PT98370A - Processo para a preparacao de derivados da benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados da benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT98370A
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salt
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Inventor
Yoshinari Sato
Takatomo Ogahara
Hiromichi Itani
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

t- í
Descrição da patente de invenção de FUJISAWA PHARMA.CEUPIOAL CO., LTD., japonesa/ industrial e comercial, com sede em 4-7, Doshomachi 3-cbome, Chuo-ku, Osaka-shi, OSAKA 541, Japão, (inventoress Yoshinari Sato, Takatomo Ogahara e Hiromichi Itani, residentes no Japão), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA BENZODIA-2EPINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM"
Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados da benzodiazepina e aos seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis.
GSP
Mais particularmente, ela refere-se a novos derivados da benzodiazepina e aos seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis que são antagonistas da colecistocinina (CCK) e são portanto úteis como agentes terapêuticos e/ou preventivos da emese, pancreatite, doenças do sistema de regulação do apetite, dores, insulinoma, gastroparese, carcinoma do pâncreas, doenças da bexiga (por exemplo colecis-tite aguda, cálculos, etc), problemas associados com a hi-peractividade do músculo macio intestinal (por exemplo o 1 síndroma do baço irritável, espasmos do esfíncter, etc), hiperinsulinemia, dispepsia, náuseas, etc.
Os derivados de benzodiazepina da presente invenção podem ser representados pela seguinte fórmula (I) í
na qual B1 ê um grupo heterociclico que pode ter um ou mais substituintes adequados, ou ciano, í< é hidrogénio ou balogéneo, r ê arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados, 4 , R e um grupo arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados, aralcenilo inferior que pode ter um ou mais substituintes adequados, arilamino que pode ter um ou mais substituintes adequados, heteromonocíclico que pode ter um ou mais substituintes adequados, quinolilo, iso-quinolilo, cinolilo, indolilo, ou quinoxalinilo, e A e alcileno inferior, com a condição de que quando R for indolilo, então - 2 -
*| (i) Rx ê tetrazolilo que pode ter um ou mais substituintes adequados, e R é halofenilo ou (ii) R·*· é imidazolilo que pode ter um ou mais substituintes adequados, e é halofenilo e A é etileno,
De acordo com a presente invenção, os novos derivados de benzodiazepina (I) podem ser preparados pelos processos que são ilustrados no seguinte esquema.
Pr-ocesso 1
ou o seu derivado reactivo no grupo arnino, ou um seu sal ou o seu derivado reac-tivo, ou um seu sal
Processo 2 A-R1
NHCO-R4 ou um seu sal
NHCO-R 4 reacção de eliminação do
sP
grupo protector de imino (Ib) ou um seu sal 4
5 5* 7> Processo 5
A-R
R Ο •Ν
NHCO-R' Ν R(I) ou de um seu sal
A-CN
4 NHCO-R + HN- (VI)
ou de um seu sal H
N-N R‘
R (If) pu de um seu sal 6 Φ Ί>
em que R1, R2, R3/ R4 e A são como acima definidos, R·1,3 ê um grupo heterocíclico possuindo um grupo imino com a fórmula
M
R (em que é um grupo protector de imino) no seu hetero anel, que pode ter um ou mais substituintes adequados, R, b é um grupo heterocíclico possuindo um grupo imino com a fórmula
N
H no seu hetero anel, que pode ter um ou mais substituintes adequados, R. é ar-alcenilo inferior com um grupo nitro. é ar-alcenilo inferior cornam grupo amino e é um resíduo ácido.
Os compostos de partida (II) e (IV) podem ser preparados pelos seguintes processos. 7
(VII) ou um seu sal
Reacção de eliminação do grupo protector de . amino
R3 (II) ou um seu sal 8
Processo B
(VIII) 0
II + HO-G-R4 ou o seu derivado reactivo no grupo amino, ou um .seu sal (III) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal
NHGO-R4 “> 123 4 em que R , R , R , R e A são cada um como definido acima, e 7 R é amino protegido. O composto de partida (VII) ou um seu sal pode ser preparado pelos processos referidos nas Preparações 1 a 3, 6 e 7 descritos a seguir ou processos semelhantes a eles. 9 ΐ·
Em relação ao composto pretendido (l), no caso do composto (I) ter o grupo com a fórmula
em podendo também o referido grupo existir na forma tau-tomérica esse equilíbrio tautomérico pode ser representado pelo seguinte esquema.
Ambos os isómeros tautoméricos acima referidos estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Na presente especificação e reivindicações anexas, os compostos incluindo o grupo desses isómeros tautoméricos' são representados por convenientia por uma expressão do grupo da fórmula (A).
Além disso, no caso do composto (i) ter o grupo com a formulai
H _/\ \\ //
N — N 10
1 t em que R , o referido grupo pode também existir na forma tautomérica e esse equilíbrio tautomérico pode ser representado pelo seguinte esquema.
W
N-NH (D)
(O
Ambos os isómeros tautomericos acima mencionados estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Na presente invenção e reivindicações anexas, os compostos incluindo o grupo desses isómeros tautomericos são representados por conveniência por uma expressão do grupo da fórmula (C).
Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis do composto (l) pretendido são sais não tóxicos convencionais e incluem um sal de metal como por exemplo um sal de metal alcalino (por exemplo um sal de sódio, sal de potássio, etc) e um sal de metal alcalino-terroso (por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc), um sal de amónio, um sal de base orgânica (por exemplo um sal de trimeti-amina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picoli-na, sal de diciclohexilamina, sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodia-mina, etc), um sal de um ácido orgânico (por exemplo um acetato, maleato, tertarato, metanossulfonato, benzenossul- fonato, formato, toluenossulfonato, trifluoroacetato, etc), um sal de um acido inorgânico (por exemplo um cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc), um sal de um aminoácido (por exemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc) e produtos semelhantes. 11
Nas descrições anteriores e seguintes da presente especificação os exemplos e Ilustrações adequadas das várias definições que estão incluídas na presente invenção dentro do seu âmbito são explicadas como porttenor a seguir. 0 termo "inferior" prtende significar 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique o contrário. "Grupo heterociclico" adequado pode incluir um grupo heterociclico insaturado, tnonocíclico ou policíclico contendo pelo menos um heteroátomotal como um átomo de oxigénio, enxofre, azoto e átomos semelhantes.
Um grupo heterociclico especialmente preferido pode ser; um grupo heteromonocíclico com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirro-lilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e o seu N-óxido, pirirnidilo, pirazinilo, piridazinilo, dihidro-piridazinilo, tetrahidropiridazinilo, triazolilo (por exemplo 1, 2,4-triazolilo, 1X-I-1, 2,3-triazolilo, 2H-1, 2, 3--triazolilo, etc), tetrazolilo (por exemplo, lH-tetrazoli-lo, 2H-tetrazolilo, etc), dihidrotriazinilo (por exemplo, 4, 5-dihidro-l, 2,4-triazinilo, 2, 5-dihidro-l, 2, 4-triazinilo, etc), etc? um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirro-lidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc; um grupo heterociclico insaturado condensado contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indoli-zinilo, benzimidazolilo, guinolilo, isoquinolilo, inda-zolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiri-dazinilo (por exemplo tetrazolo-/-1,5-b_7 piridazinilo, etc), dihidrotriazolopiridazinilo, etc; 12
um grupo heteromonocíâlico insaturado cm 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio, e 1 a 3 átomos de azoto por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, dihidro-isoxazolilo, oxadiazolilo, (por exemplo 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3,4-oxa.diazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc) etc; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros contêndo 1 a 2 átomos de oxigénio, e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, morfolinilo, etc; um grupo heteromonocíclico insaturado condensado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiãzòlilo^c.etc; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre, e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, 1,3-tiazolièo, 1,2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por exemplo 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 2,3-tiadiazolilo, etc; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre, e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolidinilo, etc; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros contendo 1 átomo de oxigénio, por exemplo, furilo, etc; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros contendo 1 átomo de enxofre, por exemplo, tienilo, etc; um grupo heterocíclico insaturado condensado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc. e grupos semelhantes. 13
"Substituinte" adequado era termos de "grupo heterocíclico que pode ter um ou mais substituintes adequados" e "grupo heteromonocíclico que pode ter um ou mais substituintes adequados" pode incluir amino, amino protegido tal como a seguir exemplificado/ oxo# hidroxi, grupos protectores de imino como a seguir exemplificados, alquilo inferior (por exemplo# metilo# etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, etc) e grupos semelhantes. "Amino protegido" adequado pode incluir acilamino e grupos semelhantes. "Grupo amino protector" adequado pode incluir acilo, mono (ou di ou tri)-fenilalquilo inferior (por exemplo tritilo, etc) tetrahidropiranilo e grupos semelhantes. "Acilo" e "radical acilo" adequados no terrao "acilamino" podem incluir um grupo acilo alifático e um grupo acilo contendo um anel aromático ou heterocíclico. E, os exemplos adequados do referido acilo podem ser alcanoilo inferior (por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, iso-valerilo, oxalilo, succinilo, pivaloilo, etc); alcoxi inferior carbonilo (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, 1-ciclopropiletoxicarbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxi-carbonilo, hexiloxicarbonilo, etc); alcano inferior-sulfo-nilo (por exemplo mesilo, etanossulfonilo, propanossulfonilo, isopropanossulfonilo, butanossulfonilo, etc)? arenossulfonilo (por exemplo benzenossulfonilo, tosilo, etc) ϊ aroílo (por exemplo benzoilo, toluoilo/ xiloílo, naftoílo, ftaloílo, indancarbonilO/ etc) ar-alcanoilo inferior (por 14
exemplo fenilacetilo, fenilpropionilo, etc) ar-alcoxi inferior- carboni lo (por exemplo benziloxicarbonilo, fenetilo-xicarbonilo, etc), e grupos semelhantes. 0 radical acilo tal como acima referido pode ter pelo menos um substituinte adequado como por exemplo um halogéneo (por exemplo cloro, bromo, flúor e iodo-do), amino, amino protegido (por exemplo alcanoilo inferior--amino, feniltioureido, etc), ou grupos semelhantes. “Resíduo ácido" adequado pode incluir halogéneo e grupos semelhantes."Halogéneo" adequado pode incluir cloro, bromo, flúor e grupos semelhantes. "Arilo" e "radical arilo" adequados nos termos "ar-alcenilo inferior" e "arilamino" podem incluir fenilo, naftilo e grupos semelhantes. "Substituinte" adequado nos termos "arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados", "ar-alcenilo inferior que pode ter um ou mais substituintes adequados" e "arilamino que pode ter um ou mais substituintes adequados" pode incluir hidroxi, hidroxi protegido tal como a seguir exeraplificado, nitro, alcoxi inferior (por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-bu-toxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, etc), amino, amino protegido tal como a seguir exemplificado, alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, etc), halogéneo com© a seguir exemplificado, e grupos semelhantes. "Radical alcenilo inferior" adequado nos termos de "ar-alcenilo inferior" pode incluir vinilo, alilo, 1-propenilo, 1 ou 2 ou 3-butenilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4--pentenilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5-hexenilo e grupos semelhantes. 15
“Grupo beterornonocíclico" adequado pode incluir um grupo heteromonocíclico saturado ou insaturado contendo pelo menos um betero-átomo tal como um átomo oxigénio, enxofre, azoto e átomos semelhantes. E, o grupo heteromonocíclico especialmente preferido pode ser um grupo heteromonocíclico tal como um grupo heteromonocíclico com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirro-lilo, pirrrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e o seu N-óxido, pirimidilo, pipazinilo, piridazinilo, dihidro-piridinilo, tetrahidropiridazinilo, triazolilo (por exemplo 1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc), tetrazolilo (por exemplo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc), dihidrotriazinilo (por exemplo, ^ 4,5-di--hidro-1,2,4-triazinilo, 2,5-dihidro-l,2,4-triazinilo, etc), etc; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazi-nilo, etc? um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio, e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo oxazolilo, isoxasolilo, dihidroisoisoxazolilo, oxadiazolilo, (por exemplo 1,2,4--oxadiazoliio, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2,5-oxadiazolilo, etc) etc; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio, e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo morfolinilo, etc; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre, ela 3 átomos de azoto, por exemplo 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, 16 -
tiazolinilo, tiadiazolilo (por exemplo 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2, 5-tiadiazoililo, 1,2, 3-tiadiazolilo, etc? um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre, e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolidinilo, etc? um grupo heteromonocíclico insatura-do com 3 a 8 membros contendo 1 átomo de oxigénio, por exemplo furilo, etc? um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros contendo 1 átomo de enxofre, por exemplo, tienilo, etc? e grupos semelhantes. "Alcileno inferior" pode incluir uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentame-tileno, hexametileno ou grupos semelhantes, de preferencia com 1 a 4 átomos de carbono. "Grupo heterocíclico" preferido nos termos "grupo heterociclico possuindo um grupo imino protegido com a fórmula? \ /
N
I 6
R (em que R6 é um grupo protector de imino) no seu hetero--anel" e "grupos heterociclico" possuindo um grupo imino com a fórmula \/
N
H no seu hetero-anel" pode incluir 17 um grupo heterocíclico insaturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átornos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, dihidropiri dazinilo, tetrahidropiridazinilo, triazolilo (por exemplo 1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1, 2,3-triazolilo, etc), tetrazolilo (por exemplo, IH-tetaazolilo, 2H-tetrazo-lilo, etc), dihidrotriazinilo (por exemplo, 4,5-dihidro--1, 2,4-triazinilo, 2, 5-dihidro-l, 2,4-triazinilo, etc), etc; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, pipera-zinilo, etc? e grupos semelhantes.
