RS105204A - SUPSTITUISANA JEDINJENJA AMIDA 3-AMINO-TIENO/2,3-b/ PIRIDIN-2-KARBOKSILNE KISELINE I POSTUPCI ZA DOBIJANJE I NJIHOVA UPOTREBA - Google Patents

SUPSTITUISANA JEDINJENJA AMIDA 3-AMINO-TIENO/2,3-b/ PIRIDIN-2-KARBOKSILNE KISELINE I POSTUPCI ZA DOBIJANJE I NJIHOVA UPOTREBA

Info

Publication number
RS105204A
RS105204A YU105204A YUP105204A RS105204A RS 105204 A RS105204 A RS 105204A YU 105204 A YU105204 A YU 105204A YU P105204 A YUP105204 A YU P105204A RS 105204 A RS105204 A RS 105204A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
thieno
pyridine
carboxylic acid
acid amide
Prior art date
Application number
YU105204A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Cywin
Zhidong Chen
Jonathan Emeigh
Roman Wolfgang Fleck
Ming Hong Hao
Eugene Richard Hickey
Will Weimin Liu
Daniel Marshall
Tina Morwick
Peter Allen Nemoto
Ronald Sorcek
Sanxing Sun
Jiang Ping Wu
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Priority to MEP-535/08A priority Critical patent/MEP53508A/xx
Priority to MEP-2008-535A priority patent/ME00355B/me
Publication of RS105204A publication Critical patent/RS105204A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/695—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing silicon
    • C08G63/6954—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing silicon derived from polxycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/6956—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/914—Polymers modified by chemical after-treatment derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/916—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

Prikazana su jedinjenja formule (I): U kojoj su R1 i R2 definisani u tekstu, koja su korisni inhibitori kinazne aktivnosti kompleksa IkB kinaze (IKK). Jedinjenja su stoga korisna u lečenju oboljenja posredovanih IKK, uključujući autoimune bolesti, inflamatorne bolesti i maligna oboljenja. Takođe su prikazane farmaceutske kompozicije koje uključuju ova jedinjenja i procesi za dobijanje ovih jedinjenja.

Description

SUPSTITUISANAJEDINJENJAAMIDA3- AMINO- TIENOr2, 3- blPIRIDIN- 2-KARBOKSILNE KISELINE I POSTUPCI ZA POBIJANJE I NJIHOVA UPOTREBA
PODACI O PRIJAVI
Ova prijava se poziva na US privremenu prijavu Br. 60/386,312 podnetu 06. juna 2002 i US privremenu prijavu Br. 60/457.867, podnetu 26. Marta 2003 i ovim su tražene i navedene prijave su tako sadržane u ovom tekstu.
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na substitutisana jedinjenja amida 3-amino-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline koja se mogu koristiti kao inhibitori kinazne aktivnosti kompleksa IkB kinaza (IKK). Tako se ova jedinjenja mogu koristiti u lečenju IKK- posredovanih bolesti koje uključuju autoimune bolesti, zapaljenske bolesti i maligna obolenja. Pronalazak se takođe odnosi 1 na postupke za dobijanje ovih jedinjenja kao i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
OSNOVA PRONALASKA
NF-kB ili nukearni faktorkB je faktor transkripcije koji indukuje ekspresiju velikog broja pro-inflamatornih i anti-apoptotskih gena. U njih spadaju citokini kao što su IL-1, IL-2, TNF-oc i IL-6, hemokini uključujući IL-8 i RANTES, kao i drugi pro-inflamatorni molekuli kao stoje COX-2 i ćelijski adhezioni molekuli, uključujući ICAM-1, VCAM-1, i E-sektin. NF-kB familija obuhvata homo i hetero dimerne transkripcione faktore sastavljene od članova Rel familije (videti, npr. P.A. Baeurle and D. Baltimore,Cell, 1996, 87,13). U stanju mirovanja, NF-kB je prisutan u citoplazmi ćelija kao kompleks sa IkB. IkB familija proteina služi kao inhibitor NF-kB, interferirajući sa funkcijom njegovog signala koji deluje u jedru (videti, npr. U. Siebenlist et al.,Ann. Rev. Cell Biol., 1994, 10, 405).Po raskidanju kompleksa IkB- NF-kB nakon aktivacije ćelije, NF-kB se premešta u jedro i aktivira transkripciju gena. Raskidanje IkB- NF-kB kompleksa i posledična aktivacija NF-kB su inicirani degradacijom IkB.
