PT88603B

PT88603B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de azaspiranos e de preparacao de alguns derivados de azaspiranos

Info

Publication number: PT88603B
Application number: PT88603A
Authority: PT
Inventors: David Aaron Schwartz; Alison Mary Badger; Elaine Nicholas Cheeseman; Michael John Dimartino; James Woodrow Dorman; Christopher Kevin Mirabelli; Donald Harold Picker
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1987-09-28
Filing date: 1988-09-27
Publication date: 1992-12-31
Also published as: CY1955A; HUT57722A; DK77090D0; AU2533388A; HK1006274A1; DK77090A; CN1031618C; KR0166336B1; JPH03500290A; HU885889D0; ES2064356T3; ZW12388A1; NO901392D0; DE3852266D1; FI93006C; WO1989002889A1; EP0310321B1; MX9203765A; CN1032437A; KR890701562A

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um derivado de azaspirano de fórmula (I)

Formula (I) onde:

n é 3-7; m é 1 ou 2;

R^ e R£ são iguais ou diferentes e são seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo, de cadeia linear, de cadeia ramificada ou cíclico, desde que o número total de átomos de carbono contidos em R^ e R2, em conjunto, seja 4-10; ou R^ e R2 formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 3-7 átomos de carbono

Rg e são iguais ou diferentes e são seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear contendo 1-3 átomos de carbono; ou Rg e R^ formam juntos um grupo alquilo cíclico

228 SKB 14340-1

-2contendo 4-7 átomos de carbono;

ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se combinar o composto de fórmula (Ί) com o veículo farmaceuticamente aceitável, e a um processo de preparação de alguns derivados de azaspira. no de fórmula I por redução de um composto de fórmula flll).

228

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4,4 < 4

-3MEMÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes da Invenção presente invento refere-se a um análogo do espiroger mânio, não contendo metal, a uma composição farmacêutica contendo este análogo e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, e a um método de tratamento da artrite reu matoide num animal que o necessite, que compreende a administraçao de uma quantidade eficaz de um tal análogo a esse ani^ ma 1.

Geschickter et al», Patente dos E.U.A. n- 4 468 3 93, pu blicada em 28 de Agosto de 1984, reivindica um método de trat£ mento da artrite usando vários análogos de germânio contendo esnirogermânio incluindo:

N-(3-dimetilaminopropil)-2-aza—8,8-dimetil-8-germanoespiro/”4,Sj^decano;

N-(3-dimetilaminopropil)-2-aza-8,8-dietil-8-germanoesoi^ ro/74,5J7decano?

N-(3 -dimetilaminopropil) -2-aza -8,,8-dipropil-8-germanoes. piro/~4, S^decano; e w-f3-dimetilaminopropil)-2-aza-8,8-dibutil-8-germanoespiro_£”4, SJ/decano.

Tenoso et al., Patente dos E.U.A. n² 4 654 333, publica, da em 31 de Março de 1987, reivindica um método para tratamento da esclerose múltipla, que compreende a administração a um paciente sofrendo desse mal, de uma quantidade eficaz no trata. ✓ mento da esclerose múltipla, de um espirogermânio seleccionado entre o grupo consistindo de:

N-(3-dimetilaminopropil)-2-aza-8,8-dimetil-8-germanoespiro/74,5/7óecano;

N-(3-dimetilaminopropil) -2-aza-8,8-dietil-8-germanoesp.i ro/74,5_Vdecano?

N-(3-dimetilaminopropil)-2-aza-8,8-dipropil-8-germanoes

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LF

_4_ pirojC4,5_J7decano; e

N-(3-dimetilaminopropil)-2-aza-8,8-dibutil-8-germanoes piro/~4,5_/decano.

Rice et al., J. Heterocycl. Chem., 10(5) , 731-735 Í1973), (Rice I), descreve a síntese de N-(2-dimetilaminopropil)~8,8-dimetil-2-azaspiro/~4 _f 5_7decano; N-(2-dimetilaminopropil) -8,8-dieti1-2-azaspiro/74,5_7decano, N-(3-dimetilaminopropil)-9,9-diraetil-3-azaspiroZZ5#5_7undecano; e N-(3-dimetilaminopropil)-9,9“dietil-3-azaspiroZ75_#5,77_Undecano. Rice I afirma que a avaliação biológica destas aminas mostrou uma inibição significati. va do crescimento de células cancerosas no crescimento de células cancerosas humanas em cultura de tecido. Não existe qualquer descrição ou sugestão em Rice I de que estas aminas tenham actividade antiartrítica.

Rice et al., J. Heterocycl. Chem., 10(5) , 737-741 (1973); (Rice II), descreve a síntese de N-(2-dimetilaminopropil)-8,8-dimetil-8-sila-2-azaspiro/74,5_7*decano e N-(3-dimetilaminopropil) -9,9-dimetil-9-sila-3 -azaspiro/75,5_Vundecano, e, adicionaJL mente, afirma que a avaliação biológica destes compostos, indicou uma acção citotóxica contra o crescimento de células cancerosas humanas em cultura de tecidos. Não existe qualquer descri, ção ou sugestão em Rice II de que estes compostos tenham activi^ dade antiartrítica.

Rice et al., patente dos S.U.A. n⁹ 3 256 277, publicada em 14 de Junho de 1966, (Rice III), reivindica um composto seleccionado entre o grupo consistindo fl) de um composto com a fórmula

onde À é um anel com pelo menos 5 átomos de carbono, sendo todos os átomos do anel átomos de carbono com excepção de R ; R é seleccionado entre o grupo consistindo de oxigénio e enxofre; X é seleccionado entre o grupo consistindo de pelo menos um hidrogénio, alcoxilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta, a_l cenilo de cadeia curta, cicloalquilo de cadeia curta e arilo mo nocarbccíclico; B é um anel saturado com 5-6 átomos no anel, sen

228 SKB 14340-1

-5do átomos de carbono os átomos do anel B que não são átomos de azoto; Y é seleccionado entre o qrupo consistindo de alquileno e alcenéno com até 6 átomos de carbono; n é 0-1; e R é seleccionado entre o qrupo consistindo de alquilo de cadeia.curta, alcenilo de cadeia curta, cicloalquilo de cadeia curta, cicloalcenilo de cadeia curta, mono- e di-, alquil- ou alcenil- ami no de cadeia curta, um heterocíclo saturado seleccionado entre o qrupo consistindo de morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, tetra-hidrofurilo e os seus derivados substituídos com alquilo e alcenilo de cadeia curta, arilo monocarboOÍclico, naftilo, piridilo, quinolilo, furilo e alcoxilo de cadeia curta; (2) dos sais de adição de ácido não tóxicos de (1); e C3) dos sais quaternários não tóxicos de (1).

Rice III afirma que estes compostos são caracterizados pela sua actividade farmacológica nos sistemas nervoso e cardicj vascular. Não existe qualquer descrição ou sugestão em Rice III que estes compostos tenham actividade antiartrítica,

Rice et al., Patente dos E.U.A. n^s 3 282 947 publicada em 1 de Novembro de 1966, (Rice IV), reivindica um composto com a fórmula

onde R e são seleccionados, cada um, entre o grupo consistindo de:

(a) hidrogénio, fb) alquilo de cadeia curta, fc) aralquilo seleccionado entre o grupo consistindo de piridilo, alquilo de cadeia curta e fenilalquilo de cadeia curta , (d) diaIquilamino de cadeia curta e dialquilenoamino de cadeia curta, ou fe) hidroxialquileno de cadeia curta.

Rice IV afirma que estes compostos são valiosos como in68 228

SKB 14340-1

-6termediários e que tem também actividade farmacológica indefrL nida. Não existe qualquer descrição ou sugestão em Rice IV de que estas aminas tenham actividade antiartrítica.

Rice et al., J. Med. Chem., 6_, 388-402 (1963), (Rice V), descreve a preparação de um grande número de N-dialquilaminoalquilazaspiroalcanos, e afirma que se observou em todo o grupo uma potente actividade farmacológica (embora indefinida) e que particularmente dignos de realce são os efeitos marcantes inibidores do crescimento de certos membros (p. e», 3-(3-dimetilaminopropil-9-t-butil-3-azaspiro/7’5,5_27undecano) em células cancerosas em cultura de tecidos, e os efeitos clínicos objectivos em células cancerosas humanas. Não existe qualquer descrição ou sugestão em Rice (V) de que estes compostos tenham actividade antiartrítica.

Rice et al., J. Heterocycl. Chem., 1^(3), 125-127 (1964) (Rice VI), descreve vias sintéticas de vários 3,9-diazaspiroZ75,5_7undecanos simétricos e não simétricos» Não existe qualquer descrição ou sugestão em Rice VI de que estes compostos tenham qualquer actividade biológica.

Rice et al.. Patente dos E.U.A. n2 3 825 546, publicada em 23 de Julho de 1974, (Rice VII), reivindica um composto com a fórmula estrutural:

R'

TJ 1 Λ _ •x

\ 5

ΪΓ onde

2

R e R são,iguais ou diferentes, grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;

X é silício ou germânio?

II

A e A' são iguais e quer CH₂ quer C n é 0 ou 1,

B é CH^ quando n é um e B é igual a A quando n é zero;

22 8

SKB 14340-1 /-/ ///

-Ί~

R é alquileno ou alcenileno;

3

Y é 2-6 quando R é alquileno e 3-4 quando R é alceni leno;

5

R e R' são iguais ou diferentes e são alquilos de cadeia curta com 1-4 átomos de carbono,, alcenilos de cadeia cur ta com 3-4 átomos de carbono, ou conjuntamente ciclizados for mam um grupo heterocíclico seleccionado entre morfolino, pirrolidino, piperidino e alquilpiperazino (alquilo de cadeia cur ta com 1-4 átomos de carbono) no qual o referido alquilo de ca deia curta está ligado a um átomo de azoto terminal. Rice VII afirma que os sais bis-quaternários destes compostos exibem actividade anti-hipertensora e são particularmente úteis no bloqueamento da actividade gangliónica em cães e noutros animais. Nao existe qualquer descrição ou sugestão em Rice VII de que estes compostos tenham actividade antiartrítica.

