PT564409E - Derivados de pirimidina e processos para a sua preparacao - Google Patents

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Description

- 1 -
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRIMIDINA E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" O invento diz respeito a derivados de N-fenil-2-pirimidinamina, a processos para a sua preparação, a medicamentos contendo estes compostos e à sua utilização no fabrico de preparados farmacêuticos para o tratamento terapêutico de animais de sangue quente. O invento diz respeito a derivados de N-fenil-2-pirimidinamina da fórmula I,
(I) em que Ri significa 4-pirazinilo, 1-metil-lH-pirrolilo, fenilo substituído por amino ou amino-alquilo inferior, em que o grupo amino, respectivamente livre, alquilado ou acilado significa lH-indolilo ou lH-imidazolilo ligado a um átomo de carbono de 5 anéis, ou significa piridilo ligado a um átomo de carbono de um anel, não substituído ou substituído por alquilo inferior que não está substituído no azoto ou está substituído por oxigénio; R2 e R3 independentes um do outro significam respectivamente hidrogénio ou alquilo inferior; um ou dois dos radicais R4, R5, R^, R7 e Rg significam respectivamente nitro, alcoxi inferior -2-
substituído por flúor ou um radical da fórmula II -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (II) em que R9 representa hidrogénio ou alquilo inferior, X representa oxo, tio, imino, N-alquil inferior-imino, hidroximino ou O-alquil inferior-hidroximino; Y representa oxigénio ou o grupo NH, n representa 0 ou 1 e Ri0 representa um radical alifático, contendo, pelo menos, 5 átomos C ou representa um radical aromático, aromático-alifático, ciclo-alifático, ciclo-alifático-alifático, heterocíclico ou heterocíclico-alifático e os restantes radicais R4, R5, R6, R7 e Rg, independentes uns dos outros significam respectivamente hidrogénio, alquilo inferior, que não é substituído ou é substituído por amino livre ou alquilado, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, ou morfolinilo; significam alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi livre, eterificado ou esterificado, amino livre, alquilado ou acilado, ou carboxi livre ou esterificado e sais destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais. 1-metil-lH-pirrolilo é preferencialmente l-metil-lH-pirrol-2-ilo ou 1 -metilo-1 H-pirrol-3-ilo. O radical R] que significa fenilo substituído por amino ou amino-alquilo inferior, em que o grupo amino é respectivamente livre, alquilado ou acilado, é fenilo substituído, sendo indiferente a posição (orto, meta ou para) em que se encontra, em que um grupo amino alquilado é preferencialmente mono- ou di-alquil inferior-amino, por exemplo, dimetilamino, e a parte de alquilo inferior de amino-alquilo inferior é preferencialmente Ci-Cg-alquilo, como particularmente metilo ou etilo. lH-indolilo ligado a um átomo de carbono de cinco anéis é 1H- -3- t indol-2-ilo ou lH-indol-3-ilo.
Piridilo ligado a um átomo de carbono cíclico, não substituído ou substituído por alquilo inferior, é 2-, 4- ou preferencialmente 3-piridilo, por exemplo, 3-piridilo, 2-metil-3-piridilo ou 4-metil-3-piridilo. O piridilo que no azoto é substituído por oxigénio, é um radical derivado de N-óxido de piridina, isto é, óxido de N-piridilo.
Alcoxi inferior substituído por flúor é alcoxi inferior que contém, pelo menos, um, mas preferencialmente vários substituintes de flúor, particularmente trifluorometoxi ou 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi.
Se X representa oxo, tio, imino, N-alquil inferior-imino, hidroximino ou O-alquil inferior-hidroximino, o grupo OX na sequência mencionada representa os radicais 0=0, 0=S, ON-H, C=N-aquilo inferior, C=N-OH ou C=N-0-alquilo inferior. Preferencialmente, X representa oxo.
Preferencialmente, n representa 0, isto é, o grupo Y não existe. Se Y existir, representa, preferencialmente o grupo NH.
No âmbito do presente texto, o prefixo “inferior-“ designa os radicais bis e com 7, preferencialmente bis e com 4 átomos C.
Alquilo inferior Rj, R2, R3 e R9 é preferencialmente metilo ou etilo.
Um radical alifático Rio, contendo, pelo menos, 5 átomos C, preferencialmente, não terá mais do que 22 átomos C, em geral, não mais do que 10 átomos C, e é um radical hidrocarboneto alifático substituído ou preferencialmente não substituído, isto é, um radical alcinilo, alcenilo ou -4- preferencialmente alquilo, tal como C5-C7-alquilo, por exemplo, n-pentilo. Um radical aromático Rio tem até 20 átomos C e não é substituído ou é substituído, por exemplo, naftilo não substituído ou substituído, como, particularmente, 2-naftilo ou preferencialmente fenilo, em que os substituintes são preferencialmente escolhidos a partir de ciano,alquilo inferior não substituído ou substituído por hidroxi, amino ou 4-metil-piperazinilo, como, particularmente metilo, a partir de trifluorometilo, hidroxi livre, eterificado ou esterificado, amino livre, alquilado ou acilado e a partir de carboxi livre ou esterificado. Num radical aromático-alifático Rio, a parte aromática é como atrás definida e a parte alifática é, preferencialmente, alquilo inferior, como, particularmente C]-C2-alquilo que é substituído ou preferencialmente não substituído, por exemplo, benzilo. Um radical ciclo-alifático Rio tem particularmente até 30, principalmente até 20 e, em primeiro lugar, até 10 átomos C, é monocíclico ou policíclico e substituído ou preferencialmente não substituído, por exemplo, um radical cicloaquilo, particularmente de 5 ou 6 membros como, preferencialmente, o ciclo-hexilo. Num radical ciclo-alifático-alifático radical R10, a parte ciclo-alifática é como atrás definida e a parte alifática é, preferencialmente, alquilo inferior, como, particularmente Ci-C2-alquilo que é substituído ou preferencialmente não substituído. Um radical heterocíclico Ri0 contém particularmente até 20 átomos C e é, preferencialmente, um radical monocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros de aneís e 1-3 hetero-átomos que são preferencialmente escolhidos a partir de azoto, oxigénio e enxofre, particularmente, por exemplo, tienilo ou 2-, 3-ou 4-piridilo ou um radical bi- ou tricíclico, em que, por exemplo, no chamado radical monocíclico estão condensados um ou dois radicais benzeno (anelados). Num radical heterocíclico-alifático radical Ri0, a parte heterocíclica é como atrás definida e a parte alifática é, preferencialmente, alquilo inferior, como, particularmente Ci-C2-alquilo que é substituído ou preferencialmente não substituído. -5-
Hidroxi eterifícado é preferencialmente alcoxi inferior. Hidroxi esterificado é hidroxi esterificado preferencialmente com um ácido carboxílico orgânico, como um ácido de alcano inferior, ou um ácido mineral, como um ácido halídrico, hidroxi esterificado, por exemplo, alcanoiloxi inferior ou particularmente halogéneo, como, iodo, bromo ou particularmente flúor ou cloro.
Amino alquilado é, por exemplo, alquil inferior-amino, como metilamino, ou di-alquil inferior-amino, como, dimetilamino. Amino acilado é, por exemplo, alcanoil-inferior-amino ou benzoilamino.
Carboxi esterificado é, por exemplo, alcoxi inferior-carbonilo, como metoxicarbonilo.
Um radical fenilo substituído pode conter até 5 substituintes, como, por exemplo, flúor, mas, particularmente no caso de substituintes maiores, geralmente só é substituído 1 a 3 vezes. Como exemplos de fenilo substituído, destacam-se 4-cloro-fenilo, pentafluoro-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-ciano-fenilo e 4-metil-fenilo.
Grupos que formam sais num composto da fórmula I são grupos ou radicais com propriedades básicas ou ácidas. Compostos, contendo, pelo menos, um grupo básico ou, pelo menos, um radical básico, por exemplo, um grupo amino livre, um radical pirazinilo ou um radical piridilo podem formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido sulfurico ou um ácido fosfórico, ou com ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos orgânicos adequados, por exemplo, ácidos monocarboxílicos ou dicarboxílicos adequados, como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fúmárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido oxálico ou -6- aminoácidos, como arginina ou lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, como ácido benzóico, ácido 2-fenoxi-benzóico, ácido 2-acetoxi-benzóico, ácido salicílico, ácido 4-amino salicílico, ácidos carboxílicos aromático-alifáticos, como ácido mandélico ou ácido cinâmico, ácidos carboxílicos hetero-aromáticos, como ácido nicotínico ou ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, como ácido metano-, etano- ou 2-hidroxi-etano-sulfónico, ou ácidos aromáticos sulfónicos, por exemplo, benzeno-, p-tolueno- ou naftaleno-2-sulfónico. Em presença de vários grupos básicos podem ser formados sais de adição de mono-ou poliácidos.
Compostos da fórmula I com grupos ácidos, por exemplo, um grupo carboxilo livre no radical Rio, podem formar sais metálicos ou de amónio, como sais metálicos alcalinos ou sais metálicos alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ou amónio com amoníaco ou aminas orgânicas adequadas, como, monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri-(2-hidroxietil)-amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetil-piperazina.
Compostos da fórmula I, que tanto possuem grupos ácidos como básicos, podem formar sais internos.
Para isolamento ou purificação, assim como nos compostos que continuam a ser utilizados como produtos intermediários, podem também aplicar-se sais não adequados de um ponto de vista farmacêutico. No entanto, para aplicação terapêutica apenas são bem sucedidos os sais não tóxicos utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico que, por esse motivo, são preferidos.
Em consequência da estreita relação entre os novos compostos sob forma livre e sob a forma dos seus sais, inclusive também dos sais que, como -7- produtos intermediários, podem ser utilizados por exemplo na purificação dos novos compostos ou para a sua identificação, decorrente desta situação e a seguir, por compostos livres dever-se-ão eventualmente entender também os sais correspondentes.
Os compostos da fórmula I posssuem valiosas propriedades farmacológicas e podem ser utilizados, por exemplo, como agentes anti-tumores e como agentes contra a artériosclerose. Há já algum tempo que a fosforilação das proteínas é considerada um passo fundamental na diferenciação e reprodução de células. A fosforilação é catalisada por proteíno-cinases que se subdividem em serino/treonino-cinases e tirosino-cinases. Nas serino/treonino-cinases inclui-se a proteíno-cinase C; nas tirosino-cinases, inclui-se a tirosino-cinase do receptor PDGF (Platelet-derived Growth Factor=factor de crescimento derivado de plaquetas).
Os compostos da fórmula I, em que R4 e R8 representam hidrogénio, inibem selectivamente a enzima proteíno-cinase C. A proteíno-cinase C dependente de fosfolípidos e cálcio aparece dentro da célula em várias espécies (divisão da espécie de acordo com o tecido) e participa em diferentes processos fundamentais, tais como transmissão de sinais, proliferação e diferenciação, assim como a distribuição de hormonas e neurotransmissores. A activação desta enzima é efectuada ou por uma hidrólise de fosfolípidos da membrana celular com a intervenção de receptores ou através de uma interacção directa com determinadas substâncias activas que desencadeiam tumores. As funções celulares que são comandadas com a ajuda da proteíno-cinase C, podem ser influencidas pela modulação da actividade enzimática da proteíno-cinase C. -8-
Para se determinar o efeito inibidor da proteíno-cinase, utiliza-se proteíno-cinase C do cérebro de porcos, que é purificada segundo o método descrito por T. Uchida e C.R. Filbum em J. Biol. Chem.259, 12311-4 (1984). A determinação do efeito inibidor da proteíno-cinase C dos compostos da fórmula I tem lugar segundo a metodologia de D. Fabro et al., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985). Neste teste, os compostos da fórmula I inibem a proteíno-cinase C mesmo com uma concentração IC50 entre 0,1 e 10 pMol/litro, particularmente entre cerca de 0,05 e 5 pMol/litro. Em oposição a isto, os compostos da fórmula I inibem outras enzimas, por exemplo, a proteíno-cinase A, proteíno-fosforilase-cinase e determinados tipos de proteíno-tirosino-cinase, por exemplo, a proteíno-tirosino-cinase do receptor EGF (Epidermal Growth Factor=factor de crescimento epidérmico), apenas no caso de uma concentração muito mais elevada, por exemplo, 100 vezes mais. Isto revela a selectividade dos compostos da fórmula I. Tendo em vista uma redução de efeitos secundários indesejáveis, é importante que as substâncias inibidoras da proteíno-cinase sejam tão selectivas quanto posssível, ou seja, que influenciem o menos possível outras enzimas, particularmente quando a influência da actividade daquelas outras enzimas não tem qualquer efeito semelhante ou sinergístico sobre a doença a tratar.
