PT97070A - Processo e intermediarios para a preparacao de 2r-benzilcromano-6-carbaldeido - Google Patents

Description

*7To? Ο

PFIZER INC. PARA A PREPARAÇÃO DE 2R-BENZILCROMANO- "PROCESSO E INTERMEDIÁRIO: -G-CARBALOE í DO"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

Os 2R-cromano-2-carboxilatos de alquilo CC -C0> optica-mente acti vos são preparados por hidrólise parcial do éster racémico correspondente, utilizando uma lipase microbiana como catalisador. 0 referido 2R-cromanocarboxi3 ato é convertido via novos intermedié.r ios 2R~ fhidroximeti 1 >cromano, 2R—C tr i f luorome— t il-s u 1 f o n i 1 o x i m e t i 1 > c r o m a η o e 2 R-belz i 1 c r o m a. η o e m 2 R - benzi. 1 c r o -mano-6-carbaldeído, um composto de conhecida, utilidade; no fabrico de certos agentes hipoglicémicos.

C6H5CH2

% 0 presente invento está orientado para um processo para a preparação de 2R-c rontano-2-carboxi latos de alquilo opticamente acti vos, via hidrólise enzimâtica parcial do éster racémico correspondente, utilizando uma lipase microbiana derivada de Pseudomonas f iuoi-escens. 0 presente invento está. orientado também para os intermediários e para um processo de múltiplos passos para a conversão do referido 2R— c romano—.4— ca rboxi la to para 2R-benzilcromano-6—carbaldeído, um composto conhecido, de conhecida utilidade como intermediário no fabrico do conhecido agente hipogl icémico de fórmula, de estrutura (A) (A) (ver Eggler et al., U. S. Patent 4 703 052 para detalhes).

Os ácidos 2R-c romano-2-carboxí. 1 i cos opt i camente activos e os ésteres; de alquilo correspondentes são compostos geral mente conhecidos; por exemplo, ver Schaaf et al., J. Med. Chem., v. 26, pp. 328-3:34 (1983). A resolução mediada por lipase de alguns c romano—2—carboxi latos estruturalmente re.lac ionados foi recente-mente relatada no Pedi do de Patente Europeia. NS 325 954 publicado . A nomenclatura aqui utilizada é geralmente a da Rigaudy et al . , IUPAC Nomenc 1 ature of Organic Chemistry, 1973 Edit-ion, Pisrganmon Press, New York. Um nome alternativo para o cromano.

4 4

O passo A está esquematizado como se segue;

V

R'OC

II o

em que R' represeπ t-a a 1 qu i .1 o ( C ^ > . p r e f e r i v e .1 m e π t e e t i I o . e (b) 0 presente invento est-â orientado também para os pass do processo anterior, compreendendo ainda os passos;

redução por hidreto do referido 2R—c romano—2~carboxi .1 to de alquilo (C -C_> (111) para se formar 2R-(hidrox meti 1 ) c romano (IV, R = CH.-.OH).; (d) P © cri C Ç cAO do referido 2R- - (h i d r o;· íimeti 1 )c PO ff) ck ΠΟ C a n x d ri do t rif1ic o pa r a se formar 2R—(t ri f 1 uorometi.

sul foni loximeti 1) c romano (IV, R = CH.-,uyO.-CF._,) J

o 2R-< t r i f luororneti 1 “SU !Ti 01- O dô feni 3.magnésio na I í t i c a de brometo c< ijp Γ i poms.no ( IV, R = benz X 1. o f oni1ox presenc so pcS r 3. reacção do referid' t· i 1 )cr o mano c o m b r o uma quan t i dade c a ta. formar o 2R-benzilc N—meti 3. formilaçSo do referido 2R-benzi i c romanc manilida na presença de cloreto de fosforilo para f o r m a r .2 R—b e π z i 1 c r o m a π o · - 6-ca r b a 1 d e i d o ( V .

(IV) >resenta

CH._ OSO.-,CF ou herií

Visto que a formação de um ácido, pH desejado durante a materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afecte pre judie .ia 1 mente o rendimento do produto desejado, que inclui mas não está limitado apenas à. ãgua.