As realizações preferidas do composto (I) pretendido sã,o as seguintes. 1 / r é um grupo heterocíclico (mais preferivelmente um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, mais preferivelmente tetrazolilo ou imidazolilo que pode ter um a três (mais preferivelmente um) substituintes adequados (mais preferivelmente tetrazolilo ou imidazolilo, cada um dos quais pode ter um grupo protector de imino? mais preferivelmente tetrazolilo ou imidazolilo, cada um dos quais pode ter mono (ou di ou tri)fenil alquilo inferior, ou ciano; 2 / R é hidrogénio; R é arilo (mais preferivelmente feni-lo) que pode ter um a três (mais preferivelmente um) substituintes adequados (mais preferivelmente fenilo ou halofenilo) 4 > R e arilo (mais preferivelmente fenilo ou naftilo) que pode ter um a trés (mais prefirivelmente um ou dois) substinites adequados (mais preferivelmente fenilo ou naftilo, cada um dos quais pode ter um ou dois substi- 18
tuintes escolhidos do grupo consistindo em halogéneo e ami-no; mais preferivelmente naftilo, dihalofenilo ou fenilo possuindo halogéneo e amino), ar-alcenilo inferior (mais preferivelmente fenilalcenilo inferior) que pode ter um a trés (mais preferivelmente um substituintes adequados (mais preferivelmente fenil-alcenilo inferior que pode ter amino ou nitro? mais preferivelmente nitrofenilalcenilo inferior ou aminofenil alcenilo inferior, arilamino (mais preferivelmente fenilamino) que pode ter um a três (mais preferivelmente um) substituintes adequados (mais prefivelmente fenilamino que pode ter um grupo alquilo inferior ou halogéneo; mais preferivelmente um grupo alquilo inferior, fenilamino ou halofenilamino)* um grupo heteromonocíclico (mais preferivelmente piridilo ou tetrahidropiridazinilo) que pode ter um a três (mais preferivelmente um) substituintes adequados (mais preferivelmente piridilo, ou tetrahidropiridazinilo que pode ter um grupo oxo; mais preferivelmente piridilo, ou tetrahidropiridazinilo que pode ter um grupo oxo, quino-lilo, isoquinolilo, cinolinilo, indolilo ou quinoxalinilo, e A é alcileno inferior (mais preferivelmente alcèleno (1-4C), 4 , com a condição de que quando R e indolilo, então (1) é tetrazolilo e r é halofenilo ou (11) R1 é imidazoláLo pode ter um grupo mono (ou di ou tri)fenilalquilo inferior, R é halofenilo e A é etileno.
Os processos para a preparação do compos to (l) pretendido e dos compostos de partida da presente invenção são explicados com promenor a seguir.
19
Processo 1;
Pode ser preparado o composto (i) ou um seu sal fazendo reagir o composto (II) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal com o composto (III) ou o seu derivado reactivo ou um seu sal. 0 d erivado reactivo aedguado no grupo amino do composto (li) pode incluir uma base de Schiff tipo imino ou o seu isómero tautomérico de tipo enamina formado pela reacção do composto (II) com um grupo earbonilo tal como um aldeído, cetona ou produtos semelhantes; um derivado de sililo formado pela reacção do composto (II) com um composto de silálo tal como a Ν,Ο-bis(trimetilsilil)aceta-mida, N-trimetilsililacetamida ou produtos semelhantes; um derivado formado pela reacção do composto (II) com triclo-reto de fósforo ou fosgénio e produtos semelhantes.
Os sais adequados dos compostos (II) e (III) podem ser referidos como os exemplificados para o composto (I). 0 (èrivado reactivo adequado do composto (ill) pode incluir um halogeneto de ácisjlo, um anidrido de . ácido, uma amida activada, um éster activado, um isocianato e produtos semelhantes. 0 exemplo adequado pode ser um cloreto de acilo, uma azida ácida; um anidrido de ácido misto obtido com um ácido como por exemplo o ácido fosfórico substituído (por exemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfos-fórico, ácido difenilfosfórico, ácido difeenzilíosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiossulfúrico, ácido alcanossulfónico (por exemplo ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, etc), ácido sulfurico, ácido alquilcarbónico, ácido carbo-xílico alifático (por exemplo ácido piválico, ácido penta-nóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc) ou um ácido carboxílico aromático (por exempcbo o ácido benzóico, etc); um anidrido de ácido simé- 20
tricô, uma amiâa activada com imidazole, imidazole 4-substi-tuido, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole? ou um éster activado (por exemplo um éster de cianometilo, éster de me-toximetilo, éster de dimetiliminometilo Γ (CH^)^ -_7, éster de vinilo, éster de propargilo, éfeter de p-nitrofeni-lo, éster de 2,4-dinitro£enilo, éster de triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo, éster de fenilazofenilo, tioéster de fenilo, tioéster de p-nitrofe-nilo, tioéster de p-cresilo, tioéster de carboximetilo, éster de piranilo, éster de piridilo, éster de piperidilo, tioéster de 8-quinolilo, etc), ou um éster formado com um composto de N~hidroxi (por exemplo N,N-dimetilhidroxilamina, l~hidroxi-2-(lH)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-benzotriazole, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-6-cloro-1H--benzotriazole, etc), um isocianato com a fórmula: R -N=C=0 (em que R e arilo que pode ter um ou mais substi-tuintes, e produtos semelhantes. Estes derivados reactivos podem ser opcionalmente escolhidos de acordo com o tipo de composto (III) que se pretende utilizar. A reacção é habitualmente conduzida num solvente convencional tal como a água, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N, N-dimetilfor-mamida, piridina ou quaisquer outros solventes orgânicos que não influenciam prejudicialmente a reacção. Estes solventes convencionais podem também ser utilizados em mistura com a água.
Quando o composto (II) é utilizado na forma de ácido livre ou na forma do seu sal na reacção, a reacção é de preferência efectuada na presença de um agente de condensação convencional tal como N,N1-diciclohexilcar-bodiimida; N-ciclohexil-N^morfolinoetilcaribodiimida; N-ciclohexil-Ní-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida? N,N*-dietilcarbodiimida, N,N1-diisopropilcarbodiimida? 21
N-etil-N1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; Ν,Ν-carbonilbis-(2-metilimidazole); pen§ametilenoceteno-N-ciclohexilamina? di£enilcetona-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfato de trialquilo? polifosfato de etilo; isopropilo polifosfato; fosforus oxicloreto de fósforo cloreto de fosforilo? fósforo tri-cloreto $ cloreto de -tionilo; cloreto de oxalilo? trifenilfosfina? sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio;r hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazólio; sal intra-molecular; 1-(p-clorobenzenosulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazole/ o designado reagente de Vilsmeier preparado por reacção da N,N~dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, oxi· cloreto de fósforo, etc? ou produtos semelhantes. A reacção pode também ser efectuada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um bicarj-bonato de metal alcalino, tri(alguil inferior amina, piri-dina, N-alguil inferior morfolina, N, N-di (alguil (inferior) benzilamina, ou produtos semelhantes. A temperatura da reacção não é crítica, e a reacção é habitualmente efectuada por arrefecimento e aquecimento.
Processo 2: 0 composto (Ib) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (Ia) ou um seu sal a uma reacção de eliminação no grupo protector de imino. 0 processo adequado para efectuar esta reacção pode incluir um processo convencional como por exemplo a hidrólise, redução e processos semelhantes. 22 (i) Para a Hidrólise. A hidrólise é de preferência efec-tuada na presença de uma base ou de um ácido incluindo um ácido de Lewis. A base adequada pode incluir uma base inorgânica e uma base orgânica tal como um metal alcalino (por exemplo sódio, potássio, etc), um seu hidróxido ou carbonato ou bicarbonato trialquilamina (por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc), picolina, 1,5-diazabici-clo £4.3.0__7-non-5-eno, 1,4-diazabiciclo £2.2,2£ octano, 1,8-diazabiciclo /"5.4.0_7 undec-7-7-eno, ou produtos semelhantes. 0 ácido adequado pode incluir um ácido orgânico (por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoro-acético, etc) e um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, etc). A eliminação utilizando um ácido de Lewis tal como o ácido trihidroacético (por exemplo o ácido tricloroacético, ácido trifluoroacé-tico, etc) ou produtos semelhantes é de preferencia efec-tuada na presença de agentes de absorção de catiões (por exemplo anisole, fenol, etc). A reacção é habitualmente efectuada num solvente tal como a água, um álcool (por exemplo metanol, etanol, etc), Ν,Ν-dimetilformamida, cloreto de meteileno, tetrahidrofurano, uma mistura deles ou qualquer solvente que não afecfce prejudidalmente a reacção. Pode também ser utilizado como solvente uma base ou um ácido líquidos. A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é habitualmente efectuada por arrefecimento e aquecimento. 23 (ii) Para a redução s A redução é efectuada de forma convencional/ incluindo redução química e redução catalíti ca.''1
Os redutores adequados a utilizar na redução química são a combinação de um metal (por exemplo estanho, zinco, ferro, etc) ou um composto metálico (por exemplo cloreto de crómio, acetato de crómio, etc) e um ácido orgânico ou inorgânico) (por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido bromí-drico, etc).
Os catalisadores adequados a utilizar na redução catalítica são os convencionais como por exemplo os catalisadores de platina (por exemplo placas de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc), catalisadores de paládio (por exemplo paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, ppaládio em carbono, paládio coloidal, paládio em sulfato de bário, paládio em carbonato de bário, etc), catalisadores de níquel (por exemplo níquel reduzido, óxido Hè’níquel, níquel de Raney, etc), catalisadores de cobalto (por exemplo cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc catalisadores de ferro (por exemplo ferro reduzido, ferro de Raney, etc), catalisadores de cobre (por exemplo cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc) e produtos semelhantes. A redução é habitualmente efectuada num solvente convencional que não afecte prejudicialmente a reacção tal como a água, metanol, etanol, propanol, N, N--dimetilformamidatetrahidrofurano, ou uma mistura deles. Adicionalmente, no caso dos ácidos acima mencionados a utili· zar na reacção química estarem na forma líquida eles também podem ser utilizados como solvente. 24 A temperatura de reacção desta redução não é crítica e a reacção é habitualmente efectuada por arrefecimento e aquecimento.
