ES2611588T3

ES2611588T3 - Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus

Info

Publication number: ES2611588T3
Application number: ES11152730.5T
Authority: ES
Inventors: James D. Rodgers; Stacey Shepard; Thomas P. Maduskuie; Haisheng Wang; Nikoo Falahatpisheh; Maria Rafalski; Argyrios G. Arvanitis; Louis Storace; Ravi Kumar Jalluri; Jordan S. Fridman; Krishna Vaddi
Original assignee: Incyte Holdings Corp
Current assignee: Incyte Holdings Corp
Priority date: 2005-12-13
Filing date: 2006-12-12
Publication date: 2017-05-09
Anticipated expiration: 2026-12-12
Also published as: PT1966202E; US11331320B2; PT2474545T; AU2006326548B2; CY1118607T1; CN103254190A; US20160272648A1; RS54181B1; ES2700433T3; TWI553008B; US20200338077A1; JP5710430B2; JP2015193641A; HUE032337T2; CY2017015I2; ECSP12008540A; CY1121202T1; CA2632466C; US10639310B2; EA201200132A8

Abstract

El uso de un compuesto, que es 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de policitemia vera (PV).

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

imagen8

imagen9

imagen10

imagen11

6-1 en el que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como SEM puede hacerse reaccionar con L-(Y)n-Z, en el que L representa un grupo saliente, tal como halo, triflato o similares para proporcionar el compuesto 6-2 en condiciones básicas. Si hay varios grupos funcionales presentes en el grupo Y y/o Z, puede realizarse una modificación adicional. Por ejemplo, un grupo CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un ácido

5 carboxílico puede convertirse en un éster, que, a su vez, puede reducirse para dar un alcohol. Un experto en la técnica reconocerá las modificaciones adicionales, cuando sea apropiado.

Además, el compuesto 6-1 puede hacerse reaccionar con alqueno 6-3 (en el que R' y R" pueden ser H, alquilo, cicloalquilo y similares; y Z' puede ser un grupo aceptor de electrones, tal como un éster o CN) para proporcionar el compuesto 6-4. Además, la sustitución puede hacerse sobre el alqueno 6-3 en la posición alfa (alfa con respecto a Z') para generar un derivado sustituido del producto, 6-4 (véase, por ejemplo, Ejemplo 68).

Los compuestos 6-2 y 6-4 pueden desprotegerse mediante procedimientos apropiados de acuerdo con la naturaleza del grupo protector usado para proporcionar su homologo desprotegido correspondiente. 15 Esquema 6

imagen12

adicionalmente mediante metalación con reactivos, tales como butil litio y reacción con electrófilos, tales como aldehídos para dar los compuestos que contienen alcohol 7-2 que pueden desprotegerse para producir compuestos 45 de la invención que tienen la fórmula 7-3. Un experto en la técnica reconocerá las modificaciones adicionales, cuando sea apropiado.

imagen13

Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos que contienen pirazol 8-4 y 8-5 pueden prepararse

mediante la reacción del compuesto de bromo N-protegido 8-1 con hidrazina en un disolvente apropiado, tal como

N,N-dimetilformamida (DMF) para dar el intermedio hidrazina 8-2. El intermedio de hidrazina 8-2 se hace reaccionar

65 con un 1,3-bis-aldehído apropiadamente sustituido, tal como 8-3 para dar el compuesto que contiene pirazol 8-4. Si

13

imagen14

imagen15

imagen16

imagen17

imagen18

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

imagen23

imagen24

imagen25

imagen26

imagen27

imagen28

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

Etapa 2. 4-[1-(1-Metil-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

La desprotección de 4-1-[1-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-1H-pirazol-4-il-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H

5 pirrolo[2,3-b]piridina se realizó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 14, Etapa 3, dando el producto deseado (rendimiento del 38%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,7 (1H, s); 8,38 (1H, d); 8,1 (1H, s); 7,7(1H, s); 7,59 (1H, t); 7,4 (1H, d); 7,35 (1H, t); 7,21 (1H, d); 6,75 (1H, d); 6,25 (1H, m); 4,4 (1H, m); 3,9-4,15 (2H, m); 2,55 (2H, m); 1,63 (3H, d). EM (M+H)+: 306.

Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se fabricaron mediante procedimientos análogos a los procedimientos que se han indicado anteriormente. La "Purificación A" indica que el producto seguido de desprotección se purificó por HPLC preparativa en las siguientes condiciones: C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H2O que contiene NH4OH al 0,15%.