Os solventes f a c u11a t i vamente adie i ona dos i ncIuem solventes misciveis com a água, tais como R'OH ou acetona, ou solventes imisciveis com a água, tais como ioiueno. Geralmente, os solventes alcoólicos diferentes de R'OH, onde R' corresponde ao grupo alquilo de <11 e <111, e os solventes ésteres, tais como o acetato de etilo, são evitados, visto que eles complicarão geralmente a hidrólise parcial desejada do éster de cromano <11. 0 método preferido emprega apenas a égua como solvente. 0 presente invento proporciona uro método vantajoso para a preparação de £R-c romano-2-carboxi latos de alquilo fCj-C.-,! com a fórmula de estrura <111 esquematizada acima. De acordo com este processo, um cromano-2-carboxilato de alquilo < C, -C\-, 1 racémico é posto em contacto com uma quantidade catalítica de lipase microbiana <e. g., a lipase microbiana derivada de Pseudomonas f luorescens, que está. comercialmente disponível! num solvente inerte na reaccão, que compreende a. água < conforme anier.iormenie anotado!. As temperaturas de reaccão que se situam numa gama desde 25 até 40 °C são geralmente satisfatórias, situando-se a temperatura preferida entre 34 e 37 °C. Se a temperatura for demasiado baixa, a reaccão não prosseguirá com uma velocidade razoável. Se a temperatura for demasiado elevada, a enzima, que é uma proteína, pode ser desnaturada e, por isso, inactivada. A gama de pH preferida para a reaccão é cerca de 5,5 até 7,3, estando o pH da enzima nascente próximo de 7. hidrólise do éster <que é neutra! conduz á deve ser adicionada base para se manter o hidrólise. É particularmente adequado para { esta finalidade o NaOH diluído (e. g., 1N> . Contudo, seré. óbvio aos peritos na. técnica que outras bases podem substituí-lo. A medida da quantidade de base necessária para se manter o pH aprnximadamente neutro proporciona um método extremamente simples para o acompanhamento da hidrólise que, de modo a conseguir—se a resolução, é parada quando cerca de Su % da quantidade teórica da base necessária para a hidrólise do éster ser comp1eta está consumida. Neste ponto, aprox.imadamente todo o ensnteómero £ indesejado está hidrol izado para o ácido, enquanto aproximadamen— te todo o enanteómero S desejado permanece não hidrolisado. Naturalmente, o éster neutro desejado é prontamente separado do ácido utilizando técnicas convencionais, e. g., por extraccão do éster para um solvente orgânico a um pH onde o ácido é neutralizado, e. g., como sal de sódio solúvel em água.

Ainda de acordo com o presente invento, o éster optica-mente act-ivo ( I ·'* é convertido por uma. série totalmente nova de passos para o aldeído de fórmula de estrutura (V) . Enquanto este processo total é novo, os passos individuais, redução por hidieto do éster de carboxilato para álcool (COOR* -> CH.-, OH), trifluo- rometi Isul fonacâo ' CH_OH--> CH.-10S0..,CF..I> e acoplamento do triflatn cniíi brometo de feni 1 magnésio CCH.^OSO^CF., -> CH.-,C,Hc ), são análogos às reacçfíes conhecidas na técnica. Para uma resenha da redução por hidreto de ésteres, ver House, Hodern Synthetic Redutions, 2â Ed., W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park CA, 1972, pp. 71-105. Para uma descrição do acoplamento catalisado por CuBr de ésteres de tri flat-ο com Reagentes de Grignard, ver Kotsuki et-al., Tetrahedron Letters, v. 30, pp. 1281-1284 (1989).

Os ésteres racémicos de fórmula de estrutura (I), utilizados como materiais de partida, são obtidos a partir do ácido cromano—2-c:arboxí 1 ico racémico correspondente por métodos convencionais de esterificacão. Um método específico para a

preparacSo do éster de etilo é exemplificado mais à frente. Ainda que estejam disponíveis outros métodos na literatura, o ácido cromano-2-carboxí1ico é feito preferivelmente de acordo com o método de Auqstein et al., J. Med. Chem., v. 11, pp. 844—848 <1988). 0 produto final, 2R—benzi 1cromano—6—carbaldeído, de fórmula de estrutura <V) anterior, é utilizado na síntese do agente hipoglicémico de fórmula de estrutura <A), anteriormsnte referida, de acordo com os métodos revelados em Eggler et al . , c i tado anteriormente. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes, mas náo está 1 imitado pelos seus detalhes.

