PT95626A - Processo para a preparacao de piridimidinas - Google Patents

Description

©.

insub uído ou substi uma lig ação uu é u. b’ (0) ou N(R), hidr oca r bon e co al 4 jc j. X 1 cá. t: icο, nSa xnte ou i SD> e ins ubs ti t IX. í. do OU SU bs t Í m a.ffi i n o i nsubsti tU 3. da Q\ j. substituído ais H., „ R.-, e è um radical hidrocarboneto ido ou substituído por haloqénio ou hidro-hidrocarboneto cicloalifático ou araiifático. í p* i n ti.—. ... I~t fe* n_. e d radica 1 Rfl em “V cada caso d-O outro bSq halogénio. acilo,- um ra dical átíCO , car bOK X lo livre, ss te r i ficado ou Cl 1 B.ííl í_! ou ~ i., R i em que un> dos radie aliiátxco insubstatu->;i 1 a, ou. um radical 0 segundo dos radica

1 n d epen dentemente un hidrocarboneto aram ami d atío 5 c ian o , S0T cado ou tíffiiutído» R é hidr ogenio '3.1 i fé.tico e m em cada C 3.30 & ‘ ó η 1 R1 , R,-·, e R~-_ é o grupo da formula em que Z ^ á R' è hidrogénio ou um radical rromoido ou interrompido por 0 tuido por halogénio, hidroxi-lo, ou carbosíilo livre* esterifi~ ou um radical hidrocarboneto ou 2, s o terceiro dos radicais f

na qual 2.-, é aíquilsno, u, SCO) ou N(K) ? Hr~ -é carboxilo, haloge- jl. m wí noaIcanossulfonilamino , SQJ-l? Ρ0^Ηο, PD^H„ ou. 5—tetrazolilo, R é hidrogénio ou um radical hidrocarboneto aliiático:! m έ ¢, í ou 2 e os anéis A e B indspcndentsmsnts um do outro sSo insubstituídos ou substituídos por halogénio, um radical hidrocarfcíoneto alifá-ticDj que é não interrompido ou è interrompido por 0 e insubsti-tuído ou substituído por hidroxilo ou halogénio, hidroxila que é livre du eterificado por um álcool aiif áticocarboKi 1 o que é livre, esterificado ou. amidado ou 5-te-tracoiilo, ou onde for apropriado um seu tautámero,, em cada caso na forma livre ou na •; forma de sal, um processo para a preparação destes compostos e tautómeros, a utilização destes compostos e tautómeros e preparações farmacêuticas contendo um tal composto I ou um tal tautóme-ro, em cada caso na forma livre ou na foram de um sal fsrmaceuti-camente aceitável.

Alguns dos compostos I podem estar presentes como tautómeros protónicos» Por exemplo, se um dos radicais , R.-, ou R-r é hidroxilo, compostos correspondentes pode estar em equilíbrio com derivados oxo iautoméricos, isto ê, o correspondente piriffiid-4-onas5 5-onas ou -ó-onas-Os compostos 1 anteriores e posteriores, onde for apropriado, são também entendidos com o significado dos tautómeros correspondentes. (

Ds compostas de fórmu.la I a onde ^ ^prppriádo as seus tautómeros podem estar na forma de sais, em part.icu3.ar sais farmaceuticamente aceitáveis» Os compostos I contém, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácidos. Estes são formados, por exemplo, com fortes ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfárico, ácido fosfórico ou. baleio ácido de hidrogénio, com ácidos fortes carboxilicos orgânicos, tais como ácidos C^-C^ alcanocarboxílicos as quais são insubstituidos- ou substituídos, por exemplo, por halogénio, por exemplo ácido acético, tais como ácidos dicarboxí 1 icos os quais são não saturados ou. saturados, por exemplo ácido oxálico, malónico, siccíníco, malsico, íumári-co, ftálico ou tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácidos ascorbico, glicólico, láctico, málico, tsrtá-rico ou cítrico, tal coai o ácidos amino, por exemplo ácido aspâr-tico ou q1utSmico3 ou tal como ácido bensóico, ou com ácidos orgânicos sul fónicos, tal como ácidos C ~C- alcano- ou a ri. Isu. 1 fanicos as quais são insubstituidos ou substituídos, por exemplo por halogénio, por exemplo ácido metano- ou p-toluenossulfónico» Correspondentes- sais de adição de ácidos .podem .também ser formados com um centro básico que pode estar adicionalmente presente» Os compostos I tendo pela menos um grupa ácida <por exemplo COOH ou 5-tetracoliϊo3 pode mais adicionalmente formar sais com bases» Exemplos adequados de sais com bases são sais de metal, tal como sais de metal alcalino, ou sais de metal alcalino terrosos, por exemplo sais de sódio, sais de potássio ou sais de magnésio, ou sais de amónio ou amina orgânica, tal como a mo-rfolina, tiomor-faliria, piperidina, pirrolidina, uma mano-, di~ ou tri-alquilo inferior amina, por exemplo, etilo, tert-but.il-, dietil-, diiso-propil-, trietil-, tr.ibu.til- ou dimetil-propil-amina, ou uma mono-, di- ou trihidroxi—alquilo inferior amina, por exemplo mono-, di- ou trista.no 1 amina» Sais interiores correspondentes podem além disso ser formados» Também são incluídos sais que não são adequados para utilizações farmaceutiça^,^4¾N que são empre-gu-ss, por exemplo, para xsolaçSo oa puriíicaçSa de compostos 1 livres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um radicai hidrocarfeonsto aromático é, em particular, fsnχία. ftcilo é, err. particular5 alcanoilo inferior»

Carboxilo esterifiçado é, por exempla, carboxilo que é esterifiçado por um álcool que é derivado de um radical hidrocar-boneto alifática, tal como a partir de um alquilo inferior, alquenilo inferior ou, secundáriamente, alquinilo inferior, que é não interrompido ou interrompido por 0» tal coma a partir de aicoxi inferior-ai quilo inferior, -alquenilo inferior ou -aiqui-nilo inferior*

Carboxilo amidado ê, por exemplo, carbamoilo no qual o grupo amino é insuhstituído ou mono— ou dissubstituído por independentemente um do outro, um radical hidrocarboruato alitá-tico ou araiifático, tal como alquila inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ou fenilo-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou dissubstituído por um radical hidrocarfconeto alifático divalente o qual é não interrompido ou interrompido por 0, tal como alquilena inferior ou alquilenoxi inferior-alquileno inferior»

Amino substituído é, por exemplo, amino que έ mono- ou dissubstituído por, indepsndentements um do outro, um radical hidrocarbaneto alifático ou araiifático, tal como alquila inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou fenilo-alquilo inferior, -alquenilo inferior, ou. -alquinilo inferior, ou dis-

O suhsiituido por um radical hidrocarboneto alifático divalents

qu.a 1 s nao inferior-5 alquenilo inferior-, alquinilo inferior-, f en iIo--alquilo inferior, fenilo-alquenilo inferior, fenilo-alquinilo -alquilo inferior- e di<fenilo—alquilo inferior>—amino»

Um radical hidracarbaneto alif-ático é, por exempla, alquilo inferior, alquenilo inferior ou, secundâriamente, alqui— n i 1 o .1 n f e r i o r =

Um radical hidrocarboneto alif-ático que é interrompido por 0 e3 em particular,, alcoxi inferior-alquilo inferior, -alque- lo in feri or ou " lq U1 n ilo in Γ.ΙΟΓ ou al q ueni lo *.· 4 t\ â in fsr xor—ai— tilo in f e rior 9 - al qua n i 1 o in feri or ou —a 1 qu xn i lo in ferior, iquant o qu e um re.d ic .31 hidr oc a r faone , γ 1 i f átic v»í o q! uai á inter- Mtipido por SCO) m 0 r. 0IH part xc ul a r r. alqu 1 *ϊ Á 3l o in fe ri. O ... im \ ' *«. ÍCr“ alquilo ;f sria i rf ai quen: LI α ΧΠ f ari or ou -alq ui r~i X .1 o i n "f B rior, a 1 cano infericu—sulfirtil—alquilo inferior ou. -sulfonil-alquilo inferior, alquenilo inferior—tio-alquilo inferior, -sulíinil-alquilo inferior ou -sulfonil-alquilo inferior, ou alquinil-tio-alquila inferior, -sulfinil-alquilo inferior ou -sulfonil-alquilo inferior.

Um radical hidrocarboneto alifático substituído por haiogénio ou. hidroxilo é por exemplo, halaçeno—alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou. alquinilo inferior»

Um radical hidrocarboneto alifático substituída par haloqánio ou. hidroxilo e é interrompido por 0 ou. SCO) é um H m radical correspondente como anteriormente definido que ê substituído por haloqánio ou hidroxilo» ->

Um radical hidrocarboneto alitática" que é substituída por amino insubstituído ou substituída ou.5 carboxilo livre, esterificada au amidada au o qual é não interrompida ou interrompido por 0 ou SCO) é um radical correspondente como anteriormen-' m te definido o • qual é substituído' por amino, amino que é substi- tuído como a ,nteriormente definido. carboxi lo, csrboxxlo que é esterifiçado como antsriorments def In Ido ou carboxila Q* !. £=. Φ* amidada coma anteriormente definido» Um radical hidrocarboneto cIcloa1 ifático é, por escem- ρ 1.o, ciclaalquiio ou, secundáriamente? cicloalquenilo.

Radicais hidrocsr-bonetos ali táticos adequados são, em particular, feni1-alquilo inferior, e mais adiante fenil-alquenil inferior e —alquinil—inferior.

Hidroxilo eterificado por um álcool alifático é, em particular, alcoxi inferior ou alqueniloxi inferior»

Alquileno è metilena ou alquileno inferior»

Sulfamoilo substituído ê —alquilo inferior ou di—alquilo xn f erxor—su. 1 t-amoi Io«

Acilo em acilamino é derivado, de um ácido carbGKílico orgânico» Exemplos de acilo corresponder·te são alcanoilo ' inferior, ben ?. a i. 1 o insubsti tuído ou substituído, alcano inferior su 1 foni. 1 o r, h-a 1 ageno—a 1 cano in ferxor s-u 1 fοπ x 1 o ou ben senossu 1 — f on i 1 o su bs t i tu í d o t \ 3. Cl li. £ίΧ H- alifáticos iticos e arai if ático· não saturadas, unte ri ores e secuintes são, em

-V

Fenilo é em substituído por um ou intes3 par exemplo por cada caso fenilo que é insubstiiuído cm fflaiss por exemplo dois ou tr?s susbtitu— (um) substituinteCs} seleccionado a partir do qrupo que consist alquilo inferior., alcoxi inferior., ha1ogén io, trif1uorometi1o fenilo per se assim como a como benzoilo ou benzenoss1 e hidroxilo» Isto aplica—se a radicais fenilo em grupos contendo fenilo.. tais AltonIIo»

Us anéis A e 'à a. partir de um radical bifenililo, sendo preferido o correspondente 4--.bifeni.lila»

Os termos qerais utilizados anterá.comente e sequidamen- te, a não ser que sejam definidos de outra maneira, sequintes siqnifIcadoss tsm os 0 termo "inferior” significa que grupo em cada casa, em particu.lar? contêm não mais de não mais de 4., átomos de carbono» cor respondeu tas 2 os? ρ f"0 τ stx" cf n a i.-3. A1c an o in f e r ia ulfonilo é em particul •í Λ C-, alcanossulfonilo e é5 por exemplo, metanoetano-5 n-pro isopropano~su.Ifon.ilo» έ preferido C1—alcanossulfonil geno-alcano inferior sulfonilo á halogeno—-C-?—alcanoss ta. 1 como tri f 1 uoroinetanossu 1 foni 1 o „ pano- ou o» HaΙου 1fon ilo,

Alcano inferior sulfamoilo é- C —c_ alcano· 1 / tal como metano-s etano-= n—propano—f isopropano—? sec-butano— ou tert-butanossulfamoilo» é preferida C» sulfamoilo» Di—alcanossulfamoild inferior έ sulfamoilo.: n-butano-.

d i “U—LO» X / di~< η— alcanossulf amoila, tal como- dimetano-, fnêt.aríb?^ta,no- ou -propano)~sulfamoíIo» á preferida di-C^-C^ alcanossulfamoilo»

Haloqénio e em particular, halogénie tendo um número atómica imferiar a. 35 , isto è, flúor, cloro ou. bromo, a ma is adiante inclui iodo»

HalDqenoaIranoeBulfonilami.no á, em particular, halogena-—C—C7 alcarsassulfonilamina e é, por exemplo, dif luorometano--, trif luorometano- , 2-cloroetano- ·,· 1,1 ,2-trifluoroetano—, i , i ,2- -tricloroetano-, pentafluoroetano- ou heptafluoropropano-sulfo-nilamino* á preferido halogeno-C,-C^-alcanossuIfonilamino»

Alcanoilo inferior é, em particular, C,-C7 alcanoilo e és por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isabuti~ riio ou pivaioilo» á preferido alcanoilo»

Alquilo inferior é, em particular, C,~C7, isto é, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n~butilo, isobutilo, sec-hutilo, tert-butilo ou um correspondente radical pentilo, hsxilo ou heptilo» é preferida C^ -CΓ; -alquilo»

Alquenilo inferior é é, por exemplo, prapen-2-ilo, -ilo, “2~en-i-“ilo ou —2-en-2—i 5 1 em particular, C-r-C7 alilo ou but-l-en-3-i o-= é preferido

alquenilo e lo, l~sn—4~ alquenilo.

Alquinilo interior é, em particular, CT-C.7 alquinilo e é, de preferencia, propargilo.,

Alcoxi inferior é, em particular, C1-C7 aicoxi, isto é rnetoxi, stoxi, n-propaxi, isopropoxi, n-butoxi , isobutoxi, sec-butoxi, tsrt--butDí;i ou o correspondente peatilaxi, hexiloxi ou haptiloxi» á preferido C^-C^ alcoxi» -4 -4 fl ι c D si X X Π 1' & C X Cj L J L a 1 íz u κ .1 C1 «4· a 1 q u i 1 o, t; a 1 2-(n- propoxi) ΖΆ *l· X 1D ou stoximeti

ou -· a 1 cj u i n i 1 o a 1 o u e ml d ou ^3 ~/R alquenil· irrrerxor~ãIqu.en 110 interior ", í r· r*‘j ·,/ i «. U , ftlCDMl inferior s? ,, em particular,, -alauinilo»

Alquenilofti inferior é, em particular. o;d e é, por exemplo, aliloxi, but—2—en—i—ilaxi ou but—3~en~l~il--oxi» έ preferido 0-,-0,=. alqueniloxi»

Halogeno-alquilo inferior é, em particular,, halogsno--Cj-CA alquilo, tal como trif1uογόmetilo, 1?1,2—trifIuoro-2---c lora·· --etilo, cloroínstilo, rt—heptof luoropropilo.

Ha. 1 aqsno-aIqu.sni 1 a inferior é5 em particular, h-alogeno-~C_~C_. alquenilo, tal como 2-cloroalilo»

Halogeno-alquinilo inferiro é, em particular, halogeno--0=,-0,=. alquxnxlo5 tai como 3—cloropropargilo,

Hidroxi-alquilo inferior á·,, em particular, hidroxi--C..-C, alquilo, tal como hidroximetilo, 2-hidroxietilo ou 3-hidro-

Λ T xiprapilo. hidroxi

Hidroxx alquenxxo xííferxor e, x, pcirlicuísr -0=,-0,=. alquenilo, tal como 3-hidroxialila,, s9 tal lOISD d<“ hxdr QXIpfupiír qi lu ,

Hidroxi-alquinilo inferior é, em particular, hidrox: LÍ-ç“Cn; alquxnxlo % —- -v» '· Fenil-al qui lo in ‘f r Í O r 'ét 3 0iíl par feic; ai.a r ^ ' feni 1- crc4 aiqu ilo, 0 ·£- o pr efe r§ nci a ben *:· -i 1 i» tfm ·'· O OU 1 ~ OU « nZ jl. :finst i 1 o, e nq uan to que, f en JL wt 2. Cít-fST í J .lo ΧΠ f sr ior d u fenil - a l qu tini . 1 q x n tenor á , em part icul ar, fenil- Cr- al quenx 1 ο ρ OíSS P j^·" ·|“ *í ,cul ar *«*“* fenial il o ou 5 ~ f en i I o r opa rq i 1 o»

Alquileno inferior cadeia em linha ou rami ~ propi I sno, 1,4-bu t i 1 eno , 2 p2—dimeti I·--í , 3-propileno

Uffl ly s, em particular, C .-,-0-, alquilena, é içada e ê, em particular, etilsna, I,2—propi1eno , 2~meti 1-1,3-propi1sno c prever ido 0..... 0 s. ioulisno

Alqui leno;·; i inferior-alquileno inferior é, em particular, 0.-,--0,, alquelino>íi“C„-C„ alquileno, de preferência etilenoxi-etileno.

Alquilo inferior a mi no é, em particular, U,-O-, alqui 1· 1 / stiiitiu e ê, por exemplo, metil— •-amino. é preferido C.—C, alquilamino 1 H· etil—, n-propi1- ou .SOprQpl L'

Alquenilo inferior amino é, de preferência, C7-Cc alquenilamino, tal como a1i1- ou metalil-amina=

Alquinilo inferior amino £ alquxnilamino, tal como ρ rορarq x1am iπ o as prstereYicií -C-

Fenil-alquilo inferior amino é, de preferência, fenil--0.= -0^ alquilamino, em particular bensil— ou 1- c-u. 2-feniletil· -amino, -U-

Fenil—alquenilo inferior amino é de preferência fenil· aIqusnilamino, em particular fenilalilamino ou 3—fenil· me talilamino.

Di—alqui 1 f"? inferior 3fni.nO és SO. particular, i íi--C,-C„ i alquil amino, tal com o dimeti1 -diet.il-, di(n—propil>-, me ti i“ -propi 1 —,, n';s t i 1—e t ;Í 1 — > metil-bi util OU dibut i1-amino» N—alqui 1 ct inferior· -M particu ilar, N-C1~Crt alquil-M “““ 1 rfnc i a metil-ben2 i1- -amino ou

Diífenil-alquilo inferior>-amino é, em particular di<fenil~C.-C,, alquilolamina, de prsfrencia dibensilamino»

Alqueniloxi inferior-alquilo inferior ê, em particular

alqueniloxi-C, -0Λ alquilo. tal como 2--a a1quenilox i inferior- •a 1 q uen i 1 0 i π fer lor ou. —alquin em particular, C^~C_. a 1 quen i l dk i—C-,— -3 1 QLI0Π X x OU -aiquxnx.iD»

Alquiltio inferior-alqueriilo inferior ou -alquinilo inferior é, em particular, 0.,-C^ alqui 1 tio-C^-C,- alqusnilo ou -a1ou in i 1 o»

Alquiltio inferior-alquilo inferior oamcuia n t 1 i 0 v.fcí a Iquilt XD _Γ“· 1 a 1 qu il r> —5 tal como et i1tiometi1o, 2 —et .11 tii et X ID 2—meti 1 Ί“ 1 ti io ou 2“i30P ropi 1 ti osti 10 h gnqus. nt 0 que pa r ti cu 1armen 3- — Lte? a d equãdo ali cano i nferi ΟΓ jc-Ul I r inii 3 X q ui Io inf ç- i. 0 r ou —su 1 f ΟΠ i 1 — alquil 0 in -f ^nr SãO t c on ^sspondsnte = os rad ca xs Ci -Γ al C-3i no- sulfin il -C 1™*U4 alqui la 0li r’aaicais - su 1 f oni 1 w 4 alquil O r.

