PT90415B

PT90415B - Processo para a preparacao de sais de adicao de acido de taurina ou glicina amidada e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90415B
Application number: PT90415A
Authority: PT
Inventors: Moise Azria; Zdenek Brich
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1988-04-30
Filing date: 1989-04-28
Publication date: 1995-03-01
Also published as: FR2630649A1; SE8901552D0; HUT51645A; GB2218098A; NO173447C; ZA893201B; FI892052A0; NL8901059A; NO891749L; CH679309A5; ATA102389A; PT90415A; BE1003817A3; DK210689D0; GR890100285A; DE3913350A1; LU87509A1; DK210689A; GB2218098B; AT396475B

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE ADIÇÃO DE ACIDO DE TAURINA OU GLICINA

AMIDADA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM que apresenta

SANDOZ, S.A., suiça, industrial, com sede em Basileia, Suiça

A invenção refere-se ao processo para a preparação de um sal de adição de ácido de taurina ou de glicina, cujo grupo amino está amidado com um radical de ácido carboxílico que contém a estrutura de um 3 alfa, 7 alfa 12 alfa-tri-hidro· xi-esteráide, e cujo grupo ácido está neutralizado com o grupo amino de uma amina alifática, ou então está neutralizado com o grupo amino de um ácido carboxílico de um alfa-amino básico, em que o mencionado grupo amino está ligado ao grupo alfa-aminoácido através de um grupo alquileno bivalente, mediante reacção de neutraliazação. Pode-se utilizar o citado sal de adição de ácido, por exemplo, como agente fomentador da ressorção de substancias activas através da mucosa nasal.

A presente invenção tem por objecto os sais de adição de ácido de taurina ou glicina amidada, e a preparação e a utilização dos mesmos sais.

i

A invenção proporciona, num aspecto, um sal de adi-! ção de ácido de um anião de taurina ou de glicina, cujo gru-j po amino está substituído por um grupo acilo de um ácido car-F boxílico de um 5 alfa-7 alfa-12 alfa-trihidroxi-esteróide e | de um catião, que pode ser (a) de uma amina alifática, e neste caso quaisquer substituintes devem ter uma significação diferente de grupos carboxílicos; ou (b) de um alfa-aminoácido básico que tem um grupo alquileno divalente entre o grupo alfa-aminoácido e o outro grupo amino.

I ί

Os referidos sais serão designados a seguir como os sais de adição da presente invenção.

~ I

Noutro aspecto, a invenção proporciona um processo j para a produção de um sal de adição de ácido da invenção, caracterizado pelo facto de se combinar a taurina ou a glicina cujo grupo amino está substituído por um grupo acilo de um ácido carboxílico de um 3 alfa-7 alfa-12 alfa-trihidroxi-: -esteróide, ou com (a) uma amina alifática, caso este em que quaisquer substituintes devem ter uma significação diferente de grupos carboxilo, ou então com (b) um alfa-aminoácido que tem um grupo alquileno divalente entre o grupo alfa-aminoácic.o e outro grupo amino.

A amina alifática pode ter, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono.

A amina alifática pode ter um ou vários substituintes, porém convenientemente não terá substituintes. ’

ϊ 0 catião ii) deriva preferivelmente de um alfa-amij; noácido. A basicidade pode ser proporcionada pelo grupo amino adicional.

I ! 0 grupo amino básico pode estar alquilado, por exemί pio com grupos metilo ou etilo e, portanto, estar presente sob a forma de grupo secundário ou terciário. 0 grupo alquileno divalente, que se encontra entre o átomo de carbono, ao qual o grupo carboxi e o grupo alfa-amino estão unidos, e o segundo grupo amino, contém preferivelmente 3 a 4 átomos de i carbono e é, por exemplo lisina.

'!

ρ ί A invenção relaciona -se especiaimente com sais de μ

; adição de um ácido de uma amida de taurina ou de glicina, com um radical de ácido carboxilico que contém a estrutura de um ( 3 alfa, 7 alfa, 12 alfa-trihidroxi-esteróide e com um amino' ácido básico.

As amidas de taurina ou de glicina com um radical de '< ácido carboxilico que contém a estrutura básica de um 3 alfa, 7 alfa, 12 alfa-hidroxiesteróide são geralmente conhecidas, ί i i por exemplo estão descritas em Kirk-Othmers Encyclopedia of j Chemical Technology, 2- edição, volume 3, páginas 480-488, em especial página 481, ou no Pedido de Patente Europeu N²128 831· As referidas amidas possuem na sua molécula a estru-i tura básica da fórmula I

l

de um esteróide, por exemplo com um radical alquilo em ramificado saturado ou com um radical alquilo em Ογ ramificado que tem uma ou duas ligações sem saturar, na posição 17,

A radicais que tem uma função carbonilo (-C0-) como substituint que está ligado como uma amida com taurina (-NH-C^-Cí^-SO^H) ou com glicina (-NH-CH^-CH^-COOH). A estrutura básica tem nor tras partes outros substituintes, em especial grupos hidroxi e grupos metilo.

A

A amida de taurina ou de glicina ê, de preferencia, ácido taurocólico ou ácido glicólico.

processo da invenção pode ser efectuado de maneirã convencional, tal como, por exemplo, para a formação de sal !

Se se desejar podem ser utilizados derivados reactid vos da taurina ou glicina e/ou amina.