Exeaplo 1

Croiaano-2-carboxilat.o de Etilo Ácido c romano-2-carboxí 1 i. co <35,6 g; 0,2 mol > < preparado de acordo com o método de Augstein et al., J. Med. Chem., v. 11, pp. 844-848, 1968) e etanol absoluto <24,3 g; 0,6 mol) foram combinados em 300 mL de CH.-.C1.-, Foi adicionado <0,6 mL; 36 %) e a mistura de reacçSo foi refluxada suavemente durante 21 horas, em seguida foi arrefecida e diluída com 500 mL de H...0. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO^ saturado e, em seguida, com H.-.0, seca <MgS04> e evaporada para dar o presente

Produto mencionado em tít ulo na forr na de um ó 1 eo; /' “>0 ^ /C 9; 93 % 1 IH-RMN íCdCl.-,; 300 MHz) 6* 7, l: 2 <t, 1 H } · 7,02 < d 1H); 6,32 Cd, 1H); ,85 <t ,· 1H); /i 71 < q .· 1H )

4,25 ( q, (t, 3H) . 2H){ i 80 m, 2H>; 22 Cm, 2H); 1,2Í

Exemplo 2 2R—Croaano—2— carbaxi lato de £t-i lo %

Lipasè comercial derivada de Pseudomonas fluorescens (.1,25 g> foi combinada com 125 mL de H._,0 destilada e a soluçSo turva resultante foi aquecida até 35 °C. 0 pH era de 7.02 quando de d© de em o produto mencionado em título do Exemplo anterior (25,8 3,-0,125 mol) foi adicionado numa corrente de vapor. A mistura foi agitada a 35 ± 2 °C enquanto o pH foi mantido a 5,5-7,3 durante um período tempo de 7 horas com NaOH 1,0 N <58,7 mL; 110 % do teórico para hidrólise a 50 % do éster racémico). A mistura reacçSo arrefecida foi extraída com 2 x 125 mL e 1 x 50 m!-hexanos <as emulsSes foram talhadas por filtração sobre terra diatomãceas1 e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas contracorrente com 2 x 100 mL de H.-.0, secas (MgSO^l e evaporaoas para se obter o presente produto mencionado em titulo na forma de um óleo; (11,4 g; 34 %') . % -9,3° Cc = 1,24 125 ds A camada aquosa original foi combinada acetato de etilo e o pH foi ajustado de 7 para 1,5 cu,'i ' As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 60 mL. de acetato de etilo recente. As camadas of^il±Caí~> *ΟΓα’” 1+,-. = -.-,.,.______i.-, 2 x á-G1-' ‘^e ' foi cristã— obter o comb i nadas, 1 a.vadas ern c ontrac o r rente com secas CMgSO^) e evaporadas até um resíduo sólido ^w® cera =>a lizado a partir de 75 mL de hexanos quentes produto lateral ácido 2S—cromano—2—carboxí1ico , , a*ck_ , .; r 1 sssi·· pana acsequado para racematizaçau convencional e rec*1. (11,0 g; 91. %), 10 éster de etilo racémico de acordo com o Exemplo 3 a seguir descrito.

Exeaplo 3 2R-Q-lidroximgt.il Icroroano

Sob azoto, o produto mencionado em titulo do Exemplo anterior <43,3 g,‘ 0,21 mol) foi combinado com tetra-hidrofurano <433 mol) e H.,0 <44 mL). A soluç&o resultante foi agit-ada a 10 °C-20 °C enquanto era adicionado NaBH^ <13,91 g,' 0,5 mol) em pequenas porções durante um período de 1 hora. A mistura de reaccSo foi agitada durante a noite a 25 °C, em seguida foi arrefecida até 5 °C e foi-lhe adicionado lentamente 40 mL de acetona durante um período de 30 minutos. Após agitação durante 1 hora a 10 °C para destruir o excesso de hidreto, a mistura foi diluída com 750 mL de H._,0 e, em seguida, com 30 mL de CH._,C I. A camada aquosa separada foi extraída com .2 x 200 mL de acetato de etilo recente. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas em contracorrent-e com 3 x SOO mL de H._,0, secas <MgS0,) e evaporadas até á secura para se obter o presente produto mencionado em título <32,3 g,' 94 %') . D " A 33,4° <c = 1 , 1.2 CHo0H). •RMN < C dCl.-.; 30i 0 MHz ) •5' 7,05 <m, 2H); 6,33 < m 2H) ; 4,15 < m , 1H); 3,3 < m, 2H); ! 2,35 < m, 2H) 2,24 <t, 1H); 1,79 < m, 2H) .