Devido ao seu efeito inibidor perante a proteíno-cinase C, os compostos da fórmula I, em que R4 e R8 representam hidrogénio, e os seus sais utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico são utilizados como substâncias activas inibidoras de tumores, imunomoduladoras e antibacterianas e ainda como agentes contra a arteriosclerose, contra a doença da imuno-insuficiência adquirida (SIDA), assim como doenças do sistema cardiovascular e do sistema nervoso central. -9-
Como, com base no efeito inibidor sobre a proteíno-cinase C atrás descrito, já se podia esperar, os compostos da fórmula I, em que R4 e Rg representam hidrogénio, e os seus sais utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico apresentam propriedades anti-proliferativas que podem ser directamente demonstradas noutro ensaio a seguir apresentado: neste caso, é determinado o efeito inibidor dos compostos da fórmula I sobre o crescimento de células humanas T24 do carcinoma da bexiga. Estas células são adicionadas a 5% (V/V) de soro fetal de bovinos em “Eagle's minimal essential médium” e incubadas numa incubadora humedecida a 37°C e com 5 por cento de volume de CO2 no ar. As células do carcinoma (1000-1500) são inoculadas em placas de micro-titulação com 96 orifícios e, durante a noite, incubadas nas condições atrás descritas. A substância de ensaio é adicionada no dia 1 em diluições em série. As placas são incubadas durante 5 dias nas condições atrás mencionadas. Durante este espaço de tempo, as culturas de controlo percorrem, pelo menos, 4 divisões celulares. Após a incubação, as células são fixadas com solução aquosa de glutaraldeído a 3,3% (peso/volume), lavadas com água e coloridas com solução aquosa de azul de metileno a 0,05% (peso/volume). O corante é eluído após a lavagem com ácido clorídrico aquoso a 3% (peso/volume). Em seguida, com um fotómetro (Titertek multiskan), a 665 nm, mede-se a densidade óptica (DO) por orifício que é directamente proporcional ao número de células. Os valores IC50 são calculados com um sistema computorizado utilizando-se a fórmula D0665 (ensaio) menos DOóós (início) - x 100 D0665 (controlo) menos D0665 (início)
Os valores IC50 são definidos como a concentração de substância activa, em que, no final do tempo de incubação, o número das células por orifício é apenas de 50% do número das células das culturas de controlo. Os valores IC50 dos compostos da fórmula I, assim determinados, situam-se entre cerca de 0,1 e 10 μΜοΙ/litro. - 10-
Com base nas propriedades descritas, os compostos da fórmula I, em que R4 e R8 representam hidrogénio, podem ser particularmente utilizados como substâncias activas inibidoras de tumores, por exemplo, na terapia de tumores da bexiga. Além disso, interessam para as outras aplicações atrás mencionadas para moduladores da proteíno-cinase C e podem ser particularmente utilizados no tratamento de doenças que implicam uma inibição da proteíno-cinase C.
Os compostos da fórmula I, em que R4 e R8 representam hidrogénio, inibem, em parte, não só a proteíno-cinase C, mas também, mesmo com uma concentração IC50 entre cerca de 0,01 e 5 μΜοΙ/litro, particularmente entre cerca de 0,05 e 1 μΜοΙ/litro, determinadas tirosino-cinases, como, particularmente a cinase de receptor PDGF ou a cinase abl, por exemplo, a cinase v-abl. Os compostos da fórmula I em que, pelo menos, um dos radicais R4 e R8 é diferente de hidrogénio e, por exemplo, representa alquilo inferior, como metilo, são particularmente selectivos relativamente aos receptores PDGF e à abl-tirosino-cinase atrás mencionados e praticamente não inibem a proteíno-cinase C. O PDGF (Platelet-derived Growth Factor) é um factor de crescimento que aparece com muita frequência e que tem um papel muito importante tanto no crescimento normal como na reprodução celular patológica, como na carcinogénese e em doenças das células dos músculos lisos dos vasos sanguíneos, por exemplo, no caso da arteriosclerose e da trombose. A inibição da proteíno-cinase C e da cinase do factor PDGF, neste sentido, actua quase sinergisticamente na mesma direcção, tendo em vista a regulação do crescimento das células. - 11 - A inibição in vitro da actividade da tirosino-cinase de receptor estimulado por PDGF é medida em complexos imunes de receptor PDGF de células BALB/c 3T3, à semelhança do que é descrito por E. Andrejauskas-Buchdunger e U. Regenass em “Câncer Research” 52* 5353-5358 (1992). Os compostos da fórmula I atrás designados mais pormenorizadamente inibem a fosforilação do receptor sem células dependente de PDGF em concentrações de 0,005-5 μΜοΙ/litro, particularmente 0,01-1,0, principalmente 0,01-0,1 μΜοΙ/litro. A inibição da tirosino-cinase de receptor PDGF na célula intacta é comprovada por meio de análise “Western Plot”, igualmente tal como descrito por E.Andrejauskas-Buchdunger e U. Regenass em “Câncer Researc” 52* 5353-5358 (1992). Neste teste, a inibição da autofosforilação do receptor de PDGF estimulado por ligando em células BALB/c de ratos é medida com a ajuda de anticorpos de anti-fosfotirosina. Os compostos da fórmula I atrás designados mais pormenorizadamente inibem a actividade da tirosino-cinase do receptor PDGF em concentrações de 0,005-5 μΜοΙ/litro, particularmente 0,01-1,0, principalmente 0,01-0,1 μΜοΙ/litro. Além disso, em concentrações abaixo de 1,0 μΜοΙ/litro, estes compostos também inibem o crescimento de células de uma linha celular dependente de PDGF, nomeadamente dos fibroblastos BALB/c 3T3 de ratos. A inibição da v-abl-tirosino-cinase atrás mencionada é determinada segundo os métodos de N. Lydon et al.,Oncogene Research 5*_ 161-173 (1990) e J. F. Geissler et al., 52, 4492-4498 (1992). Neste caso, como substratos, utilizam-se angiotensina II- [Vai5] e ATP [y-32P].
Com base nas propriedades descritas, os compostos da fórmula I podem ser utilizados não só como substâncias activas inibidoras de tumores, mas tanbém como agentes contra doenças proliferativas não malignas, como arteriosclerose, trombose, psoríase, esclerodermia e fibrose. Além disso, - 12- interessam para as outras aplicações atrás mencionadas como moduladores de proteíno-cinase C e podem ser particularmente utilizadas no tratamento de doenças, que apontam para uma inbição da cinase do receptor PDGF.
Além disso, os compostos da fórmula I impedem a formação de resistência (multidrug resistance) na terapia do cancro com outras quimioterapias ou realçam uma resistência já existente relativamente a outras quimioterapias.
Preferem-se compostos da fórmula I, em que um ou dois dos radicais R4, R5, R6, R7 e R8 significam respectivamente nitro ou um radical da fórmula II, em que R9 representa hidrogénio ou alquilo inferior, X representa oxo, tio, imino, N-alquil-inferior-imino, hidroximino ou O-alquil inferior-hidroximino, Y representa oxigénio ou o grupo NH, n representa 0 ou 1 e R)0 representa um radical alifático, contendo, pelo menos, 5 átomos C ou representa um radical aromático, aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico ou heterocíclico-alifático e os restantes radicais R4, R5, R^, R7 e Rg independentes uns dos outros significam respectivamente hidrogénio, alquilo inferior que não é substituído ou é substituído por amino livre ou alquilado, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou morfolinilo, alcanoílo inferior, trifluorometilo, hidroxi livre, eterificado ou esterificado, amino livre, alquilado ou acilado ou carboxi livre ou esterificado e os restantes substituintes têm os significados atrás mencionados e sais destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais. São particularmente preferidos os compostos da fórmula I, em que Ri significa 4-pirazinilo, 1-metil-lH-pirrolilo, fenilo substituído por amino ou amino-alquilo inferior, em que o grupo amino sempre livre é alquilado por um ou dois radicais alquilo inferior ou acilado por alcanoílo inferior ou benzoílo, significa lH-indolilo ou lH-imidazolilo ligado a um átomo de carbono de 5 - 13- anéis, ou significa piridilo não substituído ligado a um átomo de carbono cíclico ou substituído por alquilo inferior, que não é substituído no azoto ou é substituído por oxigénio; R2 e R3 independentes um do outro significam respectivamente hidrogénio ou alquilo inferior, um ou dois dos radicais R4, R5;, R^, R7 e R8 significam respectivamente nitro, alcoxi inferior substituído por flúor ou um radical da fórmula II, em que R9 representa hidrogénio ou alquilo inferior, X representa oxo, tio, imino, N- alquil-inferior-imino, hidroximino ou 0- alquil inferior-hidroximino, Y representa oxigénio ou o grupo NH, n representa 0 ou 1 e Rio representa um radical hidrocarboneto alifático, contendo, pelo menos, 5-22 átomos C, representa um radical fenilo ou naftilo, que não é substituído ou é respectivamente substituído por ciano, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, (4-metil-piperazinil)-alquilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil-inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil-inferior-amino, benzoílamino, carboxi ou por alcoxi-inferior-carbonilo; representa fenil-alquilo inferior, em que o radical fenilo não é substituído ou é substituído como atrás indicado, representa um radical cicloalquilo ou cicloalcenilo, contendo até 30 átomos de C, representa cicloalquil- alquilo inferior ou cicloalcenil-alquilo inferior-, contendo respectivamente até 30 átomos C na parte cicloalquilo ou na parte cicloalcenilo, representa um radical monocíclico com cinco ou seis membros em anel e 1-3 átomos cíclicos, escolhido a partir de azoto, oxigénio e enxofre, aos quais podem ser anelados um ou dois radicais benzeno, ou representa alquilo inferior que é substituído por um radical monocíclico, e os restantes radicais R4, R5>, R^, R7 e R8 independentes uns dos outros significam respectivamente hidrogénio, alquilo inferior, que não é substituído ou é substituído por amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou por morfolinilo, alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, benzoílamino, carboxi ou alcoxi inferior- - 14- carbonilo, e significam ainda sais destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais. São particularmente preferidos os compostos da fórmula I, em que Ri significa piridilo ligado a um átomo de carbono cíclico, que não é substituído no azoto ou é substituído por oxigénio; R2 e R3 significam respectivamente hidrogénio, R4 significa hidrogénio ou alquilo inferior, R5 significa hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior substituído por flúor, R$ significa hidrogénio, R7 significa nitro, alcoxi inferior substituído por flúor ou um radical da fórmula II, em que R9 representa hidrogénio, X representa oxo, n representa 0 e R,o representa um radical hidrocarboneto alifático com 5-22 átomos C, representa um radical fenilo que não é substituído ou é substituído por ciano, alquilo inferior, (4-metil-piperazinil)-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou por carboxi; representa um radical cicloalquilo contendo até 30 átomos C ou representa um radical monocíclico com cinco ou seis membros em anel e 1-3 átomos cíclicos de enxofre e Rs significa hidrogénio e sais destes compostos utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais. São particularmente preferidos sobretudo os compostos da fórmula I, em que Ri significa respectivamente piridilo ligado a um átomo de carbono ou óxido de N-piridilo, R2 e R3 significam respectivamente hidrogénio, R4 significa hidrogénio ou alquilo inferior, R5 significa hidrogénio, alquilo inferior ou trifluorometilo, significa hidrogénio, R7 representa nitro, alcoxi inferior substituído por flúor ou um radical da fórmula II, em que R9 significa hidrogénio, X, oxo, n significa o número 0 e R10 significa piridilo ligado a um átomo de carbono, significam fenilo não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo inferior ou fenilo substituído por 4-metil-piperazinil-metilo, C5-C7-alquilo, tienilo, 2-naftilo ou ciclo-hexilo e R8 significa hidrogénio e sais destes compostos utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais. - 15-
Em primeiro lugar são particularmente preferidos compostos da fórmula I, em que R4 e Rg representam respectivamente hidrogénio ou em que, pelo menos, um dos radicais R4 e Rg representa alquilo inferior e o outro dos radicais R4 e Rg e os restantes radicais têm os significados atrás mencionados, sais destes compostos utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais.