Po ćelijskoj aktivaciji raznovrsnim pro-inflamatornim stimulusima uključujući IL-1, TNF-ct i LPS (bakterijski lipopolisaharid), dolazi do fosforilacije dva specifična IkB serin ostatka. Po fosforilaciji, IkB podleže poliubikvitinaciji i posledičnoj razgradnji 26S proteazomom (videti, npr. V.J. Palombella et al.,Cell,1994,78,773), oslobađajući NF-kB da se premesti u jedro. Fosforilaciju IkB vrše IkB kinaze (videti, npr. Pregledni članak M. Karin and M. Delhase,Seminars in Immunology,2000,12,85). Klasičan IKK kompleks uključuje najmanje tri subjedinice, IKKa (koja se takođe naziva IKK-1), IKK(3 (ili IKK-2) i IKKy (ili NEMO), i ako mogu postojati i drugi odgovarajući kompleksi, uključujući IKKa i IKKp. I IKKa i IKKp su katalitičke subjedinice dok se IKKy smatra regulatornom subjedinicom. I IKKa i IKKP mogu da fosforilišu IkB. U ovom dokumentu, termini IKK ili IKK kompleks se odnose na bilo koji kompleks koji ima kinaznu aktivnost, a koja potiče od IKKa i/ili IKKp subjedinica.
In vivo, do aktivacije IKK dolazi fosforilacijom njene katalitičke subjedinice.I IKKa i IKKp mogu da budu fosforilisane na ostacima serina SI77 i SI81, aktivacione petlje u slučaju IKKp, a SI76 i SI80 aktivacione petlje za IKKa. IKKp mutant koji ima alanin umesto serina na pozicijama 177 i 181 onemogućava fosforilaciju IKKP, a time i posledičnu aktivaciju IKK kompleksa sa TNFa, IL-1 i ostalim ushodnim aktivatorima. Ovi rezultati govore u prilog ključne uloge IKKp u fosforilaciji IkB koja prati proinflamatornu stimulaciju.
Studije u kojima je NF-kB put inhibiran u ćelijama i kod životinja govore u prilog koncepta da je inhibicija fosforilacije IkB dobar pristup u lečenju inflamatornih, autoimunih i drugih bolesti. U ovim studijama, aktivacija NF-kB je sprečena eksprimiranjem takvog oblika IkB proteina koji se ne može razgraditi. Ekspresija ovog inhibitora u sinovijalnim ćelijama dobijenim od pacijenata sa reumatoidnim artritisom smanjuje ekspresiju TNF-a, IL-6, IL-1 p i IL-8, dok na anti- inflamatome molekule IL-10, IL-lra i IL-11 nije bilo efekta. Aktivnost matriksnih metaloproteinaza (MMP1 i MMP3) je takođe bila snižena (J. Bonderson et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,1999,96,5668). Transgena ekspresija inhibitora IkB u T ćelijama dovela je do značajnog smanjenja u ozbiljnosti i pojavi kolagenom-indukovanog artritisa kod miša (R. Seetharaman et al.,
J. Immunol.1999,163,1577). Ovi eksperimenti ukazuju da supresija NF-kB u bolesnom zglobu može da smanji i ozbiljnost i progresiju RA. U primarnim intestinalnim epitelnim ćelijama, inhibitor NF-kB blokira ekspresiju IL-1, IL-8, iNOS i COX-2, medijatora čija se aktivnost povećava tokom inflamatorne bolesti creva (C. Jubin et al.,J. Immunol.,1998,160,410). Ekspresija ovog inhibitora u nekim tumorskim ćelijama povećava smrtnost tih ćelija pri primeni hemoterapeutskih supstanci (A.A. Beg and D. Baltimore,Science, 1996, 274,782).
Analizom biopsija iz pluća pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (COPD) uočena je povećana ekspresija NF-kB, koja je u korelaciji sa težinom bolesti (A. Di Stefanoet al, Eur. Resp../, 2002, /, 437).Inhibicija aktivacije NF-kB inhibitorom IKK-P je bila među anti-inflamatornim pristupima, za koje je pokazano da mogu biti korisni u lečenju COPD (P.J. Barnes,Nature Rev. Drug Disc,2002,1, 437).Isto tako, inhibicija aktivnosti NF-kB je navedena kao terapijski pristup u lečenju astme (A. Pahl and I. Szelenvi,Infl. Res.,2002,57,273).
