PT3065748T - Uma estirpe de bacteroides thetaiotaomicron e o seu uso na redução da inflamação - Google Patents

Uma estirpe de bacteroides thetaiotaomicron e o seu uso na redução da inflamação Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
"UMA ESTIRPE DE Bacteroides thetaiotaomicron E O SEU USO NA REDUÇÃO DA INFLAMAÇÃO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a microrganismos capazes de modular positivamente doenças inflamatórias e que podem ter utilização médica terapêutica ou preventiva.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Bacteroides thetaiotaomicron possui efeitos anti-inflamatórios potentes in vitro e in vivo (Kelly et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and ReiA. Nat Immunol. 2004 Jan;5(1) :104-12) . Modula as vias de sinalização molecular de NF-kB (Kelly et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and ReiA. Nat Immunol. 2004 Jan; 5(1):104-12). Em particular, impede a ligação do componente ativo (ReiA) de NF-kB a genes-chave no núcleo, impedindo assim a ativação de vias pró-inflamatórias (Kelly et al., Supra 2004). O genoma completo de B. thetaiotaomicron foi sequenciado e anotado pelo Gordon Group (Washington University School of Medicine, EUA) em 2003 [Xu et al., A genomic view of the human-
Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis. Science. 2003 Mar 28;299 (5615) :2074-6] . Moran, 2014 (Microbial Wealth, Innovation Chemistry and Industry, vol. 78, no. 6, pages 20-23, 1st June 2014) discute as oportunidades de exploração comercial do microbioma e, neste contexto, refere-se a uma bioterapia de uma única espécie, Bacteroides thetaiotaomicron, como um tratamento para a doença de Crohn pediátrica. WO 03/046580 descreve a utilização de Bacteroides thetaiotaomicron em geral como um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias.
SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção baseia-se na descoberta de uma estirpe de Bacteroides thetaiotaomicron (BT) que tem uma eficácia surpreendente contra doenças inflamatórias. Consequentemente, esta estirpe de BT tem utilidade médica terapêutica ou preventiva contra doenças inflamatórias e/ou doenças auto-imunes e/ou doenças alérgicas.
De acordo com um primeiro aspeto da invenção, existe um Bacteroides thetaiotaomicron depositado com o NCIMB Accession Number 42341.
De acordo com um segundo aspeto da invenção, existe uma composição que compreende um Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1.
De acordo com um segundo aspeto da invenção, existe uma composição farmacêutica que compreende um Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1.
De acordo com um quarto aspeto da invenção, existe um suplemento nutricional que compreende um Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1 e um excipiente, veiculo ou diluente nutricionalmente aceitáveis.
De acordo com um quinto aspeto da invenção, existe um alimento, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar que compreende um Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1. De acordo com um sexto aspeto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1, uma composição como definida no aspeto 2, uma composição farmacêutica tal como definida no aspeto 3, um suplemento nutricional tal como definido no aspeto 4 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar tal como definido no aspeto 5, para utilização na redução da inflamação de um tecido ou órgão num sujeito.
De acordo com um sétimo aspeto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1, uma composição como definida no aspeto 2, uma composição farmacêutica tal como definida no aspeto 3, um suplemento nutricional tal como definido no aspeto 4 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar tal como definido no aspeto 5, para utilização no tratamento e/ou prevenção de uma doença num sujeito; em que a referida doença é uma doença inflamatória e/ou uma doença auto-imune.
De acordo com um oitavo aspeto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1, uma composição como definida no aspeto 2, uma composição farmacêutica tal como definida no aspeto 3, um suplemento nutricional tal como definido no aspeto 4 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar tal como definido no aspeto 5, para utilização na redução de perturbações do cólon de um sujeito, de preferência se o referido sujeito tem IBD (doença inflamatória do intestino).
De acordo com um nono aspeto da invenção, um Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1, uma composição como definida no aspeto 2, uma composição farmacêutica tal como definida no aspeto 3, um suplemento nutricional tal como definido no aspeto 4 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar tal como definido no aspeto 5, para utilização na redução da expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios numa célula ou células de um sujeito.
De acordo com um décimo aspeto da invenção, um
Bacteroides thetaiotaomicron como definido no aspeto 1, uma composição como definida no aspeto 2, uma composição farmacêutica tal como definida no aspeto 3, um suplemento nutricional tal como definido no aspeto 4 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar tal como definido no aspeto 5, para utilização no aumento da percentagem de células T reguladoras (Tregs) no canal alimentar ou numa secção do canal alimentar.
De acordo com um décimo primeiro aspeto da invenção, um processo para a produção de uma composição farmacêutica de acordo com o aspeto 3, compreendendo o referido processo a mistura do referido Bacteroides thetaiotaomicron com um excipiente, veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, em que o referido Bacteroides thetaiotaomicron é opcionalmente encapsulado no referido processo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A invenção é descrita com referência às figuras anexas, em que: A Figura 1 ilustra a atenuação de colite através da expansão, com a estirpe BT2013 de B. thetaiotaomicron, das células Treg num modelo de colite induzida por DSS (sulfato sódico de dextrano). A Figura 2 ilustra como a estirpe BT2013 de B. thetaiotaomicron não influencia células Treg, mas influencia as células Teff, em ratos convencionais;
Figura 3: ilustra a atividade da mieloperoxidase (MPO) no ileo (a) e no ceco (b) de ratos aos quais foi administrado DSS, com ou sem ingestão diária de B. thetaiotaomicron
Figura 4: ilustra histopatologia do cólon ascendente de ratos C57BL/6 do sexo feminino aos quais foi administrado DSS (a) ou DSS e B. thetaiotaomicron (b)
Figura 5: ilustra os resultados médios de histopatologia de tecidos do cólon ascendente em ratos colonizados com as estirpes El e BT2013 de B. thetaiotaomicron durante colite induzida por DSS;
Figura 6: ilustra a expressão de genes pró-inflamatórios (IL-Ιβ e IL-6) e anti-inflamatórios (IL-10) no cólon ascendente de ratos tratados com estirpes El, E2 e BT2013 de B. thetaiotaomicron;
Figura 7: ilustra a expressão de IL-8 em células Caco-2 incubadas com PMA e meio ou células bacterianas El, E2 e BT2013.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção baseia-se na descoberta de que a estirpe BT2013 de BT tem efeitos anti-inflamatórios mais potentes em comparação com estirpes BT de controlo. A estirpe BT2013 de BT foi depositada com o número de acesso 42341 em 3 de dezembro de 2014 nas Coleções Nacionais de Bactérias Industriais, Alimentares e Marinhas (NCIMB) na NCIMB Ltd, Ferguson Building, Craibs-tone Estate, Bucksburn, Aberdeen, UK, AB21 9YA. O depósito foi feito nos termos do Tratado de Budapeste. O depósito foi feito pela GT Biologies Ltd. (Life Science Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Escócia). A GT Biologies Ltd. mudou posteriormente o seu nome para 4D Pharma Research Limited.