Processo 3s 0 composto (id) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (Ic) ou um seu sal a uma reacção de redução. Esta reacção de redução pode ser a refe-j· rida no processo 2 acima mencionado.
Processo 4: B composto (i) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (iv) ou um seu sal com o composto (V) ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos (IV) e (V) podem ser referidos como os exemplificados para ó composto (I). A reacção é habitualmente efectuada na presença de uma base. A base adequada pode incluir uma base inorgânica tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio, etc), um hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc), um hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc), um carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc), um carbonato de metal alcalino--terroso (por exemplo carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc), um bicarbonato de metal alcalino (por exemplo bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc), um acetato de metal alcalino (por exemplo acetato de sódio, acetato de potássio, etc), um fosfato de metal alcalino 25 terroso (por exemplo fosfato de magnésio, fosfato de cálcio, etc), hidrogeno fosfato de metal alcalino (por exemplo hidro-géno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de dipotássio etc), ou. produtos semelhantes, e uma base orgânica tal como uma trialquilamina (por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc), picolina, W-metilpirrolidina, N-meetilmorfolina ou produtos semelhantes.
Esta reacção é habitualmente efectuada num solvente tal como um álcool (metanol, etanol, etc), benzeno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter dietí-lico ou qualquer outro solvente que não afecte prej udicialmen·-te a reacção. As temperaturas da reacção não são críticas e a reacção é habitualmente efectuada com arrefecimento e aquecimento.
Processo 5i O composto (if) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (Ie) ou um seu sal com o composto (VI) ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos (Ie) e (if) podem ser referidos como os exemplificados para o composto (I).
Os sais adequados do composto (VI) podem incluir um sal de metal alcalino (por exemplo sal de sódio, sal de potássio, etc), e produtos semelhantes. A reacção é habtuálmente efectuada num solvente convencional tal como l-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida, diclorometano, cloreto de etileno eu qualquer outro solvente que não afecte prej udicialmente a reacção. A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é habitualmente efectuada com aquecimento. 26
Processo A 0 composto (II) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (VII) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector de imino.
Os sais adequados do composto (Vil) podem ser referidos como os exemplificados para o composto (I). A reacção de eliminação é efectuada de acordo com um processo convencional como por exemplo hidrólise; redução; processo de Edman (processo do isotiocianato de fenilo); ou técnicas semelhantes. A hidrólise pode incluir um processo que utiliza um ácido ou uma base ou a hidrazina e produtos semelhantes. Estes processos podem ser escolhidos dependendo do tipo de grupos protectores que se pretendem eliminar.
De entre estes processos, a hidrólise utilizado um ácido é o mais habitual e é também o método preferido para eliminar os grupos protectores como por exemplo o alcoxicarbonilo substituído ou não substituido, por exemplo terc-pentiloxicarbonilo, alcaçtpjLlo inferior ( por exemplo formib, acetilo, etc), cicloalcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, substituído ou não substituido, aralquilo (por exemplo tri-tilo), feniltio substituido, aralquilideno substituido, alquilideno substituido, cicloalquilideno substituido ou produtos semelhantes.
Os ácidos adequados incluem um ácido orgânico ou inorgânico corno por exemplo o ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenos-sul fónico, ácido clorídrico e produtos semelijartes, e o ácido mais adequado é um ácido que pode ser facilmente removido da mistura reaccional por um processo convencional tal como. por exemplo, a destilação a pressão reduzida, com por exemplo ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido clorí- 27
drico, etc. Os ácidos podem ser escolhidos de acordo com o tipo de grupo protector que se pretende eliminar. A reacção de eliminação utilizando o ácido trifluoroacético pode ser efectuada na presença de ani-sole. A hidrólise utilizando hidrazina é vulgarmente aplicada para eliminar um grupo ftaloilo, succinilo protector de amino, A eliminação utilizando uma base é usada para eliminar um grupo acilo como por exemplo trifluoro-acetilo. Uma base adequada pode incluir uma base inorgânica e uma base orgânica. A eliminação redutora é geralmente aplicada para eliminar o grupo protector, por exemplo, haloal-coxicarbonilo (por exemplo tricloroetoxicarbonilo, etc), aral-côxicarbonilo substituído ou não substituido (por exemplo benziloxicarbonilo, etc), 2-piridilmetoxicarbonilo, etc. A redução adequada pode incluir por exemplo, redução com uma foorohidreto de metal alcalino (por exemplo borohidreto de sódio, etc). redução com uma combinação de metal (por exemplo estanho, zinco, ferro, etc) ou do referido metal em conjunto com um composto de sal metálico (por exemplo cloreto cromoso, acetato cromoso, etc) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido clorídrico,. etc)i e redução catalítica. Os catalisadores adequados incluem os convencionais, por exemplo níquel de Raney, óxido de platina, paládio em carvão e produtos semelhantes.
De entre os grupos protectores, o grupo acilo pode ser geralmente eliminado por hidrólise. Especial- mente, os grupos alcoxicarbonilo substituídos com halogéneo e 8-quinoliloxicarbonilo são habitualmente eliminados tratando com um metal pesado como por exemplo o cobre, zinco, ou prcj> dutos semelhantes. 28
A reacção e habitualmente conduzida num solvente convencional como por exemplo a água/ clorofórmio/ cloreto de metileno/ álcool (por exemplo metanol/ eta-nol* etc)/ tetrahidrofurano ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura da reacção não é crítica e pode ser adequadamente escolhida de acordo com o tipo de grupo protector de amino e o processo de eliminação tal como acima mencionado/ e a reacção é habitualmente conduzida em condições moderadas como por exemplo com arrefecimento ou a uma temperatura ligeiramente elevada. De entre os grupos protectores/ o grupo acilo derivado de um is-aminoácido pode ser eliminado pelo processo de Edman.
PRoceso B 0 composto (IV) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto - (VIII) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal com o composto (III) ou o seu derivado reactivo ou um seu sal. A reacção é efectuada essencialmente da mesma forma da referida no processo 1/ e assim o processo e as condições da reacção devem ser os referidos para o Processo 1. 0 composto pretendido (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ãão antagonistas de CCK e portanto são uteis como agentes terapêuticos para a emese, pancreatite/ etc.
Além disso/ é de esperar que o composto pretendido (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis tenham antagonismo gástrico e sejam uteis como agentes terapêuticos e/ou de prefenção para ulceras/ secreção gástrica excessiva/ Síndroma de Zollinger-Ellison/ etc. 29 -
De modo a mostrar a utilidade no composto pretendido (i), é apresentada a seguir a actividade farmacológica do seu composto representativo. (i) Composto de ensaio:
Dicloridrato de (3S)-1, 3-dihidro-l-(4-imidazolilme-til)-3-/~ (0-3- (2-aminofenil)propenoilamino_J7-5-- (2-fluorofenil)-2H-l, 4-benzodiazepina-2-ona (de agora em diante referido como composto de Ensaio A) (ii) Ensaioí
Antagonismo do receptor de CCK no músculo circular fúndico isolado do estômago da cobaia
Processo de Ensaio
Foi suspensa uma tira do músculo de estômago de cobaia em 25 ml de banho orgânico contendo loção de bicarbonato de Krebs' (NaCl 118mM, KC1 4.8 mM, KH PO ,
Ck TI 1,21τμ, MgS04 1.2 irM, CaCl2* 2.5mM. NaHCOg 25mM, glucose llmM e albumina de soro de bovino a 0,1% mantido a 37°C e gisificado com 95% de 0^ e 5% de C02· A tira foi colocada numa tensão inicial de O,5 g e alquilibrada durante 60 minutos, tempo durante o qual o volume do banho foi substituído em cada 15 minutos. Foi medida a contracção isométrica utilizando uma sonda de força. Foi adicionado CCK-8 (3,2 x 10 M) â solução do banho e foi medida a força, contractil. Após retirada por lavagem do CCK-8, deixou-se durante 15 minutos até a força contractil se tornar constante. Em seguida foi adicionado um compos- -"6 to de ensaio A (1 x 10 M). Passados 5 minutos, foi adicionado o CCK-8 e foi registada a força contractil. Foi calculado o antagonismo de CCK comparando a força contractil indu- 30 * >>
ziéa por CGK na ausência ou na presença do composto de en· saio A,
Resultados dos ensaios Inibição (%) : 89, 9 0 composto de ensaio (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser habitualmente administrados a mamíferos incluindo o homem sob a forma de urna composição farmacêutica convencional copo por exemplo cápsula, microcápcula, comprimido, granulado, pó, hóstia, xarope, aerossol, inalação, solução, injecção, suspensão, emulsão, supositório ou produtos semelhantes, e a forma de dosagem mais adequada é a injecção. um A composição farmacêutica desta invenção pode conter vários materiais de veículo orgânico ou inorgânico, que são convencionalmente utilizados para fins farmacêuticos, tais como excipientes (por exemplo a sacarose, amido, "mannit", sorbite, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc), um agente ligante (celulose, metil celulose, hidroxipropilcelulose, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietileno-glicol, sacarose, amido, etc), um desintegrante (por exemplo amido, carboximetilcelulose, o sal de cácbcio da carboximetil celulose, amido de hidroxipropilo, glicol-amido de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, nitrato de cálcio, etc), lubrificante (por exemplo o estearato de magnésio, talco, laurilsulfato de sódio, etc), um agente aromatizante (por exemplo, o ácido cítrico, mentol, glicina, pós de laranja, etc), um conservante (por exemplo o benzoato de sódio, bissul-fito de sódio, metilparaben, propilparabén, etc), um estabi-lizante (por exemplo o ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc), um agente de suspensão (por exemplo a metil celulose, polivinilpirrolidona, estearato de alumínio, etc), um agente dispersante, um agente de diluição aquosa (por exemplo a água) uma cera de base (por exemplo a manteiga de cacau, - 31 - polietilenoglicol, petrolato branco, etc.) O ingrediente eficaz pode habitual-mente ser administrado com uma dose unitária de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg, 1 a 4 vezes ao dia. Contudo, a dosagem acima referida pode ser aumentada ou diminuída . acordo com a idade, peso, condições do paciente ou processo de administração.
As seguintes Preparações e Exemplos são apresentadas apenas com o objectivo de ilustração da presente invenção com um maior detalhe.