Exeaplo 4

Tri flato de <2R—Crcsaani 1 jaeti lo

Sob azoto, uma solução do produto mencionad; do Exemplo anterior <14,0 g; 0,035 mol) q em titulo p i r i d i na. <15

0,200 mol) em 400 mL de CH.-.C 1foi arrefecida até S °C. Foi jL x. adicionado gota a gota durante 30 minutos anidrido tríflxco <28,8 g; 0,102 mol) em 50 mL de 08.,01.-,, mantendo-se uma temperatura interna de 0 ± 5 °C. Após agitação durante mais 1 hora a 0 °C, a mistura de reaccSo foi diluída com 200 mL de H.-,1.1 ,· agitada durante 15 minutos e as camads foram separadas. A camada orgânica foi extraída com 1 x 100 mL de 08.,01.,· As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas em sequência com 2 x 100 mL de HC1 IN,

1 x 200 mL de H,,0, 2 x 200 mL de WaHCO.., saturado e com 2 x 200 mL de H.-.0, secas (MgSOyl) e evaporadas para se obter o presente menc ionado em ti tu lo na forma ds um óleo (23,7 g; 94 %). C*1D = -65,1® 18-RMN ( CdC 1 (c = 1 CH. ,0H ) . ; 300 M8.z ) £ 7,10 (m, 28); 6,85 (m, 28); 4,6 3 ( m , 28 ) ; 4,30 <m, 18); 2,87 (m i 28); 2,05 < m, 1H); 1,87 (m, 1H).

Exemplo 5 2R-Benz:i 1 c romano %

Sob azoto, o produto mencionado em título do Exemplo anterior (23,2 3; 0,0783 mol) e o complexo brometo cuproso dimetilsulfureto (2,8 g; 0,0136 mol) foram combinados em 326 mL de tetra-hidrofurano seco e a mistura de reaccão foi arrefecida at-é "-·-· °C. Foi adicionado via seringa brometo de tr i f eni lmagnê-sio 3 M (71,5 mL; 0,215 mol) durante um Período de 20 minutos, mantendo-se a temperatura a 0 ± 5 ®C. Após agi tacão durante 2,5 horas a O °C, a mistura de reaccão foi vertida lentamente numa mistura agitada de H.-.O (800 mL), NH Cl 06 x. <4 (400 mL). As camadas foram separadas e 3] 1,8 mol) e CH.-.C 1,- é. 2 a camada aquosa foi lavada com 2 x 200 mL de CH Ci.,. As camada combinadas, lavadas em cont-racorrente com orgãi si cas fora m em seguida, com *· -·'· 400 mL de NH Cl e, 200 mL de H20, for3.m secas (HgS04> e

evaporadas para se obter o presente produto mencionado em título na forma de um óleo que continha 10 % de bifenilo (100 % corrigido para o conteúdo de bifenilo).

OC

CorD^'· = -96,9o fc = 1 metanol) (não corrigido para o conteúdo de bifeni1o).

Este material era adequado para utilização no próximo passo, mas foi facultativamente purificado por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo o bifenilo com hexano (produzindo-se 2,21 g) e o presente produto mencionado em titulo com CH._,C.l:hexano (1:9), para se obter 14,87 g (85 %) do produto mencionado em título purificado.

Ccx] = -110° (c = 1,0; metanol). 1 ^ H-RMN (CdCl.-,; 300 MHz) S 7,23 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 4,24 (m, 1H); 1,73 (m, 1H).

Exemplo 6 2R-Benzi1croaanp-e-carbaldgído

Com agitacSo sob azoto (N..,), P0C1.., (3.1,74 g,’ 0,207 mol )

.t:. O foi lentamente adicionado a N—meti 1 formani 1 ida <27,98 g,’ 0,207 - mol). Após agitação durante 15 minutos, foi adicionado o produto mencionado em título do Exemplo anterior (28,61 g; 0,138 mol; corrigido para o conteúdo de bifenilo.) e, em seguida, foi adicionado 30 mL.. de CH._,C1..,. Após agitação durante 15 minutos, a y. solução resultante foi aquecida num banho de óleo a 65 °C durante 1 hora, enquanto o CH..,C1.., era separado por destilação da mistura. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com ISO mL. de CH...C1.. e foi vertida lentamente numa mistura agitada de λ'1 ji. CH-C1._ (250 mL) e acetato de sódio aquoso a 15 % (peso/voiume) . 2 2