15

Tabla 1

25

35

45

55

Ej. Nº.: Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. Nº

4: éster etílico del ácido 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico 256 1

5: 4-(3-Metil-4-fenil-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina 274 1

6: 4-(3-Fenil-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 260 1

7: 4-(4-Bromo-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 262 13

8: 4-(4-Bromo-3-metil-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina 262 1

35

(continuación)

5

15

25

35

45

55

Ej. Nº.: Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. Nº

9: 3-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]-benzonitrilo 299 1

10: 4-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]-benzonitrilo 299 1

16: 4-[4-(3-Fluoro-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina 292 1

17: 4-[4-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridina 410 1

18: 4-[4-(3,5-Difluoro-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina 310 1

36

(continuación)

5

15

25

35

45

55

Ej. Nº.: Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. Nº

19: {3-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-metanol 304 1

20: 4-(3-Metil-4-pirimidin-5-il-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 276 1

21: 4-[3-Metil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina 327 1

22: 4-(3-Metil-4-tiofen-3-il-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 280 1

23: N,N-Dimetil-4-[3-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-4-il]-bencenosulfonamida 381 1

37

(continuación)

5

15

25

35

45

55

65

Ej. Nº.: Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. Nº

24: N-{4-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]-fenil}-acetamida 331 1

26: 3-terc-Butil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4carbonitrilo 265 1

27: 4-Bromo-1-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3carbonitrilo 287 1

28: 4-(3-Ciano-fenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-carbonitrilo 310 1

29: 3-[1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-il]-propan-1-ol 254 1

30: 3-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]prop-2-en-1-ol 310 1

38

(continuación)

5

15

25

35

45

55

Ej. Nº.: Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. Nº

31: 2-[4-Bromo-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol3-il]-isoindolo-1,3-diona 408 1

32: 4-[4-(2,6-Dimetil-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina 302 1

33: 3-[3-Amino-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol4-il]-benzonitrilo 300 1

34: 3-[3-Bencilamino-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-4-il]-benzonitrilo 390 1,15

35: N-[4-(3-Ciano-fenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]-acetamida 342 1,14

36: 3-[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]-propan1-ol 242 58 Purificación A

39

15

25

35

45

55

(continuación)

Ej. Nº.: Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. Nº

37: 3-[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]-butan-1ol 256 58 Purificación A

38: 4-[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]pentanonitrilo 265 59 Purificación A

39: Amida del ácido 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirazol-1-il]-pentanoico 283 60 Purificación A

41: 4-[1-(3-Imidazol-1-il-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina 306 42

43: 4-Ciclopentil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol1-il]-butironitrilo 319 59 Purificación A

40

5 (continuación)

15

25

Ej. Nº.: Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. Nº

44: imagen35 4-Ciclopentil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirazol-1-il]-butiramida 337 60 Purificación A

45: 3-Ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]-propionitrilo 279 61 Purificación A

Ejemplo 46: Sal trifluoroacetato de 4-(2-terc-butil-1-metil-1H-imidaxol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

imagen36

Etapa 1. 4-(2-terc-butil-1H-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

A una solución de ácido trimetilacético (0,169 ml, 0,00147 mol) en etanol (6 ml, 0,1 mol) se le añadió 45 carbonato de cesio (0,24 g, 0,00073 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío, proporcionando pivalato de cesio.

A una solución de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)etanona (preparada, por ejemplo, como en el Ej. 50, Etapa 1) (0,054 g, 0,00017 mol) en DMF (1,8 ml, 0,023 mol) se le añadió pivalato de cesio (0,0389 g, 0,000166 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de amonio (0,45 g, 0,0058 mol) y la reacción se calentó en el microondas a 170 ºC durante 5 minutos. Se añadió agua y el producto se extrajo con MTBE. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y después se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 2,5%/DCM), produciendo 4-(2-terc-butil-1H-imidaxol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3

55 b]piridina (32 mg, 52%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,52 (dd, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,90 (dd, 2H), -0,08 (s, 9H); EM (EN): 371 (M+1).

Etapa 2. 4-(2-terc-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo-[2,3-b]piridina

A una mezcla de 4-(2-terc-butil-1H-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,019 g, 0,000051 mol) y carbonato potásico (0,15 g, 0,0011 mol) en DMF (3 ml, 0,04 mol) se le añadió en dos porciones yoduro de metilo (0,01 ml, 0,00015 mol) durante 48 horas. Después, se añadió agua y el producto se extrajo con MTBE. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío y después se

65 purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexanos), proporcionando 4-(2-terc-butil-1

41

imagen37

imagen38

imagen39

imagen40

imagen41

imagen42

imagen43

hexanos. Una columna OD-H se refiere a una columna Chiralcel OD-H de Chiral Technologies, Inc de 3 x 25 cm, 5 µm. Una columna AD-H se refiere a una columna ChiralPak AD-H de Chiral Technologies, Inc. 2 x 25 cm, 5 µm. Los resultados se resumen para los compuestos en la Tabla 4 que se indica a continuación.

