JPH0211598A - アミド化タウリンまたはグリシンの酸付加塩、それらの製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、アミド化タウリンまたはグリシンの酸付加
塩、それらの製法および用途に関するものである。

［発明の構成］ この発明は、−態様において、アミノ基が３α。

７α、１２α−トリヒドロキシステロイドカルボン酸の
アシル基により置換されているタウリンまたはグリシン
のアニオンおよび（ａ）脂肪族アミン（ただし、これに
存在し得る置換基はカルボキシル基以外である）または
（ｂ）アルファ・アミノ酸基および別のアミノ基間に゛
アルキレン架橋を有する塩基性アルファ・アミノ酸のカ
チオンを有する酸付加塩を提供する。

以後、これらをこの発明の酸付加塩（類）と称する。

この発明は、別の態様において、アミノ基が３α、７α
、１２α−トリヒドロキシステロイドカルボン酸のアシ
ル基により置換されているタウリンまたはグリシンを、
（ａ）脂肪族アミン（ただし、これに存在し得る置換基
はカルボキシル基以外である）または（ｂ）アルファ・
アミノ酸基および別のアミノ基間にアルキレン架橋を有
する塩基性アルファ・アミノ酸と合わせることを含む、
この発明の酸付加塩の製造方法を提供する。

脂肪族アミンは、例えば１−１０１の炭素原子を有し得
る。

脂肪族アミンは１個またはそれ以上の置換基を有し得る
が、好都合には置換基は存在しない。

好ましくはカチオン（ｉｉ）はα−アミノ酸から誘導さ
れる。塩基性は、余分のアミノ基により提供され得る。

塩基性アミノ基は、例えばメチルまたはエチル基により
アルキル化され得、すなわち第２または第３アミノ基と
して存在し得る。カルボキシル基およびα−アミノ基と
結合している炭素原子および第２アミノ基間のアルキレ
ン架橋は、好ましくは３〜４個の炭素原子を含み、例え
ばリジンである。

この発明は、特に、３α、７α、＋２α−トリヒドロキ
システロイドの構造を含むカルボン酸残基および塩基性
アミノ酸によるタウリンまたはグリシンのアミドの酸付
加塩に関するものである。

３α、７α、１２α−トリヒドロステｄイドの基本構造
を含むカルボン酸残基とのタウリンまたはグリシンのア
ミドは、例えば「カークーオスマーズ・エンサイクロペ
ディア・才ブ・ケミカル・テクノロジーＪ（Ｋ　ｉｒｋ
　−Ｏｔｈｍｅｒｓ　Ｅ　ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏ
ｆＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｔ　ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第２
版、３巻、４８〇−４８８頁、特に４８１頁またはヨー
ロッパ特許出願第１２８８３１号から公知である。それ
らは、それらの分子中、１７位に例えば飽和分枝状ｃ４
アルキル部分または１個もしくは２個の不飽和結合を有
する分枝状Ｃ，アルキル部分を有するステで示される基
本構造を有する。それらは置換基としてカルボニル官能
基−Ｃ（＝０）−を有し、これがタウリン（−ＮＨ−Ｃ
Ｈｔ−ＣＩ！−５Ｏ３Ｈ）またはグリシン（−ＮＨ−Ｃ
Ｉ−１，−ＣＯＯＨ）とノアミドとして結合する。この
基本構造は、他の位置に他の置換基、特にヒドロキシル
およびメチル基を有する。

好ましくはタウリンまたはグリシンアミドはタウロコー
ルまたはグリココール酸である。

この発明の方法は、例えば塩形成に関する常法で実施さ
れ得る。

所望ならば、タウリンまたはグリシンおよび／またはア
ミンの反応性誘導体が使用され得る。

この反応は中和反応として見なされ得る。この発明の酸
付加塩は好ましくは微塩基性である。

好ましくはこれらの酸付加塩は、溶媒、好ましくは極性
溶媒、例えば水中、タウリンまたはグリシン（それらの
アミノ基はカルボン酸残基によりアミド化されている）
を、脂肪族アミンまたはアルキレン架橋によりα−アミ
ノカルボン酸基と連結された塩基性アミノ基を含む塩基
性アミノ酸と合わせた後、形成された塩を回収すること
により製造される。

回収は、好ましくは凍結乾燥により行なわれる。

カルボン酸とコンジュゲートされたタウリンによる塩基
性アミノ酸の一酸付加塩が知られている。

それは、タウロコール酸として知られているモノ［２−
［（３−α、５−β、７−α、１２−α）−３，７゜１
２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−２４
−イル］アミノ］−エタンスルホネートおよび２−アル
ギニンとの塩であり、化粧品用または食物組成物中に使
用される混合物の成分とじて特開昭５９−１４１５１０
に記載されている。その医薬用途に関するヒントは記載
されていない。