Em primeiro lugar são particularmente preferidos compostos da fórmula I, em que R! significa piridilo ligado a um átomo de carbono; R2, R3, R4, R5, Ré e Rg significam respectivamente hidrogénio e R7 representa nitro ou um radical da fórmula II, em que R9 significa hidrogénio, X significa oxo, n significa o número 0 e Rio significa piridilo ligado a um átomo de carbono; significa fenilo não substituído ou substituído por flúor, cloro, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo inferior ou 4-metil-piperazinil-metilo, Cs-Cv-alquilo, tienilo ou ciclo-hexilo e sais destes utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico.
Entre os mais preferidos contam-se os compostos da fórmula I descritos nos exemplos e os sais destes compostos utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais.
Tendo em vista a inibição da proteíno-cinase C, são sobretudo preferidos os compostos da fórmula I atrás mencionados, em que R4 e Rg representam respectivamente hidrogénio e os restantes substituintes têm os significados atrás mencionados e sais destes compostos utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais.
Os compostos da fórmula I e os sais destes compostos utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais, -16- são preparados segundo processos conhecidos per se. O processo de acordo com o invento é caracterizado pelo facto de se fazer reagir a) um composto da fórmula III, -16-
(III) em que Rn e R]2 independentes um do outro representam respectivamente alquilo inferior e Rb R2 e R3 têm os significados atrás mencionados, sendo que grupos funcionais existentes num composto da fórmula III, com excepção dos grupos que participam na reacção, se necessário, existem sob forma protegida, ou se faz reagir um sal de um destes compostos com um composto da fórmula IV, R7 R«
nh2 h (IV) em que os substituintes têm os significados atrás mencionados, sendo que grupos funcionais existentes num composto da fórmula IV, com excepção do grupo guanidino que participa na reacção, se necessário, existem sob forma protegida, ou se faz reagir um sal de um destes compostos e se dissociam os grupos de protecção existentes, ou, - 17- b) para preparação de um composto da fórmula I, em que os radicais R4, R5, Rô, R7 e Rg têm os significados atrás mencionados, com excepção de nitro e alcoxi inferior substituído por flúor, se faz reagir um composto da fórmula V,
Rie /^18
(V) em que um ou dois dos radicais R13, R14, Ri5, R)6 e R17 significam respectivamente amino e os restantes radicais R13, R14, Ri5, R16 e R]7, independentes uns dos outros significam respectivamente hidrogénio, alquilo inferior, que não é substituído ou é substituído por amino livre ou alquilado, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou morfolinilo, alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi livre, eterificado ou esterificado, amino livre, alquilado ou acilado ou carboxi livre ou esterificado, e os restantes substituintes têm os significados atrás mencionados, sendo que grupos funcionais existentes num composto da fórmula V, com excepção do(s) grupo(s) amino que participam na reacção, se necessário, existem sob forma protegida, com um composto da fórmula VI, (VI) HO-C(=X)-(Y)„-R10 em que os substituintes e os símbolos têm os significados atrás mencionados, sendo que grupos funcionais existentes num composto da fórmula VI, com excepção do grupo HO-C(=X) que participam na reacção, se necessário, existem - 18- sob forma protegida, ou se faz reagir com um derivado reactivo de um composto da fórmula VI e se dissociam os grupos de protecção existentes, ou c) para preparação de um composto da fórmula I, em que Ri significa piridilo que, no azoto, está substituído por oxigénio e em que os restantes substituintes e símbolos têm os significados atrás mencionados, um composto da fórmula I, em que R.! significa piridilo, é convertido com um agente de oxidação adequado, no composto N-óxido e, se se pretender, um composto da fórmula I, obtido segundo um dos processos a a c, é convertido nos seus sais, ou um sal obtido de um composto da fórmula I é transformado no composto livre. A execução dos processos alternativos atrás mencionados é, a seguir, esclarecida mais pormenorizadamente:
Generalidades:
As substâncias finais da fórmula I podem conter substituintes, que também podem ser utilizados como grupos de protecção em substâncias de partida para preparação de outras substâncias finais da fórmula I. Assim, no âmbito deste texto, se do contexto não for visível algo diferente, designa-se “grupo de protecção” apenas um grupo facilmente dissociável, que não é parte integrante da substância final pretendida da fórmula I.
Grupos de protecção, a sua introdução e dissociação estão descritos, por exemplo, em “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973 e em “Methoden der organischen Chemie” (Métodos de Química Orgânica), Houben-Weyl, 4a. edição, volume 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, assim como em Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981. É característico dos -19- grupos de protecção serem facilmente dissociáveis, por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou também em condições fisiológicas, sem que tenham lugar reacções secundárias indesejáveis.
Grupos de protecção hidroxi são, por exemplo, radicais acilo, como por exemplo, alcanoílo inferior eventualmente substituído por halogéneo, como 2,2-dicloroacetilo, ou radicais acilo de semi-ésteres de ácido carbónico, particularmente terc.-butiloxicarbonilo, eventualmente, benziloxicarbonilo substituído, por exemplo, 4-nitrobenziloxicarbonilo ou difenilmetoxicarbonilo, ou 2-halogéneo-alcoxi-inferior-carbonilo, como, 2,2,2-tricloretoxicarbonilo, e ainda tritilo ou formilo, ou radicais sililo ou estanilo orgânicos, e ainda grupos de eterificação facilmente dissociáveis, como, terc.-alquilo inferior, por exemplo, terc.-butilo, radicais hidrocarbonetos 2-oxa ou 2-tia-alifáticos ou cicloalifáticos, em primeiro lugar 1-alcoxi inferior-alquilo inferior ou 1-alquil inferior-tio-alquilo inferior, por exemplo, metoximetilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, metiltiometilo, 1-metiltioetilo, ou 1-etiltioetilo, ou 2-oxa- ou 2-tia-cicloalquilo com 5-6 átomos cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurilo ou 2-tetra-hidropiranilo ou análogos tia correspondentes, assim como 1-fenil-alquilo inferior eventualmente substituído, como benzilo ou difenilmetilo eventualmente substituídos, em que, como substituintes dos radicais fenilo, interessam, por exemplo, um halogéneo, como cloro, alcoxi inferior, como metoxi e/ou nitro.
Um grupo amino protegido pode existir, por exemplo, sob a forma de um grupo: acilamino, arilmetilamino, mercapto-amino eterificado , 2-acil-alc-inferior-l-en-il-amino, silil- ou estanilamino ou ainda como grupo azido, facilmente dissociável.
Num grupo acilamino correspondente, acilo é, por exemplo, o radical acilo de um ácido carboxílico orgânico, contendo, por exemplo, até 18 -20- átomos de carbono, particularmente, um ácido alcanocarboxílico eventualmente substituído por halogéneo ou arilo, ácido benzóico eventualmente substituído, por exemplo, por halogéneo, alcoxi inferior ou nitro, ou de um semi-éster de ácido carbónico. Estes grupos acilo são, por exemplo, alcanoílo inferior, como formilo, acetilo ou propionilo, halogeno-alcanoílo inferior, como 2-halogeno-acetilo, particularmente 2-cloro-, 2-bromo-, 2-iodo-, 2,2,2-trifluoro- ou 2,2,2,-tricloroacetilo, benzoílo eventualmente substituído, por exemplo, por halogéneo, alcoxi inferior ou nitro, por exemplo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-metoxibenzoílo ou 4-nitrobenzoílo, ou alcoxi-inferior-carbonilo ramificado na primeira posição do radical alquilo inferior ou devidamente substituído na primeira ou na segunda posição, particularmente terc.-alcoxi-inferior-carbonilo, por exemplo, terc.-butiloxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo com um ou dois radicais arilo, que representam preferencialmente fenilo, eventualmente, mono ou poli-substituído, por exemplo, por alquilo inferior, particularmente terc.-alquilo inferior, como terc.-butilo, alcoxi inferior, como metoxi, hidroxi, halogéneo, por exemplo, cloro e/ou nitro, como benziloxicarbonilo eventualmente substituído, por exemplo, 4-nitro-benziloxicarbonilo, ou difenilmetoxicarbonilo substituído , por exemplo, benzo-hidriloxicarbonilo ou di-(4-metoxifenil)-metoxicarbonilo, aroílmetoxicarbonilo, em que o grupo aroílo representa preferencialmente benzoílo eventualmente substituído, por exemplo, por halogéneo, como bromo, por exemplo, fenaciloxicarbonilo, 2-halogéneo-alcoxi inferior-carbonilo, por exemplo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo ou 2-iodo-etoxicarbonilo ou 2-(silil tri-substituído)-etoxicarbonilo, em que os substituintes independentes uns dos outros significam respectivamente um radical hidrocarboneto alifático, aralifático, cicloalifático ou aromático, eventualmente substituído, por exemplo, por alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, halogéneo ou nitro, contendo até 15 átomos C, como alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo, correspondentes, eventualmente substituídos, por exemplo, 2-tri-alquil-inferior-sililetoxicarbonilo, como 2-trimetilsililetoxicarbonilo ou 2- -21 - (di-n-butil-metil-silil)-etoxicarbonilo ou 2-triarilsililetoxicarbonilo como 2-trifenilsililetoxicarbonilo.
Outros radicais acilo a serem considerados grupos de protecção amino são também os radicais correspondentes de ácidos fosfóricos, fosfónicos ou fosfinícos orgânicos, tais como di-alquil inferior-fosforilo, por exemplo, dimetilfosforilo, dietilfosforilo, di-n-propilfosforilo ou di-isopropilfosforilo, di-cicloalquilfosforilo, por exemplo, di-ciclo-hexilfosforilo, eventualmente difenilfosforilo substituído, por exemplo, difenilfosforilo, eventualmente, por exemplo, di-(fenil inferior-alquil)-fosforilo substituído por nitro, por exemplo, dibenzilfosforilo ou di-(4-nitrobenzil)-fosforilo, eventualmente feniloxi-fenil-fosfonil substituído, por exemplo, feniloxifenil-fosfonilo, di-alquil inferior-fosfínilo, por exemplo, dietilfosfinilo, ou difenilfosfinilo eventualmente substituído, por exemplo, difenilfosfinilo.
Num grupo arimetilamino, que representa um grupo amino, mono-, di- ou particularmente triarilmetilo, os radicais arilo são particularmente radicais fenilo eventualmente substituídos. Tais grupos são, por exemplo, benzil-, difenilmetil- e particularmente tritilamino.
Um grupo mercapto eterificado num grupo amino protegido com um tal radical é, em primeiro lugar, aritltio ou aril-alquil inferior-tio, em que arilo é particularmente, e se necessário, fenilo substituído, por exemplo por alquilo inferior, como metilo ou terc.-butilo, alcoxi inferior, como metoxi, halogéneo, como cloro e/ou nitro. Um grupo de protecção amino correspondente é por exemplo 4-nitrofeniltio.
Num radical 2-acil-inferior-alc-l-en-ilo utilizável como grupo de protecção amino, acilo é, por exemplo, o radical correspondente de um ácido -22- alcano inferior-carboxílico de um ácido benzóico, eventualmente substituído, por exemplo, por alquilo inferior, como metilo ou terc.-butilo, alcoxi inferior, como metoxi, halogéneo, como cloro e/ou nitro, ou particularmente de um semi-éster de ácido carbónico, como de um semi-éster de alquilo inferior-de ácido carbónico. Grupos de protecção correspondentes são em primeiro lugar 1-alcanoíl inferior-prop-l-en-2-ilo, por exemplo, l-acetil-prop-l-en-2-ilo, ou 1-alcoxi-inferior-carbonilo-prop-l-en-2-ilo, por exemplo, l-etoxicarbonil-prop-l-en-2-ilo.
