PT99850B - Processo para a preparacao de novos peptideos com efeito insulinico - Google Patents
Processo para a preparacao de novos peptideos com efeito insulinico Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 99 850
REQUERENTE: H0ECHST AKTIENGESELLSCHAFT, ALEMÃ, COM SEDE EM D-6230 FRANKFURT AM Ma i n 80, República Federal Alemã.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS PEPTÍDEOS COM EFEITO INSULÍNICO
INVENTORES: pRi $TEFAN MÚLLNER, DR. WOLFGANG KÕNIG Ε
Dr. Gunter Múller.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
República Federal Alemã em 19 de Dezembro de 1990 sob o Νθ. P 40 40 574.5.
INPI. MOD. 113 RF 16732
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã,industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Stefan Miillner, Dr. Wolfgang Konig e Dr. Gunter Muller, resi dentes na República Federal Alemã), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS PEPTÍDEOS COM EFEITO INSULÍNICO.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novos peptídeos com efeito insulínico, que são adequados para o tratamento de diabetes mellitus.
As insulinas são constituídas por duas cadeias de peptídeos, a cadeia A composta por 21 radicais de aminoácidos e a cadeia B com 30 radicais de aminoácidos. As cadeias A e B encontram-se ligadas entre si por meio de duas pontes dissulfidicas, situando-se os radicais da cisteina ligados nas posições A7 e B7 a A20 e B19. Existe uma terceira ponte dissulfídica entre A6 e All. As insulinas humanas e animais são formadas no pâncreas sob a forma de pré-proinsulinas. A pré-proinsulina humana é constituída p.e. por um pré-peptídeo com 24 radicais de aminoácidos, seguindo-se uma proinsulina com 86 radicais de aminoácidos com a
seguinte configuração: pré-peptídeo-B-Arg-Arg-C-Lys-Arg-A, em que C representa uma cadeia de aminoácidos com 31 radicais. Quando da excreção dos ilhéus de Langerhands, o pré-peptídeo é separado e forma-se a pró-insulina. Por fim, a cadeia C é eliminada por proteólise e forma-se assim a insulina humana eficaz.
A insulina desenvolve uma série de efeitos sobre os tecidos sensíveis à insulina. Um dos efeitos notórios é a rápida redução das taxas de glicose nos mamíferos quando se aplica insulina. Tal facto deve-se a uma rápida absorção da glucose sanguínea pelas células musculares e gordas. A insulina activa ainda a glicogénio-sintetase e inibe a lipólise. A insulina promove a síntese proteica a partir de aminoácidos e potência a indução da glucoquinase e fosfofruto -quinase, e enibe a formação de determinados enzimas da gluconeogénese,tais como a piruvato-carboxilase e fructose-difos fatase.
A diabetes tipo II, a diabetes não insulino-dependente, caracteriza-se por uma resistência à insulina dos tecidos periféricos, tais como o tecido muscular e adiposo. A transformação diminuída da glucose daí resultante e provocada pela falta de estimulação do transporte da glucose e dos posteriores processos metabólicos pela insulina. Esta resistência múltipla leva a concluir da existência de uma deficiência a nível dos receptores ou pós-receptores, i.e., antes da formação do second messenger (Garvey, Diabetes/Me tabolism Reviews, 5, (1989), 727-742).
Surpreendentemente, descobriu-se que os peptídeos de cadeia curta possuem um efeito insulínico e que são adequados para o tratamento da diabetes mellitus.
Assim, a presente invenção refere-se a peptídeos da fórmula geral I
X-Y-Z-A-B-C-Cys-D-E (I) na qual A representa
a) um aminoácido ou uma ligação covalente,
B representa
a) um aminoácido, ou uma ligação covalente,
C representa
a) um aminoácido,
b) um aminoácido aromático, substituído uma ou mais vezes no anel com
1) R1, em que R1 representa
1.1 alquilo com C^-C^g,
1.2 ciclo-alquilo com C3“C18,
1.3 arilo com Cg-C14,
1.4 arilo com Cg-C14, substituído uma ou mais ve zes no anel com
1.4.1 alquilo com C^-Cg ou
1.5 alquilo com C1-C8 substituído uma ou mais ve zes com
1.5.1 arilo com Cg-C14,
2) R2, em que R2 representa
2.1 alquilo com Cj-Cjg,
2.2 ciclo-alquilo com C3-C18,
2.3 alcoxi com C^-C^g,
2.4 ciclo-alcóxi com C3-C14,
2.5 arilo com Cg-C14,
2.6 arilo com Cg-C14 substituído uma ou mais ve zes no anel com
2.6.1 alquilo com C^-Cg,
2.6.2 alcóxi com C1-C8,
2.7 ariloxi com C5-Cj4,
2.8 ariloxi com Cg-C14, substituído uma ou mais vezes com
2.8.1 alquilo com C^-Cg,
2.8.2 alcóxi com Ci-Cls,
2.9 alquilo com C-^-Cg, substituído uma ou mais vezes com
2.9.1 arilo com Cg-C14.
2.10 alcóxi com C1-C18, substituído uma ou mais vezes com
2.10.1 arilo com Cg-C14.