5

15

imagen44

25

35

Ej. Nº: Nombre R EM (EN) (M+1) Procedimiento de preparación y separación quiral

62: sal trifluoroacetato de 3-[4-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo H 238 Ej. 61

63: sal trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo y sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo Pr 280 Ej. 61 Procedimiento B

64: sal trifluoroacetato de (3S)-3-ciclopentil-3-[4-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y sal trifluoroacetato de (3R)-3ciclopentil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-propanonitrilo 306 Ej. 61 Procedimiento C

64a: (35)-3-ciclohexil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)1H-pirazol-1-il]-propanonitrilo y (3R)-3-ciclohexil3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo 320 Ej. 61 Procedimiento D

Ejemplo 65: Sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo y sal 45 trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo

imagen45

55

Etapa 1. 4-Cloro-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

A una solución de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (0,86 g, 0,0056 mol) en DMF (20 ml, 0,2 mol) a 0 ºC se le añadió en varias porciones hidruro sódico (0,27 g, 0,0067 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos 65 más seguido de una adición gota a gota de cloruro de β-(trimetilsilil)etoxi]-metilo (1,2 ml, 0,0067 mol). La mezcla de

49

imagen46

imagen47

Tabla 5

5

15

25

35

Ej. Nº: Nombre R', R" EM (EN) (M+1) Procedimiento de preparación y separación quiral

66: sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo y sal trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo Me, H 253 Ejemplo 65, Procedimiento A

67: (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y (3S)-3-ciclopentil-3-[4(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo 307 Ejemplo 67

68: sal trifluoroacetato de 2-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo H, Me 253 Ejemplo 65, No separado

68a: (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]pentanonitrilo y (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo Et, H 267 Ejemplo 65, modificación G, Procedimiento E

68b: (3R)-5-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]hexanonitrilo y (3S)-5-metil-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo 295 Ejemplo 65, modificación G, Procedimiento A

68c: (3R)-3-ciclohexil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y (3S)-3-ciclohexil-3-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo 321 Ejemplo 65, modificación G, Procedimiento A

68d: (3R)-4-ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]butanonitrilo y (3S)-4-ciclopropil-3-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]butanonitrilo 279 Ejemplo 65, modificación G, Procedimiento F

Ejemplo 69: Sal trifluoroacetato de 4-{1-[(1S)-1-metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y sal trifluoroacetato de 4-{1-[(1R)-1-metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

45

55

Una solución de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) en DMF (2 ml, 0,02 mol) se enfrió en un baño de hielo y a esta se le añadió hidruro sódico (0,013 g, 0,00032 mol). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos seguido de una adición de 2-bromopentano (0,030 ml, 0,00024 mol). Después, el baño de refrigeración se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que se añadió una porción más de 2-bromopentano (0,015 ml, 0,00012 mol). Después de 45 minutos, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se

65 agitó con TFA (3 ml, 0,04 mol) y DCM (3 ml, 0,05 mol) durante 3,5 horas y después el disolvente se retiró al vacío.

imagen48

52

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

imagen55

imagen56

Tabla 5c

5

15

25

35

Ej. Nº: Nombre R EM (EN) (M+1) Procedimiento de preparación

79: 5-metil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexanonitrilo 312 Ej. 77

80: 3-piridin-3-il-3-[5-(7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3tiazol-2-il]-propanonitrilo 333 Ej. 78

81: 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[5-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3tiazol-2-il]propanonitrilo 411,413 Ej. 77

82: 5-2-ciano-1-[5-(7H-pirrolo[2,3d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]etilnicotinonitrilo imagen57 358 Ej. 77 a Etapa 4, después Ej. 431 excluyendo la purificación, después Ej. 77, Etapa 5

83: 3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrilo Me 270 Ej. 86, Etapa 3 sometido a las condiciones del Ej. 77, Etapas 4 a 5

83A: 3-piridin-4-il-3-[5-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3tiazol-2-il]propanonitrilo imagen58 333 Ej. 78

83B: Sal trifluoroacetato de 4-2ciano-1-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]etilpiridina-2-carbonitrilo 358 Ej. 77 a Etapa 3, después Ej. 431 excluyendo la purificación, después Ej. 78, purificado por HPLC prep./EM usando H2O/ACN que contenía TFA al 0,1%

83C: 3-piridin-2-il-3-[5-(7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3tiazol-2-il]-propanonitrilo imagen59 333 Ej. 78

Ejemplo 84: (2S)-y (2R)-2-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentano-nitrilo

imagen60

55

Etapa 1. (2S)-y (2R)-2-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrilo

A una mezcla de 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona

(preparada como en el Ejemplo 77) (101 mg, 0,251 mmol) e isocianuro de p-tolilsulfonil-metilo (147 mg, 0,753 mmol)

en una mezcla de DMSO (5,0 ml) y etanol (61 µl) se le añadió terc-butóxido potásico 1,0 M en THF (753 µl).

