PL182057B1 - Nowe aryloamidy oraz kompozycje zawierajace je PL PL PL - Google Patents

Nowe aryloamidy oraz kompozycje zawierajace je PL PL PL

Info

Publication number
PL182057B1
PL182057B1 PL95321072A PL32107295A PL182057B1 PL 182057 B1 PL182057 B1 PL 182057B1 PL 95321072 A PL95321072 A PL 95321072A PL 32107295 A PL32107295 A PL 32107295A PL 182057 B1 PL182057 B1 PL 182057B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
amino
compound
dimethoxyphenyl
propionate
Prior art date
Application number
PL95321072A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321072A1 (en
Inventor
George Muller
Mary Shire
David I Stirling
Original Assignee
Celgene Corp
George Muller
Mary Shire
David I Stirling
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp, George Muller, Mary Shire, David I Stirling filed Critical Celgene Corp
Publication of PL321072A1 publication Critical patent/PL321072A1/xx
Publication of PL182057B1 publication Critical patent/PL182057B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe aryloamidy o wzorze w którym Ar oznacza 3,4-C1-C6-alkoksyfenyl; R oznacza CH2COOCH3; i Y oznacza 3-pirydyl lub fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do pieciu podstawnikami, kazdy niezaleznie od drugiego wybrany z grupy, skladajacej sie z nitro, amino, metoksy i metylu. 11. Kompozycja farmaceutyczna do inhibicji TNFa, zawierajaca farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienna tym, ze jako substancje aktywna zawiera zwiazek o wzorze, w którym A r oznacza 3 ,4 -C1-C6-alkoksyfenyl; R oznacza CH2COOCH3; i Y oznacza 3-pirydyl lub fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do pieciu podstawnikami, kazdy niezaleznie od drugiego, wybrany z grupy, skladajacej sie z nitro, amino, metoksy i metylu. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe aryloamidy oraz kompozycja, zawierająca je przeznaczone do obniżania poziomu TNFa u ssaka.
TNFa, lub czynnik martwicy nowotworów a, jest cytokiną uwalnianą przede wszystkim przez monojądrowe fagocyty w odpowiedzi na różne immunostymulatory. Przy podawaniu zwierzętom lub ludziom powoduje zapalenie, gorączkę, problemy sercowo-naczyniowe, krwotoki, koagulację i odpowiedzi fazy ostrej podobne do spotykanych przy ostrych infekcjach i stanach szoku.
Nadmierne lub nieregulowane wytwarzanie TNFa jest związane z pewnymi stanami chorobowymi. Obejmują one endotoksemię i/lub zespół szoku toksycznego {Tracey i in., Nature 330,662-664 (1987) i Hihshaw i in., Circ. Shock 30,279-292 (1990)}; kacheksja {Dezube i in., Lancet, 335(8690), 662 (1990)}; i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, gdzie wykryto stężenie TNFa ponad 12000 pg/ml w aspiracie płucnym u pacjentów z ARDs {Millar i in., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. Systemowa infuzja rekombinacyjnego TNFf także spowodowała zmiany typowe dla ARdS {Ferrai-Baliviera i in., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
TNFa wydaj e się zaangażowany w choroby resorpcj i kości, w tym zapaleniu stawów, gdzie określono, że po aktywacji leukocyty wykazują aktywność resorpcj i kości, i dane sugerują, że TNFa daje wkład w tę aktywność. {Bertolini i in., Nature 319, 516-518 (1986) i Johnson i in., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Stwierdzono, że TNF^f stymuluje resorpcję kości iinhibituje tworzenie kości in vitro i in vivo przez stymulację tworzenia osteoblastów i aktywację połączonąz inhibicj ąfunkcj i ostebblastów. Chccciżż NFFa możeyyćzwiąznny z wielomcchorobmni resorpcji kości, w tym zapaleniem stawów, najistotniejszym powiązaniem z cCoroeąjest związek pomiędzy wytwarzaniem TNFa przez tkanki nowotworu lub gospodarza i hiperkalcemią związaną ze złośliwością {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suplement), S3-10 (1990)}. W reakcji odrzucenia przeszczepu, zwiększone poziomy TNFa w osoczu związano z głównymi komplikacjami po ostrych alogenicznych przeszczepach szpiku kostnego {Holler i in., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
Mózgowa malaria jest śmiertelnym bardzo ostrym zespołem neurologicznym związanym z wysokim poziomem we krwi TNFa i najostrzejszą komplikacją zachodzącą u pacjentów z malarią. Poziomy TNFa w osoczu koreluj ^bezpośrednio z ostrościącChrobn i prognozami u pacj entów z ostrymi atakami malarii {Grau i in., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