Sanwa KK, publicação do Pedido de Patente Europeia n2 Ξ0 186 505 A2, publicada em 2 de Julho de 1986, reivindica uma composição compreendendo um composto de organogermânio representado pela fórmula

R

I c

I

R

I c

I

R

X

CCOH

1-5.

(S)

onde n é um inteiro igual ou superior a quilo, -COOH, -COOR*, fenilo,

1, R é hidrogénio, alO

O e R' é um grupo alquilo de cadeia curta, e um transportador de elevado peso molecular para agentes farmacêuticos. Sanwa KK descreve que estes compostos não têm uma acção aceleradora da imunidade mas, em vez disso, têm uma acção ajustadora ou regula, dora da imunidade.

DiMartino et al.,. j, Pharmacol. Exp. Therapeut.,

236,

228

SKB 14340-1 . X-,

-8103-110 ^19861 referem a capacidade do espirogermânio em induzir células supressoras,

Badger et al., Immunopharmacol., lo, 201-207 ^r1985) referem a geração de células supressoras em ratazanas normais tratadas com espirogermânio.

PCT Publicação do Pedido de Patente ns wo 85/05031 da Australian National University'*, publicado em 21 de Novem bro de 1985, reivindica um método de modulação ou de supressão da resposta imunológica de um animal, que compreende a adminis tração de uma quantidade eficaz de pelo menos um anfifilo que seja capaz de interactúar na superfície de uma célula para modificar as propriedades da sua superfície por forma a inibir ou modificar o reconhecimento de um antigénio pela célula alterada. Preferivelmente, o anfifilo é um surfactante catiónico, tal como um surfactante de amónio quaternário de cadeia dupla.

Gerschickter Pund, Pedido de Patente Britânica n²929 739, publicado em 26 de Junho de 1963, descreve compostos de azaspirano com a estrutura

-CH,

N-R* -N-R' ^fCH2⁾Z“^CH2

onde A é um anel de carbono mono ou biciclico com pelo menos 5 átomos de carbono, X é seleccionado entre um ou mais grupos hidrogénio, alquilo e alcoxilo, n é 0 ou 1, R⁵· é uma cadeia a_l quileno com 2 a 6 átomos de carbono ou uma cadeia alquileno com 2 a 6 átomos de carbono substituída por um grupo hidroxilo num átomo de carbono pelo menos beta em relação a qualquer azoto, e R é dialquilo, cada grupo alquilo do qual tem 1 a 6 átomos de carbono, ou uma cadeia alquileno, formando, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se liga, um anel morfolino, piperidino, pirrolidino ou piperazino, ou um derivado alquil-substituído de qualquer destes contendo de 1 a 6 átomos de carbono no grupo su bstituinte, e os seus sais de adição de ácid© não tóxicos.

A patente de Gerschickter descreve também especificamente o N-(3-dimetilaminopropil)-9-t-butil-3-azaspiro/75,5_2⁷undeca no. A patente de Gerschickter descreve também que estes compos68 228

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-9tos são úteis pela sua actividade farmacológica no sistema ner voso e cardiovascular.

Sumário da Invenção presente invento refere-se ao processo de preparação, de um composto com a fórmula:

Fórmula (IA) onde n é 3-7; m é 1 ou 2;

entre

R₁ e R₂ são iguais ou diferentes e são seleccionados/hi drogénio ou alquilo de cadeia linear, de cadeia ramificada ou cíclico, desde que o número total de átomos de carbono contido em e R^, quando tomados em conjunto, seja 4-10; ou R_T e R₂formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 3-7 átomos de carbono;

Rg e R^ são iguais ou diferentes e sao seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear contendo 1-3 átomos de carbono; ou R^ e R^ formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 4-7 átomos de carbono;

desde que quando R^ e R₂ são Cí-I^CH^ ; R^ e são CH₃ e m é 1 ou 2, n seja diferente de 3; e, adicionalmente,, desde que quando é H; R₂ é (CH₃)₃C, e R^ são CH₃ emé 1 ou 2; n se ja diferente de 3; e ainda, desde que quando R₂ é H, R^ é fCH₃)^C; R₃ e R^ são CH₃ e m é 2, n seja diferente de 3;

ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.

O presente invento refere-se também ao processo de prep£

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-10ração de um composto com a fórmula:

Formula (Tl) onde n é 3-7; m é 1 ou 2;

R^, ^R2' ^5 ^{e S}^° ^{iguais ou} diferentes e são seleccio nados entre hidrogénio ou metilo;

R^ e R^ são iguais ou diferentes e são seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear contendo 1-3 átomos de carbono; ou R^ e R^ formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 4-7 átomos de carbono, ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.

presente invento refere-se também ao processo de preparação de uma composição farmacêutica conpreendendo um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula:

Fórmula(I)

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onde n é 3 -7 ; m é 1 ou 2;

R^ e R₂ sao iguais ou diferentes e são seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear, de cadeia ramific^ da ou cíclico, desde que o número total de átomos de carbono contido em R^ e R₂, quando tomados em conjunto, seja 4—10; ou R^ e R₂ formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 3-7 átomos de carbono;

R₃ e R^ são iguais ou diferentes e são seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear contendo 1-3 átomos de carbono; ou R^ e formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 4-7 átomos de carbono, ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.

presente invento refere-se também ao processo de preparação de uma composição farmacêutica compreeendendo um trans. portador ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula (II).

presente invento refere-se também a um método de tratamento de um animal que necessite de imunomodulação que compreende a administração, a esse animal, de uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula (I) ou com a Fórmula (II) ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Como será reconhecido por um perito na arte todos os compostos com a Fórmula (IA) são abrangidos na definição da Fórmula (I).

Ma Tabela 1, infra, indicam-se os compostos preferidos com a Fórmula (I) e com a Fórmula (II). O composto #02 da Tabe la 1 é especialmente preferido.

Cs sais farmaceuticaraente aceitáveis e a sua preparação são bem conhecidos para os peritos na arte. Os sais farmaceuti camente aceitáveis preferidos para os compostos eom a Fórmula (I) e Fórmula (II) incluem, mas não estão limitados a, hidrocloreto, di-hidrocloreto, citrato, maleato,. lactato, hidrobrometo e sulfato. 0 sal de di-hidrocloreto é especialmente prefe

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r ido.

Cs compostos com a Fórmula (l) e com a Fórmula (II) po dem formar hidratos ou solvatos. á bem conhecido dos peritos na arte que os compostos carregados formam espécies hidratadas quando liofilizados com água, ou formam espécies solvatadas quando concentrados numa solução com um solvente orgânico apro priado.

Os compostos com a Formula (I) e com a Fórmula (II) podem ser preparados de acordo com os métodos que se descrevem nos Exemplos, infra.

Todos os compostos com a Fórmula (I) e com a Fórmula (II) sao úteis no tratamento de um animal, incluindo humanos, necessitado de imunomodulação. Esta actividade de imunomodulação foi verificada utilizando o ensaio da artrite, induzida por adjuvante, em ratazanas, que se resume na Tabela I, e/ou num en saio de actividade de células supressoras que se resume na Tabe la II.

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-13Tabela 1

Actividade de compostos com a Formula (I) e com a Formula flll no Ensaio de Artrite Induzida por Adjuvante

01 02 03	m 1 1 1	n 3 3 3	^CH3^CH2 CH₃ ^CH2^CH2 ch₃(Ch₂)₂ch₂	£&₃ΟΗ₂ ch₃ch₂ch₂ ch₃C_H2)₂ch₂	A ch₃ ch₃	ch₃ ch₃ ch₃	0^57 1,35 0,88	% 30 30
04	1	3	^CH3^CH2⁾3^CH2	^CH3^tH2⁾3^CH2	ch₃	ch₃	0,41	30
05	1	3	(CH₃)₂CHCH₂	Ch₃)₂chch₂	^CH3	CH₃	0,97	30
06	2	3	ch₃ch₂ch₂	^CH3^CH2^CH2	^CH3	^CH3	0,90	30
07	1	3	CH₃CH₂CH₂	CH₃CH₂CH₂	H	H	1,52	30
08	1	3	^CH3^CH2^CH2	CH₃CH₂CH₂	ch₃	H	1,02	30
09	1	3	CH₃CH₂CH₃)CH	ch₃	ch₃	ch₃	1,27	30
10	1	3	ch₃	CH₃CH₂CH₃£H	ch₃	ch₃	2,84	60
11	1	3	^CH3^CH2	^CH3^CH2' 2^CH2	ch₃	^CH	1,15	15
12	1	3	ch₃Ch₂)₂ch₂	ch₃ch₂	ch₃	CH₃	4,00	30
13	1	3	H	CH^H^	ch₃	^CH3	0,78	30
14	1	3	H	ciclo-bexilo	ch₃	ch₃	0,98	30
15	1	3	H	(ch₃)₃c	CH₃	ch₃	0,31	30
16	1	3	(ch₃)₃c	H	ch₃	ch₃	0,90	30
17	1	3	ch₂ch₂ch₂ch₂	^CH2^CH2-	ch₃	^CH3	1,70	60
18	1	3	ch₃ch₂ch₂	^CH3^CH2^CH2	^CH3^CH2	ch₃ch_	1,42	30
19	1	3	^CH3^CH2^CH2	ch₃ch₂ch₂	ch₂(ch₂)₃ ch₂ -	1,89	30
20	1	4	CH₀CH_nCH₀□ 2 2	CH₃CH₂CH₂	ch₃	ch₃	0,45	30
21	1	5	ch₃ch₂ch₂	CH₃CH₂CH₂	ch₃	ch₃	0,82	30

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-14Tabela 1 (Continuação)