65 Después, la mezcla se calentó a 45 ºC durante 2 horas. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la

61

imagen61

imagen62

imagen63

imagen64

imagen65

imagen66

Tabla 5e

Ej. Nº: Estructura Nombre EM (M+H) Prep. Ej. Nº

94: 5,5-Dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]-hexanonitrilo 308 61 modificación G

95: 4-[1-(2-Metanosulfonil-etil)-1H-pirazol-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 291 61 modificación G

96: 5,5,5-Trifluoro-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]-pentanonitrilo 320 59 modificación G

Ejemplo 97: Trifluoroacetato de 3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)ciclopentano-carbonitrilo

imagen67

Etapa 1: 3-(Dimetoximetil)ciclopentanocarbaldehído

En un matraz de fondo redondo de 3 bocas se disolvió 2-norborneno (5,500 g, 0,05841 mol) en DCM (198,0 ml) y metanol (38,5 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se pasó ozono a través de la reacción hasta que se volvió de color azul y se agitó a -78 ºC durante 30 minutos. Después, se pasó nitrógeno a través durante 20 minutos y se añadió ácido ptoluenosulfónico (0,95 g, 0,0055 mol). La reacción se dejó calentar a 20 ºC y se agitó durante 90 minutos. A la reacción se le añadió bicarbonato sódico (1,67 g, 0,0199 mol) y la mezcla resultante se agitó a 20 ºC durante 30 minutos y se añadió sulfuro de dimetilo (9,4 ml, 0,13 mol). La reacción se agitó durante 16 horas y se redujo por evaporación rotatoria para dar ~50 ml. La reacción se extrajo con DCM, los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se separaron al vacío. La reacción se destiló a 135 ºC (temperatura de baño) a alto vacío de bomba, dando el producto (7,5 g) en forma de una mezcla ~2:1 de diastereómeros. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 9,64 y 9,62 (d, 1H), 4, 15 y 4,12 (s, 1H), 3,35 y 3,34 (s, 6H), 2,77 m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,35-2,00 (m, 6H).

68

imagen68

imagen69

imagen70

imagen71

imagen72

imagen73

imagen74

imagen75

imagen76

imagen77

imagen78

imagen79

imagen80

imagen81

Tabla 7

Ej. Nº: R EM (M+H)+ Nombre Preparación

101: imagen82 239 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol Ej. 100

102: 280 5-nitro-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)2H-indazol Ej. 100

103: 280 6-nitro-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)2H-indazol Ej. 100

104: 286 3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Himidazol-4-il]-benzonitrilo Ej. 100

105: 291 4-[4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 100

108: 277 4-(5-fenil-2-tienil)-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 107

83

Tabla 8

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Preparación

121: 279 4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 120

122: 306 4-[3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 120

123: 295 4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 120

124: 291 4-[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 120

125: 286 4-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]benzonitrilo Ej. 120

126: 276 3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]anilina Ej. 120

129: 291 4-[3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 128

130: 316 {3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]-fenoxi} acetonitrilo Ej. 128

131: 343 2-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}acetamida Ej. 128

132: imagen83 405 3-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}benzamida Ej. 128

84

Tabla 9

Ej. Nº: -(Y)n-Z Espec. de masas (M+H)+ Nombre Prep.

150: 306 4-[4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 153

151: 276 4-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]anilina Ej. 153

152: 261 4-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 153

154: 262 4-(4-piridin-3-il-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 153

155: 286 2-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]benzonitrilo Ej. 153

156: 300 {2-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]fenil}acetonitrilo Ej. 153

157: 306 4-[4-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 153

158: 276 3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]anilina Ej. 153

159: 300 {3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]fenil}acetonitrilo Ej. 153

160: 286 4-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il] benzonitrilo Ej. 153

161: 277 3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]fenol Ej. 153

162: 319 3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]benzoato de metilo Ej. 153

163: 300 {4-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]fenil}acetonitrilo Ej. 153

85

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z Espec. de masas (M+H)+ Nombre Prep.

164: 343 2-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)1H-pirazol-4-il]-fenil} acetamida Ej. 153

165: 277 4-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) 1H-pirazol-4il]fenol Ej. 153

166: imagen84 287 5-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4il]nicotinonitrilo Ej. 153

167: 316 {4-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol4-il]fenoxi}acetonitrilo Ej. 153

168: 265 4-(4-ciclohex-1-en-1-il-1H-pirazol-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 172

169: 291 4-[4-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 153

171: imagen85 263 4-(4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 171

174: 316 3-{hidroxi[1-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1Hpirazol-4-il]-metil}benzonitrilo Ej. 172

175: 279 4-[4-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 172

86

Tabla 10

imagen86

Ej. Nº: EM (M+H)+ -(Y)n-Z Nombre Prep.