U skorašnjoj preglednoj publikaciji opisana je presudna uloga inflamatornih medijatora u razvoju kardiovaskularne bolesti. Smatra se da infiamatorni medijatori i ćelije na koje oni deluju igraju kjučnu ulogu u razvoju masnih naslaga i plakova koji vode u aterosklerozu. Pored toga, smatra se da oni igraju ključnu ulogu u posledičnoj razgradnji fibroznog sloja koji prekriva plak, vodeći u rupturu i formiranje ugruška. Ukoliko je ugrušak dovoljno veliki, može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta. Zbog toga, anti-inflamatorni lekovi koji mogu da inhibiraju stvaranje ovih medijatora i posledičnu mobilizaciju i aktivaciju ovih ćelija, mogu biti značajni u lečenju ovih bolesti. (P. Libby,Scientific American,2002, 46).
Mnoge studije pokazuju da aktivacija NF-kB takođe igra značajnu ulogu u patogenezi i razvoju maligniteta (videti npr. pregledni članak B. Haefner,Drug Disc. Today, 2002, 7, 653and M. Karinet al., Nat. Rev.Cancer, 2002,2,301). Studije su pokazale da su ćelije u kojima je NF-kB konstitutivno aktivan otporne na apoptozu. To može doprineti karcinogenezi sprečavanjem ćelijske smrti kod ćelija kod kojih je došlo do promena ili oštećenja na nivou hromozoma. Dodatno, tumorske ćelije sa konstitutivno aktivnim NF-kB su otporne na anti-tumorsku terapiju, uključujući hemioterapiju i zračenje. Dalje studije su povezale aktivirani NF-kB sa različitim malignitetima limfoidnog, mijeloidnog i epitelnog porekla, kao što su leukemija, limfomi i karcinomi dojke, želuca, kolorektuma, pluća i pankreasa. To je navelo na mogućnost da inhibitori NF-kB, uključujući inhibitore IKKa i IKKp, mogu biti korisni bilo kao pojedinačni ili u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim lekovima u terapiji maligniteta.
Zajedno, gore opisane studije potvrđuju mogućnost da inhibicija NF-kB, koja se ostvaruje kroz inhibiciju IKK, može biti koristan terapijski pristup u lečenju autoimunih i inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti i maligniteta.
Studije su takođe rađene i na miševima kod kojih je, ciljano, modifikovan IKKP gen. Isključenje( knockout)IKKp gena je dovelo do smrti embriona kao posledice apoptoze hepatocita. Međutim, kod fibroblasta iz genetski modifikovanih miševa sa isključenim genom za IKKP nije došlo do aktivacije IKK i NF-kB po stimulaciji sa IL-1 ili TNFa (Q. Li et al.,Science, 1999, 284, 321),čime je potvrđena ključna uloga IKKP u aktivaciji NF-kB koja prati inflamatorni stimulus.
Poseban soj genetski modifikovanog miša( conditional knockout) jedobijen eksprimiranjem inducibilnog dominanto negativnog iKBa transgena koji je specifičan za jetru (I. Lavon et al.,Nature Medicine,2000,6,573). Ovi miševi su živeli bez znakova disfunkcije jetre i posle godinu dana, ali su imali oštećenu imunološku funkciju. Ova studija podržava ideju da inhibicija IKKp može dovesti do imunosupresije bez oštećenja jetre.
Genetski modifikovani{ knock- out)miševi bez funkcije IKKa su umirali po rođenju i mogli su se uočiti različiti defekti skeleta i kožne anomalije. Fibroblasti i timociti iz ovih miševa su pokazivali normalnu aktivaciju IKK i razgradnju IkB kao odgovor na TNFa, IL-1 ili LPS (Y.