Alqueniltio inferior-alquilo inferior ê,, em particular C-^—Cis;—alquenilfcio—C1—alquilo, tal J como 1-ali1tioeti1o

OU •14-

3-siiItiopropilo, enquanto que aiqueni.Ia\iriferior-sulfinil-alqui™ ío inrerx or ou C., ~C_ -a I o uen i 1 o -·:· o lo»

•sulfinil-U4-C_ alquila au. — sulfon: Λ *T em particu1ar, alqui-

Alquiniltxo inferior-alquilo inferior é, em particular, C_*-Ccr--aiquenil fcio-C, --C „ alquilo, tal como 2-qroparg.il tioatiIo ou 3-propargiltiopropilo, enquanto que alquinilo inferior-sulfinil-—alquilo inferior ou -sulfonil-alquilo inferior em particular é L'..,—L-,_ alquinilo-sulf inil-C.,-C„ alquilo au -sulfanil-C,-C„ alquilo , filquí1 tio inferior-alquilo inferior é, em particular, 0.,-0,, alqu.il tio-o, -C. alquilo, tal como e ti 1 ticos ti lo, 2-etiltio-

i -r X etilo, 2-matiItioetilo ou 2-isopropiltioetilo, enquanto que particularmente adequados alcsno inf erior—sulf inil-alqui lo xn Tenor ou -sultxnxi-aiquilo radicais s C—C, .Li i i Sf AU!' sao corresponden tes alcano—sulfinil—C,—Cg alqui radicais -su 1 f on i 1 -G, -t; „ a 1 qu i 1 c X *r

Alqueniltio inferior-alquilo inferior è, em particular. ou alquenil tio-C^-C4 alquilo, tal como 1-al.il tioetil* 3-âl.i.I tiopropilo, enquanto que alquenilo inf erior-sul f in il-alqui-io inferior ou -sufonil-alquilo inferior é, em particular,

•i -J alquenilo—sulfinil—Cí—Ce alquilo ou -sulfonil—0.,-0Δ alquilo,

Alquiniltio inferior—alquilo inferior ê, em particular, C^—Cc- alquiniltio-Cj—alquilo, tal como 2-propargiltioetilo ou 3-prcpargiitiopropilo, enquanto que alquinilo inferior-sulfinil--alquilo inferior ou —sulfonil-alquilo inferior ê eín particular alquila» C^·—Cc; a 1 quine 1 — sul fini 1— C, — U^ alquilo ou —sulfonil—C, ,0'

N X C 5. C IOB. 1DU i 1G É, e«í par ticular·*.'O-^-eCw 'ciclaa.lqu.ilcs·., isto é, ciclopropilo, c i c 1 o bu "c ϊ 1 o, c ic 1 open t.i 1 o ;i ciclohexilo au ciclohept.il a» São preferidos cielapentila e ciclohexilo*

Cielaalquenilo é, em particular, cicloalqusnila e é de preferencia ciclopent-S-enilo ou ~3~anilo ou ciclohex-2~eni--· lo ou -3-enilo» í ta nvest igações farmaco S L 3 seus c.aucofusroi t£m ;i por exemplo. ,s da. an g i o tsn s i n a 11 pronunciadas propriedades coíbo

Como 0 sabido,, angitensina II tem fortes prooriedâd s? s toras axêffi tí.isso estimula a secreção, a 1 d Q S· t.S ϊ~! □na 0 3. UM gnificativa retenção s-ótí i o/água= A COnSfiQ* utncis num da. act.lv idade da anglote n si na 11 man x f esta—ss r. inter ali auísen to da pressão artes” ial» A .importância dos an t aqon i s angitens ina II reside no facto de eles suprimem a v asocons :rii_Lão e os efeitos estimulantes· da secrecãc aldosterona causados pelo angiotensina II por inibição concorrente da ligação da angio-tensina II aos receptcres. compostos de formula 1 ceut.ica.msn te a c 0 .i. t a v s .i. *2=· podem

As propriedades como antagonistas da angitensina II dos de fórmula. Ϊ s seus tsutómeros e/ou seus sais farsta-ste aceitáveis podem ser detectadas no teste de ligação de an g itensina 11= Neste teste são utilizadas células ds músculo liso da aorta homogeni cada ds rato* A cent rifuga ç'iiiu sól xda suspensa no tampão tris ri£í mH ϊ ρ-,1_Ι· ~ fi \ pH ; 5 -r ! uti 1 i zando i. n i. d i. c* r~ 0<r, d0 ?..rCT? )-] 'C. 1 Cí D0 s f~~i cH- S íí:OS u Γ'θ.ίίϊ são incubadas com 12q Σ~a ngitensina II Cí?;175πΜ> e uma conca ntração variável de angiot .ensina 11 DL! substância em teste a ·'!_. dursncs i->r minu tos = A incubação é então finalizada pa1a adição de cloreto de SÓdlD LCsíÍtpOt ícÍlÍIÍ L :om -16- c -16- c

filtra fosfata gelado s a mistura é 1 Whatman GF/F» Os filtros são contados com um contador gamma* Os valores IC^.. são determinadas a partir da curva doss-efeito. Os valores IC,-^ de cerca de 1Θ nM são determinados para os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Estudas sobre a anel isolado da aorta de coelho pode ser utilizada para determinar a vssoconstricção induzida por angiotensina 11« Para. isso? os anéis da aorta são preparados a partir de cada peito e são fixos entre duas braçadeiras com uma tensão inicial de 2 g, Qs anéis são então imersos em 20 ml de um banho de tecido a 37°C e arejados com umas mistura de 95% de 0.-, e 5'% de CG,-,. São medidas as reacçSes isoméricas* Qs anéis são estimulados alternativamente com 10 nM de angiotensina II (Hiper-tens.ina.---CIBft) e 5 nM de cloreto de cloreto de noradrertalina com intervalos de 2Θ minutos. Os aneis são depois incubados com concentrações selsccionadas das substâncias em teste antes do tratamento com os agonistas. Os dados são analisados com computador digital Buxco. As concentrações que causam 50% de inibição dos valores do contraio inicial são cotadas como os valores Ι0,~Λ» Os valores da cerca de 5 nM são determinados para os compostos de fórmula I e seus iautómeros e/ou seus sais farmacêutica-mente aceitáveis. U facto de os compostos de fórmula i e seus Iautómeros 0 e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis poderem reduzir a pressão arterial elevada induzida pelo angiotensina II. pode ser verificado no modelo em teste do rato anestesiado normotensivo* Depois da graduação das preparações com em cada caso 0.9% de MaCl <1 ml /Kg i.v=>5 noradrenalina \ Ipg/Kgi =, v«) ou. angiotensina. II y Í093pg/Kg i«v.)3 doses aumentadas í3-ó> da substância em teste são injectadas intravenosamente por injecção do bolus5 sendo administradas angiotensina II ou noradrsnalína depois de cada "ν' . ί':·.ι·· dose com intervalos- de 5 minutos» A pressão -- arterial S medida \ i 4~ tamen te na artéri a ca rótida içao de da dos "on 1 ine " íBux· da a ngi ot ensina I i e indic o de pre ao C3US a d o ρθ IS «Si rena 1 ina Mes-te mod elo tau tómer OS e/ou w eu s S JL S· lo se1ectiva do fitas • não pelo _1 ca rói ida e registada, com um sistema de :o>A especificidade do antago-srfa pela inibição se igiotensina II ruas n-r-» os compostos de fórmula 1 e farmaceu ticamente u ti1i sáveis mostram um efeito inibidor a partir do uma dose de cerca, de θ,3 mg/Kg i„v»» Ã actividade antihipertensiva dos compostos de fórmula 1 e seus tautómeros a/ou seus- sais farmaceuticamente aceitáveis podem também manifestar-se no modelo teste do rato hipertervsivo renal • Pressã- □ arterial elevada Ό Q O f” -Si Cl -3. te? ÍH ratos const rição da. artéria renal de acordo cosn o métod Doses da subs tánci a em teste são admzn zsfcraoas aos r r=s pur niei.u de um tubo no estSmaqo» Aos animais de controlo é- dado um volume iacho-3 par equ i v a 1 en te olvente» íloc idade :ardíaca são medidas indirectamente em animais conscientes- pelo todo de apertar a cauda cu iysiol» Ac ta 24 (1966), SB3 em teste ou te O .L ven pronunciado e*f e i to dtó uma dose 08 csn antes da aaministraçáo da substância .ervalos no decorrer da experiência» 0

Os compostos de fórmula I e seus tautómeros- e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados de acordo» por exemplo, como ingredientes activos antihipertensivos que são utilizados, por exemplo, para o tratamento de pressão arterial elevada e insuficiência cardíaca» Deste modo o invento diz respeito à utilização -de compostos de fórmula I e seus tautómeros o/uu Sfcfiis sais isrmaceuticamente acexcáveis- para a ptrsps.racáo oe medicamentos correspondentes e para o tratamento correspondente -18-

Ή. ·· - \ ,·»Λ ^^ § Ο ^ da pressão arterial alta e insuficiência cafíMacas’’ A preparação de medicamentes inclui também a preparação comercial das substSn-c .i. as ac t i v a s-» 0 invento di£ respeito particularmente a compostos d© fórmula 1 em que um das radicais R,, e R-r é alquilo inferior,, alqueniio inferior ou alquinilo inferior, em cada caso insubsti-tuído ou susbtituído por halogénio ou hidroKilo, em cada caso com 3- a 7-membros cicloalquilo ou cicloalquenilo, fsn.1.1 o-a 1 qu.i 1 o inferior, fenilo~alquen.ilo inferior ou fenilo-alquinilo inferior, o segundo dos radicais R. , R„ e R„ e o radical R.T em cada caso 1 ' c- ** independentemente um do outro é halogénio, alcanoilo inferior, fenilo insuhstituído ou substituído, carfoos-íilo, livre ou esteri-ficado por um álcool derivado de alquila inferior, alqueniio inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alqueniio inferior ou alcoxi inferior-alquinilo inferior, carbamoilo em que o- grupo ansinc é insubstituído , mono— ou dissubstituído por, independentemente um do outro, alquilo inferior, alqueniio inferior, alquinilo inferior, fsnilo-alquilo inferior, fenilo-alquenilo inferior ou fenilo-alquinilo inferior ou é dissubstituído por alquileno inferior ou alquilenoxi infe-rior-alquileno inferior, ciano, SO-,Η, PQ^H^, P0_.fH„., 5-tetrazo-lilo, suifamoilo, alcano inferior sul f amai lo, di-aicano inferior suifamoilo, alcanoilo inferior amino, bensoilamino insubstituído ou substituído, alcano inferior sulfonilamino, halogeno-alcano inferior sulfonilo amino, bencenossulfonilamino insubstituído ou substituído ou -Z.{“R'ri em que Z, é uma ligação ou 0, S(0)_ ou NCR) , R' é hidrogénio ou alquilo inferior, alqueniio inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquinilo inferior, alqueniloxi inferior-alquilo inferior, alqueniio;·;.! inferior-alquenilo inferior, alqueniloxi inferior-alquinilo inferior, alquilo inferior-tio-alquilo inferior, -alqueniio inferior ou -19- * jf

- . ' . -alquinilo inferior, alcano iníerior-sulfirri^^BqH.i.i,ía inferior ou -sulfonil-alquilo inferior, alquenilo inf erior-tio-alquilo inferior, -sulíinil-alquilo inferior ou —sulfonil—alquila inferior, ou alquinil inferior-tio-alquilo inferior, -sulfinil-alqui-lo inferior ou-sulfoni1—alquilo inferior, em cada caso insubsti-tuído ou substituído por hidroxilo, halogénio, amino, alquileno inferior amino, alquilenoxi inferior-alquileno inferior amino, alquilo inferior amino, alqusnilo inferior amino, alquinilo inferior amino, fenil-alquilo inferior amino, feni1—alquenilo inferior amino, fenii- alquinilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, N-alquilo inferior—fenil-alquilo inferior—amino, ai(fenil-alquilo inferior)-amino, carfooxilo livre ou eslerifiçado por um álcool, que é derivada de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior—alquenilo inferior ou alcoxi inferior—alquinilo inferior, ou carbamoilo em que o grupo amino e insubstituído ou mono- ou tíissubstituído por, independentemente um do outro, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo— -alquilo inferior, fenilò-alquenilo inferior ou fenilo-alquinilo inferior ou rf.issuhstituido por alquileno inferior ou alquilenoxi inferior-alquileno inferior, R á hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior em é 0, í ou 2, s o terceiro dos radicais R., R._, e é o grupa de fórmula Ia, em que 2 2 !~ meti leno, alquileno inferior, 0, S (0) _ ou N(R), á carbo-xilo, halogenoalcanossulfonilamino, SO^H, P0.-,f-u, PO-^H^ ou 5-tetra-soilo, R é hidrogénio, alquile? inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, m é β, í ou 2 e ds anéis A s B independente-mente um do outro s-So insubstituídas ou substituídos por halogénio, por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior—alquilo inferior, alcoxi inferior—alque— nilo inferior, alcoxi inferior—alquinilo inferior, alqueniloxi inferxor—alquilo inferior, alqueniloxi inferior—alquenilo inferior ou alqueniloxi inferior-alquinilo inferior, que é Ínsubstituído du substituída por hidroxí lo * jOii a hplogénia, par hidroxiio, por sIcokí inferior, por alqueniloxi inferior, por carboxϊIo livre ou esterificado por um álcool derivado de alquilo inferior, alquenilo inferior, siquinilo inferior, alcoxi infe-rior-alquiio inferior, alcoxi inferior—alquenilo inferior ou alcoxi inferior—alquinilo inferior, por carbamoilo em que o grupo amino ê ínsubstituído ou mono- ou dissubstituido por, independentemente um do outro, alquilo inferior, alquenilo inferior, aiauin inferior, fenilo-alquila inferior, fenilo-alqueni inferior ou fenilo—alquinilo inferior ou dissubstituido por alquileno inferior ou alquilenoxi inferior-alquile-no inferior, ou por 5—tetrazoli1 o, sendo os suhstituintes aromáticos em cada caso insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, haIoqénioH trifluoroeetilo e/ou hitiroxilo, e onde apropriado os seus tsutómeros, em cada caso em forma livre ou em forma de sal„ 0 invento diz respeito particularmente a compostos de fórmula I em que Rè halogéniuo, carbo?;ila, que è livre ou esterificado por álcool que é derivado de alquilo inferior ou. alcoxi inf arior-aiqui Io inferior, carbamoilo „ ciano- ΡΟ-,Β, '1 •tra só 1 i1α, alcano z n f e r .1 o r =-u. 1 famoilo, .noilo inferior amino, alcan io inferior sul R* , siTí que Z, ê uma ligação ou é 0, 3<0= . m ogénio ou alquilo inferior ou alcoxi inferior- or, em cada caso Ínsubstituído ou substituído por carboxilo, alcoxi inferior carbonilo, alcoxi inferior-alcoxi inferior carbonilo ou hidroxilo, R é hidrogénio ou alquilo inferior e m é <3, 1 ou. 2, é o grupo ue fórmula Ia, em que Z._, è metilena, 0! |Q in ferior, Q* S(0) ou m N CR), R é hid or, m é Θ , 1 OU '2, Fie, é carbox ilo ou. 5' íH δ independen temente Um uu s_* UXrQ n são tuídos por ha 1 ogénio, a 1 quilo inf er ior = :etrazo 1 ilo e as - C> <. - £/ carboxilo, alcoxi in feriar carborsilo OU. -S-^Êétrasb 1 i 1 o £5 W ”4 é alquil o in Câdâ caso em f orm alquila inferior ou alquertila inferior, insubstituído ou substi tuitío por hidroxiIo ou halogénio, apropriado os seus tautémeros, em forma de sai = 0 invento di:s respeito particularmente a compostos de fórmula I em que R, é halogénio, em particular tendo um número

atómica inferior a. 35, tal coma a cloro, carboxilo. ΗIL O inferior carbonilo. tal como metoxi- ou etoxicarboni1 d, F’U-.H 5-tstraxo 1.11 o, alcanoilo inferior ami.no, tal como acstilamino, aica.no inferior sulfonilo amino, tal como metanos-sulfonilamino. g ww. λ u. wiíí v-’ u.i. J. w η 1 qtí 1 iO Xftt Sf ΧΟΓ tf r.£ 1 in f erior, tal como car lo inferi or, ta 1 o inferior. tal como h.td inferior, tal como hi nor, tal como meto; i., Ξ-metox i et . o x i, c a. r bo x i como 2-me t ok i e t i 1 q , c a r bo x i ~ a. 1 qu i 1 o ';cti 1 c*, alcoxi inferior carhonila~s.lqu.i~ como etoxicarbonilmetilo, hidroxi—alquilo inferior-alquilo o, alcoKi infe— com·: IOK .1 ; alcoxi inferior carbonxlo-alcoxi inferior,tal como stoxicarbonil-metoxi, hitíroK.i--alcoKÍ inferior, tal como 2—hidroxietoxi» merca- inrarior uai pto, alqui1 tio como mefcxl cxc i J. c an o i n feri o r sulfinilo, tal como met-anossu 1 finllo, alcano inferior sulfonilo, ta.1 como mstanossulfonilo amino, alquilo inferior amino, tal como meti lamino, ou di—alquilo inferior amino, tal como dimetilamino, R-- é um grupa de fórmula Ia, em que Zn è meti leno ou. alquileno

MM «^M inf erior. tal como etileno, 0 í , \ uU a\U i car boxxlo «ou 5- te t raso li lo e os anéis A do outro são insubstituidos ou "SU t i. tu nr

Ts é b, 1 ou. 2 n Rj- & maepsi susn temente un tal coíTio metilo, halogénio, em particular tendo um número atómico inferior a 35, tal como o cloro, ou alcoxi inferior, tal como o metoxi, R-. é C^-C-y alquilo, tal como rs-propilo ou. n-butilo, e

ê alquilo inferior, tal estruturais designadas por "inferior” em cada caso era particular contendo não mais de 7 , de preferência não mais que 4, átomos de carbono, e onde for apropriado seus tautémeros, em cada caso s® foros livre ou. em forma de sal = 0 invento., em particular, tíiz respeito a compostos de fórmula 1 em que Hê o grupo de fórmula

(Ib) e onde for apropriado seus tautómeros* em cada caso em forma livre ou. em forma de sal, 0 invento, em particular, dis respeito a compostos de fórmula I sni que R. é haloqénio tendo um número atómico inferior de 4 átomos de carbono, tal como o metáxi, alcoxi inferior-alcoxi inferior tendo não mais· de 4 átomos de carbono em cada porção alcojíi, tal como S-mefcoxietoxi, hidra;·; i-alcox i inferior tendo não mais de 4 átomos de carbono, tal como 2-hidroxietoxi, alquilo mais de 4 átomos de carbono, tal como lo inferior •£uTfi.no tendo não ma .is de 4 ada porção cl I C|U.X 1 o inferior. i. ~ 1 Cd i. como dimetilami.no, é o grupo de fórmula Ib, em que Z.7 é meti leno, R.— é carboxilo ou, em particular, 5-tetra sol i lo e os anéis A e B são insubstituidos, RV é C, -C-r-al quilo* em particular C., -0.-alquilo, tal como n—propilo cu n—hutiio, e fu é alquilo inferior

tenda nSo mais de 4 átomos de carbonos tal como meti lo ou n-butilo ? e onde for apropriado seus tautóRisrcss« s® cada caso em forma, livre ou em fdrma de sal* 0 invento, em :ΓΤ1 i CLI 1aí” 3 dxz respei to a compos tos de oííiIqj R,-£ £* LUTI grupo de fórmula 1 b 5 em 5—ts t.'ΓΒ.Ζ· o 1 x i o e os ane is A e B sSq alauilo» r · · tal como n-pr opilo ou n- bu- anda nSo 4 átuiSlO'; u ue Z,-. é meti leu o * Rn.- έ insubstit.uídos9 R-* é Ci"C!: tilo* e R. é alauilo inferior •'4 ' carbono5 tal >_orno meti lo ou n-butilo, e onde ídí apropriado seus tautómer os, em cada ca.so em forma 1 ivre ou etr i forma de sal * 0 invento de facto diz respeito aos novos compostos de fórmula I mencionados nos exemplos e onde for apropriado seus UíriUxiomeros, em cada caso em forma livre* ou em *i ornin oe sal * proc sssos ae opri ado seus de sal, por 0 invento além disso diz respeito a pi b.··p:r.r açao oe L.DiTípi.jsxDS ue formuai X s onde ior apropriado seus taut.ói!tsro5j em, cada caso etu forma livre ou em forma de sal exemplo que compreende a) num composto de fórmula

N

R’-;* é um grupo da fórmula <

em que aé carbo>-; il o nSo modificado ou funcionalmente modifica* do, com um composto de fórmula

MH n ou. um seu. sal em cada casa,, se desejado, convertendo um composto de fórmula I que se obtém outra maneira ou um seu tautémero„ de acordo com o processo ou de em cada caso em forma 1ivrs ou em forma de sal, num outro composto de fórmula í, ou um seu o processo s s Ό Ο θ. Γ 3. n do a mis tura dos isósn eros oh <_Xu oh do acor do n p •O S 15QI an do o ΙΒοΙΠΒΓΡ dese j ado c? / ou convertendo um 1 iv το do f ó rmu la I obtido de a cor* d O C Offl o processo ou. ura mer o num lf DU c on v e r t en d o um s a 1 de um campos' to de fórmula I obtido de acordo com o processo ou um seu tautómero num composto livre de fórmula I ou um seu tautómero ou num outro sal» r Λ ' ' C t . Q que foi verif icado an ter i ormente: rio que diz respeito a tautómeros s sais, respectivamente, de compostos I aplica-se análogamente também a tautómeros sais, respectiv-amente, dos materiais de partida.