この発明は、特に前記カルボン酸および塩基性アミノ酸
リジンＨ，Ｎ−（ＣＨ，）、−ＣＩ−Ｉ（Ｎ）Ｉ、）−
ｃ　ｏ　ｏ　ｒｔによるタウリンまたはグリシンのアミ
ドの酸付加塩を提供する。リジンは、Ｄ−もしくはＬ−
形態または両形態の混合物、例えばラセミ体として存在
し得る。

リジンによる好ましい酸付加塩は、タウリンまたはグリ
シン・コンジュゲート・カルボン酸によるものであり、
アニオンは、式（ＩＩ）（式中、Ｒ＋　＝　ＨまたはＯ
Ｈ１およびＲ１＝−ＣＨＩ−ＣＯＯ−または −ＣＨ＊　　ＣＨＩ　　５Ｏ３−） を有し、カチオンは、式 カヂオン塩部分では、ＣＯＯＩ−１お上びＮ　Ｉ−［。

基は　　アミノ酸における通常の態様で機能する。

それらは両性イオン形成に付され得る。

好ましくはＲ，＝　Ｉ−１、およびＲ，＝−Ｃ［Ｉｚ−
ＣＩ−１，−Ｓｏ、−である。

酸付加塩において、リジンはＤ−らしくはＬ形態または
両形聾の混合物、例えばラセミ体として存在し得る。

酸付加塩の一部である酸はまた、タウロコール酸または
グリココール酸として呼ばれ、例えば天然ヒトまたは動
物供給源から入手されるか、または合成的に製造される
。

この発明の化合物の例には、タウロコール酸リジン塩と
して化学名を与えられているリジンとタウロコール酸の
酸付加塩がある。

西ドイツ国特許出願ＤＥ３６２３７．４７ＡＩには、３
α、１２α−ジヒドロキシタウロまたはグリコフラン酸
およびそれらのアルカリ塩類が記載されており、これら
は７位にβ−ヒドロキシまたは特に７β−４゛アミノベ
ンズアミド基を有する。

これらの化合物は特別の構造を有するため、生物膜から
の蛋白質の遺択的単離および特徴分析に使用される。

別の態様において、この発明は、少なくとも１種の薬理
学的有効成分および脂肪族アミンまたは塩基性アルファ
・アミノ酸の酸付加塩を含有する医薬組成物を提供する
。以後、これらをこの発明の医薬組成物と称す。

驚くべきことに、それらの酸付加塩は、有効成分、例え
ばペプチドまたは蛋白質薬剤化合物を含有する医薬組成
物における賦形剤として特に有用であり、有効成分に対
する吸収促進作用を有することが見出された。

別の態様において、この発明は、少なくとも１種の有効
成分を含む医薬組成物における賦形剤として用いられる
上記酸付加塩、例えばこの発明の酸付加塩を提供する。

さらに別の態様において、この発明は、アミノ基が３α
、７α、１２α−トリヒドロキシステロイドカルボン酸
のアシル基により置換されているタウリンもしくはグリ
シンのアニオンおよび（ａ）脂肪族アミン（ただし、そ
れに存在する置換基は全てカルボキシル基以外である）
または（ｂ）塩基性アルファ・アミノ酸のカチオンを有
する酸付加塩を後処理することを含む、医薬組成物の製
造方法を提供する。

これらの医薬組成物は、所望により企図された投与経路
、例えば経口、直腸または経鼻投与経路用の適当な賦形
剤を用いて常法により製造され得る。

それらの組成物は、好都合には常套技術により例えば腸
溶性投与用の常用形態、例えばカプセル、錠剤、坐剤、
分散性散剤、シロップ、エリキシル、懸濁液または溶液
の形態で製造され得る。適当な医薬用希釈剤または担体
は後記実施例に記載されている。それらは、優れた味の
良い医薬製剤を提供するための例えば、水、または硬化
油および蝋、乳糖並びに適当な保存剤、懸濁剤、湿潤剤
、造粒および崩壊剤、結合剤、滑沢剤であり得る。

吸入治療用組成物は、例えば噴霧器、吸入器およびエア
ゾール形態で常法により製造され得る。

単位用量は計量バルブシステムにより供給され得る。こ
の発明の医薬組成物は、好都合には経鼻投与用に調製さ
れる。塩化ナトリウムは、例えば１〜１５ｘｇ／ｒｘ（
ｌの量で存在する、特に興味深い水性経鼻組成物用賦形
剤であることが見出された。

好都合には、組成物は単位用量形態であるか、または各
々例えば約Ｏ０１〜約１００１９（正確な量は例えば有
効成分および投与方法により異なる）の酸付加塩を含有
する単位用量に分割され得る。

