PT81092B

PT81092B - Processo para a preparacao de composicoes medicinais de libertacao controlada

Info

Publication number: PT81092B
Application number: PT81092A
Authority: PT
Original assignee: Dib Ltd
Priority date: 1984-09-06
Filing date: 1985-09-05
Publication date: 1988-01-22
Also published as: EP0173928A1; AU4693585A; ES546728A0; PH22119A; HU194495B; IE852070L; EP0173928B1; FI87042B; KR930003114B1; IL76256A0; NO853407L; ATE53490T1; GR852158B; ZA856547B; IL76256A; AU576891B2; IL76257A; FI853406A0; PT81092A; CA1252723A

Description

Descrição pormenorizada da invenção

As substâncias poliméricas utilizadas para as misturas de revestimento de acordo com a presente invenção são polímeros formadores de película farmaceuticamente aceitáveis que são substancialmente insolúveis em água mas solúveis em solventes orgânicos, por exemplo cetonas. Exemplos dessas substâncias são derivados de celulose, polímeros acrílicos e outros polímeros de grandes moléculas, por exemplo etilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose, butirato de celulose, valerato de celulose, propionato acetato de celulose, acetato de polivinilo, formal polivinílico, butiral polivinílico, polímero progressivo de siloxano de sesquifenilo, metacrilato de polimetilo, policarbonato, poliéster, polímero cumarona-indeno, polibutadieno, copolímero cloreto de vinilo-acetato de vinilo, copolímero etileno-acetato de vinilo e terpolímero cloreto de vinilo -propileno-acetato de vinilo.

As membranas poliméricas aplicadas podem compreender também um plastificante. Gomo exemplos de plastificantes podem citar-se triacetina, monoglicerídeo acetilado, oleo de colza, azeite, óleo de gergelim, citrato de acetiltributilo, gli cerina citrato de acetiltrietilo, sorbitol, oxalato de dietilo, malato de dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dietilo, malonato de dietilo, ftalato de dioctilo, sebacetato de dibutilq citrato de trietilo, citrato de tributilo, tributirato de glicerol, polietileno glicol, propileno glicol, e misturas dos compostos citados acima. São especialmente preferidos plastificantes como citrato de tributil acetilo, polietileno glicol, óleo de rícino e triacetato de glicerilo.

A quantidade de plastificante pode variar entre 0,1 e 4% em peso por peso do fluido de revestimento.

0 material criador de poros de acordo com a presente invenção pode ser qualquer substância que dê o efeito farmacológico desejado, seja farmaceuticamente aceitável e satisfaça os seguintes requisitos:

A) Quando aplicado na forma de suspensão:

1) Deve ser solúvel em água (fluidos gastrointestinais) .

2) Deve ser essencialmente insolúvel nos sol ventes orgânicos utilizados no processo de revestimento, por exemplo em acetona, metil etil cetona.

3) Deve ter uma dimensão de partículas de 0,5-100 /nm.

B) Quando aplicado na forma de solução:

1) Deve ser solúvel em água (fluidos gastrointestinais) .

2) Deve s?r essenoialmente solúvel nos solventes orgânicos utilizados no processo de revestimento, por exemplo em acetona, metil etil cetona.

3) Deve ter uma dimensão de partículas/nm.

Desde que em A) e B) acima o material criador de poros não inclua (quantidades farmacologicamente inactivas de) carbonato de

cálcio, fosfatos de cálcio, citrato de magnésio, oxido de ma-

gnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, tetraetanolamina, ácido propiónico, ácido sórbico, ácido salicílico e ftalato acetato de celulose, cloreto de potássio e cloreto de sódio.

De acordo cora a presente invenção, pode usar-se uma grande variedade de revestimentos. Conforme o processo de fabricação e o facto de o revestimento, quando se encontra no organismo vivo, ser influenciado por diversos factores (influência de diferentes pH, diferentes motilidades de enzimas dos intestinos), é evidente que alguns polímeros formadores de película são mais apropriados que outros. Assim, observou-se que um copolímero de acetato de vinilo e cloreto de vinilo dá bons resultados. Outro polímero especialmente preferido ó um terpolimero que contém 80-95% em peso por peso de cloreto de polivinilo, 1-19% em peso por peso de acetato de polivinilo e 1-10% em peso por peso de álcool polivinílieo.