22	1	6	CHjCH-CHj	CH₃CH₂CH₂	CK₃	CH₃	1,28	30
23	1	7	CH,CH,CH,	CH₃CH CH	CH₃	CH₃	1,57	30
24	1	3	Espiroadamantano	CH₃	ch₃	0,76	30
25	1	3	Adamantano		ch₃	ch₃	0,33	3c
26	1	3	Biciclo(3.3	.1.)nonan-9-ona	ch₃	ch₃	0,92	30
27	1	3	ch₃ch₂ch₂	CH₃CH₂CH₂	-^cH₂CH₂)₂	^CH2“	1,03	30
28	1	6	ch₃ch₂ch₂	CH₃CH₂CH₂	-^CH2^(CHh	_Ch₂-	0,63	30
29	1	6	^CH3^CH2^CH2	CH₃CH₂CH₂	-^ch2^ChA	CH₂-	n.t.
30	1	3	ch₃ch₂	^CH3^CH2	^ch2^<ch2>2	^CH2-	n.t.
31	1	3	^CH3^CH2	^CH3^CH2	-^CH2^tCH2⁾3	^CH2	n.t.
32	1	3	^CH3^CH2	ch₃ch₂	^CH3^CH2	ch₃ch₂	n.t.

n.t. = não testado al £ = número do composto. Os compostos números 01 a 23 e 27 a 33 correspondem a compostos com a Formula fl).

b) % de inibição da pata direita da ratazana AA fDia 16) em relação ao Sspirogermânio (d,e).

c' Dose (mg/Kg).

dd Ξlaboração/Modificação do Teste

A artrite de adjuvante é produzida por uma única injecção intradérmica de 0,75 mg de M. butyricum, em suspensão em óleo de parafina branca (N.F. ΙθνβΊ, numa almofada da pata traseira fesquerda). A pata injectada torna-se inflamada (maior volume> e atinge uma dimensão máxima em 3-5 dias (lesão primária). Os animais exibem uma diminuição no aumento de peso do corpo durante este período inicial. A artrite de adjuvante (lesão secundária) ocorre após um período de aproximadamente 10 dias, e é caracterizada nela inflamação dos locais não injectados (pata traseira direita), diminuição no peso do corpo e por aumentos adicionais no volume da pata traseira injectada.

Administram-se os compostos teste diariamente, começando no dia da injecção de adjuvante, durante 17 dias, com exclusão dos dias 4, 5, 11 e 12, durante 11 dias consecutivos ou durante 17

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SKB 1434C-1

-15dias consecutivos. A actividade da droga na lesão primária (pa. ta esquerda-dia 3) e secundária (pata direita-dia 16} é determinada comparando os volumes das patas do grupo tratado com um grupo artrítico de controlo (veículo^. Medem-se os volumes das patas traseiras por imersão da pata num reservatório de mercúrio ou água e registo do deslocamento subsequente.

e) Definição da actividade significativa

Considera-se que o composto tem actividade anti-artrítica se produz uma diminuição estatisticamente significativa fp< <C,C5) de trinta por cento (30%), ou mais, nos volumes das patas traseiras inflamadas ou nos números de artríticos dos grupos tratados quando comparados com os controlos artríticos. 0 nível de diferença significativa entre os grupos tratados e os gruoos de controlo é determinado pelo teste do t” de Student. As modificações do peso de corpo a partir do dia 0 são também estatisticamente comparadas com o grupo artrítico de controlo. A % de inibição de um composto com a Fórmula (I) ou com a Fórmula (II) no dia 16 (pata direita) é dividido pela actividade do espirogermánio no dia 16 por forma a obter-se um perfil de actividade relativa. Nota: em alguns ensaios, usou-se o Comp os. to £2 da Tabela I como padrão em vez do espirogermânio (EG) . O Composto #2 é 1,35 vezes melhor do que o EG no modelo da ratazana A.A. Deste modo, todas as actividades dos compostos foram normalizadas em relação ao EG multiplicando-as por este factor

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-16Tabela 2

Actividade de célula supressora por compostos com a Fórmula (i) e com a Fórmula fll) fC)

COMPOSTO número

DOSS

Actividade de célula sunressora (b)

1	30 mg/Kg	88
2	30 mg/Kg	172
3	3o mg/Kg	176
4	7,5mg/Kg	118
5	30 mg/Kg	162
6	30 mg/Kg	15 8
7	30 mg^zKg	217
8	15 mg ./Kg	67
9	3o mg^zKg	13 2
10	30 mg^zKg	112
11	15 mg/Kg	13 9
12	15 mg/'Kg	172
13	15 mg ^zKg	96
14		n.t»
15		n.t.
16		n.t.
17		n.t.
18	3 o mg/Kg	201
19	3 0 mg ^zKg	241
20	30 mg ^zKg	178
21	30 mg^zKg	177
22	15 mg ^z'Kg	141

228

SKB 14340-1

Á_-^í'

-17Tabela 2 (Continuação)

Actividade de célula supressora por compostos com a Fórmula (i) e com a Fórmula (II) (C)

CCMP0STC^ía) número	DOSE	Actividade de supressora	célula (b)
23	30 mg/Kg	146
24	30 mg/Kg	84
25	30 mg/Kg	52
26	3o mg/Kg	7
27	30 mg /'Kg	13 9
28	30 mg/Kg	24
29	3o mg/Kg	22
30	3o mg/Kg	77
31	30 mg/Kg	64
32	3o mg/Kg	83

n.t. = nao testado.

(a) As estruturas dos compostos sao as indicadas na Tabela I.

(b) A actividade de célula supressora é calculada da seguinte forma. Representou-se a percentagem de supressão (variável dependente) em função do logaritmo (base ej do número de células supressoras (variável independente) e determinou-se a área sob a curva (ASC) definida pelos pontos experimentais desta representação pela regra dos trapézios. A regra dos trapézios permite a obtenção da ASC pela soma das áreas dos trapézios cujos vértices se localizam em va lores adjacentes da variável independente e nos valores correspondentes da variável dependente. Todos os resulta-

228

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-18dos foram normalizados em relação ao espirogermânio (EG).

Sm alguns ensaios usou-se o composto #2 da Tabela 1 como padrão em vez do espirogermânio. 0 composto #2 é 1,72 vezes melhor do que o EG no ensaio de célula supressora, Des. te modo todas as actividades dos compostos foram normaliza das em relação ao EG multiplicando-as por este factor <i. e., EG = 100? Composto #2 = 172).

(c) 0 ensaio utilizado para testar os compostos com a Formula (I) e com a Fórmula fu) para determinar a sua capacidade de geração de células supressoras, é o que se descreve em 3adger et al., Immunopharmacology, 10, 201-207 Γ1985). Resumi damente:

Obtiveram-se ratazanas Lewis, machos consanguíneos no Charles River Breeding Laboratories (Wilmington, MA, U.S.A.). As ratazanas foram mantidas a água e com uma alimentação de rotina para ratazanas e usaram-se com 6 a 8 semanas de idade (160-180 g) . Em qualquer dos ensaios usaram-se apenas ratazanas com a mesma idade, da mesma estirpe e sexo. Obteve-se concanavalina A (Con A) na Pharmacia Fine Chemicals (Piscataway, NJ)^W e dissolveu-se em RPMI-1640 (Flow Laboratories, Rockville, MD) e esta solução foi suplementada com penicilina, estreptomi cina e L-glutamina (Grand Island Biological Co., Grand Island, NY“) e com 10% de soro de vitelo fetal inactivado por calor (562C, 3o min). Este meio será aqui depois designado por RPMI-10. Para o tratamento in vivo dissolveram-se os compostos em tragacanto e administraram-se oralmente uma vez ao dia. Sstabeleceram-se células do baço de animais tratados com os compostos, com a Fórmula (I) e com a Formula (II), em RPMI-10 numa concentração 6 de 5x10 ^zml. Os testes de co-cultura para determinação de células supressoras realizam-se adicionando primeiro numeros variáveis de células supressoras putativas <0,15 5 a 5xlo ) a placas de microtítulo de 96 cavidades de fundo redondo (Limbro, Flow Labs) em 100/Xl de RPMI-10. Irradiaram-se depois estas células (2000 Rad) numa célula Gamma 40 com uma fonte de Cs 137. A estas culturas adi/./'

22 8 3 -

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-195 cionaram-se 5x10 células normais e uma concentração óptima de Con A(5 jmg/ml), e ajustou-se o volume final a 200/Al. Incubaram-se as culturas de células 72 horas a 37^C numa atmosfera de 5% de C0„ e pulsaram-se com #

0,5 pCi de /7 Hj7timidina (actividade específica 1,9 Ci/mmole? Schwarz/Mann, Orangeburg, NY) durante as últimas 16 horas de cultura. Colheram-se as células num colector automático de amostras múltiplas e contou-se a radioactividade associada às células num contador de cintilação de líquido Beckman. A actividade supressora é determinada por comparação do cpm de co-culturas con tendo células não tratadas com o das culturas contendo células tratadas, pelo teste do t de Student.

A Tabela 2 anterior, mostra a actividade de vários com postos com a Fórmula (I) e com a Fórmula (II) na geração de células supressoras in vivo. Por ‘tjeração de células supressoras entende-se o facto de o composto induzir uma actividade do tipo da célula supressora, p.e., de uma célula que seja ca paz de suprimir a função imunológica de uma célula normal num teste de co-cultura in vitro tal como o que se descreve em Rã. ch e Pierce, J. Exp, Med., 137, 649 (1973), Estabeleceram-se as células do baço de animais tratados, em várias concentrações, com células normais. Estas células supressoras são também capazes de inibir reacções mistas de linfócitos, a síntese de anticorpos e respostas de hiper-sensifoilidade do tipo retar dado.

O presente invento refere-se também ao processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula (l) ou com a Formula '11) .

Administra-se um composto com a Fórmula (I) ou com a Formula (li) numa forma de dosagem convencional preparada por combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz (i.e. uma

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-20 — quantidade imunomoduladoramente eficaz) de um composto com a fórmula (I) ou com a Fórmula (II) (“ingrediente activo) com transnortadores ou diluentes farmacêuticos convencionais de acordo com procedimentos convencionais» Sstes procedimentos p£ dem envolver a mistura, a granulação e a compressão ou a disso lução dos ingredientes, conforme apropriado por forma a obter a preparação desejada.

transportador farmacêutico utilizado pode ser, por exemplo, quer sólido quer líquido. A lactose, caulino, sacarose, talco, gelatina, ãgar, pectina, acãcia, estearato de magné sio, ácido esteárico, etc, são exemplos de transportadores sólidos, O xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, água, etc, são exemplos de transportadores líquidos. Similarmente, o tran£ portador ou diluente pode incluir material retardador bem conhe eido na arte, tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo sozinho ou conjuntamente com uma cêra, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metacrilato de metilp etc.