Radicais X1 que podem ser convertidos no variável sá o5 por exemplo, ciano, mercaρto5 halaqénio, o grupa ~N,_/A em que A é um aniio derivado de um ácido., derivados funcionais, amimo de COOH, SO_rHPO_H^ s PO._,H^ e 5-tetra eq li lo N-proteqida, ’ ·> ‘ O JL jL Á

Carboxila modificada funcionalmente é, por exempla, ciano ou carboxilo esterificado ou amidado.

As reacçoes descritas anteriormente e seguidamente nas variantes são efectuadas de uma maneira que é conhecida per se, por exemplo na ausência ou usualmente na presença da um solvente adequado ou diluente ou de uma sua mis tu a, sendo ef ectuada a rsacçSG5 como requerido, com arrefecimento, à temperatura ambiente ou com aquecimento, por exemplo a uma temperatura de na gama de desde cerca de -S0°C até ao ponto de ebulição do meio de reacção, de preferência de desde cerca de — 1 ®°C até cerca de +2®0°C, e se necessário, num recipiente fechado, sob pressão, numa atmosfera de gás inerte s/ou condições anidro.

Varianfce_.a)_i

Os radicais X. que podem ser convertidos em 5-tetra-zolilo Rc=; são, por exemplo, ciano e 5-tetrasoIi 1 o N—protegido. um

Para se prepararem compostos de fórmula I, em que R,- é 5-tetrazolilo, o processo começa, por exemplo, a partir de material de partida de fórmula .11a, em que X.j é ciano, s é feito reagir com uma azida, par exemplo com HSm^- ou, sm particular-.

i * J

J

sal 5 tal como um sal metal alcalino, ou cdm '' 1 estanho5 tal como acida de tri-alquilo inferior -estanho, As acidas preferidas sSo, por exemplo acida de potássio e azida de tri-C, -C- alquilo- 1 "í trietil- au tributil-sstanho, e azida da trifen; *3. Z X O 3, orqana- ou tr i-aril- z ^ da de sódio e por exemp1o .... Ϊ Ζ2 t. anho.. 5-tetr azalilo .8 uti1iz sdos na ΪΒΗ z i I o insubs- C □ma 4 —nitra OU eto>í i-me ti~ .orneti lo, assim in ferior -alcox i íZi loxime itilo e lio do os métodos ;ti lo é norma1- jrupus protectoras apropriados para são os grupos protectores habitualments utilizados M-proteg : iQO aí O 0S- gru química tet razole ? em tituído ou a m íp t» i*.·· tído benzilo, alcoxi inferior metilo, tal con Io,, alquilo infreior tiomati lo, tal cc como 2-cianoetilo., e adicionalmente mente removido por hidrólise, em particular na presença de um ácido, ou hidrogenolise na presença de um catalisador da hidroge- svido, por exemplo, por hidroqenólise na presença de um catalisador de hidroganaçSo, metoxi- ou stoxi- splo, por tratamento com um tri—brosie-:í, tal como brometo da trietil- ou riilo é removido, por exemplo, pelo .toroacétiCD, 2-cianoetilo é- removido» í, por exemplo com uma soluçSo de hidroxido de sódio, 2-ffistQXietoximetiio é removido, por exemplo, por hidrólise, por exemplo, com ácido clorídrico, e benziloximeti lo s fenacilo são removidos, por exemplo, por hidrogenolise na presença de um catalisador de hidroçenação,

trotoenz iL 3 ê Γ1 de um ca ¥tz, 1 UíS Λ. ig. emovido s por x π T a r x ΟΓ XíX tanho, me til ti: com aci u X) t ri : , ΡΟΓ » l idr cjI

Um radi ca1 X i que pode ser exemplo, i-UTí y rupo rarcapto„ Composto contenda um grupo deste ti po sao, coítvertaao em SQ-^-HR,— e, de partida de fórmula por exemplo, oxidados por I lã por i Ίτ

processos de oxidação conhecidos per se dos compostos de fórmula I em que R,- é SCt-H» Agentes de oxidação adequados são, por exemplo, perácidos inorgânicos, tais como perácidos de ácidas minerais, por exemplo ácido periódico ou ácido persulfúrico, perácidos orgânicos,, tais como ácidas percarboxi 1 ico ou .persulfé-nico·., por exemplo perfórmico, paracático, trifluoroperacético, perbencóico ou ácido p-toluenopersulfónico, ou misturas de peróxitío de hidrogénio e ácidos, por exemplo misturas de peróxido hidrogénio e ácido acético» A oxidaçlo é geralmente efsctuada na presença de catalisadores adequados,, ácidos adequados tais como ácidos carboxílicos substituídas ou insubstituídos, por exemplo ácido acético ou. ácido trif luoroacético, ou óxidos de metal da transição, tais como óxidos de elementos do suh-grupo VI, por exemplo óxido de molitodénio ou óxido de tungsténio, sendo mencionados como catalisadores» A oxidação è efectuada sob condições suaves, por exemplo a temperaturas de desde -50°C até cerca de +10®°Q.

Um grupo X, que pode ser convertido em PO^R^R- deve ser entendido como significando, por exemplo, um grupo -Ν,,^Α , em que A é um anião de um ácido, tal como um ácido mineral» Compostos diazónia correspondentes deste tipo são, por exempla, feitos reagir de uma maneira conhecida per se com um haleto P(III), tal como PCl_r ou PBr..r, e trabalhados por hidrólise, sendo obtidos esses compostos de fórmula I em que é F'u^H.~,„

Compostos de fórmula I, em que é ΡΟ.-,Η-, são obtidos, por exemplo, por conversão, sfectuados da maneira habitual, de X^ num composto lia, em que X» é um derivado funcional de FO0!-U,, em

Um radical adequado X» que pode ser convertida sm Rc j. * ·_? haloalcanossulfonilainino cè, por exemplo, amino» De maneira a prepararem-1se compostos de fórmula I em què''~R^íêCtia„loaIcana-ss-ulfo-ni lamina, anilinas corresponden tes, par exemplo, são feitas reagir com ácido halocanossulfónico reactivamente esterificado usual mente 5 sendo a reacçãa efectuada, se desejado., na presença de uma base, 0 ácido haloalcanossulfónico reactivamente esterifi-cado preferido é o haleto correpondente, tal corna cloreto e brometo.

Um radical X, que pode ser convertido em COOH H,- é, por exempla, um carboxilo funcionalmente modificada, tal como cxs.no, carboxilo esterificado ou amidado, hidroximer.ilo ou formilo,

Carboxilo esterificado é, por exemplo, carboxilo esterificado com um álcool alifático, cicloalifática ou. aromático substituído ou insusbtituidon Um álcool alifático é por exemplo, um alcanol inferior, tal como metanol, etanol, n-propanol5 isopropanol, n-butanol, sec-butanol ou terc-butanol, enquanto que um álcool cicloalifático adequado é, par exemplo,, um cicloalcanol de 3 a 8 membros, tal como ciclo-pantanal, -hexanol ou -heptanol. Um álcool aromático é, por exemplo, um fenol ou um álcool hetero-cíclico, que pode ser em cada caso substituído ou ínsubstituído, em particular a hidroxipírldina, por exemplo 2-, 3- ou. 4—hidroxi-piridina*

Carboxilo amidado é, por exemplo, carbamoílo, carbamoi-lo que é monosubstituído por hidroxilo, araino ou fsnila substituído ou Ínsubstituído, carbamoilo que é mono- ou dissuhstituído por alquilo inferior ou carbaffio.ilo que é dissubstituído por alquileno de 4 a 7 membros ou 3-aza, 3-alquilo inferior aza, 3-oxa ou. 3-thialquileno» Exemplos que podem ser mencionados são carbamoílo, M-mono ou N,N-di—íalquilo inferiorlcarbamoilo, tal como N-metil-, N-etil-, N,N—dimstil-, N,N—dietil- e diprapi1 — -carbamoilo, pirrolidino- e piperidino-carbanilo, morfolino-. \ ' piperazino-, 4-ínetilpif?erazino- e tiomor f oí^noqaç^rbanilo, anili-nocarbonilo e anilinocarbonilo substituído por alquila inferior, alcaxi inferior e/ou halaqénio» 0 carboxiio funcional™snte modificado preferida è» par exempla., slcoxi inferior carbonilo, tal como metoxi- ou etoxicar boni lo,, e ciana.

Compostos de fórmula I em que R, larhoxxlo podem preç sarados, po f (Ti J. •iemplo. a partir de compostos de fórmula lia em que X , é ciano ou carbox xío amidatío ou esteritx cado, por hidróli- se, em particular na presença de uma base,, ou, a partir de compostas de fórmula lia em que Xé hidroximet.il o ou formiIo, por oxidação. A oxidação é sfestuada, por exempla, num solvente 1 como um ácido alcano infer ior ido acético, numa cetona, por exemplo t&trahidrofi Liraito, num het sro; carhoxilico, por s .1 o acetona 5 num ώ'ϊ'εκν- nr por exemplo piridina,, ou em água, ou. numa sua mistura,, se necessário com arrefecimento ou aquecimento, por exemplo numa gama de temperatura, de desde cerca de O° até? cerca, de +150*0. Agentes oxidantes adequados são? por exemplo, compostos de metal de transição oxidantes, em particular os que têm elementos de sub—grupos I, VI ou VII. Exemplos que podem ser mencionados sãos compostos de prata, tal como nitrato de prata;,, óxido de prata e picolinato de prata, compostos de crómio, tal como trxóxido de crómio e d ic rama to de potássio, e compostos de inanganèsio, tal como permanganato da potássio, permanganato de tetrabutilamónio e permasiganato de benz.iltri (et.il >amónio. Outros agentes oxidantes são, por exemplo, compostos adequados com elementos do grupo principal IV, tal como dióxido de chumbo, ou. compostos halogénio--oxígénio, tal como iodato de sódio ou periodato de potássio. % — j». .· ν' ' A variante a) é de p r a f ©rdnc 1 a. a d'so u.-pda 'Ipara a prepara- .~3 O dos compostos de fó rmula I em que as variávei s têm significa- d D S aue sã o d i f e rsn tes dos radxcaxs não saturados 0 material de par Lida de fórmula 11 a é ac essível, por exemplo. uitliçando como substãncia de partida, de maneira análoga p Γ ut cl V ci Γ i. C\ Π il £0' O / :.· Liín c o iYt o o tc- *c o ds τórmu1a •ο η R _ι...........·—"·"' ; j —Μ.—\ X J. ·.... ! ί ^ a preparação da qual novamente é Si*' ec iuada de uma ma nei ra que è conhecid ã μθΓ se5 e reagindo e ste c o m u m c o m ρ o s t o de Τ Ο Γΰ)1.11 cl 111 b« έ poss ivel ef.ec tuar nos mate riais de partida i Ia assim ob Lioos &n tes da conversão de Ά. em ! R,_ transf ormac:Ses ad 1C ΙθΠ-SlS 5 por exemplo transiarmações de um átomo de halogênio R1 ,, sspecial·-mente um átomo de cloro R,5 como descrito seguidamente» íanan·

Se requerido s a rsacçlo é efectuada na. presença de um;

OS5S

Bases adequadas são5 por exemplo, hidróxidos alcali, hid retos r, amidasr, aleanolatos, carbonatos, trifenil meti le tos r, di-alguilo inferior amidas, aminoalquilaminas ou alquilo inferior si 1 i 1 sfflidas n naf talenoafuinas 5 alquilo inferior a mi nas r, compostos heterocic1icos básicos¥ hidróxidos de amónio e aminas carboxíliças» SSo exemplos hidroxido de sódio5 hidreto a amida, terc—buti— lato de potássio e carbonato, trifenilmetiieto de litio e diiso-propilamida? 3-(aminopropilo)-amitía de potássio e bis-<trimeti1~ s-i 1 i 1) amida de potássio, dimetilam.inonaf taleno, di— ou trieti 1 antin a ou et i I ~d iisopropi 1 aminat ^ ^mèti I -piper idina, piridina, henziltrimetil-hidroxido de aeióniS'»’" ' i95~dia2abiciclo-[4,3,® jnon-5--'enu ÍDBN) e í ,8-diazabicicloCS,4 = ®lundec-7-eno ÍDBU).

Compostos de fórmula XIIa podem ser preparados» por exemplo, por um processo análogo ao descrito anteriormente para compostos de fórmula IIc, Compostos de fórmula Illb são conhecidos ou podem ser preparados utilizando métodos que slo conhecidos per se»

Um composto ds fórmula I obtido de acordo com o processo ou de outra maneira ou um seu tautómero pode ser convertido num outro composto de fórmula I de uma maneira que é conhecida per se«

Um composto de fórmula I contendo hidroxilo pode ser eterificada,, por exemplo, por métodos que são conhecidos per se, A eterificaçao pode ser sfectuada, por exemplo, com um álcool, tal como um alcanol inferior substituído opcionalmente,, ou. ura seu éster reaetivo» Ésteres reactivos adequados do álcool desejado são,, por exemplo, aqueles com -ácidos fortes orgânicos ou inorgânicos., tal como haletos correspondentes, sulfatos, a 1cano inferior sulfanatos3 ou bsncenossulfanatos insuhstiiu.idos ou substituídos, por exemplo cloretos,, brometos, iodetos ou metano-, benseno- ou p-tolueno-sulfonatos» A eterificação pode ser efec-tuaria, por exemplo,, na presença de uma base, por exemplo um hidreto de metal alcalino, hidróxido ou carbonato, ou. uma amina básica» Recíprocamente, éteres correspondentes, tal como compostos de alcoxi inferior, podem ser separados, por exemplo,, por meio de ácidos fortes,, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido bromidrico ou ácido iodidrico, que pode vantajosamente ser em forma de haletos de p-iridinio, ou por meio de ácidos Lswis, ’ #ν par exeiripio haletos de elementos do grupo pçl,ncí.pal III ou dos - * - * ^ correspondentes sub—grupos. Be necessário, "estas reacções podem ser ef ec tuadas coro arreíficieisnto ou. aquecxmsn to , por exemplo nunia qama oe "cemc^eracuras oe oes-de tu ~0 ate cerca de I d »1 ~ c-, na presença ou ausência de um solvente ou diluente, sob ura gás-inerte e/ou sob pressão e se for apropriado nu® recipiente Tsc naao»

Se uffi constituinte estrutural aromático é substituído por alqu.il tio inferior, este pode ser oxidado no correspondente alcano-inferior-sulfinilo ou “sulfonilo da maneira habitual»

Agen tes ox idan tes adequadas pa rs. ρ x .1 tí aç So i_í ci r <& o n í ve1 suIf é x i do s 3 o, po r e x s ® p 1 o, perác idos i η o r g S n i c os, *b Zi i t— {Cl Λ. como perácidos de ácxdos minerais, po r e K em ρ1o ácido periód ico ou ácido psrsulf li- rico, perácidos orgânicos, tais como ácidos percarboxílicos ou persulfónicos, por exemplo perfórmica, peracéticas, trifluoroper— acéticos, perfaensóicos ou ácido p-toluenopsrsulfónico, ou misturas de peréxido de hidrogénio e ácidos, por exemplo misturas de peroxido de hidrogénio e ácido acético» fí oxidação ê frequente-mente efectuada na presença de catalisadores adequados, sendo os cataiisadores ácidos adequados, tais como ácidos carboxilicos insubstituídos ou substituídos, por exemplo ácido acético ou ácido trifluoroacético, ou óxidos de metal de transição, tais tos do sub-grupa Vi, por exemplo ÓXidO de de tungesténio» A oxidação é efec- tuada Sob exemplo a tempei raturas de desde · -50°C -5. tlíÈ? "X10φ _ posterior oxidação para o nível sulfona pode ser ef ec t usei a correspondentements com tatróxido dinitrogénio como o cataii- sador na presença de oxigénio a temperaturas baixas, tal como o x i tíaç So d x rec ta > cite alquiltio inferior para a1cano in ferior su1foni1o = Mo snt anto ·, o agente ox idan te è usualmente aqui

empregue sm iz’ fi d b£' bo \zi Q tíe uma das variáveis contêm amino, compostos a corrss- • V -Λ ^ -V. ^ Wi Λ pondentes podem ser N-(ar)alquilados de uma^nmameira que é conhecida per 35ρ carbamoilo ou radicais contendo carbamoilo podem da mesma maneira ser N(ar)aIquí1ados, A (arlalquilação é efectuada, eto de {ari 1) C., ---0.,. alquilo, por exemplo il) ci -CL, alcanossulfanato, por exempla metanossulfanato ou. p-toluenossul fanato, ou um sulfato di~Cí— C-, alquilo5 por exemplo sulfata de dimetilo, de preferência sota condiçSes básicas, tal como na presença de uma solução de hidróxido de sódio ou de potássio, e vantajosamente na presença de ura catai is dor* de f r ansferêr veia de but.l. 1 amónio OU u lOf e; <_0 de ben ,al como araidas de metal exemplo araida de Sõd io, podefu ser necessári DS a asej tal como brometo de tetra— LItrimetilamónio, caso em que fortes agentes condensadores básicos, tal como ara: alcalino, hxdretos ou aí coo la. tos, por hidreto de sódio ou. etanolato de sódio.