DERIVADOS A presente divulgação engloba derivados da estirpe depositada. O termo "derivado" inclui estirpes descendentes (progénie) ou manchas incubadas (subclonadas) do original, mas modificadas de alguma forma (inclusive ao nivel genético), sem alterar negativamente a atividade biológica, i.e. a estirpe derivada terá pelo menos a mesma atividade moduladora imunológica que a estirpe BT2013 original.
BIÓTIPOS
Das estirpes bacterianas que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 também se espera serem eficazes no tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias e/ou doenças auto-imunes e/ou doenças alérgicas. Um biótipo é uma estirpe estreitamente relacionada que possui as caracteristicas fisiológicas e bioquímicas iguais ou muito semelhantes.
Em certas formas de realização aqui descritas, a estirpe bacteriana a ser usada na divulgação tem uma sequência de rRNA 16s que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de rRNA 16s da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.
Em alternativa, as estirpes que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e adequadas para uso na divulgação podem ser identificadas por sequenciação de outras sequências de nucleótidos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341. Por exemplo, o genoma completo pode ser substancialmente sequenciado e uma estirpe de um biótipo para uso na divulgação pode ter pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% da sequência idêntica em pelo menos 80% da totalidade do seu genoma (por exemplo, pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99%, ou em todo o seu genoma) . Outras sequências adequadas para uso na identificação de estirpes de biótipo podem incluir hsp60 ou sequências repetitivas, como BOX, ERIC, (GTG)5, OU REP (Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563). As estirpes de biótipo podem ter sequências com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência com a sequência correspondente da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.
Em alternativa, as estirpes que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são adequadas para utilização na divulgação podem ser identificadas usando o depósito com número de acesso NCIMB 42341, por análise de fragmentos de restrição e/ou análise PCR, por exemplo usando polimorfismo de comprimento de fragmentos fluorescentes amplificados por PCR (FAFLP) e impressão digital de elementos de DNA repetitivos (rep)-PCR, ou perfil de proteínas, ou sequenciação parcial de rDNA 16S ou 23s.
Em certas formas de realização, as estirpes que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são adequadas para utilização na divulgação são estirpes que produzem o mesmo padrão que a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 quando analisada por análise amplificada de restrição de DNA ribossómico (ARDRA), por exemplo, quando se utiliza a enzima de restrição Sau3AI (para exemplos de métodos e orientação, veja-se, por exemplo, Srutková et al. (2011) J.
Microbial. Methods, 87(1 ): 10-6). Em alternativa, as estirpes de biótipos são identificadas como estirpes que possuem os mesmos padrões de fermentação de carboidratos que a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341.
As estirpes bacterianas que são biótipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 e que são úteis nas composições e métodos da divulgação podem ser identificadas usando qualquer método ou estratégia apropriada. Por exemplo, as estirpes bacterianas que possuem padrões de crescimento semelhantes, mesmo tipo metabólico e/ou antigénios de superfície que a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42341 podem ser úteis na divulgação. Uma estirpe biótipo terá atividade imunitária moduladora comparável à estirpe NCIMB 42341. Por exemplo, uma estirpe biótipo provocará efeitos comparáveis nos modelos de colite induzida por DSS e efeitos comparáveis nos níveis de Treg, atividade enzimática MPO, expressão génica associada à inflamação e histopatologia do cólon comparáveis aos efeitos mostrados nos Ensaios Funcionais, que podem ser identificados utilizando os protocolos descritos nos ensaios funcionais.
DOENÇAS A estirpe BT2013 de Bacteroides thetaiotaomicron pode ser utilizada no tratamento e/ou prevenção de uma doença num sujeito, em que a referida doença é uma doença inflamatória e/ou uma doença auto-imune.
Numa concretização, a doença afeta o canal alimentar, uma secção do canal alimentar, o fígado, células do fígado, células imunitárias, células epiteliais, células epidérmicas, células neuronais, células endoteliais, fibro-blastos, o pâncreas e/ou células pancreáticas (como os ilhéus de Langerhans).
Exemplos de secções (ou seja, partes) do canal alimentar incluem o esófago, o estômago e o intestino (como o intestino delgado (por exemplo, o duodeno, o jejuno e o íleo) e/ou o intestino grosso (por exemplo, o ceco, o cólon ascendente, o cólon transverso, o cólon descendente e o cólon sigmóide)).
Exemplos de células epiteliais incluem células epiteliais intestinais. Exemplos de células imunitárias incluem células dendríticas, monócitos/macrófagos, células T e neutrófilos.
Numa concretização, a doença é selecionada do grupo que consiste em: 1. Doenças associadas a órgãos, como o síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória intestinal, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, enterocolite necrosante, pouchite, doença celíaca, esclerose múltipla (cérebro), diabetes tipo I, síndrome de Goodpasture, tiroidite de Hashimoto, hepatite ativa crónica, cardiomiopatia, uveíte e rinite. 2. Doenças sistémicas, como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, psoríase, dermatite atópica, vitiligo, esclerose múltipla, alopécia areata, sarcoidose, polimiosite e suas combinações.
Num aspeto, a doença afeta o intestino.
Num aspeto, a doença é uma doença inflamatória. Por exemplo, a doença é uma doença inflamatória intestinal (IBD), como a doença de Crohn.
Num aspeto, a doença é uma doença auto-imune. Por exemplo, a doença auto-imune é selecionada do grupo que consiste em colite ulcerativa, pouchite, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, diabetes tipo I, alergias (incluindo doença celíaca), dermatite atópica e rinite.
SUJEITO
Numa concretização, o sujeito é um animal monogástrico.
Exemplos de animais monogástricos incluem aves, humanos, ratos, porcos, cãe, gatos, cavalos e coelhos.
Noutra concretização, o sujeito é um mamífero, como um mamífero monogástrico.
Exemplos de mamíferos monogástricos incluem omnívoros (como humanos, ratos e porcos), carnívoros (como cães e gatos) e herbívoros (como cavalos e coelhos).
De preferência, o sujeito é humano.
Num aspeto, o sujeito tem uma doença que é selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória intestinal (IBD), colite, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, diabetes tipo I, doença celíaca, dermatite atópica, rinite, síndrome do intestino irritável (IBS), colite ulcerativa, pouchite, doença de Crohn, dispepsia funcional, doenças atópicas, enterocolite necrosante, fígado gordo não alcoólico, infeção gastrointestinal e suas combinações. Por exemplo, o sujeito tem IBD.
Modulação / regulação
Os termos "modulação" e "regulação" podem ser usados indiferentemente aqui.