Grupos de protecção amino protegidos são radicais acilo de semi-ésteres de ácido carbónico, particularmente terc.-butiloxicarbonilo, eventualmente, por exemplo, tal como indicado, benziloxicarbonilo substituído, por exemplo, 4-nitro-benziloxicarbonilo, ou difenilmetoxicarbonilo, ou 2-halogéneo-alcoxi inferior-carbonilo, como 2,2,2-tricloretoxicarbonilo e ainda tritilo ou formilo. A dissociação dos grupos de protecção, que não são parte integrante do produto final da fórmula I pretendido, é efectuada de um modo conhecido per se, por solvólise, particularmente hidrólise, alcoólise ou acidólise, ou por meio de redução, particularmente hidrogenólise ou redução química, se necessário gradual ou simultaneamente.
Um grupo amino protegido liberta-se de um modo conhecido per se e, consoante o tipo dos grupos de protecção, de modo diferente, preferencialmente por meio de solvólise ou redução. 2-halogéneo-alcoxi inferior-carbonilamino (eventualmente após transformação de um grupo 2-bromo-alcoxi inferior-carbonilamino num grupo 2-iodo-alcoxi inferior-carbonilamino), aroilmetoxicarbonilamino ou 4-nitrobenziloxicarbonilamino pode ser dissociado, por exemplo, mediante tratamento com um agente de redução químico adequado, como zinco em presença de um ácido carboxílico adequado, como ácido acético aquoso. O aroilmetoxicarbonilamino pode também ser dissociado mediante tratamento com um reagente nucleófilo, preferencialmente que forme sais, como -23- tiofenolato de sódio e 4-nitro-benziloxi-carbonilamino também mediante tratamento com uma ditionite de metal alcalino, por exemplo, ditionite de sódio. O difenilmetoxicarbonilamino eventualmente substituído, o terc.-alcoxi inferior-carbonilamino ou o 2-sililetoxicarbonilamino tri-substituído pode ser dissociado mediante tratamento com um ácido adequado, por exemplo, ácido fórmico ou ácido trifluoroacético, benziloxicarbonilamino eventualmente substituído, por exemplo, por meio de hidrogenólise, isto é, por tratamento com hidrogénio em presença de um catalisador de hidrogenação adequado, tal como de um catalisador de paládio, triarilmetilamino eventualmente substituído ou formilamino, por exemplo, mediante tratamento com um ácido, como ácido mineral, por exemplo , ácido clorídrico ou um ácido orgânico, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético, eventualmente em presença de água e um grupo amino protegido com um grupo sililo orgânico pode ser libertado, por exemplo, por meio de hidrólise ou de alcoólise. Um grupo amino protegido por 2-halogeno-acetilo, por exemplo, 2-cloroacetilo, pode ser libertado mediante tratamento com tioureia em presença de uma base, ou com um sal de tiolato, como um tiolato alcalino-metálico, da tioureia e solvólise subsequente, como alcoólise ou hidrólise, do produto de condensação formado. Um grupo amino protegido por 2-sililetoxicarbonilo substituído pode também ser convertido no grupo amino livre, mediante tratamento com um sal que fornece aniões de fluoreto do ácido fluorídrico.
Um grupo hidroxi portegido por um grupo acilo adequado, um grupo sililo orgânico ou por 1-fenil-alquilo inferior eventualmente substituído é libertado à semelhança de um grupo amino protegido correspondente. Através de 1-fenil-alquilo inferior eventualmente substituído, por exemplo, benzilo, o hidroxi protegido é preferencialmente libertado mediante hidrogenação catalítica, por exemplo, em presença de um catalisador de paládio sobre carvão. Um grupo hidroxi protegido através de 2,2-dicloroacetilo é libertado, por exemplo, por -24- hidrólise básica; um grupo hidroxi eterificado por meio de terc.-alquilo inferior ou por um radical hidrocarboneto 2-oxa- ou 2-tia-alifático ou cicloalifático é libertado por acidólise, por exemplo, mediante tratamento com um ácido mineral ou com um ácido carboxílico forte, por exemplo, ácido trifluoroacético. Hidroxi eterificado com um radical sililo orgânico, por exemplo, trimetilsililo pode também ser libertado com um sal que fornece aniões de fluoreto do ácido fluorídrico, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio.
Processo a:
Preferencialmente, tanto o Rn como o Rj2 representam metilo.
Grupos funcionais livres de um composto da fórmula III, que são protegidos de forma vantajosa por grupos de protecção facilmente dissociáveis, são particularmente os grupos amino do radical Rls assim como o grupo imino de lH-indolilo. O último pode ser protegido, por exemplo, por benzilo
Grupos funcionais livres de um composto da fórmula IV, que são protegidos de forma vantajosa por grupos de protecção facilmente dissociáveis, são particularmente os grupos amino, mas também grupos hidroxi e carboxi.
Um sal de um composto da fórmula IV é preferencialmente um sal de adição de ácido, por exemplo, um nitrato ou um dos sais de adição de ácido mencionados para as substâncias finais da fórmula I. A reacção é efectuada num solvente ou numa suspensão adequados, por exemplo, um álcool adequado, como 2-metoxi-etanol ou um alcanol inferior adequado, por exemplo, isopropanol, a uma temperatura entre temperatura ambiente (cerca de 20°C) e 150°C, por exemplo, sob refluxo. Particularmente se o -25- composto da fórmula IV for utilizado como sal, este sal é preferencialmente convertido no composto livre in situ, mediante adição de uma base adequada, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio.
Preferencialmente, parte-se de compostos da fórmula IV, em que um ou dois dos radicais R4, R5, R^, R7 e Rg significam respectivamente nitro e os restantes radicais R4, R5, R^, R7 e Rg independentes uns dos outros significam respectivamente, hidrogénio, alquilo inferior, que não é substituído ou é substituído por amino livre ou alquilado, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou morfolinilo, alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi livre, eterificado ou esterificado, amino livre, alquilado ou acilado, ou carboxi livre ou esterificado. O material de partida fórmula III é obtido por reacção de um composto da fórmula VII,
Ri R
O (VII) em que os substituintes têm os significados atrás mencionados, com um composto da fórmula VIII,
(VIII) em que R]S e R19 representam respectivamente alquilo inferior e os restantes substituintes têm os significados atrás mencionados, à semelhança da descrição -26- feita no registo de patente europeia com o número de publicação 233461. Os representantes típicos de um composto da fórmula VIII são o acetal de N,N-dimetil-formamida-dimetilo e acetal de Ν,Ν-dimetil-acetamida-dimetilo. A reacção é efectuada com aquecimento de várias horas, por exemplo, 4 a 24 horas, dos reagentes das fórmulas VII e VIII, na ausência ou, se necessário, na presença de um solvente a uma temperatura entre 50°C e 150°C.
Em alternativa, o material de partida fórmula III obtém-se também por reacção de um composto da fórmula VII com um éster da fórmula R.3-C(=0)-0-CH2-CH3 em que R3 tem o significado atrás mencionado, e reacção do produto obtido com uma amina da fórmula H-N(Rn)-R12, em que os substituintes têm os significados atrás mencionados. O material de partida da fórmula IV obtém-se sob a forma de um sal de adição ácida por reacção de um composto da fórmula IX,
em que os substituintes têm os significados atrás mencionados, com cianamida (NC-NH2). A reacção é efectuada num solvente ou numa suspensão adequados, por exemplo, um álcool adequado, por exemplo, um alcanol inferior adequado, como etanol, em presença de quantidades equimolares do ácido que forma sais a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 150°C, por exemplo, sob refluxo. -27-
Processo b:
Grupos funcionais livres de um composto das fórmulas V ou VI, que são protegidos de forma vantajosa por grupos de protecção facilmente dissociáveis, são particularmente os grupos amino e também os grupos hidroxi e carboxi, que não deverão participar na reacção pretendida, por exemplo, amino no radical Ri.
Um derivado susceptível de reacção de um composto da fórmula VI, em que X representa oxo, é particularmente um éster susceptível de reacção (activado), um anidrido susceptível de reacção ou uma amida cíclica susceptível de reacção. O mesmo se aplica aos derivados em que X tem um dos restantes significados atrás mencionados. Ésteres (activados) susceptíveis de reacção de um ácido da fórmula VI são particularmente ésteres insaturados no átomo de carbono de associação do radical a ser esterificado, por exemplo, do tipo do éster de vinilo, como ésteres de vinilo propriamente ditos (que podem ser obtidos, por exemplo, por esterificação de um éster correspondente com acetato de vinilo; método do éster de vinilo activado), éster carbamoilvinílico (que se pode obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com um reagente isoxazólio; método de 1,2-oxazólio ou método de Woodward), ou 1-éster de alcoxi-inferior-vinilo (que se pode obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com um alcoxi inferior-acetileno; método do etoxiacetileno), ou ésteres do tipo amidino, como éster N,N’- amidino duas vezes substituído (que se pode obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com uma N,N’-carbodiimida adequada duas vezes substituída, por exemplo , N,N’- diciclo-hexilcarbodiimida; método carbodiimida) ou Ν,Ν-amidinoéster duas vezes -28- substituído (que se pode obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com uma Ν,Ν-cianamida duas vezes substituída; método cianamida), ésteres arílicos adequados, particularmente ésteres fenílicos devidamente substituídos por substituintes que atraiem electrões (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com um fenol devidamente substituído, por exemplo , 4-nitrofenol, 4-metilsulfonil-fenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,3,4,5,6-pentacloro-fenol ou 4-fenildiazofenol, em presença de um agente de condensação, como Ν,Ν’-diciclo-hexil-carbodiimida; método do éster de arilo activado), ésteres cianometílicos (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com um cloracetonitrilo em presença de uma base; método do éster cianometílico), tioésteres, particularmente, se necessário, feniltioéster substituído, por exemplo, por nitro (que se pode obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com tiofenóis, eventualmente substituídos, por exemplo, por nitro, entre outros com ajuda do método anidrido ou carbodiimida; método dos tioésteres activados), amino-ésteres ou amido-ésteres (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com um composto N-hidroxi-amino ou N-hidroxi-amido, por exemplo, N-hidroxi-succinimida, N-hidroxi-piperidina, N-hidroxi-ftalimida ou 1-hidroxi-benzotriazol, por exemplo, segundo o método do anidrido ou da carbodiimida; método dos N-hidroxi-ésteres activados) ou ésteres de sililo (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com um agente de sililação, por exemplo, hexametildisilazano e que reagem facilmente com grupos hidroxi mas não com grupos amino).
Os anidridos de um ácido da fórmula VI podem ser anidridos deste ácido simétricos ou preferencialmente mistos, por exemplo, anidridos com ácidos inorgânicos, como haletos ácidos, particularmente cloretos ácidos (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo ou cloreto de oxalilo; método do cloreto ácido) -29- azidas (que se podem obter, por exemplo, a partir de um éster ácido correspondente através do hidrazido correspondente e o tratamento deste com ácido nítrico; método das azidas), anidridos com semi-derivados de ácido carbónico, como com ésteres corrrespondentes, por exemplo, semi-ésteres de alquilo inferior-ácido carbónico (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com ésteres de alquilo inferior-halogéneo, como ésteres de alquilo inferior-ácido clorofórmico ou com uma 1-alcoxi-inferior carbonil-2-alcoxi-inferior-l,2-di-hidroquinolina, por exemplo, 1-alcoxi inferior carbonilo-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina; método dos anidridos mistos de O-alquil-ácido carbónico) ou anidridos com ácido fosfórico di-halogenado, particularmente, diclorado (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com cloreto de óxido fosfórico; método do cloreto de óxido fosfórico) ou anidridos com ácidos orgânicos, como anidridos mistos com ácidos carboxílicos orgânicos (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com um haleto de ácido alcano-inferior carboxílico ou de ácido fenilalcano carboxílico, por exemplo, cloreto de ácido fenilacético, cloreto de ácido pivalínico ou cloreto de ácido trifluoroacético; método dos anidridos mistos de ácido carboxílico) ou com ácidos sulfónicos orgânicos (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento de um sal, como um sal alcalino-metálico, do ácido correspondente com um haleto de ácido sulfónico orgânico apropriado, como cloreto de alcano inferior ou cloreto de arilo, por exemplo, cloreto de metano ou cloreto de ácido p-tolueno-sulfónico; método dos anidridos mistos de ácido sulfónico), assim como anidridos simétricos (que podem ser obtidos, por exemplo, por condensação do ácido correspondente em presença de uma carbodiimida ou de 1-dietilaminopropina; método dos anidridos simétricos).