2.11 halogénio, tal como fluor, cloro, bromo ou iodo,
2.12 nitro ou
2.13 trifluor-metilo,
c) uma ligação covalente;
D representa
a) um aminoácido,
b) um grupo amino C-terminal -NR32, em que R3 podem ser iguais ou diferentes e representam
1) alquilo com Cq-Cg,
2) alquilo com C^^-Cg, uma ou mais vezes substituído | com
2.1 fluor,
2.2 um grupo hidroxi,
3) ciclo-propilo,
4) ciclo-propilo, uma ou mais vezes substituído com
4.1 fluor,
4.2 um grupo hidroxi, ou
5) um ãtomo de hidrogénio,
c) uma ligação covalente;
E representa
| a) | um aminoácido, | |
| h) | uma ligação covalente ou | |
| c) | um grupo amino C-terminal -NR 2, e® que R | podem ser |
| iguais ou diferentes e representam e têm as | definições |
acima indicadas,
X representa
a) um átomo de hidrogénio,
b) R -CO, em que R-1· tem as definições acima indicadas,
c) alcóxi-CO com C^C·^,
d) ciclo-alcóxi-CO com C3“Cqg ou
e) aril-alcóxi-CO com C6-C14 no radical arilo e C-jC-^ no radical alcoxi,
Y representa um aminoácido ou uma ligação covalente, z representa um aminoácido ou uma ligação covalente, ou dímeros dos peptídeos da fórmula I com cistina como componente de dimerização, às suas eventuais formas estereo-isómeras ou aos sais fisiologicamente toleráveis dos peptí
S;'SSBa!£Uííi»SuÍS8s3ffiS2
deos da fórmula I, à excepção dos compostos H-Tyr-Gln-Leu-Glu-Tyr-Cys-Asn-OH ou H-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH.
Dá-se preferência aos peptídeos da fórmula geral I, na qual
A representa Glu, pGlu, Gin, Leu, Met, Arg, Lys, ou Orn,
B representa Asn, Thr, Ser, Gly, Ala, Vai ou Ile,
C representa Tyr, Tyr(R), Phe(R), Trp(R) ou Nal,
D representa Asp, Asn, D-Asp, D-Asn, bAla, Azagly-NH ou NH-R,
E representa Asp, Asn, Glu, Gin ou NH,
X representa hidrogénio ou um radical acilo,
R1,
R2 e R3 têm as definições indicadas anteriormente
Y representa tirosina ou uma ligação covalente, ou
Z representa glutamina, leucina ou uma ligação covalente.
Dá-se especial preferência aos peptídeos da fórmula geral II,
X-C-Cys-D (II) na qual
C representa Tyr, TyríR1), Phe(R2), Trp(R2) ou Nal,
D representa Asp, Asn, D-Asp, D-Asn, bAla, Azagly-NH2 ou NH-R3, e
X representa
a) hidrogénio,
b) R^CO,
c) alcóxi-CO com C^-C-^g,
d) ciclo-alcóxi-CO com C3-C18 ou
e) aril-alcóxi-CO com Cg-C14 no radical arilo e C-^-Cg no radical alcoxi, ou dimeros dos peptídeos da fórmula I com cistina como com• · 1 O O _ ponente de dimenzação, em que R , R e R têm as definições indicadas acima, suas eventuais formas estereo-isómeras ou aos sais fisiologicamente toleráveis dos peptídeos da fórmu la II.
Dã-se muito especialmente preferência aos peptídeos
Asn Tyr Cys Asn ou
Tyr Cys Asn.
Com a designação aminoácidos compreendem-se p.e. as formas estereo-isómeras, i.e., as formas D e L dos seguintes compostos:
| alanina | glicina | prolina |
| cisteína | histidina | glutamina |
| ácido asparagínico | isoleucina | arginina |
| ácido glutamínico | lisina | serina |
| fenil alanina | leucina | treonina |
| metionina | valina | |
| asparagina | triptofano tirosina | |
| ácido 2-amino-adipínico | ácido | 2-amino-isobutírico |
| ácido 3-amino-adipínico | ácido | 3-amino-isobutírico |
| beta-alanina | ácido | 2-amino-pimelínico |
| ácido 2-amino-butlrico | ácido | 2,4-diamino-butírico |
| ácido 4-amino-butírico | desmosina | |
| ácido piperidínico | ácido | 2,2-diamino-pimelínico |
| ácido 6-amino-caprónico | ácido | 2,3-diamino-propíonico |
acido 2-ammo-heptanocarboxilico N-etil-glicina
2-(2-tienil)-glicina penicilamina N-etil-asparagina hidróxi-lisina
3-(2-tienil)-alanina sarcosina
N-metil-isoleucina alo-hidróxi-lisina
3- hidróxi-prolina
4- hidróxi-prolina isodesmosina alo-isoleucina N-metil-glicina.
6-N-metil-lisina N-meti1-va1ina norvalina norleucina ou ornitina
A abreviatura dos aminoácidos faz-se de acordo com a forma usual (ver Schroder, Liibke,The Peptides Vol. I, New York 1965, págs. XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Vol. XV/1 e 2, Stuttgart 1974).
* 0 aminoácido pGlu representa piroglu • tamilo, Nal representa 3-(2-naftil)-alanina, Azagly-NH2 repre
senta um composto da fórmula NH2NH-CONH2 θ D-Asp representa a forma D do ãcido asparagínico. De acordo com a sua natureza química, os peptideos são amidas de ácidos carboxílicos, e de compõem-se por hidrólise formando aminoácidos.
Por ciclo-alquilo compreendem-se tam bém radicais alquilo substituídos, como p.e. 4-metil-ciclohexilo, ou 2,3-dimetil-ciclopentilo. Um grupo arilo com Cg-C·^ ê p.e. fenilo, naftilo, bifenilo ou fluorenilo; dá-se preferência aos grupos fenilo e naftilo. 0 mesmo se aplica aos radicais deles derivados, como p.e. ariloxi, aralquilo e aralcóxi. Por grupos aralquilo compreende-se p.e. um radical arilo com Cg-C^^ substituído ou não substituído ligado a um gru po alquilo com C1~C8, como p.e. benzilo,1- e 2-naftil-metilo, halogeno-benzilo, e alcóxi-benzilo, não se limitando no entanto os grupos aralquilo aos radicais referidos.