Em compostos de fórmula I que contém ura grupo carfooxilo esteri ficado ou a mi. dado como substi tuinte, um tal grupo pode ser convertido num grupo earboxilo livre, por exemplo por meio de hidrólise, por exemplo na presença, de um agente básico ou de um

CiUÍ 3Πte ácido, tal como um ái_xdo nuneral>

Bi ém Ο XSSO * S2CR- L.U!iipO£:· tQte* CtO rormu i a i que conuer« grupo car bo íilo como substituinte i sspecxa1ras n te se R_ não ê ií carbox ilo) p |ewa pode ser convertido num grupo carboxilo os tsri'“ ficado por pio por tratamento com um álc ool, tal como um alcanol inferior na presença'de ura-agente esterificante adequado, ite ácido. por exemplo ido Lewis, por exempli içâo 1 igaçlc -água, por e clohexilcar bouiiraida, os issira como c da u m a 1 c a noa Este grupo car bo por íncoj ou Ddiimida, o com um aco, por ado pode 34- 34-

grupo , tal SÓdiO erc7 ou um crc7 metilo também ser obtido se compostos de fórmula ϊ nos quais o csrboxilo está presente em forma livre ou em forma de sal corno amónio ou metal , por exemplo metal alcalino, tal como ou potássio., em forma de sal.,· sSo tratados com haleto de alquilo, por exemplo brometo ou iodeto de metilo ou etiio, éster de ácido sul fónico orgânico, tal como um éster alquila correspondente, por exempla metanassulfanata p-toluenossulfanato de metilo ou etiio*

Compostos de fórmula I que contém um grupo carboxilo esterificado como substituinte podem ser convertidos em outros compostos de éster de fórmula I por transesterificaçSo, por exemplo por tratamento com um álcool, normalmente com um álcool que seja superior ao correspondente para o grupo carboxilo esterificado no material de partida, na presença de um adequado agente de transesterificaçSo, tal como um agente básico, por exemplo um metal alcalino 0,-C^ alcanoato, C.-C-, alcanoato ou cianeto,, tal como acetato de sódio, metano lato, etanolato, te rc-hu tano1a to ou cianeto, ou um meio ácido adequado, sendo removido o álcool formado se for apropriado, por exemplo por distilaçSo* Os assim chamados ésteres activados de fórmula I correspondentes que contêm um grupo carboxilo esterificado activsdo como substituinte (ver seguidamente) pode também ser utilizado cosmo substâncias de partida, e estas podem ser convertidas em outro éster por tratamento com C1 -C_7 a 1 canal.

Em compostos de fórmula I que contém o grupo carhoxilo como substituinte, este pode também ser primeiro convertido num derivado reactivo, tal como um anidrido (incluindo um anidrido misturado), um haleto ácido, por exemplo cloreto (por exemplo por tratamento com um haleto de tianilo, por exemplo cloreto), um anidrido com um éster de ácido fórmico, por exemplo éster Cj-Cy aquilo (por exemplo por tratamento de um sal, tal como um amónio ou sal metal alcalino, com u.m halogend-, tal como éster de ácido cloro-fórmico, tal como éster ϋ1~ϋ7 alquilo), ou um éster activa-dd, tal como cianometilo, nitrofenilo, por exemplo 4-nitro-feni-lo, ou polIhalogenofenilo, por exemplo pentaclorofenilo, éster (por exemplo por tratamento com um composto hidróxilo correspondente na presença de u.m agente de condensação adequado, tal como N,N'“diciclohexilcarbodiimida), e um tal derivado reactivo pode então ser feito reagir com uma amina para dar desta maneira compostos de amida de fórmula I a qual contém um grupo carboxilo amidado como substituinte» Neste caso, estes compostos podem ser obtidas directaments ou por via de compostos intermediários, deste modo, por exemplo, um éster activado, tal como um éster 4-nitrofenilo, de um composto de fórmula I tendo um grupo carboxilo pode primeiro ser feito reagir com um 1—imidazote Insubsti-tuído e o composto 1-imidazolilcarbonilo assim formado pode ser feito reagir com uma amina. No entanto, é também possível para. outros ésteres não-activados, tal como ésteres C^-tL., de compostos de fórmula I reagirem com aminas.

Se um anel aromático contém um átomo de hidrogénio como substituinte» este pode ser substituído por um átomo de halogènio com a ajuda de um agente de halogenaçlo da maneirai habitual, por exemplo com bromo utilizando -bromo, ácido hipobrómico, um hipo— brometo seilo ou outro composto bromo orgânico, por exemplo N-bromosuccinimida, N-bromoacetamida, N-bromoftalimida, perbrometo de piridinio, dibrometo de dioxano, i,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoin ou 2,4,4,6-tetrabroma-2,5-ciclahexanodian—1—ona, ou por cloro utilizando cloro elementai, por exemplo num hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio, e enquanto se arrefece, par exemplo abaixo de cerca de ~iΘ°C„

Se um anel aromático contém um grupo amino, este pode ser diazotizado da maneira habitual, por exemplo tratando com um

nitrito* por exemplo nitrite de sódio, na presença! de um -ácido protónico adequado*, por exemplo um ácido minerai* sendo a temperatura. de reacçao vantajosamente mantida abaixo de cerca, de 5°C» 0 grupo diazonium deste modo obtido» que está presente em forma de sal * pode ser substituído por processos habituais* por exemplo como seguidamentes peio grupo hidroxilo analogamente ao ísnol em ebuliçaS na presença de águaρ por um grupo aicoxi por tratamento com um álcool correspondente * neste- caso a energia deve ser fornecidas pelo -átomo de flúor analogamente à reaeção Schiemann no caso de termólise do correspondente tetrafluoborato diazonios ou. por cloro* bromo* iodo ou o grupo ciano analogamente à reacçlo Sandemeyer por rsacçãs com os sais CU(I) correspondentes* inicialmente por arrefecimento* por exemplo abaixo de cerca de 5°C* com subsequente aquecimento* por exemplo de cerca de 69° até cerca de 150*0* ou

Be os compostos de fórmula I cont®m radicais não saturados* tal como grupos alquenilo inferior ou alquinilo inferior* estes podem ser convertidos em radicais saturados de uma maneira que é conhecida per se» Deste modo* por exemplo* a hidrogenaçlo das ligações múltiplas á efectuada por hidrogenaçSo catalítica na presença de catalisadores de hldroqsnaçSo* para os quais* por exemplo* níquel* tal como níquel de Raney* e metais nobres ou seus derivados* por exemplo óxidos* tal como paladio ou óxido de platina, que podem ser absorvidos em materiais -de suporte s-s for apropriado* por exemplo em carvão ou carbonato de cálcio* são adequados., A hidrogenaçao pode ser efectuada de preferência sob pressões entre cerca de I e cerca de 1&& atmosferas a temperaturas entre cerca de -80° e cerca de +200°C* em particular entre a temperatura ambiente e cerca de ΪΦΘ*C„ A raacçSo é vantajosamsnta efectuada num solvente, tal como a âgua* um alcanol inferior* por -exemplo etanesl * isopropanol -37—

n-butanol, um éter, por exemplo dioxano, αίφ^ΐί, ..ácido alcano inferior carboxilico, por exemplo ácida acétíc'ô:."

Em compostas I nas quais, por exemplo, um dos radicais R, , R„s R_ e R,. ê haloqánio, tal como cloro, haloqénío pode aléns disso ser substituído por reacção com uma amina nSo susbtituida ou substituída ou. um álcool ou. mercaptano, é também possível, para substituir um átomo de halogénio R.? , especialmante um átomo de cloro R, , por reacção com um rsaqents de fórmula Alq^SnR, (Alq=alquilo inferiorj R^-alq-inferior-i-en—i1o opcionalmente substituído ou alq-inferior-l-in—1-ilo) opcionalmente susbtitu-ido, por exemplo na. presença de um catalisador metálico, tal como na presença de CP í C^H_ >_, )?PdCl„, pelos correspondentes radicais alq—inferior—l-sn—i—ilo ou alq—inferior-l-yn~l-ilo, os quais podem ser ainda transformados, por exemplo ser sujeito a ozonó-lise ou redução, que conduz à formação de uma função aldehido, que pode ser transformada por exempo em csrhoxi, ou para a formação do grupo alquilo inferior. Além disso, é possível substituir um correspondente átomo de cloro R ^, por exemplo por reacção com CsF, por um átomo de flúor, que pode facilmente ser sujeito a uma substituição nucleofílica adicional, por exemplo por ciano. 0 invento diz respeito mais particulannents ao processo descrito nos exemplos»

Sais de compostos de fórmula 1 podem ser preparados de uma maneira que é conhecida per se. Deste modo, por exempla, sais ácidos de adição de compostos de fórmula I são obtidos por tratamento com um ácido adequado ou um reagente permutador de iSes adequado. Sais de compostos X podem ser convertidos nos compostos I livres da maneira habitual, sais -ácidos de adição

Sais de sais de compostos ompostos i podem tíe uma maneira qu se r c onvertid os s conhecida per em ou t ros se o

Os compostos I com propriedades de formação de sal, em particular propriedades básicas, podem ser obtidas em forma livre ou em forma de sais, dependendo do processo e condições de rsaccão»

:S'U. 2 ii 3.d 0 ÚO re1ac ionamen to D Γ ó K Í íhO © Π11*” S? 0 ma livre s em forma de seus s-siSs 0 00γγϊpost.0 I

Como r camposto I em fo livre ou os seus sais anteriores e seguintes devem ser também entendidos como signifioandos no sentido geral e apropriadamsnte, onde relevante, os sais correspondentes e o composto I livre»

Os compostos I5 incluindo os seus sais e compostos formadores de sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos e/ou imcluem outros solventes, por exemplo aqueles utilizados para cristalização»

Os compostos I e ssub sais podem estar na forma de Um íveis isómeros ou como uma sua mistura, dependendo d ta de susbtâncias de partida e processos, por exemplo como ή(ΒΡΓΠ<ϊη tal rnmn antipodes e/ou diastereómeros5 ou como misturas de isómeros tal como misturas snsn csonisf οΐ par exemplo racematos, misturas de diastereómeros ou misturas de racematos, dependendo do número e da configuração absoluta e relativa dos átomos de carbono assimétricos» iS d ir? Cl Í.-H.*» LSPOCHílS5 1* u *s e >er reso1vkdas ©ÍR d misturas ae racematos s s ter 00 me r ds ou r os ou racematos nas bases das diferenças fisica-sqwíín3L£%s·''dos constituintes de uma maneira conhecida;, por exemplo por cristalização fraccionada. Misturas de enanteómeros obtidas, tais como racematos, podem ser resolvidas em antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização de u.m solvente opticalmente activo ou cromatografia de absorventes quirais, com a ajuda de microuirganismos adequados, por divisão com enzimas imobilizadas especificas, via formação de inclusão de compostos, por exempla utilizando éteres em coroa quirais, sendo complexado um único enanteómero, ou por conversão em sais diastereomé-ricos, por exemplo por reacçSo ds um racemato terminal básico com um ácido opticaments activo, tal como ácido carboxilico, por exemplo tartárico ou ácido málico, ou ácido sulfónico, por exemplo ácido camíorsulíónico, e resolução da mistura diastereámero obtida desta maneira dentro dos diastereómeros, por exemplo na base das suas solubilidades diferentes, das quais os snant-sémeros desejados podem ser libertos pela acção de agentes adequados» Cl snan-teómero roais activo á vantajosamente isolado» 0 invento também diz respeito às execuções de processos em que um composto obtido como um intermediário é em qualquer fase do processo utilizado como substância de partida e as fases que faltam são eíectuadas, ou é utilizada uma substância de partida, ou em particular formada sob condições de reacção, em formai de derivados ou sal e/ou seus racsmatos ou antípodas.

Essas substâncias de partida ε intermediários que conduzem aos compostos I descritos anterlormsnte como particular-menta úteis são de preferencia utilizados no processo de acorda com o presente invento» 0 invento igualmente diz respeito a novas substâncias e intermediários para a preparação de compostos I, sua utilização e um processo para a sua preparação, sendo as variáveis R», R, R-^ e Fb como definidas para os compostos I»

Os compostos ds fórmula I s seus h^iais^*f^ni^£:euticamente aceitáveis podem ser utilisados de preferS^cia em forma de formulações farmaceuticamente aceitáveis num método para a profilaxia e/ou tratamento teraptutico do animal ou do corpo humano, em particular como sfitihipsrtensivos. 0 invento deste modo igualmente dis respeito a preparações farmacêuticas contendo um composto de fórmula I como ingrediente activo em forma livre ou em forma de um sal farmacêutica-mente aceitável5 e a um processo para a sua preparação. Estas preparações farmacêuticas slo aquelas para a. administração entersl, tal como oral, e adicionalmente rsctal ou parenteral a animais de sangue quente, contendo a preparação um ingrediente activo farmacológico sózinho ou em conjunto com auxiliares farmacêuticos habituais... As preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, cerca de 0,1% até 100%, de preferência cerca de 1% até cerca de 60%, do ingrediente activo. Preparações farmacêuticas para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em forma de dose unitária, tal como comprimidos revestidos de açúcar, comprimidas, cápsulas ou supositórios, e adicionalmente ampolas» Estas são preparadas de uma maneira que è conhecida per se, por exemplo por meio ds processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofi 1 isação.-. Preparações farmacêuticas que são adequadas para administração oral podem deste mode ser obtidas por combinação do ingrediente activo com veículos sólidos, se for apropriado granulando a mistura resultante, e processando a mistura ou grânulos, se se desejar ou for necessário depois da adição de adjuvantes adequados, sm comprimidos ou comprimidos coloridos revestidos de açúcar.

Veículos adequados- são em. particular agentes de enchimento, tal como o açúcar, por exemplo a lactose, sucrose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fasfs.&o'^ çjé cálcio, por ... ; P ' " exemplo fosfato de tricáicio ou hidrogéno fosfato de cálcio, e também agentes de ligação, tal como pastas de amido, utilizando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz ou amido de batata, gelatina, tragaoanto, metilcelulose a/ou poli-vinilpirrolidCfiia, e, se desejar, agentes desintsgradores tal como os amidos acima referidos, e também amida-carboximetilo, poli-vinilpirrolidona de ligação cruzada, agar ou ácido alqínieo ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Adjuvantes são principalmen-te reguladores do f 1 u;·;o e lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esisreático ou seus sais, tal como estea-rato de magnésio ou estereato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de comprimidos revestidos de açúcar são fornecidos com revestimentos -adequadas que podem ser resistentes aos sucos gástricos, utilizando, inter alia, soluções de açúcar concentrado que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titanio, soluções soluções de Isca em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou, para a preparação dos revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tal como ftalato de aceticelulose ou ftalato de hidronipropilmetil-celulose» Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos de açúcar, por exemplo para identificar ou indicar diferentes doses do ingrediente activo,,

Preparações farmacêuticas adicionais para administração oral cápsulas de gelatinas secas cheias com o produto e também moles, cápsulas seladas feitas de gelatina e um plastificador, tal como o glicerol ou sorbitol» As- cápsulas de gelatina cheias secas podem conter o ingrediente activo em forma de grânulos, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tal como a lactose, agentes de ligação, tal como amidos, e/ou lubrificant.es, tal como o talco ou estereato de magnésio, s se for apropriado estabilizadores» fc.m cápsulas moles» d ingredi^i^ inativa é de preferência dissolvido ou suspenso em liquidas adequados,, tais como óleos gordos.» óleo de parafina ou polietileno glicéis líquidos» aos quais também podem ser adicionados estabilizadores»

Preparações farmacêuticas adequadas para administração rectal são» por exemplo» supositórios, que consistem de uma combinação do ingrediente activa com uma base de supositório. Exemplos de bases de supositório adequadas são triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina» polietileno glicóis e alcanóis superiores» Cápsulas rectais de gelatina» que contêm uma combinação do ingrediente activa com um material ba.se» podem adiciona1mente também serem utilizadas» Materiais de base adequados são» por exemplo», triglicerídios líquidos» polietileno glicéis s hidrocarbonetos de parafina»

Formas adequadas de administração parenteral são» em particular» soluções aquosas de um ingrediente activo em forma solúvel na água» por exemplo um sal solúvel na água» e adicional-mente suspensões do ingrediente activa» tal como suspensões para injecção oleosas correspondentes» caso em que solventes liofíli-cos adequadas ou veículos» tais como óleos gordos» por exemplo óleo de sésamo» ou ésteres de ácido gordo sintético» por exempla oleato ds etilo ou trigliceridos» são utilizados» ou suspensões para injecção aquosas qu.a contém substâncias que aumentam a viscosidade» por exemplo carboximstiIcelulose de sódio» sorbitol e/ou. dextrano, e se for apropriado também estabilizadores. A dosagem do ingrediente activo pode depender de vários factores» tal como o modo de administração» das espécies de sangue quente» da idade e/ou do estado do indivíduo» No caso norma. 1» uma desse diária aproximada de cerca de 1Θ mg a. cerca de 25® mg deve ser calculada parai adminisfcraçãçtf qr^^>a.-uVíR paciente que pese cerca de 75 Kg»

Os exemplos seguintes ilustram o invento descrito anteriormente? no entanto.,, não se destinam a 1 imita-lo na seu Smbito de maneira nenhuma» As temperatura são registadas em graus Cels.iu.Sn ,fTHFH significa “tstrahidrofurana" =

Exemplo 1 q stur '3 S agi La da duras, te 3Θ So no VâC uo D rssí dUO .2. sh < gel de 3 X li ca 6© ,4©' -63 •Buti .1)-4 ““TLI dr DX x-2-me til· —‘D*“ .113- •pir i .mi d in _Γ»ι é Dbt XdD B. Bi . par ti r do íst c 0 c, a. to de 6-(n-Buti1>-5-í 2'-cisnobi feniI-4-i1meti 1)—4-hidroxi—2—pirimidina (910 mg, 2 ,54 mmol) e acida de trifautilestanho íi,68g, 5,®8 ramal) em o-xilena <3© ml) são agitados sob refluxo durante 24 horas» A mistura de reacçSo è evaporada na vácuo, o resíduo é tratada com CB^CI^/CH^DH/NH^ (5s3si?5© ml> e a minutos» Depois ae renovada evaporação no como um sólido amorfo, que cristali atilo» Ponto se fusãos 236 °C (decomposição) O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segues a) NaH (S®% de óleo branco, 2?4q, 55,1 mmol) é adie io-nado em porçoes a. uma solução de 3--aMoheptanaat.o de stilo (9,5 g» 55,1 mmol) em THF absoluto (l®©mg5 à temperatura ambiente» Quando solução de 4-bromosstil-2'-ciano-bi fen.il <lo,©g, oS, í mmol) em tetrahidrofurano absoluto <15® ml> (15® mi.) é então adicionado gota a duran tí A mistura de reacção e agitada à tempera tu r a ambiente ,e .12 horas e depois evaporada no vácuo» 0 r “SSidU.O έ