Podem utilizar-se uma grande variedade de formas farmacêuticas. Assim, se se usa um transportador sólido, a preparação pode ser prensada, colocada numa cápsula de gelatina dura na forma de pó ou de pelotas ou na forma de uma pastilha ou tro cisco. A quantidade de transportador sólido variará grandemente, mas será preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se se usa um transnortador líquido, a preparação, estará na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, solução, ou suspensão estéril injectável, numa ampola ou frasco, ou sus pensão num líquido não aquoso.

Para obter uma forma de dosagem, solúvel em água, estável, dissolve-se um sal farmaceuticamente aceitável de um comnosto com a Fórmula (i) ou com a Fórmula (li) numa solução aquo sa de um ácido orgânico ou inorgânico, tal como uma solução 0,3 M de ácido succínico, ou preferivelmente, de ácido cítrico. Se não está disponível uma forma de sal solúvel, dissolve-se o com posto com a Fórmula (t) ou com a Fórmula (ll) num co-solvente adequado ou em combinações de solventes adequados. Exemplos des

8 22 8 .·,·,?

J ¹ ‘ SKB 14340-1 G7..///7--

-21tes co-solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, álcool, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polissorbato 80, glicerina, etc* em concentrações compreendidas entre 0-60% do volume total.

Preferivelmente, cada unidade de dosagem parenteral con terá o ingrediente activo numa quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 5C0 mg. Preferivelmente, cada unidade de dosagem oral conterá o ingrediente activo numa quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg.

Todos os compostos com a Fórmula fl) e com a Fórmula ÍIT) são activos como agentes imunomoduladores em animais, incluindo em humanos, que necessitem desta imunomodulação, quando se administram estes compostos a estes animais de acordo com o método do presente invento. Por o termo agente ímunomodula^ dor entende-se que cada um dos compostos com a Fórmula fl) ou com a Fórmula fil) é capaz de induzir a supressão imunológica via indução de actividade do tipo da de células supressoras ftal como é evidenciado pela sua actividade no test© de célula supressora que se descreve na Tabela II) e/ou via a produção de uma diminuição, estatisticamente significativa, na inflamação da lesão secundária da resposta mediada pelo sistema imuno lógico no teste da artrite induzida por adjuvante (vêr Tabela I). As indicações para terapia usando um agente imunomodulador incluem mas não estão limitadas ao tratamento dos seguintes estados de doença i • artrite reumatóide . luous eritematoso sistémico . esclerose múltipla • rejeição aguda de transplantes . miastenia gravis • esclerose sistémica progressiva • mieloma múltiplo . dermatite atópica . hiperimunoglobina Ξ . hepatite crónica activa negativa para o antigénio da hepatite B

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-22. tiroidite de Hashimoto . febre familiar do Mediterrâneo . Doença de Grave . anemia hemolítica auto-imune . cirrose biliar orimária • doença inflamatória do intestino.

presente invento refere-se também ao uso de um composto com a Fórmula <1) ou com a Formula fll) no tratamento de um animal necessitado de imunomodulação, incluindo humanos e outros mamíferos que compreende a administração a esse animal de uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula fi) ou com a Fórmula <II) ou de um seu sal, hidrato, ou solvato, farmaceuticamente aceitável. Pelo termo •tratamento entende-se a ✓

terapia profilática ou terapêutica. Administra-se o composto com a Fórmula fI) ou com a Fórmula (II) a um animal que necessite de um tratamento imunomodulador, numa quantidade suficien te para produzir esta imunomodulação num grau terapêutico ou profilático. Podem administrar-se estes compostos com a Formula (I) e com a Fórmula (II) a esse animal numa forma de dosagem convencional preparada por combinação de um composto com a Fórmula (I) ou com a Fórmula (II), com um transportador ou diluente convencional farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas conhecidas. Será de reconhecer por um perito na artê que a forma e o carácter do transportador ou diluente farmaceu ticamente aceitável é ditada pela quantidade de ingrediente activo com o qual se pretende combinar, pela via de administra^ ção e por outras variáveis bem conhecidas.

A via de administração de um composto com a Fórmula (i) ou com a Fórmula (II) pode ser oral, parenteral, por inalação ou tópica, o termo parenteral, tal como é aqui utilizado, inclui a administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, rectal, vaginal ou intraperitoneal. Preferem-se geralmente as formas subcutânea e intramuscular de administração parenteral. 0 regi me diário de dosagem parenteral para um composto será preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg por dia. 0 regjí me diário de dosagem oral será preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg.

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-230s compostos com a Fórmula (l) e com a Fórmula (XI) po dem também ser administrados por inalação. Por “inalação¹* entende-se a administração por inalação intranasal e oral. As formas de dosagem apropriadas para esta administração, tais como uma formulação de aerosol ou um inalador de dose controlada, podem ser preparadas por técnicas convencionais. A quan tidade de dosagem diária preferida, de um composto com a Fórmula (I) ou com a Fórmula (II), administrada por inalação é de cerca de lc mg a cerca de 100 mg por dia.

Cs compostos com a Fórmula fl) e com a Fórmula (II) po dem também ser administrados topicamente.

A quantidade de um composto com a Fórmula (l) ou com a Fórmula (II) faqui depois designado por ingrediente activo) requerida para o efeito terapêutico por administração tópica variará como é óbvio, com o composto escolhido, com a natureza e a gravidade da condição inflamatória e com o animal que está a ser sujeito a tratamento, e está sujeita em último caso, à descrição do médico. Uma dose imunomoduladora adequada de um composto com a Fórmula (I) ou com a Fórmula (II) é de 1,5 frg a 500 mg de base por kilograma de peso de corpo, para admi nistração tópica, sendo a dosagem mais preferida de 1 P-g a 500 mg/Kg de peso do corpo do animal, por exemplo, de 5 pig a 25 mg/Kg; administrada duas ou três vezes ao dia. Para aplicação na pele, podem aplicar-se de 1 /Hg a vários mg de ingrediente activo, por aplicação, preferivelmente de 10 jug a 100 jLLg por aplicação.

Por administração tópica entende-se a administração não sistémica e inclui a aplicação de um composto com a Fórmula (I) ou com a Fórmula (II) externamente à epiderme, è cavidade bucal, e a instilação de um destes compostos no ouvido, olho e nariz, e todas as formas de administração do composto onde este não entre significativamente na corrente sanguínea. Por administração sistémica entende-se a administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Smbora seja possível administrar um ingrediente activo sozinho, na forma do produto químico original, é preferível

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-24apresentá-lo na forma de uma formulação farmacêutica. 0 ingre diente activo pode constituir, para administração tópica, de 0,001% a 10% p/p, p.e., de 1% a 2%, em peso, de formulação, ainda que possa constituir tanto quanto 10% p/p mas, preferivelmente, não mais do que 5% p/p e mais preferivelmente de 0,1% a 1% p/p de formulação.

As formulações tópicas do presente invento,· tanto para uso veterinário como para uso em medicina humana, compreendem um ingrediente activo conjuntamente com um ou mais transporta dores aceitáveis para o ingrediente activo, e facultativamente quaisquer outros ingredientes terapêuticos. Os transportadores têm de ser ••aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao seu recipiente.

As formulações adequadas para administração tópica inclu em as preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para penetração através da pele no local onde o tratamento é necessário tais como: linimentos, loções, cremes , pomadas ou pastas, e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz.

As gotas de acordo com o presente invento podem compreender soluções ou suspensões, aquosas ou oleosas, estéreis e podem ser preparadas por dissolução do ingrediente activo numa solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou de qualquer outro conservante adequado e preferivelmen te incluindo um agente surfacto-activo. A solução resultante pode depois ser clarificada por filtração, transferida para um recipiente adequado que é então fechado e esterilizado em auto clave ou mantendo-o a uma temperatura de 90-l00⁹C durante meia hora. Alternativamente, a solução pode ser esterilizada por filtração e transferida para o recipiente por uma técnica asse ptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são o nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,C02%), cloreto de benzalcónio (0,01%) e o acetato de cio ro-hexidina (0,01%). Solventes adequados para a preparação’ de uma solução oleosa incluem o glicerol, álcool diluído e propilenoglicol.

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As loções de acordo com o presente invento incluem as loções adequadas para aplicação na pele ou no olho. Uma loção para o olho pode compreender uma solução estéril aquosa, contendo facultativamente um bactericida, e pode ser preparada por métodos similares aos utilizados na preparação de gotas.

As loções ou linimentos para aplicação na pele podem também incluir um agente para acelerar a secagem e para arrefecer a pele, tais como um álcool ou acetona, e/ou um humidificador tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de castor ou óleo de amendoim .

Os cremes, pomadas ou pastas de acordo com o presente invento são formulações semi-sólidas do ingrediente activo pa. ra aplicação externa. Podem ser preparados misturando o ingre diente activo, finamente dividido ou na forma de pó, sozinho ou em solução ou suspensão num fluído aquoso ou não aquoso, com o auxílio de maquinaria adequada, com uma base gordurosa ou não gordurosa. A base pode compreender hidrocarbonetos· tais como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, céra de abelha, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural tal como óleo de amêndoa, milho, amendoim , castor ou óleo de oliva; lanolina ou seus derivados, ou um ácido gordo tal como ácido esteárico ou ácido oleico conjuntamente com um álcool tal como propilenoglicol ou macrogoles. A formulação pode incorporar qualquer agente surfacto-activo adequado tal como um surfactante aniónico, catiónico ou não iónico tal como ésteres de sorbitano ou seus derivados de polioxietileno. Podem também incluir-se agentes de suspensão tais como gomas naturais, deri vados de celulose ou materiais inorgânicos tais como sílicas silicaceas, e outros ingredientes tais como lanolina.

Será reconhecido por um perito na arte que a quantidade óptima e o espaçamento das dosagens individuais do composto com a Fórmula fl) ou com a Fórmula fil) serão determinados pela natureza e gravidade da condição que está a ser tratada, pela forma, via e local de administração, e pelo animal particular que está a ser tratado, e que estes óptimos podem ser determinados por técnicas convencionais. Será também de notar

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-26por um perito na arte que o curso óptimo de tratamento, i.e., o número de doses do composto com a Fórmula (I) ou com a Formu la (II) administrada por dia durante um número definido de dias, pode ser determinado pelos peritos na arte usando testes convencionais de determinação do curso do tratamento.