Por alquilo compreendem-se cadeias de hidrocarbonetos lineares ou ramificadas. O mesmo se aplica aos radicais deles derivados, como p.e. alcóxi, aralquilo e alcanoilo.
Por sais fisiologicamente toleráveis dos compostos da fórmula geral I compreendem-se em especial os sais farmaceuticamente utilizáveis ou não tóxicos. Tais sais são formados p.e. por compostos da fórmula geral I que apresentam grupos ácidos, p.e. grupos carboxilo, com metais alcalinos ou terras alcalinas, como p.e. Na, K, Mg e Ca, bem como com aminas fisiologicamente toleráveis, como p.e. trietil-amina e tris-(2-hidróxietil)-amina. Os compostos da fórmula geral I que apresentam grupos básicos, p.e. um grupo amino ou um grupo guanidino, formam sais com ácidos inorgânicos, como p.e. ãcido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, e com ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfónicos, como p.e. ãcido acético, cítrico, benzóico, maleínico, fumárico, tartá rico e p-tolueno-sulfónico. Os compostos que apresentam em nú mero igual grupos básicos e ácidos,formam sais internos e não dependem para tal de uma terceira componente salina.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de um peptídeo da fórmula geral I, caracterizado por
a) se fazer reagir um segmento com um grupo carboxílico C-terminal ou um dos seus derivados activados, com o respectivo segmento com um grupo amino N-terminal livre, ou
b) se construir passo a passo o peptídeo, se eliminarem o ou os grupos de protecção eventualmente introduzidos temporariamente nos compostos obtidos segundo a) ou b) para protecção de outras funções, e eventualmente se transformarem os compostos da fórmula I nos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Os peptídeos a que se refere a presente invenção são construídos passo a passo de acordo com os métodos gerais da química dos peptídeos, a partir da região C-terminal,ou através de acoplação de segmentos (Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Vol. XV/1 e 2).
As acoplações de peptídeos podem ser realizadas p.e. segundo o processo dos anidridos mistos, atra vés de ésteres activados, azidas ou segundo o método da carbo diimida, em especial, com a adição de compostos acelerantes da reacção e impedidores da racemização, como p.e. 1-hídróxi-benzotriazol, N-hidróxi-succinimida, 3-hidróxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina, N-hidróxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida, ou ainda utilizando derivados activos do 1-hidróxi-benzotriazol ou anidridos de ácidos fosfóricos, fosfónicos ou fosfínicos, a uma temperatura de reacção entre -íosc e o ponto de ebulição do solvente, de preferência entre -52c e 40SC. Solventes adequados para o efeito são a dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidona ou dimetilsulfóxido.
Desde que a solubilidade dos componentes o permita, podem também ser utilizados solventes como o cloreto de metileno, clorofórmio ou tetrahidro-furano. Os métodos referidos encontram-se descritos p.e. in Meinehofer-Gross: The Peptides Academic Press, Vol. I, (1979).
Quando necessário para evitar reacções secundárias ou para a síntese de peptídeos especiais, os grupos funcionais das cadeias laterais dos aminoácidos devem
ser adicionalmente protegidos com grupos de protecção adequados (ver p.e. T.W. Greeno, Protective Groups in Organic Synthesis), utilizando-se sobretudo os grupos Arg(Tos), Arg(Mtr), Arg(Mts), Arg(PMC), Asp-(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cis(Acm), Cys(SBut), Blu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His((Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z9), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Thr(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr((Bzl) ouTyr(But).
Como grupos de protecção para os gru pos amino dá-se de preferência ao radical benziloxicarbonilo—(Z) eliminável através de hidrogenação catalítica, aos radicais 2-(3,5-dimetiloxifenil)propil(2)oxicarbonilo (Ddz) ou tritilo (Trt) elimináveis com ácidos fracos, e ao radical 9-fluorenilmetil-oxicarbonilo (Fmoc) eliminável com aminas secundárias. O grupo SH da cisteina pode ser bloqueado por uma série de grupos de protecção. Dá-se preferência aqui ao grupo tritilo (Trt) e ao radical S-tert.-butilo (StBu). 0 radical tritilo pode ser eliminado através de oxidação com iodo formando-se assim os compostos cistínicos, ou através de cisão ãcida redutora de modo a obter os compostos cisteínicos (Liebigs Ann. Chem. 1979, 227-247).
Pelo contrário, o radical S-tert.-bu tilo é eliminado reductivamente de preferência com tributil-fosfina (Aust. J. Chem. 19 (1966) 2355-2360). As funções -OH e -COOH nas cadeias laterais são protegidas de preferência com o radical tert.-butilo (tBU) que pode ser eliminado em meio ácido (ver também: Meienhofer-Gross: The Peptides, Vol. 3) ·
Os compostos das fórmulas I ou II e os seus sais fisiologicamente toleráveis servem em primeiro lugar como ingredientes activos para composições farmacêuticas para o tratamento da diabetes mellitus ou os diabetes não insulino-dependente.
Assim, constituem igualmente objecto da presente invenção as composições farmacêuticas caracteriza das por conterem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula geral I ou II e/ou pelo menos um dos seus sais fisiologicamente toleráveis, sob forma dissolvida, amorΊ
fa e/ou cristalina, de preferência sob forma amorfa e/ou cris talina, não estando excluídos os compostos H-Tyr-Gln-Leu-Glu-Tyr-Cys-Asn-OH ou H-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH.
Para a preparação destas composições farmacêuticas dá-se preferência aos peptídeos Asn Tyr Cys Asn, H-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH ou Tyr Cys Asn e/ou aos seus sais fisiologicamente toleráveis.