Amidas cíclicas adequadas são particularmente as amidas com diaciclenos de cinco membros, de natureza aromática, como as amidas com -30- imidazóis, por exemplo, imidazol (que se podem obter, por exemplo, mediante tratamento do ácido correspondente com Ν,Ν’-carbonildiimidazol; método do imidazolido), ou pirazóis, por exemplo, 3,5-dimetil-priazol (que se pode obter, por exemplo, através da hidrazida do ácido mediante tratamento com acetilacetona; método do pirazolido).
Derivados de ácidos da fórmula VI, que podem ser utilizados como agentes de acilação, podem também ser formados in situ. Assim, por exemplo, pode-se formar Ν,Ν’-amidinoéster substituído duas vezes, ao mesmo tempo que se faz reagir a mistura do material de partida da fórmula V e do ácido utilizado com agente de acilação em presença de uma Ν,Ν’-carbodiimida adequada duas vezes substituída, por exemplo Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida. Além disso, pode formar-se aminoéster ou amidoéster do ácido utilizado como agente de acilação em presença do material de partida da fórmula V a ser acilada, ao mesmo tempo que se faz reagir a mistura dos respectivos materiais de partida do ácido e do amino em presença de uma Ν,Ν’-carbodiimida duas vezes substituída, por exemplo Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida e de uma N-hidroxi-amina ou N-hidroxi-amida, por exemplo, N-hidroxisuccinimida, eventualmente em presença de uma base adequada, por exemplo, 4-dimetilamino-piridina. A reacção é efectuada preferencialmente de modo a fazer-se reagir um derivado de ácido carboxílico susceptível de reacção de um composto da fórmula VI com um composto da fórmula V, sendo que o grupo amino ou o grupo hidroxi que participa na reacção existe sob a forma livre. A reacção pode ser efectuada de um modo conhecido per se, sendo que as condições de reacção dependem em primeiro lugar do facto do grupo carboxilo do agente de acilação estar activado e como, habitualmente, em presença de um solvente ou de um diluente adequado ou de uma mistura destes e, se necessário, em presença de um agente de condensação que, por exemplo, se o -31 - grupo carboxilo que participa na reacção existir sob a forma de anidrido, também pode ser um agente de ligação a ácidos, sob arrefecimento ou aquecimento, por exemplo, numa gama de temperaturas de cerca de -30°C a cerca de + 150°C, particularmente de cerca de 0°C a + 100°C, preferencialmente da temperatura ambiente (cerca de + 20°C) a + 70°C, num recipiente de reacção aberto ou fechado e/ou na atmosfera de um gás inerte, por exemplo, azoto. Agentes de condensação habituais são, por exemplo, carbodiimidas, por exemplo, N,N’-dietil-, N,N’-dipropil-, Ν,Ν’-diciclo-hexil- ou N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, compostos carbonilo adequados, por exemplo , carbonildiimidazol, ou compostos 1,2-oxazólio, por exemplo, 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólio-3’-sulfonato e 2-terc.-butil-5-metil-isoxazólio-perclorato, ou um composto acilamino adequado, por exemplo, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina. Agentes de condensação de ligação ácida habituais são, por exemplo, carbonatos alcalino-metálicos ou hidrogenocarbonatos alcalino-metálicos, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio (habitualmente em conjunto com um sulfato), ou bases orgânicas, como habitualmente piridina ou tri-alquil-inferior-aminas estericamente inibidas, por exemplo, N,N-di-isopropil-N-etil-amina. O material de partida fórmula V obtém-se por redução do(s) grupo(s) nitro num composto da fórmula I, em que um ou dois dos radicais R4, R5, R$, R7 e R8 significam respectivamente nitro. Esta redução pode, por exemplo, ser efectuada por hidrogenação catalítica num solvente adequado, como um éter acíclico ou cíclico adequado, como no tetra-hidrofurano. Como catalisador de hidrogenação utiliza-se preferencialmente paládio em carvão activo (5%) e, neste caso, a hidrogenação é preferencialmente efectuada com pressão normal. -32-
Processo c:
Um agente de oxidação adequado para conversão de um composto da fórmula I, em que Ri significa piridilo, no composto N-óxido é, preferencialmente, um perácido adequado, por exemplo, um ácido perbenzóico adequado, como particularmente ácido m-cloro-perbenzóico. A reacção é efectuada num solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, como, preferencialmente, cloreto de metileno, a temperaturas entre -20°C e + 150°C, principalmente entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do respectivo solvente, geralmente a temperatura abaixo de + 100°C e, preferencialmente, à temperatura ambiente ou a temperatura ligeiramente elevada (20°C - 70°C).
Sais de adição de ácido de compostos da fórmula I são obtidos do modo habitual, por exemplo, mediante tratamento com um ácido ou com um agente de permuta de aniões adequado.
Os sais de adição de ácido podem ser convertidos nos compostos livres do modo habitual, por exemplo, mediante tratamento com um agente básico adequado.
As misturas de isómeros podem ser separadas nos vários isómeros de um modo conhecido per se, por exemplo, por cristalização fraccionada, cromatografia etc.
Os processos atrás descritos, inclusive os processos de dissociação de grupos de protecção e as medidas processuais adicionais , salvo indicações em contrário, são efectuados de um modo conhecido per se, por exemplo, na presença ou ausência, preferencialmente de solventes e diluentes inertes, se necessário em presença de agentes de condensação ou catalisadores, com pressão -33- reduzida ou elevada, por exemplo, numa gama de temperaturas de cerca de -20°C a cerca de 150°C, particularmente de cerca de 0°C a cerca de + 70°C, preferencialmente de cerca de +10°C a cerca de +50°C, principalmente à temperatura ambiente, num recipiente adequado e, se necessário, numa atmosfera de gás inerte, por exemplo, uma atmosfera de azoto.
Neste caso e considerando todos os substituintes que se encontram na molécula, se necessário, por exemplo, em presença de radicais facilmente hidrolisáveis, ter-se-á que aplicar condições de reacção particularmente favoráveis, tais como tempos de reacção curtos, utilização de agentes ácidos suaves ou agentes básicos de concentração baixa, proporções quantitativas estequiométricas, escolha de catalisadores adequados, solventes, condições de temperatura e/ou de pressão. O invento diz também respeito às formas de execução do processo, em que se parte de um composto que pode ser obtido como produto intermediário numa fase qualquer do processo e se efectuam os passos processuais em falta, ou o processo é interrompido numa fase qualquer ou se forma um material de partida nas condições de reacção ou se utiliza sob a forma de um derivado ou de um sal reactivo. Neste caso, parte-se preferencialmente das substâncias de partida que, de acordo com o processo, dão origem aos compostos atrás descritos como particularmente valiosos. São igualmente objecto do presente invento novas substâncias de partida e/ou produtos intermediários, assim como processos para a sua preparação. Preferencialmente são utilizadas as substâncias de partida e escolhidas as condições de reacção de modo a conseguir-se os compostos mencionados neste registo como particularmente preferidos. -34- O invento diz também respeito a um processo de tratamento de animais de sangue quente, que sofram de tumores, sendo que, no caso de animais de sangue quente que necessitem de um tal tratamento, será administrada uma quantidade de um composto da fórmula I ou de um sal utilizável de um ponto de vista farmacêutico que seja eficaz na inibição do tumor. O invento diz também respeito à utilização de um composto da fórmula I ou de um sal deste, utilizável de um ponto de vista farmacêutico, para inibição da cinase do receptor PDGF ou a utilização de um composto da fórmula I, em que R4 e R8 significam respectivamente hidrogénio ou de um sal deste, utilizável de um ponto de vista farmacêutico, para inibição da proteíno-cinase C em animais de sangue quente ou na produção de preparados farmacêuticos para aplicação no tratamento do corpo humano ou do corpo de animais. Neste caso, num animal de sangue quente com peso corporal de cerca de 70 kg, consoante a espécie, a idade, o estado individual, o modo de administração e o respectivo quadro da doença, serão administradas doses eficazes, por exemplo, doses diárias de cerca de 1-1.000 mg, particularmente 50-500 mg. O invento refere-se também a preparados farmacêuticos que contenham uma quantidade eficaz, particularmente uma quantidade eficaz para profilaxia ou tratamento de uma das doenças atrás mencionadas, da substância activa juntamente com excipientes utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico, que sejam adequados para administração tópica, entérica, por exemplo, oral ou rectal ou parentérica e possam ser inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos. Para a administração oral, utilizam-se particularmente comprimidos ou cápsulas gelatinosas que contenham a substância activa juntamente com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicerina e/ou lubrificantes, por exemplo, anidrido silícico, talco, ácido esteárico ou sais destes, como estearato de magnésio ou estearato de -35- cálcio e/ou polietilenoglicol. Os comprimidos podem conter igualmente aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, amidos, como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e, se se desejar, dispersantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou um sal destes, como alginato de sódio e/ou misturas efervescentes, ou agentes de absorção, corantes, aromatizantes e adoçantes. Além disso, poder-se-ão utilizar os compostos farmacologicamente eficazes do presente invento, sob a forma de preparados administráveis por via parentérica ou sob a forma de infusões. As soluções deste tipo são preferencialmente soluções aquosas isotónicas ou suspensões, sendo que estas, por exemplo, no caso de preparados liofilizados, que contêm a substância activa, isoladamente ou em conjunto com um excipiente, por exemplo, manite, podem ser preparadas antes de serem utilizadas. Os preparados farmacêuticos podem ser esterilizados e/ou conterem substâncias auxiliares, por exemplo, conservantes, estabilizantes, reticulantes e/ou emulsionantes, mediadores de solubilidade, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Os preparados farmacêuticos existentes que, se se desejar, podem conter outras substâncias farmacologicamente activas, como os antibióticos, são preparados de um modo conhecido per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulação, preparação de drageias, solução ou liofilização e conter cerca de 1 % a 100%, particularmente cerca de 1 % a cerca de 20% da ou das substâncias activas.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento sem qualquer tipo de restrição. Os valores Rf são determinados em placas de camada fina de gel de sílica (Firma Merck, Darmstadt, Alemanha). A proporção entre os eluentes nas misturas de eluentes utilizadas é indicada em percentagens de volume (V/V) e as temperaturas são indicadas em graus centígrados. -36-
Abreviaturas: HV: alto vácuo RT: temperatura ambiente n: normal (cadeia linear)
Exemplo 1: A uma solução de 30 g (0,17 mol) de 3-dimetilamino-l-(3-piridil)-2-propen-l-ona [descrita em EP-A-0 233 461] em 250 ml de isopropanol são adicionados 41,3 g (0,17 mol) de nitrato de 3-nitro-fenil-guanidina, colocado em suspensão em 50 ml de isopropanol. Após a adição de 7,49 g (0,19 mol) de hidróxido de sódio a suspensão amarela é cozida durante 8 horas no refluxo. A seguir ao arrefecimento para 0o, procede-se à filtração e lava-se novamente com 200 ml de isopropanol. O produto da filtração por sucção é posto em suspensão em 300 ml de água e agitado durante 30 minutos, filtrado e lavado com 200 ml de água. Após nova colocação em suspensão em 200 ml de etanol e lavagem com 200 ml de etanol-éter dietílico (1:1), obtém-se N-(3-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão: 212-213°, Rf= 0,75 (clorofórmio:metanol = 9:1). O material de partida é obtido do modo seguinte:
Passo 1.1: A uma suspensão amarela de 82,88 g (0,6 mol) de 3-nitro-anilina em 200 ml de etanol, são adicionados gota a gota 42 ml (0,6 mol) de ácido nítrico (65%). Depois de a reacção exotérmica ter desaparecido, adicionam-se 75,7 g (0,9 mol) de cianamida (50% em água) e ferve-se a mistura de reacção durante 21 horas no refluxo. A seguir ao arrefecimento para 0°, efectua-se a filtração e lava-se novamente seis vezes com etanol-éter dietílico (1:1). A seguir à secagem -37- no alto vácuo a 40°, obtém-se nitrato de 3-nitro-fenil-guanidina, ponto de fusão 205-207°.