Sem qualquer outra elaboração adicional, crê-se que um perito na arte pode, usando a descrição anterior, utilizar o presente invento ao seu máximo de aplicabilidade. Os Exemplos seguintes são deste modo apresentados como meramente ilustrativos e não constituem de modo nenhum uma limitação dos objectivos do presente invento.

EXEMPLOS

I. EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES

EXEMPLO A - COMPOSIÇÃO NA FORMA DE CÁPSULA

Uma composição farmacêutica do presente invento na for ma de uma cápsula é preparada enchendo uma cápsula de gelatina dura, de duas peças, convencional, com 5o mg de um composto com a Formula fl) ou com a Fórmula fll), na forma de pó,

11C mg de lactose, 32 mg de talco e 8 mg de estearato de magné. sio.

EXEMPLO B - COMPOSIÇÃO PARENTERAL INJECTÃVEL

Uma composição farmacêutica do presente invento numa forma adequada para administração por injecção é preparada agi tando 1,5°Z, em peso, de um composto com a Fórmula (i) ou com a Fórmula ^rii) em 10%, em volume, de propilenoglicol em água. A solução é esterilizada por filtração.

EXEMPLO C - COMPOSIÇÃO hã FORMA DS POMADA

Composto com a Formula fl) ou com a Fórmula (II) l,0g

Parafina mole branca até 100 g

Dispersa-se o composto com a Fórmula fl) ou com a Fórmu la (II) num pequeno volume de veículo e incorpora-se gradualmente no resto do veículo para produzir um produto suave e ho68 228

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-27mogéneo. Usa-se depois a dispersão para encher tubos metálicos flexíveis.

SXSMPLO D - COMPOSIÇÃO NA FORMA CRSME TÓPICO Composto com a Fórmula <i)

ou com a Fórmula (II) 1/0 g Polawax GP200 20,0 g Lanolina anidra 2,0 g Cêra de abelha branca 2,5 g Hidroxibenzoato de metilo 0,1 g Ãgua destilada até 100 g

Aquecem-se conjuntamente a polawax, a cêra de abelha e a lanolina a 60²C. Adiciona-se uma solução de hidroxibenzoato de metilo e homogeniza-se usando uma agitação de alta velocidade. Deixa-se depois a temperatura baixar até 50 ²C. Adiciona-se depois o composto com a Fórmula (i) ou com a Formula,(xr) e dispersa-se na mistura, e deixa-se depois arrefecer a composição com agitação de baixa velocidade.

SXSMPLO Ξ - COMPOSIÇÃO NA FORMA DS LOÇÃO TÓPICA

Composto com a Fórmula (i)

ou com a Fórmula (II) 1,0 g Monolaurato de sorbitano 0,6 g Polissorbato 20 0,6 g Ãlcool de cetoestearilo 1,2 g Glicerina 6,0 g Hidroxibenzoato de metilo 0,2 g Ãgua purificada B.P. até ΙΟΟ,ΟτηΙ

Dissolveram-se o hidroxibenzoato de metilo e a glicerina em 70 ml de água a 75²C. Fundem-se conjuntamente o monolaurato de sorbitano, o polissorbato 20 e o álcool de cetoesteari lo a 75sc e adicionam-se à solução aquosa. Homogeniza-se a emulsão resultante^ deixa-se arrefecer com agitação contínua e adiciona-se o composto com a Fórmula (I) ou com a Fórmula (IX) na forma de uma suspensão na restante água. Agita-se toda a suspensão até estar homogénea.

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-28SX5MPLO F - COMPOSIÇÃO NA FORMA DB GOTAS PARA OS OLHOS

Composto com a Formula (i) ou com a Fórmula (II) 0,5 g

Hidroxibenzoato de metilo O,Olg

Hidroxibenzoato de propilo 0,04g

Agua purificada B.P. até lOO,OOml (B.P. = British Pharmacopia¹')

Dissolvem-se os hidroxibenzoatos de metilo e propilo em 70 ml de água purificada a 75aç e deixa-se arrefecer a solu ção resultante. Adiciona-se depois o composto com a Formula (I) ou com a Fórmula (II), e esteriliza-se a solução por filtração através de um filtro de membrana (0,22 y<m de diâmetro de poro) e embala-se assepticamente em recipientes estéreis adequados·

EXEMPLO G - COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO POR INALAÇÃO

Para um recipiente de aerossol com uma capacidade de 15_ -20 ml: misturam-se 10 mg de um composto com a Fórmula (I) ou com a Fórmula (II) com 0,2-0,2% de um agente lubrificante, tal como polissorbato 85 ou ácido oleico, e dispersa-se esta mistura num propulsor, tal como freon, preferivelmente, numa combinação de 1,2-diclorotetrafluoroetano e de difluoroclororne tano e coloca-se num recipiente de aerossol apropriado, adapta^ do para administração por inalação quer intranasal quer oral,

EXEMPLO H - COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO POR INALAÇÃO

Para um recipiente de aerossol com uma capacidade de 15 -20 ml: dissolvem-se lo mg de um composto com a Fórmula (I) ou com a Formula (li) em etanol (6-8 ml), adicionam-se 0,1-0,2% de um agente lubrificante, tal como polissorbato 85 ou ácido oleico; e dispersa-se a mistura num propulsor tal como freon, preferivelmente, numa combinação de 1,2-diclorotetrafluoroetano e difluoroclorometano, e coloca-se num recipiente de aerossol apropriado adaptado para administração por inalação quer intranasal quer oral.

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-29II. ÉXSNPLOS SINTÉTICOS

Nos Sxemplos seguintes, a temperatura está em graus cen tígrados fsc). Nas Tabelas III e IV, indicam-se as análises elementares e os pontos de fusão dos compostos com a Fórmula (I) e com a Fórmula (II) preparados de acordo com os exemplos sintéticos seguintes.

hidreto de sódio, o iodeto de trimetilsulfoxónio, a metilvinilcetona, o cianoacetato de etilo, a morfolina, o hidreto de litio e alumínio, o eterato de trifluoreto de boro, a heptano-4-ona a nonano-5-ona, a undecano-6-ona, a 4-(l,l-dimetiletil)ciclo-hexanona, a 4-ciclo-hexilcicIo-hexanona, o valeraldeído, o brometo de alilo, o dodecanal, o 2,3-dimetilvaleraldeído, o 2-etilbutiraldeído, o 2-etil-hexanal, a adamantona a bicilo/3.3.f7nonano-9-ona, a 3-dimetilaminopropilamina, a 3-dietilaminopropilamina, a di-isobutilamina, a 2,6-dimetil-heptano-4-ona, a ciclo-heptanona, o anidrido acético, o triton B e a 3-metilaminopropilamina, foram adquiridos em Aldrich Chemi cais (Nilwaukee, Wisconsin, U.S.A.). A 3-(1-piperidina)-propilamina, foi sintetizada pela redução com hidreto de litio e alu mínio de 1-piperidinopropionitrilo (Aldrich Chemicals; Milwaukee Wisconsin, U.S.A.).

A 4-dimetilaminobutilamina e a 6-dimetilamino-hexilamina foram adquiridas em Pfaltz e Bauer (Waterbury, Connecticut, U.S.A.). A 5-dimetilaminopentilamina e a 7-dimetilamino-heptilamina foram adquiridas em Karl Industries (Aurora, Ohio,

U.S.A.).

A 3-aminopropanitrilo e a 3-(1-pirrolidino)propilamina foram adquiridos em Alfa Chemicals (Danvers, Kassachusetts, U.S.A·), A 6-(l-piperidino)hexilamina foi preparada em dois passos pela alquilação de 6-bromo-hexilamina (Aldrich Chemicals'' com piperidina e redução subsequente de hidreto de litio e alumínio. Preparou-se similarmente a 6-(l-pirrolidino)hexilami na a partir de bromonitrilo e pirrolidina.

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-30 —

Secção 1: Síntese de ciclo-hexanonas 4,4-dissubstituídas

No esquema 1 representa-se a síntese genérica de ciclo -hexanonas 4,4-dissubstituídas a partir quer de uma cetona co mercialmente disponível ou de aldeído p<,oZ-dissubstituído.

Esquema 1

R, ((CH₃)₃S⁺O)T“ ⁰

--►

NaH,DKS0

R₂

BF₃0Bt₂

Benzeno

3/

Triton B metilvinilcetona ter-butanol ou metilviniIcetona H^SO^fcat)

H₂,1O% Pd/C

Acetato de etilo

^R1 ^R2 ciclo-hexanonas seguintes a disponíveis que se indicam.

Cetona

2,6-dimetil-heptano-4-ona nonano-5-ona undecano-6-ona ciclo-heptanona 2-adamantona

Nos Exemplos 1-5 seguintes descreve-se especificamente a síntese de 4,4-dipropilciõIo-hexanona a partir de heptano-4-ona. Contudo tem-se usado esta metodologia para preparar as partir das cetonas comercialmente

C iclo-hexanona

4.4- bis{2-metilpropil)4.4- dibutil4.4- dipentilespir 0/7*5 · 6_7dodecano-3 -ona espiro(ciclo-hexano—l_r2‘-triciclof~2> .3 .1.1.3* Ί —⁷decano-4 —ona )

Nos casos seguintes estavam disponíveis os aldeídos o£,az-dissubstituídos e sintetizaram-se as ciclo-hexanonas 4,4-dissubstituídas:

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SKB 1434C-1 aIdeído

2-etilbutiraldeído

2-etil-hexanal

2,3-dimetilvaleraIdeído

-31c iclo-hexanona

4,4-dietil4-butil-4-etil4-metil-4-f1-metilpropil)

No Esquema 2 descreve-se uma segunda via, com melhor redimento, especificamente para a síntese do 2-propilpentanal. Os procedimentos estão indicados nos Exemplos 5 e 6.