A reacçao pode ser considerada como uma neutralização.

fu- J-_U A I

Os sais de adiçao de ácido da invenção sao, de preferencia, ligeiramente básicos.

Os sais de adição de ácido preparam-se preferivelmeq. te por combinação da taurina ou da glicina, cujo grupo amino está amidado com o radical de ácido carboxilico, num dissolvente, preferivelmente num dissolvente polar, por exemplo, água, com uma amina alifática ou com um aminoácido básico que contém um grupo amino básico ligado ao grupo alfa-amino do ácido carboxilico através de um grupo alquileno bivalente^ com posterior recuperação do sal formado.

A recuperação é vantajosamente efectuada por meio dq secagem por congelação.

Ε conhecido um sal de adição de ácido de um aminoácido básico conjugado com um ácido carboxilico. Trata-se do motio [2-£[(3-alfa, 5-beta, 7-alfa, 12-alfa)-3,7,12-trihidroxi-24-oxocolan-24-iljamino']-etanossulfonato, conhecido como ácido taurocólico, com 2-arginina e que está descrito no Pedido de

Λ

Patente japonês N⁹ 84141510, como componente de uma mistura destinada ao uso nas preparações cosméticas ou em composiçõeè alimentares. Na referida patente não se menciona o uso do ci tado sal em medicamentos.

A invenção proporciona especialmente sais de adição de ácido de uma amida de taurina ou de glicina com um ácido carboxilico conforme foi descrito acima, e com um aminoácido básico da lisina í^N-CCí^^-CHÍNE^-COOH. A lisina pode estar presente na forma D ou na forma L, ou também como mistura dap duas formas, por exemplo como racemato.

Como sais de adição de ácido preferidos, com lisina, podem ser mencionados os obtidos com ácidos carboxílicos con->jugados com taurina ou com glicina, cujos aniões correspondem %

a formula II:- i

HO

II na qual R^-R^ significa H ou OH e R^ significa -C^-COOH ou -C^-C^-SO^H, e o catião tem a fórmula

No componente de sal catiónico, o grupo COOH e o grupo NH_? comportam-se de maneira habitual em aminoácidos ' «XM podem submeter-se a formaçao de Zwitterion.

De preferencia R^=H e I^^-GHgCHg-SO^-.

Nos mencionados sais de adição de ácido, a lisina pode estar presente sob a forma D, na forma D ou como mistura de ambas as formas, por exemplo como racemato.

Os ácidos que formam uma parte dos sais de adição de ácido e que se denominam também como ácido taurocólicos ou ácidos glicólicos, são obtidos, por exemplo, de fontes humanas ou animais, ou são produzidos por síntese.

Como exemplo de um composto da invenção pode-se citar o sal de adição do ácido taurocólico com lisina, também denoi minado lisinato do ácido taurocólico. ;

No pedido de patente alemão DE3623 747 A1 descrevem-se ácidos 3 alfa, 12 alfa-dihidroxi tauro- ou glico- colaniA cos e seus sais alcalinos, que tem, na posição 7, um grupo beta-hidroxi ou, em especial, o grupo 7 beta-4’aminobenzamidc; os mencionados compostos sao utilizados, devido a sua estrutura especial, para o isolamento selectivo e para a caracterização das proteínas provenientes de membranas biológicas.

Num aspecto ulterior, a presente invenção proporcioA* ^A na uma composição farmacêutica que contém pelo menos um agent» farmacologicamente activo e um sal de adição de ácido de uma

j i [I amina alif ática ou de ura alfa-aminoácido básico. As mencionaj das composições serão denominadas, em seguida, como as compoI sições farmacêuticas da invenção.

Constatou-se agora, de modo surpreendente, que os citados sais de adição de ácido são particularmente apropriados como excipientes emcomposiçoes farmacêuticas que contem subsA A.

tancias activas, por exemplo substancias activas peptíticas ou proteínicas, visto que os referidos sais exercem uma influenM * cia fomentadora da ressorçao das mencionadas substancias activas h Noutro aspecto, a invenção proporciona o mencionado í| sal de adição de ácido, por exemplo um sal de adição de ácido da invenção, como excipiente em composiçoes farmacêuticas que

A Λ contem pelo menos uma substancia activa.

Num aspecto ulterior, a invenção proporciona um pro«w rucesso para a produção de uma composição farmacêutica, que compreende a elaboração de um sal de adição de ácido ou de um anião de taurina ou de glicina, cujo grupo amino está substituído por um grupo acilo de um ácido carboxilico de um 3 alfa, 7 alfa, 12 alfa-trihidroxi-eáeróide e de um catião ou de (a) uma amina alifática, em que quaisquer substituintes da referida amina devem ter uma significação diferente de um grupo carboxi, ou então de (b) um alfa-aminoácido básico.

As composições farmacêuticas podem ser produzidas de maneira convencional, utilizando, conforme se desejar, excipientes apropriados, por exemplo segundo a administração que se pretende, por exemplo, a administração oral, rectal ou endonasal.

As citadas composições podem ser preparadas, de forma conveniente, por técnicas convencionais para as formas habituais

por exemplo como cápsulas, comprimidos, supositórios, pós dispersáveis, xaropes, elixires, ou como suspensões ou soluções, por exemplo para a administração por via entérica. Nos exemplos dados mais adiante descrevem-se os diluentes fara maceuticos apropriados. Podem ser utilizados, por exemplo, água, azeites endurecidos e ceras, lactose e também agentes de conservação apropriados, agentes de suspensão, agentes humectantes, agentes de granulação e de desintegração, agentés ligantes e agentes lubrificantes apropriados, a fim de proporA» * cionar uma preparaçao farmacêutica elegante e agradável ao paladar.