As composições farmacêuticas são de preferência uma solução ou suspensão para injecção, com um pH entre aprox.3,0 e 9,0, de preferência entre aprox. 5,0 e 8,5, contendo um agente isotónico adequado, um agente conservante adequado e eventualmente um tampão adequado, bem como eventualmente também um agente para efeito depot, como é óbvio em solução ou suspensão aquosa esterilizada. A totalidade dos componentes da preparação, à excepção do ingrediente activo, constituem o excipiente da preparação.
Agentes isotónicos adequados são p. e. glicerina, glucose, manitol, NaCl, compostos de cálcio e magnésio, como p.e. CaCl2 ou MgCl2. Agentes conservantes adequados são p.e. fenol, m-cresol, álcool benzílico e/ou ésteres do ácido p-hidróxi-benzóico.
Como compostos tampão, em especial para acerto de um pH entre aprox. 5,0 e 8,5, podem ser utilizados p.e. acetato de sódio, citrato de sódio, fosfato de sódio etc.. De resto, são adequadas para o acerto do pH também ácidos ou bases diluídos, fisiologicamente toleráveis (normal mente HCl e NaOH).
Para variação do perfil de eficácia das composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção podem também ser-lhes adicionadas insulinas modificadas (ver EP-B 132 769 e EP-B 132 770) e/ou não modificadas, de preferência insulinas de bovino, suino ou humana, em especial insulina humana.
As composições farmacêuticas são pre paradas incorporando uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula geral I ou II e/ou pelo menos um dos seus ’ sais fisiologicamente toleráveis, eventualmente em conjunto • com (derivados de) insulinas modificados e/ou não modifica10
dos, e com um excipiente fisiologicamente tolerável bem como eventualmente aditivos e/ou adjuvantes adequados, numa formulação galênica adequada.
A presente invenção é melhor ilustrada através dos exemplos seguintes:
Exemplo 1
H-Tyr-Cys-Asn-OH la. Fmoc-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu
A uma solução de 3,4 g de Fmoc-Tyr (tBu)-OH, 3,95 g (7,4 mmol) de Η-Cys(Trt)-Asn-OtBu, (Liebigs Ann. Chem. 1979, 242), e 1 g de HOBT em 50 ml de dimetil-formamida juntar a 02C e sob agitação, 1,63 g de DCC, e agitar durante 1 hora a osc, e deixar repousar durante a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte filtrar o precipitado por aspiração e evaporar o filtrado. Triturar o residuo com acetato de etilo.
Rendimento: 2,83 g. Do filtrado é possível isolar ainda mais 3,63 g.
Rendimento total: 6,46 g (89%) C58H62N4°8S (975.218)
P.f.: 112-1142C [ôíJd1 = -15,32 (c=l, metanol) lb. H-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu
Dissolver 6 g (6,15 mol) de Fmoc-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu em 100 ml de dimetil-f ormamida. Juntar 6,8 g de dietil-amina e deixar durante 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida evaporar no alto vácuo e cromatogra far o resíduo sobre silicagel com cloreto de metileno. Eluir as impurezas lipófilas com cloreto de metileno. Eluir o composto com cloreto metileno/metano1, 9,5:0,5. Rendimento 4,4 g de óleo (95%) C43H52N4°6S (752.976) lc. H-Tyr-Cys-Asn-OH
Dissolver 2,2 g (2,9 mmol) de H-Tyr (tBu)-Cys (Trt)-Asn-OtBu numa mistura de 25 ml de ácido trifluor-acético e 25 ml de etil-mercaptano. Passadas 4 horas vazar a mistu ra em 250 ml de água. Extrair a solução aquosa 3x com éter e liofilizar.
Rendimento 1,05 g 92%).
C16H22N4°6S (398,44) ,
IX]D = -l,le (c=l, em agua)
Exemplo 2
H-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH
2a. Fmoc-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu
A uma solução de 2,2 g (2,9 mmol) de Η-Tyr (tBu)-Cys (Trtj_ -Asn-OtBu, 1,04 g de Fmoc-Asn-OH, 0,39 g de HOBT em 30 ml de dimetil-f ormamida juntar a 02C e sob agitação, 0,64 g de DCC. Agitar durante 1 hora a 02c, e deixar repousar durante a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte filtrar o precipitado por aspiração e evaporar o filtrado. Dissolver o resíduo em acetato de etilo e extrair sucessivamente com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, solução de hidrogeno-sulfato de potássio e água, secar sobre sulfato de sódio e evaporar. Triturar o resíduo com éter de petróleo.
Rendimento: 1,98 g. (63%).
C62H68N6°10S (1089.323) [<]ρ = -18,82 (c=l, em metanol)
2b. Η-Αεη-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu
Dissolver 1,9 g (1,74 mmol) de Fmoc-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu ém 50 ml de dimetil-formamida. Juntar 1,8 ml de dietil-amina e deixar durante 15 minutos à temperatura ambiente. Em seguida evaporar no alto vácuo e triturar o resíduo com acetato de etilo, e secar no vácuo.
Rendimento 0,98 g (65% C47H58N6°8S (867.081);
[ct]D = -7,22 (c=l, em metanol)
2c. H-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH
Dissolver 0,9 g (1 mmol) do composto obtido acima numa mistura de 10 ml de ácido trifluor-acético e 10 ml de etil-mercaptano. Passadas 4 horas vazar a mistura em 100 ml de água. Extrair a solução aquosa 3x com éter e liofilizar.
Rendimento 455 mg (89%).
