo menos um grupo de CN.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alqui- nila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual substituída com pelo menos um CN ou C1-4 cianoalquila e opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 outros substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialqui- la, Cv4 cianoalquila, Cy1, CN1 NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd1 NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel fun- dido de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 mem- bros a um anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 mem- bros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen- dentemente selecionados de -(W)m-Q.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel fun- dido de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros a um anel de 5 membros formado por A11 A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independente- mente selecionados de-(W)m-Q.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel fun- dido de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 6 membros ao anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 6 membros é opcio- nalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecio- nados de halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 halo- • alquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila on- de a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 CN.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, halo e C1-4 alquila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que R1, R2, R3 e R4 são cada qual H.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que R1 é H, halo ou C1-4 alquila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que R5 é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, CN ou NR9R10.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que R5 é H.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que R6 é H ou C1-4 alquila.
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, em que R6 é H.
43. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, tendo a Fórmula II: <formula>formula see original document page 323</formula>
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, tendo a Fórmula IIIa ou IIIb: <formula>formula see original document page 323</formula>
45. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, tendo a Fórmula IV: <formula>formula see original document page 323</formula>
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de: -3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]benzonitrila; -3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]acrilonitrila; -3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]propanonitrila; -4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina; [3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piperidin-1- il-metanona; [3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil- amina; -3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- cicloexanol; -4-[1-(3-metóxi-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-[1-(1-metil-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridina; etil éster de ácido 1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-car- boxílico; -4-(3-metil-4-fenil-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(3-fenil-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(4-bromo-imidazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- benzonitrila; -4-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- benzonitrila; -4-[4-(3-flúor-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[4-(3,5-bis-triflúormetil-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-[4-(3,5-diflúor-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; {3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-fenil}- metanol; -4-(3-metil-4-pirimidin-5-il-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[3-metil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirazol-1-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-(3-metil-4-tiofen-3-il-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina; N,N-dimetil-4-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]-benzenossulfonamida; N-{4-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-fenil}- acetamida; -3-terc-butil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonitrila; -4-bromo-1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carbonitrila; -4-(3-ciano-fenil)-1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3- carbonitrila; -3-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-3-triflúormetil-1H-pirazol-4-il]- propan-1-ol; -3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-prop-2-en- -1-ol; -2-[4-bromo-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-isoindol- -1,3-diona; -4-[4-(2,6-dimetil-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-[3-amino-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- benzonitrila; -3-[3-benzilamino-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- benzonitrila; N-[4-(3-ciano-fenil)-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]- acetamida; -3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]-propan-1-ol; -3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]-butan-1-ol; -4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]-pentanonitrila; amida de ácido 4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]-pen- tanóico; -4-[1-(3-imidazol-1-il-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-ciclopentil-4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]- butironitrila; -4-ciclopentil-4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]- butiramida; -3-ciclopropil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]- propionitrila; -4-(2-terc-butil-1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(2-fenil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(2-benzil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[2-(1-feniletil)-1 H-imidazol-5-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; N-metil-N-propil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina; N-fenil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina; N-metil-N-fenil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina; -4-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -2-metil-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanoato de etila; ácido 2-metil-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pro- panóico; -2-metil-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanamida; -3-metil-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butanoato de etila; -3-metil-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butan-1 -ol; -4-metil-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanonitrila; -4-metil-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanamida; -3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butanonitrila; -3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]hexanonitrila; -3-ciclopentil-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrila; -3-cicloexil-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]butanonitrila; -3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrila; -2-metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila; -5-metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]hexanonitrila; -3-cicloexil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]propanonitrila; -4-ciclopropil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanonitrila; -4-{1-[1-metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-metil-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]pentanonitrila; -3-1-[4-(7H-pirroi[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]ciclopropilpropanonitrilâ; -4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila; -3-metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanonitrila; -3-etil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentanonitrila; -1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ii]ciclopropilacetonitrila; -4-1-[(pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-(1-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metil-1H-pirazol-4-72il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina; -2-metil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ii]propanoato de etila; -3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]acrilonitrila; 3-ciclopentilideno-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- -1-il]propanonitrila; -3-metil[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]aminopropanonitrila; -3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexanonitrila; -3-ciclopentil-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]propanonitrilá; -5-metit-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]hexanonitrila; -3-piridin-3-il-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]propanonitrila; -3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]propanonitrila; -5-(2-ciano-1 -[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-i!)