TNFa gra także rolę przy chronicznych zapalnych chorobach płucnych. Odkładanie cząstek krzemionki prowadzi do pylicy krzemowej, choroby postępującej niewydolności oddychania powodowanej przez zwłóknienie. Przeciwciało wobec TNFa całkowicie blokowało krzemionkowe zwłóknienie płuc u myszy {Pignet i in., Nature. 344:245-247 (1990)}. Wysokie wytwarzanie TNFa (w osoczu i w wydzielonych makrofagach) wykazano w modelach zwierzęcych zwłóknienia indukowanego krzemio^ął azbestem {Bissonnette i in., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Pęcherzykowe makrofagi od pacjentów z płucnąsarkoido:ćąokaćbłn się także spontanicznie uwalniać ogromne ilości TNFa w porównaniu z makrofagami od normalnych dawców {Baughman i in., J. Lab. Clin. Med., 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFa jest także związany z zapal:^iąodpow^^(^^i^^następuj^ciąpo reperfuzji, nazywanąuszkodzeniem reperfuzyjnym, i jest głśwnąprzyczynąuszkodzenia tkanki po utracie krwi {Vedder i in., PNAS 87 2643-2646 (1990)}. TNFa zmienia także właściwości komórek śrSdełonka i wykazuje różne działanie pro-nhagulakyjnż, takie jak zwiększanie działania pro-khagulacyjnegh czynnika tkankowego i tłumienie ścieżki antynobgulacyjnegh białka C, jak też regulacja w dół ekspresji trombomoduliny {Sherry i in., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa wykazuje sprzyjające zapaleniu działanie, które wraz z jego wczesnym wytwarzaniem (podczas początkowego etapu zapalenia) czyni go możliwym mediatorem uszkodzenia tkanki w kilku ważnych zaburzeniach, między innymi, zawale serca, udarze i wstrząsie krążeniowym. Szczególnie ważna może być indukowana TNFa ekspresja cząsteczek adCezyjnycC, takich jak międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM) lub śródbłenkowb leukocytowa cząsteczka adhez^na (ELAM) na komórkach śrśdełonka {Munro i in., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Ponadto wiadomo obecnie, że TNFajest bardzo silnym aktywatorem replikacji retrowirusa, w tym aktywacji HIV-1. {Duh i in., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll i in.,
182 057
Proc. Nat. Acad. Sei. 87,782-785 (1990); Monto i in., Blood 79,2670 (1990); Clouse i in., J. Immunol. 142,431 -43 8(1989); Poll i in., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197(1992)}. AIDS wynika z infekcji limfocytów T Wirusem Ludzkiego Osłabienia Odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i HIV-3. W wyniku infekcji HIV uszkodzeniu ulega odporność mediowa komórkami T i zainfekowani pacjenci wykazują szereg ostrych oportunistycznych infekcji i/lub niespotykanych nowotworów'. Wejście HIV w limfocyt T wymaga aktywacji limfocytu T. Inne wirusy, takie jak HIV-1, HIV-2, infekują limfocyty T po aktywacji komórki T, i taka ekspresja białka i/lub replikacja wirusa jest mediowana lub podtrzymywana przez taką aktywację komórki T. Gdy aktywowany limfocyt T zainfekuje się HIV, musi utrzymywać stan aktywacji dla umożliwienia ekspresji genu HIV i/lub replikacji HIV. Cytokiny, szczególnie TNFo, sązwiązane z mediowaną aktywowaną komórką T ekspresją białka HIV i/lub replikacji wirusa grając rolę w podtrzymaniu aktywacji limfocytu T. Tak więc zakłócenie aktywności cytokiny, np. przez zapobieganie lub inhibicję wytwarzania cytokiny, głównie TNFo, u zainfekowanych HIV jednostek pomaga w ograniczeniu podtrzymania limfocytu T spowodowanego infekcją HIV.
Monocyty, makrofagi i pokrewne komórki, takie jak komórki Kupffera i glejowe, są także związane z podtrzymaniem infekcji HIV. Komórki te, jak komórki T, są celem replikacji wirusa, a poziom replikacji wirusa zależy od stanu aktywacji komórek. {Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Cytokiny, takie jak TNFo, okazały się aktywować replikację HIV w monocytach i/lub makrofagach {Poli i in., Proc. Natl. Acad. Sei. 87,782-784 (1990)}, tak więc zapobieganie lub inhibicja wytwarzania lub aktywności cytokin pomaga w ograniczeniu postępów HIV, jak stwierdzono powyżej dla komórek T. Dodatkowe badania zidentyfikowały TNFo jako wspólny czynnik w aktywacji HIV in vitro i dały przejrzysty mechanizm działania via refulacyjne białko jądra znajdowane w cytoplazmie komórek (Osborn i in., PNAS 86,2336-2340). Dowody sugeniją że obniżenie syntezy TNFo moze dać działanie przeciwwirusowe w infekcjach HIV, osłabiając transkrypcję i stąd wytwarzanie wirusa.
Replikacja wirusa AIDS późnego HIV w komórkach T i liniach makrofagów może być indukowana TNFo {Folks i in., PNAS 86,2365-2368 (1989)}. Cząsteczkowy mechanizm aktywności indukcji wirusa jest sugerowany przez zdolność TNFo do aktywowania białka regulującego gen (NFkB) znajdowane w cytoplazmie komórek, które promuje replikację HIV przez wiązanie sekwencji regulacyjnego genu (LTR) {Osborm i in., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFo w AIDS i kacheksji związanej z rakiem sugeruje podniesiony poziom TNFo w osoczu i wysokie poziomy spontanicznego wytwarzania TNFo w monocytach krwi obwodowej pacjentów (Wright i in., J. Immunol, 141(1), 99-104 (1988)}.
TNFo występuje w różnych rolach w innych wirusowych infekcjach, takich jak cytomegalowirus (CMV), wirus grypy, adenowirus i rodzina wirusów herpes, z podobnych powodów jak podane wyżej.
Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania lub działania TNFo może więc być silną terapeutyczną strategią dla wielu zapalnych, zakaźnych, immunologicznych lub złośliwych chorób. Obejmują one między innymi szoK septyczny, posocznicę, szoK endotoKsyczny, szok hemodynamiczny i zespół posocznicowy, poniedokrwieniowe uszkodzenie reperfuzyjne, malarię, infekcję mykobakteryjną, zapalenie opon mózgowych, łuszczycę, niewydolność zastoinową serca, zwłóknienie, KacheKsję, odrzucenie przeszczepu, raka, autoalergię, oportunistyczne infekcje w AIDS, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapaleniwe stawów i kości, inne stany artretyczne, chorobę Crohna, owrzodzenie oKrężnicy, stwardnienie rozsiane, systemowy liszaj rumieniowaty, ENL w trądzie, uszkodzenie radiacyjne, i uszkodzenie pęcherzyków nadmiarem tlenu. Wysiłki skierowane na hamowanie skutków działania TNFo wahająsię od wykorzystania sterydów, takich jak deksametazon i prednisolon, do wykorzystania poliklonanych i monoklonalnych przeciwciał {Beutler i in., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Czynnikjądrowy kB (NFKB)jestpleiotropowym aktywatorem transkrypcji (Leonardo i in., Cell 1989, 58,227-29). NFkB okazał się aktywatorem transkrypcji w wielu chorobach i stanach
182 057 zapalnych i uważa się, że reguluje poziomy cytokin, między innymi TNFa, ataże aktywuje transkrypcję HIV (Dbaibo, i in., J. Biol. Chem. 1993,17762-66; Duh i in., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86,5974-78; Bachelerie i in., Nature 1991,350,709-12; Boswas i in., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993,6,778-786: Suzuki i in., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993,193, 277-83; Suzuki i in., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992,189,1709-15; Suzuki i in. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-7θ0; Shakhov i in., 1990, 171, 35-47; i Staal i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Tak więc inhibicja wiązania NFkB może regulować transkrypcję genów cytokiny i dzięki tej modulacji i innym mechanizmom może być przydatna w inhibicji wielu stanów chorobowych. Związki zastrzeżone w patencie mogą inhibitować działanie NFkB wjądrze i w ten sposób okazywać przydatność w leczeniu różnych chorób, w tym między innymi reumatoidalnego zapalenia stawów, reumatoidalengo zapalenia kręgosłupa, zapalenie stawów i kości, innych stanów artretycznych, szoku septycznego, posocznicy, szoku endotoksycznego, choroby odrzucenia przeszczepu, choroby Crohna, owrzodzenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, systemowego liszaja rumieniowatego, ENL w trądzie, HIV, AIDS i oportunistycznych infekcji w AIDS.
Na poziomy TNFa i NFkB wpływa pętla sprzęzenia zwrotnego. Jak zauważono powyżej, związki według wynalazku wpływająna poziomy zarówno TNFa, jak i NFkB. Do dziś nie wiadomo jednak, jak związki według wynalazku regulująpozipmy TNFa, NFkB lub obu. Leflunomid i metabolity leflunomidu są także znane ze stanu techniki jako inhibitory TNFa {Weithrnann et al. EP 607776A2}. Jednak, leflunomid różni się od niniejszego wynalazku pod względem struktury.
Niniejszy wynalazek jest oparty na odkryciu, że klasa niepolipeptydowych amidów opisanych tu dokładniej wydaje się inhibitować działanie TNFa.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze:
Y' w którym
Ar oznacza 3,4-CrC6-alkoksyfenyl;
R oznacza CH2COOCH3; i
Y oznacza 3-pirydyl lub fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do pięciu podstawnikami, każdy niezależnie od drugiego wybrany z grupy, składającej się z nitro, amino, metoksy i metylu.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o powyższym wzorze, w którym Y oznacza fenyl.
Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym Y oznacza 3-pirydyl.
Pierwszą korzystną podklasę stanowią związki, w których Ar oznacza fenyl podstawiony dwoma grupami metoksylowymi; R oznacza CH2CO2CH3 i Y oznacza pierścień fenylowy, niepodstawiony lub podstawiony jedną grupą aminową.
Typowe związki według wynalazku obejmują:
3-(N-benzoiloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
- [N-(3 -aminobenzoilo)amino]-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
3-[N-(3-metoksybenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
3-[N-(4-metoksybenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
- [N-(3 -nitrobenzoilo)jmino]-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
- [N-(4-nitrobenzoilo)amino]-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
3-[N-(4-aminobenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
182 057
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna do inhibicji TNFa, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze
w którym
Ar oznacza 3,4-C,-C6-alkoksyfenyl;
R oznacza CH2COOCH3; i
Y oznacza 3-pirydyl lub fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do pięciu podstawnikami, każdy niezależnie od drugiego, wybrany z grupy, składającej się z nitro, amino, metoksy i metylu.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako substancję aktywną zawiera związek o powyższym wzorze, w którym Ar oznacza 3,4-dimetoksyfenyl; R oznacza CH2COOCH3 i Y oznacza fenyl.
Związki można stosować, pod nadzorem specjalistów, w celu inhibicji niepożądanych wpływów TNFa. Związki można podawać doustnie, doodbytniczo, lub pozajelitowo, same lub w połączeniu z innymi terapeutycznymi środkami, w tym antybiotykami, steroidami itp. ssakowi wymagającemu leczenia. Postaci dawek doustnych obejmujątabletki, kapsułki, drażetki i podobnie ukształtowane sprasowane postaci farmaceutyczne. Izotoniczne roztwory solanki, zawierające 20-100 mg/ml można stosować do pozajelitowego podawania, które obejmuje domięśniowe, dooponowe, dożylne i dotętnicze drogi podawania. Doodbytnicze podawanie można prowadzić przez stosowanie czopków skomponowanych z konwencjonalnych nośników, takich jak masło kakaowe. Reżimy dawkowania musi się dobrać do danego wskazania, wieku, masy i ogólnego fizycznego stanu pacjenta, i żądanej odpowiedzi, ale ogólnie dawka będzie wynosiła od około 1 do około 500 mg dziennie wjednej lub wielu porcjach. Ogólnie, początkowy reżim leczenia można powtórzyć z reżimu znanego z tego, że jest skuteczny w hamowaniu aktywności TNFa dla innych mediowanych TNFa stanów chorobowych przez związki według niniejszego wynalazku. Potraktowanych pacjentów będzie się regularnie sprawdzać na liczbę komórek T i stosunki T4/T8 i/lub miary wiremii, takiej jak poziomy odwrotnej transkryptazy lub wirusowych białek, i/lub postęp problemów związanych z mediowanej cytokiną choroby, takiej jak kacheksja lub degeneracja mięśni. Jeśli nie stwierdza się efektu po normalnym reżimie leczenia, zwiększa się z kolei ilość podawanego składnika wpływającego na aktywność cytokin, np. o 50% tygodniowo.