Hu et al.,Science,1999,284,316; K. Takeda et al.,Science, 1999, 284,313). Skorije studije sa genetski izmenjenim( knock- out i knock- in)miševima su pokazale da IKKa ima različite uloge u razviću i prenosu signala u ćeliji. Za razliku od studija na IKKaknock- outmiševima, miševi kod kojih je genetski ubačen( knocked in)kinazno inaktivni oblik IKKa su bili živi i plodni, što ukazuje da perinatalni letalitet i anomalije prisutne kod IKKaknock- outmiševa nisu posledica nedostatka kinazne aktivnosti. Međutim, kod ovih miševa postoji poremećaj u sazrevanju B ćelija i razvoju sekundarnih limfoidnih organa (U. Senftleben et al.,Science, 2001, 293,1495). Smatra se daje ovaj fenotip posledica greške u obradi NF-KB2/pl00 proteina do p52, DNK vezujuću formu ovog člana Rel familije transkripcionih faktora. Zauzvrat, ovo dovodi do poremećaja u aktivaciji NF-kB ciljnih gena u B ćelijama. Osim toga, druge studije na ovim istim miševima su pokazale daje IKKa kinazna aktivnost potrebna za aktivaciju NF-kB u epitelu dojke tokom trudnoće (Cao, Y.. et. al.,Cell, 2001, 707,763).Ovaj put, koji je specifično aktiviran preko RANK, člana TNF familije receptora, zahteva fosforilaciju iKBa, konstitutivnog supstrata za IKK, i kulminira indukcijom gena regulatornog za ćelijski ciklus, Ciklin Dl.
Ove studije ukazuju da inhibitor IKKa kinazne aktivnosti može biti koristan u lečenju bolesti udruženih sa neodgovarajućom aktivacijom B ćelija, kao što su lupus (O.T. Chan et al.,Immunological Rev.,1999,169,107) i reumatoidni artritis (A. Gause and C. Borek,Biodrugs, 2001, 15, 73).Pored toga, inhibitor IKKa može biti koristan u lečenju raka dojke, s obzirom da je NF-kB konstitutivno aktivan u brojnim tumorima dojke, a proliferacija mnogih od ovih tumora je zavisna od Ciklina Dl.
Postoje podaci o nekim inhibitorima IKKp. U WO 01/58890 i WO 03/037886 su opisani heteroaromatičnl karboksamidni derivati kao inhibitori IKKp. U WO 01/68648 opisan je supstituisani P-karbolin koji ima IKKp inhibitornu aktivnost. Supstituisani indoli koji imaju IKKp inhibitornu aktivnost su prikazani u WO 01/30774. U WO 01/00610 opisani su supstituisani benzimidazoli sa NF-kB inhibitornom aktivnošću. Za aspirin i salicilate je pokazano da se vezuju za i inhibiraju IKKp (M. Yin et al.,Nature, 1998, 396, 11).
Supstituisani tienopiridin koji inhibira ćelijsku adheziju je prikazan u US 2001/0020030 Al i A.O. Stevvart et al.,J. Med. Chem.,2001,44,988. Tienopiridini koji pokazuju antagonističku aktivnost prema gonadotropin oslobađajućem hormonu prikazani su u US 6,313,301. Supstituisani tienopiridini kao inhibitori telomeraza su prikazani u U.S. 5,656,638.
Brojni amidi 4,6-disupstituisane tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline su opisani u hemijskoj literaturi. Primeri obuhvataju amid 3-amino-4,6-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, diamid 3-amino-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline, 3-amino-4-metil-6-fenil-tieno[2,3-b]-piridin-2-karboksamid, amid 3-amino-6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-6-(4-bromo-fenil)-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-2karboksilne kiseline, amid 3-amino-4-(4-bromo-fenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, 3-amino-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline 2-amid 4-butilamid, amid 3-amino-6-furan-2-il-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-6-furan-2-il-4-piridin-3-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-4-(4-hloro-fenil)-6-fenil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-4-(4-fluoro-fenil)-6-furan-2-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-4-(4-hloro-fenil)-6-furan-2- il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-4-(4-bromo-fenil)-6-furan-2-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-4,6-bis-(4-hloro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-6-naft-2-il-4-piridin-3-il- tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, 2-amid 4-(2-hidroksietil) amid 3-amino-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline , 3-amino-6-metil-4-piperidin-l-il-tieno[2,3-b]-piridin-2-karboksamid i 3- amino-4-metil-6-hidroksi-tieno[2,3-b]-piridin-2-karboksamid su prikazani kao intermedijeri u sintezi tricikličnih heterociklusa i procenjena jc njihova anti-alergijska aktivnost (G. Wagner et al.,Pharmazie,1990,45,102).