-sh- itre cetato de eti H,0 ·δ sduçãu N aCl s :uo = Uma c roiiifi tog r afia dividida entre ssh (gel de silica 6€5,4β-63μ(η5 hexano/acsstQ de etilo—9s 1) fornece etilo 2—(2'~cianohiferiil—4— -ilmstil)—3—αχα—heptanoato coma um óleo* que é depois processado d i rec t amen te b) Acetamidina.HCI C3,,ò4g» 38,5 mmol) é adicionada a uma solução de metanolato-de sádio i3?22 g? 57,8 mmol) as metanol absoluto (45 ml) à temperatura ambiente» Depois de IS minutos, uma solução de etilo 2-(2' -cianobif enil-4-ilmeti 1 > -3-d>;o—hepta-noato (7s0gP 19,26 mmol) em metanol absoluto (39 ml) é adicionada gota a qota» fi suspensão amarela á agitada, a 5®°C durante 24 e horas e depois evaporada no vácuo. 0 resíduo é suspenso em H„£ a suspensão é acidificada para pH 5 com ácido clorídrico IN e depois extraída CU!?. GC G X.nÁ “CG C3G etilo» τ as· com uma solução MaCl satura O -B. 5 seca f ϊα -* qn ^ ί’ιν,ι^υυ^ cromatografia fl ash (gel de 5X 1 X ca άΘ rt orgânica è lavada e evaporada» Uma

"T smatografia flash (gel de sx1j.cs 6%S» 40—63 pm, CH^Ci^/CH^-UH—9tísj dá 6(n-butil )-5-( 2' -cianobif enil-4~ilmet.il) ~4-hidroxi~2-metil~ —pirimidina, que é cristalizado a partir do éter de etilo que é depois processado directamente»

Exemplo 2 ·;

Partindo de 5- (2' -cianobif enil-4-ilmet.il)-4—hidroKi-2-met.il-6Cn— -propil)—pirimidina e acida de tributi .1 estanhoá obtida 4-hidro-xi—2—metil—6—(n-propil)—5-E2'—(1H—tetrazol-5—il)bifenil-4-il-meti1J-pirimidina tía maneira descrita no Exemplo i» Cristais brancos do acetato de etilo» Ponto de fusãos 2®6°C ídecomposi- rgn'5 _ COiRO 58

u ma- : S O U G S erial de partida pode ser preparado, poí a) A alquilaçlo de 3-oxohexanoai.o de etiiluP^cdin 4-hromo--· meti 1-2' -ciano-bifenilo da maneira descrita no exemplo ía) dá 2—í 2' —cianabifenil—4—iimetil > -3-oxo-he;;anaatQ, que é purificada par cramatografia flash (gel de silica ò&9 40-63pm? he;<sno/acs" tato de etilo=4si)? como um óleo» Este ê depois processado direstamento» b> Reacçlo de 2-<2'~cianofaifen.il~-4-ilmet.il )-3~o;<o-hexa~ noato com acstamida.HCl e metanolato de sódio em smtanol da maneira descrita no Exemplo 1b) dá 5-C2'-cianobifenil~4~iImetil>--4~hidroxi-2-mstii-óCn-propil >-pirimidina» Este é depois processado directamente» uxemuio os irtindo de èín—hutil) -cianooiTeni i. í i _a._í i, -(n-propill-pirimidina e azida de tributilestanho, é obtido 6- (n—butil5-4-'h.idroKi—2- (n—propil >-5-1.2'' — (1H—tetrazol—5—il) faifen— i i —4~-i i meti i j-pirimidina da maneira descrita no Exemplo 1 = Cristais brancos de isopropan.ol/éter de distilo» Ponto de fusãos 2®8*0~21Θ*0. 0= materiais de partida podem ser preparados por exempi o 5 como ssguxdamen te t a) Reacçao de 2~C2'-cianobifeníi-4-iImetil>-3~oxo~ -hep ta r> d a. to com hutiramida » HC1 é metano la to de sódio em metanol da maneira descrita no Exemplo 1b) dá 6- Cn—butil >--5~<2' -cianobi-fenil--4-ilmetil >—*1— hidroxi-2-ίn-propil) -pirimidina. que è purifi— caoo por cromacograf: ti- íqsl de silica 40- tr.-Xprfi ? ΟΗ,-,01CHt-OH-98,2) „ fc.ste é depois processado directamente.

Eternoia 4s

Partindo de S-\2' -cianobiíani1-4—iImetil >-2,ô-di- <n-but.il)-4- -hidroxipirimidina e acida de tributilestanhd, é obtida 2,ó~(n--buti1)-4~hidroxí-5-E2'-(iH-tetrazol-5-i1> bifeni1-4-iImsti13--pirimidina da maneirai descrita no Exemplo 1 * Cristais brancos de acetato de atilo* Ponto de fusãos 2i2°C~2Í3°C» 0 material de partida pode ser preparado como seguidamente; a) Rsacção de et.il o 2— < 2' —cianobi feni 1—4· -heptanoato com valer 'amxdina = HC1 e metano la to de s> da maneira descrita no Exemplo 1 b-) dá 5™ (2' ~c iai me t i1)-2 ? ò-d i-< n-buti . .1 )4-hidroxi —ρ x r x m x d x n a, q u e ilmeti por cromatoq raria flash (qe1 de si 1ica 0-DKD- ri metanol Tiil—4—il — .iri ficado 40-éí3pm, CH^Cl^/CH_r0H~VSs2) * tste é .depois processado directamente» Exemolo 5s

Partindo de ô(n—bu til) -cIor-5-<2'- - c i an o b i f en i 1—4 — i Imetil)-4- -hidroxi-- 2—meti1—pirimidi na e azida de tribut.il estanho, é obtido é~ {n-outi 1 > -4---C1 Qr-2-me t i 1 -5- E 2' - í 1H- tet r a zol -5- i 1) hi f eni 1 — 4—ilmetil3—pir.im.idi.na como um sólido amorfo da maneira descrita no Exemplo 1= Ponto de fusão; Í20C’C-Í22°C. í-iliplu ! 0 material de partida pode ser preparado? por corno sequídamente s a) NpM-Dimetilanilina Cisá7 mls 13*15 mmol) e depois ó— (rt—butil) --4—hidroxi—2—meti 1 ~S~ (2' —cisnobif en i 1 —4—iImeti 1) -pirimidina (4 5 7 g, 13 ,} í 5 mmol) são introduzidos- em íi ml de P0C1-7 a €?°c5 enquanto é aqitado* A mistura de reacçSo é aquecida ΑΓ .· 's .- 1 «n tamerι t.e ãôí'*'' Q£f reaccão s depois deitada eon água tendo 'uma ta 2®· -25>?C e é deitada r e pausa r cJ u.r minutos» tt da com éter dietílico * η τ ase or gãnica ê seca (Na^-SI da e o resíduo á puri ficado por meio de c romstog raf de sx 11ca 60 * 40—ò3piTs έ desta: modo obtido dSpQÍia feíX tf-SÍ~ ) e BVãoora- -clor-5- <2' -cianobifenil-4-il'tnstil )-2-nietil-piriniidina! depois processada directamente» ώ a r t i n d o d e 6- í n~ bu t i 1) -ciaóobi feni1-4—i Ϊmeti1)—4-metoxi~2- -mstilpirimidina e acida de tribu. til estanho, é obtido ò-(n-butil)-”4-metoKi-2—meti1-5—L2'-(ÍH-tetradoI-5-iI5 bifeni1-4-iImeti13~pi~ rimidina da maneira descrita na Exemplo 1« Cristais brancos de acetato de stilo/êter tíietilico. Ponto de fusãos i13°C~- 1 í5°C„ 0 material de partida pode ser preparado* par enenspla* como sequidamentes id ido en tre o ace ta to com H .-=0 s uma BOI uç So vácu o» 0 produ to c rú Sh (g ei de silí C3 L v1 í| tido 6 (n —butil> “S™ <2 '* — a) òín-butil)-4-clor-5-í2'-cianobifenil-4-ilmetil)-2--metil-pirimidina <i*€? g* 2*66 msnal) em metanol absoluto (1Θ ml) è adicionado gota a gota a uma solução de metanolato de sódio (355 mg* 6*38 mmol) em metanol absoluto <5 ml}» A mistura de reacção é agitada á temperatura ambiente durante 24 horas e depois evaporada no vácuo» 0 resíduo é c é purificado por meio de cromatografia · 4—63pm* CH^jCl ^/CH^OH-PQ s 2) „ é deste modo —cianobifenil-4—ilmetil >-4-meto:<i-2~metiI-pirimidina* que è depois processado directamente»

Exemolo

Partindo de ó-ín—butil >~5-(2'~cianGbiferiiI--4-iImet.il }-4-<2-metoKÍ·-etoxi)-2-meti lpir.imid.ina s a sida de iribuiilestanho, é obtido é-(n~buti I)-4- (2-metoxiefcoxi)-2-meti 1--5- E 2' - (1H-tetratoI-S-i 1) bi-feni1—4—ilmati1 D—pirimidina da maneira descrita no Exemplo í « Cristais brancos de -acetato de e til o / he x a η o* Ponto de fusãos 1 aa ι,,Ό 1 oo '-'C a 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como seguidamente se descreves a) Dissolve-se sódio (i22 mg, 5,32 mmol) em í€s ml de 2-metoxxetanoi á temperatura ambxentee depox-s ώ adxcxonada gota a gota uma solução de óín—butil )-4—clor—5— í2‘‘ —cianobifenil—4—11— : ΐ t w \« 11) - 2-meti1 -p irimidina ; ·* \ X rt © g , ÓO fftiiiO 1 } em metox ietanol (5 ml > * H mistur a da reacç ão é agi tada à temper atura ambiente d ar an te 24 hor ·>“# mef e depois j·-? y por ada no vácuo ., 0 re siduo é dividi- QO en t re 0 ac st ato de eti Io e H i^jU e a fase orgáni ca c 1a vaqa c om u n «í.-jU e c om uma so lução satu :f“SQ a N fãCl ~ sec a. CN a2S04) 0 0 V aporada no vácuo» 0 produto em crú é purificado por meio de cromatografia flash iqei de sí 12.ca. ò;à, 40—ò3pm, CH^jCl.—» -è deste modo obtido 6(n~butilÍ-5-Í2*-cianobifsnil-4-ilmetii)-4-(2-metoxi™ etoxi)-2-metii-pirimidina, que é depois processado directamente=

Exemplo 8s

Partindo de 6—(n—hutil)—o—( amino-2-;T;eti 1 pirimidina e cianobif eni1—4—i1meti1>-4—dimeti1— ida de tri.hu til estanho p é obtido ó—(n-butil)—4-dimetilamino—2-meti1-5-E fenil-4-ίImatil3-pirimidina da maneir Cristais brancos de acetona» Ponto de 1H- te t r a z ο I — 5~ 115bi·

Sn

195°E nu Exemplo 197 ®C»

49-

1 í1uxo du ί- ante 24 hora ê divití ΐα o entre \ □ acet av ada com H._,0 e com a) Dimetilamina \33% em etanol ? 1 9 ml) é adicionada s. uma solução de òín-butii>~4~clor~5-(2‘-cianobifenil~4“iiffistil)-2--metil-pirimidina (150 q. 2,, 6ò mma 1) em etanol Cí€? ml). A mistura da reacção é agi· evaoorada no vácuo. •"gíSnica s lavada com H._,0 e ccm uma bo 1 u.çao saturada MaCl ? seca (Ma^SQ^) a evaporada, no vácuo.. 0 produto em crú á puníicado por meio de cromatograTia "flash (gel de siIicís &® y, 4©-63μηh CH._£· 1CHTGH=9Ss2> . é deste modo obtido 6\n-buti 1) --5~ (2' -cianobifeni 1 -4-i 1 meti 1) -4-dimet.i 1 amino-2—meti 1 -pirimidina que é depois processado .directamente»

Exemplo 9; partindo de ò-Cn-butil)-5-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-4-hidroxi-—2— isopropilpiritnidina e az ida de tribut.il estanho, é obtida 6-(n-buti1)~4-hidroMi“2-isopropi1-5-C2'-(iH-tstrasol-5-i1> bi-fsnil-4-ilmstili—pirimidína da maneira descrita no Exemplo 1= Ponto de fusão;; 234*0-236°C ía partir do isopropanol/éter distí-1 ico ? decomposição). 0 material de partida pode ser preparado* por exempli como seauidaraente ss descreves a) ReacçSo de 2—(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-3~oxo--heptanoato de etilo com isobutiramidina.HCI e metanolato de sódio em metanol da maneira descrita no Exemplo lb> dá 6-Cn~bu~ til >—5-·ΐ2' -cianobifeni 1-4—ilmetil )-4-hidroxi—2—isopropil— piri-midina* que é purificado por cromatografia flash (gel de silica —5®—

•-, * \ _ C 6® 3 4Θ-ό3μο » CH^C 1 ^/0Η^0Η=98 ?. 2>» Depois é pt^ç^^atío direc tarnen-te» EKgmpiS_lêi 2;,7 ml de uma solução KDH a IN são adicionados a uma suspensão de 25ó~di-(n--butil >-4-hidroxi-5“C2' ~{IH-tetrazol-S-il) bifenil — 4-ilmeiilJ-pirimidina (1,2 g3 2r,7 mmol) em 6Θ ml de etanol e a solução formada é evaporada no vácua» Depois da adição de isopro-pano-I r. começa a cristalização» Os cristais são filtrados e secos a 1 ©2°C no vácuo» 0 sal de potássio de 2S 6-tíi-(n-buti 1)-4-hidroxi·-· -5-E2'-(iH-tetrazal--5--.il)bifeniI~4~iImstilj-pirimidina é assim obtido» Ponto de fusãos 276-278°C (decomposição)»

£KMiyãI;e.JJjL

Partindo de 2?6-di-(n—butil }~4-hidroxi~5“-C2' -CIH-teirazol—5~il )-bifenil-4-ilmeti 1 Jpirimidina e uma solução de Na OH !N em etanol.» o sal de sódio 2?6~(n—butil>-4—hidroxi-5-E2*-{IH-tetrascl—5-il>-hifeni 1 ·-4-i 1 meti 1J-·pi.rimidinaP que é cristalizado a partir do acetonitrilOs é obtido da .maneira descrita no Exemplo 12„ Ponto de fusão = 333°C-335°C (decomposição).»

Partindo de ó—íbut—l—en—4-il )—2—ín—butil)—5—(2'—cisnobifsnil—4— -ilmetil)-4-hidrDXipirifflldina e azida de tributilestanho, è obtido 6~ (but-i-en-4-il )--2- (n-butil )-4-hidroxi-5~E2'-íiH-tetrazol---5--11) bifsnil-4--ilmet.il 3-pirimidina da maneira descrita no Exemplo 1» Ponto de fusãos 2®3°C—2®5°C (a partir do ácido acéti— co/H7Qj decomposição)»

po } A alquilaçrão ds 3~ *D M O-hep fc *" ò '"8Π i-S 3. t:o de etilo u Qiií 4- b r omofne til -ciano-bifenil da maneira decsrita no exemplo la) ^ j. ϋώ 2- í 2' —cxanob ifenil-4- ilmetxl)- J> O K O a. \ Urf p· U -é-eno. δ t.O 3 que puri“ ficado por cr oflta toq r a f ia 1* Λ ! i (gel de silica 6Θ 3 4<í-63um ne>- e? ίο/acs tato de stxío—9 s 1 % J. / 2 CGiTfO um Ó1 . 80 r. Depois é p rocessad: q i rec tamen te» b5 Eeacção de 2~(2f-cianQbifsnil-4“iimstil>-3~oxo-hept~ -6-enaata de etilo com valeramidina.HCi e metanol ata de sódio em metanol da maneira descrita no Exemplo ib) dá bi hui-l-sn-4-il )-2.--í n-bu.ti 1) -5— (2' -cxanobifeniI —4—iImetiI) —4-hidroxi—pirimtdina, que é purificado por cromatografia flash (gel tíe silica &θ5 4©"·ά>3μιη, acetato de etilo/hexano—i s 1) e depois è processado d i rbctamenta„ £xemolo 13s

J

Partindo de 4-amina-é-ín-butil)--5-( 2'-cianohifeni1-4-iimeti1)-2--metil- pirimidina e acida de tributi1estanho? é obtido 4-amino--b—\n—buti1>—2--msti I—5-C2'-í1B—tetrasoí—5-i1)bifeni1-4-iImeti13-“pirimidina da maneira descrita no Exempla 1 = Ponto de fusSoí 177°C-Í79C'C Ca partir de metanol decomposição)» 0 material de partida pode ser preparada, por exemplo= como ssguid&mentes

J a < -buti 1 : lor—5—(2'—cisnohifeniI—4—iImeti —iiiwtx i—ρχπ .midina (Θ52 g5 β5Ό3 mmol) s ml de !MP!~ em 1 k·- ml de stanol são mantidos num tubo de Carius a 1 20 °C durante 4 d *l a s Η Depois da evaporação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de cromatografia flash < gel de silica (6© ,, 4€?~6'3pí?ii ^çà0Cl._,/CH^QH==¥5sS) =, λ! ul. _'*

Depois é processado directamente» é assim obtido 4-~amino“6~<n~ -butil )-5--<2* -cianobifenil-4-ilmetil >-2-metil- pirianidina5 que depois é directâmente processado»

EzmslnJLâi.

Partindo de 6--(n—butil >-5-í2' -cianohifenii—4-ilmetil >-2-metII“ 4-metiltia- piriffiidina e a sida de t.r ibut.il estanho, é obtido A-f n-butil 5-2--metil-4-met.il tío-5-t2' ~í lH-tetrazol-5-il )bifenil — 4-ilmetil3—pirimidina da maneira descrita no Exemplo í» Ponto de fusãos Í?ò°C”i78°C <a partir do acetato de etilop decomposição). 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo., como seguidamentes a) 6(n—butii>—4-cIoí-—5—<2'—cianobifsni1—4—iIraeti1>—2— -metil-pirimitíina í1gs 2566 mmal) e metanatialata de sódio Í0?21 g .1 2?92 mmal) si"o agitados em lô ml de 1 P3-dimetil-3?4?5,ó--tet.rahidro-2( 1H)— piristidinona è. temperatura ambiente durante 6 horas» A mistura da reacçaa é deitada em ri-,0 e extraída com acetato de etiio» A fase orgânica é lavada completamente com 1-1,0., •seca CNs-SO^} e evaporada no vácuo» A cromatografia flash {gel de silica íó©5 4©--ó3pm, hexano/scetato de etiio—4s 1) dá òCn-butil) — -5-(2'-cianobifen i1-4-i1meti1)-2-meti1-4-meti11iopirimid ina que depois è processado directâmente» £ÍllinaIa.JJ2.

Partindo de 6-ín-butxl )-5-\2/-cianobifenil-4-ilmetil )-2~etil-4—hídrox i- pirimidina e az ida de tribut.i Iestanho 5 é obtida ó~<n-butil)-2-etil-4-hxdroxx-5“C2r-ClH-tetrazol-5-ilíbifenil— 4

4-1 iineíti I 3-pirimxtíina da fflaneir s descrita ndv£«sY!;ijàt'o 1« Pum ta dí fusão5 235;:tC-237°C (a partir do isopropanol§ decomposição) « 0 material de partida pode ser preparada, por exempla como seguidamente se descrevei lo 1 b) dá 6—(n—butil > —5—(2' — drox i- pirimidina. aos e í gel de silica (6€j, 40-63 pai, ado directamente» a) ReacçSo de etilo 2~í 2' ”C.ianobifenil“4“ilmetil >-3--oo-heptanoa to coe propionamidina.HCl e metanolato de sédio em metanol da maneira descrita no Exemple -ci anobi feni1-4-i1meti1)-2-©ti1-4-hid γοκi purifi.cada por croffie.togrs11s Tlasf CH^Cl^/CH^.OH-38 s2> „ Depois é proct

Exemplo 16s

Partindo de 6—(n~butil)-5-<2'-cianobifenil-4-ilmst.