好都合にはこの発明の酸付加塩対有効成分の重量比は、
例えば約Ｉ＝１〜約５０００：１である。

またこの発明は、ペプチドまたは蛋白質薬剤化合物を含
む医薬組成物における賦形剤としての、アニオン塩部分
が式（ＩＩ）を有し、カチオン塩部分が別の塩基性アミ
ノ酸の構造を有する酸付加塩を提供する。

塩基性アミノ酸は、Ｄ−もしくはＬ−形態または両光学
活性形態の混合物、例えばラセミ体として存在し得る。

リジンの酸付加塩に加えて、またアルギニン、オルニチ
ンおよびデルタ−オキシリジンの酸付加塩が賦形剤とし
て使用可能である。しかしながら、リジンの酸付加塩が
好ましい。

薬理学的有効成分の正確な用量は、慣用的動物または臨
床試験において確認され得る。例えば、用量は、既知治
療効果を有する他の製剤との比較生物学的利用能試験に
より確認され得、この用量は、定常状態で治療有効レベ
ルに匹敵する薬剤血しょうレベルを生ずるように選択さ
れる。一般に、有効成分の用量は、同じ投与経路用では
あるが吸収促進剤を含まない同等の製剤における有効成
分の用量の約半分〜約１０分の１である。ペプチドの指
示用量は約２マイクログラム〜約２０ｍｇである。

さらにこの発明の酸付加塩およびこの発明の医薬組成物
で使用される酸付加塩は、高分子水不溶性ペプチド薬剤
化合物、例えばサンディムン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ、商
標）（シクロスポリンＡ）と組み合わせて使用され得る
だけではない。それらは、好ましくは低分子ペプチド薬
剤化合物、例えばソマトスタチン、例えばＳＭＳまたは
特にカルシトニン、例えばさけカルシトニンと組み合わ
される。

それらは、例えば０．１〜ＩＯ１好ましくは０゜７〜１
．５重量％の１で医薬組成物における賦形剤として使用
され得る。

１０００〜１５００００の範囲の分子量を有するペプチ
ドまたは蛋白質薬剤化合物は、好ましくはこの発明の酸
付加塩と組み合わせて使用される。

使用可能な生理学的活性ペプチドには、例えばペプチド
ホルモン、例えばインスリン、アンギオテンシン、パッ
プレシン、デスモプレシン、フェリブレシン、プロチレ
リン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、コルチコトロピ
ン、プロラクチン、ツマトロピン、チロトロピン、黄体
形成ホルモン、シクロスポリンＡ（サンディムン、商標
）、カルシトニン、ソマトスタチン、カリクレイン、バ
ラチリン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、セ
クレチン、血清ゴナドトロピン、成長ホルモン、エリス
ロボエチン、アンギオテンシン、ウロガストロンおよび
レニンがある。使用可能な生理学的活性蛋白質には、イ
ンターフェロン、インターロイキン、トランスフェリン
、ヒスタグロブリン、マクロコルチンおよび血液凝固因
子（■）がある。

酵素蛋白質には、例えばリソチームおよびウロキナーゼ
がある。ワクチンには、例えば無細胞性および細胞性百
日咳ワクチン、ジフテリア・ワクチン、破傷風ワクチン
、インフルエンザ・ワクチンがあり、トキソイドには、
例えばジフテリア・トキソイド、破傷風トキソイドおよ
びリンパ球増加促進因子のトキソイドがある。上述のポ
リペプチドの中で、ペプチドホルモン、生理学的活性蛋
白質およびワクチンが好ましく、ペプチドホルモンが特
に好ましい。これらのペプチドホルモンの中では、カル
シトニン、ソマトスタチン、インスリン、黄体形成ホル
モン放出ホルモン、デスモプレシン、パップレシンおよ
びオキシトシンが特に望ましく、カルシトニンおよびソ
マトスタチンがさらに好ましい。

「ソマトスタチン」という語は、その類縁体または誘導
体を包含する。誘導体および類縁体とは、１個もしくは
それ以上のアミノ酸単位が脱落および／または１個もし
くはそれ以上の他のアミノ基（複数もあり得る）で置換
および／または１個もしくはそれ以上の官能基が１個も
しくはそれ以上の他の官能基により置換および／または
１個もしくはそれ以上の基カ月個もしくは幾つかの他の
アイソスター基により置換された直鎖、架橋または環状
ポリペプチドを含むものとする。一般に、この語は、非
修飾ソマトスタチンペプチドの作用と質的に類似した作
用を示す生物学的活性ペプチドの修飾された誘導体を全
て包含する。

好ましいソマトスタチンは、 ル（−役名オクトレオチド）、 １ｌ−Ｃｙｓ−１’ｈｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＯＨ［ベール等、「メタ
ボリズムＪ（ＭｅＬａｂｏｌ　ｉｓｍ）、２７、補遺１
、＋３９（＋９７８）参照］、 第７８１００９９４．９号参照］、 １（９， １１゜ である。

