PT91850B

PT91850B - Processo para a preparacao de formulacoes farmaceuticas com material biologicamente activo particularmente material proteinaceo

Info

Publication number: PT91850B
Application number: PT91850A
Authority: PT
Inventors: Young W Cho; Michael John Flynn
Original assignee: Patralan Ltd
Priority date: 1988-09-29
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1996-08-30
Also published as: FI894637L; ES2060785T3; NO300199B1; DE68911473T2; KR900004327A; FI98196B; CZ554889A3; FI894637A0; DE68911473D1; JPH02218609A; AU4243289A; PT91850A; DD300405A5; US5656289A; KR0139641B1; HU211633A9; AU4341789A; JP2927835B2; CA1339814C; PL163635B1

Description

DESCRIÇÃO DA PATENTE DE INVENÇÃO N.° 91 850 REQUERENTE: PATRALAN LIMITED, inglesa,industrial,com se de em Ordnance House, 31 Pier Road, St.He -lier, Jersey, Reino Unido. EPÍGRAFE: " PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMULAÇQES FARMACÊUTICAS COM MATERIAL BIOLOGICAMENTE ACTIVO PARTICULARMENTE MATERIAL PROTEINA-CEO " INVENTORES: Young W. Cho, e Michael J. Flynn.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Reino Unido em 29 de Setembro de 1988,sob o na. 8822857.2. 'NPI MOD 113 R F 16732

Ο L

PATRAL.AN LIMITED "PROCESS 0 PARA A PREPARAÇÃO DE FOR MULAçSEB F ARMAUÈUTIUA· MATRIAL BIULOb1LAMENTE ALTIVO PARTICU LAEMENTE M ATER IA L R E 0 CEO”

Hesu mc 0 presente 1n vsn to diz res pei to a. um processo para a preparaçãα de formu1a ç o e s a d m in i. s t r d v eis por ··’ /1 a oral ou por via r e c t a 1 d e m a t e r i a 1 bi olóqic amente a.C t i vo . essenc ialmente irmulação urna micro— c aracte rizado por se i π c 1 u i. r i ϊ ci Γ emu1s3o água- em-óleo, em que a f a compree n d e o material "o i o 1 ócj i c amen eferida activo e a fase hidrofóbica compreende quilomicra ou material capaz de formar quilomicra na Λ amp 1 a sér ie Π0 substãnc i as omato t r ^ c p i Π 3 ou hormona cio ven to são p3. r t i c u 1 a.rmen te mucosa intestinal após a admin istração „ 0 material biologicamente activo pode ser qualquer um de um incluindo insulina, calcitonina e c r e s c i. m e n t o = A s f o r m u 1 a c o e s d o apropriadas para a administração arai da insulina na tratamento

Ci Θ Q .1OS C SS- v ntriof

’ IA DEiSOR IT 1 VA

Este invento relaciona—se com formulações fannaceuti-cas., riais particularmente, o invento relaciona-se com formulaçSss administráveis por via oral ou por via rectal de material biológicamente actívo, particularmente materiais proteináceos» A ρ r á t i c a m é d i ca d u r a n te m u i tos a ri o s p r e s c r e v e u o u aconse.1 hou a administração de mui tos materiais biologicamente activos piara o tratamento ou prof i laxia. de uma ampla série de doenças ou situações clínicas. Um dos ma is bem conhecidos, mas de modo algum o único, material proteináceo biologicamente activo prescrito é a insulina, a qual è usada para o controlo da diabetes ,

Possivelmente o método mais fácil para tomar qualquer medicamento consiste na ingestão oral. Essa via de administração, em que se utilizam xaropes, elixires, comprimidos, cápsulas,, grânulos, pós ou. qualquer outra formulação conveniente, é geral-mente simples e diracta e é frequentemente a via menos inconveniente ou desagradável de administração sob o ponto de vista do doente, έ assim lamentável, sob o ponto de vista do tratamento médico e da. profilaxia, que a. via de administração preferida. de medicamentos proteináceos e de outros materiais biológicamente activos envolva a passagem do material através do estomago, o qual constitui um meio hostil para muitos materiais, incluindo proteínas. Como o meio acídico, hidrolítico e proteolítico do estomago evoluiu aficientemente a fim de diqerir materiais proteináceos em amino ácidos e ol igopeptidos para. subsequen te anabo 1 is mo, e pouco surpreendente que muito pouco ou. nenhum de uma. ampla série de materiais proteináceos bio 1 ógicamente activos , se simplesmente tomados oralmente, sobreviva à sua passagem através do estomago para serem conduzidos pelo organismo para o intestino delgado.

Como resultado, facto que muitos diabéticos podem testemunhar, muitos medicamentos proteináceos tem que ser tomados parsntéricamente, frequentemente por injecção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, com todos os inconvenientes, desconforto !S da adaptação do doente que ta. 1 acarreta.

Isto não cons f* i f f ! 1 li m p< r □ b 1 e m a iso1ado, visto qu.e doenças necessitam ... _l _ U U U te? c 0 π t. r 0 1 O p cj \r' -li d íTl I. > 11 s t r a ç ã 0 d e material p r01e i γί ác eo podem estar mu i to espa.l hadas. A diabetes mel 1itus, ρ 0 r ex empio, re1vi n d i c a uma gr ande r1 ú.mer0 do doentes em muitos países do mundo. Consiste numa doença crónica que aíecta o metabolismo dos hidratas de carbono, da gordura e das proteínas, Caracteriza-se por hiperglicemia e qlicosuria, resultantes de uma resposta secretoria da insulina não eficaz ou deficiente. Existem duas qrandes variantes da doença.

Uma variante, que se observa em cerca de 107. de todas as diabetes idiopâticas, é conhecida por diabetes de início juvenil ou diabetes mellitus dependente da insulina <"IDDM")„ Esta variante manifesta-se frequentemente pela primeira vez na juventude e é caracterizada por uma progressiva perda da função secretória da insulina pelas células beta do pancreas facto que origina uma dependência progressiva da insulina exógena para a. manutenção do me ta. boi isroo dos hidra tos de carbono. Esta caracte-rística é partilhada pelos diabéticos não-idiopáticos ou '‘secundários", cujas, per turbações têm a sua origem em doença pancreâti- f*1 totíLjLUIUd \ variante de diabetes mellitus idiopética é oa como çj ± [* w +* ca cr, inicio tardio ou diabetes mellitus não insulina ("NIDDM“) r arc ia. 1 men te devido ao grande número de doentes que sofrem de diabetes de uma ou outra forma, existe a necessidade de desenvo1ver f ormul scóes· orais de insulina que se encontrem de 4

algum modo protegidas contra o meio hostil do estomago. Embora tenham sido feitas várias tentativas anteriores fiara o desenvolvimento dessas formulações, os requerentes não t'im conhecimento de qualquer composição anterior que tenha atá à data sido comercializada em qualquer grau apreciável, Propostas anteriores que sSc do conhecimento dos requerentes são como se seque» WG-A-S7Ô1035 relaciona-se com formulações administráveis parentéricamente de drogas e vitaminas solúveis na gordura? as formulações compreendem "pseudomice1ios". WQ-ft-9705505 apresenta composiçSes de insulina ingeri-veis oralmente revestidas em partículas sólidas a partir de uma preparação aquosa? as partículas revestidas por insulina são elas p r ó p r i a s r eves t i d a. s c o m li p ido, US-A-4849405, publicada em 13 de Julho de 1989, apresenta, composições de insulina ingeríveis oralmente? as composições são descritas como sendo preparações de duas fases, e parece que ambas as fases são aquosas, com as fases sendo efecti-vamente separadas por meio de um sistema de acervaçlc, EP-A-014ΘΘ85 apresenta preparações de vesículas lípides contendo a droga,

Shichiri et aJL (Ac ta diabet. 1 a t. 15 175-183 (1?7B)> apreseíi ta micelas de ms-ui m-s do tipo áqua—em—oleo—sm-acus. , US-A-4784845, publicada em 15 de Novembro de 1988, e US—A—4316247, publicada em 28 ue Março de 1989, apresenta composições em emulsão para a administração parentérica de droqas nidrofócicas,

á q lí a ~ e iii ~ ό 1 e o— JP-A-hbe 173k'S apresenta emulsões do tipi -eiT.-áqua contendo insulina, para inqestão oral. U presente inventa pr oporczona formu 1ações fa rmac'ê'uti- adas que podem ser admin istr ad as por v ia oral ou. X 3 S 3 p 0i. f icament q descobriu -se que mes mo ma ter ia1 ..___i__l U/\ _ 4 ~ I >r.' i._ L --t J. „ í' 1 cA i uS, p c 1 â S iTi 3. X S p refe ridas vias oral n te num sistema. em, du.as fases que proteináceo acti vo até hoje apenas administráveis por via paren— t ô nc a ρ o d s m s ar a d m z ri ist r a d o ou rec tal, como um compc i.nc: 1 u.i. uma f ase hidrof óbica con tendα qu.i. 1 omicra ou materia 1 a. partir do qual quilomicra. é formado no revestimento da. mucosa. in vivo, Mão apenas o agente activo parece ser biodisponível e bioactivo mas também a eficácia? da administração do material activo pode ser aumentada pelo menos nalguns casos„ Embora o mecanismo na base destes efeitos não seja. clara, pensa-se que uma substancia biológicamente activa, quando administrada em asso- .. dv ... _ „„

r 1 S.C dD :oítí quilomicra ou com os constituintes do quilomicra, seja para os vasos 1 nada para o canal a. ξμή c i rct! 1 ac ão . dirigida para as vilusidades e microvilosidades da parede inetes-tinal, a partir" da qual é segregada para. os vasos lácteos e linfáticos intestinais e em seguida drenad e, por último, para. a corrente sanguínea, em circulação. D'-1 3 -_u r d o lu!íí u primei. ro aspecto do oreiona- se uma. formu 1 ação f a rmac eu t i c a oeniu 1 3-¾ o tendo í uma fase hidr ofílica e uma y 0 ( A ) a. 13.30 h idrofílica é d i s ρ e r s a n a f a uma □ x c a ,, (B > <1 Λ i_' .· a fase hidrofí ]. ic a c omp reenc! e um material b ia1ógicam ente activo e (C) a fase h.id r o f ώbi ca contem quilom icra ou material a. partir do qual se forma a. q u i lomicr a in vivo. A fase hidr o 1111 c a ρ í j o e conter um solvente fisiológicamente compatível para o material bio1ógicamente activo, tal como água. vei pof comprei e (d q u e msteri; comprei mucosa ιΤΐ O d O qu.0 O Ir 3. i_ _ q U ·- .L ;·· u de WD não c r; t~. w tos 0 n senão s

Assim o invento proporciona uma formulação administrá-via orai ou. rec tal de um material biol óq icamen te activo. ;ndendo a formulação uma a fase aquosa ou hidroí bio 1 óg icamen te activ n d e o u. i 1 o m i l r a. ou m a t e r i n t e s 11 n a 1 a ρ ó s a d m ι π i s microemulsSo do tipo água-sm—ò 1 eo ,, ílica da microemulsSo compreende o o e a fase oleosa ou hidrofóbica ial capaz de formar quilomicra na i- .--rjf _. i-.i' , □ acordo com administrávi apropriadas material biológicamente a.ctivo em formulações de o invento é absorvido. São preferidas formulações eis oralmente mas em certas circunstâncias podem ser formulações administráveis por via. rsctal . fandasenta 1 f Ο Γ i )Ί Ll i 3 C o 0 3 ormu1ações de a.co·1 rdc· com o invento d i f e rem assim m e n t e d a t é c n i c a a n te r i. o r descrita pré via: men te. As de "pseudomicé1io 1 de UI Li—A· —R 7 0.10 3 5 , e m b o r a □ esc ri tas a. d a r e m materi f ormu. 1 a —A—87Oo on ttiTi u pensa— emelhantes à quilomicra normal, não são formuladas da origem a uma. formulação inqerível oralmente. Parece al activo não se tornaria, biológicamente disponível ç3o fosse ingerida por via oral devido à falta de um e surfactante HLB. As formulações sólidas revestidas 505 não formam quilomicra. absorvível, porque de novo m baixo teor de surfactanta HLB; com estas formula-se que o ingrediente activo é absorvido por pinoci— m u 1 Si ç o e s d e U ΰ - A—4 α 4 9 4W b s 3 o a q u o s a s não p o s s u i n d o áq u. a.) , t e n d o as sim •a—s- e q u e n e n hu m a ante ri or mente s3o

duas verdadeiras fases (por exemplo óleo e carac terís t icas comp 1 e tamen te d iferen tes . F-en destas ou as restantes técnicas discutidas capazes de formar quilomicra após administraçS uma proteína. A espreiSâc ”material biolóqicamente activo" inclui, em P a r t i. c u i a r , m a - r i u i ρ r o =_ e i. n a c e o s f e r m a c a u t. i c a m e n t s a c 11 v o s . Q material proteináceo pode ser constituído por uma proteína. oura.

ou pode compreender proteína, considerando que uma. qlicooroteina compreende tan x. í LU proteína como resíduos d e a çucar. 0 .ma pode ser útil em medicina human a ou. v e ter i n á r i a., p a r a t r a t o u ρ r o í x 1 a; : i a. de doenças ou dos seus s i n tomas, dl! pode ser útil cosméticamente ou para diagnóstico. Exemplos de material protei- náceo biológ icli que pode ser p 1açoes admin j c; f· £ y o j ls por via invent o inc 1 USiTl hon nonas prote •oporcionado sob a forma de forma-oral ou rectal de acordo com este calei to- l.uutu a íiisui nina e hormona do crescimento, de origem humana ou. animal ou podem ser preparados por via semi- ou totalmente sintática, eri tropoietina , ac ti vadores do p 1 asm.inogénio e seus precursores , tais como t-Pft, uroquinasa, pro-uroquinase e estreptoquinase, interferons incluindo o interferon alfa humano, interleuquinas incluindo IL~ 1 , IL—L, IL—3 .incluindo o factor VIII.

IL s tactore? san q uin aos que não existe qualquer restrição particular quanto ao tamanho molecular nos materiais biológica-mente activos que podem -ser formulados por meio do presente invento, tornar-se-á aparente a partir da selecção exemplificado-ra mas não limitativa dos matérias biologicamente activos indicados atrás que c invento é particularmente apropriado para a formulação de macromoléculas« 0 peso molecular dessas ma.cromolé— cuias pode variar entre cerca de lkDa ou. acima de 5kDa, cerca de 'lykDa ou acima, ou mesmo cerca de 15kDa ou. acima., De novo, embora não se pense que a hidrofi 1 icidade ou a hidroíobicidade (lipofi-licidade) do material biológicamente act.ivo tenha uma importância particularmente critica, o invento permite rá-pidamente a formação de moléculas hidrof í 1 i.c:as tais como insulina, calcitcnina (especial rnente ca 1 citonina do salmão) e hormonas do crescimento ou somato tropxna (especial mente somatotropina porcina), sendo todas elas < particularmente a calcitonina do salmão) tão hidrofi1icas

A quantidade de material taiologicamente activo precente numa formulação do invento dependerá naturalmente da natureza do material e essa quantidade será tal que tornará a prescrição de quantidades convenientemente administráveis uma proposta practi ateria1 0 0 ·=: ·—> .H u. a n t i d a d es c on b. v e 1 , T e Γi d O 0ΠΙ oiii o inv cr, r·: -h * P 11 r o a 1 1 {Λ ? λ ·_· Q As mi arnten te para J3 me Ραί ο o mo s i g n i f ican d o q u. e ou.t.rqs morsoien' O S •jp- S -¾ U ela- ação de :Τι ΰ 1: >mo as macroí nid rofí 1 i. C siderar que ofilica" i i prsssnt& i. _ λ: _ a. De um mal s e x a. c t a m ente jrqamuas simule >iuerada oa xs corno a f a ss á "fase hidrofábica" ou "fase não aquosa", não deve ser considerada como significando que está presente apenas óleo ou, de facto, que esta fase deve conter qualquer material hidrocarboneto habitual-mente conhecido pelo termo "óleo"; ma.is exa.c ta.men te, esta fase será geralmente uma fase hidrofóbica- Ambas as fases, contudo, serão geralmente substancialmente líquidas.