202: 335 4-[1-(3,5-dimetoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 201

203: 289 imagen87 4-[1-(1-feniletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

204: 281 imagen88 4-[1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

205: 300 3-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]metil} benzonitrilo Ej. 201

206: 300 2-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]metil}benzonitrilo Ej. 201

207: 300 4-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]metil} benzonitrilo Ej. 201

208: 303 imagen89 1-fenil-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol1-il]etanona Ej. 201

209: 283 3,3-dinietil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butan-2-ona Ej. 201

210: 280 4-{1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 201

211: 283 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 201

212: 265 4-(1-ciclohex-2-en-1-il-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3 b]piridina Ej. 201

213: 255 4-[1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

87

(continuación)

Ej. Nº: EM (M+H)+ -(Y)n-Z Nombre Prep.

214: 267 imagen90 4-(1-ciclohexil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

215: 242 imagen91 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]acetamida Ej. 201

216: 376 4'-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]metil}bifenil-2-carbonitrilo Ej. 201

217: 320 4-[1-(2-nitrobencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

218: 397, 399 4-{1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 201

220: 320 4-[1-(3-nitrobencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

221: 353,355 4-[1-(2-bromobencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

222: 332 N-fenil-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol1-il]propanamida Ej. 201

223: 359 4-{1-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il}-1Hpirrolo-[2,3b]piridina Ej. 201

224: 361 4-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-bencil]-1H-pirazol-4il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 201

225: 343 4-{1-[3-(trifluorometil)bencil]-1H-pirazol-4-il}-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 201

226: 276 4-[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

227: 317 4-{-[(1S)-1-fenilbutil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

228: 317 4-{1-[(1R)-1-fenilbutil]-1H-pirrol-4-il}-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

88

(continuación)

229: 317 1-fenil-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]propan-1-ona Ej. 201

230: 343, 345 4-[1-(2,6-diclorobencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

232: 289 4-[1-(2,6-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 231

233: 354 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-5(trifluorometil)-benzonitrilo Ej. 286

234: 393, 395 4-[1-(4-bromo-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 286

235: 239 4-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 201

236: 289 4-[1-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 231

237: 275 4-[1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 231

238: 291 4-[1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 231

239: 314 3-{1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]etil}benzonitrilo Ej. 250

240: 320 3-cloro-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

241: 295 imagen92 4-[1-(1-ciclohexiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 250

89

(continuación)

242: 304 4-fluoro-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

243: 304 imagen93 2-fluoro-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

244: 304 imagen94 3-fluoro-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

245: 357 4-(1-{1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

246: 289 4-[1-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 231

247: 286 imagen95 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrilo Ej. 231

248: 300 {4-[4-(11H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil} acetonitrilo Ej. 231

249: 283 4-[1-(1-metilhexil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

251: 241 4-(1-sec-butil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

252: 303 4-[1-(1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

253: 367 4-(1-{1-[4-(metilsulfonil)-fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

254: 337 imagen96 4-{1-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)etil]-1H-pirazol-4-il}-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

90

(continuación)

255: 357 4-(1-{1-[2-(trifluorometil)-fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

256: 425 4-(1-{1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

257: 314 4-{1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil} benzonitrilo Ej. 250

258: 374 4-{1-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 286

259: 300 3-metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

260: 295, 297 4-[1-(2-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 231

261: 364, 366 3-bromo-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

262: 333 imagen97 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzoato de etilo Ej. 286

263: 408,410 4-{1-[2-cloro-6-nitro-4-(triftuoro-metil)fenil]-1H-pirazol4-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 286

264: 357 4-(1-{1-[4-(trifluorometil)-fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

265: 301 imagen98 4-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

266: 315 4-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazol-4-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

267: 391 imagen99 4-(1-{1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil] etil}-1H-pirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

91

(continuación)

268: 375 4-{1-[1-(2,4-dicloro-5-fluoro-fenil)etil]-1H-pirazol-4-il}1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

269: 281 4-[1-(1-ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 250

270: 317 4-[1-(1-metil-3-fenilpropil)-1H-pirazol4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 250

271: 267 4-[1-(1-ciclobutiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 250

272: 368 [2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-5(trifluorometil)fenil]acetonitrilo Ej. 286

273: 368 [5-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-2(trifluorometil)fenil]acetonitrilo Ej. 286

274: 253 imagen100 4-{1-[(3E)-pent-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 250

275: 238 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 250

276: 315 4-{1-[(3E)-4-fenilbut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

277: 280 6-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]hexanonitrilo Ej. 250

278: 314 3-amino-2-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]-metil propanoato de etilo Ej. 250

279: 285 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanoato de etilo Ej. 250

280: 283 imagen101 4-[1-(1-propilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 250

281: 252 imagen102 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]butanonitrilo Ej. 250

282: 402, 404 [3-cloro-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]-5-(trifluorometil)fenil] acetonitrilo Ej. 286

283: 354 imagen103 5-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-2(trifluorometil)-benzonitrilo Ej. 286

92

(continuación)