A quantidade de material criador de poros que constitui a substância activa depende do nível de substância inicialmente necessário. A fim de obter o tipo desejado de libertação lenta do medicamento do núcleo, pode ser por vezes necessário que o material criador de poros inclua quantidades adicionais solúvel em água que satisfaça os requisitos mencionados acima e que seja farmaceuticamente aceitável e essencialmen te inactivo do ponto de vista farmacológico com as quantidades utilizadas. A proporção em peso da quantidade total de material criador de poros para polímero depende do polímero escolhido e do tipo de libertação desejado. 0 material inactivo adicional, que, se for necessário, é incluído no material criador de poro^ pode ser constituído, por exemplo, por sacarose, polivinilpirrolidona ou um polietileno glicol. Se se utilizar um copolímero acetato de polivinilo ou um terpolimero acetato de polivinilo-cloreto de polivinilo-álcool polivinílieo, é conveniente que a proporção do material criador de poros total para polímero varie entre 0,1 e 20 preferivelmente 1 e 5 e especialmente 1,5

0 fluido de revestimento é produzido da seguin

te maneira:

Um polímero que pode ser de preferência um ter polímero que contém (p/p) 80-95% PVC (cloreto de polivinilo), 1-19% PVAC (acetato de polivinilo) e 1-10% PVOH (álcool polivinílico) é dissolvido num solvente, por exemplo acetona, cloreto de metileno, metil etil cetona, ou misturas de acetona e etanol acetona e cloreto de metileno, ete.

As partículas criadoras de poros que incluem substância activa e facultativamente substância inactiva adicional são moídas quer por meio de moagem a seco num moinho de bolas quer por meio de moagem em húmido num dispositivo de moagem de contas de vidro até uma dimensão de partículas definida, preferivelmente entre 0,5/um e 100/um. As partículas são dispersas em solventes ou misturas de solventes, por exemplo os mencionados anteriormente, e misturadas com a solução polímera para formar o fluido de revestimento.

Conforme a dimensão e a superfície do comprimido, o peso de revestimento pode variar entre 10 a 170 mg por comprimido e a espessura do revestimento pode variar entre 25 e 300/um, preferivelmente entre 50 e 200 /um.

A presente invenção á ainda descrita mas não limitada pelos exemplos que se seguem, nos quais os exemplos 1 a 3 descrevem preparações em que o medicamento activo está presente no núcleo e no revestimento.

_ 9 _

IfllliHUtfJ

50 mg 60 mg 72,6 mg 5 mg 2 mg

Exemplo 1

Penilpropanolamina 75 mg

Comprimido i

Penilpropanolamina Óxido de polietileno 6000 Sacarose M peneirada Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio Etanol

Os ingredientes foram misturados, excepto o estearato de Mg; humedecidos com etanol e secos. Depois de secagem, o po foi misturado com estearato de Mg e a mistura foi comprimida em pastilhas.

Suspensões de revestimento;

Terpollmero formador de película	A 7	mg	B 10 mg	C 14 mg
Citrato de acetiltributilo	2,23	mg	2,23	mg	2,23	mg
óleo de rícino	1,67	mg	1,67	mg	1,67	mg
Penilpropanolamina	25	mg	25	mg	25	mg
Polivinilpirrolidona	1,34	mg	1,34	mg	1,34	mg
Acetona	526	mg	526	mg	526	mg

Dispersou-se fenilpropanolamina peneirada em soluções de acetona do polímero e plastificante. Aplicaram-se as suspensões de revestimento nos comprimidos numa tina de revestimento. 0 polímero formador de película utilizado neste exemplo era constituído por um terpollmero de (PVC)M, (PVOH)O, em que PVC é cloreto de poli- 10 -

vinilo, PVAC é acetato de polivinilo e PVOH é álcool poliviníli· co. M=31, N-l e 0=2.

A difusão de fenilpropanolamina a partir dos três tipos de comprimidos que têm quantidades de polímero diferentes no revestimento foi seguida pela a aplicação do método de pá descrito na Farmacopeia dos Estados Unidos, 19- rev.,

Mack Publishing Co., Easton Pa., 1975, p. 651 (=USP XX).

Conforme se pode observar na figura anexa, todos os três tipos de comprimidos dão uma libertação rápida do medicamento durante a primeira hora. Depois disso, pode obter-se uma dissolução de libertação lenta durante um extenso período de tempo. A velocidade da libertação lenta pode ser modificada se se variar a quantidade de polímero.

Exemplo 2

Comprimido;

Cefaclorum	340	mg
Avidel PH	20	mg
Sacarose H em po	143	mg
Aerosil	13	mg
Estearina talco 50%	33	mg

Os ingredientes foram misturados num misturador de cone duplo e comprimidos em pastilhas.