As composiçoes para uma terapêutica por inalaçao podem ser preparadas de forma convencional, por exemplo sob a forma de nehulizadores, vaporizadores e aerossóis. As doseç unitárias podem ser obtidas através de um sistema de válvula

A. * ** A* medidora. As composiçoes farmacêuticas da invenção estão destinadas de modo conveniente para a administração por via endonasal. Verificou-se que o cloreto de sódio é um excipiente especialmente interessante para as composições aquosas destinadas a aplicaçao endonasal, por exemplo em quantidades de 1 a 15 mg/ml.

As composições estão presentes, de forma conveniente, sob a forma de dosagem unitária ou podem ser divididas em dosagens unitárias, que contém cada uma, por exemplo, desde aproximadamente 0,1 até cerca de 100 mg do sal de adição de ácido; a quantidade exacta dependerá, por exemplo, do agente activo e do modo de administração. A proporção em peso enA tre o sal de adiçao de ácido da invenção e a substancia activa está compreendida, de forma conveniente, por exemplo, entre cerca de 1:1 e cerca de 5000:1. J i

!

A invenção proporciona também sais de adição de áciào

* [ cujo componente de sal aniónico corresponde a formula II, e cujo componente de sal catiónico ê o outro aminoácido básico,

A * como excipientes em composiçoes farmacêuticas que contem subs

A tancias activas peptídicas ou proteínicas.

Os aminoácidos básicos podem estar presentes sob a ; forma D ou sob a forma L, ou também como mistura de ambas as formas, por exemplo como racemato.

Além dos sais de adição de ácido, entram em consideração como excipientes utilizáveis também os sais de adição da arginina, da ornitina e da delta-oxilisina. Todavia, os sais preferidos são os sais de adição de ácido de lisina.

A dose exacta da substancia farmacologicamente activa pode ser determinada através de ensaios com animais ou em experiencias clínicas convencionais. Por exemplo, pode-se determinar a dose em ensaios de biodisponibilidade comparando

A as citadas substancias com outras formulações de efeito teraA peutico conhecido, e elegendo a dose que produz os níveis de

A estado permanente (steady state) da substancia activa no plasma, comparáveis aos níveis terapeuticamente eficazes. A

A dose de substancia activa compreende geralmente entre cerca

A de metade e certa da décima parte da dose de substancia activa numa formulação comparativa, destinada ao mesmo modo de ad nistração, mas que, todavia, não contém o agente fomentador da ressorção. As doses indicadas de péptidos estão compreendidas entre cerca de 2 microgramas e aproximadamente 20 mg.

Os sais de adição de ácido na invenção e aqueles «W * A. A, «W sais usados nas composiçoes farmacêuticas da invenção nao sao somente utilizáveis em combinação com as substancias activas de péptidos de elevado peso molecular, insolúveis em água, por exemplo Sandimmun (marca registada)(ciclosporina A), mas

Μ i também podem combinar-se de forma excelente com substancias i aotivas peptídicas de baixo peso molecular, por exemplo com : somatostatinas, por exemplo SMS, ou em especial com calcitoninas, por exemplo com a calcitonina do salmão.

Os citados sais de adição de ácido podem ser empre- ί gados como excipientes em composições farmacêuticas numa quan·· tidade de 0,1 a 10% em peso, de preferencia desde 0,7 a 15% em peso.

As substancias activas peptídicas ou proteínicas, com um peso molecular compreendido eutre 1000 e 150000, são aplica das, preferivelmente em combinação com os sais de adição de ácido da invenção.

Como pêptidos fisiologicamente activos apropriados entram em consideração, por exemplo, as hormonas peptídicas como a insulina, a angiotensina, a vasopresina, a desmopresinà, a felipresina, a protirelina, a hormona luteinizante liberadora de hormona, a corticotripina, a prolactina, a somatropina, a tirotropina, a hormona luteinizante, a ciclosporina A (Sandimmun, marca registada), a calcitonina, a somatostatina, a calicreína, a paratirina, o glucagon, a oxitonina, a gastrina, a secretina, o soro de gonadotropina, a hormona de crescimento, a eritropoietina, a angiotensina, a urogastrona e a renina; como proteínas fisiohgicamente activas utilizáveis podem cital·-se o interferon, a interleucina, a transf enina, a histaglobulina, a macrocortina e o factor de coagulação sanguínea VIIIj como enzimas proteínicas, por exemplo, lisozima e uroquinasa; vacinas, tais como a vacina pertússica acelular e celular, a vacina de difteria, a vacina do tétano, a vacina anti-gripe; e toxóides, por exemplo a toxóide da difteria, a toxóide do tétano, e toxóides do factor fomentador da linfocitose. Dentre os polipéptidos anteriormente mencionados, preferem-se as hor11

•monas peptídicas, as proteínas fisiologicamente activas, e as vacinas, preferindo-se entre as últimas mencionadas, em especial, as hormonas peptídicas, e dentre estas são preferidas as calc;. toninas, as somatostatinas, a insulina, a hormonaluteinizante •libertadora de hormona, a desmopresina, a vasopresina e a oxiI * ítocina; com mais preferencia as calcitoninas e as somatostatiínas.

termo somatostatinas inclui os análogos ou os derivados das mesmas. Por derivados e análogos entendem-se os polipéptidos de cadeia linear, com pontes ou ligações cíclicas, nqs quais se omitiram e/ou se substituíram uma ou mais unidades de aminoácido por um ou por vários outros radicais amino e/ou naqueles em que um ou vários grupos funcionais foram substitui dos por um ou vários grupos funcionais e/ou naqueles em que um j ou mais grupos foram substituídos por um ou por vários outros !