Pyeparação 1 n
Adicionou-se gradualmente a uma solução de (3RS)-3-ftalimido-5-(2-flum:ofenil)~l, 3-dihidro-2H--1,4-benzodiazepin-2-ona (21,17 g) em N,N-dimetilformamida (400 ml), hidreto de sódio (2,0 g, suspensão em óleo mineral a 60% sob arrefecimento num banho de gelo e em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura nas mesmas condições durante 0,5 horas e á temperatura ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e adicionou-se gota a gota uma solução de cloroacetonitrilo (3,48 ml) em N, N-dimetilformamida (5 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura e durante a noite à temperatura ambiente. A^icionou-se à mistura reaccional o ácido acético (3,5 g) com arrefecimento e deitou-se a mistura resultante numa mistura de acetato de etilo e agua com agitação. Ajustou-se a mistura para pH 7,5 co bicarbonato de sódio em solução aquosa. Recolheram-se os cristais por filtração e lavaram-se com acetato de etilo frio para'Se obter a (3RS)-3-ftalimido-l-cianometil-l,3-dihidro--5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (20,9 g). p.f. s 260°C (dec.) IV (Nujol) í 2160, 1776, 1725, 1700, 1604 cm"1 RMN (SODM-dg, êf ) Í 5,15 (2H, ABq, J«24.6Kz, 17.8Hz), 5.83 (1H, s), 7.2-8.1 (12H, m)
Preparação 2
Aqueceu-se a 145°C sob agitação durante 3,5 horas uma mistura de (3RS)-3-ftalimido-l-cianometil-l, 3--dihidro-5- (2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (20,0 g), azida de sódio (8,43 g) e cloridrato de trietila-mina (8,92 g) em N-metil-2-pirrolidona (350 ml). Após arrefecimento para a temperatura ambiente, deitou-se a mistura em ácido clorídrico a 5% (500 ml) e gelo. Recolheram-se por filtração os precipitados resultantes, lavaram-se com água fria várias vezes e secaram-se em pentóxido de fósforo sob pressão reduzida para se obter a (3RS)-3-ftalimádo-l,3--dihidro-5- (2-fluorofenil )-1-^ (lH-tetrazol-5-il)metil_7-2H--1,4-benzodiazepin-2-ona (18,07 g). IR (Nujol) : 1778, 1720, 1693, 1610 cm"1 RM (DMSO-dg, &) í 5,46 (2H, s), 5,85 (1H, s), 7,2-8,0 (13H, m).
Preparação 3
Adicionou-se gota a gota a uma solução de (3RS)-3-ftalimido-l, 3-dihidro-5- (2-fluorofenil)-l-^/TlH-tetrazol-5-il)metil 2Η-1,4-benzodiazepin-2-ona (18,07 g) e cloreto de tritilo (10,99 g) em N, N-dimetilforma-mida (330 ml), uma solução de trietilamina (4,6 g) em N,N--dimetilformamida (10 ml) sob agitação e arrefecimento num banho de gelo. Agitou-se a mistura durante 20 minutos nas mesmas condiçães e à temperatura ambiente durante a noite. Deitou-se a mistura reaccional em água com gelo (500 ml), e recolheram-se por filtração os precipitados resultantes, lavaram-se com água e secaram-se em pentóxido de fósforo sob pressão reduzida para se obter a (3RS)-3-ftalimido-l,3--dihidro-5- (2-fluorofenil) -l-/_ (l-tritil-lH-tetrazol-5-il) metil_7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (33,41 g) como um pó branco. 33
IR (Nujol) s 1778, 1723, 1695, 1610 crn RM (DMSO-dg í 5,56 (2H, ABq, J=16.0HZ, 52, 6Hz), 5,80 (1H, s), 6.8-8,1 (27H, m)
Preparação 4
Adicionou-se hidrato de hidrazina (1,90 g) sob agitação à temperatura ambiente a uma suspensão de (3RS)-3-ftalamido-l-/-(l-tritil-lH-tetrazol-5-il) metil_7-5-(2-fluorofenil)-l, 3-dibidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2--ona (33,4 g) em tetrahidrofurano (500 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura e refluxou-se sob agitação durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo e sparafam-se por filtração os precipitados resultantes. Combinaram-se o filtrado e se lavagens e evaporaram-se para se produzir um resíduo# que se agitou em acetato de etilo e se filtrou. C0mbinaram-se o filtrado e as lavagens e evaporou-se para se obter um pó branco (14,43 g) de (3RS)-3-amino-l, 3-dihidro-5-(2-fluorofenil)-l-/~ (1--tritil-lH-tetrazol-5-il) meti 1^7-215-1, 4-benzodiazepin- 2-ona. IR (Nujol) : 3350, 1686, 1597, 760, 700 cm-1 RMN (CDC10, £ ) i 2,95 (2H, br s), 4,62 (1H, s), 5,42 (2H, ABq, J=19, 6Hz, 15,8Hz), 6,8-7,6 (23,H, m).
Preparação 5
Os compostos a seguir apresentados foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 4. (3RS)-3-amino-l, 3-dihidro-5-fenil-l-/Tl-tritil-lH-tetrazol--5-il)metil_y-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.
pf í 132-135°C IR (Nujol) í 3375, 1680, 1595, 1575, 1560 cm"1 RMN (CDC13, 5 ) í 2,72 (2H, s), 4,55 (1H, s), 5,46 (2H, ABq, J=16Hz, 51Hz), 6,90-6,70 (6H, m), 7,15-7,50 (18H, m) 34 -
Preparação 6
Adicionaram-se suoessivamente a uma solução de (3RS)-3-amino-l,3-dihidro-5-(2-fluoro£enil) -l-/~ (1-tritil-lH-tetrazol-5-il) metil_7-2H-l, 4-benz odia-zepin-2-ona (11,54 g) e R-t-butoxicarbonil-Ii-fenilalanina (5,42 g) em Ν,Ν-dimetilf ormamida (200 ml), 1-hidroxi-benzotriazole (2,76 g), oloridrato de l-etil-3-(3- dime-tilaminopropil)oarbodiimida (3,91 g) e trietilamina (2,36 g) sob agitação à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura sob as mesmas condiçóes durante 4,5 horas e em seguida deitou-se em água (1,5 1) sob agitação. Ajustou-se a mistura para pH 8 oom uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Recolheram-se por filtração os precipitados resultantes, lavaram-se eom água e secaram-se em pentóxido de fósforo sob pressão reduzida para se obter nma mistura (16,29 g) de (3R)-3-^T((2S)-2-t-butoxicarbonilamino-3--f eni lpr opanoil) amino^-1,3-dihidr 0-5-(2-f luorof enil)-1--^Λ(l-tritil-lH-tetrazol-5-il)metil )__7-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-ona e (3S)-3-/"((2S-)-2-t-butoxicarbonilamino-3--fenilpropanol)amino__7-l,3-diliidro-5-(2-fluorofenil)-l-~L (l-tritil-lH-tetrazol-5-il)me‘fcil_<7‘-2H-l,4-benzodiazepi)a--2-ona.
pf : 108-114°C IR (Fujol) ϊ 3330. 1700. 1690. 1675. 1610 cm"1 M (DMS0-d6, $- ) : 1.28 (9H. s/, 2.65-2.9 (1H, m). 3.0-3,2 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,33--5,41 (2H, m), 5,39, 5,40 (1H, cada d, J=8Hz), 5,58 (2H, ABq., J=16.8Hz. 82,2Hz). 6.8-7.95 (14H, m), 9.25, 9.37 (1H, cada d, J-8Hz)
Preparação 7
Agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas uma mistura (16,2 g) de (3R)-3-/~((2S)-2- - 35 -
-2-t-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino_7-l,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-1-7 (l-tritil-lH-tetrazol-5-il)metil7---2K-1, 4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-3-/“ ((2S)-2-t-butoxicar-bonilatnino-3-fenilpropanoil) amino^Z-l# 3-dihidro-5- (2-fluoro-fenil)-l-*/~ (l-tritil-lH-tetrazol-5-il)metil_7-2H-l, 4-benzo-diazepin-2-ona e solução 4N de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo (200 ml). Concentrou-se a mistura em vazio para se obter um resíduo/ que se dissolveu em metanol (100 ml) e se neutralizou com uma amoníaco etanólica. Concentrou--se a mistura em vazio para secagem. Sujeitou-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica com um eluente (CHClgíCH^OH = io:l). C0mbinaram-se as fracçães contendo o composto pretendido e evaporou-se para se obter uma massa amorfa, que se suspendeu em éter diisopropilico e se recolheu por filtração para se obter a (3S)-3-/“((2s)-2-amino-3-fenil-propanoil)amino_7-l, 3-dihidro-5-(2-fluorofenil)-l-/~ (1H--tetrazol-5-il)metil_7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (4,57 g). RMN (DMS0-dc, % ) i 2,91 (1H, dd, J=14,0Hz, 8.4Hz),
D 3,20 (1H, dd, J—4Hz, 14.0H2), 4,13 (1H, dd, J=4Hz, 8.4Hz), 5.26 (2H, ABq, J=15.4Hz, 31,6Hz), 5.39 (1H, d, J=8,OHz), 7.1-7.35 (ÍOH, m), 7.52-7.66 (4H, m), 7,96 (1H, d, J=8.4Hz), 9.77 (1H, d, J=8.0Hz)
Combinaram-se as fracções contendo o outro composto pretendido e evaporaram-se para se obter uma massa amorfa, que se suspendeu em éter diisopropilico e a recolheu por filtração para se obter a (3r)-3-/ ((2S)-2--amino-3-fenilpropanoil) amino._7-l, 3-dihidro-5- (2-fluorofenil)--.1-/- (lH-tetrazol-5-il)metil__7-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (4,76 g) 36
RMN (DMSO-dg/ ξτ ) s 3.0-3.17 (1H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.0-4.1 (2H, larga), 4.21 (1H, t, J-4, 2Hz), 5.19 (2H, ABq, J=15, 6Hz, 70, 1Hz), 5.38 (1H, d, J«8.3 Hz), 7.16-7.4 (10K, m), 7.51-7.67 (4H, ra), 7.97 (1H, d, Ja8.2Hz), 9.78 (1H, d, J«8.3Hz)
Prenaracão, 8
Adicionou-se isobiocianato de fenilo (2,54 g) sob agitação à temperatura ambiente a uma solução de (33)-3-/-((2S)-2-amino-3-fenilpropanoil)amino_7-l,3- por -dibidro-5- (2-fluorofenil)-l-/* (lH-tetrazol-5-il) metil/''--2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (4,57 g), e trietilamina (0,974 g) em tetrahidrofurano (45 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e durante 1 hora a 50°C. Adicionou-se â mistura reaccional ácido clorídrico IN (9,64 ml) sob arrefecimento em gelo. Concentrou-se a mistura em vazio para se obter um resíduo, que se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água duas vezes e secou--se em sulfato de magnésio. A reacção do solvente em vazio produziu uma massa amorfa (7,23 g), que se toransforma em pc agitação em éter diisopropílico durante 3 horas. Recolheu-se por filtração o pó resultante e lavou-se com éter diisopropílico para se obter a (3S)-3-/" ((2S)-2- (N1-(fenil)tioureido)· -3-fenilpropanoil)amino_7-l,3-dihidro-5-(2-fluorofenil)-l--/" (lH-tetrazol-5-il)metil_/-2Η-1, 4-benzodiazepin-2-ona (5,63 g). Suspendeu-se o produto acima obtido em tetrahidro-furano (35 ml) e adicionou-se gota a gota sob arrefecimento em gelo cloreto de hidrogénio 4N em acetato de etilo (33,5 ml). Agitou-se a mistura durante 5 horas e em seguida evaporou-se em vazio para se obter um óleo viscoso, que se lavou com acetato de etilo com agitação durante 3 horas. Recolheu--se por filtração o pó resultante, e secou-se sob pressão reduzida para se obter o cloridrato de (3S)-3-aminoi__>7-l/ 3--dihidro—5- (2-£luorofenil)-l-Z (lH-tetrazol-5-il) metil_J7--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (2,91 g). - 37 -
Preparação 9 O composto a seguir apresentado foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 8.