Li;· (2-hidro- (a partir de acetato de eti 1 o;; dí xietoxi>-2--metil—pirimidina e azida de tributilestanho, é obtida 6-in-butil )-4-· (2-hidroxistoxi)“2-"metil-5-C2'“( iH-tetrazol-5-i 1 >b~ ifenil—4—ilmetil3—piriaiidina da maneira descrita no Exempla 1» Ponto de fusãos 13S°C-173°C composição)= 0 material de partida pode ser preparado, por como sequ idamente se descreves a) 6<n~butil )-4-clor-5-í2' -cianobifenil-4-ilmet.il)—2— —metii- pirimidina C í& g, 2,6 mmol) á adicionado a uma solução de sódio (0,1.2 g, 5,3 mmol) em 2® ml de etilsno qlicol e a horas« Depois da tre o SC BllâtO tís □Δ s ev s p O Γ* sus na V S C UO t evaporação no etilo e H-,0 e 1Í vácuo« A cromatoq rafia flash í gs I da silica C NCH.-^Cl.-./CH-yOH^' dá. 6 (π—huti 1) -5- (2' —cianobif sn.i T—4—i Imeti 1 > —4— (2—hidroxietqxi) -2~ffletii-pirimidina que depois s processado directamente.

Exemplo 17 s bem i Imetoxi - 2-meti 1-pirimi dina © B. ΊΖ. id B. de tr ibu .til· esta .nha, é obti do è>- (n -butil)- 4-etox ic arboni lmsto v i - 2-metil CT . 12' · - (1H —tetr a1~ ZO1“ 5-il)bi fen i1-4— i1meti13 —pirim idina Γ ome um sól ido ama rf a da iisane ira des crita no * Exemplo X « α matéria 1 U e 11.=; {” tida pode :Γ prepar *5.0 Ci 1 . P Qf exemp lo como seguid emente s ;e rfesers VB ϊ a ) NaH (3 ' ? i 7 g , 5 5 6 mmo 1 ? 83 V .ca m á 1 ao (3Í~‘B. ÍÍICO } é adiei O"- nado a uma soluçáo Ú& \ Π ~but.il >-5~ i ••n í - cianobi f en : Í1 — 4—il mstil ’} ·- —4—h idroxi- 2—meti1~ pirimidi η θ. (11 0 Π B V? ? ? 6 mino !l) en? 50 ml de dimeti1formamida a a mistura de reacçlo á agitada à temperatura ambiente durante 3€> minutos. é adicionado bromoacetato de etilo ípois ae o noras» a mistura © evaporada no vácuo s o resíduo dividido entre o acetato de etilo e H^Q„ A fase orgânica é seca. com Na.-.SO,, e evaoorada no vácuo. A cromatoqrafia i ** flash í gel de silica -160 f 4€>—ό3μ:Γί, hexano/acetato de eti 1 o~4»1) dâ é(n—buti 1)—5- i 2' — cianobifeni 1-4—i 1 meti 1) -4-stoxicarboni ImstoKi--2-~inet.ilpirimidina que depois é processado directamente.

Exemplo iBs

Pa r t i n d o d e 5- L 3~ b r op> o~ 2' c i a n o- b i f en i 1 -4- i 1 me i i 1 ] - 2«L·- d i — i n - bu - til j-4-hidra1 ·. .1. p X Γ .1. fil X d X i! B. © 52ÍQ B. de tributilestanho 5-C 3-bromo-2' CIH—tetraHol-5- il ) 1— £3 X i Feni 1 -4- i 1 meti 1Ϊ -2 ò- il )-4-hidroxi-“pir.i.ffl.idina da maneira descrita no Exemplo ; obtido 1 ;on to

<> ' ί $ ’ de fusãos 222°C~224°C (a partir do isopropanoT/é‘ter dietílicog decomposição) » 0 material de partida pode ser preparado5 por exemplo coma sepuidamente se descreves a) 4-metil-2'-ciano-biíenil é adicionado a uma suspensão de AlCl-f (21 ,© g, ©s 157 mol) em tetracloroetaxío,, A mistura é aquecida a ó©°C, enquanto é agitada» A solução de bromo (2Θ,7 g, 13 mal) em 1©© ml de tetracloroetano έ adicionada gota a gota á solução resultante a 6©°C e a mistura da reacção é agitada durante 24 horas» Depois da adição de mais 6,2 g de A1C1_ e aquecimento a 7©°Cr, não é detectado mais nenhum extrato na cromatoqrafia de camada fina < tolueno)» A mistura da reacção é então esgotada com 2ΘΘ ml de HC1 concentrado, enquanto arrefece com gelo, e a fase orgânica έ separada s evaporada no vácuo» 0 resídua é dissolvido em acetato de atilo e a solução lavada com HCX e uma solução de carbonato de sódio, seca CnqSO^) e evaporada no vácua» A cromãtagr&fia flash (gel de silica íó©, 40-ó3pm, hexano/acetato as etilo=4sí>- dá 3-brDma-2“CÍano-4-ffletil'-bifenil que έ rscristaliaado a partir do ciclohexano» Ponto de fusãos í 04— 1 ’3é °C» b) Uma solução de bromo (5,6 q, O*©35 mol) em Ξ© ml de tetracloraeta.no é adicionado gota a gota a uma solução de 3-bromo-•-2-ciano“4-metil-bifenilo (8,9 g, ©,©33 mol) em 9©© ml de tetra— clorostano» depois da adição de peróxido benzoilo <0,1 g> e sob radiação de UV a 1©0~11©C‘C» Depois de 3© minutos, a mistura da reacção é arrefecida e evaporada no vácuo» A recrisfcalisação do resíduo a partir do acetato de etilo dá 3=-bromo-4-bromometil-2'--ciancr-bif e-ni Io, Ponto de fusão i52~i53°C„ ·· . - ,·'ι · c) Alquilação de 3- osíoheptanaata de e ti Io com 3-brama·-“4-bromoffietil-2'-eianD-bifenilo da maneira descrita no Exemplo la) dá 2-í 3-brofno-2 * -c i an o-bi fsn i1~4~ i1me tiI J-S-axo-heptanoato de etilo, o qual é purificado por meio de cromatoqrafia flash (gel de silica (ώθ, 40~63qm3 hexano/acetato de etiIo=9sl> e depois processado directamente. d> Reacção de 2- i 3-bramo-2' -ciano--hitsni l~4~i Imetil >~3~ —oxo-heptanoato e metanolato de sódio em metanol da maneira descrita no Exemplo !h) dá 5-C3-brDmQ™2'-ciano-bifeni1-4-11meti1J-—2,6-di-ín--butiI>-4-hidroxi- pirimidina, que é purificado por meio de croma tograf ia flash (gel de silica C &Θ,, 40·-63 μ m,, CH._;C 1 .-,/ΰΗ-,ΟΗ”93 s 2) ... Depois á processado directamente, iiitffiSlS-ISl.

Partindo de 5-Í3' -cianofaifenil-4-ilmeti 1 )~2?6~οχ~(n-butil 4--hidroxi“· pirimidina e acida de tribut.il estanho, é obtida 2,6-di—(n-butil)4- ·hidrdk i -- 5 ·-- l 3' -< lH-tetrazol-5-il Jbifenil — 4-ilmetil3-pirimitíina como um sólido amorfo da maneira descrita no Exemplo i„ 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo como seguidamente ss descreves a) 4-metiXfenIl-trimetil-estanho (5,9 g, 2Θ mmol), 3-icdobensoni trilo (5, D g 22 mmol) s tstrakis (trá. f eni 1 f os fano) paladio (1,16 g, i mmol) em 6Θ ml de o-xileno são agitados sob ref 1 uxo durante 12 horas. Depois de arrefecer ate à temperatura ambiente, a suspensão negra é filtrada e o filtrado é evaporado no vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo e a solução é lavada com uma solução de fluoreto de potássio em Ho0 (1Θ/=>, seca com Na.-,SQ^ e evaporada no vácuo. A cromatografia flash (gel 4

b) 3' -c: i an ο-4-me ti 1 -b i f en i 1 íl,8 g, 9.3 mm o 1) ? N- b romo~ succinimida (1,66 q, 9,3 mmol > e α,α'—azoisobutironitrílo (2Θ mq ) em 30 m 1 d is tetr ac: 1 ororae tano sã io agitados sob refluxo j horas . Dep sois da evsooracão da mistura d a reacção no resir.1 U O 0 disso1 vida em acetato de eti lo e a solução fi com H^O, seca (Ma^SO;, ) e evaporada no vácuo. A cristalização a partir do acetato de etilo/herano dá 4-bromomstilo-3'-ciano--bifenilo. Ponto de fusãos Ιθά-1β8°0. c) A1qui1açSo de 3-OKoheptanoaio de etilo com 4—bromo-me ti 3.--3' “Ciano-bifenilo da maneira descrita no Exemp] 2-(3' cianobifenil—4—ilmetil )-3-oxo-heptanoato de et.ilo = d e c corna tog r a fia f 1 aí 40·“63μ>τ·5 hexano/acetato de etilo—9s 1) e depois processado direc-tamen te „ purificado por meio ta no Exemplo la) dá a. to d-B etilo3 o qual é h ( gel de si li> ca (60? d) Esacção de 2-(3‘ -cianobif enil--4~ilmet.il )-3-oxo-hepta-no*ato uec com vaj.eraífii.dxne..Htx e metanolato oe sodio em metanol da maneira descrita no Exemplo ib> dá. 5—<3*—cianobifenil — -4-ilmetil)-2 5é~di“ Cn~but.il )-4-hidroMÍ- pirimidina, que è purificado por cromatoqrafia flash (gel de silica (6Θ5 4@—63pm? CH,-C 1 ^/CH..r0H=98?. 2) . Depois é processado directamente. E >; eiiip 1 ο 2Θ s

Partindo de cianobifeni 1— 3— iImeti 1)— 2,ò—di—<n—but.il ) — 4 - h i d r o x i - p i r i. m i d i n a e —Cn—buti1>-4—hidroxi—5 —-pir.tfãidina da maneira 185—187°C (a partir do azida de tributilastanho, è E2' — (1H— tetrazo1-5—i1)bifen o b tid o 2 3 6-~d i -1-3-iImeti1j~ descrita no Exemplo i. Ponto de fu.sãos isopropanol/éter dietí1icoρ decomposição) = . s. --¾.

-X -58- pode ser^pd^^ratios por exemplo Ο material de partida como seguidaments· se descrevas a) Reacçlo de 3-metilfenil-trimetil-estanha com 2--iodo~ benzDnitr.ild da maneira descrita no Exempla I9a) dá 2"-cxsno-S--metil-bifenila5 d qual é purificada por meio de (gel de silica (605 4@"~ò3qmn hexano/acetato de etilo=9si) e depois processado d i rec tsmente» b> ReaccSa de 2'-ciana-3—metil-bifenil com N-bromosu-ccinimida da maneira descrita no Exemplo 19b) dá 3-”bromoinetil-2'--ciano-bifenil5 o qual é purificado por meio de (gel de silica (605 40-ό3μιη5 hexano/acetato de etild=8sl) e depois processado directamentE-n c) Alquílação de 3-oxoheptanoatD de etilo com 3-bromo-metil-2'-ciano-bifenil da maneira descrita no Exemplo la) dá 2-C2"cianobifenil—3-ilmetil>~3-oKD~hepianoato de etilo, o qual é purificada por meio de cromatografia flash (gel de silica (6ΘP 40-63um, hexano/acetato de etilo=9si) e depois processado direc-tamen te „ d) Reacçlo de 2- (2'' -cianobi feni I—3-iImeti 1) -3-qkg--heptanoato de etilo com valeramidina-HCl e metanolato de sódio em metanol da maneira descrita no Exemplo ih> dá 5-(2"-c1anobi-fsnil-3—ilmetil 5-2r,ò—di — <n—butil)—4—hidroxi- pirimidina, que é purificado por coluna cromatográfica (gel de silica (60, 40—63pm5 CH^CL-j/CH-^GH-ESj2) . Depois é processado directamente,

Partindo de 0-12-< 2'-cianobifeni1-4-i1)eti11-2% 6-di~(n-buti 1)4- hidroni-pirimidina e acida de tributiles-t^njfe^o.é obtida 2,,6-di (n-butil }-4~hidroxí~5~C2~\2' - ( iB-tetrazoi-õ-il) bifenil-4~i-

Ponto ds •!e cif iln* 1> eti13---pi rimidina da maneira descrita no Exempli (a partir do isopropanol/acetato fusãos 2i7~218°C decoitipQsicSo)=

ΞΓίί) p .1 O 0 material de partida pode ser preparado, por como seauidamente se descreves

Uma solu ç ao de 1 itio bis (tr X i i i Crf ti Isil i 1) ~a»ii da em ano (1 M 3 T ^ .· 5 \J ml s 7,5 mmol> é adi C X onad im gota a gota ri i--> c 1 or eto de ma toKimetil X. u 1-Ϊ ** X *1* s ni 1—fosfónio f ,··; ^ ~s /

& U (TiB. B-Q1 UÇiâQ de 2‘ -ciano- -4-for ΙΠΧ I idroftirano é adiei cm a g3 75S mmol) em 25 ml de tetrahidrofursna à temperatura ambiente, Depois de 3© minutos,. uma solução de (15 Θ4 gs 5 m gota$ enquanto arrefece com gelo, e a mistura de reacção itada em ϊ 150 ml bo uma solução do cloreto da siiiániu satu.rad a. a traída com éter dií stilico,, A fase orgãni Câ é lavada com H.-,D ca com i Na^SO,) •ca evaporada no vácuo, 0 res i d u o é pu r i f i cado t? ir- X 1 X í” -5 6Θ ? 4Θ-63pm3 obtido 2 * “C] Lano—4—<2- essado dx rsctaments„ por meio de cromatografia flash (gel heκano/acetato de etilo=4sl). é deste modo obtido -ciano~4-í2-metoxietenil)-bxfenilo (8,2 q, 34„9 Ι^θ ml ds ác ido fórmic o (9571) e a suspensão ê ura ambiente durante 30 m i n u to s „ b\ so 1 uçaa onr 1,5 1 de H.-jO e a mistura â e: κtraida com ase organxca è lavada com uma sol LtçSo NaHuO^· tormaaa e dcl éter dietilic t J ϊ 3β. t Li CΆ O 3 r; SfíLcl l. nqSO^i 5 κ evaporada no vácuo o 0 r esíd UO é purif ii do por maio da croma tograf .ia f lash (gel de si X X C 3. 60 , 40-63 hex&no/aeetato de etiIo~2siK é deste modo obtido 2'~cianQ~4-(2-""uííQetxl) bireniIos c? ut e è depoxs ρ rci c e o s 3 d o dxrectc*ffsents«

Aft- uma solução de· 2 ••cianD"^·· i z-oxceii ι ί-οιτεηχια íí53 y ,, π , o mm d ι * em 5€> ml de metanol 5 enquanto arrefecia com gelo a era agitada» Depois da agitaçáo a Q°C durante 3® minutos? a mistura de reacçSo é evaporada no vácuo e o resíduo é dividido entre- éter tíietilieo fe l-LO» A fase 0 r q á nica é- ? **·$ . ... -J „ Vduã com i-L,0» seca í Na„tíUfl) e ev da no vácuo» C r orna toq r a f ,?| T k ash (gel de si ÍJLCci q he xano /acetatc i de etilo-1 j a * ) dá 2'-cian 0-4-(2 -hidroxietii>

UiTi.. nilOji que é depois processado directamsnte, a 10 d) N-hramosuecinamida ílj^à gs li mmol) é adicionado uma solução de 2'---Ciano—4-C2-hidrQKÍetil )—bifenilo (2 523 g5 mmol) e trifenilfosfano (2,9 g5 11 mmol) em 5Θ ml de CH^Cl.-, í 0°C, enquanto ê agitado» A mitura de reacção é agitada à tempera- tur a ambis nte aurante 1 z nc ira^ a depo Cro matogra fia flash (gel de si 1 ica 6€>, et i 1 o=4 ?. 1) dá 4-(2-broffloeti .1)~ 2' -ciano- a depois é evaporada no vácuo 1 de silic fflostil)~2' processado di rectasnente e) Alquilaçáo de 3-oxohisptanaa.to de etilo com 4-<2-bro-mometil >-2' -ciano-bif enilo da maneira descrita no Exemplo la) dé. 2-L2-(2'-cianobifsnil-4-il.)etil3-3-oxD-heptanaatD de etilo5 o qual έ purificado por meio de cromatogrsfia flash (gel de sílica <60s 40~63pns? haxana/acetato de etiIo==ésl) e depois processado d i rec tamente» dí Pea^-Çao ds 2”í2— C 2' —cianobifenil—4—il>etil) O DK O" ,0 de etilo com valsrami dina.HCl e metanolato de sódi da maneira uSS crita no Exemplo 1b) dá 5-E2—(2* -ciano- em metar

Ponto de fusáo bifenil-4-il)etil)-2,6-di-ín-butil)-4—hidroxi- pirlmidina, que é purificado por meio ds flash cromatográfica (gel de silica <6Φ? 4€>—63|j.m, CH,_C 1 ^/CH?0K=‘?555> „ Ponto de fusão5 166-167,:’C» 4

Partindo de 6~ (tv-butil )-5- (2' -cianobifeniI-4~ilmet.il 3-4-hidroKÍ-pirimidina e se ida de tri bu ti 1 es tan ho f é obtido ò-(n-butil >~4~ -hidroKi~5“t2'-<ÍH~tetrazoI~5~Il)bifenil-4-ilmetil3-pirimidina da maneira descrita no Exemplo Ponto de fusãos 215-219*0 <a partir do etanol§ decomposição)» 0 material de partida pode ser preparado„ por exemplo como seguidamente se descreves

Reacç-Mo de 2- (2' -cianobifsni1-4-i Imetil 5 -3-oxo-~heptsnoata de etilo com formamidina »HC1 e metanol ate* de sódio em. metanol d-a maneira descrita na Exemplo Ifa) dá 6<n—butil)-5-<2'-cianobifenil— -4-ilmetil)-4~hidroxi“pirimidinaa Ponto de fusãos 169-171*0 (a parti r do ace ta to d e etilo).