Caracteristicas da rnicroemulsão incluem o tamanha de gatícula e a estabilidade aumentada. As microemu1soes tem tamanhos de gotícol as cujo diâmetro médio é geral mente inferior a 1.Θ microns e frequentemente inferior a 1 ou 2 microns. Com efeito, algumas nucroemu1sces podem ter tamanhos de gotícolas médios de 2’uv nm ou menos. A expressão ”microemu 1 são" tal como è usada nssta apresantao3o fases su.f ic ien temen te estável em que uma fase letalhada significa qualquer sistema de duas outr duas fases encontra disper-. asiificados por 9 9 Sltíb UUlJQ "emulsa mbito da. e xpressã amanho da ootíco! > i m s i. t u a r—s e n a n soes", tal como w aqui usada. persa substancia; L me nte descont t i n u.a pode ser inferior e. 2 microns··, 0 tantanho das ooticol s.s pode ser medido por microscopia electrónica de varredura, por microscopia óptica. de fase escure, cor cisdições de conductivida.de, por luz dispersa (por exemplo xuz laser) ou. por meio de qualquer outro método conveniente, "Boticola" siqnifica. entidades que constituem c omo a exp ressão trada pe 1 o f ac to A estabilidade das microemulsSes, tal como a é usada nesta apresentação detalhada, é deme das mic roemu. 1 s£es nao terem tendsne ia para se separarem quando deixadas repousar; a estabilidade é "suficiente" se permitir um posterior processamento, se desejável ou necessário, e/ou tempo de a.rmazena.mento adequado. Além disso, certas microemulsSes podem t r a n s1u ci d as ou transparentes, tendo frequentemente uns A relação voIume:vo1 ume entre a fase hidrofí1ica;fase hidrofobica variará geralmente entre <3,1:1 e 10:1, por exemplo entre 0,2:1 e 5:1, típicamente entre 0,5:1 e 2:1. a agua, por e presente e tan A naturez a. d o h i. d rol' x 1 I. ca solvente, por ase hidrof i 3. ica pode conter um solvente xemplo para auxiliar a formulação, Pode o 1 ou. □ ua 1 quer so 1 vents or q S π i c o simpies solvente usado dependerá do material ac pode apresentar-se sob a forma de exemplo em proporcoes v/v de 0,5:1 a 2: m i sc í. v e 1 c o m assim estar apropriado» tivo. A fase água;mistura 1 ,

Foi. mencionada antí compreende quilomicra. ou ma. t< mucosa intestinal, h quilomic iormente que a fase hidrofóbica ou ial capaz de formar quilomicra na a ocorre na tura 1mente sob a forma \ 10

de partículas minúsculas compreendendo predominantemente gordura,, usualmente presente no plasma sanquíneo, particularmente após d i g ss t-=io de uma ref e i ç 3 o c o m g o r d u r a s-„ Cada qu i1omicror ! μα d :· ser enc cí. Γ-ίλο o como um c o m ρ 1 e ;< o protei n a -1 í p i d o, cu.j o c om pc jnen te i 1 μ i u i.l. u ρ ri n c i pa1 c ompreeπ d e tríg1icé ridos, t endo uma d ene , -i ... ,j i. U ci U 0 cerc a de O , ‘r'5— 1 , ββό e uma tara de flu.tu.ac3o após ul tracentr i de 400„ Compreende geralmente cerca de 80 a 9Q7. a ÍV%, ma is 1 arinsn te r'icr Ο·—* a 88%, de mono-, di- e tr i-gi i c e r i d o a h pari ricul arme ri te ó a 9 % d e f o s f o 1 ί ρ i d o s; 1 a 3%, ma i n te 2' "L de és t e r es- do colesterol; 0,1 C\ ji. / u ma.i π te 1 %, de Ac idos q o r d o s 1 i v r e s; e 1 •-1· ·- J» mai particularmente menos de 2/í, de proteína. Os componentes da proteína sáo apoproteinas, em particular" spoprotein-ss A, B, C e E. Dve ser notado que para. forma r quilomicra no int necessário fornecer ex ógenamente t o d o s o s c o m ρ o rι e n t e alguns del s s ρ o d e m s e r fornecidos pelo organismo. intestino não inge f\ _ ms q uilomicra s3a formadas; na mucosa d a parede in testi- d u. r a n t. e a absorção de trig 1 icéridos· pelos animais. Após a í^> UcUJ tí lllu rólisa de ác ic los g o r d o s e m m ο η o g 1 iceridos e a sua 1 ra ctriO com a bílis p 3. f 3 formar micelas misturadas, os ácidos monog1iceridos difundem- para a mucosa, em que o? oordos e ácidos gordos e monog1iceridos derivados formando triq1iceridos d e c a d e i a 1 o n g a s 3 o re-este r i f i c a u o s e m t. r i g 1 i c e r i u o s , q u e interactuam com o colesterol e fosfolípidos (podendo ambos ser absorvidos ou sintetizadas de nova). 0 glóbulo resultante fica rodeado por um revestimento proteico ( predomina.n temen te , apopro— te.ii ia B 5 para dar origem a quilomicr a π Pensa—se q ue o ès ter de colesterol, ou co1este ro1 , a. c t u a c orno uma base ou matriz para Ο ‘Ξ o u tros c ο π; ρ o ri e nt.es não pr oteicos da q u. i 1 o m i c r a . 0 q u. i 1 o m i c r α n f a z u m a p a s s a g e m s scundâria pelo fí gado e é? segregado através dos v a s os 1 inf á ti.c os para o c a rι a 1 J--ir- J. «..Ui ·=! cico e daí para o sist . E‘ iT( 3. s a n q u í η ε o e m c i r o u 1 a ç 3 o .

1 i A quiloíTiicra pode ser precipitada a partir do saro humana« porcano ou bovino c cnt polímeros de vim lo, por enemplo pol .ivini lpirrol idona (PVP} , extraída do líquido linfático para o canal torác .1·_· ^ ou poda ser p Y~ hd p ·.:! F" d 0 írt s i n t é ticamente. Por e x em— pio. quando r·; 1·“ Γώ j* sarada a partir d B Ç> Q f" Q hurn-an o, porcino ou bovino Γ S c B n te, a cada 10 ml de soro recsnte são ad icionados pelo men os 1,25 q d e NaCl e 2,5 ml de P VP, e a mis tu r a é c e n t r i f u g ada a 2„o00 rpm durante 30 minutos. 0 produto flutuante resultante contem complexo PVP-ouilomicron. iart i r AI ternativaments, a quilomicra pode ser ob1 de porcos em jejum, anestesiados, colocando tubos traqueais e gástricos sob anestesia geral, a canui ando o canal torácico com um catéter de polietileno. São forcados para o estomaqo do animal li oras, e o 1 í q u .1 d o 1 i n f á enqu.an to se faz uma infusã d a. v o i a canulada. Depois durante 1 •—5 ·* m l. c: ci I o ri i_: r, c: c. .nal torác i co l. a n l; .1 a. d o , u uas vezes; com duas vezes o cen trifugado ai 25.000 g e q uilomicron f 1 u. tu.an b zí ··· ? :erca de 250 g de natas de tr'§s em três :o é recolhido num-a proveta, a. 4'-'C, :!e solução salina fisiológica através de recolher os líquidos linfáticos partir do líquido linfático recolhido é diluído duas vezes volume de solução de NaCl a 0,9λ durante 3 horas a 4*C. A solução adiciona-se metade do volume diluído inicialmente de Ma.Cl a. Θ, 9"i, mantendo-se no frio (4 C,C) até à utilização (modificada a partir d e is a g a mi e t a. 1 ; r * r □ t s i π , N u c 1 e i c A c i d , E n zvmes \ J a p a n s s e) , 10 s 443, 1903}.

Como uma alternativa à qui1omicra, a fase hidrofóbica pode compreender material que forma quilomicra. na. mucosa, intestina 1 » ísss maoerial comp^eencls, de um modo geral ; forma uma colesterol ou qual quer outro material qu.í lecitina ou. qualquer outro fosfolípido útil; e um surfactante 1ipofí1ico, tal como um ácido gordo de cadeia lonqa í por exempla C,, a C_ „ saturado ou não saturado),, 1c? esterificada facultativamente sob a forma de um éster da qli.cs-rol, o qual pode ser um mono-, di- ou tri-q1icerido.

Como um componente adicional facultativo, podes estar presente um éster de colesterol (por exemplo formado a partir de um ácido gordo de cadeia lonqa). Como uma alternativa à lecitina (que é o nome trivial da fosfatidil colina), podem ser usados ou t r o s a m i η o á c i d o s f o s f atidi 1 i c o s tais c o m o f o e f a tidi. 1 e t a η o 1 -a-mi na ícefalina) ,, f osf atidi 1 ser i na ou f osf atidil inositol. Os derivados de f osf atidil qlicerol tais como o próprio f osf atidi. 1 qlicerol, 3 -0-1isiIfosfatidil qlicerol e difosfatidil glicerol (cardiolipin) podem constituir outras alternativas apropriadas. Evidentemente, podem ser usadas misturas de fosfolípidos. Como o surfactante 3. ipof í 1 ico é preferido usar ácido gordo ou ácidos esterificados facultativamente para formar gliceridos; serão de preferência ácidos C,.-, a C.^„ saturados ou não saturados tais como ácido ole.ico, ácido 1 inoleico ou qualquer outro ácido apropriado. Embora se possam adicionar apoproteinas ao material formador de qui1omicra, a sua presença n3o é obrigatória. A qui1omicra ρode ser formada in. vivo mesmo se as apoproteinas não forem adicionadas aos materiais formadores de quilomicra; embora os requerentes não pretendam ficar 1 imitados por esta teoria, parece provável que as apoproteinas ou se encontram já. disponíveis ou. são sintetizadas de novo para uti. 1 ização quando os materiais formadores de quilomicra estãο ρresentes. έ rápidamente possível determinar por experimentação simples, mas não indevida, se uma farmação putativamente de acordo com o invento tem para a sua fase hidrofóbica material - 13

ipaz de formar quilomicra na mucosa intestinal após administra-ío. A determinação pode ser realizada por infusão da formulação 5 O© r testada i J t_i 1 d Uuul-.'Hí u de um por n íve is da. insul i Π <:>. ( OU ou tro matéria 1 iqu ido linfâti n 0 sangue portal hepá r i r n „ 1 ima pjovs ríiíp si qni f i que port rsti va ri; i ca, & náo no -.1 !---j\ J, Z .« 3.1 3. C. t í vo é ebsorv ido através rj Ο ©· X O t © f Π 3. e por monitorizaçSo das siologicamente activo) no :□ e sangue venoso penfé— d a i n su1i n a no 1 í q uido 1i n f á t i-hepático „ confirma. que o material Lnfática, e não pela veia. portal. 0 nível de insulina no líquido linfática pode ser duas vezes, cinco vezes, dez vezes, cinquenta vezes ou mesmo cem vezes mais elevado do qu.e na sangue portal hepático. Um protocola detalhado para essa determinação é indicado nos exemplos, e pode ser seguido exactaraente ou com modificaçoes apropriadas se aconselnado.

Uma fase hidrofóbica que é capaz de formar quilomicra na mucosa intestinal, tal como foi anteriormente referido, contem como seus ingredientes essenciais mínimosϊ colesterol ou qualquer outro material que forma u.ma matriz de quilomicron 5 lecitina ou qualquer outro fosfolípido útil; e íIkJ l; : .1. .1 ± L' u <. U m S Ll T t 3. Clã Π ‘t 0

Em princípio existem tr’è's vias pelas quais os materiais podem ser absorvidos através da membrana intestinal. Elementos químicos solúveis na água, hidrofílicos, pequenos tais como o açúcar, são conhecidos por sarem absorvidos através do "sistema poroso " da mambrana i n t e s t. i. n a 1 , c 0 n d u z i d 0 s p a r a a circ r p i 1 a r e e m seguida para a veia porta hepática no homem outro lado. 1 ipidos e su.bs ter[c.13.s 1 i pof í 1 icas , s<?·.0 con hecid 14 14

serem absorvidas por meio de dois mecanismos distintamente diferentes. Esses ácidos gordos tendo cadeias de carbono relati-vaments curtas (por exemplo ácidos C„~C, ou C„ tais como o ácido caproico e caprí 1 .ico) são absorvidos através da membrana intestinal com ''auxilio" enzimático s fisicoquimico a partir dos sais biliares e da 1 ipase pane: reá tica. Por último, esses ácidos gordas de cadeia inferior absorvidos são drenados para o cangue capilar e transtados para a veia por ta hepática. Os 1 £pidos e ácidos gordos tendo cadeias re1ativamenta mais longas, por exemplo ácido oleico e gliceridos di-oleato e tri-oleato, assim como o colesterol e fosfolípidos, entre outros compostos que formam quilomi-crons no interior da membrana, são absorvidos através da parede de membrana intestinal par mecanismos que ainda não podem ser claramente compreendidos. Uma vez na membrana intestinal, eles participam na formação de quilomicra sendo então "sugados” para o interior das vilosidades do tubo intestinal, drenados para o liquido linfático, recolhidos no canal torácico e por fim esva-z i a d os p a r a a c i r c u 1 a ç a o s i s t ém i c a.

Composições com percentagens amplas e preferidas (que serão geralmente percentagens peso/peso, mas que podem ser peso/volume ou mesmo volume/voiume) do material formador de quilomicra para fina1idades de ordem gera1 são indicadas mais abaixo, tendo sempre em conta que o total não exceda 1ΘΘ%:

i~i fD u·1 j ! C J-. . . -U _ i. i. LUUf’ í”: Γ E> f _ -j _ Cl' ! J.. >_j W. C o 1 e s t e r o 1 ç\ 1 M ·*· - 99,9 0,5 _ cr ( OU. OU. t i” U. ΓΠo. triz / Leei tina 0,1 - QQ Q 0,5 - 10 (ou outro fosfolipido) S ur f a c t a n te 1 i p o filie o 4¾ 1 — Qv Q .· ? 0,5 _ QCT és ter de colesterol 0 - 10 0 cr “ V.J Ácido gordo nSo esterificado 0 - 75 0 - 50 A po p ro te ι π a K1 - 10 0 - 4 P" o i determinado que entre estas variações amplas e praferidas , ê fase hidrofóbica pode te r c e r t a s c a r a c t e r ísti.cas de composição Pr aferidas para certos materiais biol óqicamente activos» Por exemplo, para a insulina <e também para as interfe-rons tais como os interferons beta e gama humanos), são preferidas as proporções menos amplas que se seguem (na mesma base e com as mesmas condicSes):

Colesterol 0,5 - cr ._í 0,5 ~ Á 1 (ou outra matriz) Lee .11 i n b 4 ... 10 7 Q O; (qu outro fosfolipido) Surfactante lipofí1ico 50 - i cr *» ,_! se - 90 ΠΑ éster de Colesterol 0 - 5 0 - 4 7 Ácido gordo não esterific a d o 0 — o: }/·) - 1 0 í-ι ρ d ρ r o t e 3. n & 0 — £ 1 _ 7 2 16 Γ*·. _ _ Γ d 1 d d c 3.1 c i ton 1 i 13. do sal.ffiaQ (« tauifaèui para a eritro-· Γ: O j_ Γ .1 p a) são pr efaridas as propcrç005 que se seguem ína mesma D 3. \Ξ· O 0 com as me amas cond 0 0 } s A ίΐι D i O' Pref 0 r i d o ó O t 1 Í!iO CelMt.roI ΙΛ S cr i 3 b — Δ. *“ í» χ (ou outra ma t r i z ) Lee i. t ina 0,5 / 4 {ΤΙ ? -_J — 4 ·_ (ou outro fo s ΐ o 1 i ρ i d o > Surfactante 1 ipof í. 1 ico Θ,Ξ "* b i T cr «» -) o a *- <1 i éster de Cθ' 1 e sterol Θ “ ET vi — 1 0 Ácido gordo n ao esterifi' c a d o 0 — 45 1 - O O } jí. Λ A p o p r o t. e ina. 0 — 4 0 - 1 0

Para a s iomatot r o f i. n a pare i.na (e também para o activador dα p1asmiηogénio rio tp- í r! o o Fac tor VIII), são preferidas as proporções que se seguem ; fimρ1 d Prefsrido ό ρ t i mo C u 1 e s t e r O 1 0 cr i O vJ y ? 5 — ‘~y 1 í ou outra matf·-i z ) Lee 1.1 ina 5 - 40 10 - 7j 1 ò ( o u o u t r o f o ::> f o 1 í p i d o ) Surfactante 1ipofí1ico 1.0 - 70 20 - 45 yt-\ éster de Co1estero1 0 - cr 0 — 1 0 A cido qord o n ãα esterificado 0 ~ cr 0 — 1 1.0 Hpoproteina 0 — .0 0 — 1 0

Algum solvente orgânico miscível de fase hidrofóbica pode estar presente, de novo possivelmente como um auxiliar de formulação. A natureza do solvente dependerá dos; outros materiais presentes» 0 etanol è frequentemente apropriado. A quantidade de solvente pode ser, por exemplo de 5 a 507, v/v, tendo como base o volume da fase oleosa. A fim de formar mioroemu1sSes, é por vezes necessário utilizar dois surf actant.es diferentes,, sendo um hidrof£1ico e apresentando um elevado equilíbrio hidrófilo—1ipófilo (HLB), e sendo o outro mais lipofílico (tal como foi descrito anteriormen-te) , e tendo um baixo HLB. 0 valor de HLB é uma proporção do grupo hidrofi 1 i.ca do surfactante expresso como a sua percentagem ern peso da molécula de surfactante, dividida, por cinco. Uma. molécula totalmente hidrofí1ica, tal como poliati leno qlicol, tem assim o valor HLB máximo teórico de 2Θ.

Gs surf ac tan tes hidrof£1ieos úteis no presente invento,, quando presentes, apresentam um HLB muito elevado de pelo menos 17 e possivelmente aproximando-se de 2Θ. Os surfactantes lipofí-licos usados no invento apresentam um baixo HLB de, por exemplo, menos de IO. De pref er‘ê'ncia, o surfactante lipofílico tem um valor HLB inferior s. 7 ou mesmo inferior a. 4.