Numa concretização, a estirpe BT2013 de B. thetaiotaomicron é utilizada para modular a inflamação de uma célula, um tecido ou um órgão num sujeito.
Numa concretização, o termo "modulação" refere-se a um aumento e/ou indução e/ou promoção e/ou ativação. Numa concretização alternativa, o termo "modulação" refere-se a uma diminuição e/ou redução e/ou inibição.
Numa concretização, o termo "regulação" refere-se a uma regulação positiva. Numa forma de realização alternativa, o termo "regulação" refere-se a uma regulação negativa.
Numa concretização, a estirpe BT2013 de B. thetaiotaomicron como aqui descrita reduz a inflamação de uma célula, tecido ou órgão. Por exemplo, é reduzida a inflamação do canal alimentar, de uma secção (ou seja, parte) do canal alimentar (como o intestino), do fígado, de células hepáticas, de células epiteliais, de células epidérmicas, de células neuronais, de células endoteliais, de fibroblastos, do pâncreas e/ou de células pancreáticas (como os ilhéus de Langerhans).
Num exemplo, a inflamação do canal alimentar ou parte dele (como o intestino) é reduzida.
Noutro exemplo, a inflamação por células imunitárias do tecido ou do órgão é reduzida.
Noutro exemplo, a inflamação por células epiteliais do tecido ou órgão é reduzida. 0 termo "inflamação", tal como aqui utilizado, refere-se a um ou mais dos seguintes: vermelhidão, inchaço, dor, sensibilidade, calor e perturbação da função de uma célula, um tecido ou órgão devido a um processo inflamatório desencadeado pela sobrerreação do sistema imunitário.
Numa concretização, o número de células inflamadas num sujeito é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% inferior após a administração do polipéptido ou poli-nucleótido ou célula hospedeira, tal como aqui descrito, quando comparado com os números de células inflamadas num sujeito antes da administração conforme aqui descrita da estirpe BT2013 ao sujeito.
Numa concretização, a quantidade de um tecido ou órgão inflamado num sujeito é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% inferior após a administração da estirpe BT2013 quando comparada com a quantidade de tecido ou órgão inflamado num sujeito antes da administração conforme aqui descrita da estirpe BT2013 ao sujeito.
Numa concretização, a estirpe BT2013 reduz a inflamação por células epiteliais do tecido ou do órgão.
Por exemplo, as células epiteliais são células epiteliais do canal alimentar ou de parte dele (como o intestino).
Sem querer ser limitado pela teoria, a estirpe BT2013 aumenta a produção de células T (como células T de regulação, que também podem ser referidas como Tregs) num sujeito. Este aumento nos números de Treg pode combater os efeitos de outras células T efetoras (também conhecidas como Teffs) , como Thl, Thl7 e Th2 que geram inflamação, auto-imunidade e condições alérgicas/atópicas. Na doença de Crohn e na colite ulcerativa, perde-se o equilíbrio das células Teff/Treg.
Numa concretização, a produção de células T num sujeito é aumentada de tal forma que existem pelo menos mais 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% de células T, ou mais do que 100% mais células T após administração do polipéptido ou polinucleótido ou célula hospedeira tal como aqui descrito, quando comparado com o número de células T no sujeito antes da estirpe BT2013 ser administrada ao sujeito.
INTEGRIDADE DA BARREIRA INTESTINAL
Numa concretização, a estirpe BT2013 é utilizada para melhorar a integridade da barreira intestinal num sujeito . 0 termo "melhorar a integridade da barreira intestinal", tal como aqui utilizado, refere-se a uma redução nos números e/ou tipos de microorganismos que se espalham do intestino para outras células num sujeito após administração da estirpe BT2013 em comparação com os números e/ou tipos de microorganismos que se espalham do intestino para outras células num sujeito antes da administração da estirpe BT2013 como aqui descrito.
Numa concretização, os números de microorganismos que se espalham do intestino para outras células num sujeito são pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% inferiores após a administração da estirpe BT2013 quando comparados com o número de microorganismos que se espalham do intestino para outras células no sujeito ao qual foi administrado.
Numa concretização, existem pelo menos 5%, 10%, 15% ou 20% menos tipos de microorganismos que se espalham do intestino para outras células num sujeito após a administração da estirpe BT2013 quando comparados com os tipos de microorganismos que se espalham do intestino para outras células no sujeito ao qual foi administrado.
PERTURBAÇÃO DO INTESTINO
Numa forma de realização, a estirpe BT2013, é utilizada para reduzir a perturbação do intestino (por exemplo, intestino grosso) de um sujeito (tal como um sujeito com IBD) . 0 termo "perturbação do intestino de um sujeito", tal como aqui utilizado, refere-se a um efeito sobre a integridade do epitélio da mucosa e/ou um efeito sobre o número de células caliciformes no epitélio e/ou um efeito sobre o número de células imunitárias infiltradas na lamina propria.
Numa concretização, a estirpe BT2013 reduz ou evita a perturbação da integridade do epitélio da mucosa e/ou reduz ou evita a redução do número de células caliciformes no epitélio e/ou reduz ou impede a infiltração de células imunitárias na lamina propria.
Numa concretização, uma redução na perturbação da integridade do epitélio da mucosa é uma redução de pelo menos 5%, 10%, 15% ou 20% no número de bactérias que passam do lúmen intestinal para células intestinais após a administração da estirpe BT2013 quando comparado com o número de bactérias que passam do lúmen intestinal para células intestinais num sujeito antes da administração.
Numa concretização, uma redução no número de células caliciformes no epitélio é uma redução de pelo menos 2%, 5%, 10%, 15% ou 20% no número de células caliciformes no epitélio de um sujeito após administração de Estirpe BT2013 quando comparado com o número de células caliciformes no epitélio de um sujeito antes da administração.
Numa concretização, a redução na infiltração de células imunitárias na lamina propria é tal que durante um período de tempo fixo (como 24 horas) existe uma redução de pelo menos 5%, 10%, 15%, 20% ou 30% no número de células imunitárias (por exemplo, células T) que atravessam as células da lamina propria após a administração da estirpe BT2013, por comparação com o número de células imunitárias (por exemplo, células T) que cruzam a lamina propria num sujeito antes da administração.
GENES PRÓ-INFLAMATÓRIOS E GENES DE INTEGRIDADE DE
BARREIRA
Numa concretização, a estirpe BT2013 é utilizada para regular a expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios e/ou um ou mais genes de integridade de barreira numa célula ou células de um sujeito.
Numa concretização, o termo "regular" refere-se a uma regulação positiva na expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios. Numa forma de realização alternativa, o termo "regular" refere-se a uma regulação negativa na expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios.