Związki według niniejszego wynalazku można także stosować miejscowo w leczeniu lub profilaktyce miejscowych stanów chorobowych odpowiednio mediowanych lub wzmacnianych przez nadmierne wytwarzanie TNFa, takichjak infekcje wirusowe, takie jak powodowane przez wirusa opryszczki, lub wirusowe zapalenie spojówek, itp.
Związki można także stosować w leczeniu weterynaryjnym ssaków innych niż ludzie wymagających zapobiegania lub inhibicji wytwarzania TNFa. Mediowane TNFa choroby traktowane leczniczo lub profilaktycznie u zwierząt obejjmuiąstany chorobowe, takie jak wymienione powyżej, lecz w szczególności infekcje wirusowe. Przykłady obejmująkoci wirus osłabienia odporności, koński zakaźny wirus anemii, kozi wirus zapalenia stawów, wirus visna i wirus maedi, jak też inne lentiwirusy.
Pewne z tych związków mającentra chiralności i mogą występować jako izomery optyczne. Zarówno racematy tych izomerów, jak i indywidualne izomery, jak też diastereomery, gdy występujądwa chiralne centra, znajdująsię w zakresie niniejszego wynalazku. Racematy można stosować jako takie lub można rozdzielać na indywidualne izomery mechanicznie, jak metodą chromatografii z użyciem chiralnego absorbentu. Alternatywnie, indywidualne izomery można wytwarzać w chiralnych formach lub oddzielić chemicznie od mieszaniny tworząc sole z chiral182 057 nym kwasem, takie jak indywidualne enancjomery kwasu 10-kamforosulfonowego, kwasu kamforowego, kwasu alfa-bromokamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego, i tym podobnych, i następnie uwalniając jedną lub obie rozdzielone zasady, ewentualnie powtarzając proces, aby wytworzyć każdą lub obie zasadniczo wolne od drugiej; to jest w postaci o optycznej czystości >95%.
Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania TNFk tymi związkami można dogodnie przetestować stosując przeciwciała anty-TNFa. Np., płytki (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dania) traktuje się 5 pl oczyszczonych przeciwciał króliczych anty-TNFa w temperaturze 4°C przez 12 do 14 godzin. Płytki blokuje się następnie przez 2 godziny w temperaturze 25°C PBS/0,05% Tween, zawierającym 5 mg/ml BSA. Po przemyciu nakłada się 100 pl substancji badanych, jak też kontrolnych, i płytki inkubuje w temperaturze 4°C przez 12 do 14 godzin. Płytki przemywa się i testuje sprzężonymi z peroksydazą (chrzanu) mysimi monoklonalnymi przeciwciałami anty-TNFa, a kolor rozwija się o-fenylenodiaminą w buforze fosforan/cytrynian, zawierającym 0,012% nadtlenku wodoru i odczytuje przy 492 nm.
Związki można wytwarzać stosując sposoby, które są znane ogólnie przy wytwarzaniu amidów. Ogólny schemat reakcji obejmuje reakcję podstawionej aminy lub amoniaku z podstawionym chlorkiem kwasowym, jak ilustrują wzory:
Poniższe przykłady służą do dalszego wskazania natury tego wynalazku, ale nie powinny być uważane za ograniczenie jego zakresu zdefiniowanego wyłącznie w założonych zastrzeżeniach.
Przykład 1.
N-benzoilo-3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu. Do mieszanej zawiesiny ochłodzonego na łaźni lodowej chlorowodorku 3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (0,689 g, 2,50 mmol) i Metyloaminy (0,7 ml, 5 mmol) w 15 ml tetrahydrofuranu dodano 0,3 ml chlorku benzoilu (2,6 mmol). Łaźnię chłodzącą usunięto po 15 minutach i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 45 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 15 ml solanki i 15 ml wody i następnie częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia tetrahydrofuranu. Reakcyjną zawiesinę przesączono, ciało stałe osuszono na powietrzu, następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, poniżej 133,3 Pa) otrzymując 0,86 g (100%) produktujako białego proszku: 'HNMR (DMSO-d6,250 ΜΗζ)δ 8,84 (d, 1==8,3 Hz, 1H, NH), 7,83 (m, 2H, Ar), 7,60-7,33 (m, 3H, Ar), 7,06 (s, 1H, Ar), 6,90 (m, 2H, As), 5,50-5,30 (m, 1H, CHN), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,46 (s, 3H, CO2CH3), 3,05-2,75 (m, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d6) δ 170,8, 163,6, 148,6, 147,9, 134,9, 134,5, 131,2, 118,3, 127,3,
118,5, 111,6, 110,6, 53,5,55,5,51,4,49,7, 40,6.
Anal. Oblicz, dla C19H21NO5.
Teoretycznie C, 66,46; H, 6,16; N, 4,08.
Znaleziono C, 66,22; H, 6,03; N, 3,98.
182 057
Przykład 2.
N-(3-nitrobenzoilo)-3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu. Do ochłodzonej na łaźni lodowej mieszanej zawiesiny chlorowodorku 3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (1,38 g, 5,00 mmol) i trietyloaminy (13 ml, 10,8 mmol) w 10 ml tetrahydrofuranu dodano chlorek 3-nitrobenzoilu (0,928 g, 5,00 mmol) w jednej porcji. Powstała gęsta zawiesina. Łaźnię chłodzącąusunięto po 15 minutach, mieszaninę rozcieńczono 10 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano przez dodatkową godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i następnie częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia tetrahydrofuranu. Zawiesinę reakcyjną przesączono, ciało stałe przemyto dużymi ilościami wody, osuszono na powietrzu, i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, poniżej 133,3 Pa) z wytworzeniem 1,83 g (93%) produktujako białawego proszku: ’HNMR(CDCl3,250MHz)88,63 (c, J=1,9Hz, 1H), 8,35 (m, 1H, Ar), 8,20 (m, 1H, Ar), 7,77 (d, J=8 Hz, 1H,NH), 7,63 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,95-6,75 (m, 3H, Ar), 5,86 (m, 1H, CHCO), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 3,01 (m, 2H, CH2); 13C NMR (CDCty δ 172,0, 164,1, 149,1, 148,6, 148,2, 133,8, 133,1, 132,7, 129,8, 126,1, 122,0, 118,2, 111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 30,2, 39,5.