Passo 1.2: 8 g (0,35 mol) de sódio são colocados em 260 ml de tolueno e, a 100 °, colocados em suspensão com um vibro-misturador. A seguir ao arrefecimento a 0°, sob arrefecimento, são adicionados gota a gota 17 ml (0,42 mol) de metanol e, em seguida, agita-se durante 45 minutos a 75°. A 25° e sob arrefecimento com gelo, uma solução de 38,5 ml (0,35 mol) de 3-acetil-piridina e 28 ml (0,35 mol) de éster etílico de ácido fórmico em 300 ml de tolueno é adicionada gota a gota durante 45 minutos. A suspensão amarela é agitada durante 16 horas a 25° e, em seguida, misturada com 23,7 g (0,52 mol) de dimetilamina. Após a adição de 100 ml de tolueno, agita-se durante 45 minutos a 25°, depois, a 0°, uma solução de 20 ml de ácido acético é adicionada gota a gota em 150 ml de tolueno, no espaço de 30 minutos e, em seguida, fervida durante 1 hora, no refluxo. Após o arrefecimento para 25°, efectua-se a filtração, lava-se com 500 ml de tolueno-hexano (1:1) e o filtrado é concentrado até ao início da cristalização .Com arrrefecimento a 0°, filtração e secagem a 80° no alto vácuo, obtém-se 3-dimetilamino-l-(3-piridilo)-2-propen-l-ona; ponto de fusão 81-82°.
Exemplo 2: 100 mg (0,38 mMol) de N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina são dissolvidos em 5 ml de piridina, misturados com 58,5 μΐ (0,46mmol) de cloreto de 4-cloro-benzoílo e agitados durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é misturada com 10 ml de água, arrefecida a 0° e filtrada. Após a lavagem com água e secagem, obtém-se N-[3-(4-clorbenzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina); ponto de fusão 238°-240°, Rf = 0,66 (clorofórmio:metanol = 9:1). -38- O material de partida é obtido do modo seguinte:
Passo 2.1:
Uma suspensão de 17,0 g (0,058 mol) de N-(3-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidinamina em 1700 ml de tetra-hidrofurano é agitada com 1,7 g de paládio em carvão activo (5%), sob uma atmosfera de hidrogénio com pressão normal, durante 21 horas. A suspensão é filtrada e o filtrado é concentrado no vaporizador de rotação. O produto sólido amarelo remanescente é agitado durante a noite em 200 ml de cloreto de metileno. Após a filtração e a secagem, obtém-se N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidinamina; ponto de fusão 89-90°, Rf = 0,38 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 3:
Uma solução de 100 mg (0,38 mMol) de N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidinamina em 5 ml de piridina é misturada com 53 μΐ (0,46 mMol) de cloreto de benzoílo e agitada sob um atmosfera de azoto durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é misturada com 10 ml de água, arrefecida a 0°, filtrada e novamente lavada com água. Após a secagem sob alto vácuo, obtém-se N-(3-benzoilamido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 207-209°, Rf= 0,53 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 4:
Uma solução de 100 mg (0,38 mMol) de N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidinamina e 59 mg (0,46 mMol) de cloreto de ácido 2-piridinocarboxílico em 5 ml de piridina é agitada à temperatura ambiente, sob -39- azoto, durante 24 horas. A seguir à adição de 30 mg (0,23 mMol) de cloreto de ácido 2-piridinocarboxílico, agita-se durante 18 horas; depois, adicionam-se mais 25 mg (0,19 mMol) de cloreto de ácido 2-piridinocarboxílico e continua-se a agitar durante 72 horas a 25°. A seguir à adição de 10 ml de água e ao arrefecimento para 0o, efectua-se a filtração e lava-se com água. De uma separação cromatográfica (gel de sílica, CHCl3/MeOH = 9:1), resulta N-[3-(2-piridil)-carboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 187-190°, Rf = 0,58 (clorofórmiometanol = 9:1).
Exemplo 5: À semelhança do exemplo 4, a partir de cloreto de ácido 3-piridinocarboxílico, prepara-se N-[3-(3-piridil)-carboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 217-220°, Rf = 0,29 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 6: À semelhança do exemplo 4, a partir de cloreto de ácido 4-piridinocarboxílico, prepara-se N-[3-(4-piridil)-carboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 224-226°, Rf = 0,29 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 7:
Uma solução de 100 mg (0,38 mMol) de N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidinamina em 5 ml de piridina é misturada com 63 μΐ (0,46 mMol) de cloreto de pentafluoro-benzoílo e agitada à temperatura ambiente, sob azoto, durante 17 horas. A solução de reacção castanha é misturada com 10 ml de -40- água, arrefecida para 0o e filtrada. O resíduo é recristalizado a partir de etanol-acetona e obtém-se o produto cristalino N-(3.pentafluoro-benzoilamido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 234-244°; Rf = 0,41 (clorofórmio: metanol = 9:1).
Exemplo 8: 28 mg (0,19 mMol) de anidrido de ácido ftálico são adicionados a uma solução de 50 mg (0,19 mMol) de N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina em 1 ml de piridina. Ao fim de 2,5 horas, a solução de reacção amarela é misturada com mais 14 mg (0,095 mMol) de anidrido de ácido ftálico e agitada durante 20 horas a 25°. A suspensão é filtrada e lavada com um pouco de piridina fria. O resíduo é digerido duas vezes, com 2,5 ml de etanol absoluto, de cada vez, e obtém-se N-[3-(2-carboxi-benzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 206-209°; Rf = 0,07 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 9:
Uma solução de 100 mg (0,38 mMol) de N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridinil)-2- pirimidinamina e 105 μΐ (0,46 mMol) de anidrido de ácido caprónico em 5 ml de piridina é agitada sob uma atmosfera de azoto, durante 24 horas, a 25° e, depois, concentrada, no vaporizador rotativo. O resíduo é purificado com uma cromatografia flash (gel de sílica, clorfórmio:metanol 95:5, com o que se obtém N-(3-n-hexanoilamido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 180-184°; Rf = 0,78 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 10: lg (5,68 mMol) de 3-dimetilamino-l-(2-piridil)-2-propen-l-ona -41 - [EP-A-233461] é dissolvido em 8 ml de isopropanol e misturado com 1,38 g (5,68 mMol) de nitrato de 3-nitrofenil-guanidina. Após a adição de 0,25 g (6,24 mMol) de hidróxido de sódio, a suspensão amarela é aquecida durante 20 horas no refluxo; em seguida, é arrefecida a 0o, filtrada e novamente lavada com 30 ml de isopropanol. O produto da filtração por sucção é agitado durante 20 minutos em 15 ml de etanol, filtrado e lavado com um pouco de etanol frio. Obtém-se N-(3-n-nitro-fenil)-4-(2-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 213-219°.
Exemplo 11: A uma solução de 1 g (5,68 mMol) de 3-dimetilamino-l-(4-piridil)-2-propen-l-ona [Patente US 4281000] em 8 ml de isopropanol são adicionados 1,38 g (5,68 mMol) de nitrato de 3-nitro-fenil-guanidina e 0,25 g (6,24 mMol) de hidróxido de sódio. A suspensão amarela é aquecida durante 20 horas no refluxo e, em seguida, arrefecida para 0°. A seguir à lavagem com 30 ml de isopropanol o produto da filtração por sucção é sucessivamente colocado em suspensão em 15 ml de etanol e depois em 15 ml de água e sempre filtrado. Após a secagem sob alto vácuo, obtém-se N-(3-n-nitro-fenil)-4-(4-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 282-284°.
Exemplo 12: À semelhança do exemplo 2, a N-[3-(2-metoxi-benzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de cloreto de 2-metoxibenzoílo; ponto de fusão 115-117°; Rp= 0,76 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 13: À semelhança do exemplo 2, a N-[3-(4-flúor-benzoilamido)-fenil]- -42- 4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de cloreto de 4-fluoro-benzoílo; ponto de fusão 215-216°; Rf = 0,34 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 14: À semelhança do exemplo 2, a N-[3-(4-ciano-benzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de cloreto de 4-ciano-benzoílo;ponto de fusão 220-222°; Rf = 0,31 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 15: À semelhança do exemplo 2, a N-[3-(2-tienilcarboxamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de cloreto de ácido 2-tiofenocarboxílico; ponto de fusão 139-141°; Rf = 0,35 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 16: À semelhança do exemplo 2, a N-(3-ciclo-hexilcarboxamido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de cloreto de ácido ciclo-hexanocarboxílico; ponto de fusão 205-206°; Rf = 0,36 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 17: À semelhança do exemplo 2, a N-[3-(4-metil-benzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de cloreto de 4-metilbenzoílo; ponto de fusão 214-216°; Rf = 0,64 (clorofórmio:metanol = 9:1).
Exemplo 18: À semelhança do exemplo 2, a N-[3-(4-cloro-benzoilamido)-fenil]-4-(4-piridil)-2-pirimidinamina é preparada quando do tratamento de 100 mg (0,38 mMol) de N-(3-amino-fenil)-4-(4-piridil)-2-pirimidinamina com 58 μΐ (0,46 mMol) de cloreto de 4-cloro-benzoílo; ponto de fusão 258-261°; Rf = 0,37 (CHCI3 metanol = 9:1). O material de partida é obtido do seguinte modo:
Passo 18.1: À semelhança do passo 2, a N-(3-amino-fenil)-4-(4-piridil)-2-pirimidinamina é obtida quando do tratamento de 300 mg (1,0 mMol) de N-(3-nitro)-fenil])-4-(4-piridil)-2-pirimidinamma; ponto de fusão 200-202°; Rf = 0,27 (CHCI3 metanol = 9:1).
Exemplo 19: À semelhança do exemplo 2, a N-{3-[4-(4-metil-piperazinometil)-benzoilamido]-fenil}- 4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de 98 mg (0,3 mMol) de cloreto de 4-(4-metil-piperazinometil)-benzoílo; ponto de fusão 198-101°.
Exemplo 20:
Uma solução de 8,0 g (28,85 mMol) de N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina e 4,0 ml (34,6 mMol) de cloreto de benzoílo em 320 ml de piridina são agitados à temperatura ambiente, sob azoto, durante 23 -44- horas. A mistura de reacção é concentrada sob alto vácuo, misturada com 200 ml de água e, após o arrefecimento a 0o é filtrada. Após a secagem a 80° no alto vácuo, o produto em bruto é posto em suspensão e filtrado. Obtém-se N-(5-benzoilamido-2-metil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina. A seguir a uma separação cromatográfica , obtêm-se mais quantidades deste produto; ponto de fusão 173-176°; Rf = 0,65 (CHCl3:metanol = 9:1). O material de partida obtém-se do seguinte modo:
Passo 20.1: A uma solução amarela de 20,0 g (0,13 mol) de 2-amino-4-nitro-tolueno em 50 ml de etanol absoluto são adicionados gota a gota 9,1 ml (0,13 mol) de ácido nítrico a 65%, durante 5 minutos. Após o desaparecimento da reacção exotérmica, são adicionados 8,32 g (0,198 mol) de cianamida dissolvidos em 8, 3 ml de água. A mistura de reacção castanha é fervida durante 25 horas no refluxo, arrefecida a 0° e filtrada. Após 4 lavagens com 100 ml de etanol-éter dietílico (1:1) e a seguir à secagem, obtém-se nitrato de 2-metil-5-nitrofenil-guanidina; ponto de fusão 219-226°.