Numa concretização, a estirpe BT2013 regula negativamente a expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios numa célula ou células de um sujeito. 0 termo "gene pró-inflamatório", tal como aqui utilizado, refere-se a um gene que, quando expresso, promove inflamação. Exemplos de genes pró-inflamatórios incluem genes que codificam mas não se limitam a ILl-β, IL4, IL5, IL6, IL8, IL12, IL13, IL17, IL21, IL22, IL23, IL27, IFN, CCL2, CCL3, CCL5 CCL20, CXCL5, CXCL10, CXCL12, CXCL13 e TNF-oí.
Numa concretização, o gene pró-inflamatório é selecionado do grupo que consiste em ILl-β, IL6 e IL8.
Numa concretização, o nivel de expressão (por exemplo, nivel de mRNA) de um ou mais genes pró-inflamatórios é diminuído (isto é, regulado negativamente) de modo a que o nivel seja pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% menor após a administração da estirpe BT2013 quando comparado com o nível no sujeito antes da administração. O termo "genes de integridade da barreira", tal como aqui utilizado, refere-se a um gene que, quando expresso, tem um papel no funcionamento da barreira do intestino, como reparar a barreira e prevenir o atravessamento da barreira por microorganismos. Exemplos de genes de integridade da barreira incluem genes que codificam Retnlg|Retnlb, Si, Defa24, Hsdllb2, Hsdl7b2 e Nrldl|Thra.
Numa concretização, o termo "regular" refere-se a uma regulação positiva na expressão de um ou mais genes de integridade da barreira. Numa forma de realização alternativa, o termo "regular" refere-se a uma regulação negativa na expressão de um ou mais genes de integridade de barreira.
Numa concretização, a estirpe BT2013 regula positivamente a expressão de genes de integridade da barreira numa célula ou células de um sujeito
Numa concretização, o gene de integridade da barreira é selecionado do grupo que consiste em Retnlg|Retnlb, Si, Defa24, Hsdllb2, Hsdl7b2 e Nrldl|Thra.
Numa concretização, o nível de expressão (por exemplo, nível de mRNA) de um ou mais genes de integridade da barreira é aumentado (isto é, regulado positivamente) , de tal modo que o nível é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% mais alto após a administração de Estirpe BT2013 quando comparado com o nível no sujeito antes da administração.
CANAL ALIMENTAR
As partes do canal alimentar incluem o esófago, ο estômago e o intestino (como o intestino delgado (por exemplo, o duodeno, o jejuno e o íleo) e/ou o intestino grosso (por exemplo, o ceco, o cólon ascendente, o cólon transverso, o cólon descendente, e o cólon sigmóide)).
Aqui, o termo "intestino grosso" pode ser usado de forma intercambiável com o termo "cólon".
Numa concretização, a estirpe BT2013 é utilizada para melhorar a saúde do canal alimentar num sujeito. 0 termo "melhorar a saúde do canal alimentar", tal como aqui utilizado, refere-se a reduzir o grau de inflamação no canal alimentar ou parte dele e/ou melhorar a microbiota intestinal.
Numa concretização, o nível de inflamação no canal alimentar é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% menor após a administração da estirpe BT2013 quando comparado com o nível de inflamação no canal alimentar de um sujeito antes da administração.
Numa concretização, a estirpe BT2013 é utilizada para melhorar a microbiota intestinal num sujeito. 0 termo "microbiota intestinal", tal como aqui utilizado, refere-se a microrganismos que vivem no trato digestivo dos animais hospedeiros. Estes microorganismos desempenham uma grande variedade de funções metabólicas, estruturais, protetoras e outras benéficas.
Tal como aqui utilizado, o termo "melhorar a microbiota intestinal" refere-se ao aumento do número e/ou do tipo de microrganismos desejáveis presentes no intestino de um sujeito (por exemplo, o hospedeiro) e/ou ao aumento da atividade dos referidos microrganismos desejáveis em termos de funções metabólicas, estruturais, protetoras e outras benéficas. 0 termo "melhorar a microbiota intestinal" também pode referir-se a diminuir o número e/ou o tipo de microorganismos indesejáveis presentes no intestino de um sujeito (por exemplo, o hospedeiro) e/ou diminuir a atividade dos referidos microrganismos indesejáveis em termos do seu metabolismo, funções estruturais, protetoras e outras benéficas.
Os microrganismos que são desejáveis no intestino de um hospedeiro são aqueles que possuem uma função protetora e benéfica. As bactérias Firmicutes e bacteroidetes são exemplos de microrganismos desejáveis no intestino de um hospedeiro.
Os microrganismos que são indesejáveis no intestino de um hospedeiro são os microrganismos que podem interferir com as funções metabólicas, estruturais, protetoras e outras benéficas dos microrganismos desejáveis no intestino que possuem uma função protetora e benéfica. Além disso, ou em alternativa, microorganismos indesejáveis são aqueles que causam, por exemplo, inflamação e/ou diarréia. E. coli é um exemplo de um microorganismo indesejável no intestino de um hospedeiro.
Por exemplo, pode ocorrer uma alteração no equilíbrio da microbiota entre os microorganismos desejáveis (tais como firmicutes e bacteroidetes) e microrganismos indesejáveis (como E. coli: ETEC, EPEC, EIEC, EHEC e EAEC) dentro do intestino em indivíduos com doença inflamatória do intestino (IBD), após a administração da estirpe BT2013 ao sujeito.
Numa concretização, o número de microorganismos desejáveis (tais como firmicutes e bacteroidetes) presentes no intestino de um sujeito (por exemplo, o hospedeiro), aumenta de tal modo que o número de microorganismos é pelo menos mais 10%, 20%, 30%, 40% ou 50%, ou mais que 100% superior após a administração da estirpe BT2013 por comparação com o nível no sujeito antes da administração. Além disso, ou em alternativa, os tipos de microorganismos desejáveis (tais como firmicutes e bacteroidetes) presentes no intestino de um sujeito (por exemplo, o hospedeiro), aumentam de maneira a que haja pelo menos 2%, 5%, 10% ou 15% mais tipos de microorganismos após a administração da estirpe BT2013, por comparação com os tipos presentes no sujeito antes da administração.
Numa concretização, o número de microrganismos indesejáveis (tais como E. coli ETEC, EPEC, EIEC, EHEC e EAEC) presente no intestino de um sujeito (por exemplo, o hospedeiro), é diminuído de tal forma que o número de microorganismos é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% menor após a administração da estirpe BT2013, quando comparado com o nível do indivíduo antes da administração. Além disso, ou em alternativa, os tipos de microrganismos indesejáveis (como E. coli ETEC, EPEC, EIEC, EHEC e EAEC) presentes no intestino de um sujeito (por exemplo, o hospedeiro) , são diminuídos de maneira a que haja pelo menos 1%, 2%, 5% ou 10%, menos tipos de microorganismos indesejáveis após a administração da estirpe BT2013, quando comparados com os tipos presentes no sujeito antes da administração.