C20H28N6°8S (512.547);
[ct]p = 26,03 (c=l, em ãgua)
Exemplo 3
Acetil-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH
A uma solução de 2,0 g (1,56 mmol) de trifluor-acetato de H-Leu-Glu(OtBu)-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OttBu, (Lie bigs Ann. Chem. 1979, 243) , em 30 ml de dimetil-formamida juntar 0,4 ml de N-etil-morfolina e 0,53 g de acetil-N-hidróxi-succinimida. Passadas 4 horas de tempo de reacção â temperatura ambiente, filtrar no alto vácuo. Dissolver o resíduo em acetato de etilo, e extrair sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, solução de hidrogeno-sulf ato de potássio e ãgua. Forma-se assim um precipitado que é filtrado por aspiração. Rendimento 1,3 g. Secar a fase do acetato de etilo sobre sulfato de sódio e evaporar. Triturar o resíduo com éter dietílico e filtrar por aspiração. Rendimento 0,8 g.
Rendimento total: 2,1 g (>100%).
Dissolver os 1,3 g (âprox.1,07 mmol) da amostra pura de Ac-Leu-Glu(OtBu)-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu obtido acima numa mistura de 30 ml de ácido trifluor-acético e 30 ml de etil-mercaptano. Passadas 4 horas de tempo de reacção, vazar a mistura em 300 ml de água e extrair a solução aquosa 3x com éter dietílico. Liofilizar a fase aquosa.
Rendimento 740 mg (87%) C33H48N8°13S (796.86);
[ct]D = -25,12 (c=l, em agua)
Exemplo 4
Sintese de Η-Tyr(Bu^)-Gln-Leu-Glu(ONu^)-Asn-Tyr(Bu^)-Cys(TrtJ_ -Asn-OBu^.HBr (7*HBr)
4a. Ddz-Tyr(Bufc)-Gln-ONb (16)
A uma solução de 25,24 g (55 mmol) de Ddz-Tyr(Bu*·*)-OH,
15,88 g (50mmol) de H-Gln-ONb’HCl e 6,75 g de hidrato de l-hidróxi-benzotriazol em 100 ml de N,N-dimetil-forma13
4b.
mida juntar a -3sc e 6,4 ml (50 mmol) de N-etilmorfolina e 10,5 g de diciclohexil-carbodiimida. Agitar durante 1 hora a oec e 6 horas à temperatura ambiente, e deixar durante a noite à temperatura ambiente. Filtrar o precipitado por aspiração e evaporar o filtrado. Dissolver o óleo obtido em acetato de etilo, e extrair a solução sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio, tampão citrato (pH 3) e água, lavar, secar sobre sulfato de sódio e evaporar. Triturar o resíduo oleoso com éter de petróleo e filtrar por aspiração. Depois ferver 3 vezes com respectivamente 100 ml de éter di isopropílico e decantar. Por fim, triturar com éter diisopropílico frio,filtrar por aspiração e lavar com éter de petróleo.
Rendimento 32,8 g (91%);
P.f. 80-902C;
[o*-]D = +15,1Q (c=l, em metanol) C37H46N4°11 í722'81);
Calculado C 61,48 H 6,41 N 7,75
Obtido C 61,3 H 6,7 N7,9
Ddz-Tyr(Bu^)-Gln-OH*diciclohexil-amina
A uma solução de 32,5 g (45 mmol) de 16 em 500 ml de metanol juntar 5 ml de ãgua e Pd/BaSO4 e hidrogenar durante 7 horas. Depois filtrar o catalizador e evaporar o filtrado. Dissolver o óleo assim obtido em 250 ml de acetato de etilo. Juntar 11,3 ml (55 mmol) de diciclohexil-amina, deixar repousar durante algumas horas a 32c, e filtrar o precipitado por aspiração. Triturar com acetato de etilo, filtrar e secar no vácuo. Rendimento 27 g (78%);
P.f.170-171SC;
= +10,22 (c=l, em metanol) (769,0);
C 65,6 H 8,39
C 65,4 H 8,5 [<] C42H64N4°9
Calculado
Obtido
7,28
7,3
4c. Ddz-Tyr (Bu1) -Gln-OH (17)
Distribuir 2,9 g (3,7 mmol) de Ddz-Tyr (Bu*j -Gln-OH*diciclohexilamina entre acetato de etilo e tampão de citrato (pH 3) . Lavar a fase do acetato de etilo até reacção neutra, secar sobre sulfato de sódio e evaporar. Obtêm-se o composto 17 amorfo.
Rendimento 2 g (90%);
P.f.110-115SC;
[oC]D = +19(c=l, em metanol) C30H41N3°9 (587,68);
Calculado C 61,31 H 7,03 N 7,15
Obtido C 60,6 H 7,2 N7,0
4· +
4d. Ddz-Tyr(Bu)-Gln-Leu-Glu(OBu )-Asn-Tyr(Bu )-Cys(Trt)-Asn
-OBUt (18)
Dissolver à temperatura ambiente, e sob agitação, 9,7 g (16,5 mmol) de composto 17, 19,2 g (15 mmol) do composto do exemplo 3 e 2,025 g (15 mmol) de HOBt) em 30 ml de N,N-dimetil-formamida. Arrefecer a osc, juntar 1,95 ml (15 mmol) de Ν,Ν-etil-morfolina, bem como uma solução de 3,3 g (16 mmol) de diciclohexil-carbodiimida em 9 ml de N,N-dimetil-formamida, agitar durante 1 hora a 02C e 4 horas â temperatura ambiente, deixar durante a noite â temperatura ambiente e filtrar a diciclohexil-ureia. Depois lavar duas vezes com respectivamente 4,5 ml de N,N-dimetil-formamida. Vazar o filtrado em 159 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, agitando sempre, e continuar a agitar até se formar um precipitado pulverizafo. Filtrar por aspiração, triturar com tampão de citrato (pH 3) , filtrar por aspiração, lavar com água até reacção neutra e secar a aprox. 0,1 Torr (rendimento 23,1 g). Aquecer o composto bruto quase até à fervura em banho de vapor, manter a suspensão rala durante a noite a 32c, filtrar o precipitado por aspiração e lavar com acetato de etilo e éter.