Gloridrato de (3R)-3-amino_7-l, 3--dihidro-5-(2-fluorofenil)-!-/" (lH-tetrazol-5-il)metil_7--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona £ a_7^° = 33,46 (0=0, 505, CH OH) JJ *3
Preparação 10
Adicionou-se gota a gota trietilamina (1,61 g) a uma suspensão de (3RS)-3-amino-l,3-dihidro-5--(2-fluorofenil)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (2,0 g) em cloreto de metileno (30 ml) sob agitação e arrefecimento num banho de gelo. Adicionou-se a mistura nas mesmas condições cloreto de 2-naftoilo (1,52 g). Recolheu-se por filtra-· ção o precipitado resultante e lavou-se sucessivamente com cloreto de metileno e água. Secaram-se os cristais recolhidos em pentóxido de fósforo sob pressão reduzida para se obter a (3RS)-3-(2-nafoilamino)-5-(2-fluorofenil)-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (2,33 g) RMN (DMSO-dg, $ ) í 5.60 (1H, d, J-7.7Hz), 7.22-7.39 (5H, m), 7.54-7.66 (5H, m), 7.99-8.11 (4H, m), 8,72 (1H, s), 9,74 (1H, d, J=7. 7Hz), 11.05 (1H, m). MASSA (m/e) : 423 (M+)
Preparação 11
Os compostos a seguir apresentados foram obtidos por um processo semelhante ao da Preparação 10. 38 -
(1) (3RS)-3-(3-quinolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil) - -1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona IR (Nujol) j 3600, 1695, 1670, 1610, 1590, .1515 crrf1 RMN (DMSO-dg, $ ) s 5,59 (1H, d, J=*7.6Hz), 7.23-7.40 (5H, m), 7.61-7.76 (4H, m), 7.67--7.94 (1H, m), 8.1-8.16 (2H, m), 9.09 (1H, s), 9.40 (1H, d, J=2.1Hz), 10.1 (1H6, d, J-l.6Hz), 11.08 (1H, s) (2) (3RS)-3-(3,4-Diclorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)- -1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona RMN (DMSO-d,, b ) J 5.49 (1H. d. J=7.6Hz), 7.2-8.02
D (11H, m), 8.21 (1H, s), 9.93 (1H, d, J=7.6Hz), 11.03 (1H, s) MASSA (m/e) í 442 (M+)
Exemplo 1
Adicionaram-se sucessivamente a uma solução de (3S)-3-1, 3-dihidro-5- (2-fluorofenil)-l-,/- (1-tri-tilamidazol-4-il) metil__/-2Η-1, 4-benzodiazepin-2-ona (1,0 g) em N, N-dimetilforpamida (10 ml), ácido (E)-3-(2-nitrofenil) propanóico (330 mg), 1-hidroxibenzotriazole (230 mg), clori-drato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (320 mg) e trietilamina (170 mg) sob agátação à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 3 horas e deáxou-se em repouso durante a noite. Deitou-se a mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo e água sob agitação. Lavou-se a fase orgânica separada duas vezes com água e secou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo amorfo, que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica com um eluente de clorofórmio. C0mbinaram-se as fracçães contendo o produto pretendido e evaporaram-se para se obter uma massa amorfa, que se pulverizou e agitou durante 39 *
várias horas em éter diisopropílico. A recolha por filtração, lavaçem com éter diisopropílico e secagem sob pressão reduzida produziu a (3S)-l, 3-dihidro-l-</~ (1-tritilamidazol--4-il)metil_7-3-^ (E)-3-(2-nitrofenil)propenoilamino_/-5-(2-fluorofenil)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (1,16 g). RMN (CDC1_# é ) · 5.07 (2H, br s), 5.66-5.7 (1H, m), 6.49-3 -8.14 (32H, m)
Exemplo 2
Os compostos a seguir apresentados foram de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 1. (1) (3S)~1, 3-Dihidro-l-/f" (l-tritilimidazol-4-il) metil__7--3-^-(2-amino-4-clorobenzoil)amino_/-5-(2-fluoro-fenil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona RMN (CDC13, 5 ) i 5.06 (2H, d, J=3.7Kz), 5,62- -5,68 (3H, m), 6,63-8.04 (29H, m) MASSA (m/e) í 502 (M+-243) (2) (3RS)-1,3-Dihidro-l-/_(l-tritilimidazol-4-il)metilJ -3-/~ (2,3,4,5-tetrahidro-3-oxopiridazin-6-il)-car-bonilamino,_7-5- (2-fluorofenil)-2H-l, 4-benzodiazepin-- 2-ona
(3) (3RS)-1,3-Dihidro-l-/-(l-tritilamidazol-4-il)metil__7--3- (3,4-diclorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H -1,4-benzodiazepin-2-ona RMN (CDC13/ i) ) s 5.02 (1H, d, J=15Hz), 5.12 (1H, d, J=*15Hz), 5. 67 (1H, d, J-7.8Hz) / 6.85-8.04 (29H, m) (4.) (3RS)-1, 3-Dihidro-l-/’’ (l-tritilamidazol-4— il) metil/- -3- (3-guinolilcarboniamino)-5-(2-£luorofenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-ona 40 (5) (6) (7) (8)
RMN (DMSO-d,, 5 ) : 5.01-5.18 (2H, m), 5.78 b (1H# d, J=7.8Hz), 6.87-8.26 (30H, m), 8.72 (1H. d, J=1.9 Hz), 9.44 (1H, d, J*2.2Hz) MASSA (rn/e) s 504 (M+-243), 424 (RS)-l, 3-Dihidro-l-/- (l-tritilimiazol-4-il) metil_7~ -3- (2-quinoxalinilcarbonilami.no)-5- (2-fluoro£enil)-2K· -1,4-benzodiazepin-2-ona (3RS)-1,3-Dihidro-l-,,/- (l-tritilamidazol-4-il)metil7--3- (4-cinolinilcarbonilamino)-5- (2-fluorofenil)--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona RMN (CDC1 , 5 ) í 5,0-9 (2H s), 5,80 (1H, d,J=7.8Hz) O 6.86-8.09 (28H, m), 8,49-8,66 (2H, m), 9,54 (1H, s) (3RS)-1, 3-Dihidro-l-7~(l-tritilimidazol-4-il) metil/ -3- (l-isoquinolilcarbonithamino)-5- (2-fluorfenil)--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona RMN (CDC1 $ ) 3 : 5.11 (2H, s), 5,78 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.89-7.89 (28H, m), 8,05 (1H, d, J=8, 2 Hz), 8,59 (ÍH, d, J=5.5Hz), 9.52-9.56 (1H, m), 9.93 (1H, d, J=8.2Kz). (RS)-l,3-Dihidro-l·-/ (l-tritilimidazol-4-il)metil7-3-nicotinoilamino-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiaze-pin-3-ona RMN (CDC13, $ ) ϊ 4.99-5.16 (4H, m), 5,71 (1H, d, J=7.7Hz), 6.85-9.18 (28H, m) 41 -
Exemplo 3
Adicionaram-se sucessivamente trietila-mina (340 mg) e cloreto de 2-na£toilo (320 mg) a uma solução de (3RS)-1, 3-dihidro-l-7 (l-tritilimidazol-4-il)metil__7--3~amino-5- (2-fluoro£enil)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (1,0 g) em cloreto de metileno (10 ml). Agitou-se a mistura durante 1, 5 horas. Lavou-se a mistura reaccional com água e secou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo amorfo, que se purificou por cromato-grafia de coluna em gel de sílica com um eluente de clorofórmio. Combinaram-se as fracções contendo o produto pretendido e evaporaram-se para se obter um óleo, que se secou sob pressão reduzida para se obter a (3RS)-l,3-dihidro-l-(l-tritilimidazol-4-il) metil__7-3- (2-naftoilamino)-5- (2--fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2~ona (1,21 g). RMN (CDC13, £) t 5.03 (2H, d, J=15Hz), 5.15 (2H, d, J=15Hz), 5.79 (1H, d, J=8Hz), 6,89-8.07 (29H, m), 8,22 (1H, d, J=8Hz), 8.47 (1H, s)
Exemplo 4
Adicionou-se a uma solução de (3RS)--1,3-dihidro-l-7 (l-tritilimidazol-4-il)metil_7-3-amino-5- (2-· -fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,5 g) em tetra-hidrofurano (23 ml), isocianato de m-tolilo (0,35 g) sob agitação à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 2 horas sob as mesmas condições. Removeu-se o solvente da mistura reaccional em vazio para se obter um produto bruto, que se recristalizou de uma mistura de acetato de etilo e tetrahidrofurano para produzir a (3RS)-1,3-dihidro-l- (l-tritilimidazol-4-il)metil_7-3- (3-metilfenil) ureido-5-- (2-fluorofenil)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (1,47 g). RKN (DMSO-dg, $ ) i 2.24 (3H, s), 4.85 (1H, d, J=14.8Hz), 5.24-5.33 (2H. m). 6.67-7.68 (29H, m), 7.91 (1H, d, J=8.2Hz), 8.97 (1H, s). - 42 -
Exemplo 5
Adicionou·*se em porções a uma mistura em s uspensão de pó de ferro (1,1 g) e cloreto de amónio (0,13 g) numa mistura de água (2,5 ml) e etanol (7,5 ml), a (3S)-1,3-dihidro-l-/~ (l-tritilimidazol-4-il)metilJ7--3-£ (E)-3-(2-nitrofenil)propenoilamino_7-5-(2-fluorofenil)--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (1,1 g) sob refluxo e com agitação. Depois adicionaram-se etanol (7,5 ml) e água (2,5 ml), e refluxou-se a mistura resultante sob agitação durante 1, 5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e lavou-se a massa filtrada várias vezes com etanol quente. Removeu-se sob pressão reduzida o etanol do filtrado e das lavagens. Adicionou-se â mistura residual uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo (100 ml). Após lavagem com água e secagem em sulfato de magnésio, evaporou-se o extracto para se obter um resíduo amorfo, que se pulverizou com éter di-isopropílico e recolheu-se por filtração para se obter a (3S)-1,3-dihidro-l-/~(l-tritiimidazol-4-il)metil_7-3-/~(E)--3-(2-aminofenil)propenoilamino_7-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-ona (0, 98 g), RMN (CDC13, ê ) í 3.71-4.07 (2H, br d), 5.06 (2H, s), 5,68 (1H, d, J“8Hz), 6.47-7.99 (32H, m) MASSA (m/e) : 476 (M*-260)
Exemplo 6
Adicionou-se a uma solução de (3S)--1,3-dihidro-l-/~(l-tritilimaâol-4-il)metil£/-'$-£(s)—3— - (2-aminofenil)propenoilamino_7-S- (2-fluorofenil)-2H-l, 4--benzodiazepin-2-ona (0,49 g) em N, N-dimetilformamida (4,9 ml), ácido clorídrico 6N (3,4 ml) sob agitação e arrefecimento num banho de gelo. Aqueceu-se a mistura para 50°C e agitou-se durante 1 hora. Após arrefecimento para a tempera- 43
tura ambiente, adicionaram-se sob agitação à mistura reac-cional água e acetato de etilo. Ajustou-se a mistura para pH 8 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou--se a fase orgânica separada com água e secou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo amor· fo, que se pulverizou e agitou durante várias horas em éter diisopropílico. A recolha por filtração, lavagem com éter disopropílico e secagem sob pressão reduzida produziu a (3S)--1,3-dihidro-l-^-(4-imidazolmetil-3-/“(Ξ)-3-(2-aminofenil) propenilamino_7-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (350 mg). Adicionou-se cloreto de hidrogénio a 20% em etanol (5 ml) sob arrefecimento.