ｃｉｅｎｃｅｓ）、３４、＋３７１−１３７８（１９８
４）およびヨーロッパ特許出願第８２１０６２０５゜６
号（第７０．０２１号として公開）参照］、（シクロ（
Ｎ−Ｍｅ−＾１ａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ
ｌｒ’ｈｅ）としてら知られている）、 ＮＭｅＰｈｅ−１１ｉｓ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ
ｌ−＾１ａ（ヌット等、「クリニシエ・ボーヒエンシュ
リフト」（Ｋｌｉｎ、　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ、）（１
９８Ｇ　）　６４　Ｑｌｉ遣■）参照）、 他の好ましいソマトスタチンは、 （ＥＰ−Ａ−２００，１８ｇ参照） である。

特定化合物を含む上記出版物全ての内容を具体的に引用
して説明の一部とする。

また類縁体という語は、糖残基を含む対応する誘導体を
包含する。

ソマトスタチンが糖残基を含む場合、これは、好ましく
はＮ−末端アミノ基および／またはペプチド側鎖に存在
する少なくとも１個のアミノ基、さらに好ましくはＮ−
末端アミノ基と結合している。これらの化合物およびそ
れらの製法は、例えばＷＯ８８１０２７５６に開示され
ている。

特に好ましい公知化合物は、Ｎ”−［α−グルコシル−
（ｌ−４−デオキシフルクトシル］−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ
　−Ｐｈｅ　−ＤＴｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｃｙ
ｓ　−Ｔｈｒ−オールである。

ソマトスタチンは、成長ホルモン分泌過剰を含むかまた
はこれと関連のある病因を有する疾患の処置、例えば先
端巨大症の処置並びに真性糖尿病の処置における使用、
および胃腸疾患の処置、例えば消化性潰瘍、腸皮および
すい繊成におけるフイステル、過敏性腸症候群、ダンピ
ング症候群、水様下痢症候群、急性すい炎および胃腸ホ
ルモン分泌性腫よう（例、ＶＩＰ産生腫よう、グルカゴ
ノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど）並びに胃
腸内出血の処置における使用に適している。

別の好ましい種類の有効成分はカルシトニンである。

カルシトニンは、公知種類の薬理学的活性長鎖ポリペプ
チドであり、充分実証された種々の薬理学的効果を有す
る。この種類は、天然に存在する、抽出により入手可能
なカルシトニン、例えばヒト、サケ、ブタ、ニワトリお
よびウシカルシトニン並びに幾つかの合成的に製造され
る誘導体および類縁体、例えば天然産物に見られる１個
もしくはそれ以上のアミノ酸残基または１個もしくはそ
れ以上のアミノ酸配列が脱落、置換、逆転または別の方
式で誘導されているか、またはＮ−もしくはＣ−末端残
基が修飾されているものを包含する。幾つかのカルシト
ニン、例えばヒトおよびサケカルシトニンおよびウナギ
カルシトニン（例、エルカトニン、Ｅｌｃａｔｏｎｉｎ
）は、市販されており、一般に、例えばベージェット病
、高カルシウム血症およびオステオポローシスの処置に
使用される。

ペプチドに関して一般に知られている通り、適当で有効
なカルシトニン投与形態の開発はまた、多くの問題を引
き起こしている。ペプチドであることから、カルシトニ
ンは経ロ投与後不消化液により容易に分解される。さら
に、それらは、胃もしくは腸または口、鼻もしくは直腸
のいずれの場合にせよ、体内の粘膜を通過しにくい。

魚カルシトニン、例えばサケカルシトニンの経鼻投与お
よび経口吸入組成物は、イギリス国特許第１３５４５２
５号、３．１．９−１２頁において提案されているが、
経鼻用として可能な組成物に関する正確な詳細は記載さ
れていない。吸収促進剤が使用されているか否かについ
て詳細には記載されなかった。

この発明の医薬組成物を使用した場合、有効成分、例え
ばペプチドの粘膜通過性すなわち生物学的利用能は、他
の吸収促進剤、例えばタウロコール酸ナトリウムを使用
した場合と同等であり得、塩化ナトリウムが存在する場
合、それはさらに改善され得ることが判った。さらに、
この発明の新規吸収促進剤は、それらを含有する医薬組
成物を鼻粘膜に投与した場合に、局所耐容性の改善とい
う利点を呈する。それらは粘膜刺激を誘発する可能性も
無く、線毛が打つ頻度の顕著な減少は確立され得ない。

すなわち、この発明はまた、ペプチド薬剤化合物の経粘
膜輸送、好ましくは経鼻投与に適した医薬組成物におけ
る前記酸付加塩を提供する。この発明はまた、それらを
含有する医薬組成物を提供する。