Rendimento 20 g (76,8%);
[</]p = ”10,2 2 (c=l, em metanol)
O composto decompõe-se a partir dos 2052C e carboniza a aprox. 2502C - análise de aminoácidos;
4e.
Asp 2,00; Glu 2,01; Cys 0,75; Leu 0,99; Tyr 1,95;
C92H123Nll°20S Calculado C
Obtido C (1735,15);
63,68 H 7,15 N 62,0 H 7,2 N
Η-Tyr(Bu^)-Gln-Leu-Glu(OBu^)-Asn-Tyr(Bu^
8,88 S 1,85
8,6 S 2,1 )-Cys(Trt)-Asn-0But,HBr (7’HBr)
Dissolver sob agitação 3,5 (2 mmol) de composto 18 numa mistura de 1,75 ml de ácido trifluor-acético (20 mmol), 0,35 ml de água e 33 ml de dicloreto de metileno (aprox. 35 ml de uma solução de ácido trif luor-acét ico a 5% com 1% de água) e 3,5 ml de anisol. Agitar durante 3 horas à temperatura ambiente, juntar 2 ml (24,8 mmol) de piridina e evaporar a aprox. 0,1 Torr. Triturar o resíduo com éter, filtrar por aspiração, lavar com éter, secar, triturar com água, filtrar por aspiração, lavar com água e secar sobre P 0 (rendimento 3,35 g). Para posterior purificação, ferver rapidamente o composto por duas vezes com respectivamente 20 ml de acetato de etilo, e filtrar a quente por aspiração. Depois lavar com éter.
Rendimento 3,0 g (92%);
p.f. 255-2652C (decomp.);
[oí]D = -20,2s (c=l, em metanol)
Análise de aminoácidos;
Asp 1,97;
Glu 2,00;
Cys 0,61;
Leu 1,00;
Tyr 2,01;
C80Hi10BrNn0i6S (1593,8);
Calculado C 60,23 H 6,96 N 9,67 S 2,01
Obtido C 60,6 H 7,0 N9,5 S2,2
Exemplo 5
A actividade biológica dos peptídeos das fórmulas I e II a que se refere a presente invenção é determinada com base em células adiposas preparativas e pedaços de diafragma do rato. A designação tripeptídeo representa Tyr Cys Asn-OH e hexapeptideo representa acetil-Leu Glu Asn Tyr Cys Asn-OH. A expressão basal” refere-se à actividade sem estimulação, insulina designa insulina humana e dpm refere-se a decomposições radioactivas por minuto.
A preparação das células adiposas do rato faz-se da seguinte forma:
Digerir o tecido adiposo do epidímio (ratos Wistar, 160-180 g, sem restrições alimentares) com colagenase, e lavar várias vezes as células adiposas individuais forma das.
Preparação dos pedaços de diafragma do rato: Puncionar pequenos pedaços de tecido (5 mm de diâmetro) de hemi-diafragmas lavados várias vezes (ratos Wistar, 160-180 g, sem restrições alimentares).
Os dois ensaios seguintes determinam a absorção de glucose estimulada por insulina, que exige a série funcional de transmissão de sinais da insulina e o transporte da glucose, independentemente do facto de a glucose ser metabolizada por via oxidativa (glicólise, via do pentose-fosfato) ou não oxidativa. É estudada a transformação em lipídeos, glicogéneo ou compostos intermediários não permeáveis através da membrana (glucose-6-fosfato), mas não a formação de lactato.
a) Células lipídicas de rato são incubadas com D-[U-14C]glucose (22 μΜ conc. final de D-glucose), na presença ou ausência de insulina/peptídeo. As células são separadas do meio através de centrifugação através de uma camada de óleo de silicone, reisoladas e determina-se a radioactividade associada às células.
b) Os pedaços de diafragma são incubados com D-[U-14C]glucose (75 μΜ conc. final de D-glucose), na presença ou ausência de insulina/peptídeo. Filtrar o meio. Lavar várias vezes os pedaços de tecido e depois so17 i
lubilizar através de tratamento com alcãlis para a posterior determinação da radioactividade.
Na Tabela 1 são apresentados os resultados.
Tabela 1: Absorção de crlucose
| b) Diafragma Insulina Tripep- Hexapep- | a) Células lipidicas Insulina Tripep- Hexapep- | ||||||
| [dpm] | tídeo [dpm] | tídeo [dpm] | [dpm] | tídeo [dpm] | tídeo [dpm] | ||
| 0,1 | mM | 7591 | 7429 | 1838 | 1488 | ||
| 0,5 | mM | 8540 | 7752 | 2947 | 1917 | ||
| 1 | mM | 11588 | 8597 | 6533 | 4218 | ||
| 0,5 | ng | 10055 | 4379 | ||||
| 5 | ng | 20841 | 26312 | ||||
| basal | 7348 | 1235 | |||||
| Exemplo | 6: Transporte | de glucose | |||||
| Preparar | células | lipidicas e | pedaços | de diafragma como |
no exemplo 5. Os ensaios seguintes abrangem exclusivamente o transporte específico da glucose estimulãvel com insulina (difusão facilitada) através da membrana plasmãtica, por meio de carrier da glucose, incluindo a cascata de transmissão de sinais da insulina. A influência do metabolismo da glucose sobre o transporte da glucose ê excluída através da utilização do análogo da glucose não metabolisável.
a) Células lipidicas de rato são incubadas com 2-desõxi -D-[13H]glucose (0,2 mM conc. final de D-glucose) e L-[1-14C]glucose (não transportável, na presença ou ausência de insulina/peptídeo. Para determinação da radioactividade, (JH] e [ C]), as células sao separadas do meio através de centrifugação através de uma camada de óleo. 0 transporte estereo-selectivo
específico da glucose é calculada como a diferença entre a radioactividade total ligada às células (3HJ. glucose) e a radioactividade associada à difusão e aos efeitos não específicos (14C]glucose).
b) Os pedaços de diafragma são incubados com 2-desóxi-D-[1-3H]glucose (0,1 mM conc. final de D-glucose) e L-[1-14C]glucose, na presença ou ausência de insulina/peptídeo.Separar os pedaços de tecido do meio através de filtração rápida sobre filtro de lã de vidro, e lavar intensivamente. Determinar a radioactividade num extracto alcalino.