Como orientação geral é preferido que cada um dos su.rlactantes usados na preparação de formulações deste invento seja seleccionado de entra os surfactantes classificados como aniónicos ou não iónicos. Estes surfactantes são psrticularmente úteis nos sistemas farmaCéuticos pela sua compatibil idade, estabilidade, e não toxicidade. Os surfactantes geralmente apropriados para as várias finalidades no presente invento incluem ácidos qordos de cadeia lonqa (C.. a C-„>, cor exemnln ia La · ’ ácido pai mítico, ácido esteárico e ácido oleico; ésteres de 18 cadeia longa < C1 L a de ácidos gordos, por exemplo palmi tato de sódio, estearato de sódio e oleato de sódio; sulfato iaurilo de sódio; éteres alquilicos de polietileno glicoi; ésteres de ácido gordo de polietileno qlicol, por exemplo polietileno glicoi mono- ou di-estearato; propileno qlicol; ésteres de ácido gordo de propileno glicoi, por exemplo monostearata de propilsno qlicol; glicerina; mono- ou poli-g1iceridos de ácido gordo, tais como monostearato de glicerilo; ésteres, éteres e aminas de ácido gordo de policxietileno, por exemplo mono- e di-estearato de pol iox ieti leno , e éter Iaurilo de pol iox ieti leno; ésteres sorb.it-an de po1iox ieti1eno , por exemplo mono 1aurato, monopaImitato, monos teara to de po 1 iox ieti 1 eno sorbitan; alqui 1 fenois e alqu.11 fsni1 étsrs de ρο1ioxieti1eno; óleo de castor de polioxietileno; ésteres de ácidos gordos sorbitan; os polisorbatos; estearilamina ; oleato de trietanolamina; óleos veqstais, por exemplo óleo de semente de sésamo ou. óleo de milho; colesterol; e traoacanta.

Os surfactantss de escolha serão evidentemente os que se encontram correntemente na lista aprovada para utilização farmacêutica e que tsrão valores de LD,_^ apropriadamente baixos. Segue-se uma lista de certos surfactantes exemplares, juntamente com os seus valores HLB e, quando conhecidos, os seus valores

Exemplos de surfactantes HLB elevados apropriados são como se segue: 19 Identidade

Química

HLB LD50 9/kg Ésteres de Polietileno-Glicol 19.1 polioxieti

PEG-monostearato

i: l— »μιυ^ utf i i >.« r u r TiQ HLB

Identidade Química HLB LD50 g/kg Ésteres de Glicerol Monooleato de glicerol 3.8 7 Monoéteres de Glicol polioxietilac ° P0E(4) Eter laurilico " 9.5 9 P0E(2) Éter cetilico 5.3 22 P0E(2) éter estearilico 4.9 >25 POE(2) Éter oleílico 4.9 25 Ácidos gordos polioxietilado | 1 P0E(4) Acido laurilico 9.3 7 P0E(4) Ácido oleico 7.7 7 P0E(4) Ácido esteárico 7.7 7 Ésteres de Ácidos Gordos de Sorbitano Monolaurato de Sorbitano 8.6 41 Monopalmitato de Sorbitano 6.7 >16 Monostearato de Sorbitano 4.7 31 Tristearato de Sorbitano 2.1 >16 Monooleato de Sorbitano 4.3 >40 Sesquioleato de Sorbitano 3.7 7 Trioleato de Sorbitano 1.8 >40 Monoisostearato de Sorbitano 4.7 7

Ésteres Gordos de Sorbitano polietoxilado POE(4) Monostearato de sorbitano | 9.6 >40 POE(5) Monooleato de sorbitano | 10.0 >37 óleos de Castor polietoxilado POE(10) óleo de ricino | 6.3 ? POE(10 óleo de ricino hidrogenado | 6.3 p

Poloxâmeros POE(7) - POP (17) (L42) 1 8 p POE(4) - POP (23) (L61) 1 3 •p POE(10) - POP (23) (L62) 1 7 •p POE(27) - POP (23) (L64) 1 7 p POE(6) - POP (30) (L81) 1 2 p POE(19) - POP (37) (L92) | 5.5 p POE(8) - POP (43) (L101) 1 1 p POE(32) - POP (43) (P103) 1 9 p POE(10) - POP (53) (LI21) | 0.5 p

Deve ser' tomada em consideração que misturas de surfac-tantes podem frequentemente ser usadas em vez de surfactantes simples no presente inventa. Par exempla, em vez de um surfactente hidrofílico simples, pode-se usar uma mistura de dois ou. roais surfactantes re1ativamente hidrofi1icos; 0 HLB eficaz da mistura deve, contudo, ser superior a 17» Por "HLB eficaz” significa-se que α equilíbrio hidrófilo-lipófilo da mistura de surfactantes deve ser equivalente a um simples su.ríactante tendo um HLB superior a 17. De um modo semelhante, misturas de surfactantes lipofílicos podem ser usadas em vez de um simples surfactante lipofílica. De novo, o HLB eficaz dos surfactant.es lipofílicos deve ser inferior a 10» A escolha da quantidade de surfactante a ser usada nas formulações do presente invento é considerada matéria de escolhei par parte dos especialistas nesta técnica. Natural mente, quantidades exactas que serão óptimas em cada caso vão depender muito da natureza precisa dos surfactantss usados e de quaisquer outros ingredientes que estejam presentes nas formulações. Contudo, como norma geral, a quantidade da surfactants hidrofílico, quando presente, variará geralmente < tendo como base o volume total da formulação) entre 0,1 g e 5Θ g por litro, com uma variação de 0,5 a 25 g por litro sendo usualmente preferida e entre 1 g e 10 q por litro sendo f requen temen te óptima. 0 surfactante lipofílico foi discutido anteriorraente em relação h. fase oleosa da micro-emulsão. Encontrar-se-á geral mente presente numa quantidade variando entre 10,1 g e 100 q por litro, com uma variação indo de ft,5 a 5Θ g por litro sendo preferida a com uma variarão entre 2 g e 25 q por litro sendo f requen temen te óptima, sendo de novo os valoras baseados no volume total da f onnu 1 ação,, é usualmente altamente

Embora não sej a essencial que estejam presentes quaisquer outros ingredientes, na prática,,

conveniente que seja® adicionados outros ingredientes. Um outro componente que é frequentemente altamente desejável é um inibidor da protease, o qual se pode apresentar sob a foram de um cu mais inibidores individuais da protease. Os inibidores da protease úteis para o presente invento podem de um modo geral ser divididos em duas categorias. Primeiro, existe a categoria dos inibidores da protease que são úteis para 1 imitar ou evitar a degradação do material biológicamente activo se for proteináceo. Esses inibidores da protease devem ter o efeito de enzimas proteolíticos inibidores encontrados no tracto gastrointestinal, tais como a tripsina, quimotripsina e carboxipeptidase. No caso da insuli-na, os inibidores da ρrotease serão geralmente inibidores da classe de enzimas que a que se tem vindo a dar o nome de insulu— nase, o que inclui o enzima trans-sulfatase. Fontes apropriadas da inibidores de tripsina podem ser extraídas de grãos de soja ou do branco do ovo (ovomucoide). Em segundo luqar, se estiver presente apoproteina nas formulações de acordo com o invento» é desejável adicionar inibidores da protease a fim de reduzir a quantidade de degradação da apoproteina antes de alcançar a mucosa intestinal. Falando de um modo geral, inibidores da protease semel nantes podem ser usados como protecção de materiais proteináceos biológicamente activos, e assim um único inibidor da protease pode servir as duas funções. A escolha da quantidade de inibidor da. protease a ser adicionado situa—se no âmbito da especialidade de um especialista nesta técnica, mas qeralmente essa quantidade será de cerca de 0,1'C p/v, ou mesmo €>, 5% p/v»

Um outro ingrediente típico é um estabilizador para o material hiológicamen te ac tivo. A natureza precisa do estabilizador, se presente, dependerá, evidentemen te, da natureza do próprio material biologicamente activo. Por exemplo, existe um numero oem definido de estabi1ιzadores para a insulina, que podem ser van ta j osamen te incorporados- nas forniu. 1 ac Ses contendo insul ina

de acordo com o invento» Exemplos incluem cslulass h.idro>;ipropí-1 ica (CHF' > sais de cálcio e sais citrato» Sabe-se que o cálcio não apenas estabiliza a insulina mas também tem um efeito benéfica adicional no aumento da porosidade das membranas celulares, facilitando desse modo a entrada de material activo para o interior das paredes das células intestinais. A quantidade de estabilizador a estar presente vai de novo depender da sua natureza e da natureza, do material biologicamente activo? a escolha da quantidade situa-se no ‘âmbito da especial idade de um especialista nesta técnica mas as quantidades irão frequentemente até cerca de 1 ou. 2.Ά p/y.

Embora as formulações de acorda com o presente invento sejam microemu1sSes, tal como é definido nesta especificação, pode ser desejável nalguns casos incorporar auxiliares da emulsi-ficação, os quais podem ser auxiliares da emulsificação convencionais usados na preparação de macroemu1soes. Alguns auxiliares da emu1sificação são surfactantes, e os surfactantes úteis para esta finalidade não se restringem a quaisquer valores particulares de HLB. Auxiliares de emulsificação úteis incluem colesterol, ácido esteárico, estearato de sódio, ácido palmítico, palmitato de sódio, ácido oleico, oleato de sódio, monostearato de gliceri— lo, estearato de polioxietileno 50, estearato de polioxietileno 40, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacstato de propileno glicol, e monostearato de propileno g 1 i c o 1 . A quantidade de auxiliar de emu1sificação a estar presente, se desejado, será simplesmente suficiente para ajLidar a obter adequadamente uma microemu1 são estável. A quantidade sxacta pode ser determinada por qualquer pessoa especializada nesta técnica? talando de um modo geral podem ser usados em quantidades

variando entre 0 e 10% p/v, por exemplo 0,1 e 5% p/v da formulação como um todo,.

Se desejado, um ou sais estabilizadores e/ou agentes de ρ1astificação podem ser adicionados às formulações do invento para uma ainda maior estabilidade durante d armazenamento. Tal como foi anteriormente mencionado, as microemu1sões ttm tendencia para se separar ao repousar em condições normais, mas em certas circunstancias pode ser útil um maior grau de estabi1 idade. Os materiais úteis como estabi1izador e/ou agente de plasticidade incluem dextrina, acacia, carboxipolimetilena e hidróxido de alumínio coloidal . Quando ss adicionam estabi1izadores/agentes de palsticidade, eles podem ser incorporados em quantidades que vSo até cerca de 10% (ρ/v), de preferfncia de cerca de 0,5 a 6,5%, do total da preparação»

Formulações de acordo com o invento podem conter vários preservativos. As categorias part.icularmente úteis de preservativos são antioxidantes e agentes antimicrobianos. Os antioxidantes são particu larmente úteis porque a quilomicra e α material capaz de formar quilomicra (incluindo apoproteinas) t'ê'm predisposição para. a degradação e aut.oQxidac.au. Embora este problema possa ser evitado preparando formulações de acordo com o presente invento sob uma. atmosfera inerte, tal como azoto, este processo é de certo modo inconveniente e dispendioso sendo assim frequsntemente ρ referi d o a d i c i o n a r an t.i- o;; i d a n t e s q u í m i c o s . A n t .1 o x i d a n t e s farmac£uticamente aceitáveis apropriados incluem prcpi1 gaiato, h i d rox.ian.iso 1 e hutxladc, hidroxitolueno buti lado, ácido ascorbico ou. ascarbdto de sódio, DL- ou D-al fa tocoferol s DL- ou acetato de .D— a 1 f s-tocofer 11 o. Q an ti. —ox idan te , se presente, pode ser adicionado a for mulaçaes de acordo com o invento numa quantidade até, por exemplo, 0,1% < p/v), de preferência de 0,0001 a 0,3%.

\

A óleo de sésamo, de preferencia sob a forma de um óleo químico refinado, pode ser adicionado a formulações do invento, visto ter uma a c ti vida de anti—o;: idante . 0 óleo de sésamo tem ainda a vantagem de melhorar o sabor das formulações (especialmente para doentes orientais), aumentando desse modo a aceitação par parte do doente,, 0 óleo de sésamo pode estar presente numa quantidade indo de 0,1 a 3% p/y de preferência 5 a 2õ% p/v da formulação liquida final. Outros aperfsiçoadores do sabor, sm q uantid a d es a pr opri ad a s, pod em es t a r presen te em vez de ou também„

Formulações de acordo com o presente invento podem ser preparadas e mantidas em condições ua esteri1 idade, evitando desse modo contaminação microbiana. Contudo, trata-se de um processo extravagante para uma preparação administrével por via oral, sendo por isso mais usual incluir um preservativo antimi-crouiano. Os agentes antimicrobianos que podem ser usados-, geralmente em quantidades que vão até cerca de 3/í p/v, de preferencia de cerca ue '3,5 a 2,5%, da formulação total , incluem nieti lparaben, etilparaben, propi 1 parabsn , buti 1 paraben , f enol , á. c i. d o d a h i d r o a c é t i. c: o , a 1 c o o 1 f a n i. 1 e t £ 1 i. c o, bens o a t o d e s 6 d i a ,, ácido sórhico, timo!, timerosal, dehidroacetato de sódio, álcool benzílico, cresol, p-cloro-m-cresol, clorobutanol, acetato feni1mercurico, borato feniImercurico, nitrato feni1mercurico e cloreto de benzi lalconio.

Devido à inerente estabilidade termodinâmica das micrceraulsões, formulações 1íquidas de acordo com o invento podem simplesmente ser preparadas misturando as fases aquosa e oleosa, as quais por seu lado podem ser preparadas misturando os seus; respec tivos ingredientes entre si.

De acorda com um segunde; aspecto do ir;vento, proporcio-na-se desse modo um processo para a preparação de uma formulação administrável oralmente de acordo com o primeiro aspecto, compreendendo o processo a mistura dos ingredientes»

Contudo, considerações de ordem cinética, sugerem que dum ponto de vista prático se devem adoptar certos passos a fim de assegurar a formação rápida e eficaz das formulações em niicroemu 1 são de acordo com o invento. Em particular, durante ou após as fases hidrofílica e hidrofóbica terem sido adicionadas em conjunto, pode-se formar rápidamente uma microemu1 são pela utilização de um homogenizador tal como AUTOHOMOMIXER. (A palavra AUTOHOMOMIXER è uma marca registada de Tokushu Kika, Tokyo.) Pode ser vantajosa a utilização adicional ou alternativa de um micro-fluidificador.

Geralmente, prefere-se adicionar pelo menos alguns < ou pelo menos um) dos componentes da fase hidrofílica a pelo menos alguns (ou pelo manos um, mas de preferência todos) dos componentes da fase hidrofóbica com mistura rápida; e os restantes componentes podem ser adicionados apropriadamente.

Um processo preferido para a preparação de formulações» do invento contendo os surfactant.es tanto hidrofílico (HLB elevada) coroo 1ipofí1ico (HLB baixa) envolve; (a) mistura rápida do material biolóqicamente e.ctivo num solvente aquoso apropriado com a fase hidrofóbica, que contem o sur factante com HLB bai xo; < b )

5 U X q S O do surfactante

UUIÍI mai s mistura rápida5 e

(c) revestimento facultativo de um veiculo sólido com a formulação assim formada,, 0 inibidor da protease pode ser adicionado ao material biológicaments activo antes de ser misturado com a fass hidrofó-b.ica, Pode—ss adicionar antio; idan te antes da mistura, rápida do passo (a)„ 0 astabi1ioador para o material biologicamente activo pode ser adicionado ao mesmo tempo que o surfactante de HLB elevado, assim como ss pode adicionar enzima(s) inibidor(ss) diferente ou alternativo.

Será tomado em consideração que, como as formulaçSes de acordo com o invento são mic ros/nu 1 sSes , elas serão prováve 1 men te líquidas. Contudo, formulações líquidas podem nalguns casos ser menos convenientes do que as formulações sólidas, e assim existe um certo número de maneiras em que formulações de acordo com o i n v e n t o p o d e m o u s e r p r o d u z i d a s o u s e r c o n v e r t i d a is em f o r m u 1 a ç S e s sólidas. Um modo para preparar uma formulação sólida consiste em escolher ingredientes apropriados de modo a que á temperatura de armazsnamanto as formulações de acordo com o invento sejam sólidas. Essas preparações vão çeralmente voltar ao seu estado liquido com temperaturas fisiológicas, e desse modo comportam-se coma líquidos imediatamente após serem administradas oralmente. Contudo, este processo pode não ser conveniente ou mesmo realizável em muitos casos. Assim, se se desejar uma formulação sólida, prefsre-se geralmenta revestir uma formulação líquida de acordo com o invento introduzindo-a num veículo sólido,, o qual se pode apresentar sob a forma ds grânulos ou de partículas. (Deve-se notar que as partículas podem ser compostas dando origem a grânulos após o revestimento). A formulação liquida pode ser adsorvida sobre ou absorvida no veículo. 0 próprio veículo para certas aplícaçóes ^ partxcularmente humanas) será de prefertncia tisiológicamente não absorvível, e assim será excretado sob a

forma de matéria fecal tendo passado através do tractc gastrointestinal. É particularmente útil usar, como um veiculo, um agente que inche no tracto gastrointestinal (particularmente na intestina delgado) dando origem a 10 a 200 vezes o seu volume» £ particularmente preferido um material que se expanda rápidamente, e esses materiais- incluem carbox imet i 1 ce 1 u 1 ose de cálcio, ou hidroxipropi 1 celulose, 5.Iginato os sódio, gelatina, pol.ivinilpir™ rolidona da ligação cruzada, arroz 11 sruptivs 1 11 s polistireno.