Evaporou-se à secura sob pressão reduzida a solução amarela clara. Pulverizou-se e agitou-se durante várias horas o resíduo em éter diisopropílico. A recolha por filtração, lavagem com éter diisopropílico e secagem sob pressão reduzida produziu um pó amarelo (234 mg)de di-cloridracto de (3S)-1,3-dihidro-l-(4-imidazolmetil)-3-£ (E)-3- (2-aminofenil)propenoilaminoÉ_>7-5- (2-fluorofenil)-2H--1,4-benzodiazepin-2-ona. IV (Nujol) í 3650-3050, 2700-2150, 1660, 1605 cm-1 RMN (CDC13, § ) í 3.8-4.8 (2H, b), 5.15-5.56 (3H, m), 7.04-7.81 (18H, m), 9.03 (1H, s), 9.43 (1H, d, J-8Hz) MASSA (m/e) : 494 (M+-73), 476 Exemplo 7
Os compostos a seguir apresentados foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 6. (1) (3S)-1,3-Dihidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-/ (2-amino- -4-clorofoenzoil)amino_?-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-ona 44 -
pf : 180— 220°q (dec.) IR (Nujol) : 3500-3000/ 1675/ 1640 cm-1 RMN (CDGl^/ ^ ) s 4.93 (1H/ d, J=15Hz), 5.20 (1H, d/ J=15Hz), 5.25-5.69 (3H/ m), 6.62-6.67 (2H, m), 6.98-7.26 (6H, m), 7.40-7.69 (5H, m), 7.89-7.91 (2H, m) MASSA (m/e) : 50 2 (M+) (2) Dicloridrato de (3RS)-1, 3-dibidro-l-(4-imidazolil-metil)-3-/7(2,3# 4,5-tetrahidro-3-oxopiridizin-6--il)carbon i1am±no_7-5-(2-fluorofenil) -2H-1,4-benzo-diazepin-2-ona pf s 230-240°C (dec.) IR (Nujol) : 3650-3050, 2650, 2200, 1670/ 1610, 1500 cm 1 RMN (DMSQ-d6/ € ) í 2.41-2.88 (4H, m), 5.20 (1H, d/ J=16Hz), 5.4 2 (1H, d, J=16Hz) 5,43 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.15--7.78 (9H, m), 8.58 (1H, d, >1=7.8 Hz), 9.02 (1H, s), 11,31 (1H, s), 14.67 (1H, br s) MASSA (m/e) s 393 (M*-153) (3) Cloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-l-(4-imidazolilmetil) -3-/“ (3,4-diclorobenzoilamino)-5- (2-fluorofenil)--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona pf í 212-230°C (dec.) IV (Nujol) : 3650, 3150, 2650-2000, 1650, 1600, 1510 cm "* RMN (DMSO-dg, 6 ) í 5.20 (1H, d, J=16Hz), 5.43 (1H, d, JalõHz), 5.61 (1H, d, J=7.3Hz), 7.19-7.82 (10H, m), 7.98 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.30 (1H, d, J=2Hz), 9.02 (1H, - 45 - 4- V(4) (5)
d, J=1.2Hz), 10.0 (1H, d, J=9.4Hz), 14.64 (1H, br s) MASSA (m/e) í 521 (M+-37), 441 Dicloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-l-(4-imidazolil-metil)-3-/“(3^quinolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona pfí 230-233°C (dec.) IV (Nujol) í 3600-3100, 2700- 2100, 1670, 1610, 1510 cm -1 RMN (DMSO-d., ê ) 6 5.24 (1H, d, J=16Hz), 5.47 (1H, d, J=16.1Hz), 5.71 • (1H, d, J=7.2Hz), 7.2-8.39 (13H, m), 9.05 (1H, d, «T=l.lHz), 9.48 (1H, d, Jal.SHz), 9.60 (1H, d, J=2Hz), 10.3 6 (1H. d, J*7.2Hz), 14.72 (1H, br. s) MASSA (m/e) í 504 (M*-73), 424 Cloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-l-(4-imidazolilmetil) -3-/ (2-quinoxanilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)--2H-1.4-benzodiazepin-2-ona pf í 205-220°C (dec.) IV (Nujol) : 3600-30 50 , 2700- 2000, 1670, 1600 cm RMN (DMSO-d^, S ) í 5.25 (1H, d, J-16.1Hz), 5.48 (1H, d, «T=16.1Hz), 5.68 (1H, d, «1=7.8Hz), 7.18-8.35 (13H, m), 9.04 (1H, s), 9.53--9.61 (2H, m), 14.63 (1H, m) MASSA (m/e) t 505 (M+-36), 425 -1 46 (6)
Dicloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-l-(4-imidazolilme-til)-3-/~(4-imidazolilmetil)-3-(4-cinolinilcarbonila-mino)-5-(2-fluoro fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona p£ i 215-230 C (dec.) -1 IV (Nujol) í 3 600-3100, 2700-2100, 1660, 1610 cm RMN (DMS0-d6, £> ) : 5.21-5,72 (3H, m), 7.18-8.61 (13H, m), 9.01 (1H, s), 9.48 (1H, s), 10.46 (1H, d, J=7.1 Hz), 14.61 (1H, br s) MASSA (m/e) *. 505 (M*-73), 448 (7) Dicloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-l-(4-imidazolilmetil) -3-/~ (1-isoquinolilcarbonilamino) -5- (2-£luoro-fenil)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona pf í 209-220°C (dec.) IV (Nujol) í 3600-3200, 2700-2100, 1670- 1610 cm"1 RMN (DMSO) —dg, § ) : 5.2-5.55 (2H, m), 5.67 (1H, d, J=7.7Hz), 7.23-8.19 (13H, m), 8.67 (1H, d, tf=5.6Hz), 9.03 (1H, s), 9.19 (1H, d, J-8.4Hz), 9.9 (1H, d, J*7.7 Hz), 14.62 (1H, br s) MASSA (m/e) í 504 (M*-73), 424 (8) Dicloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-l-(4-imidazolilmetil) -3-nicotinoilamino-5-(2-£lurofenil)-2H-l, 4-benzodiazepin- 2-ona pf t 220-235°C (dec.) RMN (DMSO-dg/ £ ) : 5.21 (1H, d, J=16.1Hz), 5.45 (1H, d, J^lô.l Hz), 5.64 (1H, d, J=7.2Hz), 7.2-8.0 (1H, m), 8.76-9.04 (2H, m), 9.32 (1H, s), 10.3 2 (1H, d, J—7.2Hz), 14.67 (1H, br s) MASSA (m/e) s 454 (M+-73) - 47 (9)
Cloridrato de (3RS)-1, 3-dihidro-l- (4-imidazolilme-til)-3-(2~naftoilamino-5-(2-fluorofenil) -2H-1,4-benzodiazepin- 2-ona pf í 220-230°C (dec.) IV (Nujol) í 3600-3050, 2800- 2000, 1690, 1660," 1610 cm1 RMN (DMSO-dg, S ) : 5.22 (1H, d, J-16Hz), 5.45 (1H, d, J=16Hz), 5.70 (1H, d, J=7.4Hz), 7.19-8.1 (15H, m), 8.70 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 14.61 (1H, br s) MASSA (m/e) s 503 (M+-37), 427 (10) Cloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-l-(4-imidazolil- metil)-3-/ 3-(3-metilfenil)ureido-5-(2-£luoro£enil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona pf : 2lO-225°C (dec.) IV (Nujol) í 3600-3050, 1680, 1610, 1555 cm"1 RMN (DMSO-dg, S ) i 2.24 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.26 (1H, d, J=8.4Hz), 6.74 (1H, d, J=6.6Hz), 6.87 (1H, s), 7.07-7.71 (13H, m), 8.02 (1H, d, J-8, OHz), 8. 99 (1H, s)
Ixemolo 8
Adicionaram-se, a uma mistura de (3RS) -1,3-dibidro-3-(3-quinolilcarbonilamino)-5-(2-£luoro£enil)--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (850 mg) e monocloridrato de 1--tritil-4-(2-cloroetil)imidazole (900 mg), em N,N-dimetil-formamida, hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 180 mg) e iodeto de sódio (3,98 g) sob agitação e arre-cimento a 0°C num banho de sal de gelo em corrente de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 48 -
horas e a 60-65°C durante 6 horas. Adicionou-se ácido acético (2 ml) à mistura reaccional. Deitou-se a mistura reaccio-nal numa mistura de acetato de etilo (200 ml) e água (200 ml) sob agitação. Ajustou-se a mistura para pH 8 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica separada com água. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo amorfo, que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica com um eluente de clorofórmio. C0mbinaram-se as fracçQes contendo o produto pretendido e evaporaram-se para se obter uma massa amorfa, que se secou sob pressão reduzida para se obter a (3RS)-1, 3-dihidro-l-^/-2- (l-tritilamidazol-4-il) etil_7-3--(3-quinolilcarbonilamino)-5- (2-f luorofenil) -2H-1,4-benzodia-· zepin-2-ona (750 mg). RMN (DMSO-dg, S ) í 2,49-2.65 (2H, m) , 3.8-4.6 (2H, m), 5.62 (1H, d, J=7.48Hz), 6.70 (1H, s), 7.00-8.1 (28Hz, m), 9.05 (1H, s), 9,35 (1H, d, J=2.2Hz), 10.0 (1H, d, J=7. 64-Hz).
Exemplo 9
Adicionou-se, a uma solução de (3RS)--1, 3-dihidro-3- (2-aftoilamino)-5- (2-fluorofenil)-2H-l, 4-ben-zodiazepin-2-ona (1,25 g) em N, N-dimetilformamida (31 ml), hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 130 mg) sob alitação e arrefecimento a 0°C num banho de sal e gelo em corrente de azoto. Após a agitação da mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos, adicionou-se uma solução de cloroacetonitrilo (270 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) à mistura a 0°C sob agitação. Agitou-se a mistura resultante durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido acético (0,5 g) à mistura reaccional. Deitou-se a mistura resultante numa mistura de acetato de etilo (200 ml) e água (300 ml) sob agitação. Ajustou-se a mistura para pH 8 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se; a fase orgânica separada com água. Removeu-se o solvente sob 49
pressão reduzida para -se obter um resíduo amorfo, que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica com um eluente de clorofórmio. Combinaram-se as fracçães contendo o produto pretendido e evaporaram-se para se obter uma massa amorfa, que se secou sob pressão reduzida para se obter a (3RS)-l,3-dihidro-l-cianometil-3-(2-naftoilamino)-5--(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,19 g), RMN (DMSO-dg, S ) Ϊ 5.08-5.3 2 (23, m), 5.74 (1H, d, J*7.65Hz), 7,25-7.82 (14H, m), 8.71 (1H, s), 9.95 (1H, d, J=7.6SHz).