Drugi primeri obuhvataju amid 3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (A.M. Shestopalov et al.,J. Org. Chem. USSR,(Engl. Transi.)1984, 20,1382), amid 3-amino-6-metil-4-piridin-4-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline i amid 3-amino-6-metil-4-piridin-3-il-tieno[2,3-b"]piridin-2-karboksilne kiseline (G. Wagner et al.,Pharmazie, 1993, 48,514), amid 3-amino-4-metoksimetil-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (E.I. Kaigorodova et al.,Chem. Heterocycl. Compd. ( Engl. Transi.), 1996, 32,1234), amid 3-amino-6-fenil-4-tiofen-2-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, amid 3-amino-4-furan-2-il-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kisline, amid 3-amino-4-(4-hloro-fenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline i amid 3-amino-4-furan-2-il-6-fenil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (F.A. Attabv,Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 1998,139, 1), amid 3-amino-6-(4-hloro-fenil-4-tiofen-2-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilnc kiseline (Y. Sharanin et al.,J. Org. Chem. USSR,(Engl. Transi.)1996, 32, 1207),amid 3-amino-6-fenil-4-piridin-3-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline(A. Krauze,Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.,1999,34,301) i amid 3-amino-6-tiofen-2-il-4-trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (M.I. Abdel-Monem et al.,Pharmazie,2001,56,41).
Ni u kom slučaju nije opisano da ova jedinjenja imaju sposobnost da inhibiraju IKKa ili IKKp.
SAŽETAK PRONALASKA
Zbog toga je predmet ovog pronalaska da obezbedi nova jedinjenja prema sledećoj formuli (1):
u kojoj su varijable Rii R2, kao što su ovde opisane, koja inhibiraju IKK. Dalje, predmet pronalaska je da se prikažu postupci za lečenje bolesti i patoloških stanja čija je egzacerbacija uzrokovana sa IKK kao što su, ali ne samo, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti i maligniteti. Predmet pronalaska je i da prikaže nove postupke za dobijanje gore pomenutih novih jedinjenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Prvi aspekt pronalaska uključuje postupak za lečenje inflamatornih i autoimunih stanja primenom nekih novih i poznatih molekula formule (I):
u kojoj:
Ripredstavlja
(a) Fenil ili heteroaril odabran iz grupe koju čine furanil, tienil, piridil, piroril, imidazolil i
benzofuranil, koji po izboru mogu biti supstituisani jednom ili dve R3,
(b) Heterociklil odabran iz grupe koju čine 1 -piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil i 4-morpholinil, koji po izboru mogu biti supstituisani jednom ili dve grupe odabrane od Ci.6alkil, -CCbCi.jalkil, fenil, benzil, -OH i -C(0)heteroaril, pri čemu je heteroaril izabrana iz grupe furanila, tienila, piridila i pirola,
(c) R6(CH2)mO-,
(d) R6OCH2-,
(e) R6(CH2)mNH-,
(f) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
(g) Cućalkil, koji po izboru može biti delimično ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ili dve R9,
(h) Ci.galkoksi, koji po izboru može biti delimično ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ili dve R9,
(i) Ci_8alkilS(0)n-, koji po izboru može biti delimično ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ili dve R9,
(j) -N(R4)(R5), ili
(k) -C(0)NHR', u kojoj R' predstavlja R6, piridil ili -CH3;
R2predstavlja
(a) Ci_6aikii, koji po izboru može biti delimično ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ile dve Rio,
(b) Cj-ćalkoksi, koji po izboru može biti delimično ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ili dve Rio,
(c) Ci^alkilamino, koji po izboru može biti parcijalno ili kompeltno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ili dve Rio,
(d) C i-ćalkiltio, po izboru delimično ili potpuno halogenovan i po izboru supstituisan jednom
ili dve Rio,
(e) heterociklil(CH2)m- pri čemu je gore pomenuti hetetociklil izabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepanil, pirolidinil, 1,4-diazacikloheptanil, azepanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil, oksazepanil i tiomorfolino grupa i koji po izboru može biti supstituisan jednom ili tri R7,