ENCAPSULAMENTO
Numa concretização, a estirpe BT2013 de B. thetaiotaomicron é encapsulada.
Numa outra forma de realização, uma composição farmacêutica compreendendo a estirpe BT2013 é encapsulada.
Noutra concretização, um suplemento nutricional que compreende a estirpe BT2013 é encapsulado.
Numa outra forma de realização, um alimento, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar conforme aqui descrito é encapsulado. 0 termo "encapsulado", tal como aqui utilizado, refere-se a um meio de proteger a estirpe BT2013 de um ambiente incompatível através da separação física, de modo a que possa ser disponibilizada no local alvo (por exemplo, o intestino) sem degradação ou sem degradação significativa por forma a que a estirpe BT2013 possa ter efeito no local alvo. Um exemplo é uma cápsula entérica revestida ou uma cápsula enterorresistente.
Mesmo quando o objetivo do encapsulamento seja o isolamento da estirpe do ambiente, o revestimento protetor ou invólucro deve ser rompido no momento da ação desejada. A ruptura do revestimento protetor ou invólucro é tipicamente provocada através da aplicação de estímulos químicos e físicos, como pressão, ataque enzimático, reação química e desintegração física.
Por exemplo, o encapsulamento garante que a estirpe possa ser ingerida de modo que os microorganismos possam ser entregues no local alvo (por exemplo, o intestino) numa quantidade que seja eficaz para produzir um efeito no local alvo.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Numa concretização, uma composição farmacêutica compreende microorganismos da estirpe BT2013 e em opção um excipiente, veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser qualquer composição farmacêutica. Num aspeto, a composição farmacêutica deve ser administrada por via oral, entérica ou retal. Por exemplo, a composição pode ser uma composição comestível. "Comestível" significa um material que é aprovado para consumo humano ou animal.
As composições farmacêuticas podem ser para uso humano ou animal em medicina humana e veterinária.
Exemplos de tais excipientes adequados para as várias formas diferentes de composições farmacêuticas aqui descritas podem ser encontrados no "Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller.
Os veículos ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos em farmácia e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).
Exemplos de veículos adequados incluem lactose, amido, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes.
Exemplos de diluentes adequados incluem um ou mais de: água, etanol, glicerol, propilenoglicol e glicerina, e suas combinações. A escolha do veículo, excipiente ou diluente farmacêutico pode ser selecionada em função da via de administração pretendida e à prática farmacêutica habitual. As composições farmacêuticas podem compreender como, ou para além do, veículo, excipiente ou diluente quaisquer aglutinante(s) adequado(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente (s) de revestimento, agente(s) solubilizante(s).
Exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose, lactose anidra, lactose de fluxo livre, beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose e polietilenoglicol.
Exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes.
Podem ser fornecidos na composição farmacêutica conservantes, estabilizadores, corantes e até mesmo agentes aromatizantes. Exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzóico. Podem também ser utilizados antioxidantes e agentes de suspensão.
Num aspeto, os microrganismos da composição farmacêutica da estirpe BT2013 são encapsulados. 0 fármaco pode estar na forma de uma solução ou como um sólido - dependendo da utilização e/ou do modo de aplicação e/ou do modo de administração.
Tal como aqui utilizado, o termo "medicamento" engloba medicamentos para uso humano e animal em medicina humana e veterinária. Além disso, o termo "medicamento", tal como aqui utilizado, significa qualquer substância que proporciona um efeito terapêutico e/ou benéfico. 0 termo "medicamento", tal como aqui utilizado, não é necessariamente limitado a substâncias que necessitam de Autorização de Comercialização, mas podem incluir substâncias que podem ser utilizadas em cosmética, nutracêutica, alimentação (incluindo alimentos e bebidas, por exemplo), culturas probióticas, suplementos nutricionais e remédios naturais. Além disso, o termo "medicamento", tal como aqui utilizado, abrange um produto concebido para incorporação em alimentos para animais, por exemplo, rações e/ou alimentos para animais de estimação.
SUPLEMENTOS NUTRICIONAIS
Os veículos, diluentes e excipientes nutrício-nalmente aceitáveis incluem aqueles que são adequados para consumo humano ou animal e que são o padrão de uso na indústria alimentar. Veículos, diluentes e excipientes típicos nutricionalmente aceitáveis são familiares aos especialistas na matéria.
Numa concretização, um suplemento nutricional compreende microorganismos da estirpe BT2013 ou uma célula hospedeira compreendendo um vector de expressão que compreende a referida sequência polinucleotídica e um excipiente, veículo ou diluente nutricionalmente aceitável.
Num exemplo, os microorganismos da estirpe BT2013 são encapsulados.
ALIMENTOS/PRODUTOS
Um outro aspeto da invenção refere-se a alimentos, produtos alimentares, suplementos dietéticos e aditivos alimentares que compreendem microorganismos da estirpe BT2013.
Os termos "alimento", "produto alimentar", "aditivo alimentar" e "suplemento dietético", conforme utilizados aqui, destinam-se a cobrir todos os produtos consumíveis que podem ser sólidos, gelificados ou líquidos. 0 termo "produto alimentar" é usado num sentido amplo e cobre alimentos para seres humanos bem como alimentos para animais (i.e., uma ração). Num aspeto, o produto alimentar é para consumo humano. Exemplos de produtos alimentares incluem produtos diários (como leite, queijo, bebidas que incluem proteína de soro do leite, bebidas lácteas, bebidas de bactérias lácticas, iogurte, iogurte líquido), produtos para panificação, bebidas e pós para bebidas. 0 "alimento", "produto alimentar", "aditivo alimentar" e "suplemento dietético" podem ser na forma de uma solução ou de um sólido, dependendo do uso e/ou do modo de aplicação e/ou do modo de administração.
Tal como aqui utilizado, o termo "suplemento dietético" inclui uma formulação que é ou pode ser adicionada a um produto alimentar ou a um alimento como um suplemento nutricional. 0 termo "suplemento dietético", como usado aqui, também se refere a formulações que podem ser utilizadas em níveis baixos numa ampla variedade de produtos que requerem gelificação, texturização, estabilização, suspensão, formação em películas e estruturação, retenção de suculência e sensação bucal melhorada, sem aumento de viscosidade.
Produtos alimentares adequados podem incluir, por exemplo, produtos alimentares funcionais, composições de alimentos, alimentos para animais de estimação, rações para animais, alimentação saudável, alimentos e outros. Num aspeto, o produto alimentar é um alimento saudável.