Na tabela 2 são apresentados so resultados.
Tabela 2: Transporte de glucose
a) Células lipídicas b) Diafragma
| Insulina [dpm] | Tripep- tídeo [dpm] | Hexapep- tídeo [dpm] | Insulina [dpm] | Tripep- tídeo [dpm] | Hexapep tídeo [dpm] | ||
| 0,1 | mM | 2289 | 2218 | 8836 | 8450 | ||
| 0,5 | mM | 3055 | 2842 | 9822 | 8928 | ||
| 1 | mM | 5781 | 3922 | 11252 | 9676 | ||
| 0,5 | ng | 4851 | 10828 | ||||
| 5 | ng | 20342 | 17750 | ||||
| basal | 2311 | 8522 |
Exemplo 7: Esterificação in vitro
Este ensaio determina a esterificação do glicerina-3-fos fato estimulável com insulina em produtos lipídicos (triglicéridos, fosfolipídeos). Participam nesta reacção os enzimas da síntese de lipídeos /p.e. acil-CoA; L-gli cerina-3-fosfato acil-transferase), bem como uma cascata funcional de transmissão de sinais da insulina. O transporte da glucose não desempenha aqui qualquer papel, co19
mo é comprovado pela ausência da inibição de esterificação pela citocalasina B.
As células lipídicas de rato, preparadas como no exemplo 5, são incubadas com D-glucose (33 μΜ conc. final), na presença ou ausência de insulina/peptídeo, e depois tratadas com baixas concentrações de saponina para permeabi lização da membrana plasmática (sem destruição das membranas internas). Após adição de L-[U-14C]glicerina-3-fosfato continua-se a incubação. Junta-se uma mistura de cintilação solúvel em tolueno e separam-se os lipídeos da fase aquosa através de centrifugação. A fase de tolueno contendo os lipídeos é separada e determina-se a sua radioactividade.
Na Tabela 3 são apresentados os resultados.
Tabela 3: Esterificação de células lipídicas
| Insulina [dpm] | Tripeptídeo [dpm] | |
| 0,1 mM | 3710 | |
| 0,5 mM | 4422 | |
| 1 mM | 5398 | |
| 0,5 ng | - | |
| 5 ng | 3640 | |
| basal | 3842 |
Exemplo 8: Lipogénase
Células lipídicas de rato preparadas como no exemplo 5 são tratadas com pequenas concentrações de tripsina para inactivação proteolítica do receptor da insulina . Após adição de inibidores da protease, as células são lavadas duas vezes e continua-se a incubação durante 15 minutos a 37sc. Estas células são utilizadas de imediato para o ensaio da estimulação da lipogénese pelos peptídeos. A incubação de controle com insulina revela que as células tratadas com tripsina apenas apresentam uma lipogénese
estimulável pela insulina muito reduzida, e portanto apenas um número muito limitado de receptores funcionais da insulina (no que diz respeito à ligação da insulina). Desta forma, o presente ensaio determina a estimulação da lipogénese através de interferências na cascata de transmissão de sinais da insulina após a ligação da insu lina aos receptores.
Na Tabela 4 são apresentados os resultados.
Tabela 4: Lipogénease
| Insulina [dpm] | Tripeptídeo [dpm] | |
| 0,1 mM | 3250 | |
| 0,5 mM | 4145 | |
| 1 mM | 5072 | |
| 0,5 ng | - | |
| 5 ng | 3087 | |
| basal | 2355 |
Exemplo 9; Perfil da glicose sanguínea em ratinhos
Ratinhos fêmeas River Wiga Balb-C com um peso de 17 a 21 g (idade aprox. 30 dias) receberam uma dieta padrão. Durante 16 horas antes do início do ensaio, os ratinhos jejuaram. Aplicou-se a cada 5 animais por grupo de ensaio uma solução aquosa (pH 6) do composto do exemplo 8 (octapeptídeo),por via intravenosa. Volume de aplicação: 0,3 ml/animal.
Na Tabela 5 são apresentadas as taxas sanguíneas de glucose em % com a diferença entre o grupo de controlo (5 animais, solução tampão pH 6; volume de aplicação 0,3 ml /animal) e os animais tratados com o octapeptídeo a que se refere a presente invenção. É indicado respectivamente o valor médio para cada grupo de ensaio.
Tabela 5: Perfil das taxas sanguíneas de glicose
Tempo [mimutos]
Octapeptídeo [%]
500 Mg/animal 1000 Mg/animal
| - 2 | - 31 |
| - 5 | - 19 |
| -13 | - 23 |
| -21 | - 24 |
| -21 | - 19 |
REIVINDICAÇÕES
Claims (6)
1) alquilo com Cj^-Cg,
1.5.1 arilo com Cg-C14, o O
1.5 alquilo com C^-Cg substituído uma ou mais ve zes com
1.4.1 alquilo com C^-Cg ou
1.4 arilo com Cg-C14, substituído uma ou mais ve zes no anel com
1.3 arilo com Cg-C14,
1.2 ciclo-alquilo com C3-C18,
1.1 alquilo com C^-C^g,
1) R1, em que R1 representa
2.2 um grupo hidroxi,
2.1 fluor,
2) alquilo com Cj^-Cg, uma ou mais vezes substituído com
2.13 trifluor-metilo,
c) uma ligação covalente;
D representa
a) um aminoácido,
b) um grupo amino C-terminal -NR32, em que R3 podem ser iguais ou diferentes e representam
2.12 nitro ou
2.11 halogénio, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo,
2.10.1 arilo com Cg-C14.