-1,3-tiazol-2- il]etil)nicotinonitrila; -3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrila; -2-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrila; -4-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heptanonitrila; -3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4MI)-1,3-tiazol-2H'l]pentanodinitrila; -3-ciclopentil-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2- il]propanonitrila; -3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]hexanonitrila; -5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanonitrila; -5-(metilsulfinil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]- pentanonitrila; -5-(metilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]-pentanonitrila; -4)4,4-triflúor-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]- butironitrila; -5,5-dimetil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]- hexanonitrila; -4-[1-(2-metanossulfonil-etil)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -5,5,5-triflúor-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1 -il]- pentanonitrila; -3-(2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil)- ciclopentano-carbonitrila; -3-[3-(hidroxtmetil)ciclopentil3-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- -1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-indazol; -2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-2H-indazol; -3-[3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-benzonitrila; -4-(1-benzotien-2-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-flúòr-2-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenol ; -4-3-[3-(triflúormetil)fenil]-1 H-pirazol-1 -il-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-[1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il]benzonitrila; -3-[1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]benzonitrila; -2-[1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol; -cicloexil[1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]metanol; -4-[4-(1 -fenilvinil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(1-benzil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(2-naftilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-[4-(1H-pirrol[2(3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljbenzonitrila; -4-{1 -[1 -metilbutil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina ; -4-metil-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljbenzonitrila; -2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-4,5,6I7-tetraidro-2H-indazol; -5-nitro-2-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-2H-indazol; -6-nitro-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-2H-indazol; -3-[1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-imidazol-4-il]benzonitrila; -4-[4-(3-metoxifenil)-1 H-imidazol-1 -il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(5-fenil-2-tienil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; 4-[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1 -il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; 4-[1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]benzonitrila; 3-[1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]anilina; 4-[3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; {3-[1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3- il]fenóxi}acetonitrila; 2-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3- il]fenil}acetamida; 3-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3- il]fenil}benzamida; 4-[4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1 -il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; 4-[1 -(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]anilina; 4-(4-fenil-1H-pirazol-1 -il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; 4-(4-piridin-3-il-1H-pirazol-1 -il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; 2-[1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]benzonitrila; {2-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetonitrila; 4-[4-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; 3-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]anilina; {3-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetonitrila; 4-[1 -(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitrila; 3-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenol; 3-[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzoato de meti- la; {4-[1 -(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetonitrila; 2-ciano-N-{3-[1 -(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]fenil}acetamida; 4-[1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenol; 5-[1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]nicotinonitrila; {4-[1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]fenóxi}acetonitrila; 4-(4-cicloex-1 -en-1 -il-1H-pirazol-1 -il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina; 4-[4-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1 -il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(4-pirimidin-4-il-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-{hidróxi[1 -(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]metil}benzonitrila; -4-[4-(cicloex-1 -en-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 H-pirrol[2,3- -4-[1 -(3,5-dimetoxibenzil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(1 -feniletil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(cicloexilmetil)-l H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-{[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}benzonitrila; -2-{[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}benzonitrila; -4-{[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}benzonitrila; -1 -fenil-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljetanona; -3,3-dimetil-1 -[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butan- -4-{1 -[(5-metiiisoxazol-3-il)metil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3- --4-[1 -(tetraidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 H-pirazoi-4-il]-1 H-pirrol[2,3- bjpiridina; -4-(1 -cicloex-2-en-1 -il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(1 -etilpropii)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(1 -cicloexil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -ii]acetamida; -4-{[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil>bifenil'2- carbonitrila; -4-[1 -(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-{1-[2,6-dicloro-4-(triflúormetiOfenil]-l H-pirazol-4-il}-1 H- pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(3-nitrobenzii)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1-(2-bromobenzil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirról[2,3-b]piridina; N-fenil-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanamida; -4-{1 -[3-(trifluorometoxi)benzil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-{1 -[2-flúor-5-(triflúormetil)benzil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-{1-[3-(triflúormetil)benzil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3- -b]piridina; -4-[1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-{1 -[1 -fenilbutil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -1-fenil-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propan-1 - ona; -4-[1 -(2,6-diclorobenzil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(2,6-dimetilfenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-5-(triflúormetil)- -benzonitrila; -4-[1 -(4-bromo-3)5,6-trifluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-ií]-1 H- -pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(2,5-dimetilfenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirroi[2,3-b]piridina; -4-[1 -(2-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(2-metoxifenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-{1 -[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}benzonitrila; -3-cloro-4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljbenzo- nitrila; -4-[1 -(1 -cicloexiletil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-flúor-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ben- zonitrila; -2-flúor-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]benzo- nitrila; -3-flúor-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljbenzo- nitrila; -4-(1 -{T-[3-(triflúormetil)fenil]etii}-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-[1 -(3,5-dimetilfenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]benzonitrila; {4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}acetonitrila; -4-[1 -(1 -metilhexil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(1 -sec-butil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(1 -fenilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-(1 -{1 -[4-(metilsulfonil)fenil]etil}-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-{1 -[1 -(3-flúor-4-metoxifenil)etil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-(1 -{1 -[2-(triflúormetil)fenil]etil}-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-(1 -{1 -[3,5-bis(triflúormetil)fenil]etil}-1 H-pirazol-4-il)-1 H- pirrol[2,3-b]piridina; -4-{1 -[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}benzonitrila; -4-{1 -[4-nitro-2-(triflúormetil)fenil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -3-metil-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]benzonitrila; -4-[1-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-bromo-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]benzonitrila; -4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]benzoato de etila; -4-{1-[2-cloro-6-nitro-4-(triflúormetil)fenil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H- pirrol[2,3-b]piridina; -4-(1 -{1 -[4-(triflúormetil)fenil]etil}-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-[1 -(2,3-diidro-1 H-inden-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-[1 -(1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; -4-(1 -{1 -[2-cloro-5-(triflúormetil)fenil]etil}-1 H-pirazol-4-il)-1 H- pirrol[2,3-b]piridina; 4-{1 -[1 -(2,4-dicloro-5-fluorofenil)etil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; 4-[1 -(1 -ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; 4-[1 -(1 -metil-3-fenilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; 4-[1 -(1 -ciclobutiletil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; [2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-5- (triflúormetil)fenil]-acetonitrila; [5-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-2- (triflúormetil)fenil]-acetonitrila; 4-{1-[pent-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; 2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; 4-{1 -[4-fenilbut-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; 6-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]hexanonitrila; 3-amino-2-{[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}- propanoato de etila; 2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanoato de etila; 4-[1 -(1 -propilbutil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; 4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butanonitrila; [3-cloro-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]-5- (triflúormetil)fenil]-acetonitrila; 5-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-2-(triflúormetil)- benzonitrila; 4-{1 -[2-cloro-4-(triflúormetil)fenil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol[2,3- b]piridina; 4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-2-(triflúormetil)- benzonitrila; 2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljbenzonitrila; 3-cloro-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljbenzonitrila; 4-amino-5,6-diflúor-2-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]isoftalonitrila; -1-{[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metíl}- ciclopropanocarbonitrila; -5-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrila; -2,2-dimetil-6-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]hexanonitrila; -4-[1-(1-etil-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -5-bromo-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]benzonitrila; -3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-4-(triflúormetil)- benzonitrila; -2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(triflúormetil)- benzonitrila; -3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-4- (triflúormetil)benzamida; -3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanona; -2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanol; -4-(1-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}-1H-pirazol-4-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridina; -2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanocarbo- nitrila; -4-{1-[2-(triflúormetil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1-(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; (4-{[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}cicloexil)- metanol; -4-[1-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3-b]piri- dina; -4-[1-(1 -ciclopentilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1-(tetraidrofuran-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3-b]pirÍ- dina; -2-cloro-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzoni- trila; -3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(1,3-tiazol-5- il)propanonitrila; -1 -benzil-4-{[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}pi- rrolidin-2-ona; -3-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H- -5 pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-(3-tienil)propa- nonitrila; {1 -[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclopentil}aceto- nitrila; -4-cloro-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]benzoni- trila; -4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]ftalonitrila; -3-metil-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]benzal- deído; -4-[1 -(2-metil-4-nitrofenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclopentanona; -4-[1 -(3-furilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -4-[1 -(2-furilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol[2,3-b]piridina; -3-{2-ciano-1 -[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}benzonitrila; {3-metil-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}me- tanol; -4-metil-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentan-2- ona; -3-(1 -benzofuran-2-il)-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol- -1-il]propanonitrila; -3-(3-furil)-3-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propa- nonitrila; {3-metil-4-[4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}ace- tonitrila; -4-metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]benzo- nitrila; -4-[1 -(1 -ciclopentilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidína; {1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]ciclopentil}acetonitrila; -3-{(2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- -benzonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]-3-(3-tienil)pro- -panonitrila; -4-cloro-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]benzo- -nitrila; -3-(3-furil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropa- -nonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanodinitrila; -3-{1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclopentil}- propanonitrila; -{1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljcicloexiljace- tonitrila; {3-metil-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljfenil}- metanol; -3-piridin-4-il-3-[4-(7H-pirrol[2I3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - -il]propanonitrila; -3-piridin-3-il-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrila; -3-[4-(metiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- -1 -il]propanonitrila; -3-(3-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - -il]propanonitrila; 3-(4-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]propanonitrila; {3-metil-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]fenil}acetonitrila; -3-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- -pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[3-(cianometóxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}piridina-2-carbonitrila; -3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[6- (triflúormetil)piridin-3-il]propanonitrila; -3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-piridin-2-il-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]propanonitrila; -3-(6-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-iljpropanonitrila; -6-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2I3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]etil}piridina-2-carbonitrila; -4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]heptanodinitrila; -3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanodinitrila; -5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}nicotinonitrila; 