これらの医薬組成物は、厚遇用が望まれる場合、好まし
くは粉末状または液状であり、特に噴霧器から適用され
得る。代表的な噴霧器は自体公知である。

勿論、この発明の組成物により投与される有効成分、例
えばペプチド薬剤の用量は、有効成分の性質、処置され
る病気のタイプ、望ましい服用回数および所望の効果の
タイプにより異なる。

実施例４において後述する通り、この発明の指示による
厚遇用後のカルシトニン、特にサケカルシトニンの生物
学的利用能（血しょう濃度を測定することにより決定さ
れる）は高く、一般に吸収促進剤を用いない適用後の値
の４００％を越え、また最もよく知られてはいるが耐容
性の低い吸収促進剤を用いて測定された値（６００％の
生物学的利用能を有する）の６７％を越える。従って、
この発明に従い適用される用量は、吸収促進剤を用いな
い処置において必要とされる用量よりも約４倍以下の比
率で低い。

これまで公知吸収促進剤と共に鼻適用する場合には、約
ｌＯ〜４００１．Ｕ、の用量のカルシトニンが１日１回
〜週３回投与された。

この発明による鼻適用において、大体１日１回〜大体週
３回投与を行う場合、約ｌＯ〜約４００１．０．、好ま
しくは約５０〜約２００１．Ｕ、の用量が必要である。

好適には、この用量を一度で投与する。別法として、こ
の指示用量は１日２〜４回適用に分割され得るが、これ
は、各投与において、約２．５〜約２００、好ましくは
約１２．５〜約１００１．Ｕ、の用量が必要であること
を意味する。

経鼻投与用組成物の総体積は、液体形態の場合、好まし
くは約０．Ｏ１〜０．１５肩Ｑ１特に約０．１ｉｅ１例
えば０．０９村である。

次に、この発明の組成物は、０　、１　ｍＱの用量体積
において、好ましくはｌθ〜約４００、さらに好ましく
は０　、　ｌ　ｍＱ当たり約５０〜約４００１．Ｕ。

のカルシトニン、例えばサケ（サーモン）カルシトニン
を含む。

１日２〜４回適用する場合、この発明の組成物は、０　
、１　ｔｘＱ当たり好ましくは約２．５〜約２００、さ
らに好ましくは約２．５〜約２００１．Ｕ、を含有すべ
きである。

特にこの発明は、ベージェット病、高カルシウム血症ま
たはオステオポローシスの処置において使用される、サ
ケカルシトニンを含むこの発明による医薬組成物を提供
する。

またこの発明は、対象に対する有効成分の投与方法であ
って、前記対象にこの発明による医薬組成物の有効量を
投与することを含む方法を提供する。

さらにこの発明は、医薬組成物の製造におけるこの発明
の酸付加塩の使用に関するものである。

［実施例］ 実施例１ タウロコール酸リジン塩の製造： 塩の構造式 ！、タウロコール酸の製造 強酸性カチオン交換樹脂１０ｇを、クロマトグラフィー
・カラム（長さ３０ｃｍ、直径１　ａｘ）中５０村の脱
イオン水に懸濁した。ｐ）（が１．０〜６．０に上昇す
るまで、樹脂を水でリンスした。

３ｇ（０，００５６モル）のタウロコール酸ナトリウム
塩を５０１Ｑの脱イオン水に溶かし、混合物をクロマト
グラフィー・カラム中に注ぎ出した。タウロコール酸溶
液が得られた。次いで、この容儀をｐＨ６（中性）にな
るまで５０３！１２の脱イオン水で洗浄した後、ｐＨｔ
、ｏの１００１１！の水中タウロコール酸の透明無色溶
液が得られた。

２、タウロコール酸−リジン塩の製造。

０．８５９（０，００５８モル）のしく−）リジンを１
００ＪＩ（２の脱イオン水に溶かした。

溶液のｐｉ（は１３−１４であった。撹はんしながら、
Ｌ（−）リジン溶液をタウロコール酸溶液に加えると、
塩が形成された。

酸が全て塩に変換されたことは、滴定により確認され得
た。

塩溶液を一夜凍結乾燥すると、白色粉末が得られた。融
点８０℃（半融）。生成物は１１７℃の温度で分解した
。

０、ＩＮ水溶液のｐＨ値は８．４であった。リジンはＮ
ａＯＨと同様かなり強力にタウロコール酸を中和する。

（０，１Ｎタウロコール酸ナトリウム水溶液のｐＨは６
．１である）。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ（ｐｐｍ）：４．０４　（ｍ
、　ｌ　Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）、３．８８（ＩＩ＋、Ｉ　Ｈ
，ＣＨ−ＯＨ）、３．６９（Ａ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｉ　Ｈ’
、ＣＨ−リジンのα）、３゜５７（Ａ、Ｊ＝７Ｈｚ、２
Ｈ，ＣＨ＊−ＮＨＣＯ）、３゜４９（ｍ、ｌＨ，ＣＨ−
ＯＨ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