(fj heterociklilCH20- pri čemu je heterociklil izabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morfolinil i 1-pirolidinil grupa, koji po izboru može biti supstituisan Ci.6alkilom,
(g) fenil, koji po izboru može biti supstituisan jednom ili tri R3,
(h) -N(R4)(R5),
(i) heteroaril izabran iz grupe koju čine furanil, tienil, imidazolil, piridil i pirolil grupa, ili 0) -H;
R3 je izabran od Ci^alkil, Ci^alkoksi, hidroksiCi_6alkil, halogen, -CN, -CO2H, -C02Ci_6alkil, - S(0)nCi.6alkil, -N02, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(0)NHC,.6alkil, -C(0)N(R4)(R5) i fenil grupe koji po izboru može biti supstituisan halogenom, Ci-6alkil, -CN ili C^alkoksi;
R4i R5su nezavisno izabrani od H, Ci^alkil, -C(0)Ci_6alkil, -S02Ci-6alkil, fenil, piridil, benzil, piperidinil, feniletil i (CH3)3COC(0)- grupe;
Re je fenil grupa koja po izboru može biti supstituisana sa jednom ili dve grupe izabrane od halogena, C,.6alkila, -CN, -C02Ci.6alkila, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i C,.6alkoksila, ili je RćC3.6cikloalkil, -CH2OH, naftalen-2-il, naftalen-l-il ili 2-tienil;
R7 je odabran iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C02Ci^alkil, -C02H, -C(0)N(R4)(R5), - N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C,.6alkil, -C02benzil, hidroksiCi.6alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), -NHC02Ci.6alkil, -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)nC,.6alkil, (CH3)3COC(0)-, fenil, piridil, H2NCH(R8)C (O)-, H0(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH-R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- -C(0)heterociklil, pri čemu je gore pomenuti heterociklil izabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil, ili je R72-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-l-metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino grupa;
Rsje odabran od Ci_6alkil, -(CH2)i.4NH2, fenil ili benzil grupe;
R9 je odabran od okso, -OH, -NR4R5, -C02H i Ci^alkoksila;
Rio je odabran iz grupe koju čine okso, -OH, -N(R4)(Rj), C^alkoksi, -C(0)Ci_6alkil, - C(0)N(R4)(R5), R6, i heteroaril odabran od furanila, tienila, imidazolila, piridila, indolila i pirolila;
m je 0 ili 1;
nje 0, 1 ili 2; i
p je 0, 1, 2 ili 3.
U svom drugom aspektu, pronalazak prikazuje nova jedinjenja formule (I):
pri čemu je: (a) Fenil ili heteroaril odabran od furanila, tienila, piridila, pirolila, imidazolila i benzofuranila,
koji po izboru mogu biti supstituisani jednom ili dve R3,
(b) Heterociklil odabran od 1 -piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirolidinila i 4-morfolinila, po izboru supstituisanih jednom ili dve grupe izabrane od C|_6alkila, -C02Ci_5alkila, fenila, benzila, -OH i -C(0)heteroarila, pri čemu je heteroaril izabran od furanila, tienila, piridila i pirolila,
(c) R6(CH2)mO-,
(d) R6OCH2-,
(e) Rć(CH2)mNH-,
(f) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
(g) Ci-ćalkil, koji po izboru može biti parcijalno ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ili dve grupe R9,
(h) Ci.galkoksi, koji po izboru može biti parcijalno ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ili dve grupe R9,
(i) Ci-8alkilS(0)n-, po izboru parcijalno ili potpuno halogenovan i po izboru supstituisan
jednom ili dve grupe R9,
(j) -N(R4)(R5), ili
(k) -C(0)NHR\ pri čemu R' predstavlja R6, piridil ili -CH3;
R2je
(a) Ci-ćalkil, koji po izboru može biti parcijalno ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan jednom ili dvema grupama Rio,
(b) Ci-ćalkoksi, koji po izboru može biti parcijalno ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan sajednom ili dve grupe Rio,
(c) Ci_6alkilamino, koji po izboru može biti parcijalno ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan sajednom ili dve grupe Rio,
(d) Ci_6alkiltio, koji po izboru može biti parcijalno ili potpuno halogenovan i po izboru
supstituisan sajednom ili dve grupe Rio,
(e) heterociklil(CH2)m- pri čemu je gore pomenuti herociklil odabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepanil, pirolidinil, 1,4-diazacikloheptanil, azepanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil, oksazepanil i tiomorfolin i po izboru je supstituisan jednom do tri R7, (f) heterociklilCHiO- pri čemu je heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morfolinil i 1-pirolidinil, po izboru supstituisan Ci^alkilom,