284: 363, 365 4-{1-[2-cloro-4-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-il}-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 286

285: 354 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-2(trifluorometil)-benzonitrilo Ej. 286

287: 286 imagen104 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

288: 320, 322 3-cloro-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

289: 362 4-amino-5,6-difluoro-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-1-il]isoftalonitrilo Ej. 286

290: 264 1-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}ciclopropanocarbonitrilo Ej. 250

291: 280 5-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]hexanonitrilo Ej. 250

292: 308 2,2-dimetil-6-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]-hexanonitrilo Ej. 250

293: 269 imagen105 4-[-(1-etil-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 250

294: 364, 366 5-bromo-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

295: 354 3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-4(trifluorometil)-benzonitrilo Ej. 286

296: 354 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3(trifluorometil)-benzonitrilo Ej. 286

297: 372 3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-4(trifluorometil)-benzamida Ej. 286

298: 281 imagen106 3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclohexanona Ej. 61

93

(continuación)

299: 283 imagen107 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclohexanol Ej. 250

300: 360 imagen108 4-(1{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

301: 292 2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclohexanocarbonitrilo Ej. 61

302: 329 4-{1-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 286

303: 329, 331 4-[1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 286

304: 311 imagen109 (4-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}ciclohexil)metanol Ej. 250

305: 269 4-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

306: 295 4-[1-(1-ciclopentilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 250

307: 269 4-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina Ej. 250

308: 320 2-cloro-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

309: 321 3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(1,3tiazol-5-il)-propanonitrilo Ej. 61

310: 372 1-bencil-4-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}pirrolidin-2-ona Ej. 250

311: 318 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

312: 320 3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(3tienil)propanonitrilo Ej. 61

94

(continuación)

313: 292 {1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclopentil}acetonitrilo Ej. 61

314: 320,322 4-cloro-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo Ej. 286

315: 311 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ftalonitrilo Ej. 286

316: 303 3-metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzaldehído Ej. 286

317: 320 4-[1-(2-metil-4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridina Ej. 286

318: 267 3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclopentanona Ej. 201

319: 265 4-[1-(3-furilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 201

320: 265 4-[1-(2-furilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 201

321: 339 3-{2-ciano-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]etil}-benzonitrilo Ej. 61

322: 305 {3-metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}metanol Ej. 286

323: 283 4-metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]pentan-2-ona Ej. 61

324: 354 3-(1-benzofuran-2-il)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propanonitrilo trifluoroacetato Ej. 61

325: 304 3-(3-furil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]-propanonitrilo Ej. 61

326: 314 {3-metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetonitrilo Ej. 286

95

Tabla 11

imagen110

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

400: imagen111 301 trifluoroacetato de 4-metil-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]benzonitrilo Ej. 286

401: imagen112 296 trifluoroacetato de 4-[1-(1ciclopentilpropil)1H-pirazol-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 201

402: imagen113 293 trifluoroacetato de {1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]ciclopentil}acetonitrilo Ej. 61

403R: 340 trifluoroacetato de 3-{(1R)-2-ciano-1[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1il]etil}benzonitrilo Ej. 61

403S: 340 trifluoroacetato de 3-{(1S)-2-ciano-1[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]etil} benzonitrilo Ej. 61

404: imagen114 321 trifluoroacetato de 3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-3-(3tienil)propanonitrilo Ej. 61

405: 321, 323 4-cloro-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]benzonitrilo Ej. 286

406: imagen115 305 3-(3-furil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

407: 278 3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]pentanodinitrilo Ej. 407

96

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

408: imagen116 307 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclopentil} propanonitrilo Ej. 61

409: 307 trifluoroacetato de {1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}-acetonitrilo Ej. 61

410: 306 trifluoroacetato de {3-metil-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-fenil}metanol Ej. 286

411: imagen117 316 3-piridin-4-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

412: 316 trifluoroacetato de 3-piridin-3-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

413: 360 trifluoroacetato de 3-[4-(metiltio)fenil]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

414: 345 trifluoroacetato de 3-(3-metoxifenil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

415: 345 3-(4-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

416: imagen118 314 trifluoroacetato de {3-metil-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-fenil}acetonitrilo Ej. 153

417: 376 3-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

418: 392 3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

97

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

419: 369 3-[3-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

420: 349 351 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1Hpirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

421: 340 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}piridina-2carbonitrilo Ej. 421

422: 334 trifluoroacetato de 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

423: imagen119 384 trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]propanonitrilo Ej. 61

424: 345 trifluoroacetato de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

425: 316 3-piridin-2-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

426: 394 396 trifluoroacetato de 3-(6-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

427: 341 trifluoroacetato de 6-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil}piridina-2carbonitrilo Ej. 421

428: imagen120 306 4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanodinitrilo Ej. 428

98

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

429: 393 395 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 429

430: imagen121 288 4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanodinitrilo Ej. 430