í grupos isoestéricos. 0 termo abrange geralmente todos os deri$ i

vados modificados de um péptido biologicamente activo que mos/ tra uma actividade qualitativamente semelhante a actividade i do péptido somatostatina sem modificação. ' j As somatostatinas preferidas são as seguintes:

( 1-1 •a) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol ( (nome genérico: Octreotide) | ₍-, •b) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH₂ r--1

c) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Iys-Val-Cys-TrpNH₂

I-T~

d) (D)Trp-Cys-Phe-(L)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH₂ ι » |e) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-lys-Thr-Cys-ThrNH₂

I-1

f) 3-(2-(Naftil)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-lys-Val-Cys-ThrNHg i

ί ι-—-₍

g) (L)Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-fJ-Nal-N^

h) 3-(2-naftil}41a-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-0-Nal-NH2

I-1

i) (D)Phe-Cys-/£-Nal-(D)Trp-lys-Val-Cys-Thr-NE^

Outras somatostatinas preferidas são ι-1

H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH (vide Vale et al., Metabolism, 27, Supp.1, 139 (1978)).

I Asn-Phe-Phe-(L)Trp-lys-Thr-Phe-Gaba

I_ t (vide Publicação de Pat. Europeia N- 1295 e Pedido N⁹

100 994.9).

MeAla-Tyr-(L)Trp-lys-Val-Phe i—-1 (Vide Verber et al., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) e iPedido de Patente Europeia N⁹ 82106205-6 (publicada como N⁹|70 021)) conhecida também como ciclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lysi-Vai-Phe).

I

NMePhe-His-(L)Trp-Lys-Val-Ala

I--—--1 (vide P.P.Nutt et al., Klin.Wochenschr· (1986) 64 (Suppl.VII) i

ί T—-1 j H-Cys-His-Hi s-Phe-Phe-(D)Trp-lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH (vide Pedido de Patente Europeia 200,188).

Os conteúdos de todas as publicações acima citadas, inclusivé os compostos específicos estão incorporados como reA ferencia espeoifieamente na presente memória descritiva.

termo análogo inclui também os correspondentes derivados que possuem radicais de açúcar. j j

Quando as somatostatinas possuem um radical de açuc^r, este está acoplado preferivelmente ao grupo N-terminal e/ou

I pelo menos a um grupo amino presente na cadeia peptídica lateral, com maior preferencia a um grupo N-terminal. Tais compostos e sua preparação estão descritos, por exemplo, em j

WO 88/02765.

Um composto conhecido, especialmente preferido, e o N^a^^^a-falfa-glucosil_(1-4-deoxifructosil] -DPhe-Cys-Phe-DTrp•lys-Thr-Cys-Thr-ol.

As somatostatinas são indicadas para aplicação no tratamento de perturbações com *uma etiologia que compreende ou que está associada a uma secrecção excessiva da hormona do!

crescimento (GH), por exemplo no tratamento da acromegalia, ί ι e no tratamento da diabetes mellitus, e para aplicação no tra-J|tamento de doenças gastro-intestinais, por exemplo no tratamento I * ’ de úlceras peptídicas, de fístulas enterocutaneas e pancrea- !

A ticocutaneas, na síndrome do aparelho digestivo irritável, na síndrome de amortecimento, na síndrome de diarréia aquosa, da pancreatite aguda e dos tumores que segregam a hormona gastrointestinal (por exemplo vipomas, glucagonomas, insulinomas,, carcinóides e similares) e no tratamento de uma hemorragia gastro-intestinal. j

Outra classe preferida de substancias são as calcitoninas.

J

As calcitoninas são uma classe conhecida de polipéptidos de cadeia larga, farmacologicamente activos, que possueip diferentes efeitos farmacológicos documentados. A mencionada classe não contém sómente as calcitoninas naturais, que podem ser obtidas por meio de extracção, tais como a calcitonina humana, a calcitonina do salmão, a do porco, da galinha e da vaca, mas compreende igualmente diversos derivados e análogos, preparados por meio de síntese, por exemplo aqueles em que um ou vários radicais de aminoácido estão omitidos, substituídos, invertidos ou estão derivados de outra maneira, ou naqueles em que o radical N-terminal ou C-terminal está modificado. Diversas calcitoninas, por exemplo a calcitonina humana e a calcitonina do salmão, assim como a elcatonina, o análogo da calcitonina da enguia, podem ser obtidas no comércio e são geralmente utilizadas, por exemplo, no tratamento da doença de Pagçt da hipercalciemia e da osteoporose.