Passo 20.2: A uma solução de 170 g (0,96 mol) de 3-dimetilamino-l-(3-piridil)-2-propen-l-ona em 2,0 litros de isopropanol são adicionados 248,2 g (0,96 Mol) de nitrato de 2-metil-5-nitrofenil-guanidina. Após a adição de 42,5 g de hidróxido de sódio a suspensão avermelhada é fervida durante 12 horas no refluxo. Após o arrrefecimento a 0°, filtração, lavagem com 2,0 litros de isopropanol e 3 vezes 400 ml de metanol e secagem , obtém-se N-(2-metil-5-nitro-fenil)-4(3-piridil)-2- -45 - pirimidinamina; ponto de fusão 195-198°; Rf = 0,68 (cloreto de metilenometanol = 9:1)
Passo 20:3:
Uma suspensão de 143,0 g (0,46 Mol) de N-(2-metil-5-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina em 7,15 litros de éster etílico de ácido acético é agitada durante 6,5 horas com 14,3 g de paládio em carvão activo (10% Pd), sob uma atmosfera de hidrogénio com pressão normal. A suspensão é filtrada e o filtrado é concentrado no vaporizador rotativo. O produto em bruto é recristalizado a partir de cloreto de metileno. Obtém-se N-(5-amino-2-metil-fenil)-4(3-piridil)-2-pirimidinamina; ponto de fusão 138-140°; Rf = 0,36 (cloreto de metileno:metanol = 9:1).
Exemplo 21: À semelhança do exemplo 20, a N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil-fenil}- 4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de 10,68 g (32,8 mMol) de cloreto de 4-(4-metil-piperazinometil)-benzoílo; ponto de fusão 211-213°; Rf = 0,33 (cloreto de metileno:metanol: solução aquosa de amoníaco a 25% = 95:5:1).
Exemplo 22: À semelhança do exemplo 20, a N-[5-(4-metil-benzoilamido)-2-metil-fenil]- 4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de 0,23 ml (1,7 mMol) de cloreto de p-toluílo (cloreto de p-toluílo) ; ponto de fusão 102-106°; Rf = 0,4 (cloreto de metileno:metanol = 9:1). -46-
Exemplo 23: À semelhança do exemplo 20, a N-[5-(2-naftoilamido)-2-metil-fenil]- 4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de 330 mg (1,73 mMol) de cloreto de 2-naftoílo ; ponto de fusão 97-101°; Rf = 0,45 (cloreto de metileno:metanol = 9:1).
Exemplo 24: À semelhança do exemplo 20, a N-[5-(4-cloro-benzoilamido)-2-metil-fenil]- 4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é sintetizada a partir de 0,22 ml (1,73 mMol) de cloreto de 4 cloro-benzoílo ; ponto de fusão 216-219°; Rf = 0,39 (cloreto de metileno:metanol = 9:1).
Exemplo 25: À semelhança do exemplo 20, a N-[5-(2-metoxi-benzoilamido)-2-metil-fenil]- 4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é preparada a partir de 0,28 ml (1,87 mMol) de cloreto de 2-metoxi-benzoílo ; ponto de fusão 88-92°; Rf = 0,45 (cloreto de metileno:metanol = 9:1).
Exemplo 26: À semelhança do exemplo 1, a N-(3-trifluorometoxi-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirmidinamina é obtida a partir de 1,0 g (5,68 mMol) de 3-dimetilamino-l-(3-piridil)-2-propen-l-ona e 1,53 g (5,68 mMol) de nitrato de 3-trifluorometoxi-fenil-guanidina; Rf — 0,7 (clorofórmio :metanol = 9:1). O material de partida é obtido do modo seguinte: -47-
Passo 26.1: À semelhança do passo 1.1, o nitrato de 3-trifluorometoxi-fenil-guanidina é preparado a partir de 2,0 g (11,3 mMol) de 3-trifluorometoxi-anilina e 1,4 g (16,6 Mol) de cianamida (50% em água); Rf = 0,1 (cloreto de metileno:metanol: solução aquosa de amoníaco a 25% = 150:10:1).
Exemplo 27: À semelhança do exemplo 1, a N-(3-[ 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi]-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é obtida a partir de 1,0 g (5,68 mMol) de 3-dimetilamino-l-(3-piridil)-2-propen-l-ona e a partir de 1,78 g (5,68 mMol) de nitrato de 3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil-guadinina; Rf = 0,75 (clorofórmio.metanol = 9:1). O material de partida é obtido do modo seguinte:
Passo 27.1: À semelhança do passo 1.1, o nitrato de 3-(l,l,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil-guadinina é preparado a partir de 2,09 g (10 mMol) de 3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-anilina e 1,26 g (15 Mol) de cianamida (50% em água); Rf = 0,15 (cloreto de metileno:metanol : solução aquosa de amoníaco a 25% = 150:10:1).
Exemplo 28: À semelhança do exemplo 1, a N-(3-nitro-5-metil-fenil)-4-(3- -48- piridil)-2-pirimidinamina é obtida a partir de 1,0 g (5,68 mMol) de 3-dimetilamino-l-(3-piridil)-2-propen-l-ona e a partir de 1,46 g (5,68 mMol) de nitrato de 3-nitro-5-metil-fenil-guadinina; Rf = 0,72 (clorofórmiormetanol = 9:1). O material de partida é obtido do modo seguinte:
Passo 28.1: À semelhança do passo 1.1, o nitrato de 3-nitro-5-metil-fenil-guadinina é preparado a partir de 1,52 g (10 mMol) de 3-nitro-5-metilanilina e 1,26 g (15 Mol) de cianamida (50% em água); Rf = 0,1 (cloreto de metileno:metanol : solução aquosa de amoníaco a 25% = 150:10:1).
Exemplo 29: À semelhança do exemplo 1, a N-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina é obtida a partir de 1,0 g (5,68 mMol) de 3-dimetilamino-l-(3-piridil)-2-propen-l-ona e a partir de 1,76 g (5,68 mMol) de nitrato de 3-nitro-5-trifluorometil-fenil-guadinina; Rf = 0,8 (clorofórmio:metanol = 9:1). O material de partida é obtido do modo seguinte:
Passo 29.1: À semelhança do passo 1.1, o nitrato de 3-nitro-5-trifluorometil-fenil-guadinina é preparado a partir de 2,06 g (10 mMol) de 3-nitro-5-trifluorometilanilina e 1,26 g (15 Mol) de cianamida (50% em água); Rf = 0,2 (cloreto de metileno:metanol: solução aquosa de amoníaco a 25% = 150:10:1). -49-
Exemplo 30: 200 mg (0,68 Mmol) de N-(3-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina são colocados em suspensão em 5 ml de cloreto de metileno e misturados com 225 mg (0,71 mMol) de ácido 3-cloro-perbenzóico. Ao fim de 2 horas, são adicionados mais 10 ml de cloreto de metileno. A suspensão é agitada ainda durante 20 horas à temperatura ambiente. Da filtração e da cromatografia flash (cloreto de metileno metanol: solução aquosa de amoníaco a 25% = 90:10:1) do resíduo resulta N-(3-nitro-fenil)-4-(N-oxido-3-piridil)-2-pirimidinamina; Rf = 0,4 (cloreto de metileno:metanol : solução aquosa de amoníaco a 25% = 90:10:1), ponto de fusão 252-258°.
Exemplo 31: 150 mg (0,39 mMol) de N-(3-benzoilamido-5-metil-fenil)- -4-(3-piridil)-2-pirimidinamina são colocados em suspensão em 6 ml de cloreto de metileno e misturados com 129 mg (0,41 mMol) de ácido 3-cloro-perbenzóico. A filtração é efectuada ao fim de 22 horas e o resíduo é purificado com uma cromatografia flash (cloreto de metileno:metanol : solução aquosa de amoníaco a 25% = 90:10:1). Obtém-se N-(3-benzoilamido-5-metil-fenil)-4-(N-oxido-3-piridil)-2-pirimidinamina; Rf = 0,3 (cloreto de metileno:metanol : solução aquosa de amoníaco a 25% = 90:10:1), ponto de fusão 295-300°.
Exemplo 32:
Comprimidos, contendo 20 mg de substância activa, por exemplo, um dos compostos da fórmula I, descritos nos exemplos 1-31, são preparados do modo habitual com a seguinte composição:
Composição:
Substância activa 20 mg Amido de trigo 60 mg Lactose 50 mg Ácido silícico coloidal 5 mg Talco 9 mg Estearato de magnésio 1 mg 145 mg
Preparação: A substância activa é misturada com uma parte do amido de trigo, com lactose e ácido silícico coloidal e a mistura passada através de um crivo. Uma outra parte do amido de trigo é grudada com o quíntuplo da quantidade de água no banho-maria e a mistura de pó amassada com esta grude, até que se forme uma massa ligeiramente plástica. A massa plástica é espremida através de um peneiro com cerca de 3 mm de largura de malha, é seca e o granulado seco obtido é, uma vez mais, sublimado através de um peneiro. A isto, é misturado o resto do amido de trigo, talco e estearato de magnésio e a mistura transformada em comprimidos de 145 mg de peso com um entalhe para partir.
Exemplo 33:
Comprimidos, contendo 1 mg de substância activa, por exemplo, -51 - um dos compostos da fórmula I, descritos nos exemplos 1-31, são preparados do modo habitual com a seguinte composição:
Composição:
Substância activa 1 mg
Amido de trigo 60 mg
Lactose 50 mg Ácido silícico coloidal 5 mg
Talco 9 mg
Estearato de magnésio 1 mg 126 mg
Preparação: A substância activa é misturada com uma parte do amido de trigo, com lactose e ácido silícico coloidal e a mistura passada através de um crivo. Uma outra parte do amido de trigo é grudada com o quíntuplo da quantidade de água no banho-maria e a mistura de pó amassada com esta grude, até que se forme uma massa ligeiramente plástica. A massa plástica é espremida através de um crivo com cerca de 3 mm de largura de malha, é seca e o granulado seco obtido é, uma vez mais, sublimado através de um peneiro. A isto, é misturado o resto do amido de trigo, talco e estearato de magnésio e a mistura transformada em comprimidos de 126 mg de peso com um entalhe para partir. -52-
Exemplo 34: Cápsulas, contendo 10 mg de substância activa, por exemplo, um dos compostos da fórmula I, descritos nos exemplos 1-31, são preparadas do modo habitual com a seguinte composição:
Composição:
Substância activa 2500 mg
Talco 200 mg r
Acido silícico coloidal 50 mg
Preparação: A substância activa é intimamente misturada com talco e ácido silícico coloidal, a mistura é sublimada através de um peneiro com 0,5 mm de largura de malha e esta é, em porções de 11 mg, introduzida em cápsulas de gelatina rija de tamanho adequado.
Lisboa, 10 de Abril de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA. VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de N-fenil-2-pirimidinamma da fórmula I,
    (I) em que R] significa pirazinilo, 1-metil-lH-pirrolilo, fenilo substituído por amino ou amino-alquilo inferior, em que o grupo amino é eventualmente livre ou existe sob a forma de alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino ou benzoilamino; significa lH-indolilo ou lH-imidazolilo ligado a um átomo de carbono de 5 anéis, ou significa piridilo ligado a um átomo de carbono cíclico, não substituído ou substituído por alquilo inferior que não está substituído no azoto ou está substituído por oxigénio; R2 e R3 independentes um do outro significam respectivamente hidrogénio ou alquilo inferior; um ou dois dos radicais R4, R5, R6, R7 e Rg que significam respectivamente nitro, alcoxi inferior substituído por flúor ou um radical da fórmula II -N(R9)-C(=X)-(Y)„-R,o (II) em que R9 representa hidrogénio ou alquilo inferior, X representa oxo, tio, imino, N-alquil inferior-imino, hidroximino ou O-alquil inferior-hidroximino; Y representa oxigénio ou o grupo NH, n representa 0 ou 1 e Rio representa um radical hidrocarboneto alifático, com 5 a 22 átomos C, representa um radical -2- fenilo ou um radical naftilo que não é substituído ou é substituído por ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, benzoi lamino, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo ou é substituído por alquilo inferior não substituído ou substituído ; representa fenil-alquilo inferior, em que o radical fenilo não é substituído ou é substituído como atrás indicado; representa um radical cicloalquilo ou um radical cicloalcenilo, contendo até 30 átomos C; representa cicloalquil-alquilo inferior ou cicloalcenil-alquilo inferior contendo respectivamente até 30 átomos C na parte cicloalquilo ou na parte cicloalcenilo; representa um radical monocíclico com 5 ou 6 membros em anel e 1 a 3 átomos cíclicos, escolhidos a partir de azoto, oxigénio e enxofre aos quais podem estar anelados um ou dois radicais benzeno, ou representa alquilo inferior, que é substituído por um desses radicais monocíclicos e os restantes radicais R4, R5, Ré, R7 e Rg, independentes uns dos outros significam respectivamente hidrogénio, alquilo inferior, que não é substituído ou é substituído por amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, ou morfolinilo; significam alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino, carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, sendo que o prefixo “inferior” designa respectivamente um radical até e com 7 átomos C e sais destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais.