431: 340 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}nicotinonitrilo Ej. 431

432: 345 trifluoroacetato de 3-(2-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

433: 369 trifluoroacetato de 3-[4-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

434: 369 trifluoroacetato de 3-[2-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

435: 473 3-(3,5-dibromofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

436: 365 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}isoftalonitrilo Ej. 431

437: imagen122 359 trifluoroacetato de 3-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-3-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 421

99

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

438: imagen123 401 399 trifluoroacetato de 3-(4-bromo-2-tienil)-3-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

439: 346 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}tiofeno3-carbonitrilo Ej. 431

440: 410 412 trifluoroacetato de 3-(5-bromo-2-fluorofenil)-3[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

441: 359 trifluoroacetato de 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

442: imagen124 422 424 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

443: 369 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-4metoxibenzonitrilo Ej. 61

444: 392 394 trifluoroacetato de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

445: imagen125 357 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-4fluorobenzonitrilo Ej. 61

446: imagen126 447 449 3-[5-bromo-2-(cianometoxi)-fenil]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

447: imagen127 385 383 3-(4-bromo-2-furil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

100

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

448: 394 trifluoroacetato de 4-(cianometoxi)-3-{2-ciano-1-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzonitrilo Ej. 61

449: 396 394 3-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

450: 341 trifluoroacetato de 2-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}isonicotinonitrilo Ej. 431

451: 330 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil} -3-furonitrilo Ej. 431

452: imagen128 447 449 3-[2-bromo-5-(cianometoxi)-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrilo Ej. 61

453: 394 trifluoroacetato de 4-(cianometoxi)-2-{2-ciano-1-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzonitrilo Ej. 61

454: 317 trifluoroacetato de 3-pirimidin-5-il-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

455: 396 394 trifluoroacetato de 3-(2-bromopiridin-4-il)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

456: 341 trifluoroacetato de 4-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}piridina-2carbonitrilo Ej. 421

457: 346 trifluoroacetato de 3-(5-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

101

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

458: 348 trifluoroacetato de 3-(3-clorofenil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

459: 382 trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[3(trifluorometil)fenil]-propanonitrilo Ej. 61

460: 406 trifluoroacetato de 3-(3-fenoxifenil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

461: 398 trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[3(trifluorometoxi)fenil]propano-nitrilo Ej. 61

462: imagen129 373 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il] etil}benzoato de metilo Ej. 61

463: imagen130 359 ácido 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoico Ej. 61

464: 380 3-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 482

467: 329 Bis trifluoroacetato de 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej.467

468: 371 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil} fenil)-acetamida Ej. 468

469: 407 N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-metanosulfonamida Ej. 468

470: 346 trifluoroacetato de 4-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}tiofeno-2carbonitrilo Ej. 470

102

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

471: 346 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}tiofeno-2carbonitrilo Ej. 471

472: 428 trifluoroacetato de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenil]3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 472

475: 401 Bis trifluoroacetato de N-(2-aminoetil)-3-{2-ciano-1[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]etil}benzamida Ej. 472

476: imagen131 349 trifluoroacetato de 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 61

477: 372 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-Nmetilbenzamida Ej. 472

478: 396 trifluoroacetato de 2-ciano-N-(3-{2-ciano-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)acetamida Ej. 472

479: 434 Bis trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)nicotinamida Ej. 478

480: 414 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)N'-isopropilurea Ej. 468

481: 415 trifluoroacetato de (3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] etil}fenil)-carbamato de isopropilo Ej. 468

482: 392 trifluoroacetato de 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 482

103

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

483: 393 trifluoroacetato de 3-(3,3'-bipiridin-5-il)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 482

484: 394 3-(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 482

485: 396 trifluoroacetato de 3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-propanonitrilo Ej. 482

486: imagen132 339 trifluoroacetato de 3-(5-etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 486

488: 424 trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 488

489: 402 400 3-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

490: 300 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]-butanoato de etilo Ej. 61

491: 401 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 491

492: 319 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-[4(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61

493: imagen133 357 4-{1-[1-fenil-2-(1H-1,2,4-triazol1-il)etil]-1H-pirazol4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 250

104

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

494: 357 4-{1-[1-fenil-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)etil]-1Hpirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 250

495: imagen134 392 3-(3-piridin-3-ilfenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 482

496: 440 trifluoroacetato de 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propano-nitrilo Ej. 496

497: 456 trifluoroacetato de 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propano-nitrilo Ej. 497

498: 272 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]pentan-1-ol Ej. 498

499: imagen135 330 carbonato 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]-pentil de metilo Ej. 499

500(a): 285 (1E)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-pentanal oxima Ej. 500

501: 299 (1E)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-pentanal O-metiloxima Ej. 501

502: 299 (1Z)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-pentanal O-metiloxima Ej. 502