Um veiculo sólido particularmente apropriado incluindo material que se expanda rápidamente compreende: carboximeti1 celulose de cálcio <por exemplo 20 a 60% p/p, de preferencia 35 a 45% p/p);: ácido alg.in.ico ou alginato da sódio í par exemplo 5 a 25% p/p, de preferência 10 a 20% p/p); gelatina (por exempla 2 a 20% p/p, de preferencia 5 a 15% p/p), hidroxipropil celulose (por exemplo 20 a 60% p/p, de preferência 30 a 40% p/p) e sulfato iauri1 o de sódio ou um outra surfactanta apropriado (por exemplo 0,1 a 20% p/p, de preferência 1 a 10% p/p). Quando estes são os únicos ingredientes, tal como s preferido, as proporçSes percentuais somarão até 100%,

Contudo, particularmente quando usado para aplicaçSes veterinárias, o veículo pode ser ingerível e pode compreender um componente ditético útil (por exemplo uma proteína, hidrato de carbono, gordura ou sal mineral) para o animal a ser tratado» São preferidos neste caso veículos proteináceos, e o pó de qrãos de soja é particalarmente apropriado, visto que a formulação pode ser convenisntemente adicionada a uma ração animal (por exemplo de um porco), A for.mu 1 açSo líquida pode revestir o veículo numa série de maneiras apropriadas, muitas das quais são bem conhecidas nesta técnica. Revestimento por pulverização, por exemplo numa

base f 1 u.idi f icadora , é particular®ente de prefer?ncia revestido coe de 3Θ a for" rr! u. 1 a c a ο lio u. i. d a »

- .. -J X -ri U

U 11 n rj eu peso cor fir por pu 1 ve rizaçMo ã 0 3. í q Li 1 u a _! ac ai" d α

formulação líquida ou das particu-o deve subir demasiadamente, caso t o r n a r - s e d e m a s i a d a. m e n t e f 1 u. i. d a .. temperatura descer demasiadamente, amente viscosa para ser pulverizada Adieionalmente, tem que se ter veicula revestidas não se aqlati

To*;Ti que se ser cuid

Luii v tí x ι_ u. i o i_ i.j?Tí LUi) xi lj !' nLv i 3w --.-Λu com □ invento 1a1 como foi rí -3. t. u r e z 3. d o s c o m ρ o rí e r11.0 s c o m u n ou. ou. tra matri. z 3 leci tina ou 1. i po f i 1 i c o > , a tem pe ra tu ra d a Ias na camada fluidificada n3 contrário a fase oleosa pode e 10 con trári 0 { ' Be se dei ;; ar f ormu 1 3. Ç 5¾ O t-ari ia-se demasi. obre a c ama da fluidific ad u i d a. d □ para q u. e as partieul nem excessivamente no fluidifi teriormente descrito» L>evido à na t a se hxdr o 10 bic a c o i a 5t e r o .1 ctro fosfolípido e surfactante çador »

Podem obter-se resultados óptimos revestindo as partículas veículo pelos processos que se seguem, os quais eles proprios fazem parte do invento» De acordo com um aspecto do invento proporciona-se um processo para o revestimento das partículas veículo com um c 0 m ρ r een d e ndo esse pro c 0 0 veículo na camada fluidi í lL partículas f1uidificadas H qual será Li SU.3 1 i7j0f"i t© 0 3 Γ ) f ic a d a e d 0 m a s i. ad a m e n t e faai ç3o quando a temperatura n a elevada.» Os qases d iu 1 1 í q u i d α c o m p r e e n d e n d o u m h i d r 6 f o b o , s o a f 1 u. idi f ic a c 3 o d a s ρ a r t i c u. 1 a s adora, pulverizando o liquido sobre as aquecendo o qá.s de fluidificac3o (o quando a temperatura na camada fluidi- 3. 0 ar refecendo 0 q é. s de f luidifica- c 3. m .. -1 cl U a flui d i. f i demas i. ad amen te i zada fluidifíca.c3o foram préviamente aquecidos, ç3o da camada fluidificada é convencional-cerca de ΘΘe utilizar um qá.s de 1 -

f 1 nidificação arrefecido em situações como esta vai contra os princípios desta técnica»

De acordo com este aspecto do invento, a temperatura na camada fluidificada pode ser mantida dentro de certas limites,, A amplidão desta variação, e os limites dessa variação, dependerão cbviamente da natureza do óleo no líquido a ser pulverizado, e possivelmente da natureza das partículas veiculo e de quaisquer outroís) componente(s) do líquido a de outros parâmetros. Quando as formulações de acordo com o primeiro aspecto estão sendo pulverizadas, a temperatura deve ser mantida a 29*C ± 5°C, de preferencia ± 2°C, para se obter melhores resultados. 0 invento também se relaciona com um aparelha para a realização deste a s ρ e c t. o d o i n y e n to .

De acordo com um outro aspecto do invento, proporciona-~se um processo para o revestimento de partículas veícu.lo com um 1íquido comprsendendo um óleo, comρreendendo o processo partículas veículo fluidificadas numa camada f1uidificadora e pulverizando o líquido sobre as partículas fluidifiçadas, em que a ρ u 1 v e r i z a ç ã o é i n t e r m i t e n t e ,

Os intervalos de tempo entre as pulverizações podem ser superiores á duração dos períodos de pulverização. Os períodos de pulverização podem variar entre í e 2Q segundos, de prefertncia entre 2 e 15 segundos e tipicamente entre 5 e 10 segundos. Os intervalos entre as pulverizações podem variar entre 5 segundos e 40 segundos, de preferência 1Θ e 3Q sequndos e tipicamente 15 e 2'ã segundos. é particularmente apropriado combinar esta caracterís-tzca de pu 1 verização intermitente com .5 característica anterior— men te referida de temperatura estabi1izada. Outras

característica.s preferidas deste processo, distintas da secagem convencional por pulverização incluem; fazer pulsar ocasiona 1 mente (por exemplo cada 1 a 10 segundas) o interior da cassara do aparelho da camada fluidificada com gás de fluidiíicação para deslocar partículas que possam ter aderido às paredes da câmara e/ou a quaisquer filtros que possam estar presentes? deshumidificar o gás de f luidif ícação (por exemplo ar); filtrar o gá.s de f luidif icaçáo pelo men;:is parcialmente para remover óleo ou micróbios ou ambos; e/ou prcporcionar meios para quebrar protuberâncias por rotação fazendo rodar em redor de um eixo substancialmente com ângulos rectos na direcção do fornecimento do gá.s de fluidificação, de prstsrencia sem ter um agitador mecânico rotativo rodando paralelamente à direcção de fornecimento do gás de fluidificaçSo. 0 invento também se relaciona com aparelho para realizar este aspecto.

Em termos gerais deve-se notar que o conteúdo de água da fase hi.drof.il ica pode ser reduzido ou perdido quando as partículas de veiculo sólidas são revestidas por pulverização. Isto não remove a formulação resultante do âmbito do invento. A formulação pode ser adequadamente rehidratada ao ser administrada.

As formulações sólidas de acordo coai o invento podem compreender agentes de enchimento e/ou de ligação farmac5u.tica·-mente aceitáveis em quantidades apropriadas. Agentes de enchimento úteis incluem lactose, manitol, sulfato de cálcio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, e celulose microcristalina. Agentes de ligação úteis incluem acacia, tragacanto, gelatina, alginato de sódio, aiginato de amónio e cálcio, metilcelulose, carboximetiIcelulose de sódio, eti1 celulose, hidroxipropi1ce1u1o-se - hidroxipropi1 me ti1ce1ulose, metiIhidroxipropiIcelulose,

q e 1 a t i. n a. „ áuidQ gorda pul letilesto yliuol, pirrol idona, silicato de alumínio e magnésio e poliacrilamidas.

Quantidades apreciáveis, se n3o ciicamente activo em formulações sói idi snaetn passagem atra se não tudu u ui .. i. — •ct L lid lida 01 ? ] { Π! 1 i Π .-=í M--i “· — · Hf»· ravés ,_i _ _ 1 _ U Li Híti' .1 U' tece3o a d i c ion al „ UU LUill i n ven tt nnssí ve1 ijrotsol iticD do estomaqo. Para prot.ec >ól idas ou líquidas de a· cimento entérico ou protegida de qualquer de formulações líquidas, elas podem ser ou mis cura.αas ou simplesmente coaaministradas com um agente de protecção, tal como uma mistura líquida de trig1icéridos de cadeia média, ou podem ser introduzidas em cápsulas entéricas (por exemplo de gelatina mole ou dura., as quais sao elas próprias facultativamente revestidas entéricamente adicionalmente), enquanto que as formulações sólidas podem ser tratadas com maior flexibil idades podem ou ser revestidas com materiais entéricos para formar comprimidos ou. podem ser introduzidas, em cápsulas entéricas, A espessura do revestimento entérico em comprimidos e capsulas pode variar, par exemplo, entre €>,5 e 4 microns de espessura, embora a espessura exacta seja determinada pelo τ o r m u 1 ac d o r e s ρ e c x -a 1 i z a d o « Q s q r a. ri u 1 o s r s v e s- t. i d o s e π t é r i c a .n e n t. e po r e x em pio, en t r e Φ,5 e ular fo mu 1 a C 1- S· forme. c om Γ © V H* 31 o modo. Mo c aso d uradas ou s ímpios ( c u j 0 tamanho de partícula pode v a r i a. r 2 mm) podem s les próρri0s ser re vesti compr imido pa ra re v es t i mento. De um m o semelhante, as micro— cápsulas podem ter revestimento entérica, 0 revestimento entérica pode compreender qualquer um dos- materiais entéricos convencionalmente utilizados em formulações farmacêuticas administráveis por via oral·. BSo conhecidos materiais para. revestimento entérico apropriado, por exemplo, a partir de "Remington s Pharmaceutica1 Sciences", 15tb Ediiion, pp. 1614-1615 <1975)5 2nd Edition, pp 116-117, -57 1 —374 (1976); e "Haqers Handbuch der Fharmazeutischen

Praxie", 4th hdition, Volume 7a (Sprinqer Verlaq 1V71), pâqinae £ rr.r". 7 πς H 7 matériais de revestimento entérico apro priado incluam acstil f tslato de celulose, ftalato de hidroxipro-j3i 1 meti 1 ce 1 u 1 ose ( HF'MC—F') , sal ici 1 ato de benzofeni lo, acetosucci-nato de celulose, copol ímeros de estireno a acido maleico, gelatina formulada, queratina p l; i l a C. j. r r ί 1 ’ r a trada en térico cl f ormí 1 en o g £? C 01 i n G ( 3 ) 'ido ( ) ; t a 1 .. j___ w. i_.L/ do Π 11 rev est í d -3 a d Π O pi ida HP5- í Ç o t? Um — l“j 1 <3 d e g n ec ess *3 d e g .o, * ί B. I d j~ A d j _ ί ·_> Π um í=» f r·. Π f=> \ d e qe ácido esteárico, ácido mirístico, q1uten, resinas acrílica e meta- :o entérico. Uma. ICO põu ie m ) ser tano, etanol e ρο 11. v i n ί ί I i c o „ á Õ0- nu qocna- 1 ac a. π teada de HPMC-P a qua 1 é encon— encontra-se disponível como maraca iodo particularruente conveniente para administrar acordo com o invento consiste em proporcionar ilatina dura com revestimento entérico. Embora não t v e s t x iii t· η t o existe uma dificuldade para revestir essas cápsulas com O p! A dificuldade reside no facto do HFíiC-F’ ser usual mente aplicado num recipiente para revestimento a partir de uma so 1 ut;ãa atileno, e esta solução tem tendenc ia a deqradar a

De acordo com um outro aspecto do invento proporciona--se um processo para. a. preparação de uma capsula de gelatina com revestimento entérico, compreendendo esse processo primeiro um revestimento da cápsula com material capas de proteger a gelatina da capsula dos efeitos prejudiciais do cloreto de meti lena e subsequentemente o revestimento dessa capsula assim protegida com f ta1a to de hidrοκ i prcpi1me t i1ce1u1ose (HPMC-P) por meio de uma solução de HPMC-P em cloreto de meti leno.

Por meio de uma "suboamada" pratectora, a cápsula â assim protegida dos efeitos do solvente para se obter um agente de revestimento óptimo.

Sufacamadas protectoras apropriadas incluem PVP-F, HPMC, AVICEL (Celulose cristalina) e HPC5 HPC não é assim preferido,, visto não apresentar uma capacidade de formação de película tã.o boa como outros materiais para revestimento. Quaisquer outras subc amadas protec toras- que podem ser aplicadas de um modo não prejudicial à capsula de gelatina podem também ser usadas;; métodos de revestimento apropriados incluem deposição a partir de uma. solução (por exemplo 57. v/p) num solvente (tal como etanol > que não afecte substancia 1 mente prejudicialmente a. gelatina nas condições uti. lizadas. Pode ser possível aumentai·" a. gama d ¢-3 sol ventos- apropriados reduzindo a temperatura da operação de revestimento (por exemplo num recipiente ou. tambor rotativa para revestimento) a partir dos 80C’C convencionais até um nível inferior, tal como 5õ’:'C ou inferior, 4úc'C cu inferior ou de preferência cerca de 35°C, para etanol,

Podem ser usadas misturas de matérias para "subcarria— das". ± oar ticu.l armen te preferida uma mistura de PVP e HPMC. A taxa de relação entre PVP < par exempla PVP-F):HPMC pode variar entre 0,1:1 e 2€>: 1 , de preferencia 0,2:1 e 5:1 e é

a t. i v amen t e de cerca de 0,5:1 n u m a b a s e p / p , 0 r e v e s t i m e π 10 er r BãlíZ a d o c o m d e i a 10% \ ρ/ p» η tenc!0 c. omo base 0 peso a. (U n apsu 1 _ \ r>i in r- _ •r*. .· P τι” P w a a 20% (n a ir* c? s w a. b a. s α ) Η P M C; q u a n t i d a - cr *»/ -i .-"a a / w.1 .1 '*0·' /» , rsspecti\ /ais *.in 0*. .... >.rfi ί L r; 15 -χα j_í y~ 018 r .1 cl a. s « 0 HPMCP pode então s {-;? r a d 1 i c a d 0 a p artir de uma soluç 1 .... y. -j·- ^ .1. ileno (per exemplo cerc a df *_·’,« p/ v / L. DISu encional. Esta operaç S.o, como a formaç ao de subcamada, po lugar num reci piente para revestimento ou num tambor rotati

Liara revestimento, de preferência a uma temperatura reduzida α e modo semelhante. 0 HPMCP á de preferfnc ia HP5-5, e pode ser içado até uma q uant.idade de 5-40%, de ρ r e f e r ê n c i a 15-25% e ultativamente ce rca de 20% p/ p, tendo como base o peso das r é. DSU. 1 as,

Formulações de acordo com o invento podem assim ser administradas oral mente, mas mas de muitas marre iras diferentes. f orm u. .1 etc Ses _ _f ctU ΓΓι 1Π istr ávei s por V j. ct ora 1 do na fac: ta dos rev fcq c: f- imen tos entér icos não se? &Tl j. 4 ... ~Λ 1 .1. Lj 11 ri .l SíFl d i 5 50 ? n í veis de soro L· 1 fc? v a c Jos indicam que? materiais biológicamente activos administrados pelos meios? do invento possuem elevada biodisponibil idade. Além disso, níveis de soro fisiológicamente significativos podem ser alcançados muito rápidamente por meio de formulações de acordo com o invento.