No entanto, conforme se sabe de um nodo geral, as formas de administração dos péptidos, inclusivé o desenvolvimento das formas de administração da calcitonina, apropriadas e eficazes apresentam numerosos problemas. Como péptidos, as calcitoninas, ao serem administradas por via oral são facilmente decompostas pelos sucos do aparelho digestivo. Além disso penetram somente de forma difícil nas membranas mucosas do corA po, quer estas sejam as do estomago, do aparelho digestivo, da boca, do nariz ou do recto.

A

Na patente britanica 1-354-525, páginas 3, 1, 9-12, propoem-se a administração por via endonasal da calcitonina dos peixes, por exemplo da calcitonina do salmão, e a composição destinada para a inalação oral, porém não se dão os detalhes exactos acerca da possível composição para o uso por via nasal. E ainda menos se dão pormenores acerca da utilização i

ou da não utilização de um agente fomentador da ressorção. ί

! Foi constatado agora que, quando se utilizam as com' a» ^A ax «u ' posiçoes farmacêuticas da invenção, consegue-se uma penetraçaç da membrana mucosa pelas substancias activas, por exemplo pérfidos, e, por conseguinte, consegue-se uma biodispo n ibilidade comparável a que se obtém quando se empregam outros agentes fomentadores da ressorção, por exemplo taurocolato de sódio, podendo-se melhorar a citada ressorção com a presença de cloreto de sódio. Além disso, na administração por via endonasal j das composiçoes farmacêuticas, os novos fomentadores da res- ; sorção consoante a invenção, contidos nas mencionadas composi/ ções, tem a vantagem de melhorarem a tolerabilidade local.

Normalmente não provocam irritação na membrana mucosa, nem í ~ ~ > aumentam de forma significativa a frequência das oscilações iciliares.

ί A invenção proporciona, portanto, sais de adição de

I ** * ιácido já mencionados, numa composição farmacêutica adaptada ! A j ao transporte através da mucosa das substancias activas pep[tídicas, preferivelmente para administração por via endonasal.

A AX ^A ίA invenção proporciona igualmente as composiçoes farmaceuticad

I A A que contem as citadas substancias activas.

No caso de serem destinadas a aplicaçao endonasal, as composiçoes farmacêuticas sao apresentadas, de preferencia sob a forma de pós ou líquidos, e neste último caso podem ser especialm ente aplicadas por meio de atomizadores. Os atomizadores representativos são em si conhecidos.

A dose da substancia activa, por exemplo da substancia peptídica a administrar, contida na composição de acordo com a.

AX ** invenção, dependerá desde logo da natureza da substancia actiA va, do tipo de enfermidade a ser tratada, da frequência da dosagem pretendida e da actividade desejada.

Conforme se menciona no exemplo 4 mais adiante, a , hiodisponihilidade das calcitoninas, em especial da calcitoni-jna do salmão (determinada pela medição da concentração no plasma), depois da aplicação por via endonasal segundo as prescrições da presente invenção, é alta e alcança geralmente valores superiores aos 400% dos valores verificados depois da aplicaA» * *** çao com ausência de fomentador da ressorção, ou 67% do valor verificado com o melhor, porém apenas tolerável, dos fomenta-j dores de ressorção conhecidos, cuja hiodisponihilidade é de í

600%. Por conseguinte, a dose a aplicar de acordo com a inven-·· í

çao será de aproximadamente, 4 vezes menos do que a dose necesA sária para o tratamento com ausência de fomentador da ressorção

Até ao momento presente, adminitraram-se, aproximadamente, 10 a 400 U.I., uma vez ao dia, 3 vezes por semana, i de calcitoninas, quando estas foram aplicadas por via endona-j sal com um agente fomentador da ressorção. ί í

I

Para a aplicação por via endonasal de acordo com a I invenção serão necessárias doses de cerca de 10 até cerca de t

400 U.I., preferivelmente de cerca de 50 até cerca de 200 U.I., para administração aproximada de uma vez ao dia, até aproxima^

A damente tres vezes por semana; as doses sao convenientemente administradas de uma sá vez. Como alternativa, podem dividir-se as doses indicadas em 2 até 4 aplicações por dia, o que significa que para cada administração são necessárias doses

A de cerca de 2,5,até cerca de 200 U.E., de preferencia desde aproximadamente 12,5 U.I. até aproximadamente 100 U.I.

volume total da composição para administração por via endonasal, quando se trata de uma forma líquida, compreende preferivelmente cerca de 0,01 até 0,15 ml, em especial cerca de 0,1 ml, por exemplo 0,09 ml.

Assim, as composições da invenção, em volumes de ~ ;

doses de 0,1 ml, deverão conter, de preferencia, entre 10 e j aproximadamente 400 U.I., mais preferivelmente entre cerca de 50 e cerca de 400 U.I. de calcitonina, por exemplo de calcitonina de salmão, por 0,1 ml.

A invenção proporciona especialmente uma composição!

A farmacêutica preparada de acordo com a invenção e contendo calcitonina de salmão destinada a ser utilizada no tratamento da doença de Paget, da hipercalciemia ou da osteoporose.

*

A invenção proporciona também um método para a admii

A· ^A I nistraçao de uma substancia activa a um paciente, em que o j mencionado método compreende a administração, a um doente desse género, de uma quantidade eficaz de uma composição farmaceuti/ ca preparada de acordo com a invenção. ^! í

A invenção proporciona, ulteriormente, a utilização' de um sal de adição de ácido da invenção na preparação de umã

A. ^Λ composição farmacêutica.

EXEMPLO 1:

PEEPARACÃQ DO 1ISINATQ D0 ÁCIDO TAUROCOEICO

COOH nh₂

1. Preparação do ácido taurocólico

Numa coluna cromatográfica (longitude: 30 cm, diâmetro

I

cm) suspenderam-se 10 gr de um permutador de catiões forteemente ácido em 50 ml de água desmineralizada. Em seguida, lavou-se a resina com água até atingir um pH de 1,0 a 6,0.