Esquema 2

H

t olue no refluxo,-H^O

1) brometo de alilo_1 acetonitrilo

2) H₃0’

H„,1O^C/ Pd/C —— ---1

EtOAc

Exemplo 1; 2-Propil-l,2-epoxipentano

A uma mistura, agitada mecanicamente, de hidreto de só dio (1,1 equivalentes) e de iodeto de trimetilsulfoxónio (1 equivalente), adicionou-se lentamente, sob uma atmosfera iner te, sulfóxido de dimetilo (1 l^zmole). Seguiu-se uma libertação vigorosa de hidrogénio e, após a libertação do gás estar completa, adicionou-se heptano-4-ona (0,4 equivalentes) e aque ceu-se a mistura reaccional a 75sc durante 3-24 horas. Adicionou-se a mistura reaccional a água (3-5 volumes) e extractou-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se o

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-32produto desejado f 85% de rendimento) que foi usado sem qualquer purificação adicional.

Sxemplo 2: 2-Propilpentanal

À uma solução vigorosamente agitada de 2-propil-1,2-ep<) xipentano f 1 equivalente ), preparado como no Sxemplo 1, em benzeno arrefecido a o^sC, adicionou-se uma solução de eterato de trifluoreto de boro f0,5 equivalentes) em benzeno. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 minuto e extinguiu-se pela adição de água. Após a separação das fases, lavou-se a fase or gânica com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo incolor. Destilou-se o óleo obtendo-se o produto desejado na forma de um óleo incolor; 75% de rendimento; ponto de ebulição <p. eb.) 6o-63^C/o,l mm.

Sxemplo 3: 4,4-nipropilciclo-hex-2-enona

Método 1: A uma solução de uma base fTriton B, 0,05 equivalentes) em ter-butanol, adicionou-se concorrentemente, a par tir de funis de adição separados, 2-propilpentanal fl equivale te), preparado como se descreveu no Sxemplo 2, e metilvinilcet na (1,2 equivalentes), durante 1 hora por forma a que a tempera tura não subisse acima dos 15sc. A mistura reaccional adicionou -se subsequentemente ácido clorídrico concentrado (0,02-0,2 equivalentes) e concentrou-se a solução até se obter um óleo viscoso. Dissolveu-se o óleo em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com solução 0,5 M de hidróxido de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou -se obtendo-se, após uma destilação Kugelrohr, o produto desejado; p. eb. 75-8O^eC/O,O5 mm; rendimento de 20-35%.

Método 2; A uma solução de 2-propilpentanal fl equivalente) e de metilvinilcetona (1 equivalente) em benzeno (400 ml/mole) adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (3 ml/mole). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo usando uma ratoeira de Dean-Stark para a água. Continuou-se o refluxo durante 3-5 horas até não se observar mais a separação da água. Arrefeceu-se a mistura reaccional preta até à temperatura ambiente e lavou-se ci ol

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SKB 14340-1

-33com solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo castanho escuro. Destilou-se o óleo por uma destilação de Kugelrohr obtendo-se o produto desejado na forma de um óleo incolor; p. eb. 75-852C/o,075 mm; 65-75% de rendimen to.

Exemplo 4: 4,4-Dipropilciclo-hexanona

A uma suspensão de 10% de paládio em carvão activado (0,1 equivalentes) em acetato de etilo adicionou-se 4,4-dipropilciclo-hex-2-enona, preparada como se descreveu no Exemplo 3. Hidrogenou-se a mistura reaccional a 300 N/m de hidrogénio, num dispositivo de hidrogenação de Parr, à temperatura ambiente até cessar a tomada de hidrogénio (o,5-5 horas). Removeu-se o catalisador por filtração através de celite e concentrou-se o filtrado obtendo-se o produto desejado na forma de um óleo inc£ lor. Usou-se o produto sem qualquer purificação adicional. 98% de rendimento.

Exemplo 5; 2-Propilpent-4-ena1

Combinaram-se tolueno, valeraldeído (1 equivalente) e 8i-isobutilamina (1 equivalente) e aqueceram-se ao refluxo usando uma ratoeira de Dean-Stark para a água. Continuou-se o aquecimento até a água deixar de ser recolhida na ratoeira (recolheu-se um equivalente de água). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e removeu-se o tolueno sob pressão reduzida. Ao resíduo incolor adicionou-se acetonitrilo (SOC mlAnol) seguindo-se brometo de alilo (1,5 equivalentes). Aqueceu-se a mistura reaccional, ao refluxo, durante 16-24 horas .

Tratou-se a mistura reaccional com uma solução tampão ((ácido acético (60 ml)/acetato de sódio (30 g)/água (300 ml) }/ /mole) e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se a solução castanho-alaranjado claro até à temperatura ambiente e adicionaram-se acetato de etilo (300 ml/mole) e salmoura (150 ml/mole). Lavou-se subsequentemente a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso a 10%, água, solução aquosa saturada de bicar

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SKB 14340-1

-34bonato de sódio e salmoura. Secou-se o extracto orgânico com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se ura óleo castanho. Sujeitou-se o óleo a destilação fraccionada obtendo-se o produto desejado; p. eb. 68-73sc/3o mm; 50% de rendimento.

Sxemplo 6; 2-Propilpentanal

Carregou-se um vaso de hidrogenação de Parr com 10% de paládio em carvão activado (0,1 equivalente) e com acetato de etilo. Adicionou-se uma solução de 2-propilpent-4-enal, preparado como no Sxemplo 5, em acetato de etilo. Hidrogenou-se a mistura a 300 N/m de hidrogénio num dispositivo de hidrogenação Parr à temperatura ambiente até cessar a tomada de hidro génio. Removeu-se o catalisador por filtração através de celite. Concentrou-se o filtrado obtendo-se o produto desejado na forma de um óleo incolor. Usou-se o produto sem qualquer purificação adicional.

Secção IA: Síntese de Ciclo-hexanonas 4-substituídas

No Exemplo 7 descreve-se a síntese da 4-decilciclo-hexa nona. Similarmente, podem converter-se outros aldeídos, de cadeia linear, ramificada ou cíclicos, ©^—substituídos em ciclo— -hexanonas 4-substituídas.

Sxemplo 7: Síntese da 4-pecilciclo-hexanona

Arrefeceu-se uma mistura de carbonato de potássio (1 equivalente) e morfolina (3,3 equivalentes) a -5 9C sob uma atrao: fera inerte e adicionou-se (1 equivalente), gota a gota durante 30 minutos. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até ã temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante 3-6 horas. Por adição de éter, seguida de filtração e concentração, obteve-se a morfolino-enamina em bruto. Destilou-se o resíduo obtendo-se o produto desejado; 74% de rendimento.

Combinou-se a morfolino-enamina anterior (1 equivalente) com metilvinilcetona (1,05 equivalentes), sob uma atmosfera inerte, e agitou-se, de um dia para o outro, è temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução tampão ((acetato de sódio (70 g)/ácido acético (700 ml)/etanol (525 ml)/água (175 ml))/mol)

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-35e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 4-6 horas. Removeram -se os componentes voláteis sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo de óleo castanho espesso entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo viscoso castanho claro. Sujeitou-se o óleo a uma desti lação de Kugelrohr obtendo-se o produto desejado na forma de um óleo viscoso incolor; p.eb. 122-1355c/O,22 mm; 40% de rend_i mento.

Hxdrogenou-se a ciclo-hexanona anteriormente sintetizada de um modo similar ao que se descreveu no Exemplo 6 obtendo -se a 4-decilciclo-hexanona. usou-se o produto sem qualquer pu rificação adicional.

Secção 2: Compostos com a Fórmula (I) onde m é 1 e R^ e R, são diferentes de H

-£-No Esquema 3 representa-se a síntese genérica dos análo gos de azaspirano com a Fórmula fi) onde m é 1; R_ e R são d_i ferentes de H, e n, e Rg são definidos como anteriormente, a partir das ciclo-hexanonas apropriadamente substituídas.

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-36Escuema 3

R R

NC ^COOEt

MCCH.COOEt -í--—>

ácido acético, acetato de sódio

5tOH, 95'

KCN

R.

R, :ooh

HC1/H0Ac/H₂0

OCH

Ac ₂ O

^H2^!'^,(CH2>n^KR3^R4

Os Exemplos 8-12 seguintes descrevem .a síntese do di-hidrocloreto de 2~f 3-dimstilaminopropi-l)-8,8-dietil-2-azaspxro/7'4,5_7decano a partir da 4,4-dietilciclo-hexanona, De um mo do similar fizeram-se reagir as cetonas cíclicas seguintes por forma a obterem-se os análogos derivados de compostos com a Fórmula (l) incluindo:

4.4- dipropilciclo-hexanona

4.4- dibutilciclo-hexanona

4.4- dipentilciclo-hexanona

4.4- bis(2-metilpropil)ciclo-hexanona

4-et il-4-butilo iclo-hexanona

-met il-4 - f 1-meti Ipr ορϋΊ c iclo-hexanona —ciclo-hexilciclo-hexanona

4-dec ilciclo-hexanona

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C ~ ..'

-3 74-f1,l-dimetiletil)ciclo-hexanona

O Exemplo 11 descreve a reacção de um anidrido com dimetilaminopropilamina por forma a obter-se a imida desejada.

De um modo similar condensou-se o anidrido do ácido 4,4-dipro pilciclo-hexano-l-carboxi-l-acético com:

4- dimetilaminobutilamina

5- dimetilaminopentilamina

6- dimetilamino-hexilamina

7- dimetilamino-heptilamina

3-dietilaminopropilamina

3-(1-piperidino)propilamina

6-(1-piperidino)hexilamina

3-(1-pirrolidino)propilamina

6-fl-pirrolidino)hexilamina e reduziu-se subsequentemente como se descreve no Exemplo 12 por forma a obter-se o produto desejado, após a formação do hi drocloreto.

De um modo similar, pode fazer-se reagir qualquer ani— drido, derivado da ciclo-hexanona apropriadamente substituída, com qualquer das aminas anteriormente indicadas e subsequentemente, tal como no Exemplo 12 por forma a obter-se o análogo de azaspirano desejado.