Przykład 3.
N-(3-aminobenzoilo)-3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu. Do roztworu N-(3-nitrobenzoilo)-3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (1,23 g, 3,22 mmol) w mieszaninie 130 ml octanu etylu i 73 ml metanolu (mieszaninę łagodnie ogrzaną dla rozpuszczenia ciał stałych i następnie pozostawioną do ochłodzenia do temperatury pokojowej) dodano 0,25 g 10% Pd/C. Mieszaninę potraktowano następnie 414 kPa (60 psi) H2 przez 2,5 godziny w wytrząsarce Parra. Postępy reakcji obserwowano metodąTLC (1/9 octanu etylu/chlorku metylenu, UV) i zakończyła się po 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez celit w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego ciała stałego, które osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, poniżej 133,3 Pa) z wytworzeniem 1,07 g (93%) żądanego produktu: Ή NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ 8,60 (d, J=8,3 Hz, 1H, NH), 7,13-6,8 (m, 6H, Ar), 6,67 (m, 1H, Ar), 5,40 (m, 1H, CHCO), 5,24 (m, 2H, ArNHty, 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,56 (s, 3H, CO2CH3), 2,95 (dd, J=8,9,15,4 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=6,^, 15,4 Hz, 1H); 13CNMR(DMSO-d6)δ 170,9, 166,4, 148,6,148,6,147,8,135,6,
135.1, 128,6, 118,3, 116,4, 114,4, 112,8, 111,6,110,6, 55,5, 55,5, 51,4, 49,6, 40,7.
Przykład 4.
N-(4-nitrobenzoilo)-3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu. Do ochłodzonej na łaźni lodowej mieszanej zawiesiny chlorowodorku 3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (1,3 8 g, 5,00 mmol) i trietyloaminy (1,5 ml, 10,8 mmol) w 25 ml tetrahydrofhranu dodano chlorku 4-nitrobenzoilu (0,928 g, 5,00 mmol) w jednej porcji. Po 15 minutach łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 50 ml wody. Zawiesinę reakcyjnąprzesączono i ciało stałe przemyto wodą, osuszono na powietrzu, i następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, poniżej 133,3 Pa) z wytworzeniem 1,86 g (94%) produktujako żółtego proszku: ‘HNMR (CdC^/TMS, 250 MHz) 5 8,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,1 Hz, 1H,NH), 6,95-6,75 (m, 3H, Ar), 5,55 (m, 1H, CH), 3,86 i 3,85 (2s, 6H, 2 OCH3), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 3,00 (m, 2H, CC ty; ‘3CNMR(CDCl3/TMS) δ 172,2, 164,4, 149,1,139,7, 132,6, 128,2, 123,8, 118,1,
111.2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,0, 39,3.
Przykład 5.
N-(4-aminobenzoilo)-3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu. Do roztworu N-(3-nitrobenzoilo)-3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (1,25 g, 3,22 mmol) w mieszaninie 100 ml octanu etylu i 50 ml metanolu (mieszaninę łagodnie ogrzano w celu rozpuszczenia ciał stałych i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej) dodano 0,23 g 10% Pd/C. Mieszaninę potraktowano następnie 414 kPa (60 psi) H2 przez 2,5 godziny w wytrząsarce Parra. Postępy reakcji obserwowano metodąTLC (1/9 octan etylu/chlorek metylenu, UV) i zakończyła się ona po 2,5 godziny, Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem
182 057 białego ciała stałego, które osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, poniżej 133,3 Pa) otrzymując 1,10 g (96%) żądanego produktu: Ή NMR (DMSO-d6,250 MHz) δ 8,32 (d, J=8,5 Hz, 1H, NH), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 1H, Ar), 7,03 (s, 1H, Ar), 6,88 (m, 2H, Ar), 6,54 (d, J=8,6,2H, Ar), 5,62 (s, 2H, NH2), 5,38 (m, 1H, CHCO2), 3,74 (s, 3H, OCH,), 3,71 (s, 3H, OCH,), 3,56 (s, 3H, CO2CH3), 2,94 (dd, J=8,8,15,3 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=6,5,15,3,1H); 13CNMR(DMSO-d6) δ 170,9,
165.5, 151,7, 148,5, 147,8, 135,4, 128,8, 121,1, 118,5, 112,5, 111,6, 110,6, 55,5, 55,5, 51,3, 49,4, 40,8.
Przykład 6.
N-(3-metoksybenzoilo)-3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionian metylu. Do ochłodzonej na łaźni lodowej mieszanej zawiesiny chlorowodorku 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (0,689 g, 2,50 mmol) i 0,7 ml trietyloaminy w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano chlorku 3-metoksybenzoilu (2,5 mmol) strzykawką. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną potraktowano następnie 20 ml wody. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 razy 25 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem gęstego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodąchromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 1,4/8,6 octan etylu/heksany) z wytworzeniem 0,5 g (56%) jako jasnozielonego ciała stałego (wosk); temperatura topnienia 123,5-125°C; 1HNMR(CDC13)/TMS)58,96 (d, J=7,9,1H), 8,19 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,12-6,68 (m, 5H), 5,59 (m, 1H), 4,00 (s, 3H, OCH,), 3,87 (s, 3H, OCH,), 3,85 (s, 3H, OCH,), 3,63 (s, 3H, OCH,), 2,96 (m, 2H, CH2); 13C NMR (CDC1/TMS) δ 171,6, 164,4, 157,6, 148,9,133,8,132,8,132,3,121,3,121,2,118,1,111,3,109,9,55,8, 55,8,51,6,49,7, 40,4; TLC (2/8 octan etylu/heksany, UV) Rf = 0,26.