Dissolveram-se 3 g (0,0056 mol) do sal sódico do ácido taurocólico em 50 ml de água desmineralizada e verteu-se a mistura na coluna cromatográfica, com o que se obteve uma soluçãq do ácido taurocólico; em seguida lavou-se a coluna com 50 ml de água desmineralizada até a neutralidade, ou seja, até um valor de pH de 6,0, obtendo-se assim uma solução límpida incolor de ácido taurocólico em 100 ml de água, com um valor de pH de 1,0.

Preparação do lisinato do ácido taurQC.ólic.u

Dissolveram-se 0,85 g (0,0058 Mol) de L (-) lisina , em 100 ml de água desmineralizada.

, 0 valor do pH desta solução foi de 13-14· Em seguij da verteu-se, com agitação, a solução de l(-)lisina na solução I ί ' do ácido taurocólico, formando-se assim o sal. j i

I Por meio de uma titulação verificou-se que a quantidade total de ácido se havia transformado em sal.

Em seguida liofilizou-se a solução do sal durante a noite, e assim se obteve um pó branco. Ponto de bfusão 80°C (sinterização). 0 produto decompõe-se numa temperatura de 117

Uma solução aquosa de 0,1 N tinha um valor de pH de 8,4. A lisina neutraliza o ácido taurocólico muito mais fortemente do que o NaOH (uma solução do taurocolato de sódio em água tem um valor de pH de 6,1).

j ¹H-NMR (D₂o) í (ppm) : 4,04 (m,1H,CH-OH); 5,88 (m,1H,CH-OH); 5,69 (A,J = 7Hz, 1H,ÇH-0<de lisina); 5,57 (A,J = 7 Hz, 2H, CH₂-HHCO); 5,49 (m,1H, CH-OH); 5,07 (t,J = 7 Hz, 2H, CH₂=S0₅-); 5,01 (t,J = 7 Hz, 2H, CH₂-£ de lisina); 2,4-1, (m,28H, CH₂ y CH de Ar. d-lisina e radical de ácido eólico); 0,98 (d,J = 7 Hz, 5H, CH^-H do radical ácido eólico); 0,91 (s, 5H, C-CH^ do radical de ácido eólico); 0,7 (s,5H, C-CH^

D5 ido radical de ácido eólico).

IR (KBr) cm¹; 5400 (S,H₂0); 5100-2800 (S, nu^-NH^ ;

2070 (W, delta as + ^deltatorsiOn (-^NH3⁺b 1650 (s, deltaas (NH+); 1500 (m,nu (-C00-); 1410 (m,nu (-C00-); 1220-1150 j as sy ί (s,nu_as (-S0--); 1040 (m,nu_gy (-SO^-).

x nu é a indicação da letra grega ΐ

imo 2 ι Solução d.eatlaafla a aplicaçao por via eaapuaaal !

' Calcitonina de salmão í

’ Dihidrato de citrato de sódio :Monohidrato do ácido cítrico : lisinato do ácido taurocólico !Sal dissódico do ácido etilenodiaminotetraacético Cloreto de benzalcónio Agua

110 u	.1. a 4400 U.I.
10,0	mg ι
10,0	mg ;
10,0	mg j
1,0	mg
0,2	mg í
1,0	ml

Introduziu-se esta solução num dispositivo atomizador para pulverização, numa dosagem de 0,09 ml em cada narina (A quantidade de dosagem/narina é, por exemplo de cerca de 10 !U.I.).

!

Em vez da calcitonina do salmão, podem ser formulados

também outros polipéptidos, por exemplo outras calcitoninas, em quantidades de, por exemplo, 4400 U.I. por ml. Da mesma maneira se pode formular também uma somatostatina. I

SXWLQ 5

Soluções para aplicação por via endonasal i í

I

Calcitonina de salmão 110 U.I. a 4400 U.I. |

Cloreto de benzalconio 0,11 mg

Cloreto de sódio 8,5 mg j

Cloridrato de lisinato !

do ácido taurocólico 0,1N até o valor de pH de 5,7 10,0 mg ί Água até 1,0 ml í

Atmosfera de nitrogénio.

i

A solução introduzida em ampolas é apropriada para j a aplicação de quantidades de dosagem de 0,09 ml (quantidade jde dosagem por narina, por exemplo, de 10 U.I.).

í

Sn lugar da calcitonina de salmão podem ser empreí¹ gados também outros polipéptidos, por exemplo outras calcito^ninas, em quantidades de, por exemplo, até 4400 U.I. por mililitro .

ião 4

I >í

Ί Aplicou-se

a) uma dose de 100 U.I. de calcitonina de salmão por 0,09 ml ! de uma solução aquosa de acordo com o exemplo 2, misturada coAjíforme a invenção com 1% em peso de lisinato do ácido taurocóli: co, e comparou-se esta t

b) com uma dose semelhante, que continha, em lugar do sal de lisinato de ácido taurocólico, 1% em peso de taurocolato de sódio, um fomentador de ressorção conhecido, muito eficaz, e com

c) outra dose semelhante a que nao continha nenhum fomentador de ressorção.