Para administração rectal, formulacoes líquidas ou sólidas podem ser administradas; sob a forma de um clister ou sob a forma de um supositório. A base do supositório pode ser manteiga de cacau ou qualquer outro material apropriado. — usTf UU ti O a — —t'_.* _!θ 1Γ i V'—f * *_;_* , l. í _*&_**. assim um mécodo paira o tratamento de um ser humano ou de \

administra:ção aar via oral cu D d {£’ ac C rd D 0 u D pri meiro aspect 0 do o invent d es tand o~ Ç.P até a.o tratamen to d a a. c o p c r v i a. Γ ia+- 1 i ou de prefsrfnc ia a oral de uma for mu laç ao d e a c o r d o c OiTi 0 al biolóq x · j a í τι Cipj Ç7t X. 4· j V Li e msLil i n a » outro animal, compreendendo a adnur 3 i n v ento tamtaém vr pocr pi π ?=·· até li c. i i i z a c a ο α o s ..... -L p. r-J s f c; r m u 1 a c 3 e s d s acordo Π 0 à o primei ro cíi-pfCtu ULJ na pr eparação de uma formu1 a ção admin i.st ré. vel po r via rec ti a i. p a r a. o t r e. t a m e nto ou r. v- rv-f t r·'' w * -*· laxia de per hurda p oes S C Ll C o n t r o 1 á v e .i s ρ o r meio de um ma teria1 bi o 1 ó q i c a m e nte t i Vi de uma formulação pai-

Em particular, a insulina pode ser usada na. preparação o tratamento ou. controlo da. diabetes» A caleitonina do salmão pode ser usada no tratamento de elevados desequilíbrios ósseos (por exemplo na doença ds Paget do osso), hipercalcémia aguda associada. a ma.liqnida.de e osteoporose. A somatropina porcina pode ser administrada. a porcos a fim de reduzir o tempo de crescimento dos porcos e possivelmente reduzir a espessura, da gordura» posterior (lombar). 0 invento será agora ilustrado oor meio dos exemplos não limitativos que se seguem. nhos acompanhantes, em que: Os ex empios referem-se aos dese A FIGURA 1 mostra um aspecto em par te d e c o rte /em parta esquemâ- tico de um aparelho modificado Exemplo 3: SP IR- fi-FLOW tal como é usado no A FIGURA 2 é uma tabela em barra tempo no Exemplo Biológico F; e S do fluxo de linfa em relação ao

a _ r— T M ·.=> r i GURAS 3A, 3B e 3C são tabelas em barras de nív eis da insu. 11- na no sanque veη oso pe r i f é r ic ο, η o s a.ngue portal hepático e no flui d o 11πf atico. r e s ρ e c t i. v a m e π t. e , em relação ao tempo, na E xemp 1 o B i o 1 óg i c o F , EXEMPLO 1

Uma formulação contendo insulina administré.vel oralmente liquida, é preparada como se seque. Todos os elementos químicos usados neste e nos outros exemplos são de grau. analítico ou químico» Primeiro,, a Sub—Mistura A é preparada a partir dos inqredic?ntss que se sequem: 22,46 g 30 g 100 q

Lecitina da gema da ovo G1icerol mono—o1eato í su.rf actante de HLB bai:·:o)

Colesterol Etanol (957) aquecendo o etanol até 75 °C, adicionando o monooleato de qlics-rol, lecitina e colesterol, agitando até todos os elementos químicos serem dissolvidos e arrefecendo a mistura até à temperatura ambiente (22*-'C ) »

Uma Sub—Mistura Anti—oxidante é preparada a partir dos inqre-d i e n t e s q u e s e s e g u e m: 37 , b g 25,0 g

Propil gaiato

Hidroxianisai buti lado (BHA) H i d r oitolueno b u t i 1 a d o ( B HT ) até 100 ml

Etanol (957.) 39 39

«a A Sub-mistura B é preparada sequem: partir dos ingredientes que se disso1vendo os três οΟΙΓιρυΓιθΓi teS a n t i—o x i d a n t e s no etanol X tempera tura ambien te. y 3 0 Q 30 q 2 ? 7 g 1.2 q 1.2 g 6,B q 300 q 750 q

AL. .1 GD u i S1 C O ( aux i 1 iar de emulsif icação> D~al -f a-tocof erol (an t i-ox idante) r~i... i 4 — ... u .. i- ._ i~V4 r U 1 X ;zí U t UsA L U oy (auxi1iar de emulsificaç3o) Sub-mistura Anti-oxidante Á c i d o a s c o rbico (anti-oxidan te) P r o p i 1 p a r a b e n ( a. g e n t e a π timicrobi a π o )

Meti 1paraben (agente antimicrobiano) Sub-Mistura A Etanol (95%) misturando-os entre sí à temperatura ambiente. A Sub-mistura C é preparada! a partir dos ingredientes que se seguem;

In su1ina íBovi na, 24,6 IU/mg, CP Pha rmaceuticais, UK) Acido cítrico (ajustador pH/inibidor encima) Inibidor da proteinase sprotinina Etanol (95%) g g 200.000 KIU xl5 até 300 ml

dissolvendo os ingredientes sólidos em 100 mil do etanol e adicionando o restante do etanol.

Sub-mistura D é preparada a partir dos ingredientes que se

Estearato de polioxietileno (40) 6 g < Surfactan te de elevado HLB)

Hidroxipropi1 celulose 3O q C Estabi1isador)

Benzoato de sódio 6 g (Agente antimicrobiano) Água desionizada até 400 ml dissolvendo os primeiros três ingredientes na água. á temperatura ambien te.

Tendo preparado as várias sub-misturas, prepara-se uma microemulsão do tipo áqua-em-óleo contendo insulina a partir das quantidades que se seguem de submisturas:

Sub-mistura B 450 ml

Sub—mistura C 150 ml

Sub-mistura D 150 mi adicionando Sub-mistura C lentamente a Submistura Ei agitando-se entretanto com um homogenizador AUT0H0M0MIXER a 7500 rpm a 20’:’C. A mistura resultante é adicionada lentamente para a Sub-mistura B usando o mesmo misturador com a mesma temperatura e velocidade. A emulsão resultante é feita passar cinco vezes consecutivas através de um microfluidificador (modelo APV 15MSBA) nas condições que se seguem; 41

Fluxo de ar: 2 dm"Vmin.

Presslo do ar: 5000 ps.i (35 MN/m^)

Temp. da câmara da arrefecimento: 1 ,5‘-C 0 tamanho das goticola.s da. microemlulsãa resultante· em média de cerca de 1 micron EXEMPLO 2

Uma -formulação liquida oralmente administrável contendo insulina é preparada seguindo o processo do Exemplo 1 com as modificações que ss seguem: 1. Bub-Mistura A contem 15 q de colesterol em vez de 30 95 2. Sub—Mistura B contem 200 q de Sub—mistura A, em vez de 30O g e continha adicionalmente 150 g de preparação de PVP-qui-lomicron. 3« Sub-mistura D contem 6 g de monostearato de poli— etileno glicoi como o surfactante de HLB elevado em vez do estearato de polioxietileno (40). EXEMPLO 3

Uma formulação sólida contendo insulina administrável por via oral é preparada como se segue. As partículas do veiculo do núcleo sólido são preparadas misturando os componentes que se seguem:

Carboximetil celulose de Ca 200 g

Acido alqínico 75 g \ 4

50 q '175 g 25 q

Ge 1 a t. i n a

Celulose hiciro;·;i propi 1 ica Su. 1 fato 1 auri 1 o de s6d 1.o tá υ „ :00

Uma amostra do teste indica v e z e s o s e u. v o 1 u m e o r i q i n que as pa rtiCLllAS 59 dl 1 1 quando imersas em é. o, u

As r-ι o-i i··- H" -í j..- i - -1. cuias dn núcler, --.3-. S- 0 L_ S.n Li!!! Si camada f 1 da de GLATT (marca registada) a 2 9 °C durante 45 minuto s. quen temen te ·, 800 q d as partic u1as s3o r e v s s t i d a s com 1 „ 000 formulação 1 iquida do Exemplo 1 num Mo de lo SPHERONIZER a cr 1 ( Η 1. S 3 — ml da. reves-sT! 3 r c a camada f 1 u. i c 1 a/seca do r. (A pal avra SPHERONIZER é uma ada de b„B» Caleva Ltd, A __ MS- cot, Be ri- ·: s n ire.) EXEMPLO 4 o r 1 com do-a

Uma formulação contenda insulina administráv· ;61ida em partículas com revestimento enterico é > ρ articul a s r e v est i d a s prep a. r a; d a s no E x s m pio 3 e posteriormente com a solução qu.e se seque: 1 por via preparada revestin-

Ftalato-HPMC 65 g

Etaη o 1 (95V.) 6 5Θ m 1

Cloreto de meti leno 65Θ ml num aparelha a revestimento de tábu. cora ro tacão cen t.r £ f uqa . EXEMPLO 5 C â. p Si U d e u m formu 1 ; n t e n d o i n s u 1 i n a a d m i n i s— P<3 Ι- ία pf U cri

n traduz indo uma quantidade apropriada do sólida o m ρ a r t r e ρ -3. r e. d ο η o Eempio 3 no interior de cápsu sle.s de gel atina UIH «.dOTcU «* ϊ 0-4 „

EXEMPLO Câpsu1as de uma f ormulação contendo insu 1 x r i ct adiiii π x s trá vel por via oral d e p< a r t i c u 1 a s s ó 1 ,i d a s com r e v cr s t. i m e nto énc U SclU pt- fpdfddel .s intr oduzindo uma quant idade apropriada cl o sól .1 d o em ρ a r t. i c u 1 a s c om rev estimento en t é rico p r e ρ a r a d ο π o Êi ;-v '-3 mplo 4 no interior de cá psu1 as de gelatina dura com tamanhos Λ — Λ EXE MPLG 7 O processo do Exemplo 1 é repetido, exceptuando o facto de na sub-mistura Ei sa adicionarem 16 g <20 ml 5 de óleo da sésamo rcífinado íqrau. farmacêutico) sendo a. quantidade de ácido oleico re duzida em de 16 g a 4Θ4 g. 0 óleo de s é s a! 11 lj p r u p ei r c ι o ri a u m a ff? e 1hor activ i d a d e a n t i o ;< i d a n t e 0 melhora, o sabor das c om pos içSes <e spec ia1men te para os doentes O i rien tais), me1horando desse modo iz\ aceitacSo por parte do doent 0 t EXEMPLO a via Η α no t κ em pio o. 8Θ0 q d a da formu 1aç ao liquida d se O 3.Q 0Φ O 0 camada. fluid ê ama marca. rsqistada d

Uma formulação contendo insulina administrá.vel por oral só1ida é preparada como se segue. Partículas veicule núcleo sólido são preparadas tal como “ " uapan EKsrnp1 o 7 num apare1ho de revestimer •óP' 1R-A-FLuW como se -segue ; (SP’ IK-A—Fl I" reund I n terna tiona 1 L td , Tok vo, 44 0 aρare 1 ho de revest.imento/secagem é apresentado , em parte transversalmente e em parte esquemáticamente na Figura 1, onde é representado geralmente pela rsferencia numérica 1. 0 aparelho de revestimento/secagem 1 compreende uma câmara 3 à qual se fornece ar fluido através da entrada 5 e ar tendido através da entrada 7„ 0 ar fluido da entrada 5 entra para uma câmara 9 de entrada de ar fluido, a partir da. qual ele passa, através de uma gaze anular de rede cruzada para a câmara 3. A gaze anular 11 é introduzida num aparelho rotativo 13, o qual define um fundo geralmente achatado da câmara 3. 0 aparelho de rotação 13 define uma fenda anular 15 com a periferia da parte inferior da câmara 3, e ar fendido da entrada 7 entra para a câmara 3 através da fenda 15. Embora aparelhos de revestimento/ secagem convencionais tenham um agitador, que roda coaxialmente com o aparelho de rotação 13, esse agitador não se encontra presente no aparelho de revestimento/secagem 1. Em vez disso, uma bossa geralmente cónica 17 está localizada onde estaria normal-mente localizado um agitador, que serve para proteger os rolamentos do aparelho de rotação 13 de uma excessiva penetração por partículas a partir da câmara.

Localizado radialmente na parede da câmara situ.a-se um aparelho que quebre protuberâncias rotativo, geralmente no formato de uma série de lâminas rotativas.

Na parte superior da câmara 3 existe um bocal 21 para pulverizar para baixo a formulação líquida para o interior da câmara. 0 bocal 21 á a.l imantado por uma bomba 23 a partir de um reservatório 25 da formulação líquida. 0 fornecimento é realizado por meio de um tubo de administração 27 e por um tubo de retorno ζ.Ύ para o líquido em excesso. Um fornecimento de ar ao (e retorno a partir do) bocal produz uma pulverização apropriada. : o ar de L ο c a 1 i z a d α n a ρ a r t e m ais a 11 a. d a c S m a r a u.ffi par de filtros posteriores 31 através- dos- qu.ai f luidif i. caçao é filtrado antes de deixar a câmara 3. em cada saco ds filtração 31 encontra-se um iacto pulsátil 33 para α fornecimentop de jactos de ar a fim de deslocar partículas e m c a d a s a c o d e f .111 r a cão 31. sélido introduzidas na câmara 3 oor meio iculo da r íúclua uma porta (. n S o ίθΠ to de ar de fluidificaçSo ao aparelho de revestimento/secagem é interrompido. 0 fornecimento de -ar encontra-se sob uma pressão de 1QQ mm de água e é deshumidificado e filtra.do a fim de remover micróbios- e quaisquer partículas de óleo que possam ter sido transportadas a partir do a. pare lho compressor ! não indicado). A temperatura. do fornecimento de ar é normalmente de 40°C. 0 ar de fluidificação entra através da entrada. 5 e da. rede anu. lar rotativa 11 numa taxa de 4 litros por minuto e sob uma pressão de 5Θ mm de água a fim de fluidificar as partículas- veículo na câmara. 0 ar fendido anular 15 t ambém n u ma ta: sa de 4 1. itr os por ssao inferior de cr ,_l a 10 ml de água para i c u 1 a s a f a s t a d a. s da to ta tlidade da câmara 3 . 0 apare 1 ho para queb rar prot u be rãnc i as 1 Q é f ei to r odar 2.5õ0 rpm, e o apare1 hO rotativa 13 é f ei to ro dar -rd. 250 rpm „ bossa 17, q us to (na o 1 U. Q 3. r de um 3.Q, X tado r r o t a. ti V o CQÃ x i s. 1 com m 3. S O U G Θ G 1 Γ ·:Χ i aparelha rotativo 13 não roda significaiivamentí suavemente a fim de manter os- rolamentos- livres-, A f u r rn u 1 a ç 3u 1 ΧΗΪ _iida dc 5 P. )' cr' (Ti p 1 G / l_ O locada no i reser va tório 2 o e é b o m ta e a. d a PO r me i o de uma bomba 23 através da I inh- de forn sc i men to 27 a té ao G O C 3.1 21 3 onde é pul verizado pai r 3. a P 3. Γ t i. C U 1 3.' veiculo fluidificadas. A formulação líquida é bombeadi

IteíO i. i i_t_j d a linha d0 ;Ti i s por x. _ w - 46

uto, J.. ÍUTi lt'L .orno (não i n d i c •V propr lãdâ. ' uto Ό O Q ma pre- A ΐ o r mu 1 d o e _ j_ -V _ ] i Uírtu in tern feno ido são f t i c u 1 as; v (5 í C U 1 O (Zi,~i a tei Ϊ1 Y~ 3 c i ni a rí-. . AÇ, c·· C B A fim de s, sã o fo rnecid nec i rnen to de a -1 i c u las p lí 1 ver i 0 DfOCSS 1 lí i. d a d O c. em p 1 o . c u I o - o ^1 ttí 61 Q cal, em linhas de fornecimento e de r e t d r n d ( n 3. o indi c a d a s ) t e n d o c o mo f i n a. 1 i d a d e cri a r u m a p u 1 veri- . 0 ar pulverizado 6 fornecido a. 2,3 litros poi jiqs uurin l5 i-j seyunuus, mas o ar t luiua e o fornecidos contínuamente a. fim de manter as atura no interior da câmara. 3 começar a i temperatura do ar fornecido é feita baixar rectuar u.m arrefscisnento ré.ρ>ido se necessA— meios í não indicados) para arrefeceu'' α '0 ml da for mu. 1 ação 80Θ g de partículas C3.psu 1 as d e u.ma formu. 1 a.c3.o de insu 1 ina. a.dmin istr ραί via arai de partícula s sólidas são preparadas in trodu.z α ff; a quan tid ad e aprο ρri ad a do sólido em par ticulas preparado t.remplo 8 em cápsulas de gelatina dura, tamanhos ‘3-4, EXEMPLU 13

qt.lB

Para preparas· 1 litro de uma formulação de calcitonina de salmão inqerível oralmente, utiliza-se o processo que se 47 segue. Em primeiro lugar são usados ρara ρreparsr a ΐase hidrdt í1xca; Estearato de polioxietileno 40 Celulose hid rox ipropi 1 ica. SL - n Aprotinm (TRASVLUL sol ) ACido cítrico Ácido a sc orbi c o Λ g li a d fisioniz a d a 6 , / n 12,0 9 6,0 Q 00.000 !' :iu 4,3 ‘zi J! ·£· g 1 66«7 ml m if —Ϊ — ~ d. ;“a Q U (ra ffj U processo usado consiste em dissolver hid Γ D ; tipropílica na soIl içSo de aprotinin TRASYLOL (marc d a) W em misturar isto com o estearato POE(40) , ο bs? sá d 1 D .c — 4 _j . ·· x. u-Zf ·._? CÍ L· .A. Li '.J !_ -L t. f j. >_ Í_? e o ^ 4 ctL X do ascorbico. Adiei n p ·, β — cp c e 1 u 1 o s e a reqista-ricoato de e a mistura é misturada num AUTOHOMOMIXER a f i fn d e comρonentes . 0 pH έ ajustado para entre 3,0 ... T iC7 1 e n t a m e n t e u m a. s o 1 u cão c o n c e n t. r a d a d e á c i d o s c í t r i c o solver os dicíonando ascórbico. À fase aquosa hidrof lentamente calcitonina do salmão fornecida por Sigma Chemical Co, m i s tu ra con s tan te à tempera tu.ra 1 ica resu.lt (fornecida St» Louis, if-'. 'Π L & .. J 4 . ‘ r- ctUxi__Lui i por Rorer; ta jTtbém idiss ouri, USA) com com um· humidade Γ*r 1 Π A Ci Ul i final; ambiente e relativa in ferior Θ. a· u /.. A o x l i 0 n a se s u j: 4 ; i 1 ciente salmão ρ ara perfac er 600 a 1.200) UI por mil na f0 ! -"s , r.v. ! J r i « n? y yj λ por mi.i P a quantidade escolhida. heparaaam ) s 1!' que te, a fase hidrofóbica é preparada a partir se seguem