503: 426 trifluoroacetato de 4-[1-(4,4-dibromo-1-etilbut3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina Ej. 503

504: 431 bis (trifluoroacetato) de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[5-(1,3tiazol-2-iltio)piridin-3-il]-propanonitrilo Ej. 488

105

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

505: 376 3-[5-(etiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 488

506: 266 trifluoroacetato de 4-[1-(1-etilbut-3-in-1-il)1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 506

507: 295 4-{1-[1-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]-1Hpirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 250

508: 270 trifluoroacetato de 4-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-2-ona Ej. 61

509: 318 1-fenil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il] propan-1-ona Ej. 250

510: 392 3-[5-(etilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 496

511: 408 3-[5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitrilo Ej. 497

512: 430 3-[5-(ciclohexiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 488

513 de Nº 1: 320 1-fenil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]propan-1-ol Ej. 509

513 de Nº 2: 320 1-fenil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]-propan-1-ol Ej. 509

106

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

514: 375 3-[3-(etiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516

515: imagen136 391 3-[3-(etilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516

516 ee Nº 1: 407 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516

516 ee Nº 2: 407 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516

517: 462 3-[5-(ciclohexilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 497

518: 446 3-[5-(ciclohexilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 496

519: 304 4-[1-(1-metil-2-feniletil)-1H-pirazol-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidina Ej. 250

520: imagen137 310 4-{1-[1-metil-2-(3-tienil)etil]-1H-pirazol-4-il}-7Hpirrolo-[2,3-d]pirimidina Ej. 250

521: 315 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol1-il]-etil}benzonitrilo Ej. 250

522: 294 4-{1-[2-(1H-imidazol-1-il)-1-metiletil]-1H-pirazol-4il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 250

523: 310 4-{1-[1-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1Hpirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 250

107

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

524: 393 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516

525: 392 3-(3-piridin-4-ilfenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 482

526: 268 4-[1-(1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidina Ej. 526

527: 268 4-[1-(1,3-dimetilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 526

528: imagen138 390 3-[5-(isopropiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 488

529: 406 3-[5-(isopropilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 496

530: 422 3-[5-(isopropilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 497

531 e.e. Nº 1: 384 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4H-pirazol-1il]-3-[5-(trifluorometil) piridin-3-il]-propanonitrilo Ej. 431

531 e.e. Nº 2: 384 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]-3-[5-(trifluorometil) piridin-3-il]-propanonitrilo Ej. 431

532: 401 2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]-N-[3-(trifluorometil) fenil]-propanamida Ej. 250

533: 383 N-2-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il] propanamida Ej. 250

108

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

534: 383 N-1-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il] propanamida Ej. 250

535: 358 N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propanamida Ej. 250

536: 347 N-bencil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il] propanamida Ej. 250

537: 347 N-Fenil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]-butanamida Ej. 250

538: 439 N-(4-fenoxifenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250

539: 397 N-2-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250

540: 372 N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250

541: 423 N-bifenil-4-il-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250

542: imagen139 437 N-(bifenil-4-ilmetil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250

543: imagen140 437 N-(bifenil-3-ilmetil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250

544: imagen141 372 N-(4-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250

109

(continuación)

Ej. Nº: -(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.

545: 397 N-1-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butanamida Ej. 250

546: 435 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-Nfenilnicotinamida Ej. 431

547: 430, 432 4-{1-[1-(5-bromopiridin-3-il)-4,4-difluorobut-3-en-1il]1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 717

548: imagen142 378 5-{4,4-difluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-il}nicotinonitrilo Ej. 717

Ejemplo 407: 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodinitrilo

imagen143

Etapa 1: 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]pentanodioato de dimetilo

Se suspendió 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (31,0 g, 0,0983 mol) en ACN (620 ml, 12 mol) y se añadió DBU (9,3 ml, 0,062 mol) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 65 ºC y se añadió en 5 ml de porciones de (2E)-pent-2-enodioato de dimetilo (16 ml, 0,12 mol) durante 2 h. Después de agitar durante una noche, la reacción se completó. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un aceite de color oscuro. El aceite se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1,0 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró, dando un aceite de color oscuro. El aceite viscoso se trituró con éter etílico 3 x 500 ml, dando un precipitado de color oscuro. El aceite se recogió en acetato de etilo, formando un sólido. Los sólidos se recogieron, se lavaron con éter etílico y se secaron, dando 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioato de dimetilo en forma de un polvo de color blanco (29,5 g, 64%), CL/EM (M+H)+: 474, RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,1 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,27 (m, 1H), 3,65 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 0,95 (t, 2H), 0,1 (s, 9H).

Etapa 2: Ácido 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentanodioico

110

imagen144

imagen145

imagen146

imagen147

imagen148

imagen149

imagen150

imagen151

imagen152

imagen153

imagen154

imagen155

imagen156

imagen157

Claims

imagen1