3-(2-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- -1H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[4-(cianometóxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[2-(cianometóxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-djpirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-(3,5-dibromofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-djpirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}isoftalonitrila; -3-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4H-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-(4-bromo-2-tienil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- -1-il]propanonitrila; -5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}tiofeno-3-carbonitrila; -3-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propánonitrila; -3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila; -3-(5-bromo-2-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- -4-metoxibenzonitrila; -3-(3-bromofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljetil}- -4-fluorobenzonitrila; -3-[5-bromo-2-(cianometóxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-(4-bromo-2-furil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- -1-il]propanonitrila; -4-(cianometóxi)-3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]etil}benzonitrila; -3-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -2-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}isonicotinonitrila; -5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- -3-furonitrila; 3-[2-bromo-5-(cianometóxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; 4-(cianometóxi)-242-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etil}benzonitrila; 3-pirimidin-5-il-3-[4-(7H-pirroI[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljpropanonitriia; 3-(2-bromopiridin-4-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; 4-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}piridina-2-carbonitrila; 3-(5-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]propanonitrila; 3-(3-clorofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- iljpropanonitriia; 3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]-3-[3-(triflúorme- til)fenil]-propanonitrila; 3-(3-fenoxifenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljpropanonitriia; 3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-[3-(trifluoro- metoxi)-fenil]-propanonitrila; 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}benzoato de metila; ácido 3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}benzóico; 3-[3-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]propanonitri|a; 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljpropanonitriia; N-(3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}fenil)acetamida; N-(3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}fenil)-metanossulfonamida; -4-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidín-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}tiofeno-2-carbonitrila; -5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}tiofeno-2-carbonitrila; -3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7H^irrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; N-(2-aminoetil)-3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etil}benzamida; -3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol- -1-iljpropanonitrila; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljetil}- N-metilbenzamida; -2-ciano-N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pira- zol-1-il]etil}fenil)acetamida; N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}fenil)nicotinamida; N-(3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}fenil)-N'-isopropiluréia; (3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljetil}- fenil)carbamato de isopropila; -3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pira- zol-1 -il]propanonitrila; -3-(3,3'-bipiridin-5-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- -1-il]propanonitrila; -3-(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- -1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2I3-d]piri- midin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrila; -3-(5-etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pira- zol-1-il]propanonitrila; -3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propar)onitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butanoato de etila; -3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- -1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-iljpropanonitrila; -4-{1 -[1 -fenil-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)etil]-1 H-pirazol-4-il}-7H-pir- -rol[2,3-d]pirimidina; -4-{1 -[1 -fenil-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)etil]-1 H-pirazol-4-il}-7H-pir- rol[2,3-d]pirimidina; -3-(3-piridin-3-ilfenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pira- zol-1-il]propanonitrila; -3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- -1H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidÍn-4-il)- -1H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentan-1 -ol; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentilcarbonato de metila; oxima de (1 E)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanal; (1 E)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanal O-metiloxima; (1 Z)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanal O-metiloxima; -4-[1 -(4,4-dibromo-1 -etilbut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pir- rol[2,3-d]pirimidina; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-[5-(1,3-tiazol- -2-iltio)piridin-3-il]propanonitrila; -3-[5-(etiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]propanonitrila; trifluoroacetato de 4-[1-(1-etilbut-3-in-1-il)-1 H-pirazol-4-il]-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-{1-[1-metil-2-(1H-1,2,4-triazoi-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina; trifluoroacetato de 4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol- -1-il]pentan-2-ona; -1-fenil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]propan- -1-ona; -3-[5-(etilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[5-(cicloexiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- -1H-pirazol-1-il]propanonitrila; -1-fenil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propan- -1-ol; -1 -fenil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propan- -1-ol; -3-[3-(etiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrila; 3-[3-(etilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -iljpropanonitrila; 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-iljpropanonitrila; -3-[5-(cicloexilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]-ipirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[5-(cicloexilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-iljpropanonitrila; -4-[1 -(1-metil-2-feniletil)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-{1-[1 -metil-2-(3-tienil)etil]-1 H-pirazol-4-il}-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -3-{1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}benzonitrila; -4-{1-[2-(1 H-imidazol-1 -il)-1 -metiletil]-1 H-pirazol-4-il}-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -4-{1 -[1 -metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1 H-pirazol-4-il}- -7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-(3-piridin-4-ilfenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -4-[1 -(1 -etilbut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-[1 -(1,3-dimetilbut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]piri- midina; -3-[5-(isopropiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-H -1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[5-(isopropilsulfinil)piridin-3-H]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[5-(isopropilsulfonil)piridin-3-il]-i-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- -4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-[5- (triflúormetil)piridin-3-il]propanonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-[5- (triflúormetil)piridin-3-il]propanonitrila; -2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-[3- (triflúormetil)fenil]propanamida; N-2-naftil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanamida; N-1 -naftil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanamida; N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanamida; N-benzil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanamida; N-fenil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]¬pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]¬ibutanamida; N-(4-fenoxifenil)-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanamida; N-2-naftil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanamida; N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanamida; N-bifenil-4-il-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanamida; N-(bifenil-4-ilmetil)-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]butanamida; N-(bifenil-3-ilmetil)-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]butanamida; N-(4-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanamida; N-1-naftil-2-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanamida; 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N-fenilnicotinamida; N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}fenil)-3-(triflúormetil)benzamida; N-(3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)- 3-(triflúormetil)benzamida; 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; N-(3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]metil}fenil)benzenssulfonamida; 3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}-N-[3- (triflúormetil)fenil]benzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljetil}- Ν,Ν-dimetilbenzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljetil}- -N,N-dimetilbenzenossulfonamida; N-benzil-3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol- -1 -il]etil}benzenossulfonamida; N-benzil-3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- -1 -il]etil}benzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- -N-fenilbenzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-[3-(triflúormetil)fenil]benzamida; N-(3-cianofenil)-3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- -il]metil}benzamida; N-benzil-3-{[4-(7H-pirrol->[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]metil}benzamida; N-1 -naftil-3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]metil}benzamida; -N-2-naftil-3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]-ipirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- -1 il]metil}benzamida; N-(3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)- -2-naftamida; N-(3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}fenil)- -1 -naftamida; -2-fenil-N-(3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]metil}fenil)acetamida; -3-cloro-N-(3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]metil}fenil)benzamida; -N-(3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil}fenil)-2-naftamida; N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}fenil)-1-naftamida; N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]- etil}fenil)-2-fenilacetamida; -3-ciano-N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etil}fenil)benzamida; N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}fenil)benzamida; N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}fenil)-4-(triflúormetil)benzamida; N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]etil}fenil)-N'-feniluréia; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N-[4-(triflúormetil)fenil]benzamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N-(4-metilfenil)benzamida; N-(4-cianofenil)-3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etil}benzamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- Ν-2-naftilbenzamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N-1 -naftilbenzamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N,N-dimetilbenzamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N-piridin-3-ilbenzamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N-metil-N-fenilbenzamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N-cicloexilbenzamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}- N-(4-fenoxifenil)benzamida; N-(3-cianofenil)-3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]etil}benzamida; N-bifenil-4-il-342-ciano-1-[4-(7H^irrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etil}benzamida; N-(4-clorofenil)-3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]etil}benzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljetil}- N-(3,4-dimetilfenil)benzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-(3-metoxifenil)benzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-(4-metoxifenil)benzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-isoxazol-3-ilbenzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-metil-N-fenilbenzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljetil}- N-propilbenzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-fenilbenzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]etil}- Ν-2-naftilbenzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-ciclopropilbenzenossulfonamida; -3-[3-(pipendin-1-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-piYrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- -1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- -1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-(4-metilfenil)benzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljetil}- N-(3,4-dimetilfenil)benzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-(3-metoxifenil)benzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-(4-metoxifenil)benzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]etil}- N-(3,5-dimetoxifenil)benzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -iljetil}- N-[4-(dimetilamino)fenil]benzamida; -3-[3-(benzilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[3-(benziltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol- -1 -il]propanonitrila; -4-{[(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]etil}fenil)sulfonil]metil}benzonitrila; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-metilbenzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-1-naftilbenzenossulfonamida; N-bifenÍI-4-il-3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]etil}benzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-(2-metoxifenil)benzamida; -3-[3-(benzilóxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-cicloexilbenzenossulfonamida; -3-[3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- N-(2-metoxietil)benzenossulfonamida; -3-{2-ciano-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- Ν,Ν-dietilbenzenossulfonamida; -3-3-[(4-etilpiperazin-1-il)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]-piri- midin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; N-1,3-benzodioxol-5-il-3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- -4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzenossulfonamida; -3-{3-[(3-metoxibenzil)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-{3-[(4-metoxibenzil)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-{3-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-{3-[(4-oxopiperidin-1-il)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[3-(isopropilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimÍdin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila; -3-{3-[(cicloexilmetil)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- -4-il)-1H-pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[3-(octaidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -iljetií}- N-(2-feniletil)benzenossulfonamida; cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]cicloexilace- tonitrila; cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetiltiocianato; N-5-[(cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina; N-5-[(cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina; -3-cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]cicloexilpropanonitrila; -5-[(2-cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexiletil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina; -4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilide- noacetonitrila; cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexa- -nocarbonitrila; -2-[(cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljçicloexil- metil)sulfinil]benzonitrila; -2-[(cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]cicloexilmetil)sulfonila]benzonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - -il]cicloexilacetonitrila; -5-({cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]cicloexil}tio)-1 H-1,2,4-triazol-3-amina; N-{5-[({cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- -il]cicloexil}metil)tio]-4H-1,2 ,4-triazol-3-il}metanossulfonamida; [cis-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(1H- -1,2,4-triazol-1-il)cicloexil]acetonitrila; -3-[3-(piperazin-1 -ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-3-[3- (tiomorfolin-4-ilsulfonil)fenil]propanonitrila; -3-{3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[3-(isobutilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- -pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]-3-{3-[(tetraidro- -2H-piran-4-ilmetil)sul fonil]fenil}propanonitrila; -3-{3-[(2-metoxietil)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-iljpropanonitrila; -3-{3-[(3-furilmetil)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; -3-{3-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1Η-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{3-[(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; 3-{3-[(piridin-4-il]metil)sulfonila]fenil}-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 4-[1-(1-fenilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; 4-(1-{1-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]but-3-in-1-il}-1 H-pirazol-4-il)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; 3-{1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1 - il]benzonitrila; 3-{1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]-ipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1 - iljbenzaldeído; 3-(3-cianofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanoato de metila; N,N-dimetil-3-{1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]but-3-in-1 -il]benzenossulfonamida; 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -iljetilj- N-[4-(dimetilamino)fenil]benzenossulfonamida; 3-{3-metóxi-1-[4-(7H-pirrol[2I3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]propil}-N,N-dimetilbenzenossulfonamida; N-fenil-3-{1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3- in-1-il}benzàmida; 4-[1-(3-metóxi-1 -fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; N-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -il]but-3-in-1 -iljbenzamida; 3-{3-hidróxi-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]propil}-N,N-dimetilbenzenossulfonamida; 3-{1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1 - iljbenzonitrila; 4-{1-[1 -(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -3-{4,4-diflúor-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 - il]but-3-en-1-il}benzonitrila; -4-(1-{4,4-diflúor-1-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]but-3-en-1-il}-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-(1-{1-[3-(etilsulfonil)fenil]-4,4-difluorobut-3-en-1 -il}-1H-pirazol-4- il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-(1-{1-[3-(benzilóxi)fenil]-4,4-difluorobut-3-en-1-il}-1H-pirazol-4- il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-[1-(2-metóxi-1-feniletil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimi- dina; -4-(1-{4,4-diflúor-1 -[3-(metilsulfonil)fenil]but-3-en-1 -il}-1 H-pirazol- 4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -3-{[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}benzo- nitrila; -3-{1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butil}benzoni- trila; -4-(1-{1-[3-(etilsulfonil)fenil]-4,4-difluorobutil}-1 H-pirazol-4-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-[1 -(4,4-diflúor-1-{3-[(2-metoxietil)sulfonila]fenil}--but-3-en-1-il)- 1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -4-[1-(1-metilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -4-[1 -(1 -ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1 H-pirazol-4-il]--7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -4-[1-(1-ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]piri- midina; -4-[1-(1-ciclopentilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin.a; -4-[1 -(1 -ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-1-[4,4-diflúor-1-(tetraidrofuran-3-il)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-[1-(1-metilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -4-[1-(1-ciclopropil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-[1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -3-(1-metilciclopentil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pira- zol-1-il]propanonitrila; (3R)- e (3S)-4,4-dimetil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanónitrila; -1-2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilci- clopropanocarbonitrila; N-[{1-2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etilciclopentil)metil]benzamida; -3-1-[(benzilóxi)metil]ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; -3-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila; N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]piperidina-1-carboximidamida; -4-1-[2,2,2-triflúor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina;. -4-(1-(1 R)-2,2,2-triflúor-1 -[(4-metil-1(3-tiazol-2-il)metil]etil-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-1-[1-(triflúormetil)but-3-in-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -4-1-[1-(triflúormetil)but-3-en-1-il]-1 H-pirazol-4-il-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -4-1-[1-(triflúormetil)butil]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-1-[4,4-diflúor-1-(triflúormetil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina; -4-1 -[4,4-diflúor-1 -(triflúormetil)butil]-1 H-pirazol-4-il-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina; -3-piridin-4-il-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tia2ol-2- il]propanonitrila; -4-2-ciano-1 -[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]etilpiridina-2-carbonitrila; e -3-piridin-2-il-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]propanonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
47. Composição compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 46, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
48. Composição de acordo com a reivindicação 47, em que é adequada para administração tópica.
49. Método de modular uma atividade de JAK compreendendo contactar JAK com um composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 355</formula> incluindo pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamente aceitáveis des- te, em que: A1 e A2 são independentemente selecionados de CeN; T, U, e V são independentemente selecionados de O, S, N, CR5, e NR6; em que o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é aromático; Xé N ou CR4; Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p- (C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p- (C1-10 heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11 R12)pO(CR11 R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)p, (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)0(CR11R12)q, (CR11R12)pOC (O)(CR11R12)q, (CR11 R12)p0C(0)NRc(CR11 R12)q, (CR11 R12)pNRc(CR11 R12)q, (CR11 R12)pNRcC(0)N Rd(CR11 R12)q, (CR11R12)pS(0)(CR11R12)q, (CR11R12)p S(O)NRc(CR11R12)qi (CR1lR12)pS(O)2(CR11R12)qi ou (CR11R12)pS(O)2 N- Rc(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinile- no, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcio- nalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente sele- cionados de -D1-D2-D3-D4; Zé H1 halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C^4 haloal- quila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, =C-R11 =N-R1, Cy1, CN1 NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, N- RcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C1 -8 alquila, C2-8 al- quenila, ou C2-S alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2^ al- quenila, C2.4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, Ci-4 hidroxialquila, Ci^ cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, N RcC(=NR') N RcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, N- RcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(Ci-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd; em que quando Z for Η, η é 1; ou a porção de -(Y)n-Z é tomada junta com i) A2 ao qual a por- ção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundido ao anel de 5 membros forma- do por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros é opcionalmente substituída por 1, -2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(W)m-Q; W é C1-8 alquilenila, C2-8 alquenilenila, C2-8 alquinilenila, O, S1 C(O), C(O)NRc', C(O)O, OC(O), OC(O)NRc', NRc', NRcC(O)NRd', S(O), S(O)NRc', S(O)2, ou S(O)2NRc'; Q é