Leu i ti ina da gema de ovo g Coles tero 1 '.';A 4 7 n .-j_ —, i f a-tocoteral Η T j. η -1' g 1Ί Ο F ! I.J- LJ 1 e a t o d e q 1 i c e r o 1 -ií. ·_> h g Ácido o i e x c o 212,õ g 1 ween οΘ 157 n SuDiTi 1. s t u r a a r11ι ο x i d a r11 e 2,8 g Propi 1 paraben 3, y n w 11et.il paraben 20,0 g ó 1 eo de sésamo (grau farm.) ó, 7 g b. t. a ri q I j· », q . b 0 processo usado consiste em misturar entre si o colesterol, tocofero1, monooleata de qlicerilo e outras ingredientes no etanal, cujo volume é escolhido de modo a que o volume da fase hidrof á b i c a s e j a i g u. a 1 ao da fase hidrof i11ca„ (A z-uIuçSq a ΓΊ t i ο κ ida n t e é prepa r ad a t a1 como no E: ;emplo 1, mas omitindo f a c u 11 a t i v a m e n te o DHA e BHT.5 lução r e s u 11 a n t e é misturada cuidadosame ri te, Pode-se usar um homogeni ca.dor operando a 7„500 rpm a 20 ‘-'C, mas uma mistura ff; t? C -f".: ca pode ser euf .1 c ien te · A fase hidrofílica é en t um volume igual da fas e hidro f ó b ί c a c o m ag i t η i c a o u. m a q n e 11·-- L!G novo, pode ser SU. *fÍCÍ ©nt0 DU pode ser usado 1IXER opei “cl ΓiUO i*!â 3 iTí SOiTí -rí i: ____1 · _ r-' _ UUi i:J l'.TC0 s q ue ri d as > H eiTiu 1 são r esu 1 tante é feita a ti da microf 1 u id 1 f ícadoí agi. tação mecânica simpl u m η omcgeπ i zad o r AUT0H0 foram anteriormente referidas, usado no Exemplo .1 usando as mesmas condições. EXEMPLO 11

Um-a formulação contendo calcitonina de salmão adminis-trávsl por via oral sólida foi preparada em quantidade tal como foi descrito no Exemplo 8, exceptuando o facto de 500 ml de formulação líquida do Exemplo 10 terem revestido 400 q de carbo-x.imeti. 1 celulose , sal de cálcio no aparelho SPIR--A-FLDW modificado , EXEMPLO 12 Cápsulas de u.ma formulação de calcitonina do salmão administrâvel por via oral sólida em partículas são preparadas introduzindo uma quantidade apropriada do sólido em partículas preparado no Exemplo 11 em cápsulas de gelatina dura, tamanhas 0-4 „ EXEMPLO 13 Cápsulas de gelatina du.ra com revestimento entérico de uma formulação de calcitonina de salmão administrâvel por via. oral são preparadas como se seque. As cápsulas do Exemplo 12 são revestidas num tambor rotativo para revestimento HI-COATER com 5‘á de PVP—F e 10% de HPMC em etanol. As percentagens baseiam—se no peso das cápsulas» (A palavra HI-COATER é uma marca registada de Freund International Ltd, Tokyo, Japan.) As cápsulas, que foram assim revestidas com uma si-iucamada, são então revestidas com 2o"i (em peso, tendo como base □ peso da cápsula.) de HP5-5 ( que é uma composição de HPMCP com um pH pretendida de 5,5) em cloreto de meti leno, de novo num tambor rotativo para revestimento Hl — —COATER« As cápsulas encontram—se então prontas para administra-cão oral.

EXEMPLO 14 v i a o r

Uma formula çSo de somatotropina porcin ΐζ1. X ! i Lj fc1 X V 3 1 por CSTP ) é prep arada como se sec,Lie. Q()h —mistura A é p reparada a partir dos inqredisnt;)0S que se sequem:

Lecitina da soja •i U0 y Monon 1 pst-n de q 1 irer.i 1 o '32,46n Colesterol 3« g Etanol 50 m dissolvendo os prime iros três im (75C ) e aqi t. an d o a t é os outros inq 0 etanol é entSo elim inado por evap· 81. j. b—mi s t u r a B é preparada se seguems Ácido oleico 42Θ q d—a1fa-tocofero1 30 g Po1i sorbato 80 30 g 3ub-mistura anti-oid ante 2,7 g (do Exemplo 1) P r o p i 1 p a r a b e n 1,2 g Me t i1para ben 6,8 g Sub-mistura A 30β q Etanol (957.) 750 q misturando-os entre s i a temperatur «iSDien i em etanol quanta estareni dissolvidos. d o si i n Q red .i en tss q ue

buh-íiiístura C é preparada a partir dos ingredientes que se sequem 5

Somatatrafina poroina 50 mg (fornecida por American Cyanamid; fornecida também por Sigma)

Aprotinin 20a , 00 c KIIJ

Carbonato de sódio sol'1 300 cm'-' misturando è temperatura ambiente, 0 pH é ajustado para 5,0 com t a m p 1 o f o s f a t o .

Sub-mistura D é preparada tal como no Exemplo 1, exceptuando o facto de ser omitido o polioxietileno (40)„

Tendo preparado as várias sub-misturas, prepara-se uma. nticraerau 1 s3a contendo somatatrofina porcina a partir das quantidades qu.e se seguem das sub—misturas;

Suh-mistura B 450 ml Sub-mistura C 150 ml Sub-mistura D 150 ml adicionando sub-mistura C lentamente à sub-mistura D agitando-se entretanto com um homogenicador AUTOHOÍIOMIXER a 7,500 rpm a 20°C„ A mistura resultante é adicionada lentamente à sub-mistura B usando o mesmo misturador à mesma temperatura e velocidade,, A emulsão resultante è feita passar cinco ve 2 es consecutivas através de um microfluidificador, tal como no Exemplo 1, nas mesmas condições.

EXEMPLO 15

Uma formulação contendo STP administrávsl por via oral sólida é preparada como se segue. São preparadas partículas veículo de núcleo sólido misturando os coaiponentes que se seguems Pó de grãos de soja 3Θ0 Q Ce 1 u i ose h i d r c :·: i p r ορí 1 i c a 5ô g A c i d o a 1 g í n i c o 50 g a 22’-υ. As partículas com núcleo são secas numa camada fluidifica. d o r a G L A T T ( m a r ca re q i s t a d a > a 2 ? * C d u r a n t e 45 m i n li t o s . Subsequentemente, 500 ml da formulação líquida preparada no Exemplo 14 é pulverizada sobre partículas com núcleo secas no aparelho SPIR-A-FLOW modificado descrito no Exemplo 8. EXEMPLO 16

As partículas revestidas resultantes do Exemplo 15 são granuladas num Sranulador CF (Freund Industries, Inc,

Tokyo, Japan > até um tamanho de partículas de 1,5-2 mm,. São usadas, em geral, as condições convencionais e/au as recomendadas pelo fabricante. £ usada unia solução (aprcximadamente 87. p/v) de dehidroxipropilcelulose-L (HPC-L) em etanol a fim de aglutinar as partículas aos grânulos. Os grânulos são então cobertos com revestimento entérico com SV. (em peso tendo coma base o pesa dos grânulos) ds HPMC-P, fornecido a partir de uma solução a 5% (p/v) em cloreto de meti leno num recipiente ou num tambor de revesti-mento,, Final mente, o aparelho para revestir ê usado para proporcionar um revestimento de cera aos o rã nu. los entericos numa quantidade suficiente para permitir que os grânulos flutuem no estomago do porco quando ingeridos por um porco.

EXEMPLO 17

UscO iuu o pr o>_ο*—· so geral do Exempl o 7 iiías su bc t i t Liindo po Γ uma q u. a. n t .i d a d e a p r ο ρ r .1 a d a d e insu. 1 in a humana, a ins u. 1 i n a bi.j V X π a n é preparada uma f ormulação de insul η a bí li íTf a n a i n cj s r i. V Ξ* .1 ~ por v .i. a oral corresponden te. A fo rmu1 ação 1 iquida pode rev cq. r v UÍM V OÍ Cl. .1 o sólido tal com O foi d53 c r i tο π o h \ .· ,*T\ f L 1 !*·, CD .... br.1! j 1 λ ·. J » EXEMPLO 18

Usando o pr •acesso geral por uma qu.an tidade apropriada. insu1ina L o v x n a « e j_. . r s ρ :if t a d.a u m a humano ingerivel pc >r via oral líquida pode revestir um veículo Exemplo 8» do Exempla 7 P mas substituindo de interferon-gama humano, aí formulação de interferon-gama c o r r e s p o ndente. A f o r m u 1 as ç 3 o sólido tal como foi descrito no

EXEMPLO do Exemplo 7, mas substituindo de inetreferon-beta humano, a formulação de interteron-beta correspo n d e nte. A for ;n li 1 a ç 3 o sólido tal como foi descrito no U s a n d ο ο ρ r o c e s s o c; e o a 1 ρ a r u iTi -a q u -a n t i d a d e a ρ r α ρ r i a d a i n s u 1 i n a. b o v i n a., é ρ r e ρ a r a d a u m a humano inçerível por via oral .1 í q u 1 d a ρ o d e r e v sstir um v eículo

ExemplU 3™ EXEMPLO 2Θ

Usando o p irDCsbbo geral do Exemplo 1Θ, mas subst i tu i n d o por uma quantidade apropriada de er i t r o po i e t i rt a , a insulina bovina, e pre par ad a uma formei 1 açáo de eritropoietir íô ingeri vel por via oral correspondente. A formulação líquida pode revestir 54 EXEMPLO 21

Usando o processo geral do Exemplo 14, mas substituindo par uma. quantidade apropriada da activador de plasminogénia dos tecidos, a insulina bovina, é preparada uma formulação de activa-dor de p1asminogénia das tecidos ingerível por via oral correspondente > A formulação líquida pode revestir u.m veículo sólido tal coroo foi descrito no Exemplo 3. EXEMPLO 22

Usando o processo geral do Exemplo 14, mas substituindo por uma quantidade apropriada de Factor VIII, a insulina bovina, é preparada uma formulação de Factor VIII ingerível por via oral correspondente. A formulação líquida pode revestir um veículo sólido tal como foi descrito no Exemplo S.

EXEMPLO A BIOLÓGICO

Teste Clínico de Preparação Administrável Oralmente do Exemplo 5

Um total de 17 diabéticas (8 Dependentes da Insulina e ? Não Dependentes da Insulina.) e um voluntário da sexo masculino saudável são submetidos a jejum durante a noite. Todos os agentes hipoglicémicos orais e injecçoes de insulina são retirados a estes doentes durante pe1o menos 12 horas antes do estudo. A cada doente administra-se per os as formulações administráveis oral-mente de insulina preparadas no Exemplo 5 (capsulas de gelatina dura contendo as partículas de veiculo com nuclea revestidas por pulverização com microemulsão ligada a insulina mas não com revestimento enterico) Cada capsula contem apraximadamente 10 U de insulina bovina e administra-se a cada indivíduo, oralmente,

uma dosa equivalente a aproximadantenta uma unidade por kg da pesa corporal, com cerca de 25Θ ml de água. Os níveis de açúcar sanguíneo s3o medidos em amostras de sangue obtidas picando a. extremidade do dedo usando um dispositivo HAEMOGLUKOTEST 2β~6ΘΘΒ e um aparelha REFLGLUX (BGehrínger llannheim GmbH, West geraany) . Nalqu.no casos, os níveis de insulina sSo medidos usando um método amostras de soro são TRASYLOL e a r m a z e ri a d (TRASYLOL é uma ms.rc para tu. a -35°C ia da Bayei decantadas para tubos de ensaio contendo a té serem an a1i sad as„ P a r a o i n i. b i d o r d a arat einase d a aprα t i n i n. )

Os níveis d ucar no sangue são indicados no Quadro 1 a seo uir. 56

ύ!ϋ!_ιQ rS f X 3. d e Li X --3. bétí i_ ue e d S U.(TI Va 1 u.n t ái r i. D baudáve 1 Ingerindo Dralmente as C-âps-Lfias do Exemplo 5

Classe Açúcar do sangue (mg/dl)

Caso Sexo Idade de _

Diabetes 012 3 4 (Horas)5 1 m 58 IDDH 254 127 • 2 m 67 NIDDH 216 196 186 ♦ 3 f 51 1DDM 180 142 4 π 50 IDDH 152 115 98 5 m 68 IDDM 301 283 213 ♦ 6 m 45 NID0H 190 167 + 7 m 60 IDDH 173 148 8 m 53 NIDDH 205 101 9 f 45 NIDDH 193 147 112 10 m 54 NIDDH 164 147 143 135* 11 f 48 IDDH 209 203 173 12 f 54 NIDDH 154 115 96 13 m 35 NIDDH 167 162 148 14 π 70 NIDDH 256 162 ♦ 15 m 57 NIDDH 253 229 177 16 m 31 Healthy 116 128 149 127 117 17 m 40 IDDH 252 162 133 18 m 40 IDDH 157 132 118 61 60· 75 89 * Choque Induzido pela Insulina + Resistente a Insulina Regular injectada s.c. (5 a 20 minutos) AI g u. n d o e n t e s r e s tfntatn u ma r e 0- p o s ta f 1 * a c a 1Π j i-'u t 1 C;} 0 1 S 0 u U. 0 ada subcutSneamente <especi.ficamente, Caso 4) . Apresen cam quanto ao açúcar sa.nquíneo à insulina Injectada Pegularmente:

Mn- respo è insulina ~i cr > - ? O , Q „st a. qu.e se

QUADRO

Caso

Sexo Idade

Classe de Diabetes

Unidades de _ Insulina Regular, S.c. Açúcar do Sangue (mg/dl) o 1 2 3 -— (horas) 5 m 68 1DDM 15 171 196 161 170 6 m 45 NIDDM 5 259 376 298 2 m 67 MI DOM 20 216 196 186 180 10 m 54 NIDDH 20 330 180 u m 70 MIDDH 20 312 162 A preparação admin istráve1 or a. 1 men te do Exemplo 5 revestime π to entérico sobre as part ículas) é assim aficaz para fazer des cer os elevados níveis de açúcar no s a n q u e a s e q u iir a

JejLifn iam t lj d O ~ ljs d.ÍabétÍL.QS tLtd íid u5 « ^ p t Li 3 ? i d lj li. i í i ι_η.—-ιν í CãSO ίΊο> 11) onde a diminuição observada nos níveis do acucar sanguínea não é considerada clínicamente significativa. 0 voluntária saudável não responde à. formulação do Exemplo 5 administrada ora j. mente. Dois casos (Casos Nos. 1 e 18) desenvolvem um choque hipogl icémico induzido pela insulina. a.os 75 e 120 minutos, respec ti vamen te, após administração oral cia formulação do Exemplo 5, o qual é tratado com a. ingestão de 100 q de áqua açucarada. no Quadro

Nalguns casos estudados, & recolhida. Lima. série de amostras de soro antes e a seguir á ingestão oral da. formulação do Exemplo 5„ Os resultados são os seguintes, indicados

Ό| QJ&

10 ο c ti* B ° ο α fO E 0 ω x — w i—I o E Ό \ D <0 O íO E ·—I — P Ό £ B t> to D I o p υ o í-l O tO O i-H Ό Vsi to & 'fO u P to c *H d) d) & s to to T3 O to C Ό . 10 •H fO .H <u C fO > to •Η p •Η p H O 2 -P 3 1 to to O O C tto E H -P < to d) (U d) to Ό Ui 10 Φ c (0 Ό to -H •—1 d) to > '0 •η α 2 nj υ to <U -P 01s dJ q 'S fC Ό to to ρ o x: cd Ο Ό

S S Ό «o O r-r\j w ί'- ο ιΛ

o o 10 Ό fO O tO Ό C C Ό c h p gj •H -H P d) çj ra P Η P 0) .π m p P u & p ra p P o & w p g to o & to P c c o fo c p ç C O to H C 1/3 (0 M t> íO H < to <U TJ fO Ό •H < CO

Insulina(171) 0 52) <131) <122) (207) Açúcar do Sangue m to O X Φ to o to íO u ra c H i—I P to c

to Ό α _ < (X u to o ItO O y

P d) ni τι dJ C

Qbs‘=r v a i.T o <s s: é i n j ec ta d a + I n u. bc u p'_ls inbU.Iin u. lina Regular (oresi* Urui-i Co. uf Ssuu 1 π Kursa) .aneamsn te (s „ c ,, ) aos casos estudados em datas o No» 18 sofre choque hipoq1icémico induzido a de 1,5 horas após a ingestão oral das Cápsu-tratado por administração de 100 q de acucs.r em "'.vju.a, 60