2.10 alcoxi com C^-Cg, substituído uma ou mais vezes com
2.9.1 arilo com Cg-C14.
2.9 alquilo com C^-Cg, substituído uma ou mais vezes com
2.8.2 alcoxi com C-^-C-^g,
2.8.1 alquilo com C^-Cg,
2.8 ariloxi com C6-C14, substituído uma ou mais vezes com
2.7 ariloxi com Cg-C^4,
2.6.2 alcoxi com C1-C8,
2.6.1 alquilo com C^-Cg,
2.6 arilo com Cg-C14 substituído uma ou mais vezes no anel com
2.5 arilo com Cg-C14,
2.4 ciclo-alcóxi com C3-C14,
2.3 alcoxi com C^-C^g,
2.2 ciclo-alquilo com C3-C18,
2.1 alquilo com C^-Clg,
2) R , em que R representa
3) ciclo-propilo,
- 4§ _
Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter um peptídeo da fórmula geral I, com a sequência Asn Tyr Cys Asn ou Tyr Cys Asn.
_ 5a _
Processo para preparação de composições farmacêuticas para tratamento da diabetes mellitus ou da diabetes não dependente da insulina, caracterizado por se incorporar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a fórmula geral I ou II quando preparados de acordo com as reivindicações anteriores, não estando excluídos os compostos H-Tyr-Gln-Leu-Glu-Tyr-Cys-Asn-OH ou H-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH, numa formulação galénica adequada, em conjunto com um excipiente fisiologicamente tolerável bem como eventualmente aditivos e/ou adjuvantes adequados.
4.2 um grupo hidroxi, ou
4.1 fluor,
4) ciclo-propilo, uma ou mais vezes substituído com
5) um átomo de hidrogénio,
c) uma ligação covalente;
E representa
a) um aminoácido,
b) uma ligação covalente ou
c) um grupo amino C-terminal -NR32, que R3 podem ser iguais ou diferentes e têm as definições acima indica das,
X representa
a) um átomo de hidrogénio, *1 *1
b) R -CO, em que R tem as definições acima indicadas,
c) alcóxi-CO com C1-C18,
d) ciclo-alcóxi-CO com C3~C18 ou
e) aril-alcóxi-CO com C6-C14 no radical arilo e C1-C18 no radical alcóxi,
Y representa um aminoácido ou uma ligação covalente,
Z representa um aminoácido ou uma ligação covalente, ou dímeros dos peptídeos da fórmula I com cistina como componente de dimerização, das suas formas estereo-isómeras ou dos sais fisiologicamente toleráveis dos peptídeos da fórmula I, à excepção dos compostos H-Tyr-Gln-Leu-Glu-Tyr-Cys-Asn-OH ou H-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH, caracterizado por
a) se fazer reagir um segmento com um grupo carboxílico C-terminal ou um dos seus derivados activados, com o respectivo segmento com um grupo amino N-terminal livre, ou
b) construir-se passo a passo o peptídeo, eliminarem-se o ou os grupos de protecção eventualmente introduzidos temporariamente nos compostos obtidos segundo a) ou b) para protecção de outras funções, e eventualmente transformarem-se os compostos da fórmula I nos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por se obterem peptídeos da fórmula ge ral I na qual
A representa Glu, pGlu, Gin, Leu, Met, Arg, Lys, ou Orn,
B representa Asn, Thr, Ser, Gly, Ala, Vai ou Ile,
C representa Tyr, Tyr(R1), Phe(R2), Trp(R2) ou Nal,
D representa Asp, Asn, D-Asp, D-Asn, bAla, Azagly-NH2 ou NH-R3,
E representa Asp, Asn, Glu, Gin ou NH,
X representa hidrogénio ou um radical acilo,
R , Rz e RJ têm as definições indicadas na reivindicação 1, Y representa tirosina ou uma ligação covalente, ou Z representa glutamina, leucina ou uma ligação covalente.
_ 3ã _
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem peptídeos da fõrmula ge ral II
X-C-Cys-D na qual
C representa Tyr, Tyr(Rl), Phe(R2), Trp(R2) ou Nal,
D representa Asp, Asn, D-Asp, D.Asn, bAla, Azagly-NH2 ou
NH-R3, e (II)
X representa
a) hidrogénio,
b) R^CO,
c) alcóxi-CO com C^-C^,
d) ciclo-alcõxi-CO com C3-C18 ou
e) aril-alcóxi-CO com Cg-C^ no radical arilo e C-^-Cg no radical alcóxi, ou dímeros dos peptídeos da fórmula I com cistina como componente de dimerização, em que R-*-,R2 e R3 têm as definições indicadas na reivindicação 1, as suas formas estereo-isómeras eventualmente existentes ou os sais fisiologicamente toleráveis dos peptídeos da fórmula II.
- 6§ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se adicionar à composição farmacêu tica pelo menos uma insulina ou um derivado da insulina modificados ou não modificados.
• .:. ·
A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 19 de Dezembro de 1990, sob O n2. P 40 40 574.5.
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-
2002
- 2002-10-02 JP JP2002289401A patent/JP3802863B2/ja not_active Expired - Lifetime
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