Exemplo 8: o6-ciano-^-(4,4-dietil-ciclo-hexilideno)acetato de etilo

A uma solução de 4,4-dietilciclo-hexanona (1 equivalente) em tolueno, adicionou-se cianoacetato de etilo (1 equivalente), ácido acético f0,2 equivalentes) e acetato de amónio fc,l equivalentes). Aqueceu-se a mistura ao refluxo utilizando um dispositivo de Dean-Stark para recolher a água removida azeo tropicamente da mistura reaccional. Após a recolha de um equivalente de água, arrefeceu-se a mistura reaccional e lavou-se com água e com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por destilação usando um dispositivo Kugelrohr obtendo-se o produto desejado na forma de

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-3 8um óleo incolor; p. eb. 92-982C/o,15 mm; 80-95% de rendimento.

Exemplo 9: Ãcido 4,4-dietilciclo-hexano-l-carboxi-l-acético

A uma solução de <x,-ciano-oz-(4,4-dietilciclo-hexilideno)_ acetato de etilo (1 equivalente), preparado como anteriormente se descreveu, em etanol, adicionou-se uma solução de cianeto de potássio (1,15 equivalentes) em água. Aqueceu-se a mistura reaccional a 50-85sc durante 3-9 horas e depois concentrou-se ate' à secura. Tratou-se o resíduo com ácido clorídrico e extractou-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de ácido acético/ /ácido clorídrico/água ((4,,5 1/2 1/0,2 l)/mole) e aqueceu-se ao refluxo durante 2—5 dias. Removeram-se os voláteis sob pres. são reduzida e repartiu-se o resíduo sólido entre água e.aceta to de etilo. Secou-se o extracto com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se o diácido desejado na forma de um sólido branco. Por recristalização a partir,de acetato de etilo obteve-se um sólido cristalino branco; p.f. 15O-1522C; 75-85% de rendimento.

Exemplo 10: Anidrido do ácido 4,4-dietilciclo-hexano-l-carboxi-l-acético

Dissolveu-se o ácido 4,4-dietilciclo-hexano-l-carboxi-1-acético (1 equivalente), preparado como se descreveu no Exem pio 9, em anidrido acético e levou-se ao refluxo durante 1-6 ho ras. Removeu-se o excesso de anidrido acético por destilação sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo a partir de hexanos; p.f. 91-932C; 90-95% de rendimento.

NOTA: Mos casos onde os substituintes na posição 4 da ciclo-hexanona de partida não são idênticos, sepa raram-se os anidridos Isoméricos geométricos por cromatografia num sistema preparativo Waters 500 usando como eluente misturas de hexano/acetato de etilo.

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-3 9Sxemplo 11: 2-(3-Dimetilaminopropil)-8,8-dietil-2-azaspiroZ~4,5J7decano-l,3-diona

A uma solução de anidrido do ácido 4,4-dietilciclo-hexa^ no-l-carboxi-l-acético (1 equivalente) em tolueno adicionou-se

3-dimetilaminopropilamina (1,05 equivalentes) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo usando uma ratoeira de Dean-Stark. Após a recolha da água (1 equivalente) na ratoeira, a£ refeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Usou-se o resíduo directamente sem outra purificação adicional.

Sxemplo 12: Di-hidrocloreto de 2-(3-dimetilamlnopropil)-8,8-dietxl-2-azaspiro£~4,5_~7decano

A uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (4 equivalentes) em éter etílico adicionou-se gota a gota uma solução de 2-Ç3-dimetilaminopropil)-8,8-dietil-2-azaspiro/74,57decano-1,3-diona (1 equivalente), preparada como se descreveu no Sxemplo 11, em éter etílico. Após a adição estar completa agitou-se a mistura reaccional durante 2-6 horas. Sxtinguiu-se o excesso de hidreto com deca-hidratossulfato de sódio e filtrou -se a mistura reaccional resultante e concentrou-se o filtrado por forma a obter-se a amina desejada na forma de um óleo inco lor; 90-95% de rendimento.

Dissolveu-se o óleo num mínimo de etanol anidro e adicionou-se uma solução arrefecida de cloreto de hidrogénio em etanol. Por adiçao de um grande volume de éter, formou-se um precipitado branco que foi isolado por filtração. Recristalizou-se o sólido branco a partir de etanol; p.f. 298-299^c (deccmp.); 90% de rendimento.

Secção 3: Compostos com a Fórmula (I) onde mele R^ e

R, são H —4·......—Mo Ssquema 4 representa-se a síntese genérica dos análo gos de azaspirano com a Fórmula (i) onde m é 1, R₃ e R₄ são H e n, R^ e R^ são definidos como anteriormente, a partir das ci clo-hexanonas apropriadamente substituídos»

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Nos Exemplos 13 e 14 descreve-se a síntese do di-hidr£ cloreto de 2-f 3-aminopropil)-8, 8-dipropil-2-azaspiro/~4,5_y^zde cano a partir do anidrido do ácido 4,4-dipropilciclo-hexano-1-carboxi-l-acético.

De um modo similar podem fazer-se reagir as ciclo-hexa nonas apropriadamente substituídas e os anidridos delas derivados, anteriormente descritos, com W-aminoaIquilnitrilos fn = = 4-7), tal como se descreve nos Exemplos 13 e 14 por forma a sintetizar os azaspiranos desejados onde R^ = = H.

Exemplo 13: 2-(2-cianoetil)-8,8-dipropil-2-azaspirοΖΓ4,57?

decano-l,3-diona

A uma solução de anidrido do ácido 4,4-dipropilciclo-he xano-l-carboxi-l-acético (1 equivalente), preparado de uma for ma análoga à do derivado de 4,4-dietilo preparado no Exemplo 10, adicionou-se 3-aminopropanonitrilo fl,l equivalentes) e to lueno. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo usando uma ratoeira de Dean-Stark. Após a recolha da água (1 equivalente), arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resí duo por cromatografia em coluna fhexano/acetato de etilo Í2^Z1))

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-41obtendo-se um sólido branco; p.f. 117-117,52C; 95% de rendimento.

Sxemplo 14: Di-hidrocloreto de 2-(3-Aminopropil)-8,8-dipropil-2-azaspiro/Ç4, 5_7decano

A uma mistura .le hidreto de lítio e alumínio (4 equiva lentes) em éter etílico, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2-( 2-cianoetil)-8,8-dipropil—2-azaspiroZ^-4.5_/7decano-1,3-diona (1 equivalente), preparada como se descreveu no Exem pio 13, em éter etílico. Agitou-se a mistura reaccional durante 2-4 horas após a adição estar completa. Sxtinguiu-se o excesso de hidreto com deca-hidratossulfato de sódio e filtrou-se a mistura resultante e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o líquido resultante por cromatografia líquida de preparação (sí lica gel; 2,5% de hidróxido de amónio em metanol) obtendo-se a amina desejada na forma de um óleo incolor? 73% de rendimento.

Dissolveu-se o óleo numa quantidade mínima de etanol ani. dro e adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogénio em etanol. Concentrou-se a solução obtendo-se um sólido branco; p.f. 245-249-C (decomp.)? 95% de rendimento.

Secção 4: Compostos com a Fórmula (I) onde m é 1 e R-, é diferente de K e R. é H ^—

--—_4No Esquema 5 representa-se a síntese genérica dos análogos de azaspirano com a Fórmula fi) onde m é 1, um dos grupos R_g e R^ é H enquanto que o outro é diferente de H, e n., R^ e R^ são definidos como anteriormente, a partir das ciclo-hexanonas apropriadamente substituídas.

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-42Ssquema 5

Nos Sxemplos 15 e 16 descreve-se a síntese do di-hidrc) cloreto de 2-(3-metilaminopropil)-8,8-dipropil-2-azasoiroZÇ4,5_~7decano a partir do anidrido do ácido 4,4~dipropilciclo hexano-l-carboxi-l-acético.

De um modo similar podem fazer-se reagir as ciclo-hexa^ nonas apropriadamente, substituídas anteriormente descritas e os anidridos delas derivados com W-aIquilaminoaIquilaminas (n = 4-8) tal como se descreve nos Exemplos 15 e 16 por forma a obterem-se derivados de azaspirano onde R^ = alquilo e R^ = = H.

Sxemplo 15: 2-(3-Metilaminopropil)-8,8-dipropil-2-azaspiro/Z~4,5 7decano-l,3-diona

A uma solução de tolueno e de anidrido do ácido 4,4-dipropilciclo-hexano-l-carboxi-l-acático (1 equivalente) adicionou-se 3-metilaminopropilamina (1,05 equivalentes). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo usando uma ratoeira de Dean-Stark. Após a recolha da água (1 equivalente), arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Usou-se o resíduo sem qualquer purificação adicional.

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-43Exemplo 16: ni-hidrocloreto de 2-(3-metilaminopropil)-8,8-dipropil-2-azaspiro./7‘4,5i7decano

A uma mistura de hidreto de lítio e alumínio ¢4 equivalentes) em éter etílico, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2 -(3 -metilaminopropil) -8, 8-dipr opíl—2-az as pir o/~4.5 ~7decano-1,3-diona (1 equivalente) preparada como se descreveu no Sxemplo 15, em éter etílico. A reacção realizou-se como se descreveu no Sxemplo 14. Purificou-se o produto por cromatogra fia em coluna (sílica gel; 0,5% de hidróxido de amónio em meta_ nol) obtendo-se um óleo incolor; 67°/ de rendimento.

Dissolveu-se o óleo num mínimo de etanol anidro e adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogénio em etanol. Após arrefecimento formou-se um precipitado branco, que foi isolado por filtração; p.f. 258-26O^eC (decomp.); 84% de rendimento.

Secção 5: Compostos com a Fórmula (I) onde m é 2

No Esquema 6 representa-se a síntese dos análogos de azaspiro%75,5_27undecano alquil-substituídos, a partir das ciclo -hexanonas apropriadamente substituídas.

Esquema 6

os Exemplos 17-21 seguintes descrevem a preparação do

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_44_ di-hidrocloreto de 3-(3-dimetilamino)propil-9,9-dipropil-3-azaspiro/25.5_7undecano a partir da 4,4-dipropilciclo-hexano na.