Tal como aqui utilizado, o termo "produto alimentar funcional" significa alimento que é capaz de proporcionar não só um efeito nutricional, mas também é capaz de proporcionar um efeito benéfico adicional ao consumidor. Consequentemente, os alimentos funcionais são alimentos comuns que possuem, incorporados nos mesmos, componentes ou ingredientes (tais como os aqui descritos) que conferem ao alimento um efeito funcional especifico, p.e. um beneficio médico ou fisiológico - além do puramente nutricional.
Exemplos de produtos alimentares específicos que são aplicáveis à presente invenção incluem alimentos à base de leite, sobremesas prontas para comer, pós para misturar com, por exemplo, leite ou água, bebidas de leite com chocolate, bebidas de malte, pratos prontos para comer, pratos instantâneos ou bebidas para seres humanos, ou composições de alimentos que representam uma dieta completa ou parcial destinada a animais de estimação ou pecuária.
Num aspeto, o alimento, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar de acordo com a presente invenção são destinados a seres humanos, animais de estimação ou gado, como animais monogástricos. 0 alimento, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar podem ser destinados a animais selecionados do grupo que consiste em cães, gatos, porcos, cavalos ou aves de capoeira. Numa outra forma de realização, o produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar é destinado a adultos, em particular adultos humanos. 0 termo "produto à base de leite", tal como aqui utilizado, significa qualquer produto líquido ou semi-sólido à base de leite ou soro de leite com um teor de gordura variável. 0 produto à base de leite pode ser, por exemplo, leite de vaca, leite de cabra, leite de ovelha, leite desnatado, leite completo, leite reconstituído a partir de leite em pó e soro de leite sem qualquer processamento, ou um produto processado, como iogurte, leite coalhado, coalhada, leite azedo, leite azedo completo, leitelho e outros produtos lácteos azedos. Outro grupo importante inclui bebidas de leite, como bebidas de soro de leite, leites fermentados, leite condensado, leite para bebés ou crianças; leite aromatizado, sorvetes; alimentos contendo leite, tais como doces.
Os alimentos, produtos alimentares, suplementos dietéticos ou aditivos alimentares da presente invenção podem ser - ou podem ser adicionados a - suplementos alimentares, também referidos aqui como suplementos dietéticos ou nutricionais ou aditivos alimentares.
Os alimentos, produtos alimentares, suplementos dietéticos ou aditivos alimentares de acordo com a invenção também podem ser utilizados em nutrição animal (por exemplo, em nutrição de suínos), particularmente no período de desmame precoce e no período de crescimento e engorda. Espera-se que os alimentos para animais, os produtos alimentares, os suplementos dietéticos ou os aditivos alimentares melhorem a função imunológica, reduzam e previnam doenças infecciosas, alterem beneficamente a composição da microbiota e melhorem o crescimento e o desempenho dos animais, por exemplo, através da maior eficiência de conversão alimentar.
Numa concretização, o alimento, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar é encapsulado.
PRODUTO BIOTERAPÊUTICO VIVO
Os microorganismos da estirpe BT2013 podem ser utilizados num ou como um produto bioterapêutico vivo (LBP).
Num aspeto, a LBP é uma composição oralmente administrável de bactérias metabolicamente activas, isto é, vivas e/ou liofilizadas, ou não viáveis através de calor, irradiadas ou lisadas. A LBP pode conter outros ingredientes. A LBP pode ser administrada por via oral, isto é, na forma de um comprimido, cápsula ou pó. A LBP pode, adicionalmente, compreender outras espécies bacterianas, por exemplo, a espécie bacteriana R. hominis. Os produtos encapsulados são preferidos para R. hominis, uma vez que é um anaeróbio. Outros ingredientes (como a vitamina C, por exemplo) podem ser incluídos como eliminadores de oxigénio e substratos (uma vez que estes melhoram a colonização e a sobrevivência in vivo). Em alternativa, a LBP da invenção pode ser administrada oralmente como um produto alimentar ou nutricional, tal como leite ou produto lácteo fermentado à base de soro de leite, ou como um produto farmacêutico.
Uma dose diária adequada de bactérias na LBP é de aproximadamente 1 x 103 a cerca de 1 x 1012 unidades formadoras de colónias (CFU); por exemplo, de cerca de 1 x 107 a cerca de 1 x 1010 CFU; em outro exemplo de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1010 CFU.
Num aspeto, a LBP contém as espécies bacterianas e/ou seus componentes celulares, como ingredientes activos, numa quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1012 CFU/g, em relação ao peso da composição; por exemplo, de cerca de 1 x 108 a cerca de 1 x 1010 CFU/g. Tipicamente, uma LBP é opcionalmente combinada com pelo menos um composto prebiótico adequado. Um prebiótico é geralmente um carboidrato não digerível, como um oligo- ou polissacárido ou um álcool de açúcar, que não é degradado ou absorvido no trato digestivo superior. Prebióticos conhecidos incluem produtos comerciais como a inulina e transgalacto-oligossacáridos.
Num aspeto, a LBP da presente descrição inclui um prebiótico numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 30% em peso, em relação ao peso total da composição (por exemplo, de 5 a 20% em peso). Os carboidratos podem ser selecionados do grupo que consiste em: fructo-oligossacáridos (ou FOS), fructo-oligossacáridos de cadeia curta, inulina, isomalte-oligossacáridos, pectinas, xilo-oligossacáridos (ou XOS) , quitosano-oligossacáridos (ou COS), beta-glucanos , amidos modificados com goma arábica e resistentes, polidextrose, D-tagatose, fibras de acácia, alfarroba, aveia e fibras cítricas. Num aspeto, os prebióticos são os fructo-oligossacáridos de cadeia curta (por simplicidade referidos a partir de agora como FOSs-c.c); os referidos FOSs-c.c. são carboidratos não-digeríveis, geralmente obtidos pela conversão do açúcar de beterraba e incluindo uma molécula de sacarose à qual são ligadas três moléculas de glucose.
ADMINISTRAÇÃO
As composições farmacêuticas, os suplementos nutricionais, os alimentos, os produtos alimentares, os suplementos dietéticos ou os aditivos alimentares da presente invenção podem ser adaptados para administração oral, retal, vaginal, parentérica, intramuscular, entrape-ritoneal, intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutânea, intradérmica, intravenosa, nasal, bucal ou sublingual.
Num aspeto, as composições farmacêuticas, os suplementos nutricionais, alimentos, produtos alimentares, suplementos dietéticos ou aditivos alimentares da presente invenção são adaptados para rotas de administração oral, retal, vaginal, parentérica, nasal, bucal ou sublingual.
Num aspeto adicional, as composições farmacêuticas, os suplementos nutricionais, alimentos, produtos alimentares, suplementos dietéticos ou aditivos alimentares da presente invenção são adaptados para administração oral.
Para administração oral, são usados particularmente comprimidos, pílulas, tabletes, cápsulas gelifi-cadas, gotas e cápsulas.