Reves tiimento:

Cefaclorum (peneirado) 60 mg

Polímero formador de película 14,3 mg

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Citrato de acetilhutilo 2,7 mg Óleo de rícino 2,2 mg Polivinilpirrolidona 1,9 mg Acetona

0 polímero formador de película era constituído por terpolímero (PVC)M, (PVAO)R, (PVOH)O, em que M=100, N=1 e 0=8.

Exemplo 3

Nitrazepame 6 mg

Comprimido:

Nitrazepame 4 mg

Sacarose em pó 120 mg

Óxido de polietileno 6000 110 mg

Polivinilpirrolidona 5 mg

Estearato de magnésio 2 mg

Os ingredientes, excepto o estearato de Mg, foram misturados e humedecidos com etanol. Depois de secagem, juntou-se estearato de Mg e comprimui-se o pó em pastilhas.

Revestimento:

Polímero formador de película

de acordo com Exemplo 1 9,8 mg

Citrato de acetiltrihutilo 1,87 mg

óleo de rícino 1,40 mg

Nitrazepame (peneirado) 2 mg

— 12 —

•-CRS? ' ' '

Sacarose micronizada 23 mg

Acetona 530 mg

Exemplo 4

0 exemplo que se segue descreve uma preparação na qual estão presentes diversas substâncias activas no núcleo e no revestimento.

0 núcleo do comprimido continha 1 g de cloreto

de potássio.

A suspensão de revestimento tinha a seguinte

composição:

Polímero formador de película de acordo com o Exemplo 1 180g

Sacarose em pó micronizada (dimensão de partículas 1-10

/am) 409 g

Citrato de tributil acetilo 40,9e óleo de rícino 31,2 g Bendroflumetiazida 34,0 g Acetona para 4400 g

0 processo de revestimento realiza-se numa tina de revestimento e 0 fluido de revestimento é aspergido sobre os comprimidos com um dispositivo de aspersão de revestimento fechado. Revestem-se cinco mil comprimidos e 0 peso de membrana médio é de 60 mg por comprimido.

Exemplo 5

Seguiu-se o processo de acordo com 0 Exemplo 1,

- 13 mas utilizou-se nitrocelulose como substância formadora de película em vez do terpolimero.

Exemplo 6

Seguiu-se o processo de acordo com o Exemplo 1 mas utilizou-se acetato de celulose como substâneia formadora de película em vez do terpolimero.

(gráfico)

VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO SEGUNDO 0 EXEMPLO 1

Medicamento liberto (%)

TEMPO (h)

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Claims

REIVINDICAÇÕES

- lâ Processo para a preparação de composição de libertação controlada que tem perfil de libertação bifásico, constituída por um comprimido de medicamento e um revestimento aplicado neste medicamento, no qual o revestimento é constituído essencialmente por um polímero formador de película que á insolúvel em água e em fluidos gastrointestinais e estando incorporado um material criador de poros solúvel em água distribuído aleatoriamente no referido polímero, caracterizado pelo&cto de compreender as fases de dissolução num solvente, preparação de uma suspensão ou solução do material criador de poros que inclui a substância activa e solução do polímero para formar um fluido de revestimento, aplicação do fluido de revestimento sob a forma de uma solução ou suspensão ao comprimido de medicamento e secagem do fluido de revestimento sobre o comprimido para proporcionar um comprimido revestido com polímero que tem um material criador de poros solúvel em água distribuído aleatoriamente no interior do revestimento.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material criador de poros compreender uma substância activa diferente da do núcleo de medicamento.

- 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a substância activa contida no material criador de poros ser a mesma substância que está presente no

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núcleo de medicamento

_ 4a _

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de 0 material criador de poros incluir também uma substância que é solúvel em água e em fluidos gastrointestinais e essencialmente inactiva sob 0 ponto de vista terapêutico na quantidade utilizada, sendo a referida quantidade suficiente para proporcionar um perfil de libertação previamente escolhido.

- 5â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de 0 medicamento contido no núcleo ser cloreto de potássio e de a substância activa incluída no material criador de poros ser um diurético de libertação instantânea.

- 6^ Processo de acordo eom a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a substância activa ser escolhida no grupo que compreende fenilpropanolamina, uma penicilina, cefalosporina, uma benzodiazepina , um antagonista do cálcio e um hipnótico de actuação curta.

- 16 - 7a _

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo facto de 0 polímero formador

de película ser escolhido no grupo que compreende derivados de celulose, polímeros acrílicos e polímeros vinílicos.

- 8- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo facto de o polímero formador de película ser um terpolímero constituído por cloreto de poli· vinilo, acetato de polivinilo e álcool polivinílico.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na Suécia em 6 de Setembro de 1984 sob o n®. 8404467-6.