２Ｈ，ＣＨ，−Ｓｏ、−）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
、２１（、ＣＨ，−リジンのε）、２．４−１．０５（
ｍ、２８Ｈ１β、γ、ｄ−リジンおよびコール酸残基の
ＣＨ。

およびＣＨ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，コー
ル酸残基のＣＨ，−ＣＨ）、０．９１（ｓ、３Ｈ，コー
ル酸残基のＣ−ＣＨ５）、０．７（ｓ、３Ｈ，コール酸
残基のＣ−ＣＨ，）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）Ｃｘ−’：３４００　（Ｓ　、ＨｔＯ
）、３１００−２８００（Ｓ、ν（−ＮＨ３＋））、２
０７０（Ｗ。

δａｓ十δｔｏｒｓｉｏｎ（−Ｎ　Ｈ３＋））、１６５
０（ｓ、δａｓ（ＮＨ３＋））、１５００（ｍ、νａｓ
（−Ｃｏｏ−））、１４１０　（ｍ、　ｖ　ｓｙ（−Ｃ
Ｏ０−））、１２２０−１１５０　（ｓ、　ｖ　ａｓ（
−Ｓ　Ｏ５−））、ｌ　０４０（ｍ、ν５ｙ（−Ｓ。

、−））。

実施例２ 鼻適用溶液 サケカルシトニン　　　　１１０１．Ｕ、〜４４０Ｇ＋
、Ｕ。

くえん酸ナトリウムー２水和物　　１０．Ｏｘｙくえん
酸−１水和物　　　　　　　１０．０＋Ｉ９タウロコー
ル酸−リジン塩　　　　１０．０１９エチレンジアミン
テトラ酢酸 ジナトリウム塩　　　　　　　　　　１　、０　ｍｇ塩
化ベンザルコニウム　　　　　　　０　、２　ｍｇ水　
　　　　　　　適量加えて１　、　Ｏｙ！Ｑとするこの
溶液を噴霧器に引き込み、！鼻孔に対し０゜０９ｘＱの
量で噴霧した（１鼻孔当たりの用量は例えば約１０１．
Ｕ、である）。

サケカルシトニンの代わりに、他のポリペプチド、例え
ば他のカルシトニンが例えばＩｘ１２当たり４４００　
Ｉ　、Ｕ、以下の量で製剤化され得る。またソマトスタ
チンはこの方法で製剤化され得る。

実施例３ 鼻適用溶液 サケカルシトニン　　　　１１０１．Ｕ、〜４４００１
．Ｕ。

塩化ベンザルコニウム　　　　　　０．１１Ｑ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　８．５１タウロコール酸−リ
ジン塩　　　１０．０ＩＩ９ＨＣｌ２（０、Ｉ　ｎ）　
　　適量加えてｐＨ３、７にする水　　　　　　　　適
量加えて１．０１とする窒素雰囲気 この溶液をアンプルに充填した。０．０９ｘｅの用量の
適用に適している（ｌ鼻孔当たり例えば１０１　、Ｕ、
の用量）。

サケカルシトニンの代わりに、他のポリペプチド、例え
ば他のカルシトニンが例えばＩｊ！１２当たり４４００
１、Ｕ、以下の量で製剤化され得る。

実施例４ ａ）実施例２による水溶液０．０９ｍｇ当たり１００１
、Ｕ、の用１のサケカルシトニンを適用し、比較を行っ
た。

ｂ）タウロコール酸リジン塩の代わりに１重量％のタウ
ロコール酸ナトリウム（非常に有効な公知吸収促進剤）
を含む同等用量。

Ｃ）別の同等用量（吸収促進剤を一切含まなかった）。

結果を第１図にプロットし、血しょう１ｍＱ当たりのサ
ケカルシトニンのミリ国際単位対適用期間（時間）とし
て表す（曲線ａ、　ｂおよびＣは上記適用混合物に対応
する）。血しょう中の薬剤化合物濃度を放射線免疫検定
法により測定した。

サケカルシトニン測定は適用後６時間以内に行なわれた
。

これらの用量は、同等の条件下、３匹のアヵゲザルの両
鼻孔に適用された。これは、合計２００Ｉ　、Ｕ、のサ
ケカルシトニンが１試験動物に対し適用されたことを意
味する。