Exemplo 23s 6-( n-buti1>-5-(2f-cianobifeni1-4-ilmeti1)—4-metDxIcarboni1-2-met— il-pirimidina (3 3 0 o, v 7 „ 5 mmol) e azida de trihutilsstanho (12,46 g,, 37;i5 jumol > em o-xileno (75 ml > são agitados a 12©*C durante; 48 horas. Depois da evaporação da mistura de reacçlo no vácuos o resíduo é dissolvido em éter diet.i 1 ico;; e cloreto de hidrogénio á feito passar através da solução. 0 precipitado formado é filtrado e depois dissolvido numa solução de hidróxido de potássio 1N„ A solução é extraída com éter dietí 1 icc?, acidificada com -ácido clorádríco 2H e depois extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaCls seca (Ma^SO^) e evaporada no vácuo. A cromatografia flash (gel de silica (6®? 4Ô-63pm, CH7C1?/CH^OH/NHt=40s19s1) dá 6~(n-butil)-4-carboxi~2- -metil—5~E2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil—4- ilmetil3—pirimidina

Cponto de fusãos 12€?-122°C (a. partir do isopropanol/água) 3. exemplo 0 material -de partida pode ser preparado, por como seguidamente se descreves a) faí π-buti I) -4-c 1 or-5- (2'' -c ianobi fen 11 --·4-~ϊ 1 meti 1) -2- -metii- pirimidina (16,® g,, 42.6 mmol >,, tributi1-viniI-estanho <i4?9 mls 515l mmol) e dicloreto de bisítrifenilfosfato)paládio (II) (8,,57 gs 8,,82 mmol) em dimetilformamida <168 ml) são agitados a 90°C durante 2. horas» Depois de -arrefecer até à temperatura ambientep a mistura de reacçSo έ diluída com B„0 e extraída coísí éter dietílico» A fase orgânica é lavada 3 vezes com uma solução de fluoreic de potássio (18%). seca (Na^SO^) e evaporada no vácuo» 0 resíduo é purificado por meio de cromatografia flash (gel de silica (68, 48-63pmhexana/acstatc de etilo=3sl> e o produto è então recristalizado a partir de éter diisopropí 1 ico/he-xano, é assim obtida àí n~bui.il )-5-(2' •-cianobifenil-4-ilmetil )-2--metiΓ-4-viniI-pirimidina (ponto de fusãos il5-117°C)« b) 0 ozono é passado numa solução de 6ín—butil )--5-(2* ~ •-c ianobi fenil-4-iI meti I)-2-,T,eii 1-4-vlni 1—pirimidina (14,,6= g, 39,,7 mmol) em CH,?C 1 „ <275 ml) e metanol (275 ml) a -78':'C até que persista uma coloração azul» A mistura de res.cç'Ma ê agitada a “70’:'C durante mais 38 minutos e o argon é então feito passar através da mistura até- esta ficar incolor» Sulfeto de dimetilo (29 ml, 8,4 mol) e NaHCCU (8,5 q) são então adicionados» 0 banho de arrefecimento è removido e a mistura de rsacçSo é agitada à temperatura ambiente durante 12 horas» A evaporação da mistura de reacção no vácuo e a cromatourafis flash do resíduo (gel de silica 601 4Θ—63pm? hsx-ana/acetato de etilo-4sl) dá 6ír>—butil >-5-~ <2' -cianobifeni 1 -4-1.1 meti 1 >-4-formi 1 —2-meti 1 -pirimidina Γ.ponto de fusãos i14-115° Ca partir de éter diisopropí1ico)3„ e) Cianeto de sódio (5,81 g, 8,12 mol)* activaram dióxido de manganésio (8,474 mol) e ácido acético (2,= 4 ml) são ad ic ion ados a {.una so1uçáo de 6 <n-buti1) r— ϋ -í 2.' -cianofai fenil-4-il- metil5-4~for •mi 1-2- -meti 1—pirimidina (8,8 9j ê„024 mo1) em metanol (135 ml) e ss-ndo formada a suspensão & agitada -5. tsffi pera tura 12 horas., filtração da mistur ambien te duran te reacção lie-poxs o a o filtrado é evaporado na vácuo s o resíduo é dividido entre o acetato de etilo e uma solução saturada de Na.HCOT» A fase orgânica é la.v3.da. com uma solução saturada de NaC 1 ? seca (Wa.-.SOj-.) .£» “Ύ e evaporada no vácuo ·, A cromatoqrafia flash (gel de silica (6Θ, acetato de etilo= 2 s 1)-4-mei toxicarbon xl dá 6 < n-fauti1)~5~(2'~c iano— -metil-pirimidina ;i que depois é processado rfirectamente«

Exemplo 24 s

Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneire id@nt.ica á descrita em um dos exemplos anterioress ò-Cn-hutil>~4-etil-2-metil-5-E2'-<lH-tetrazoI-5-il>bifeniI-4-ilm-etilj-pirimidina, 6-(n-butil)-4“eto>{icarbanilo~2—metil-5-[2'~(IH-tetracoI-S-ii)foif-sn i 1 -· 4—i 1 me t. i 1 3 —pi r i m i d i n a s

6-ín-butiI > —2— < tert«-butil)-4-h.1 dr□ ;·;i-5~L2' -í iB-tetrscol-S-il) bi-f en i 1 ™4 - i 1 me t i 13 -p i r i mi d i n a H 6~ (n-buti 1) ~4—ms-rcapto—2—meti 1— 5— C2' — C1H— b s ΐ r a z o .1 — 5— i .1) bif eni 1 — -4~i 1 meti 13 -pirimidina, 6- (n~but.il )-4-metanQssulf anil~2~met.il-5~C2' ~ C iH-tetrazal-b-il) j f en i 1 ~4~ i 1 me t i 1 3 ~\a i r i cu i d i n a

•í ÍH ά™ í n-buti 1) -2-me ti I ~4~su 1 f amai 1 fenil-4-iIme111]-p i r i mi d in a 5 s_y .etrazo I -b-i 1) bi~ 6-Cn-butiX)-2-inet.il-4”metilamiHO-5-C2' -í iH-tetrazol-a-il) bi fenil-4“ilmstilD-pirimidina, 6-<n-fauti 1 > —4—metanassu 1 f oni 1 aisinc-2—meti 1 —b— t2' - < 1 H-íetraso 1 -5— xl}faxfenxl~4~xlmstilj~pirimidina5 4-aeetilaminD-6-i rr--but.il)-2-metí l-5~l2' -< IH-tetrazal-S- il)bi-f enil-4~ilsr,sti 13-pirifnidina r, á-(n—but.iI) —4—etoxicarbani1meti1—2—meti1—5—C2' - ( ÍH—tetrazal— 5— ii) hifenxl-4--11 me til 3-pxrimidxna ? ê-(n-buti1)-4-carbaximeti1-2-meti1-5-C2'-í ÍH-tetrazol-5-i1)bi f enil-4-ilmatil j-piriinidina ,= 6-(n™buti1)-4—hid roκ ima t i1—2—meti1 f e n i 1 - 4 - i 1 ros t i 1 3 - ρ i r i m i d x n a,, S-C2'-<1H- 31 il)bi— é>-(n-buti 1) —4—metoKimeti1~ 2—inetil— b—l2' — ( ír-f—tetrazal— 5—xl )b.i— fenil-4~ilmetilx~pirifflidinas — ( ÍH-tetrazol—‘a—il )faifsnil~4—ilmeti- 6-<n-buti1)-2 5 4-dimeti1-b 13-pirioiidina ?

J 6—(n—bu til) — 13 - p i r i m i. d i rs meti 1-5- -f.2” -í 1H- - Ϊ" - u. •4—ácido f ostõnic :o t r a 1)bi feni1—4—i1meti— V ·Η

-C2' -hidraKi· H- te tr-s só 1 -5- i I ? b i f en i 1 -4- i I ο κ i 1 ·~ p i r i ai i- tíina3

"íliSI •í 1H-

:etrazD i 1) bif sni I”4~i 1 tioj-pirím·” idina. 6-< n-buti1 )-4--CõrbOKln;£toKl-2~fflsti l--5-L2' - (IH-tetrazei-5-i i~ )hiíeniI-4-ilmeiil3-pirimidinas 6- (n-buti i ) -4-eto;-; icarboni 1 n;ati 1 airiIno-2-jTísti I -5- 12' — ( iH-tetrazol — -5-i I) bi f en i I -4--i I meti 13 —pirimidina f 6~(n-butiI>-4-carboKimetiIamina—2-meiiI-5-E2'-í íH-tetraza1-5-i1-)bifenil-4-ilmetil3-piriffiidina5 j p Λ Ο .·αΓ,7 g ejíe/np íq

Comprimidos contendo cada um Ξ& mg de ingrediente estivo, por 2 5 ó-di- (n-buti i ) -4—h.i.d ro;-; i-5- C 2' - (iH— te trazo 1 -5—i I— )bif«nii—4—iImoti13—pirimidina, são preparados como se descreve seguidamentes

Comoosiç'Mo í para íΘ„ £hIh3 comprimidos)

Ingrediente activo

Lac tose

Q

Amido de batata

LrS & a c x π a

Ta I c d

C.s teresto uB mauneSZQ

DióKido de silicone (a 1 tamen te d ie-perso)

i y s tí g 2ô 9 0 g

Etanol q„s = 0 ingrediente activa é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata e a mistura é humedecida com uma solução alcoólica de gelatina e o granulado passado por uma peneira-Depois de seco, o resto do amido de batatao talco, o estereato de magnésio e o dioxido de silicone a1tamen te disperso sao adicionados e a mistura é prensada em comprimidos cujo peso e 1455® mg e contém 5Θ5& mg d e i n g r e d z e ri r.e actlvo e s e se desejar pode ser provido de ranhur as separadora· s para melhor ajustamen to da dosagem-

Exemplo 26s

J

Uomprimidos revestidos de goma laca contendo cada um 1Θ® mg d« ingrediente activo, oor exemplo 2,6—di—ín—butil )~4—hidroxi—5— C2-’ "(1H~1 e t r a z o 1 - O- i 1) t'ifenil-4-ilmetil j-pirimidina5 preparados como se descreve ssguidamentes podem

J

Composição para comprimidos)s Ingrediente activa iθθ,, ΘΘ g

Lactose 1 r, yy g

Q

Estereato de cálcio

HidroKipropilmetileelulose g q·

Soma laca Água

Uloreto de meti leno 0 ingrediente a.ctivoa lactose e 4Θ g de amido de milho são misturados e a mistura é humidifiçada com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (enquanto aquece) e granulada, Qs grânulos são secos e α restante amido de milho, o talco e o esiereato de cálcio são adicionados e misturados com grânulos, A mistura é prensada em comprimidos (pesos 28Θ mg) e estes são revestidos com uma solução de hidroxipropilroetil-celulose ε o cloreto de metileno-goma laca (peso final dos comprimidos cobertos com goma laca s 2B3 mg).

Esemolo^Zi.

Outros comprimidos e comprimidos revestidos com goma laca contendo diferentes compostos de fórmula I ou seu. tauté-mero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I5 por exemplo de acordo com um dos Exemplas í a 245 pode ser preparado de uma maneira idântica á descrita nos Exemplos 25 e 26,

Claims (1)

1. X

   em que um aos radicais K, , R_ e R_,. é um radical hi.drdcarbοnetc alifático insubstituldo ou substituído por haioqénio ou h.idro— o segundo dos radicais K1 , R._, e Rv e o radica' -W {-m f" £4 í“f £4 d 4--- ----- ----- independentemente un do outro são haloqénio, aciíi h i d r oc a rbons to aromático, carboxila livre, esteriticado ou amidado, ciano,, BO_B, FO„H._ , PO_,.R_-,, S—tetrazolilo, sulfamoilo insubstituído ou substituído, acilamino ou -Zr-R' , em que Z, è uma liq-açSo ou é 0, SÍQ) ou NÍR), R' é hidroqénio. ou. um radical ~ · ui ~ hidrocsrhoneto alif ático-, não interrompido ou interrompido por 0 ou ÍS0> e insubstituldo ou substituído por haloqénio, nidroxilo* amino insubstituldo ou substituído ou carboxilo livre, esterifi- um raoicai .t.j_ R,, R„ s R .midado, Rí é hidrogén io o u um radie a1 ?· í i d r o c a rbons t o e Π5 Sm cada c aso é 0, 1 ou 2, e o terceir o dos radicais 7, é a g rupo d a f-órmul a (

   na qual έ alquileno? 03 5(0) „ ou NÍK) ? R._ é carbQKilo, ha.Ioçis—· noalcanossulfonilamino, SO-,Η, ΡΟ,-,Η—, PO—H.-, ou. 5—t.strazoIi 1 o =. R é hidrogénio OU u m r a d i c a 1 hid r o c a r h o n s t. o al if é. tico , m é 0? 1 ou 2 s os anéis Pí 0 B independentemsnts um dt 3 outr O são insutetituidos ou substituídos por haloQénio , uni radical liid roçar bons to alife. tico, que è nlo interrompido ou é interrompido por 0 e insubsti- tu ido OU %··' ubs ‘r i tu ído por h.idf -oxil O ou haloq éni o, hid ΓΟ > : i 1 o pus é li V Γ* 0 DU 1 __ i T i c ado por um á 1 C :oo .1 antái ico 5 çar ΌΟ>·. ilo qus sí 1 x vre. , es t eri f ica do ou. amidí ido ou 5“t.8*cr azo li lo. OU ond s for ap Γ Q Vj |· -iad O Um BBU ta.i.· itomero, em ca da caso na t oriiis li .vrs ou na Y O riíia de Έ- >B11 f car acat :erizado por compreende rs , ? a ) num CDs»p-QSTD D8 Tu/r*iííU

   ou. uír seu. R ’ ε κ1 t tautómera e/ou. seu sal, r é o arupo da fórmula O uai unt dos radicais R' (

   em que L ê um radical que pode ser convertida em e os outros J, ' *-J * dois radicais têm significados de Rj, R.-, ou diferences do grupo da fórmula. Ia, convertendo X, em Rc, ou b) se fazer reagir um composta de fórmula 0

   nila) na qual X0 é carboKilo nSo modificado ou funcionalmente modificados com um composto de fórmula MH ir C—NH.-. flllb) *·? .ii ou um seu. sal s e em cada caso, se se dese jar „ convertendo um composto de fórmula I obtido de acordo com -o processo ou por outro modo ou um seu tautómero, em cada caso quer na forma livre ou na forma de salr, num outro composto de fórmula I, ou um seu tautómero, separando uma mistura, de isómeros obtida de acordo com o processo s isolando d isómero desejado e/ou convertendo um composto livre de fórmula Σ obtido de acordo com o processo ou um seu. tautómero num sal, ou convertendo um sal de um composto de •71-

   fórmula I obtido de acordo com o processo ou. um seu. tautómero num composto livre de fórmula I ou um seu tautómero ou num outro sal» 2ã» — Pf ocessi pre para LÇâ D de Uífi CDnipOS Ru R2 R-r é alqt s i. 1 o ii inf ΘΓΙΟΓh em cada C B. SC ou hidr ΌΧ ilo. am cada le acordo com a reivindicação i para a de' fórmula I ;i sm que um dos radicais alquilo inferior, alquenilo inferior, ou. alquinilo caaa caso insubstituido ou susbtituida por haloqénio ou hidroxilo, em cada caso cicloalquilo ou cicloalceni— lo de 3 a 7 membros, fenilo-alquilo inferior, ou fenilo-alqueniio inferior ou fenilo—alquinilo inferior, o segunda dos radicais R, R.-j e Fu a o radical R^ em cada caso independer?temente um do outro é haloqénio,, alcanoilo inferior, fenilo iixsubst.itu.idq ou. susbti-tuido, carhoxiio, livre ou asterificado por um álcool que é derivado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo nf erior- -alquilo interior, slco xi alcoxi inferior -alquinilo infer ior, amina é insubsti tuitío» mono— ou disu -a1queni1o in fer1or ilo no qual o grupe por, independente-menta um do outro, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo-alquíIo inferior, ísnilo-al--quenilo inferior ou. fenilo—alquinilo inferior ou é dissu.bstitu.idc? por alquileno inferior ou alquilenoxi ínferior-alquileno inferior, ciano, SO^H, Ρ0._,Ηο, PO^.H„, 5-tetracoIiIo, sulfamoilo, em que Zé ums 1 in^r-Sp ou 0» 3 í 0 ’* qm ÍM (.R > „ R ' é. 1 ---..1 - m 5 alçaria inferior sulfamoilo, dx-alçano inferior sulfamoilo, alcanoilo inferior amxno, faenzoxlamino insubstituido ou substituído, alcano inferior sulfonilamino, halogeno-alcano inferior sulfonilamino, hanzenossulfonílamino insubstituido ou substituído ou. — Z.. ~R i hidrogénio ou alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi infsrior-alquilo inferior, alcoxi ínferior—alque nilo inferior, alcoxi inferior-alquinilo inferior, alqueniloxi infericr-alquílo inferior, alqueniloxi inferior-alquenilo inferior, alqueniloxi inferior—alquinilo inferior, alquila

   inferior—'tio—alquilo inferior, —alquenilo inferior ou —alquinilo inferior, alcano infericr-sulfinil-alquilo inferior ou -sulfonil--alquila inferior, alquenilo inferiot—tio—alquilo inferior, -sulfinilo-alquilo inferior ou -sulfanilo-alquilo inferior, ou a. 1 q u i n i 1 o i. n f s r i o r -1. io-alquilo in í erior, —s υ. 1 í i ri i 1 —a 1 q u i 1 o inferior ou -isulfonil-alquilo inferior, em cada caso insubstituí— do ou substituído por hidroxilo, halogénio, amino, alquileno inferior amino, alquilenoxi inferior-alquileno inferior amino, alquilo inferior amino, alquenilo inferior amino, alquinilo inferior amino,, fenil-alquilo inferior amino, f eni I-alqusnilo inferior amino,, fenil-alquinilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, N—alquilo inferior—M— fenilo-alquilo inferior-ami-riOj tíi(fenil-alquilo inferior)-amino, carboxilo livre ou sstsrifi·· por um éi U DQ1 _E______ izd Γ i vad O de alqui J.O £ n T 0 r ior, ai í :juen ή lo JL Oí , alquirt i •j · iCÍ 1 nfer ior, a 1 c oxi irrf sn or ... alqui 1 o irr feri ur, x in ferior- â j. que n i 1 o x n í er ior ou a 1 coxi 1 π τ •pi y ior —a 1 i quin i 1p ior, ou car Ό a/noi 1 o n o qu 3.1 o grupo a mino -Λ •j í-ι BLí .bs fc i. tu ído ou ou di-sub •3 ti tu ido por $ in depende n-tesne n m do out Γ O alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fertil--alquilo inferior, feníl-alquenilo inferior ou fsnil-alquinilo inferior ou dissutostituído por alquileno inferior ou. alquilenoxi inferior-alquileno in ferior, R ê h i d r og én i o , alquilo inferi! Df r. alquenilo inferiar ou alquinilo inferior e m é Ôj 1 ou 2, e D terceiro dos radies sis R1 , R-2 & R_ ê o grupo de fórmula Ia, ns qual Z._t έ meti leno. alquileno inferior, 0, S í 0) ou NCR), R.-ΠΪ · o & carboxilo, halogenoalcanossulf onilamino, BO-JH, , PQ_J.-1.-5 ou S-tetrasoIilo, R é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou. alquinilo inferior, m é. O, 1 ou 2 e os anéis A e B independentemente um do outro são insubstituídos ou substituídas por halogénio, por alquilo inferior, alquenilo inferior, alqui-nilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior— —alquenilo inferior, alcoxi inferior—alquinilo inferior, alquenii-oxi inferior—alquilo inferior, alqueniloxi inferior—alquenilo inferior ou alqueniloxi inferior-aiquxnx^^aL^n-terior 5 que è insubsiituido ou substituído por hidroKilo ou haloqênio, por hidroxilo, por alcox.i inferior, por alqueniloMi inferior, por carboKilo o qual ê- livre ou esterifiçado por um álcool que é derivado de alquilo inferior, alquenila inferior, alquinilo inferior, aicoxi inferior—alquilo inferior, sIcokí inferior-alque-nilo inferior ou aicoxi inferior-alquinilo inferior, por carbamoi-lo no qual o grupo amino έ insubstituido ou mono-·· ou dissubsti-tuído por, indepandantemente um do outro, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenil—alquilo inferior, fenil--alqueni lo inferior, ou fanil-alquinilo inferior ou dissufas-ti tuido por alquil.eno inferior ou alquilenoxi inf eríor-alqui leno inferior, ou por 5-fcetrazol i. lo, sendo os substituir tas aromáticas em cada caso insubsiituídos ou substituídos por alquilo inferior, aicoxi inferior, haloqênio, trifluorometilo a/ou hidroxilo, ou onde for apropriado um seu tauté-mero, em cada caso em forma livre ou em forma de sal» 3§= - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R1 é halogènio, carboxilo, livre ou esterificsdo por um álcool derivado de alquilo inferior ou aicoxi inferior-alquilo inferior, carbamoilo, ciano, ΡΟ-,Ην,, 5-tetra sal i. lo, aiesno inferior sul f amoi--lOj alcanoilo inferior aflíino, alcano inferior sulfonilamino ou -Z, —R, em que Z, é uma llqaeáo ou é 0,5(0) ou N(Rí«R* é hidro— génio ou alquilo inferior ou aicoxi inferior-alquilo inferior, em cada caso insubstituido ou substituída por csrboxila, aicoxi inferior carbonilo, aicoxi irtferior-alcoxi inferior carbonilo ou hidroxilo, R é hidrogénio ou alquilo inferior e m é 0, í ou 2, é o grupo de fórmula. Ia, era que Z.-, é metilena, alquileno inferior, 0, S(0) ou NCR), R é hidrogénio ou alquilo inferior, ra é β, 1 ou 2, ê carboxilo du 5-tetrazoIílo, e os anéis A e B independentemente um do outro são insubsti tu idos ou substituídos