  2. 2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que um ou dois dos radicais R4, R5, R^, R7 e Rg significam respectivamente nitro ou um radical da fórmula II, em que R9 representa hidrogénio ou alquilo inferior, X representa oxo, tio, imino, N-alquil inferior-imino, hidroximino ou O-alquil inferior-hidroximino; Y representa oxigénio ou o grupo NH, n representa 0 ou 1 e Rio representa um radical hidrocarboneto alifático, com 5 a 22 átomos C, -3- representa um radical fenilo ou um radical naftilo que não é substituído ou é substituído por ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo ou é substituído por alquilo inferior não substituído ou substituído; representa fenil-alquilo inferior, em que o radical fenilo não é substituído ou é substituído como atrás indicado; representa um radical cicloalquilo ou um radical cicloalcenilo, contendo até 30 átomos C; representa cicloalquil-alquilo inferior ou cicloalcenil-alquilo inferior contendo respectivamente até 30 átomos C na parte cicloalquilo ou na parte cicloalcenilo; representa um radical monocíclico com 5 ou 6 membros em anel e 1 a 3 átomos cíclicos, escolhidos a partir de azoto, oxigénio e enxofre aos quais podem estar anelados um ou dois radicais benzeno, ou representa alquilo inferior, que é substituído por um radical monocíclico e os restantes radicais R4, R5, R$, R7 e R8, independentes uns dos outros significam respectivamente hidrogénio, alquilo inferior, que não é substituído ou é substituído por amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, ou morfolinilo; significam alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino, carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo e os restantes substituintes têm os significados indicados na reivindicação 1 e sais destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais.
  3. 3. Compostos da fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri significa pirazinilo, 1-metil-H-pirrolilo, fenilo substituído por amino ou amino-alquilo inferior, em que o grupo amino está respectivamente livre, alquilado por um ou dois radicais alquilo inferior ou está acilado por alcanoilo inferior ou benzoílo; significa lH-indolilo ou lH-imidazolilo ligado a um átomo de carbono de cinco anéis, ou piridilo ligado a um átomo de carbono cíclico, não -4- substituído ou substituído por alquilo inferior, que não está substituído no azoto ou é substituído por oxigénio; R2 e R3 independentes um do outro significam respectivamente hidrogénio ou alquilo inferior; um ou dois dos radicais R4, R5, Ré, R7 e R8 significam respectivamente nitro, alcoxi inferior substituído por flúor ou significam um radical da fórmula II, em que R9 representa hidrogénio ou alquilo inferior, X representa oxo, tio, imino, N-alquil inferior-imino, hidroximino ou O-alquil inferior-hidroximino; Y representa oxigénio ou o grupo NH, n representa 0 ou 1 e R10 representa um radical hidrocarboneto alifático, com 5 a 22 átomos C, representa um radical fenilo ou um radical naftilo que não é substituído ou é substituído por ciano, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, (4-metil-piperazinil)-alquilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino, carboxi ou é substituído por alcoxi inferior-carbonilo; representa fenil-alquilo inferior, em que o radical fenilo não é substituído ou é substituído como atrás indicado; representa um radical cicloalquilo ou um radical cicloalcenilo, contendo até 30 átomos C; representa cicloalquil-alquilo inferior ou cicloalcenil-alquilo inferior contendo respectivamente até 30 átomos C na parte cicloalquilo ou na parte cicloalcenilo; representa um radical monocíclico com 5 ou 6 membros em anel e 1 a 3 átomos cíclicos, escolhidos a partir de azoto, oxigénio e enxofre aos quais podem estar anelados um ou dois radicais benzeno, ou representa alquilo inferior, que é substituído por um radical monocíclico e os restantes radicais R4, R5, R^, R7 e R8, independentes uns dos outros significam respectivamente hidrogénio, alquilo inferior, que não é substituído ou é substituído por amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, ou morfolinilo; significam alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino, carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo e sais destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais. -5-
  4. 4. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R] significa piridilo ligado a um átomo de carbono cíclico, que não é substituído no azoto ou é substituído por oxigénio; R2 e R3 significam respectivamente hidrogénio; R4 significa hidrogénio ou alquilo inferior; R5 significa hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior substituído por flúor; R$ significa hidrogénio; R7 significa nitro, alcoxi inferior substituído por flúor ou um radical da fórmula II, em que R9 representa oxigénio, X representa oxo, n representa 0 e R10 representa um radical hidrocarboneto alifático, com 5 a 22 átomos C, representa um radical fenilo que não é substituído ou é substituído por ciano, alquilo inferior, (4-metil-piperazinil)-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou carboxi; representa um radical cicloalquilo, contendo até 30 átomos C ou representa um radical monocíclico com 5 ou 6 membros em anel e 1 a 3 átomos de enxofre cíclicos e R8 significa hidrogénio e sais utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais.
  5. 5. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri significa piridilo ligado a um átomo de carbono ou N-oxido-piridilo; R2 e R3 significam respectivamente hidrogénio; R4 significa hidrogénio ou alquilo inferior; R5 significa hidrogénio, alquilo inferior ou trifluorometilo; R$ significa hidrogénio; R7 representa nitro, alcoxi inferior substituído por flúor ou representa um radical da fórmula II, em que R9 significa hidrogénio, X significa oxo, n significa o número 0 e Ri0 significa piridilo ligado a um átomo de carbono, significa fenilo não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo inferior ou 4-metil-piperazinil-metilo, C5-C7-alquilo, tienilo, 2-naftilo ou ciclo-hexilo e Rg significa hidrogénio, e sais utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais. -6-
  6. 6. Compostos da fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que R4 e Rg representam respectivamente hidrogénio e os restantes substituintes têm os significados mencionados na respectiva reivindicação antecedente, e sais utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais.
  7. 7. Compostos da fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que, pelo menos, um dos radicais R4 e Rg representa alquilo inferior e os restantes substituintes têm os significados mencionados na respectiva reivindicação antecedente, e sais utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico destes compostos, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais.
  8. 8. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Ri significa piridilo ligado a um átomo de carbono; R2, R3, R4, R5, Rô e Rg significam respectivamente hidrogénio e R7 representa nitro ou um radical da fórmula II, em que R9 significa hidrogénio, X significa oxo, n significa o número 0 e Rio significa piridilo ligado a um átomo de carbono, significa fenilo não substituído ou substituído por flúor, cloro, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo inferior ou 4-metil-piperazinil-metilo, C5-C7-alquilo, tienilo ou ciclo-hexilo, e sais destes compostos utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico.
  9. 9. Um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, escolhido a partir de N-(3-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N- [3 -(4-clorobenzoilamido)-fenil] -4-(3 -piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-benzoilamido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N- [3 -(2-piridil)carboxamido-fenil] -4-(3 -piridil)-2-pirimidinamina, N-[3-(3-piridil)carboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, -7- N-[3-(4-piridil)carboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-pentafluoro-benzoilamido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinainina, N-[3-(2-carboxi-benzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-n-hexanoilamido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-nitro-fenil)-4-(2-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-nitro-fenil)-4-(4-piridil)-2-pirimidinamina, N-[3-(2-metoxi-benzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-[3-(4-fluoro-benzoilamido)-fenil]- 4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-[3-(4-ciano-benzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-[3-(2-tienilcarboxamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-ciclo-hexilcarboxamido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-[3-(4-metil-benzoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-[3-(4-cloro-benzoilamido)-fenil]-4-(4-piridil)-2-pirimidinamina, N- {3 - [4-(4-metil-piperazinometil)-benzoilamido]-fenil} -4-(3 -piridil)-2-pirimidinamina, N-[5-(4-metil-benzoilamido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-[5-(2-naftoilamido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-[5-(4-cloro-benzoilamido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamma, N-[5-(2-metoxi-benzoilamido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-trifluorometoxi-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-[ 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi]-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-nitro-5-metil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-nitro-fenil)-4-(N-oxido-3-piridil)-2-pirimidinamina, N-(3-benzoilamido-5-metil-fenil)-4-(N-oxido-3-piridil)-2-pmmidinamina e os sais destes compostos, utilizáveis de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais. -8-
  10. 10. N-(5-benzoilamido-2-metil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina da fórmula I de acordo com a reivindicação 1.
  11. 11. N- {5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil-fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal de adição de ácido, uitlizável de um ponto de vista farmacêutico.
  12. 12. Um composto da fórmula I, em conformidade com uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal de um destes compostos, utilizável de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais, para aplicação num processo para tratamento terapêutico do corpo humano ou animal.
  13. 13. Composição farmacêutica, contendo um composto da fórmula I, em conformidade com uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal de um destes compostos, utilizável de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais, juntamente com excipiente farmacêutico.
  14. 14. Utilização de um composto da fórmula I, em conformidade com uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal de um destes compostos, utilizável de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais, para preparação de composições farmacêuticas para aplicação na quimioterapia de tumores.
  15. 15. Utilização de um composto da fórmula I, em conformidade com uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal de um destes compostos, utilizável de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais, para preparação de composições farmacêuticas para aplicação no tratamento de arteriosclerose. -9-
  16. 16. Processo de preparação de um composto da fórmula I, em conformidade com a reivindicação 1 ou de um sal de um destes compostos, utilizável de um ponto de vista farmacêutico, contendo, pelo menos, um grupo que forma sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a) um composto da fórmula III
    em que Rn e R12 independentes um do outro representam respectivamente alquilo inferior e Rj, R2 e R3 têm os significados atrás mencionados, sendo que grupos funcionais existentes num composto da fórmula III, com excepção dos grupos que participam na reacção existem, se necessário, sob forma protegida, ou se fazer reagir um sal de um destes compostos com um composto da fórmula IV,
    em que os substituintes têm os significados atrás mencionados, sendo que grupos funcionais existentes num composto da fórmula IV, com excepção do grupo guanidino que participa na reacção existem, se necessário, sob forma protegida, ou se fazer reagir com um sal de um destes compostos e se dissociarem os grupos - 10- de protecção existentes, ou b) para preparação de um composto da fórmula I, em que os radicais R4, R5 , R6, R7 e Rg têm os significados atrás mencionados, com excepção de nitro e alcoxi inferior substituído por flúor, se fazer reagir um composto da fórmula V, ^16 .^15
    em que um ou dois dos radicais R13, R14, R15, RJ6 e R17 significam respectivamente R9-amino e os restantes radicais R13, R14, R15, R|6 e Ri7, independentes uns dos outros significam respectivamente hidrogénio e alquilo inferior, que não é substituído ou é substituído por amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou morfolinilo, alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior amino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino, carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo e Rj, R2, R3 e R9 têm os significados atrás mencionados, sendo que grupos funcionais existentes num composto da fórmula V, com excepção do(s) grupo(s) R9-amino que participam na reacção existem, se necessário, sob forma protegida, com um composto da fórmula VI, (VI) HO-C(=X)-(Y)n-R10 - 11 - em que os substituintes e os símbolos têm os significados atrás mencionados, sendo que grupos funcionais existentes num composto da fórmula VI, com excepção do grupo HO-C(=X) que participam na reacção existem, se necessário, sob forma protegida, ou se fazer reagir com um derivado reactivo de um composto da fórmula VI e se dissociarem os grupos de protecção existentes, ou c) para preparação de um composto da fórmula I, em que Ri significa piridilo que, no azoto, está substituído por oxigénio e em que os restantes substituintes e símbolos têm os significados atrás mencionados, se converter um composto da fórmula I, em que Ri significa piridilo, com um agente de oxidação adequado, no composto N-óxido e, caso se pretenda, se converter um composto da fórmula I, obtido segundo um dos processos a a c, nos seus sais, ou se transformar um sal obtido de um composto da fórmula I no composto livre. Lisboa, 10 de Abril de 2000
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