De um modo similar podem fazer-se reagir as ciclo-hexa^ nonas apropriadamente substituídas, tal como anteriormente se descreveu fVêr Secções 1, IA e 2) e os anidridos delas deriva, dos tal como se descreve Secção, com:

a) dialquilaminoalquilaminas tal como se descreveu na Secção 2 dos Exemplos Sintéticos por forma a obterem-se derivados de azaspirano onde = R^ = alquilo,

b) aminoaIquilnitrilos tal como se descreveu na Secção 3 dos Exemplos Sintéticos por forma a obterem-se derivados de azaspirano onde R^ = R^ = H,

c) alquilaminoalquilaminas tal como se descreveu na S'ec ção 4 dos Exemplos Sintéticos por forma a obterem-se derivados de azaspirano onde = alquilo e = H.

Exemplo 17: 9,9-dipropil-l,5-diciano-3-azaspiroZZ~5,5/7undecano-2,4-diona

A uma solução de 4,4-dipropilciclo-hexanona (1 equivalente) e de cianoacetato de etilo (2 equivalentes) em etanol, arrefecida a O^c, adicionou-se uma solucção alcoólica de amónia saturada. Tapou-se a mistura reaccional e deixou-se reagir a osc durante dois a sete dias. Filtrou-se o sal de amónio da diciano-imida precipitado, prensou-se, lavou-se com éter e secou -se. Dissolveu-se o sal seco numa quantidade mínima de água ebu liente e filtrou-se a quente. Agitou-se o filtrado quente e ac dificou-se com ácido clorídrico concentrado e, após arrefecime to, isolou-se o produto precipitado, por filtração, por forma a obter-se a imida desejada; 33% de rendimento.

Exemplo 18: Acido 4,4-dipropilciclo-hexano-l,1-diacético

Dissolveu-se a 9,9-dipropil-l,5-diciano-3-azaspiro/75, .5_27undecano-2,4-diona, preparada de acordo com o método do Exemplo 17, numa solução de ácido clorídrico concentrado/ácido acético/água (4/7^zl) e aqueceu—se a solução ao refluxo durante |3 |H68 228

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-4 5- -· . .

2-3 dias. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e removeram-se os materiais voláteis no evaporador rotativo. Repartiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se o ácido de. sejado que foi recristalizado a partir de acetato de etilo/he. xanos; 35-50% de rendimento.

Exemplo 19; Anidrido do ácido 4,4-dipropilciclo-hexano-l,1-diacético

Dissolveu-se o ácido 4,4-dipropilciclo-hexano-l,l-diacético, preparado como se descreveu no Exemplo 18, ern anidrido acético e levou-se ao refluxo durante 1-6 h. Removeu-se o exces so de anidrido acético por destilação sob pressão reduzida e re cristalizou-se o resíduo a partir de hexanos; p.f. 91-932C; 90-95°/ de rendimento.

Exemplo 20: 3-(3-Dlmetilaminopropil)-9,9-dipropil-3-azaspiro/Z~5 _t 5_7undecano-2,4-diona

Esta imida foi preparada a partir de anidrido do ácido 9,9-dipropilciclo-hexano-l,1-diacético (1 equivalente), preparado como se descreveu no Exemplo 19, e de 3-dimetilaminonrooilamina (1 equivalente) de um modo similar ao que se descreveu no Exemplo 11. Usou-se o produto, um óleo incolor, sem qualquer purificação adicional.

Exemplo 21; Di-hldrocloreto de 3-(3-dlmetilaminopropil)—

-9,9-d ipronil-3-azaspiro/?5,5_7undecano

Preparou-se a amina por redução, por hidreto de lítio e alumínio, da 3-(dimetilamino)propil-9,9-dipropil-3-azaspiroZ75. 5_2⁷undecano-2,4-diona, preparada como se descreveu no Exemplo 16, de um modo similar ao que se descreve no Exemplo 12. Precipitou-se o sólido branco, em bruto, pela adição de éter e recri talizou-se a partir de etanol? p.f. > 32O2C (decomp.); 85-90% de rendimento.

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-46Secçao 6: síntese dos derivados de azaspirano policíclicos com a Formula (II)

Converteu-se a 2-adamantona numa ciclo-hexanona.4,4-espirossubstituída, tal como se descreveu na Secção 1, e, subsequentemente, converteu-se no análogo de azaspirano desejado usando a metodologia descrita na Secção 2 (Exemplo 8-12)? 329 — -33O2C.

Converteu-se a 2-adamantona no derivado de azaspirano desejado usando a metodologia que se descreve na Secção 2 (Exem olos 8-12)? p.f» 300-302sc.

Pode também fazer-se reagir a 2-adamantona tal como se descreve na Secção 5 por forma a obterem-se derivados de azaspá rano onde m = 2.

De um modo similar, pode fazer-se reagir o anidrido a partir da 2-adamantona, sintetizado como se descreve quer na Secção 2 quer na Secção 5 com:

a) dialquilaminoaIquilaminas tal como se descreve na Sec ção 2 dos Exemplos Sintéticos por forma a obterem-se derivados de azaspirano onde R^ = = alquilo.

b) aminoalquilnitrilos tal como se descreve na Secção 3 dos Exemplos Sintéticos, obtendo-se derivados onde = R^ = H,

c) aIquilaminoaIquilaminas tal como se descreve na Secção 4 dos Exemplos Sintéticos por forma a obterem-se derivados de azaspirano onde R^ = alquilo e R^ = H.

Similarmente, fez-se reagir a biciclo/”^.3. l_“Knonano-9-ona tal como na Secção 2 por forma a obter-se o derivado de azaspirano desejado? p.f. 3O3-3O4SC. Pode-se também modificar esta cetona de um modo similar à 2-adamantona, por forma a obti rem-se derivados de diamina similarmente substituídos.

Similarmente, podem fazer-se reagir a 3,3-dimetilbiciclojí~3 .3 .l._/⁷nonano-9-ona e a 3,3,7,7-tetrametilbiciclo/23 «3.1. nonano-9-ona, preparadas de acordo com Dissertação de Ph.D. de Y. Chan, Universidade do Utah (1972), tal como anteriormente s< descreveu para o sistema original.

228

SKB 14340-1

Pontos de fusão fdecomposição) de Compostos com a Fórmula fl) e com a Formula fil) preparados de acordo com o método dos

Exemplos Sintéticos

*^(a)	p.f.f SC)
01	300-302
02	299-300
03	299-301
04	301-302
05	297-298
06	245-249
07	258-260
08	295-296
09	296-298
10	289-291
11	3 03-3 04
12	306-307
13	297-298
14	326-328
15	325-326
16	334-335
17	305-307
18	252-254
19	285-286
20	266-269
21	274—276
22	259-261
23	245-246
24	329-330
25	308-310
26	323-325
27	2 84-2 86
28	287-289
29	2 93-2 96
30	271-272

,, /

27 8 ' //./SKB 14340-1

	-4 8-
Pontos de fusão	Tabela m (Continuação) (decomposição) de Compostos com a Formula (i)
e com a Formula	(II) preparados de acordo com o método dos Exemplos Sintéticos
*^fa)	p.f, (ec)
31	275-278
3 ³²	240-245

(a) A estrutura está indicada na Tabela X

228

SKB 1434C-1

-4 9elementar dos compostos com a Fórmula (l)e com a Fórmula fil) preparados (U ro a

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228

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228

SKB 14340-1

-51Smbora as descrições e os exemplos anteriores descrevam exaustivamente o presente invento e as suas concretizações preferidas, pressup^ôe-se que a invenção não está limita da às concretizações particulares apresentadas englobadas no campo das reivindicações seguintes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de uma composição farmacêuti ca contendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Γ):

Fórmula (I) onde í n é 3-7; m é 1 ou 2;

R θ ^2 ^s^° iQ¹¹³^^{3 ou} diferentes e são seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo, de cadeia linear, de cadeia ramificada ou cíclico, desde que o número total de átomos de carbono contidos em R^ e ©m conjunto, seja 4-10; ou R^ e R^ formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 3-7 átomos de carbono;

R^ e R^ são iguais ou diferentes e são seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear contendo 1-3 átomos de carbono; ou R„ θ R^ formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 4-7 átomos de carbono;

ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se combinar o composto de fórmula (I) com o veículo farmaceuticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o composto ser seleccionado de entre:

H
3 - Processo de preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, mas com a condição de que quan do R^ e R2 são CH^CHj _f Rg e R_^ são CH^ e mé 1 ou 2, né diferen68 228

SKE 1434C-1

-53te de 3, e ainda com a condição ds que quando R^ é H, R₂ é (Crí₃)₃C, R3 e R^ são CHg emélou2,né diferente de 3; e ainda com a condição de que quando R^ é H, é (CH^Í^C, R^ e R^ são CH₃ e m é 2, n é diferente de 3, caracterizado por compreender a redução de um composto de fórmula (III):

- ^tCH2>n-l-^X (III) na qual X é CN ou CH₂NR₃R₄ e R^, R₂, R₃, R^, n e m são como de. finidos anteriormente.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por o composto de fórmula fl) preparado ter a fórmula:

J
5 - processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por o composto com a fórmula fl) ser seleccionado entre um dos compostos seguintes:

68 228

SKB 14340-1

OU

68 228

SKB 14340-1

-556 - Processo de preparação de um composto com a fórmula:

Fórmula II onde:

n é 3-7; m é 1 ou 2;

R^, ^R2* ^R5 ^{e R}6 ^sã° ig^uai^{s ou} diferentes e são selecci£ nados entre hidrogénio ou metilo;

R^ e R^ são iguais ou diferentes e são seleccionados en tre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear contendo 1-3 átomos de carbono; ou R^ e R^ formam juntos um grupo alquilo cíclico contendo 4-7 átomos de carbono, ou de um seu sal hidrato ou sol^ vato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a redução de um composto de fórmula escolhida de entre as que se seguem, nas quais X é CN ou um grupo Cf^NR^R^ e R^, R₂, R₃ , ^R4^# ^5 ^e ^
6 ^S^° ^como definidos anteriormente.

68 228

SKB 14340-1

-56ou ou
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto com a fórmula (II) ser seleccionado entre :

OU
8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I) ou (II), como defini do em qualquer das reivindicações 3 a 7, e um veículo farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se associar o composto de fórmula (I) ou (II) com o referido veículo»
9 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 7, caracterizado por a redução ser efectuada com hidreto de alumínio e lítio»