EXEMPLO BIOLÓGICO B

Teste Clínico de Preoaraclo Admin istrévs 1 Oral mente IIIU1U í U ÍT) 3. solução de tri q 1 icéridos □o Cadeia n t”' — r_.\ 1 rj „ Evansvil la. T _ j : .. _ _ iilUl :íi i3. ? U . S „ A . ) „ A ao de MCT reali2 •8. — 3 0 1 COlT^O S0 3. m i c r o e m u. 1— V 0 0 ·*> 0 revesti, me ^ 4- , et i Ler Ilu. Cada ml de U m a q u. a n t i d a d e a. p r o pri a d a d e mie r o e m u. 1 s 3 o é a d m i. n i s t r a— sob uma tcTiTis líquida per os j un tamen te com 1 í‘ ml de MCT (MCI marca reqistada para Mead-Johnson & preparação de microemo sSo contendo insulina fctiTiu. 1 açSo contendo insulina contem aproximadamente 5 unidades de insulina bovina» !-’ a rticip a r a m η o e s t u d o doce d iabéticos (9 IDDM e um voluntário de se;·; o ma sc ui ino saudáv el. Todos o rs.m submetidos a j e j um duran te a noite. e os a.qente i. LêniiLuS orais e a insulina foram retirados pur 10 uu ; :naiB A c 3. d 3. ind ividuo a d m i n i s t r a. - s e li m a u n i d a d e de insulina por peso c o i/_ •3.d OS são pora1 sob os seguin a forma anterianuente destes ; cri.ta gar os „ Os I·. } V Γ\ T·. hA \ N i. uU\-i ) dosn te hipoq1 horas, kg de resul t 61

Classe

Caso Sexo Idade de Diabetes Açúcar do Sangue (mg/dl) 0 12 3 t (Horas) 1 f 46 N10DK 190 174 2 m 68 IDDH 321 3 f 52 NIDDH 161 139 4 m 37 1DDM 207 5 m 59 IDDH 307 285 6 m 30 IDDH 244 212 7 f 50 IDDH 153 136 8 m 54 NIDDH 224 205 9 m 60 IDDH 153 78 10 m 40 IDDH 157 125 11 ΠΊ 58 IDDH 259 172 12 m 35 IDDH 156 137 13 m 31 Normal** 157 167 144 147 173 109 202 170 190 11°* choque insulinico 98 2 107* 92 83* choque insulinico % Choque induzido pela .insulina tt Este indivíduo do sexo masculino saudável tomou o pequeno almoço cedo, cerca de duas horas e meia antes do estudo; sofreu uma. reacção de choque hipog 1 .icémico induzido pela insulina de gravidade moderada com sintomas tais como suores frios, falta de coordenação física, e dores de fome?.

D sos números 1 e 8 deram ra relação a comprimidos de 50© mg, per os. relação a 2© unidades; de Insulina Regular mente, tal como é indicado a seguir: postas fracas tanto d e D i a. b e n s -a s e c o m o injectadas subcutár em em QUADRO 5

Caso Sexo i Idade Classe Insulina de Regular/ Diabetes Diabenase Açúcar 0 sanguíneo 1 (mg/dl) 2 3 1 f 46 NIDDM 15 Unidades 201 198 185 500 mgs 186 165 6 m 30 IDDM 20Unidades 151 124 8 m 54 NIDDM 20 Unidades 218 200 194 176 500 mgs 222 205 174 4 (horas)

Apenas um diabético de entre os 12 doen tes estud a p r ε s ε n t o u. uma resposta fraca em relação à. admi nistraçãc ) oral microemuls c(o contendo insulina. 0 volunt ária saudâve1 est u f tspondeu bem com um choque hipogl icémico induzido nela insu.1 i

Nalguns -> ÍS estudados, é recolhida uma série amostras de soro an tes e a seguir á ingestão por via oral formulação do E::e íT* ρ 1 o 5 . Os resultados — w. -f i n d i l. u o a- -* S- e q li a. r Quadro 6; d η ία e a d o n a , de no

to tu Ό (0 Ό -H c D I O ti U

(0 ro O C

Quadro 6 Níveis da insulina no soro (mcU/ml) e de açúcar no sangue o Ή α X w o Ό O im w g 3 Ό 3 o o iro +J tO <U cn c •H & Ό

O iH i-ι Ό O \ CO gi O c O 10 <D C C -Η ·Η 3 & 10 c C io h to tu u Ό 10 u to 3 •H O <U < > ---H 2 tU (0 +J to o

0 X <u io

o to ro U § c

ΙΛ «O Ϊ- *>J ro C •H iH 3 to c

x. Q O

o Kl ^ CO CO O Ό α ro c υ tt 3c/: o < O ro Ό c 3 to c

H < CO ~0 3 Ό C <US Mg. δ c mo H < O 3 n c

M <U 3 3 U & &S <. CO

O 3 Ό C <u

M u _ < CO υ i—I 13 3 m 81¾ Ά -r~i C 3 -H C ~ H 10 I—f (U 3 Ό 10 3 C T3 Μ -H to 3 · 'O O am . < H to

.Π F:IDLr,RICr vaç 3as t + I nsu. 1 i na Regu 1 a r ( C n i e c t a d a s u. b c u t S n e a m ente (s . c íree» i Crusb L-o „ ot Seuul , Kortsa) :. ) 3. o s c a s o s e s tud a d o s e m d a t a s is é inqsrida oralmente -idíTiin 5 ml un i d a m i n u. t. b da v ír- U i_; i st rada. como se seque ,

Em dois cães bigle, pesando 12 e 16 kg respectivamente, de microemulsão contendo Insulina. (cada ml contendo 5 d e s o e íí rsu 11: í s. d o v x rua ) — a o- x nf li j í d .i d o s / ,Ί π j e . J__. ..J _

U. L ·=*. LI U s duranti os para o interior do duodeno,. Os níveis de qlucose no soro insulina no soro após a administração (IRI) nos dois cães s seouintess

(Λ iH E <U Ό ra Ό ra 03 c ç P -H 3 1—1 | P o CO tn '0 C υ O, H •H fC E o O) Ό C O W to 44 0) 4-> O 4-* c co Ç o ro o ro c 0 0 -H c ira r—1 Ή tn P c r-( to ro P c o E H tU o O i—1 M )H 0) O U > tn -H H 2 z 0 c (D -—- 1—1 ra i—1 Ό c ra N Ή c à< r—i QJ E p T3 tn 0 c P o H V 44 1 o (D ra to d) +j o tn c c 0 M çj to P O tn »—i iro 0 u o u ra P <D M rH Ό +j σ to 10 •H rH Ή C tu <U H > > E H •H Ό z 2 <C ra 4-> tn r 0 c ra i-1 /11 Ά rH ro ro H •H 5° wv Ο fsj ví ΙΛ r- co ro <0 r- ό o θ' ro (Λ (Λ cd rsi ro co CO r- O o Ό o fs. IO N. o K» O Ό *“ CO ® O Ό r- o lo ro *í PsJ n! o Ό r“ ro o Ό O • ro o 00 Cg ro LO CO , 00 o Kl ·“ 0 0 o b o u U 0 44 O 0 co 0 10 co tn O o 0 Ό 0 Ό Ό V ro ra <u c to c to -H tn ή 0 rH 0 i—1 υ 3 0 P D to p tn rH C i—1 c φ H O M < m 66

A administração int odenal da microemu1são contenda

Insulina 1 corrsspnnd cães estud ins;u 1 ina .1 n s u. 1 i n a é a umento Π Cj z> Π X V tc’ j_ d e i. o q u e é 1ΓΊ d 1 C 3. 11V o d e 7 ·*- u~ —, .-A q oralmente / in tr • do açúcar sanguíneo e· a um nsu. li na. no soro em ambos os; uma boa biodisponibi1 idade a ~ d u o d e n a 1 m e n te η A s s i m a n t a b i od i s pon i b i 1 i d a d e -

IXEMPLQ

ILòblCG D

Após· jejum durante a noite, seis- voluntários do sexo masculino com idades entre os 21 e os 26 anos de idade (média 23,1 anos) e cujo peso variava, entre 58 e 78 kq (média 66 kq > e ou j a altura v ct Γ 1 cl V a Π tre 171 e 1 87 CUIS (média 177,2 c ms) parti- c i pa ram neste estudo. Às 6,00 ho ras da manhãa, cinco ind i vídu.os i n g e riram por v i. a o ra 1 Δ. Ç\ c. 420 UI de calcitonina do salmao na f orm· u 1 a c a o d o E;<empio í 0 0 um outro indivíduo foi inj ec tado

•=.ubi_uta»iBddieiittf i-OiTi UI de calcitonina da salmão (uALCYWAR marca registada) em condicões de jejum. Amostras de sangue venoso no Tempo-0 (antes da rriadicação) e aos; 10, 240, 300, 360 ε· 4 B0 minutos após ato no soro a par tir de amostras de Põ .. 1 Pí7?.. 1 Tiõ _ 1 Rh . sangue recolhidas é medido pelo método de Fiske-Subarrow, e o Π í Vcd 1 ava 1 i d 0 c a 1 c 1 tui 111 i _ _J _ d U U sa1 mão no plasma t ra ta d o com t.DTA é » r-,cr usando I s ado por meio de um mé todo de r a d i o i m u. η o e n sa ia, soro covn anticor pos e m r e lação à ca1ci ton ina d o s aImão de coe— j. iQ η 1 o d a s as mediçoe s sSo feitas em triplicado „ 0s resultados são indicados no Quadro b 67 3 9 Nível de Cale :i tor i xn a du 5c . f _ rj _ - K lííse.G ml j /“* 1 tsina (pg/ Tempo (min) À B c D E F Oral Oral Injecção Oral Oral Oral 0 10 10 10 10 10 10 30 10 10 260 102 10 10 60 10 15 170 15 21 10 90 10 10 102 10 10 190 120 130 10 10 170 10 10 150 10 86 10 11 10 10 180 460 66 68 92 68 10 210 10 180 10 66 10 66 240 10 10 10 81 10 21 300 10 10 86 10 10 10 360 10 10 10 10 10 10 480 10 10 10 10 10 10 Pode —sp ver i -f i. i" o. r q u. e 3. 3. d iTi 1Π 15 traç gn oral ! do salmão a d e 4 Ç). (7J, 42Θ UI e m farmu lação do Exe SQÍ'~Q 0 0. U.íTl-3. 5LIbld-à Q 3. C --3. 1 C 1. t-ΟΠ i Π -τλ CÍ O O0 1 VT\cíQ ffíSCj x u 3~'Γ\ I A ΠΟ jJ I somei hante è. Gfoporcionada por ume. injecclo de 2ΘΘ UI subcutSnea- ία 7 leva 0. uτο qrau muito 1 hents de reducSo nos níveis do fosfe.to no mente n»j h*jiiiejÍi >

A forma de a dministra ção oral d a calcitonina do salmão tal como é p T8pci Γ"ã ò cA Γ1 ίο Exemplo 1© leva á formação de um pico de r a1ri tnnina do salmão no pia.sina humano 0 à redução dos níveis de tosTato no soro etm vo1un tári os do 5 ex D .T: -5. £ C U. I X Π D j O V 0 Π Sn A calcitonina do salmão oral a de 4 © © a 42 © UI indu.z uma resoosta

h 1 u iógic a muito fc? íTi e 1 h a i: t e í medida luuiu redução nu T i_! 8: ~f 3. tl Q uO só r o) e biodisj: o cj n .1. b i lid a d 8? da c a1c iton i n a d o sa lmã< d em pia Sina, tra ta d o C O ÍFí Z. .U ΓΑ (ensaiado po r e I i-i > no homem para 200 UI _j ... U caleitonin a do salmão inj ec tada subcutã neamente. A c a 1 o i t o n i n a d o salmád íηc orporada na formulação do E;; emplo / e biológicamente eficaz e a ρ r c? sen ta b i o d i s ρ o n i b i 1 i d a d e no homem após ingestão

EXEMPLO BIOLÓGICO E

Num pc irco macho pesando 75 kg, 5©© micrograma - d e soma f n t r ofina po reina oral κ o fF'..' (tal como fui preparad 3. η o í: ;··. •“•íTi Γ- i Γ; 16) per kg cio peso corporal são colocados no estomaq O por meie? d um tubo oãs tri.ro, e a um nutro pnrrn macho pesando 8 2 kg. 500 1 Li f ’ O CÍ Γ AíTi-â£- de b T Ρ ρ or via oral por kg de pes o corporal são administrados ao duodeno por meio de uma enterostomia. São recolhidas amostras de sangue por meio de uma cânula intravenosa crónica colocada, na veia jugular medindo-se a STP do soro de cada amostra por radioimunoensaio»

Nestes dois porcos, que injecço&s intramuscu1 ares diárias du ran te t r e s d i as c on sec u t. .i vos ( a tinham sida pré— testados c o m de 5í )© mg de dexameta s o n a fim de suprimir a sgcreçSo in —du.odenal de revelou biodi a administração tanto intr T P, 5©© m i crogramas ρo r oni bi 1 i d a d e d a STF’ c o m k g d e um pico ca como intra-peso corporal, U h O1 r a s a ρ o - \

ÒV — administração intra-duodenal e às l& horas a pás s.dmin istraçãa intra-gástrica. Os resultados são indicados no Quadro 9. QUADRO 9 Níveis de Somatotrofina Porcina em porcos. ST P So ro (n q/m1) t empo rtpoi Administração Porco PefLU 2 (Horas) (Gástrico) (Duodenal 0 5 *-y -T £T" v_í 4 A , Pi 12 L CT l “7 ò * ? J. / p 13 17 10 14 15 12 14 13 14 - 13,5 16 a o 13,5 A STF, adiTíinistrada ao estomago ou duodeno, parece assim ser biodisponível.

i:·XENPLO EIOLÓOICO F t-bt-i -'iÍSiaplo titiTion=.ira que a insulina numa do invento é absorvida através dos vasos linfáticos e não pela ··/1 a d o "sistema de poros" da membra na (caso em que não traria i n s u. 1 i n a n a 1 i n f a , e a maio r parte da insu1ina : :· S Ε?!Ί C O n t r a r i. a n a v s i a p o r t a □ e dre π a gsm ρ ara ο ΐ í g a d o ) absorvida encon-

» t« i i. a d a s « n d α α o v a s οι 1 i n f á t i c o

Uma porca f'ê'mea, pesando 3b g é anè duodeno exposto. A cânula, é inserida no duodeno; principal que d r i í a q e ui do u i.i o dei i ο é caí i u i a d u unra i' e c o 1 h i d per í ud Q s u a e x t r um Câtêt num c.i.1 i. n d r o d e 15 em 15 minut os a o longo de todo O o estudo „ Uma outra c ânu 1 a i. C ____, *=f À. i j.. ·_/ -r:\ ri a v e i a. porta e a mi da.de d e abertu ra é conduz ida pa r a o fíqa.oo; coloca— se r na ···· ·:- ia jugular d irei ta. 5 e c α Ί _ — — ÍUL Ct -=.e uma cSnu1a n a antebraço esquerdo sendo infundida 1ΘΧ de qiucose eo água , in travei lOScimen te .. vsia ao

Uma formulação contendo insulina líquida. (5® ml - cada. ml contendo 5 U de insulina bovina), preparada tal como no Exemplo 1 é infundida rápidamente para o interior do duodeno através da cânula colocada no lume do duodeno no Tempo—y» 0 soro e a linfa são submetidos a ensaio por radioimu- noen saio. A linfa é diluida a um para. d e Z d e V i do aos níveis de .1ΓΊ su. 1 i n a ele vad os encontrados nas amo stras, ve r i f içando—se se r nece ssário fazer uma outra. diluição a 1/5® para a. amostra d £ linfa recolhida a.os 15—3Θ minutos do estudo. 0 vaso linfática principal que faz a drenagem do duodeno, 3 p O rr· a. s u a c a n u 1 a. c 3. o e sob anestesie rs= vais uma 1 i q (= i r a tendiínc i a para reduzir a sua v ~ ... .. de fluxo. í- i excepção consiste numa ele vsção t ransit ó ria da taxa. de f1uxo observada. antes da. o que ρ o o e x o d a. 1 inf administraç3o intra-duodena1 de Insu1ina-0DDS, devido ao anestésico aplicado neste estudo. 0 i. n d i c a d o n a Fiq u r a. 2. V f.r !*" O £ A p ó s inf u s ao i n t r a. - d u o d e n a 1 d a f o r m u 1 a. fica-ss uma elevação transitória do nível de mostra de sangue portal hepático retirada ao a ffledícaçSo. tara disso os níveis de i.nsuli :3o de insu. 1 ina , i ri su 1 i n a rι o s o r α = 7,5-15 minutos *i 5. Π O S O f~ Ο Π £$ Q 'h- ·λ: 71 71 on t. ..____ _ T J__..__-t__ I am ci i e r a u u s Γí3.lr:· amostras de sangue por t _ T J. .1. · .. ai πι-jpd. hid as ao 1onqo do estudo , tal como é indicado qráf icamente na ura. 3B. Não se ve r i. f icam alterações nos níveis de insulina do o n β. 3 8. ÍTl O 3 C Γ <*> Ο C? S 3. n Q U 0 veη oso si stémico, t a1 com ο é ί n d i c a d o f ic 5. fj*> 0 rf h S Γ13. F í. y U Γ3 ΛΗ.