Exemolo 10
Os compostos a seguir apresentados foram obtidos por processos semelhantes aos referidos nos Exemplos 8 e 9 (1) . (3RS)-l,3-Dihidro-3-(3~quinolilcarbonilamino)-5-(2- -fluorofenil(lH-tetrazol-5-il) metil_7-2H-l, 4--benzodiazepin-2-ona
pf í 284-285°C -1 XV (Nujol) í 3400, 1695, 1650, 1600, 1525 cm RMN (DMS0-dr, è ) · 5.4-5.62 (2H, m), 5.76 (1H, d, J=7.74Hz), 7. 23-7.3 9 (4H, m), 7.63-7.79 (4H, m), 7.86--7.93 (2H, m), 8.09-8.32 (2H, m), 9.05 (1H, s), 9.37 (1H, d, J=2.36Hz), 10.12 (1H, d, J=7.78Hz), 15.2-16.0 (1H, br s) MASSA (m/e) : 507 (M+), 424 (M ^-83) (2) (3RS)-Dihidro-3-(3, 4-diclorobenzoilamino)-5-(2--fluorofenil)-1-/-(lH-tetrazol-5-il)metil_7-2H-l/ 4— -benzodiazepin-2-ona 50 -
pf : 260_ 265°C (dec.) IV (Nujol) í 3600, 3050, 1650, 1600 cm-1 RMN (DMSO-dw ^ ) í 3.83 (1H, br s), 5.2-5.4 6 (2H, m), 5.63 (1H, d, J=7.8Hz), 7.14-7.33 (5H, m), 7.55-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, d, J«8.4Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz), 8.28 (1H, d, J=l. 9Hz), 9.94 (1H, d, J==7. 83Hz) MASSA (m/e) í 524 (M+), 3 68 (M+-156) (3) (3RS)-1, 3-Dihidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2--fluorofenil) -1-/" (lH-tetrazol-5-il) metil_7-2H-l, 4— -benzodiazepin-2-ona pf í 280-290°C (dec.) IV (Nujol) % 3150, 1640, 1540 cm-1 RMN (DMSO-dg, 5 ) í 5.21-5.3 (2H, m), 5.69 (1H, d, J-8.14Hz), 7.02-7.66 (13H, m), 7.97 (1H, d, cr=8.26Hz), 9.52 (1H, d, J=8.18Hz), 11.67 (1H, s) MASSA (m/e) í 351 (M*-144), 33 2 (M*-162) (4) (3RS) -1,3-Djhidro-l-/"2- (4-irnidazolil)etil>_7-3- (3--quinolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-ona pf í 165-175°C (dec.) IV (Nujol) i 3600-3000, 1650, 1600 cm"1 (5) (3S)-3-(2-indolilcarbonilamino)-1,3-dihidro-3- (3,4, 5- (2-f luorofenil) -1-/” (lH-tetrazol-5-il) metil_7 -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 51 -
Rffl (DMSO-dg, £ ) : 5.49 (2H, ABq, J=16.4Hz, 24.8Hz), 5.73 (1H, d, J-8.0Hz), 7.0-7.91 (14H, m), 9.60 (1H, d, J=8.0Hz), 11.65 (1H, s)
Exemplo 11
Adicionou-se a uma solução de (3RS)--1,3-dihidro-l-1/”2- (2- (l-tritilimidazol-4-il) etil__7“3- (3--quino1ilcarbonilamino) - 5- (2- f 1 uoro feril)-2H-1,4-benzodiaz e-pin-2-ona (740 mg) em N,N-dimetilformamida (7,4 ml), ácido clorídrico 6N (5,18 ml) sob agitação e arrefecimento num banho de gelo. Aqueceu-se a mistura para 60-70°C e agitou-se durante uma hora. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionaram-se a mistura reaccional água com gelo e acetato de etilo sob agitação. Ajustou-se a mistura para pH 8 com uma solução aguosa de bicarbonato de sódio. Lavou--se a fase orgânica separada com água e secou-se. Removeu--se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo amorfo, gue se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica com um eluente de clorofórmio. Combinaram-se as fracçSes contendo o produto pretendido e evaporaram-se para produzir uma massa amorfa, gue se pulverizou e se agiton durante várias horas em éter diisopropílico. Recolheu-se o filtrado por filtração, lavou-se com éter diisopropílico e secou-se sob pressão reduzida para seo obter a (3RS)-1,3--dihidro-1-/”2- (2- (4— imidazol) etil_7-3- (3-quinolilcarbonil-amino)-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiapepin-2-ona (0,25 g) , pf s 165-175°C (dec.) IV (Nujol) í 3600-3000, 1650, 1600 cm"1 RMN (BMSO-dg, $ ) : 2.52-2:,..66 (2H, m), 4.09-4.63 (2K, m), 5.65 (1H, d, J-7.6Hz), 6.77 (1K, s), 7. 24-8.3 2 (13H, m), 9.07 (1H, d, J=1.92Hz), 9.39 (1H, d, J=2.2Hz), 10.11 (1H, d, J=7.6Hz), 11.82 (íhH, br s) MASSA (m/e) i 518 (M+) 52
Exemplo 12
Adicionaram-se a uma mistura de (3RS)--1,3-dihidro-3-(3,4-diclorobenzoilamino)-5-(2-£luorofenil) --2H-1,4— benzodiazepin-2-ona (500 mg) e monocloridrato de l-tritil-4-(2-cloroetil)imidazole (295 mg) em Ν,Ν-dimetil-formamida (7,5 ml), hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 99,5 mg) e iodeto de sódio (2,25 g) sob agitação e arrefecimento a 0°C num banho de sal é gelo em corrente de azoto. Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e a 60-65°C durante 6 horas. Adicionaram--se â mistura reaccional ácido acético (1,1 ml) e ácido clorídrico 6N (5 ml) e agitou-se a mistura a 60-70°C durante uma hora. Deitou-se a mistura numa mistura de acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml) sob agitação. Agitou-se a mistura para pH 8 com solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica separada com água e secou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo amorfo, que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica com um eluente de clorofórmio. Cotribinaram--se as fracçSes contendo o produto pretendido e evaporaram--se para se obter uma massa amorfa, que se pulverizou e agitou durante várias horas em éter diisopropílico. A recolha por filtração, lavagem com éter diisopropílico e secagem sob pressão reduzida produzio a (3RS)-1,3-dihid.ro-l-“Z 2- (4-imidazolil) etil__7-3- (3, 4— diclorobenzoilamino)-5- (2--fluoro£enil)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (0,18 g).
pf s 149-159°C IV (Nujol) í 3600-3100, 1650, 1600 cm"1 RM (DMSO-d6/ ê ) í 2.5-2.59 (2H, m), 3.95-4.62 (2H, m), 5.5 (1H, d, J-7.52Hz), 6.77 (1H, br s), 7. 23-8.3 2 (12H, m), 9.99 (1H, br s), 11.8 (1H, br s) MASSA (m/e) i 386 (M+-150) 53
Exemplo 13
Os compostos a seguir apresentados foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 12. (1) (3RS) -1, 3-Dihidro-l-/ 2- (4-imidazolil)etil__7-3- (2- -naftoilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiaze- pin-2-ona pf s 198-205°C (dec.) IV (Nujol) s 3275, 1580, 1630, 1530 cm"1 RMN (DMSO-dg, è ) : 2.5-2.8 (2H, m), 4.0-4.6 (2H, m), 5.65 (1H, d, J=7,67 Hz), 6.81 (1H, br s), 7.24--8.09 (15H, m), 8.71 (1H, s), 9.78 (1H# d, J=7.71Hz), 11.8 (1H, br s) MASSA (m/e) s 518 (M+) (2) (3RS)-1, 3-Dihidro-l-/"2-- (4-imidazolil)etil_7«3- -(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H- -1,4-benzodiazepin-2-ona pf í 188- 205°C (dec.) IV (Nujol) s 3550-3100, 1640, 1540 cm"1 RMN (DMSO-dg, -5 ) í 2.51-2.65 (ZH, m), 4.01-4.08 (1H, m), 4.50-4.57 (1Η, m), 5.63 (1H, d, J=7.9Hz), 6.56 (1H, s), 6.76-7.81 (14H, m), 9.60 (1H, d, J=7.9Hz), 11.64 (1H, s), 11.81 (1H, br s)
Exemplo 14
Agitou-se a 145°C durante 3,5 horas uma mistura de (3RS)-1,3-dihidro-l-cianometil-3-(2-naftoilamino)- (1)
-5-(2-fluorofenil)-Η-l, 4-benzodiazepin-2-ona (1,15 g), azida de sódio (480 mg) e monocloridrato de trietilamina (510 mg) em l-metil-2-pirrolidona (20 ml). Deitou-se a mistura reaccional em ácido clorídrico a 5°G (100 ml) sob agitação. Recolheram-se por filtração os precipitados resultantes, lavaram-se com água e purificaram-se por cromatografia de coluna em gel de sílica com um eluente de clorofórmio. C0mbinaram-se as fracções contendo o produto pretendido e evaporaram-se para se obter uma massa amorfa, que se pulverizou e se agitou durante várias horas em éter diisopropí-lico. A recolha por filtração, lavagem com éter diisopropí-lico e secagem sob pressão reduzida produziu a (3RS)-1,3--dihidro-3- (2-naftoilamino)-5- (2-fluorofenil)-l-/~ (1H--tetrazol-5-il)metsl_7-5-il)metil_7-2H-l,4-benzodiazepin-2--ona (540 mg). pf s 265~275°C(dec.) IV (Nujol) í 3570-3100, 1650, 1490 cm-1 RMN (DMS0-d6, $ ) s 5.33 (2H, s), 5.73 (1H, d, J==7.98Hz), 7.18-8.0 9 (15H, m), 8.69 (1H, s), 9.72 (1H, d, J=8Hz) MASSA (m/e) s 505 (M+) O composto a seguir referido foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 14(1) (2) (3S)-3-(2-indolilcarbonilamino)-1,3-dibidro-5-(2- -fluorofenil)-l-^ (1H, tetrazol-5-il) metil__7-2H-l,4--benzodiazepin-2-ona RMN (DMSO-dg, $ ) Í 5.49 (2K, ABq, J=16.4Hz. 24.8Hz), 5.73 (ΓΗ, d, J=8.0Hz), 7.0--7.91 (14H, m), 9.60 (1H, d, J=8Hz), 11.65 (1H, s) 55
Exemplo 15
Adicionou-se isocianato de 4-clorofe-nilo (0,14 g) a uma solução de (3RS)-3-amino-l,3-dihidro--5-£en il-!-/"1-triti1-1H-tetrazo1-5-i1)met il2H-1,4-benzo-diazepin-2-ona (0,50 g) em tetrahidrofurano anidro (10 ml) à temperatura ambiente. Depois agitou-se a mistura durante 3 horas, adicionou-se cloreto de hidrogénio 8,4N em etanol (1,5 ml) â mistura â temperatura ambiente e em seguida agitou-se a mistura durante 3 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo com uma mistura de etanol e acetato de etilo e recolheu-se por filtração o precipitado resultante para se obter o monocloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-3-/“3- (4-clorofenil) ureia__7-5-fenil-l-(IH-tetrazo 1-5-il)meti 1_7-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (0,40 g).
pf : 205-208°C IV (Nujol) í 3325, 3 250, 3190, 2725, 1690, 1600, 1545 cm"1 RMN (DMS0-d6, £ ) 5.30-5.50 (1H, m), 5.46 (2H, ABg, J=17Hz, 24Hz), 7. 20-7.85 (15H, m), 9.0-11.0 (1H, largo), 9.42 (1H, s)
Exemplo 16
Os compostos a seguir referidos foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 15. 56 - 1
Monocloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-3-/ 3-(4-clorofenil) ureido^-5-(2-fluorofenil-l-/ (lH-tetrazol--5-il)meti1_7-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
pf í 203- 205°C IV (Nujol) í 3320, 3250, 3190, 2720, 1695, 1605, 1525 cm 1 RMN (DMSO-dg, 5 ) í 5.30-5.40 (1H, m), 5.48 (2H, ABq, J=17Hfc, 21Hz), 7 . 20- 7.80 (13H, m),8.0-10.5 (2H,largo),9.37(1H,s)
(2) Monocloridrato âe (3RS)-1, 3-dihidro-3-/"3-(3-meti-fenil)ureido_7-5-£enil-l-/“(lH-tetrazol-5-il)metil_7 -2B-1,4-benzodiazepin-2-ona pf í 188-194°G (dec.) IV (Nujol) : 3290, 2720 , 2605, 1685, 1610, 1595, 1540 cm-1 RMN (DMSO-dg, 5 ) í 2.24 (3H# s), 5.30-5.48 (1H, Ιϊι), 5.46 (2ϋ, ABq, J=17Hz, 25Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 7.00 -7.54 (12H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.0-10.20 (2H, largo), 9.12 (1H, s) (3) Monocloridrato de (3RS)-1,3-dihidro-5-(2-fluorofenil)--3-Z"*3- (3-metil£enil) ureido^JT-l-Z” (lH-tetrazol-5--il)metil_/-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona p£ s 181-191°G (dec.) IV (Nujol) S 33op,2710, 2610, 1690, 1595, 1550 cm-1 RMN (DMSO-dg, 5 ) i 2.24 (3H, s), 5.35-5.45 (1H, m), 5.48 (2H, ABq, J=llHz, 22Hz), 6.70-6.78 (1H, m), 7.05-7.38 (7H, m), 7.50-7.81 (6H, rn), 8.0-10.4 (2H, largo), 9.11 (1H, s).