No esquema 1 indicam-se os resultados como mili-uni~ I dades internacionais de calcitonina de salmão por ml de plasma em relação ao prazo de aplicação em horas; as curvas a,b, e C

X Λ.

correspondem as misturas indicadas acima. A avaliaçao da concentraçao da substancia activa no plasma foi efectuada por experien cia radio-imunológica.

As determinações da concentração de calcitonina de salmao foram efectuadas durante 6 horas posteriores a aplicação .

Sn condições comparáveis, aplicaram-se quantidades de dosagem a 3 macacos Rhesus, em cada narina, de modo que a cada animal de ensaio aplicaram-se 200 U.I. de calcitonina de salmão.

Calculou-se a biodisponibilidade sobre o primeiro prazo de aplicaçao de 1 hora e relacionou-se com a referencia.

( = 100%) :abc

429% 637% 100% í

As compatibilidades locais foram medidas em duas

i ** «w

Iexperiencias 1 e 2, com a composição a, e numa experiência i

com a composição b e c, medidas por microfotooscilografia e foram expressas com Hz (Hertz). Compararam-se os resultados com a frequência de oscilação ciliar de animais sem tratamento (ensaio de controlo).

«) depois de 28 dias de aplicação endonasal a cobaias.

ensaio de ι j

â_h_G_QQntrQl Q_ (

I

1. 12,59Hz+O,O5 0 10,55 ±0,91 11,95+0,58

2. 11,60Hz + 1,50 0

A

A experiencia está descrita com pormenores nos parágrafos seguintes:

A

Escovamento nasal e medição da frequência do batimeii to ciliar. Um processo in vitro para avaliação dos efeitos ' í

farmacológicos nos cilios humanos Rutland J., Griffin W.,

Cole P., in: Chest 80. 6 de Dezembro de 1981, Suplemento;

Die Wirkung von Bronchospasmolytika auf die Ciliarfrequenz in vitro}' Nonietzko N, Kasparek R., Kellner U., Petro J.,

Prax. Klin. Pneumol 57 (1985) 904-906.

A frequência de oscilação não é influenciada, nem pela composição a) preparada de acordo com a invenção, nem pela composição c) com ausência de fomentador da ressorção.

Com a composição b) que continha um conhecido fomentador da ressorção, a oscilação foi detida. í

Conclusão

A biodisponibilidade da calcitonina de salmão, ao ser aplicada em combinação com o agente fomentador da ressorção preparado de acordo com a invenção, é, quanto a variaçao bioA X lógica normal, idêntica a biodisponibilidade conseguida com uma combinação com taurocolato de sódio. Avantagem do agente fomentador da ressorção conforme a invenção, sobre o fomentaddr aqui citado é a excelente tolerabilidade do fomentador da invenção, o que representa um progresso considerável.

Cápsulas destinadas a aplicacao nor. via oral

Calcitonina de salmão Lisinato do ácido taurocólico Celulose microcristalina lactosa

0,1 a 20 mg * 50 mg 100 mg 50 mg x 1 mg de substancia activa corresponde a 4767 U.E.

EXM 6:

Supositórios para aulicaç.ãQ._Por .v.ia.jrectal

Calcitonina de salmão 0,0692 mg

Ácido cítrico anidro 0,78

Citrato dihidrato trissódico 0,50

Manitol 48,651 lisinato de ácido taurocólico 30,0

Base para supositório A* 1420.0_

1500,0 mg ι

I i

I x Weitepsol (marca registada) H. 12, um glicérido de ácido gorado (C-iq_iq) linear; ponto de fusão; 32-33, 5; ordem de solidificação 29-33°C. Pode ser obtido na Companhia Dynamit Nobel, República Federal da Alemanha.

κειυροι gastes. .«

Claims

1 -- Processo para a preparaçao de um sal de adiçao de ácido, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a taurina ou a glicina, cujo grupo amino está substituído por um grupo acilo de um ácido carboxilico de um 3 alfa, 7 alfa, 12 alfa· -tri-hidroxi-esteróide, ou cora (a) uma amina alifática substi-·· tuída, em que quaisquer substituintes da citada amina devem i ter um significado diferente de grupos carboxi, ou com (b ) ί !

um alfa-aminoácido básico que tem um grupo alquileno bivalen-;

te entre o grupo alfa-aminoácido e outro grupo amino. ' ι

2°- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final um sal de adição de ácido que compreende um anião (i) de uma taurina ou de glicina, cujo grupo amino está substituído por uin grupo acilo de um ácido carboxilico de um 3 alfa, 7 alfa, 12 alfa-tri-hidrox|esteróide e de um catião (ii), quer proveniente (a) de una am}. na alifática, em que quaisquer substituintes da citada amina devem ter um significado diferente de grupos carboxi; quer (b) de um alfa-aminoácido básico que tem um grupo alqileno bivalente entre o grupo de alfa-aminoácido e outro grupo amino.

3— Processo para a preparação dum sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o anião derivar do ácido taurocólico ou do ácido glicólico.

4- - Processo para a preparação dum sal de adição de ácido de acordo con as reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo facto de o anião derivar de um alfa-aminoácido básico, que tem um grupo alquileno bivalente entre o grupo de alfa-aminoácido e o outro grupo amino.