Outras formas de administração compreendem soluções ou emulsões que podem ser injectadas por via intravenosa, intra-arterial, intratecal, subcutânea, intradérmica, intraperitoneal ou intramuscular, preparadas a partir de soluções estéreis ou esterilizáveis. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar na forma de supositórios, pessários e suspensões. As composições farmacêuticas, os suplementos nutricionais, os alimentos, os produtos alimentares, os suplementos dietéticos ou os aditivos alimentares podem ser formulados na forma de dosagem unitária, isto é, na forma de porções discretas contendo uma dose unitária ou como múltiplos ou submúltiplos de uma dose unitária.
DOSAGEM
Uma pessoa com conhecimentos comuns na matéria pode facilmente determinar uma quantidade de dosagem apropriada da estirpe BT2013 para administração a um sujeito sem experimentação indevida. Normalmente, um médico determinará a dosagem mais adequada a um determinado paciente, que dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade da estirpe empregada, estabilidade metabólica e duração da ação dessa estirpe, idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, modo e horário de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, gravidade da condição específica e do sujeito submetido à terapia. As dosagens aqui descritas são exemplificativas do caso médio. Podem existir naturalmente circunstâncias individuais que mereçam gamas de dosagem mais altas ou mais baixas, e estas estão dentro do alcance desta invenção.
COMBINAÇÕES
Num aspeto, os microrganismos da estirpe BT2013 são administrados em combinação com um ou mais outros agentes ativos. Nesses casos, os microorganismos da estirpe BT2013 podem ser administrados consecutivamente, simultaneamente ou sequencialmente com um ou mais outros agentes ativos. ENSAIOS FUNCIONAIS:
Modelo In vivo
Foram utilizados ratos C57BL/6 (6 semanas de idade) para avaliar o efeito terapêutico das estirpes de B. thetaiotaomicron El, E2 e BT2013 durante colite induzida por DSS. Os ratos foram colonizados com uma das estirpes de B. thetaiotaomicron antes do tratamento com DSS. Os animais foram eutanizados e colhidas amostras do tecido intestinal. Foram colhidas amostras de intestino delgado para análise imunológica por citometria de fluxo e medição da atividade enzimática da enzima mieloperoxidase (MPO). Os cólones ascendentes foram dividido em partes iguais e transferidos para formalina tamponada neutra (NBF; Sigma-Aldrich) para análise histológica ou RNAlater (Ambion) para análises moleculares.
Foi realizada análise de citometria de fluxo de populações de células T na lamina propria do intestino delgado (figura 1 e figura 2) . DSS sozinho e o tratamento com B. thetaiotaomicron não afetaram a percentagem total da população CD3+CD4+CD8-. As populações influenciadas por DSS sozinho e B. thetaiotaomicron foram as células Tregs (CD25+FoxP3 + * e FR4hiCD25 + *) e Teff (FR41oCD25 + * ) (figuras 1 e 2) . A percentagem de Tregs aumentou nos ratos tratados com a estirpe BT2013 de B. thetaiotaomicron em comparação com DSS sozinho. A estirpe E1W não parece ter tido qualquer efeito sobre Tregs (figura 1) . Os efeitos da BT2013 em Tregs só foram evidentes no co-tratamento de ratos com DSS. A estirpe não afetou Tregs em ratos não tratados, mas influenciou a população de células Teff (Figura 2).
Foi determinada a atividade enzimática do MPO no ileo e no ceco (Figuras 3a e 3b) . A MPO é uma enzima proinflamatória armazenada nos grânulos azurofilicos de granulócitos neutrofilicos. A MPO é usada como um indicador de inflamação, especificamente no recrutamento e acumulação de neutrófilos. Os níveis mais baixos de atividade de MPO detectados em amostras de tecido ileal ou cecal dos ratos tratados com B. thetaiotaomicron / DSS em comparação com DSS sozinho indicam redução do recrutamento de neutrófilos e, portanto, redução da inflamação. A análise histológica do cólon ascendente foi realizada (Figuras 4 e 5 e Tabela 1). 0 esquema de classificação de histopatologia baseou-se nos critérios de Berg et al 1996, conforme resumido: 0 = criptas pouco profundas, nenhuma ou poucas células inflamatórias infiltrantes, epitélio intacto, células caliciformes aparentam estar cheias de mucina, i.e. sem patologia. 1 = as criptas podem apresentar uma ligeira hiperplasia de células epiteliais, algumas células inflamatórias difusamente infiltradas podem ser vistas entre criptas, o epitélio luminal aparenta estar intacto, as células caliciformes podem aparentar estar um pouco esgotadas de mucina. 2 = As criptas aparentam ser mais profundas com clara evidência de hiperplasia epitelial, esgotamento de mucina das células caliciformes, células inflamatórias infiltrantes evidentes, podendo ser de natureza multifocal, embora os infiltrados não sejam vistos na submucosa. 3 = As lesões atingem uma área maior da mucosa e/ou são mais frequentes do que observado no grau 2. As lesões não envolvem a submucosa. As células epiteliais luminais apresentam pequenas erosões. As lesões não são transmurais. 4=0 epitélio críptico apresenta-se erodido. Podem estar presentes abcessos. As células epiteliais luminais apresentam-se irregulares, às vezes com perda completa. Observa-se infiltrado transmural, frequentemente associado com a perda completa de células epiteliais no lúmen. A perturbação do cólon como resultado da colite induzida por DSS foi significativamente reduzida pelo tratamento de ratos com as estirpes de B. thetaiotaomicron El, E2 e BT2013. A expressão de genes associados à inflamação no cólon ascendente foi reduzida em ratos colonizados com B. thetaiotaomicron em comparação com ratos tratados com DSS sozinho. As estirpes El e BT2013 reduziram significativamente a expressão dos genes inflamatórios de ILlB e IL6 em comparação com a estirpe E2. (Figura 6)
Tabela 1
Modelo In Vitro A expressão do gene inflamatório interleucina-8 induzida em células epiteliais intestinais após a exposição à PMA foi modulada na presença de estirpes de B. thetaiotaomicron El, E2 e BT2013 (Figura 7).