Η, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo- alquila, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloal- quila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossul- fanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N- RcC(O)Rb', NRcC(O)NRcRd', NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', NRcS(O)2Rb', e S(O)2NRcRd'; Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, hetero- arila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(0)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc Rcr1 NRc Rd , NRc"C(0)Rb", NRcC(O)ORa", NRc S(O)Rb", NRc S(O)2Rb", S(O)Rb", S(0)NRc"Rd", S(O)2Rb", e S(O)2NRc'Rd'; R1f R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, ha- lo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, N- RcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10; R5 é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo- alquila, halossulfanila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R101 S(O)2R8, NR9S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10; R6 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10; R7 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; R8 é H1 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, aríla, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; R9 e R10 são independentemente selecionados de H, C-mo alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilcarbonila, arilcar- bonila, C1-6 alquilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalqui- lalquila; ou R9 e R10 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; R11 e R12 são independentemente selecionados de H e -E1-E2- E3-E4; D1 e E1 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6alquileno, C2-6alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroari- leno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, a- mino, C1-6alquilamino, e C2-8 dialquilamino; D2 e E2 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, (C1-6 al- quileno)r-O-( C1-6 alquileno)s, (C1-6alquileno)r-S-(C1-6alquileno)s, (C1-6 alquile- no)r-NRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-CO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquile- no)r-COO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-CONRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al- quileno)r-SO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-SO2-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al- quileno)r-SONRe-(C1-6 alquileno)s, e (C1-6 alquileno)r-NReCONRf-(C1-6 alquile- no)s, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, e C2-6 alquinileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-S alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e C2-e dialquilamino; D3 e E3 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroari- leno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, a- mino, C1-6 alquilamino, e G2-Sdialquilamino; D4 e E4 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hi- droxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa1 OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, N- RcC(O)ORa1 C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1.6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C1-8 alquila, C2-e alquenila, ou C2 e alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecio- nados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, ha- lossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN1 NO2, ORa1 SRa, C(O)Rb1 C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd; Ra é H, Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy\ C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substitu- intes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Rb é H, Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substitu- intes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Ra è Ra são independentemente selecionados de H1 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilal- quila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Rb e Rb são independentemente selecionados de H, C1-6 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfanila; ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1- -6 haloalquila, e halossulfanila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H1 C1-10 alqui- la, Cv6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN1 amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1,2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN1 amino, halo, Ci-6 alquila, Cv6 haloalquila, C^6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C-mo alqui- la, C1-G haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida Cm0 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterociclo- alquila; ou Rc e Rd" juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Ri é Η, CN, NO2, ou Ove alquila; Re e Rf são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; Ri é H, CN, ou NO2; m é O ou 1; n é O ou 1; ρ é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; r é 0 ou 1;e s é O ou 1.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, onde a referida JAK é JAK1, JAK2, JAK3 ou TYK2.
51. Método de acordo com a reivindicação 49, onde a referida JAK é JAK1 ou JAK2.
52. Método de acordo com a reivindicação 49, onde a referida JAK é JAK2.
53. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a referida modulação é inibição.
54. Método de acordo com a reivindicação 49, onde a referida composto é um inibidor seletivo de JAK2 sobre JAK1, JAK3 e TYK2.
55. Método de tratar uma doença em um paciente, em que a re- ferida doença é associada com atividade de JAK, compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 362</formula> incluindo pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamente aceitáveis des- te, em que: A1 e A2 são independentemente selecionados de C e N; T, U, e V são independentemente selecionados de O, S, N, CR5, e NR6; em que o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é aromático; X é N ou CR4; Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p- (C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arilenoHCR11R12)q, (CR11R12)p- (CvlOheterocicloaIquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(ÇR11R12)q- (CR11 R12)pO(CR11 R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)qi (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11 R12)pC(0)NR°(CR11 R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC (0)(CR11 R12)q, (CR11 R12)p0C(0)N Rc(CR11 R12)q, (CR11 R12)pNRc(CR11 R12)q, (CR11R12)PN RcC(O) N Rd(CR11 R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)p S(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(O)2 NRc (CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmen- te substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de-D1-D2-D3-D4; Z é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloal- quila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, =C-R1, =N-R', Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd1 C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, N- RcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 al- quenila, ou C2-8 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 al- quenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C-m hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, N- RcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd; em que quando Z for Η, η é 1; ou a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a por- ção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundido ao anel de 5 membros forma- do por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros é opcionalmente substituída por 1, -2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(W)m-Q; W é C1-8 alquiienila, C2-e alquenilenila, C2-8 alquinilenila, O, S, C(O), C(O)NRc', C(O)O, OC(O), OC(O)NRc', NRc', NRcC(O)NRd', S(O), S(O)NRc', S(O)2, ou S(O)2NRc'; Q é H, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo- alquila, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloal- quila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossul- fanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N- RcC(O)Rb', NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', NRcS(O)2Rb', e S(O)2NRc Rd'; Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, hetero- arila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(0)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRcRd", NRcRd", NRc"C(O)Rb", NRcC(O)ORa", NRc S(O)Rb", NRc S(O)2Rb, S(O)Rb", S(O)NRc Rd", S(O)2Rb", e S(O)2NRc" Rd"; R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, ha- lo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, N- RcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10; R5 