Anal. Oblicz, dla C20H23NO6.
Teoretycznie C, 64,33; H, 6,21; N, 3,75.
Znaleziono C, 64,31; H, 6,25; N, 3,63
Przykład 7.
N-nikotynoilo-3-ammo-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionian metylu. Do ochłodzonej (0°C) mieszanej zawiesiny chlorowodorku 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (1,38 g, 5,0 mmol) i trietyloaminy (1,5 ml, 10,8 mmol) w 20 ml tetrahydrofuranu dodano chlorowodorek chlorku nikotynoilu (0,89 g, 5,0 mmol). Gęstą zawiesinę mieszano przez 15 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 20 ml wody otrzymując brunatny roztwór. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x, 25 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który zestalił się przez noc. Białe ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, poniżej 133,3 Pa) z wytworzeniem 0,52 g (30%) surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 5% metanolu/chlorku metylenu) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, poniżej 133,3 Pa) otrzymując 0,38 g (22%) produktu jako białego ciała stałego: 'H NMR (CDCl,) δ 9,10-9,00 (m, 1H), 8,80-8,69 (m, 1H), 8,19-8,08 (m, 1H), 7,65-7,31 (m, 2H), 6,96-6,76 (m, 3H), 5,64-5,50 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,14-2,37 (m, 2H); 13C NMR (CDCl,) δ 172,1,
164.6, 152,4, 149,2,148,7,148,1,132,8, n^,9, 118,1, 111,,^, 111,2, 109,9, 109,8,
53,9, 52,0,49,8, 39,5. HPLC 99,47%.
Przykład 8.
N-acetylo-3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu. Do ochłodzonej na łaźni lodowej mieszanej zawiesiny chlorodoworku 3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionianu metylu (1,97 g, 7,14 mmol) i trietyloaminy (2,15 ml, 15,43 mmol) w 30 ml tetrahydrofuranu dodano chlorek acetylu (0,31 ml, 7,14 mmol). Łaźnię chłodzącąusunięto po 15 minutach i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (25 ml) i nastepnie częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia tetrahydrofuranu. Resztę wodnej mieszaniny ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x, 20 ml) i połączone organiczne
182 057 ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu. Chlorek metylenu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 1,40 g surowego produktu jako pomarańczowego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 5% metanolu/chlorku metylenu) otrzymując 1,22 g produktu jako oleju, który później zestalił się, jednak pewne niewielkie zanieczyszczenia pozostały i ciało stałe rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu. Białe ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, poniżej 133,3 Pa) z wytworzeniem 0,81 g (41%) produktu jako białego ciała stałego: 1H NMR (CDCl3) δ 6,92-6,79 (m, 3H), 6,56-6,39 (m, 1H), 5,45-3,03 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,02-2,75 (m, 2H), 2,02 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) 8 171,7, 169,2, 149,1, 148,5, 133,1, 118,1, 111,2, 110,0, 53,9,
51,8,49,4, 39,7, 23,4; HPLC 98,63%.
Przykład 9.
Tabletki, każda zawierająca 50 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:
Składniki (na 1000 tabletek)
Składnik aktywny 50,0 g
Laktoza 50,7 g
Skrobia z pszenicy 7,5 g
Poli(glikkl etylenowy) 6000 5,0 g
Talk 5,0 g
Stearynian magnezu Ug
Demineralizowana woda q.s.
Składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm mesh. Następnie miesza się skład-
nik aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu poli(glikolu etylenowego) w 100 ml wody. Powslt^ąpastę dodaje się do substancji spulchniających i mieszaninę granuluje się, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przeciska się przez sito 1,2 mm mesh i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 6 mm średnicy wklęsłych z obu stron.
Przykład 10.
Tabletki, każda zawierająca 10 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:
Składniki (na 1000 tabletek)
Składnik aktywny 100,0 g
Laktoza 100,0 g
Skrobia z pszeniny 47,0 g
Stearynian magnezu 3,0 g
Wszystkie składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm mesh. Następnie miesza się składnik aktywny, laktozę, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do 100 ml wrzącej wody. Powstałą pastę dodaje się do substancji spulchniających i mieszaninę granuluje się, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przetłoczono przez sito 1,2 rmn -mees i ssrassvwye z wytworzeniem tableeek okołoó nmn śśednicy wklęssych z o bu stron.
Przykład 11.
Tabletki do żucia, każda zawierająca 75 ml składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:
SOładnili (na 1000 tabletek)
Składnik aktywny 75,0 g
Mannitol 230,0 g
Laktoza 150,0 g
Talk 21,0 g
Glicyna 12,5 g
Kwas stearynowy 10,0 g
182 057
Sacharyna 15 g
5% roztwór żelatyny q.s.
Wszystkie składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,25 mm mesh. Mannitol i laktozę miesza się, granuluje z dodatkiem roztworu żelatyny, przeciska się przez sito 2 mm mesh, suszy w temperaturze 50°C i ponownie przeciska się przez sito 1,7 mm mesh. Składnik aktywny, glicynę i sacharynę miesza się starannie. Dodaje się mannitol, granulat laktozy, kwas stearynowy i talk i całość miesza się dokładnie i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 10 mm średnicy wklęsłych z obu stron z nacięciem do łamania na górnej stronie.
Przykład 12.
Tabletki, każda zawierająca 10 ml składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:
Składniki (na 1000 tabletek)
SKładniK aktywny 10,0 g
Laktoza 328,5 g
Skrobia kukurydziana 17,5 g
Poli(gliKol etylenowy) 6000 5,0 g
TalK 25,0 g
Stearynian magnezu 4,0 g
Demineralizowana woda q.s.
Składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm mesh. Następnie składnik aktyw-
ny, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi miesza się dokładnie. Drugąpołowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 65 ml wody i zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu poli(glikolu etylenowego, w 260 ml wody. Powstaaąpastę dodaje się do substancji spulchniających, i całość miesza się i granuluje, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przeciska się przez sito 1,2 mm mesh i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 10 mm średnicy wklęsłych z obu stron z nacięciem do łamania na górnej stronie. Przykład 13.
Żelatynowe napełniane na sucho kapsułki, Każda zawierająca 100 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujacy sposób:
Składniki (na 1000 kapsułek)
Składnik aktywny 100,0 g
Celuloza mikrokrystaliczna 30,0 g
Laurylosiarczan sodu 2,0 g
Stearynian magnezu 8,0 g
Laurylosiarczan sodu przesiewa się do składnika aktywnego przez sito 0,2 mm mesh i dwa składniki miesza się dokładnie przez 10 minut. Nastepnie dodaje się celulozę mikrokrystaliczną przez sito 0,9 mm mesh i całość ponownie miesza się dokładnie przez 10 minut. Na koniec, stearynian magnezu dodaje się przez sito 0,8 mm i, po mieszaniu przez nastepne 3 minuty, mieszaninę wprowadza się w porcjach po 140 mg Każda do rozmiaru 0 (wydłużone) żelatynowych napełnianych na sucho kapsułek.
Przykład 14.
Roztwór 0,2% do inieKcji lub infuzji można wytwarzać, np. w następujący sposób:
SKładniK aktywny 5,0 g
Chlorek sodu 22,5 g
Bufor fosforanowy pH 7,4 300,0 g
Demineralizowana woda do 2500,0 ml
Składnik aktywny rozpuszcza się w 1000 ml wody i przesącza przez miKrofiltr. Dodaje się roztwór buforowy i całość dopełnia się do 2500 ml wodą. Dla przygotowania dawek jednostkowych, porcje 1,0 lub 2,5 ml wprowadza się do szklanych ampułek (każda zawierająca odpowiednio 2,0 lub 5,0 mg składnika aktywnego).
182 057
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe w którym
    Ar oznacza 3,4-CrCć-alkoksyfenyl;
    R oznacza CH2COOCH3; i
    Y oznacza 3-pirydyl lub fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do pięciu podstawnikami, każdy niezależnie od drugiego wybrany z grupy, składającej się z nitro, amino, metoksy i metylu.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza fenyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza 3-pirydyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-(N-benzoiloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[N-(3-aminobenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[N-(3-metoksybenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[N-(4-metoksybenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[N-(3-nitrobenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[N-(4-nitrobenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[N-(4-aminobenzoilo)amino]-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian metylu.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna do inhibicji 'TNFa, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze
    Ar oznacza 3,4-Cj-C6-alkoksyfenyl;
    R oznacza CH2cOoCH3; i
    Y oznacza 3-pirydyl lub fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do pięciu podstawnikami, każdy niezależnie od drugiego, wybrany z grupy, składającej się z nitro, amino, metoksy i metylu.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek, w którym Ar oznacza 3,4-dimetoksyfenyl; R oznacza CH2COOCH3 i Y oznacza fenyl.
    * * *
    182 057
PL95321072A 1994-12-30 1995-11-20 Nowe aryloamidy oraz kompozycje zawierajace je PL PL PL PL182057B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,618 US5801195A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Immunotherapeutic aryl amides
PCT/US1995/015126 WO1996020915A1 (en) 1994-12-30 1995-11-20 Novel immunotherapeutic aryl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321072A1 PL321072A1 (en) 1997-11-24
PL182057B1 true PL182057B1 (pl) 2001-10-31

Family

ID=23443777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95321072A PL182057B1 (pl) 1994-12-30 1995-11-20 Nowe aryloamidy oraz kompozycje zawierajace je PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (4) US5801195A (pl)
EP (1) EP0800505B1 (pl)
JP (2) JP4052665B2 (pl)
KR (1) KR100374088B1 (pl)
AT (1) ATE206107T1 (pl)
AU (1) AU717100B2 (pl)
CA (1) CA2208746C (pl)
CZ (1) CZ203797A3 (pl)
DE (1) DE69522961T2 (pl)
DK (1) DK0800505T3 (pl)
ES (1) ES2165927T3 (pl)
FI (1) FI972710A7 (pl)
HU (1) HUT77125A (pl)
NZ (4) NZ501631A (pl)
PL (1) PL182057B1 (pl)
PT (1) PT800505E (pl)
RU (1) RU2162839C2 (pl)
SK (1) SK86797A3 (pl)
WO (1) WO1996020915A1 (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DE69739181D1 (de) * 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
US5932618A (en) * 1996-11-04 1999-08-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral agents and methods relating to the use thereof
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CA2438641A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
GB0202776D0 (en) * 2002-02-06 2002-03-27 Axis Shield Asa Assay
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
WO2003086373A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
KR20050000400A (ko) * 2002-04-12 2005-01-03 셀진 코포레이션 줄기 및 전구 세포 분화의 조절, 측정 및 이들의 용도
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
IL165258A0 (en) * 2002-05-17 2005-12-18 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
MXPA05003889A (es) * 2002-10-15 2005-06-22 Celgene Corp Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico.