Sequenciamento do genoma da estirpe BT2013
Uma amostra de DNA da estirpe BT2013 foi submetida a sequenciação em MiSeq (v2 nano 2x250bp) usando uma biblioteca Nextera XT para rápida fragmentação e marcação com adaptadores de sequência, para obter um total de 4605120 leituras (1115615927 bases). A análise de dados está resumida a seguir: a. Mapeamento para a sequência de referência (NC_004663 e NC_004703) usando bowtie2 (2.2.2) b. SNV e pequenas chamadas InDel usando VarScan (2.3.7) e SNVer (0.5.3) realizando uma chamada de consenso para evitar falsos positivos c. Anotação de variações usando a referência gff d. Chamada InDel grande usando pindel (0.2.5a3) e. Montagem de novo de leituras não mapeadas usando SOAPdenovo (2.04) f. Eliminação de contigs ligados contra base de dados NCBI nt g. Subamostragem de todas as leituras da amostra para 50% h. Montagem de novo sobre as leituras subamostradas usando SOAPdenovo (2.04)
As sequências foram mapeadas para a sequência de referência (NC 004663 e NC_004703) usando bowtie2 (2.2.2). As variações de nucleótidos e pequenas inserções e/ou eliminações foram identificadas usando VarScan (2.3.7) e SNVer (0.5.3) para evitar falsos positivos durante o sequenciamento e as variações foram anotadas usando uma sequência de referência. Grandes inserções e eliminações foram identificadas usando pindel (0.2.5a3). As leituras não mapeadas foram montadas de novo usando SOAPdenovo (2.04). Os fragmentos de sequenciamento foram remontados em contigs que foram eliminados contra a base de dados de nucleótidos NCBI. Todas as leituras da amostra foram subamostradas para 50% e foram então montadas de novo usando SOAPdenovo (2.04) para fornecer uma versão concatenada da sequência montada de novo de BT2013.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uma Bacteroides thetaiotaomicron depositada com o número de acesso 42341 no NCIMB.
  2. 2. Uma composição compreendendo uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1.
  3. 3. Uma composição farmacêutica compreendendo uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1 e um excipiente, veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Um suplemento nutricional que compreende uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1 e um excipiente, veiculo ou diluente nutricionalmente aceitável.
  5. 5. A composição compreendendo uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 2, a composição farmacêutica compreendendo uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 3, ou o suplemento nutricional que compreende uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 4, em que o dito Bacteroides thetaiotaomicron é encapsulado.
  6. 6. Um alimento, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar que compreende uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1. 7. 0 alimento, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar de acordo com a reivindicação 6, em que o referido alimento, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar é encapsulado.
  7. 8. Uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1, uma composição como definida na reivindicação 2 ou 5, uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 3 ou 5, um suplemento nutricional como definido na reivindicação 4 ou 5 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar tal como definido na reivindicação 6 ou 7, para utilização na redução da inflamação de um tecido ou de um órgão num sujeito.
  8. 9. A Bacteroides thetaiotaomicron, a composição, a composição farmacêutica, o suplemento nutricional, o alimento, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar para uso de acordo com a reivindicação 8, em que a Bacteroides thetaiotaomicron reduz a inflamação por células epiteliais do tecido ou órgão, opcionalmente em que as referidas células epiteliais são células epiteliais do canal alimentar.
  9. 10. Uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1, uma composição como definida na reivindicação 2 ou 5, uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 3 ou 5, um suplemento nutricional como definido na reivindicação 4 ou 5 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar tal como definido na reivindicação 6 ou 7, para utilização no tratamento e/ou prevenção de uma doença num sujeito; em que a referida doença é uma doença inflamatória e/ou uma doença auto-imune e/ou uma doença alérgica, opcionalmente em que a referida doença afeta o canal alimentar, uma secção do canal alimentar e/ou células epiteliais.
  10. 11. A Bacteroides thetaiotaomicron, a composição, a composição farmacêutica, o suplemento nutricional, o alimento, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar para uso de acordo com a reivindicação 10, em que a referida doença é selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória do intestino (IBD), colite, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, diabetes tipo I, doença celíaca, dermatite atópica, rinite, sindrome do intestino irritável (IBS), colite ulcerativa, pouchite, doença de Crohn, dispepsia funcional, doenças atópicas, enterocolite necrotizante, fígado gordo não alcoólico, infeção gastrointestinal e suas combinações.
  11. 12. Uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1, uma composição como definida na reivindicação 2 ou 5, uma composição farmacêutica tal como definida na reivindicação 3 ou 5, um suplemento nutricional como definido na reivindicação 4 ou 5 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar de acordo com a reivindicação 6 ou 7 para utilização na redução da perturbação do cólon de um sujeito, opcionalmente em que o referido sujeito tem IBD.
  12. 13. A Bacteroides thetaiotaomicron, a composição, a composição farmacêutica, o suplemento nutricional, o alimento, o produto alimentar, o suplemento dietético ou o aditivo alimentar para uso de acordo com a reivindicação 12, em que a referida Bacteroides thetaiotaomicron, composição, composição farmacêutica, suplemento nutricional, alimento, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar reduzem ou evitam a interrupção da integridade do epitélio da mucosa e/ou reduzem ou impedem a redução do número de células caliciformes no epitélio e/ou reduzem ou impedem a infiltração de células imunitárias na lamina propria.
  13. 14. Uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1, uma composição como definida na reivindicação 2 ou 5, uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 3 ou 5, um suplemento nutricional como definido na reivindicação 4 ou 5 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar de acordo com a reivindicação 6 ou 7 para utilização na redução da expressão de um ou mais genes pró-inflamatórios numa célula ou células de um sujeito, opcionalmente em que os referidos genes pro-inflamatórios são selecionados do grupo que consiste em ILl-β, IL6, IL8, IL10 e suas combinações, e/ou em que a referida célula é uma célula do canal alimentar (tal como uma célula do cólon ascendente) ou células epiteliais (tal como uma célula epitelial intestinal).
  14. 15. Uma Bacteroides thetaiotaomicron como definido na reivindicação 1, uma composição como definida na reivindicação 2 ou 5, uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 3 ou 5, um suplemento nutricional como definido na reivindicação 4 ou 5 ou um alimento, um produto alimentar, um suplemento dietético ou um aditivo alimentar tal como definido na reivindicação 6 ou 7 para utilização no aumento da percentagem de células T reguladoras (Tregs) no canal alimentar ou numa secção do canal alimentar, opcionalmente em que a referida secção do canal alimentar é a lamina propria do intestino delgado.
  15. 16. Um processo para a produção de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 ou 5, compreendendo o referido processo a mistura da referida Bacteroides thetaiotaomicron com um excipiente, veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  16. 17. Processo para a produção de um suplemento nutricional de acordo com a reivindicação 4 ou 5, compreendendo o referido processo a mistura da referida Bacteroides thetaiotaomicron com um excipiente, veiculo ou diluente nutricionalmente aceitável.
  17. 18. Processo para a produção de um alimento, produto alimentar, suplemento dietético ou aditivo alimentar de acordo com a reivindicação 6 ou 7, compreendendo o referido processo misturar a Bacteroides thetaiotaomicron com um alimento, produto alimentar, suplemento dietético, aditivo alimentar ou ingrediente do mesmo.
  18. 19. Processo de acordo com a reivindicação 16, 17 ou 18, em que a Bacteroides thetaiotaomicron é encapsulada no referido processo.
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