é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo- alquila, halossulfanila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10; R6 é Η, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R81 ou S(O)2NR9R10; R7 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; R8 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; R9 e R10 são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alquilcarbonila, arilcar- bonila, C1-6 alquilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalqui- lalquila; ou R9 e R10 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; R11 e R12 são independentemente selecionados de H e -E1-E2- E3-E4; D1 e E1 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroari- leno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, a- mino, C1-6 alquilamino, e C2-8 dialquilamino; D2 e E2 são independentemente ausentes óu independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, (C1-6 al- quileno)r-O-(C1-6 alquileno)s, (C1-6alquileno)r-S-(C1-6alquileno)Sl (C1-6 alquile- no)r-NRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-CO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquile- no)r-COO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-CONRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al- quileno)r-SO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-S02-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al- quileno)r-SONRe-(C1-6 alquileno)s, e (C1-6 alquileno)r-NReCONRf-(C1-6 alquile- no)s, em que càda um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, e C2-6 alquinileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquiia, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e C2-8 dialquilamino; D3 e E3 são independentemente ausentes ou independentemen- te selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquiléno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroari- leno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquiia, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, a- mino, C1-6 alquilamino, e C2-8 dialquilamino; D4 e E4 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hi- droxialquila, Cm cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb1 C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd1 N- RcC(O)ORa1 C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd1 S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb1 C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2.8 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecio- nados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, ha- lossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd1 NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd1 S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb1 C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd; Ra é H, Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substitu- intes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Rb é H, Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substitu- intes independentemente selecionados de OH1 CN1 amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Ra'e Ra são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilal- quila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Rb e Rb são independentemente selecionados de H, C1-6 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN1 amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfanila; ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfanila; Rc" e Rd" são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente 1 substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Rc' e Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, C1-6haloal- quita, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarílalquila, cicloalquila e heterociclo- alquila; ou Rc" e Rd" juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossul- fanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarílalquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila; Ri é H, CN, NO2, ou C1-6 alquila; Re e Rf são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; Ri é H, CN, ou NO2; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; p é 0, 1,2, 3, 4,5, ou 6; q é 0, 1,2,3, 4, 5 ou 6; r é 0 ou 1; e s é 0 ou 1.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é rejeição a aloenxerto ou enxerto versus doença de hospedeiro.
57. Método de acordo com a reivindicação 55 em que a referida doença é uma doença auto-imune.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, em que a referida doença auto-imune é um distúrbio de pele, esclerose múltipla, artrite reuma- tóide, artrite juvenil, diabetes tipo I, lúpus, doença do intestino inflamatório, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, miocardi- te, ou distúrbio de tiróide auto-imune.
59. Método de acordo com a reivindicação 57, em que a referida doença auto-imune é distúrbio de pele bolhosa.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, onde a referida distúrbio de pele bolhosa é pênfigo vulgar (PV) ou penfigóide bolhoso (BP).
61. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é um distúrbio de pele.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, onde a referida distúrbio de pele é dermatite atópica, psoríase, sensibilização da pele, irrita- ção da pele, erupção de pele, dermatite de contato ou sensibilização de con- tato alérgica.
63. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é uma doença viral.
64. Método de acordo com a reivindicação 63 em que a referida doença viral é vírus Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV1 HTLV -1, vírus Varicell-Zoster (VZV) ou papilomavírus Humano (HPV).
65. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é câncer.
66. Método de acordo com a reivindicação 65, onde a referida câncer é um tumor sólido.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, onde a referida câncer é câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer de ma- ma, câncer de pulmão, câncer de tiróide, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman ou câncer pancreático.
68. Método de acordo com a reivindicação 66, onde a referida câncer é câncer de próstata.
69. Método de acordo com a reivindicação 65, onde a referida câncer é hematológico.
70. Método de acordo com a reivindicação 69, onde a referida câncer é linfoma, leucemia, ou mieloma múltiplo.
71. Método de acordo com a reivindicação 69, onde a referida câncer é câncer de pele.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, onde a referida câncer de pele é linfoma de célula T cutâneo ou linfoma de célula B cutâneo.
73. Método de acordo com a reivindicação 69, onde a referida câncer é mieloma múltiplo.
74. Método de acordo com a reivindicação 55, a referida doença é caracterizada por um JAK2 mutante.
75. Método de acordo com a reivindicação 74, em que pelo me- nos uma mutação do referido JAK2 mutante reside no domínio de pseudo- cinase do referido JAK2.
76. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é um distúrbio mieloproliferativo.
77. Método de acordo com a reivindicação 76, onde a referida distúrbio mieloproliferativo (MPD) é policitemia vera (PV), trombocitemia es- sencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM)1 leucemia mieló- gena crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereossinofílica (HES) ou doença mastócita sistêmica (SMCD).
78. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é uma doença inflamatória.
79. Método de acordo com a reivindicação 78, em que a referida doença é uma doença inflamatória dos olhos.
80. Método de acordo com a reivindicação 79, em que a referida doença é irite, uveíte, esclerite, ou conjuntivite.
81. Método de acordo com a reivindicação 78, em que a referida doença é uma doença inflamatória do trato respiratório.
82. Método de acordo com a reivindicação 81, em que a referida doença inflamatória concerne o trato respiratório superior.
83. Método de acordo com a reivindicação 81, em que a referida doença inflamatória concerne no trato respiratório inferior.
84. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença inflamatória é uma miopatia inflamatória.
85. Método de acordo com a reivindicação 84, em que a referida doença inflamatória é miocardite.
86. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é reperfusão isquêmica ou relacionada a um evento isquêmico.
87. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é anorexia ou caquexia resultante de ou associada com câncer.
88. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a referida doença é fadiga resultante de ou associada com câncer.
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