Lontudo, como se pode observar na Figura 3C verifica-se uma elevaçáa marcada e mantida, da insulina, na linfa e o nível das re 1 . 000 e 5»O0! d Un i dades mic ro por ml de insu 1 i : í 1. Γ1 <A e1ovados Π <zk o podem ser atr 1. bu 1 dos a umentado, devendo 8.33 im ser atribu . i d O a u.ma unta. us mveis de um f 1 u.xo de 1 infa conc e n t. r a ç ã o a u. m e r11. a d a,. έ sabido que elementos químicos solúveis na água, hidrof í 1 i c a s p e q u e η o s , tai s c o m o a ç u c a r s ã o a b s o r v i d o s a t. r a v é s do "sistema de poros" da membrana intestinal, são conduzidos para a circulação capilar e em seguida. para a veia. porta hepática. na homem» Por outro lado, é sabido que lípides e substancias lipofí— liças, são absorvidos via dois mecanismos distintamente diferentes» Esses ácidos gordos tendo cadeias de carbono relativamente ma.is curtas (por exemplo ácidos C^-C, ou. Cr; tais como ácido caproico e capri1ico) são absorvidos através da membrana intestinal com "assistência” emimática e físicoquimica pelos sais b i. 1 i. a r e s e p ela 1 ip a s e p a n c r e á t i c a. P a r ú 11 i. m o , e s s e s á c i. d o s gordos de cadeia inferior absorvidos são drenados para o sangue capilar e conduzidos para a vei.a por ta hepática» Esses 1í p i d os e ácidos qo rdos tendo cade ias relativa- mente mai· s lonqas, por exemplo o ácido oleico e qliceri.dos q i—o 1 o a t o e tri-olsato, assim como colesterol e f os- f o 1 ί ρ i d os , entre ou.t r o s c o m ρ o s t o s, que formam q u 11 o m i c r o ri s n o i. n t e r i o r d a membrana, s 3 o a b s o r v i d o s atrevés da membrana i n 18s t .1 n a 1 ρ o r

íT;5-3.i i 1 bbMfuí» μυύ t'iil i l --ΛU

escisreciuos. Uma vez na memorana intestina). , participam na formação de qui lomicra sendo então "suqados" para as- vilosidades da sistema intestinal, drenadas para a linfa, recolhidos no canal torácico e por ú.i timo despejados na circulição sistémica.

Uma elevação acentuada e significativa de insulina encontrada principa1mente na linfa duodenal neste estudo confirma que a formulação de insulina administrada na interior do duodeno (que se encontra. ligada ao quilomicra ou pro—qui lomicra) é a b ui r v i. d a atra v é - do sistema 1i n f á tico a não atravé _ _i _ M '-· u u sistema d a vei a por t a". 0 nível de insulina recuperado da 1 i n f a - até 5,000 micro unida des por ml — é tão s i g n i f i c a t x v o que c cn t1. r ma que a insulina é absorvida por medi ação da quil omicra e não através do sistema portal

Claims

f t ·-, REIVINDICAC3E3; 1 ^’· — 'ΞΟ para a pr * 0 p A f~ 3. Q ã' Q ds um ci formui ação acãutica a racte rx zado por se ir ! c 1 u i r n a Γ Θ f S Γ 1 _l _ í '_í Γ"ίί\ίΑ 1 ΰ'ΰ ílU Π) 1 C í" O0iT5U 1 sã a t e n d o ume fase hidr o f í 1 i c a e uma fa se h i d r o f ó b i - 0 iTi que ( A) a fase h11 d r Q f x 1 í C 3. -É dispersa i Π5 f558 L·. ·. i id ro f óbi.ca , a fase hi drofí1i c a c om preende um mate i. s 1 κ Ί fi 1ógicamente t llu 1' O T ó 01 c ount«m qu.ilumiura uu material a in vivo. activo e u., > a rase partir do qual os quilomicra são formados 2s - Processa de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a fase· aquosa conter um solvente miscivel com a água. c a racteri zado por a f pr ecίρita d a 3. partir de 3è — Processo de acordo com a reivindicarão 1 ou 2, fase hidrofóbica compreender quilonucra de soro humano, porcino ou bovino com um po1 £mero vinilico« 4i - Porcesso de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3,, caracterisado por a fase hidrofóbica compreender material que forma quilomicra na mucosa intestinal, compreendendo esse mate-r i a 1 um mater i a 1 que f orma uma ma t ri z de qu i 1 omicron, um f os fo 1 í -pido e um surfactante 1ipofí1ico. α para a prepiarauãu de uma forniulação ado por se incluir na . reter .J _ -.J C\ formulação uma fase h i d rc; f í 1 i c a e uma f a s a hidrofóbi- ca, Sm que (A) a -f ri se h: í- d rot i 11 c a compre eda u m mater i a 1 b i o 1 d q i — c amsn te ac t .1 vα 0 (B ) a fase hidra f ó b i c a ccmp reende (i ) ma t e r i a 1 que forma uma ;Tí a t <r~ 1 z de qui 1 odíicra n , .x .1 U íT> fosfolí pi d o e ( i i i ) u m s ur f a c t a n t a , i i p C' f í 1 i ? ::o e por s e disp E*r sar a. fase hidra f i 1 ica

— PrutesbO da ac Ο ru u Com a reivindicaç ao 4 ou c b. r a c t. 0 r i ic a d o ο o r o m a teri al q U 0 f o r m a a matriz de qu i 1 Qfflij C O sTí p Γ S ® Π d 3 Γ C ol«t.rol. *7 s — h: i” O C 0 3- 3 O de 3. C D rd o coít: a reivindicaç 3o 4, 5 ou C ·“!. P --1 Γ" ‘l'· !~ \*~ i. zado par o fos f o 1 i p X Ci o c o mpreende r lecitina. Bã - Processo de 3. C O r d O com qu.al quer uma da s rei vii c a ç o 3 4 - -7 caracteriz ado por Q 3 urfactan te lipofíli Cu com pi- der Uffi á.c 1 d O gordo de c a d e i c\ 1 onq a, sster ificado sob 3. forma uπι és ter de qlicerο I .
95 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi- ções 1 a 8, caracterizado por incluir um éster de coleste- 1Θ3 - P roces o de acorda com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se incluir apoproteina. lis - Processo de acordo com qua 1 quer C U. L. O 0 r> 1 a 1€> , c a r a c t e r izado por a fase h i d r salven .u L cr /τι i s c í v e 1 n a t a s s hidrofóbi C & « 12ã · Processo de acordo com qua 1 quer caçoes 1 a i .1 l =t r au ls;í a ado por se incluir um s fí1ico tendo um valor HLB de pelo menos 17 reivindi— :onter um 13.§ - Processo de acordo com a reivindicação 12, aracterizado por o suríactante hidrofí1ico compreender raonoeste-

14ê - P i O L. ta* S u d 0 acordo com qual q u s r 0 o. d 0 0 rsivin nPS 1 du Ll iTi .£4 1 .3 C HLB de pelo j“ por se incluir nenos 10, slir f ac t an te 1i pof i1 1Γ5§: — P r dc ssso d e a c o rd o c om •acterizado par o surractante i ípc reiv i n d i cac ão 14, :3í6ãlQ GS QiiCSfQÍ u -· rrocssso de acordo com quaíquer uma o as reivindi- cações 1 a 15 c aracteri z ado por se incluir um ou mais de; um _L } í .J. fj d. Li ÍJ Γ tJ a pro tsass; um _ _ j_ ^ b1112ad0 r para 0 material faiolóqi c 0 activo; um au>: iliar de emu 1sifie a d0r; um e s t a b i 1 i z a d 0 r e / ou - ... .i_ — .a ... .s g tí: i l ti lí f 1--J- pi <- i f icaçSo; 0/ou um preservstivo „ 17 d - Processo de a. cardo com reivind i c a ç a 0 5, c a r a c t r .1 z a d 0 ρ 0 r a T a se hidrofó b i c a. compreenders i. v / v > Ca i ee tsroi ( ou. ou t ra matriz ) Leeitina ( o u. ou tro f os foi í p i d o > Surfactante 1ioof í1ico Θ,5 - 1Θ 0,5 ~ 95 é st er d o c o1estero1 Acido gordo náQ~estsri.tícadc Apoproteina 0 4 laà — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por o material s e r ρ r o t e i. n a c e o« b i o1óq i c ament e

19ã — Processo de -acordo com rsιvindic-sç3o 13, carac te··· rizado por o material biologicamente activo compreender insulina, ι π te r τ e rcn G-sma ou. in tai· i aron òets*» c Ses lã - Processo de acordo com qualquer um 20 caracterizado por a fase hidrofóbica. íivini o m p r e e η α e r : Pd - Proc esso de acordo com a rei vi nd icaç So do por o iTí a t e r i a 1 O i. O I gQ X câfflente activo compre Co1estere1 í ou. outra matriz Lee i t. i na 4 -- 1 õ í au ou .L. .___ _C _ ΐΓϋ TU s foi ^ P i d o) S u r fac tan te 1 ipo f í 1 i c o 50 - 95 ést er de col B _ j__ =· L ti’ Γ o 1 0-5 ÁC i do qordcj n 3 o "· PS terificado 0 - 2 Apo pro te x π a _ £ 2.2ã — Process de acordo com a reivindicação 18, carac terizado por o material DioiociicecTisnis activo compreender calei t o n .1 n a o u e r i t r o p o .1 e t .1 n a . compreenoei' 23s — rroes izado por o m ç ... ._J .... Sã i ίΓ: a O „ ··“; /1 ÇTj - Proces a 2Θ , 22 e der 2 rdo com ΙΟ ΓΟΟ r r*: reivindicação 18, s. c t i v o compreender m qualquer uma das c a r acter i s ad o por a fase vind 11x d rofa oica

Colesterol ú,5 ITT vJ ( ou. ou t r a. ma. tris ) Lecitina 0,5 - 7 ( CÃ u. o u. t r o f o s foi i p i d o ) Surfactante lipofílico b éster de colesterol vi cr Acido gordo r.3o-esterifiçado 0 - 44 A p ο ρ r otein a. 0 - 4 ou Factor VIIΪ „ 27a - Fr ocesso de ç£es 1 a 20, 22,, 23, 25 ou b i c a c íjití o j“ 05Π d e!" ; o com quaíquer uma. oas reivxndi-larscterizsdo ptc<r a ta.cg 263 Ρ Γ □ C B S 5 D d E? acordo com a r e i v i n d i c a ç a o o a r a. cteriz a. d o por o material b i o 1 ó g i c a m e n t e activo ser sou latcr- porc ma Colestero1 0,5 - 5 <ou outra matriz) Lecitina 5 - 40 (ou outro fosfolípido) Surfactante lipofílico 10 — 70 Ácido gordo nSa-esterifiçado O - 5 f 4 Uii! re i. v i n d i c a ÇZi C t i v o ser do r dO p 1 asm i 18. tissular 8 -

tf HDoprorexna UoS í" TuLcSSO p3. ΓS a pr Sr.'pa rC άD Cí tn1 UiTí-z* Í O T~iTsU 1 SC aQ f a r m a ceu.tic a., c a r a c t e r i 2 a. d o p o r c o m p r s e ride r o r e v e s t. i m e n t o d u. m si i d d o Ti a. T ο r i π u .1 a. p a ο ρ r e ρ a r a. da d a r. c d st d o í_ γπ o u a i l] u a r uma das reivindicaçoes 1 a. 2/ p;9é ΓτύιΑ^ίο de acordo coma reivindi caçSo Ao 3 L· a Γ cl u · terizac i 0 ρ 0 r 0 v e i c u 10 s 61 ido ser um material que se e:; pand· rápida:? lants sffl contacto com 1 i C| \Á ido cri G D. O S O n 3€>§ — Processo de acordo co/ri reivindic açSo 00 -*i- ·· s caracts ricadu por 0 veiculo sólido c: 0 m ρ r s e n d 0 r : λ ( p / p ) 6& Celulose carboximeti1ica de cálcio ácido alainico Gel 3. t x n a. Celulose hidroxipropi1ica Surfactante 3 ia — Processo de acordo com reivi rizado por α v e i c u1a sólido ter um valor nut ;*r pa — Processo d 0 ςί c 1 **> : rdo com caracterirado ρ 0 r 0 v e i c u 10 S Ci i 1 d U ser prote ;pç=.o r de acordo ce scja. o v e x c u 1 a ρ r o t e x n á c: s o < a rei vina ics.çác compreender pó de 79

34â - Processa de acordo com as reivindicações 1 a 33, caracterisado por compreender ainda a protscçao entérica da referida formulação. 35o - Processo de acordo com a reivindicação 34 carácter içado por apresentar uma formulação que é sólida e que é entéricarne.nte protegida par ftalato de hidroxipropilmetil celulose < HPMC-P). 36?· - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35 carscterizado poe apresentar a referias fcrmulsçSo sab a forma de uma cápsula. 37? - Processo de acordo com a reivindicação 3ó, caractariado por o revestimento da cápsula compreender gelatina dura. 38§ - Processo de acordo com a reivindicação 37 carac-t e r i sado p o r o r e v e s t imsnt o de gela t. .i n a d u. r a s e r p r o t e q i d o ξπtéricamente por HPMC-P. 3?í· -- Processo para a preparação de uma cápsula de gelatina revestida entéricamente, caracterizado por compreender primeiro o revestimento da cápsula com material capas de proteqer a gelatina da cápsula dos efeitos prejudiciais do cloreto de meti leno e subsequen temen te o revestimento da. cápsula assim protegida com ftalato de celulose hidroxipropiImetí1ica (HPMC-P) por meio de uma solução de HPMC--P em cloreto de meti leno. 400 — Processo de acordo com a rsivindicação 39, caracterizado cor o primeiro revestimento protector compreender uma mistura de PVP e de KPMC„ 80 80

41* - Método de utilização de ingredientes de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações la 38, caracterizado por os referidos ingredientes serem empregues na preparação de uma formulação administrável por via oral ou por via rectal para o tratamento ou profilaxia de uma perturbação tratável ou controlável por um material biologicamente activo. 42* - Método de acordo com a reivindicação 41 caracterizado por o material biologicamente activo ser insulina e a afecção ser a diabetes. 43a - Método de acordo com a reivindicação 41 caracterizado por o material biologicamente activo ser a calcitonina e a afecção ser tratável pela calcitonina. 44a - Método de acordo com a reivindicação 41 caracterizado por o material biologicamente activo ser a hormona do crescimento e a afecção ser tratável pela hormona do crescimento. 45a - Método de criação de um animal, caracterizado por compreender a administração ao animal de uma quantidade eficaz de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, em que a formulação não é terapêutica. 46a - Processo para a preparação de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado por compreender a adição de pelo menos alguns dos componentes da fase hidrofílica a pelo menos alguns dos componentes da fase hidrofóbica com mistura rápida e adição dos restantes componentes . 47a - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por compreender: 81

(a) mistura rápida do material biológicamente activo num solvente hidrofílico apropriado com a fase hidrofóbica, que contem um surfactante lipofílico; e (b) adição facultativa de um surfactante hidrofílico com posterior mistura rápida. 48a - Processo de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizado por se submeter a mistura resultante à acção de um aparelho de microfluidificação. 49a - Processo de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por a mistura ser feita passar três vezes através de um aparelho de microfluidificação. 50a - Processo de acordo com uma das reivindicações 46 a 49, caracterizado por compreender o revestimento de um veículo sólido com a formulação assim formada. 51a - Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por o veiculo sólido ser revestido por pulverização. 52a - Processo de acordo com a reivindicação 51, caracterizado por o revestimento por pulverização ser realizado num leito fluidificante. 53a - Processo de acordo com reivindicação 52, caracterizado por o gás fluidificante ser aquecido quando a temperatura na leito fluidificante é demasiadamente baixa e por o gás fluidi-ficante ser arrefecido quando a temperatura no leito fluidifi-cante é demasiadamente elevada. 82 54a - Processo de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado por o revestimento por pulverização ser realizado a uma temperatura de 29"c ± 5°C. 55a - Processo de acord com uma das reivindicações 51 a 54, caracterizado por o revestimento por pulverização ser intermitente . 56a - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 55, caracterizado por as partículas de veículo revestidas serem granuladas. 57a - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 56, caracterizado por as partículas de veículo serem revestidas entericamente. 58a - Processo para o revestimento de partículas de veículo com um líquido compreendendo um hidrófobo, caracterizado por compreender a fluidificação das partículas do veiculo num leito fluidificante por fornecimento de gás fluidificante, pulverizando o líquido para as partículas fluidificadas, aquecendo o gás fluidificante quando a temperatura no leito fluidifi-cante é demasiadamente baixa e arrefecendo o gás fluidificante quando a temperatura no leito fluidificante é demasiadamente elevada. Lisboa, 29 de Setembro de 1989

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