１時間の初回適用期間にわたって生物学的利用能を計算
し、Ｃ項のレファレンス（＝　Ｉ　Ｏ０％）との関係を
調べた。

ａ　　　　　　　　ｂ　　　　　　　０４２９％　　　
　　　６３７％　　　　１００％局所耐容性を、組成物
ａを用いた実験■および２において測定し、組成物すお
よびＣを用いた！実験ではマイクロフォトオシログラフ
イー＊により測定し、Ｈｚ（ヘルツ）として表した。結
果を非処置動物の振動数と比較した（対照実験）。

＊モルモットにおける厚遇用の２８日後。

ａ　　　　　　　ｂｃ　　　　　　対照実験１、１２．
５９Ｈｚ±０．０５　０　１０．５５±０．９１１１．
９５±０．５８２、１１．６０Ｈｚ±１．３０　０ この実験は下記文献に詳しく記載されている。

鼻のブラッシングおよび線毛が打つ頻度の測定。

ヒト線毛に対する薬理効果のインビトロ評価方法、ルト
ランド、グリフイン、コール、「チエストＪ（Ｃｈｅｓ
ｔ）中、８０．１９８１年１２月６日、補遺、デイ−・
ビルクング・フォノ・ブロンホスパスモリチ力・アウフ
・デイ−・シリアルフレクヴエンツ・インビトロ、ノニ
エッコ、カスパレック、ケルナー、ペトロ、［プラクス
、タリン、ノイモル、Ｊ（Ｐｒａｘ、　Ｋ１１ｎ、　Ｐ
ｎｅｕＩｌｌｏｌ、）３７、（１９８３）９０４−９０
６゜ この発明の組成物ａおよび組成物Ｃ（吸収促進剤を含ま
ない）は、振動数に影響を与えなかった。

公知吸収促進剤を含む組成物すにより、振動はブロック
された。

結論 この発明による吸収促進剤と組み合わせて適用されたサ
ケカルシトニンの生物学的利用能は、通常の生物学的変
動に関しては、タウロコール酸ナトリウムと組み合わせ
て適用された場合と同様に良好である。この発明による
吸収促進剤が公知促進剤を凌ぐ利点は、その優れた耐容
性であり、これは著しい進歩を意味する。

実施例５ 経口適用カプセル サケカルシトニン　　　　　０．１〜２０ｘｙ＊タウロ
コール酸リジン塩　　　　　　５０℃微品性セルロース
　　　　　　　　１００ｇ９乳糖　　　　　　　　　　
　　　　　５０ｘｇ＊ｌ所の薬剤化合物は４７６７１．
Ｕ、に相当する。

実施例６ 直腸適用坐剤 サケカルシトニン　　　　　　　　　０．０６９２゜無
水くえん酸　　　　　　　　　　０．７８くえん酸トリ
ナトリウムー２水和物　０．５０マンニトール　　　　
　　　　　４８．６５１タウロコール酸−リジン塩　　
　　３０．０坐薬基剤Ａ＊　　　　　　　　　　１４２
０．０１５００．０　３１９ ＊ビテプゾール（Ｖｉｔｅｐｓｏｌ、商標））（、Ｉ　
２、直鎖（Ｃ３ｏ−Ｉｓ）脂肪酸グリセリド、溶融範囲
３２−３３．５°、固化範囲２９−３３℃、ディナミッ
ト・ノーベル（西ドイツ）から入手可能。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例４に示した比較試験における血漿濃度
の経時変化を示す図である。