Após agitação durante 1 hora, as camadas foram separadas e a c a m a d a a q u o s a f o i e x t r a í d a. c c m 1 x 10 0 m L. de C H.., C1.... As ca m a. d a s

orgânicas foram combinadas de acetato de sódio a 15 foram secas CMgbd^i <47,1 g ).

e i. e.vaoas eo, sequênc i 3. x 250 mL de HCI IN e evaρoradas até se com 1 x 4-00 mL. 1 x 250 mL de obter um óleo O óleo foi dissolvido em .1.44 rr;L de etanol absoluto a 40 °C Foi adicionado à solução quente NaHS0._, (57,.5 g; 0,552 mol > em 144 mL- de H.-.0 e 196 mL de etanol durante 5 minutos a 40-42 °C, e a mistura foi agitada durante 1 hora enquanto arrefecia até à temperatura ambiente, situação em que foi recuperado por filtrarão o composto de bissulfato do produto mencionado em titulo, •39,8 3- Este foi adicionado em porçfies a uma mistura agitada a 40 °C de tolueno (250 mL), H.-.0 (400 mL) e Na.-,C0.., (42,3 g; 0,4 mol) í)c-ós agitação e arrefecimento até à temperatura ambiente durante ic, minutos, a mistura foi diluída com 250 mL de hexano, agitada durante 1 bora e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi i avada com 200 mL. de tolueno: hexano 1:1. As camadas orgânicas foram combinadas, extraídas com .1 x 300 mL de H.-.0, tratadas com o ,g de carbono activado, secas <MgS0 ) e evaporadas para se obter produto mencionado em título presente na forma de um óleo que cristalizou no local (27,2 g; 76 %). A recr istal izaçSo a. partir de isopropanol e hexanos a auente deu o produto mencionado em titulo purificado em duas rolbeitas (21,0 g,‘ p.f. 70-71,5 °C); = -166° Cc = 1 CH.-.0H). •RMN (CdCl ; 300 MH.— ) 6 9,80 ( s, ih; chco; 7,6' (m, 2H),' 7,25 ( m, 5H ) ; 6,90 ( d, 1H); 4,30 {' Γί» 1H); 3, 16 ( q, 1H); 2,90 Cq, 1H); λ! í 79 2H) 2,04 (m, 1 .H ) ; 1,72 C m, .1H ) .

Claims (2)

15 ReivindicaçSes: lã. — Processo para a preparacSo de um 2R—cromano—2— —carboxi lato de alquilo C„ s opt-icament-e act-ivo carac t-erizado por compreender os passos de;

í.'a> hidrólise parcial de um cromano-2-carboxi lato de alquilo (Cj-C..,) racémico correspondente num solvente inerte na reacção que compreende a água, na presença de uma lipase microbiana (derivada de Pseudomonas fluorescens) para formar uma mistura que compreende o referido 2\R-cromano-2-carboxi-lato de alquilo (C^-C._,) e ácido 2S-c romano-2-carboxí 1 i co; e e r i ao 2R-c r orna ηο-2-c a r b οχ i 1 a. to ΓΛ T sf.l (b) recuperacSo do de alquilo (Cj-C.., > da referi d c a r a c - 2ã. - Processo de acordo com a rei vi ndi cação .1 , terizado por o grupo alquilo (C,-C0) ser etilo. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por compreender ainda os passos de:

(c> redução F-or hidreto do referido 2R-cromano—2—carboxi lato de alquilo (C^-C-.-jl para formar 2R—Chidroximet-i 1 >-c romano; ( .4 *. r eaccSo do referido 2R- Chidr oximet il ;> c r orna no c o ro anidri do tr í f 1 i c o par a formar 2R- (trif 1uo rom et il- sul f oni Ιο x i me t i 1 > c ro mano; e ( e) r saccSo do referido 2R- Ctrif luorom ;t=1 4- il- sulfoni ί o- x i ΓΛ0 t· X 1) c ro .mano cc :<m b Tometo de f ΘΠ i l.mag nás i o na pr esenca .-4.-. J ·—

τ ο r ηι a ν' uma quantidade catalítica de brometo cuproso para 2R-belzi 1 c romano . terizado por - Processo de acordo com a reivindicação grupo alquilo ser etilo. C δ Γ â C carac- R-ben-

51. - Processo de acordo com a reivindicação 3., terizado por compreender ainda a formi.lacão do referido zi lcroma.no com N—meti 1 f ormani 1 ida na presença de oxi c loreto d fósforo para formar 2R~belzi1cromano-6—carbaldeido. . is boa, 1: larço de i qq 1 j. jy j

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