   por halogénio* alquilo inferior* alcoxi TilTérior, aicoKi inferior carbonilo ou 5-tetrazolilo* RT é alquilo inferior ou. alquenilo inferior* insubstituído ou substituído por hidroxilo ou halogénio* e é alquilo inferior,, ou onde for apropriado um seu tautómero, em cada caso em forma livre ou em forma de sal,. 41» -·· Processa de acordo com a reivindicação 1 caracte--· Γ "i. £ -5. ui O pOÍ"-* se preparar um composto de f órmula I . em que K_. é i halogénio.. tendo em particular um númei Ϊ t-í atómico inferior a 35* carboKilo, alcoxicarbonilo inferior * ΡΠ |~j ^ (j 5—tetravô!ilo* a. x c an o 2. x 0 inferior amino* alcano inferior su 1 f on i 1 amino * hidrogé- nio* alquilo inferior., alcoxi inferior-alquilo inferior., carboxi-—alquilo inferior, alcoxi inferior carbonilo—alquilo inferior* hidroxi-alguilo inferior* hidroxi-alcoxi inferior-aiquilo inferior* hidroxilo*· alcoxi inferior* alcoxi inferior—alcoxi inferior* carboxi—alcoxi inferior* alcoxi inferior carbonilo--alcoxi inferior* hidroxi-alcoxi inferior* mercapto* alquilo inferior tio* ai cano inferior sulfimlo* alcano inferior sulfomlo, amino* a1qui1o in “F 2.01~ a iT‘ ? . η o '· ou d i~a 1 qu i. 1 o ferlor amino* R2 ύ o gru pe da fórmula I a * em Π! US z„ έ metileno OU a 1 q u i 1 en o i n f 0 Γ i ar h 0 ou hl)j} jii m 0, 1 ou 2 ? á ca rboxilo ou 5- tetrasolilo e as anéi ,s A e j.da caso contendo em particular não mais B independentemente um da outro são insuhstituídas ou substituídos par alquila inferior* halogénio* tendo particularmente um número atómico inferior a 35* ou alcoxi inferior* R_, é C* -C__ alquilo a RA é alquilo inferior* as estruturas parciais designadas por !iinferior-’ em do que 7, de preferencia não mais de 4* átomos de carbono* ou onde for apropriado um seu tautómero* em cada caso em forma livre ou em forma de sax * 51„ — Processo de acordo com qualquer das reivindicações I a 4 caracterisado por se preparar um composto de fórmula I * em que é um qrupo da fórmula

   (Ib) uU. Onds for SprOprisdo U1T1 '—.vU tau tòiiKfu, tesm CSda v Sv-c «sTs f i.J ΓΓΓ!·::ϊ 1 ívtíí ou na f cr ma de i Si - P'rocei teriz ado por se prep na.i o ρ án i o tendo um i 3.1 C O H j. X rsf eri or tendo inf er xor -a 1 cò )í X inf er: em ca da porca O a 1 c d κ x ma is do ou© 4 átomos não m a i H-* do 4 ue 4 átoi tendo π a o ma i s de 4 X ΓítST ior ? R, á o grupi rrucesso Cjte; ámt uO COus S r eXVXi suXv-3ÇaO x5 C-SfâC u~ tiiTi cor;posto da. fórmula ϊ nSlo ma 13 do que 4 áttumaí 35 ? h i d r o >; i 1 o, ; carbono, alço;·;! 4 átomos carbono rsf prinr iT-nrSn nSn aiquilo ιπτεποr siarno cendo d inferior amino a pcsrção alquilo ufcf lot muid jl>( cifí uu&r i._. é meti 1 sno, R.,- é carboxxlo ou, em particular.. 5-tetrazolila s os anéis A e B são insubstituldcs, R_, é C^~C'7 alquilo, em particular C-C._ alquilo a ri „ & alouilo inf erior tendo não iwais de 4 átomos de carbono, ou onde for apropriado UsTs seu tautómero, em cada caso em forma livre ou era forma de sal=. no ou d, i-alquilo .inferior BI carbono em cada. porção a lqi I b = em que Z„ é rffB "C X 1 ΟΠΟ t: R, .a _ — Processo de acorde cosa a reivindicação 1 vara rxzado por ss ρ re ρ a r a r u, m O Oifi pOtõ 0. o d 1 for mu ia í em que R ϊ 1 !· d Ϋ ϋ í‘í X 1 O í{ J": r·, é o grupo de f órmula i. d ^ em que Lr;, é mefcx leno, 5-tstrazolilo e os anéis As B são insubstituic alquilo e Re é átomos de r

   carbono 5 ou onde for apropriadi forma livre ou na formai de sal 8ã, ·· Processo de acordo com a reivindicação 1 carac te-- se preparar ó-ín-Butil>—4—hidroxi—2-metil-S—C2*-<ÍH~te-trazol—5~iI) bif sni 1 1 meti 1 j pirimiaina ou um seu tautómero e/ou. seu sa1« — t e tr azol-5—i1}bifeni e/ou seu. sal» V S „ P f- rjr es rizãdo por se preparar d-s acordo C D:T: a Γ9 4*—Hxd rο V· i-2 ·~Ίϊί81X1 *~0' -ò-i n-propj -4—ilmetlI3-pirimidina ou um s 3 o 1 carac te· Íl -5-C2'· “( Iri eo tautómer 10i„ — Processo tíe -acorde terizado por se preparar 6~-<n-Bi -l 2'-Ci H-te trazol--5--11>bifeni1-4™11metil3-pirimidina ou um seu tautómero e/ou seu sal» 11§* - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac-por se preparar Οχ \n butxl) 4 fiiorco-íx—ο—-E.Z —* í IH—ce—- trazol--5-11)bifeni1-4- ilmetil3-pirim.idina ou um seu tautómero e/ou seu sal» 12ã» — Processo de acordo com a reivindicação 1 carac-terisado por se preparar ó-ín-Butil )-4-clor-2--metil--5—Ε2'--ί iH~te— trazol—5—i.1) bifenil—4—ilmetil 3—pirlmidina ou um ssu sal» J bm a rei. vxi idi. cação I ca rac 1)- -4—h j «j j-~Q v x — *2“ \ η ρ ropil ) *“5' ios» — rrocesso o.e acoroo com a raxvxnaxcaçâo ι carac-terisado por se preparar 6—Cn—But.il >—4—metoxi—2—smet.il—5—E2'— C ÍH~ -te trazol-5-.11) bif anil--4-ilfflet.il j-pirimidina ou um seu sal» 14-i. — Processo de acordo com a reivindicação í carac· :.er.izado por se preparar 6-(n~But.il )-~4~<2~-ffietoxi-eto>;i>-2~ffletil' 7 /- :ν :.strazoi-

   ) hifsnil-4-xImetil] OU UÍS \Ζ-£. I u 15§ = - Processo de acordo coo a reivindicação 1 carac-terizado par se preparar 6—(n-Butil )-4-dimetilafflini3-2-metiI-5-C2' 16ã. - P rocesso d e acor do com a rei vi nd XC-ScSo 1 carac ·*· por Ξ le pr £?p*:S Γ*·ΗΓ’ ώ - •Cr i~But x i )-4-hxd raxi- 2~ X O pi 1-5-C2'— azol- •5-i 1 )bifeni 1- 4- -ilms ti 1 3-piri midin a OU u. m sou. e/oc i seu : sa 1 „ 17â« ~ Processa de acordo coe a reivindicação 1 carac-ierxzado por se preparar 4—Arnino—ò—Cn—but.il) —2—«retil—b—C2‘ — ( 1H—te-tr'azol-5-il>bifenil-4~ilmet.í I3-pirimidina ou um seu tautómerc e/ou seu sal. IBâ. — Ftulsssq de acordo com a rei vindic £\C c&O i carac- terizado por se preparar h~í n-Butí1) -2-metil- ·4"*ϊΤγ3 t,i. 1 i- 2 i V ab U 5-E2'-< ÍH —te t. r a z o 1 -5-il} bi feni1—4—i1meti1j—pi rimidina CXU bp· -****' C 1 u 19§, — Processo ds acordo com a rei vindicação 1 carac- terxzado por se preparar h—(n-Buti1 } —2—&t.x x *“ ·ώ|.— HÍ5^| Y~ oxi-5 -C2'-C1H- -tetrazol —b— x 1) o x *ren x 1 a· x 1 me ti 11 — px ΓΜ mxdx ns ou um seu t aucomero s/ ou seu. sax = . — Processo ds acerou coni a r exvindxi.a^.áo 1 Ccsra%_· terizado pior se preparar 6—(ri—But.il )—4— (2—hidroxi—stoxi > — 2—met.il í lH~ts-trazol~5-iX) bif enil-4-ilir.stil 3-pirimidina ou um seu sal Processo de acordo com a reivindicação 1 carac te-rizado se p Γ & YJ 3. Γ B Γ*

   C 3. Γ* S\iZ 22S = — Processo de aco r do teri sado ρΟΓ B e preparar è-Cri -But -tet. razol -5--· 11 ) P .1 t en x 1—4— xlme til J ~"θ: 23â - Processo de δ CDr .λ ú LJ ter i za.do por se preparar C3 (ri-But. ^ r *-y * - i 1H- tetra zol-5-il)bi i* b n x 1-4- ilí s a 1 = 24§» - Processo ÚB' acor do teri .iâdo por s e preparar — ( Γ» —But il -£2' — \ i H~- tetra 7. P1 “Ό” X .1 ι P X 7* Sft X 1-4- ilí taut òmera : e/ou seu. sa 1, 25^ PrOCBSSO de acor •do teri sado por s e preparar 6— i n -But 11 -tet rasol vJ 2 j. )Pi ΐ enx1—4— x I fí.s tlX i J P e / ou. SBU 3¾ X s de acordo com a reivindicação i carac- Lndicaçao ti1j-pirimidina ou um seu ju um seu c c; rsL icíU tofiier o jí. *—* t* teri zado por se -C2' ~C iri -tetras. S-3.1 „ 27â= cr i sado OCH” 6ã„ — Processo acordo com Γ51 Vind !_ 3l 30 I arar ia ou um seu Processo de acordo com a reivindicação terisado por se preparar ácido 6-in-But.il >~2~metiI-5~C2r -í 1H—te~ trasol-5-ί1) bif enil-4—ilmetil 3“OÍriniidina-4-sulf ónico ou um seu λ c ar 3i_· sai»

   28ã« - Processo de acordo com a reivindicação í carac-terizado por se preparar é-ín-Butil >-2-jnetil-4-sulfamQÍI~5“E2'--(lH-tetrazol-5-il>bifenil-4~ilmetil3-pirimidina ou um seu sal. 29§. - Procssso de acordo com a reivindicação 1 carac-terizado por se preparar 6-ín-ButiX)“2~metiI~4“ffie tilamino-5—C2'--í lH-tetrasol-S-il }bifenil-4~iln5etil 3-pirimidina ou um seu sal. 3®§. - Processa de acordo com a reivindicação 1 carac-terizado por se preparar 6-in-Buti 1)--i-mstanossu 1 foni 1 amino-2-mB-til-5-L’2'' ··( 1H— tetrazol-S-il) bif eni 1—4—ilmetil 3— piriutidina ou. um seu sa1« 31ã« - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac-terizado por se preparar 4-Acetilamina-o-<n~8util >-2~ír.st.il-5-C2' --(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil3-pirimidina ou um seu sal. 32â» - Processo de acordo com a reivindicação '1 carac-terizado por se preparar 6-<n-Butil)-4-etoKÍcarbonilmetil-2-metil -5-C2’—í lH-tet.razol-5-il )bifenil-4~ilíRstil 3—pirimidina ou um seu sal . 33â = - Procssso de acordo cosi a reivindicação 1 carac-terizado por se preparar 6-ín-Buti 1 >~4-carboKÍmetil~2-cnstil-5-r2' -<lH-tstrasol-5-il>bifsnil“4-ilmstil3-pirimidina ou um seu sal. 34ã» - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac-terizado por se preparar 6-(n-But.il)™4-hidroMÍmetil-2-metil“5-E2í -(IH-tetrazol -5-il) bifenil™·4—ilmetil .3—pirimidina ou um seu sal» 35ã. - Processo de acordo com a reivindicacio 1 carac-terizado por sa preparar a-(n-Buti 1) -4-metD>;imeti 1 -2-meti 1 -5-l2·' --vlH-tetrazDl“5-il)bifsnil”4-ilmetil3-pirimidina ou um seu sal.

   57ξ = — Processo de acordo com a reivindicação i carac~-terisado por se preparar ácido 6-ín—Butil)-2—metil—5-C2'—<ÍH—te-tra2ol-5-il)taifenil""4'~iXmetil3~piriniidina~4~fosfónico ou um seu sal. Processo de ordo com a indicac 1 3Bi - Processo de acordo com a rei vi ntíicsçlo i cara L. OS ri. zado por se preparar 6-in-But.il 5 -2-meti H··* ! 4¾ ! íH-tetrazdl -5-i l)-5 — E 2' ** < 1H-tetra iZol-5-il)bifenil-4-i ImetilJ -piri midirta ou um seu sal = a preparar 4-HidroK.i-2-met iloKiS-pirimidina ou um seu ter 12adu pOr —il) bi fértil- *—i — l. ^ rt v. e *5 vã £ Q i> o :utéissro e/ou seu sal = 40a n ’p" f ’ O Cl to Ή-—-Ld OS âuun du. c Οϋί B. re i v 'indicação i carac- isado por se preparar 4-Hid roKi -'/•"me til- •Õ--E2' -í 1H- -tetrasol™ il)bi f en i 1 -4--il tio j-pirimidina QU Uffl seu tau tômero e/ou seu si 4 1 ia —* Processo de sc ordo com a reivindicação Λ rli“l V-5. -_s por se preo B. r~ *3. f”* ò "** C Γ*ί “ Butil >—4--carboKimetoK i-2 í 1H- “tirítrSZO 1-5-il)bifen: [ 1 — 4-iImetilj—pirimidina ou car meti 1 -L2 sal :om a reivindicação 1 caras 42âu- - Processo de acordo terizado por se preparar 6- (rr-Buti 1}—4-~eto:·;. icarooni I meti 1 aíiiino--2—meti 1-5—C2' lH-tetrazol-5-il >bifanil-4~iImetil J-pirimidina ou um seu. sal *

   441» “ Processe de acordo coo a reivindicação í carac— tsriçado por se preparar è—<n-Butil>—4-efcil-2~s$atil-5—C2' ~í t r a 201---5- i 1) bi. f en i 1 “4·~ i 1 me ti 13 - d i r i mi d i na ou um seu sal» n Processo oe acordo com a. rsiv iodacscao 1 carac. terisado por se preparar 6-(But-l-en-4-i 1 }-2-<n-buti 1)-4—hidroKi-~5“C2'-{ IH-tatrazoi-S-i 1} bifenil--4-ilmetil J-pirimidina ou um seu w cã Li t ò(Íí 0 i"* O S / OU 30Lí *Ξ>8ι X g 461« - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac-terizado por se preparar 'S—L3—Bromo—2’—ííH—t-etrazDl—5—iI)bifsnil — ~4~ilmstil3-"2s6-di-Cn-butií )-4~hidroKÍ~pirimidina ou um seu tautómero s/ou. seu sal» 471» - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac-terizado por se preparar 2s6-Di--(n-but.il}—4-hidroHÍ-5-T3' ÍH~ -tetrazol-S—il)bifenil-4-ilmstilJ-pirimidina ou seu um tautómero e/ou. seu sal» 481. terizado por se trazo1-5- il)bif b/ou seu SS 1 » &QZ. * / J1T a terizado p O58 -tetrazol “5™-i I) e/ou seu sa1 Processo de acordo com a reivindicação 1 carac- LíiTi BBU L -5 LI ’fc ο (Γί Γ* Cl til3-pirimidina ou ter içado por se preparar 2?ó—Di—(n—butii } —4-h.idrQKi-0-C.2- (2' -< 1H— •i1}bifenil-4-i1>eti1J-pirimidina ou um seu tautómero

   -HV- ____ ________________________ _ ________________ _ csrac terisadí :ol—5—il)bifenil—4—ilmetil3—pirimidina ou um seu tautómero e/ou seu sa. 51 a „ " Processo para a f Β.Ϊ' mac :eutxca c aracter±zado por se @ tj I a 1ΘΘΧ de um composto ou um acorde j com qu.a 2 quer uma das rs 3- vin; ou na forma d e um sal far mac-euti< farmac :‘i'u ticos adequados = 52â» ~ processo para a y armac ; $ μ ϋ x a. r> car-ac ter i zado por se £t ? 1 a 10@% 08 um composto ou u m qualqL uar das r 0 x v1nd xcaçSes 4S 3 e forma ng sai *t a rmaceu tIc ame n te ace 3” q s a o e cj u a u seu tautómero prepradado de com vsicuioí -QITiO uOfupQStu aCtXVO obtido de acordo com sis íorífis livre ou. em vsicu 1 os fannaceu ti~ O õ Ei c k~~ O d 0S ι~-ΐ_· para a prsparSCã 0 de 1 uma composiça0 f ariflacêu tica 9 car scteri zado por se misturar como coffipo s to a c t x v 0 Θ, 1 a 6£j% de um composto ou. um tautómero obtido de acordo com qualquer das ι reiv xndxcaçõss 1 a 5£j, em forma 1 ivre ou em forma de com veículos f a.rcna.c eu o x c os- sal fsrmsceuticamente aceitável adequados» 54§ . - Processo para a prep-araç ão de uma composição •ca9 caractsrizado por s e misturar como campa S tO âCCl V O de um composto ou um t £ tómero obtido de acordo com las ι reivindicaçSes 4= 5 e 8 até 43 5 em forma livre ou. em com vexculos farmaceuti forma de sal fsrmaceuticamente aceitável coe- adequados =

   humano;t caracieriz.ado pela administração de um composto ou um seu tautómero obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5Θ? em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, ou uma preparação farmacêutica obtida de acordo com qualquer das reivindicações 51 até 56 ? com uma dose diária de ingrediente activo desde lu mg até 25Θ mg inclusive* Lisboa, 19 de Outubro de 199®

   J. PEREIRA da cruz Aaente Oficial da Propriedade industrial UJa ViCTOR CORDON, 10-A 3.· 1200 LISBOA