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. （１）アミノ基が３α，７α，１２α−トリヒドロキシ
   ステロイドカルボン酸のアシル基により置換されている
   タウリンまたはグリシンを、（ａ）脂肪族アミン（ただ
   し、これに置換基（複数も可）がある場合、それはカル
   ボキシル基以外である）または（ｂ）アルファ・アミノ
   酸基および別のアミノ基間にアルキレン架橋を有する塩
   基性アルファ・アミノ酸と合わせることを含む、酸付加
   塩の製造方法。
2. （２）アミノ基が３α，７α，１２α−トリヒドロキシ
   ステロイドカルボン酸のアシル基により置換されている
   タウリンまたはグリシンのアニオンおよび（ａ）脂肪族
   アミン（ただし、これに置換基（複数も可）がある場合
   、それはカルボキシル基以外である）または（ｂ）塩基
   性アルファ・アミノ酸のカチオンを有する酸付加塩を処
   理することを含む、医薬組成物の製造方法。
3. （３）実質的に後記実施例のいずれか１つに関連して記
   載されている塩の製造方法。
4. （４）実質的に後記実施例のいずれか１つに関連して記
   載されている医薬組成物の製造方法。
5. （５）（ｉ）アミノ基が３α，７α，１２α−トリヒド
   ロキシステロイドカルボン酸のアシル基により置換され
   ているタウリンまたはグリシンのアニオンおよび（ｉｉ
   ）（ａ）脂肪族アミン（ただし、これに置換基（複数も
   可）がある場合、それはカルボキシル基以外である）ま
   たは（ｂ）アルファ・アミノ酸基および別のアミノ基間
   にアルキレン架橋を有する塩基性アルファ・アミノ酸の
   カチオンを有する酸付加塩。
6. （６）アニオンがタウロコール酸またはグリココール酸
   から誘導される、請求項５記載の塩。
7. （７）アニオンが、アルファ・アミノ酸基および別のア
   ミノ基間にアルキレン架橋を有する塩基性アルファ・ア
   ミノ酸から誘導される、請求項５または６記載の塩。
8. （８）カチオンがリジンから誘導される、請求項６記載
   の塩。
9. （９）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１＝ＨまたはＯＨ、および Ｒ＿２＝−ＣＨ＿２−ＣＯＯ−または −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＳＯ＿３−） で示されるアニオン、および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するカチオンを含んで成る酸付加塩。
10. （１０）タウロコールまたはグリココール酸およびリジ
    ンによる塩である、請求項９記載の塩。
11. （１１）タウロコール酸リジン塩。
12. （１２）常に請求項１または３記載の方法により製造さ
    れる塩。
13. （１３）少なくとも１種の薬理学的に許容し得る有効成
    分並びにアミノ基が３α，７α，１２α−トリヒドロキ
    システロイドカルボン酸のアシル基により置換されてい
    るタウリンまたはグリシンのアニオンおよび（ａ）脂肪
    族アミン（ただし、これに置換基（複数も可）がある場
    合、それは全てカルボキシル基以外である）または（ｂ
    ）塩基性アルファ・アミノ酸のカチオンを有する酸付加
    塩を含有する医薬組成物。
14. （１４）塩が請求項５〜１２のいずれか１項に記載され
    ている、請求項１３記載の医薬組成物。
15. （１５）薬理学的有効成分がカルシトニンである、請求
    項１２または１４記載の医薬組成物。
16. （１６）薬理学的有効成分がオクトレオチドである、請
    求項１２または１４記載の医薬組成物。
17. （１７）塩対薬理学的有効成分の割合が１：１〜５００
    ０：１である、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の
    医薬組成物。
18. （１８）各々約０．１〜１００ｍｇの塩を含有する単位
    用量形態での投与に適合した請求項１３〜１７のいずれ
    か１項記載の医薬組成物。
19. （１９）経鼻投与に適合した請求項１３〜１８のいずれ
    か１項記載の医薬組成物。
20. （２０）塩化ナトリウムを含有する水溶液形態である、
    請求項１９記載の医薬組成物。
21. （２１）経口投与に適合した請求項１３〜１８のいずれ
    か１項記載の医薬組成物。
22. （２２）請求項２または４記載の方法に従い製造される
    請求項１３〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
23. （２３）請求項５〜１２のいずれか１項に記載または少
    なくとも１種の有効成分を含有する医薬組成物中の賦形
    剤として請求項１３で定義された酸付加塩。
24. （２４）ペプチドまたは蛋白質薬剤化合物を含む医薬組
    成物における賦形剤として用いられる請求項２３記載の
    酸付加塩。
25. （２５）水溶性ペプチド薬剤化合物を含む医薬組成物に
    おける賦形剤として用いられる請求項２４記載の酸付加
    塩。
26. （２６）ペプチド薬剤化合物としてサーモンカルシトニ
    ンを含有する医薬組成物における賦形剤として用いられ
    る請求項２４または２５記載の酸付加塩。
27. （２７）１単位用量形態当たり２マイクログラム〜２０
    ｍｇのペプチド薬剤化合物を含有する医薬組成物におけ
    る賦形剤として用いられる請求項２３〜２６のいずれか
    １項記載の酸付加塩。
28. （２８）医薬組成物における賦形剤として０．１〜１０
    重量％の量で用いられる請求項２３〜２７のいずれか１
    項記載の酸付加塩。
29. （２９）ペプチド薬剤化合物の経粘膜輸送に適した医薬
    組成物における賦形剤として用いられる請求項２３〜２
    ８のいずれか１項記載の酸付加塩。
30. （３０）経鼻投与用医薬組成物における賦形剤として用
    いられる請求項２３〜２９のいずれか１項記載の酸付加
    塩。
31. （３１）粉末または液体形態の医薬組成物における賦形
    剤として用いられる、請求項２３〜３０のいずれか１項
    記載の酸付加塩。
32. （３２）噴霧装置中の医薬組成物における賦形剤として
    用いられる、請求項２３〜３１のいずれか１項記載の酸
    付加塩。
33. （３３）請求項１３〜２２のいずれか１項で得られる医
    薬組成物の有効量を投与することを含む、対象への有効
    成分の投与方法。
34. （３４）医薬組成物の製造において使用される請求項５
    〜１２のいずれか１項記載の塩。