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
EP1567154A4 (en) 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
ZA200503653B (en) * 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
CN1738614A (zh) * 2002-11-18 2006-02-22 细胞基因公司 包含(－)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
AU2004263871B2 (en) 2003-08-06 2011-07-14 Senomyx, Inc. T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
NZ547689A (en) 2003-11-19 2009-05-31 Signal Pharm Llc Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
DK1976509T3 (en) * 2006-01-18 2015-03-23 Evolva Sa PPAR modulators
EP3398452B1 (en) 2006-04-21 2024-10-02 Firmenich Incorporated Comestible compositions comprising high potency savory flavorants
EP2120567A4 (en) * 2007-01-18 2011-11-09 Evolva Sa PRODRUGS OF SUBSTITUTED 1,3-DIOXANES AND THEIR USES
BRPI0806686A2 (pt) 2007-01-18 2014-11-04 Evolva Sa Compostos e seus usos, métodos de tratamento ou prevenção, composições farmacêuticas e composto e solvato cristalinos
CN102036663A (zh) * 2008-03-24 2011-04-27 细胞基因公司 用环丙基-n-{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎
CN102387798A (zh) 2009-02-10 2012-03-21 细胞基因公司 供治疗、预防和控制结核病的pde4调节剂的使用方法及包含其的组合物
EP2555769B1 (en) 2010-04-07 2022-01-12 Amgen (Europe) GmbH Methods for treating respiratory viral infection
US20110318741A1 (en) 2010-06-15 2011-12-29 Schafer Peter H Biomarkers for the treatment of psoriasis
AR085013A1 (es) * 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
WO2013040120A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Celgene Corporation Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2015200177A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
KR101749229B1 (ko) 2014-12-22 2017-06-20 엘지디스플레이 주식회사 화상 표시 방법 및 화상 표시 장치
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB919073A (en) * 1960-09-15 1963-02-20 Farmaceutici Italia Benzylamine derivatives
DE1217385B (de) * 1962-11-09 1966-05-26 J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen
US4173652A (en) * 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
DK159079A (da) * 1978-05-18 1979-11-19 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-amino-2-piperidinoquinazolin eller syreadditionssalte deraf
SE434638B (sv) * 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
DE3022002A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridin-4-carbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3041812A1 (de) 1980-11-06 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte 5-phenyltetrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als heilmittel
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
ZA817662B (en) * 1980-11-12 1982-10-27 Hoffmann La Roche Tetra-substituted benzene derivatives
US4440941A (en) * 1980-12-22 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Aroyl-aminoacids, amides and esters thereof
CH656382A5 (de) * 1983-10-24 1986-06-30 Sandoz Ag Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
JPH0714949B2 (ja) * 1986-09-22 1995-02-22 恭光 田村 光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
GB2202468A (en) 1987-03-25 1988-09-28 Smidth & Co As F L Cyclone
JPH01203351A (ja) * 1988-02-05 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd １，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体および医薬
US5298502A (en) * 1988-12-12 1994-03-29 Fmc Corporation Method and composition for photodynamic treatment and detection of tumors
JP2897307B2 (ja) * 1990-01-09 1999-05-31 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類を有効成分とする農園芸用殺菌剤
DK220890D0 (da) * 1990-09-14 1990-09-14 Ole Buchardt Fremgangsmaade til fremstilling af c-terminalt amiderede peptider
DE4201047A1 (de) * 1992-01-17 1993-07-22 Bayer Ag Substituierte isoxazolcarbonsaeureamide
WO1993020695A1 (en) * 1992-04-14 1993-10-28 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Polyhydroxylated dibenz (c,e) azepines as protein kinase c inhibitors
US5298652A (en) * 1992-12-08 1994-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
KR0151364B1 (ko) * 1992-12-25 1998-10-15 시모무라 도오루 헤테로 고리 유도체 및 유해 생물 방제제
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
JPH07233148A (ja) * 1993-12-27 1995-09-05 Terumo Corp ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬製剤
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6225351B1 (en) * 1995-07-26 2001-05-01 Pfizer Inc. N-(aroyl) glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996020915A1 (en) 1996-07-11
KR980700954A (ko) 1998-04-30
CA2208746A1 (en) 1996-07-11
EP0800505A1 (en) 1997-10-15
PT800505E (pt) 2002-01-30
DE69522961D1 (en) 2001-10-31
SK86797A3 (en) 1998-01-14
CA2208746C (en) 2007-01-16
JP4052665B2 (ja) 2008-02-27
FI972710A0 (fi) 1997-06-23
EP0800505B1 (en) 2001-09-26
US5801195A (en) 1998-09-01
RU2162839C2 (ru) 2001-02-10
US6284780B1 (en) 2001-09-04
NZ501632A (en) 2001-05-25
PL321072A1 (en) 1997-11-24
ES2165927T3 (es) 2002-04-01
HUT77125A (hu) 1998-03-02
AU4285996A (en) 1996-07-24
NZ297649A (en) 2000-01-28
NZ501631A (en) 2001-05-25
CZ203797A3 (cs) 1998-04-15
FI972710A7 (fi) 1997-08-29
ATE206107T1 (de) 2001-10-15
DE69522961T2 (de) 2002-04-04
DK0800505T3 (da) 2001-12-27
US6046221A (en) 2000-04-04
NZ536861A (en) 2007-02-23
JPH10511679A (ja) 1998-11-10
US5736570A (en) 1998-04-07
KR100374088B1 (ko) 2003-06-12
JP2008019269A (ja) 2008-01-31
AU717100B2 (en) 2000-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182057B1 (pl) Nowe aryloamidy oraz kompozycje zawierajace je PL PL PL
US6844359B2 (en) Substituted imides
EP1004580B1 (en) Imides as inhibitors of TNF alpha
EP0957091B1 (en) Inhibitors of tumor necrosis factor alpha
US5877200A (en) Cyclic amides
WO1996020926A9 (en) Substituted imides as tnf inhibitors
PL185101B1 (pl) Związki imidowe do obniżania poziomów TNF alfa
HK1025770B (en) Imides as inhibitors of tnf alpha
HK1022692B (en) Inhibitors of tumor necrosis factor alpha
HK1060734A (en) Inhibitors of tumor necrosis factor alpha
HK1004674B (en) Substituted imides as tnf inhibitors
HK1025765B (en) Amines as inhibitors of tnf alpha

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081120