5-- Processo para a preparação dum sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o catião derivar de lisina.

6--Processo para a preparação dum sal de adição ácido, caracterizado pelo facto de derivar de ura anião de mula II de I I fór- na qual R^ = H ou OH e

R_o = CH_o-C00- ou -CH_o-CH_o-S0-.2 _ 2 2 2 p e de um catião da fórmula

7^â- Processo para a preparação de um sal de adição de ácido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um sal do ácido tauro26 eólico ou glicólico e de lisine .

8-- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, como produto final se obter o lisinatc· do ácido taurocólico.

9~ Processo para a preparação de uma composição

A farmacêutica, caracterizado pelo facto de se empregar, como ingrediente auxiliar pelo menos uma sal de adição de ácido de um anião de taurina ou glicina, cujo grupo amino está substituído por um grupo acilo de uma ácido carboxilico de um 3 alfa, 7 alfa, 12 alfa-tri-hidroxi-esteróide, e de um catião de/ou (a) uma amina alifática, devendo quaisquer substituintes da mencionada amina ter um signficado diferente de grupos carboxi, ou então (b) um alfa-aminoácido básico.

10^â- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar pelo meA nos uma substancia farmacologicamente activa e um sal de adição de ácido de um anião de taurina ou glicina cujo grupo amino é substituído por um grupo acilo de um ácido carboxilico de um 3 alfa, 7 alfa, 12 alfa-tri-hidroxi-esteróide e de um c^.tião proveniente ou

a) de uma amina alifática, em que qualquer dos substituintes da citada amina deve ter um significado diferente de grupos carboxi, ou então de (b) um alfa-aminoácido básico.

11- - Processo para a preparação duma composição farA ~ maceutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o sal nela incorporado ser como se definiu em qualquer das reivindicações 1 a 8.

12- - Processo para a preparação de uma composição ·* «M j farmacêutica de acordo com as reivindicações 10 ou 11 caracte27 i

rizado pelo facto de a substancia farmacologicamente activa ser uma calcitonina.

13 — Processo para a preparação duma composição far-L » ~ f maceutica de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracteriA zado pelo facto de a substancia farmacologicamente activa ser um octreótido.

ι

14^â - Processo para a preparação de uma composição !

Ai ~ \ farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo facto de a proporção entre o referido sal e a substancia farmacologicamente activa estar compreendida entre 1:1 e 5000 :1.

i

15— Processo para a preparação de uma composição

I A

I farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 14, j caracterizado pelo facto de a composição obtida ser adaptada '

J para ser administrada sob a forma de dosagem unitária, em que i li i

I cada dose contém aproximadamente 0,1 a 100 mg do sal. ^!

16-- Processo para a preparação de uma composição

IIA 'farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 10 a ?15, caracterizado pelo facto de a composição final ser aiaptada para administração por via endonasal.

•W «w I

17 — Processo para a preparaçao de uma composição j farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado I ' ~ ί pelo facto de se lhe conferir a forma de uma solução aquosa ! que contém cloreto de sódio. J

18^- Processo para a preparação de uma composição

A ;

farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo facto de a composição final ser adaptada para administração por via oral.

l9^ã - Processo para a preparação de composições far/

A fu imaceuticas de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pel/. facto de como excipiente, se empregar um sal de adição de ácido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, o qual é misA turado com, pelo menos, uma substancia activa.

I

20-- Processo de acordo com a reivindicação 19, ca-j racterizado pelo facto de o referido sal de adição ser empreA , gado como excipiente que se mistura com substancias activas ' peptídicas ou proteínicas. j í

i

21- - Processo de acordo com a reivindicação 20, ca/ racterizado pelo facto de se empregar o mencionado sal de adi/ ção de ácido como excipiente das composições farmacêuticas qué

A A contem substancias activas peptídicas solúveis em água.

22-- Processo de acordo com as reivindicações 20 ou 21, caracterizado pelo facto de se empregar o citado sal de i adição de ácido como excipiente das composições farmacêuticas ^?

A AX * que contem calcitonina de salmao como substancia activa peptídica

23- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 19 a 22, caracterizado pelo facto de o referido sal de adição de ácido ser usado como excipiente em composições farA A maceuticas que contem 2 microgramas a 20 mg do composto peptídico activo sob a forma de dose unitária.

24- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo facto de se empregar o mencionado sal de adição de ácido numa quantidade de 0,1 a 10 xw ^Λ em peso como excipiente das composiçoes farmacêuticas.

25-- Processo de acordo com qualquer das reivindica-¹ções 19 a 24, caracterizado pelo facto de o mencionado sal de adição de ácido ser usado como excipiente duma composição far-i maceutica apropriada para o transporte de substancias activasI (peptídicas através de membranas mucosas.

i i

26-- Processo de acordo com qualquer das reivindicg. ções 19 a 25, caracterizado pelo facto de o citado sal de adiçao de ácido ser usado como excipiente numa composição farmaA ceutica para administraçao por via endonasal.

27 — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 19 a 26, caracterizado pelo facto de o referido sal de adição de ácido ser usado como excipiente numa composição farmacêutica sob a forma de pá ou de líquido. }

I

28 — Processo de acordo com qualquer das reivindicajções 19 a 27, caracterizado pelo facto de o mencionado sal de íadição de ácido ser usado como excipiente numa composição farinaceutica que se destina a ser aplicada com um atomizador.