Exemplo 17 A^icionou-se a uma solução de (3S)--1, 3-dihidro-l-/ (l-tritilimidazol-4-il) metil__7-3- (3, 4-diclo-robenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (20,34 g) em N,N-dimetilformamida ·(204 ml), ácido clorídrico 6N (157 ml) sob agitação e arrefecimento num banho de gelo. Aqueceu-se a mistura para 70-80°C e agitou-se durante 1 hora. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionaram-se à mistura reaccional água e acetato de etilo 57
sob agitação. Ajustou-se a mistura para pH 8 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica separada com água e secou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo amorfo, que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica com um eluente de clorofórmio. C0m.binaram-se as fracções contendo o produto pretendido e evaporaram-se para se obter uma massa amorfa, que se secou sob pressão reduzida para se obter a (3S)-1,3-diidro-l-^”(4-imidazolilmetil-4-il)-3--(3,4-diclorobenzoilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzo-diazepin-2-ona. Dissolveu-se este composto em clorofórmio (200 ml) e adicionou-se cloreto de hidrogénio a 20% em etanol (50 ml) sob arrefecimento à solução resultante. Eva-porou*»se a solução amarela clara à secura sob pressão reduzida para se obter uma massa amorfa, que se liofilizou para se obter 0 cloridrato de (3S)-1,3-dihidro-l-/- (4-imi-dazolilmetil)-3-(3,4-diclorobenzoilamino)-5- (2-fluorofe-nil)-2H-1,4~benzodiazepin-2-ona como um pó amarelo (12,97 9‘). IV (€HC13) í 3000, 2900-2200, 1660, 1600, 1500 cm-1 RMN (DMSO-dg/ S ) í 5.19 (1H, d, J^lõHz), 5.43 (1H, d, tJ=16Hz), 5.61 (1H, d, J=7.3Hz), 7.19-7.39 (5H, m), 7.56-7.82 (5H, m), 7.95-8 00 (1H, m), 8.30 (1H, d, J*1.9Hz), 9.01 (1H, s), 9.99 (1H, d, J-7.3Hz), 14.6 (1H, br s) MASSA (m/e) : 521 (M+-37) £ - -24.75° (0=0. 83 2, GH30H)
Exemplo 18
Adicionou-se, a uma suspensão de ácido 2-indolecarboxílico (161, 2 mg) em cloreto de mstileno (3,25 ml), cloreto de tionilo (119,0 mg) e uma gota de N,N--dimetilformamida sob agitação á temperatura ambiente. Re-fluxou-se a mistura durante 1 hora com agitação. Adicionou- 58 -
-seg gota a gota a uma solução de cloridrato de (3S)-amino--1,3-dihidro-5-(2-fluorofenil)-l-^“(lH-tetrazol-5-il)metilJ -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (387/8 mg) e trietilamina (506/0 mg) em cloreto de metileno (8 ml)# a solução anterior de cloreto de 2-indolilcarbonilo em cloreto de metileno sob arrefecimento com gelo e agitação. Agitou-se a mistura nas mesmas condições anteriores durante 3 horas. A^icionou-se clorofórmio à mistura reaccional. Lavou-se a mistura sucessiva-mente com ácido clorídrico diluído e água e secou-se em sulfato de magnésio. A remoção do solvente em vazio produziu uma massa amorfa, que se suspendeu com agitação em éter diiso--propílico. Recolheu-se por filtração o pó resultante, lavou--se com éter diisopropílic© e secou-se sob pressão reduzida para se obter a (3S)-3-(2-indolilcarbonilamino)-l,3-dihidro-*-5- (2-fluorofenil)-l-^- (lH-tetrazol-5-il)metilJ7-2H-lz4--benzodiazepin-2-ona. pf í 270-271°C (dec.) /"* = -18.87° (0=0.62, tetrahidrofurano)
Rim (DMSO-dg, § ) í 5.49 (2H, ABq, J=16.4Hz, 24.8Hz), 5.73 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0-7.91 (14H, m), 9.60 (1H, d, J=8.0Hz), 11.65 (1H, s) MASSA (m/e) í 494 (M+)
Exemplo 19 0 composto a seguir referido foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. (3R)-3-(2-indolilcarbonilamino)-l, 3-di--hidro-5- (2-fluorofenil)(lH-tetrazol-5-il)metil_7-2H--1,4-benzodiazepin-2-ona 59 - pf : 270-271°C (dec.) L &+18.72° (0=0.625, tetrahidrofurano RMN (DMSO-dg, & ) í 5.49 (2H, ABq, J=16.3Hz, 24.7Hz), 5.73' (1H, d, J=8,0Hz), 7.0-7.91 (14H, m), 9.60 (1H, d, J=8.0Hz), 11.65 (1H, s) MASSA (m/e) i 494 (M+)
Exemplo 20
Os compostos a seguir referidos foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 1 (1) (3S)-1,3-dihidro-l-/~(l-tritilimidazol-4-il)metil/ -3- (3,4-diclorobenzoiland.no) -5- (2-f 1 uorofenil) -2H--1,4-benzodiazepin-2-ona RMN (GDClg# S ) * 5.02 (1H, d, J=15Hz), 5.11 (1H, d), J=15Hz), 5.67 (1H, d, J=7.8Hz), 6.84-8.04 (29H, m) (2) (3RS)-1, 3-dihidro-l-/-2- (4-imidazolil)etil_7-3- (3-- quino 1 i 1 c ar bon i 1 amin o) - 5 - (2- f 1 uor o f eni 1) -2H-1,4--benzodiazepin-2-ona pf í 165-175°C (dec.) IV (Ntljol) í 3600-3000, 1650, 1600 cm”1 Exemplo 21 0 composto a seguir referido foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 11. (3S)-3-(2-indolilcarbonilamino)-l, 3--dihidro-5- (2-fluorofenil)-1-,/- (lH-tetrazol-5-il)metil_J7--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 60

Claims (1)

  1. RMN (DMSO-d , ) 1 5.49 (2H, ABq, J=16.4Hz, 24.8Hz), 6 5.73 (1H, d, J-8.0Hz), 7.0-7.91 (14H, m), 9.60 (1H, d, J=8.0Hz), 11.65 (1H, s) REIVINDICAÇÕES - is - Processo para a preparação de um composto com a fórmula A-R 1
    A NHCO-R na qual R1 é um grupo heterocíclico que pode ter um ou mais substituintes adequados, ou ciano, R é hidrogénio ou halogéneo 3 R é arilo que pode ter um ou mais substituintes ade quados, A . R e um grupo arilo gue pode ter um ou mais substituin tes adequados, aralcenilo(inferior) que pode ter um ou mais substituintes adequados, arilamino gue pode ter um ou mais substituintes adequados, heteromonocí-clico gue pode ter um ou mais substituintes adequados, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, indolilo, ou quinoxalilo, e A é alcileno inferior, 61
    4 , , , „ com a condição de que quando R e indolilo, então (i) R·*· é tetrazolilo que pode ter um ou mais substituin tes adequados, e R é halofenilo ou (ii) R"*· e imidazolilo que pode ter um ou mais substituin fces adequados, e R é halofenilo e A ê etileno, ou de um seu sal, caracterizado por (1) fazer-se reagir um composto com a fórmula 1 A-R
    12 3 na qual R # R / R e A são como acima definidos ou um seu derivado reactivo no grupo amino, ou um seu sal com um composto com a fórmula 0 II 4 HO-C-R 4 ✓ na qual R e como acima definido, ou um seu derivado reactivo ou um seu sal para se obter um composto com a fórmula R
    A-R
    NHCO-R‘ (2) 12 3 4 na qual R , R , R , R e A são oorao acima definidos ou um seu sal ou submeter-se um composto com a formula
    234 na qual R , R / R" e A são como acima definidos, e é um grupo heterocí-clico com um grupo imino com a fórmula X K/ 6 6 * . r em que R e um grupo imino pro- tector, no seu heteroanel, que pode ter um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal para a reac-ção de eliminação do grupo imino protector para se obter um composto com a fórmula 63 - * >
    NHCO-R’ 4 2 3 4 na qual R , R , R e A sSo como acima definidos, e R·*" é um grupo heterocíclico com um grupo imino com a fórmula \ / N H no seu heteroanel, que pode ter um ou mais substituintes adequados, ou um seu sal, ou
    12 3 na qual R , R , R e A são como acima definidos, e 4 / R e aralcenilo(inferior) possuindo um grupo nitro, ou um seu sal para se obter um composto com a fórmula a-r!
    4 NHCO-Rb 64 12 3 na qual R , R , R e A são como acima definidos, 4 / e R^ e aralcenilo(inferior) possuindo um grupo ami-no, ou um seu sal, ou fazer-se reagir um composto com a fórmula
    2-3 4 na qual R , R e R são como acima definidos, ou um seu sal com um composto com a fórmula X—A—R 1 na qual R e A são como acima definidos, e X é um resíduo ácido, ou um seu sal para se obter um composto com a fórmula A~RJ ,1 2 R VA 0
    NPICO-R à R" na qual r\ R^, R^, R^ e A são como acima definidos ou um seu sal ou fazer-se reagir um composto com a fórmula 65 U λ
    A-CN
    um seu sal com um composto com a fórmula m3 ou um seu sal para se obter um composto com a fórmula
    na qual R / R , R e A são como acima definidos ou um seu sal. - 2£ - Processo para a preparação de um composto com a fórmula 66 -
    ΝΗ2 na qual é tetrazolilo que pode ter um ou mais substituiu·*· tes adequados, R é hidrogénio ou halogéneo, R é arilo gue pode ter um ou mais substituintes adequa dos, e A é alcileno inferior, ou um seu sal, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula A-R1
    1 2 3 na qual R , R , R e A são como acima definidos, e 7 *" R é amino protegido, ou um seu sal para a reacção de eliminação do grupo amino protector. - 3B - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^ é tetrazolilo que pode ter um grupo imino protector, imidazolilo que pode ter um grupo imino protector, ou ciano. 67 -
    R" é fenilo ou halofenilo, é fenilo ou naftilo, oada um dos quais pode ter um ou dois substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogéneo e amino, fenilalcenilo(inferior) que pode conter amino ou nitro, fenilamino que pode conter alquilo ou halogéneo, piridilo, tetrahidropiri-dazinilo que pode conter ura grupo oxo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, indolilo, ou quinoxalilo. - 4ã - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto em que R^ é tetrazolilo que pode ter mono (ou di ou tri) fenilalquilo(inferior), imidazolilo que pode ter mono (oudi ou tri) fenilalquilo (inferior), ou ciano, 4 , R e naftilo, dihalofenilo, fenilo com halogeneo e ami no, nitrofenilalcenilo(inferior), aminofenilalcenilo (inferior), alquil(inferior) fenilamino, halofenilamino, piridilo, tetrahidropiridazinilo com um grupo oxo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, indolilo, ou quinoxalinilo. - 5*;*- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que R^ é tetrazolilo, R é hidrogénio, 3 , R e halo fenilo, R é indolilo e A é alcileno(1-4C). 68 - 4 * - 6S - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceu-ticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 19 de Julho de 1990, sob o ns. 9015879.1. Lisboa, 18 de Julho de 1991. 0 AffiSIIE OElCIAt ®Λ ΕΕΘΓΜΞϋΑΜ MBIJSTJEIAJL
    69 -
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