(g) fenil, po izboru supstituisan jednom do tri R3,
(h) -N(R4)(R5),
(i) heteroaril odabran od furanila, tienila, imidazolila, piridila i pirolila ili
G) -H;
R3 je odabran iz grupe koju čine Ci-ćalkil, Ci^alkoksi, hidroksiCi.6alkil, halogen, -CN, -CO2H, - C02C,.6alkil, -S(0)nC,.6alkil, -N02, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(0)NHC,.6alkil, - C(0)N(R4)(R5) i fenila po izboru supstituisanih halogenom, Ci-6alkilom, -CN ili Ci^alkoksi grupom ;
Rji R5su nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, Ci^alkil, -C(0)Ci_6alkil, -S02Ci_6alkil, fenil, piridil, benzil, piperidinil, feniletil i (CH3)3COC(0)-;
R6 je fenil grupa po izboru supstituisana jednom ili dvema grupama koje su odabrane od halogena, Ci.6alkila, -CN, -C02C,.6alkila, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i C,.6alkoksila, ili je R^C3_6cikloalkil, -CH2OH, naftalen-2-il, naftalen-l-il ili 2-tienil;
R7 je odabran iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C02Ci_6alkil, -C02H, -C(0)N(R4)(R5), - N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C,.6alkil, -C02benzil, hidroksiC,.6alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), -NHC02C,.6alkil, -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)nC,.6alkil, (CH3)3C0C(0)-, fenil, piridil, H2NCH(R8)C(0)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- i -C(0)heterociklil, pri čemu je pomenuti heterociklil odabran od piperidinila, piperazinila, morfolinila i pirolidinila, ili je R72-hidroksietilamino, metilkarbamimidoli, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hisroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-l-metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinockrbonil ili toluen-4-sulfonilamino grupa;
Rg je odabran iz grupe koju čine Ci^alkil, -(CH2)i-4NH2, fenil ili benzil grupa;
R9 je odabran iz grupe koju čine okso, -OH, -NR4R5, -C02H i Ci^alkoksi;
Rio je odabran iz grupe koju čine okso, -OH, -N(R4)(R5), Ci^alkoksi, -C(0)Ci_6alkil, - C(0)N(R4)(R5),
Rć, i heteroaril odabran iz grupe furanila, tienila, imidazolila, piridilila, indolila i pirolila;
m je 0 ili 1;
n ije 0, 1 ili 2;
p je 0, 1, 2 ili 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera.
U sledećem primeru , prikazana su nova jedinjenja formule (I) kao što su gore opisana, pri čemu je:
R.
(a) fenil ili heteroaril odabran iz grupe koju čine furanil, tienil, piridil, pirolil, imidazolil i
benzofuranil po izboru supstituisan jednom do dvema grupama R3,
(b) R6(CH2)mO-,
(c) R6OCH2-,
(d) R6(CH2)mNH-,
(e) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
(f) Ci-6alkil, po izboru parcijalno ili potpuno halogenovan ili po potrebi supstituisan jednom do
dvema grupama R9,
(g) Ci-salkoksi, po izboru parcijalno ili potpuno halogenovan ili po potrebi supstituisan jednom
do dvema grupama R9,
(h) Ci.galkiltio,
(i) -N(R4)(R5), ili
Q) -C(0)NHR', pri čemu je R' u stvari R6, piridil ili-CH3,
R2
(a) Ci.6alkil, po izboru supstituisan sa Rio,
(b) Ci-6alkoksi, po izboru supstituisan sa Rio,
(c) Ci-6alkilamino, po izboru supstituisan sa Rio,
(d) Heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morfolinil, 1-azepanil,
1-pirolidinil, 1,4-diazacikloheptan-l-il, 1-azepanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il,
oksazepan-4-il i 4-tiomorfolino i po izboru je supstituisan jednom do tri R7,
(e) heterociklilCH20- pri čemu je heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morflinil i 1-pirolidinil, po izboru supstituisani Ci_6alk.il, ili (f) -N(R4)(R5); R3je odabrana iz grupe koju čine Ci_6alkil, Ci^alkoksi, hidroksiCi^alkil, halogen, -CN, -CO2H, -C02C,.6alkil, -S(0)nC,.6alkil, -N02, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(0)NHC,.6alkil, - C(0)N(R4)(R5) i fenil, po izboru supstituisana halogenom, Ci^alkilom, -CN ili Ci-6alkoksilom; R4i R5su nezavisno odabrane od H, Ci^alkil, -C(0)Ci.6alkil, piridiliridil, benzil, piperidinil i feniletil grupe ; Rć je fenil grupa po izboru supstituisana jednom ili dvema grupama izabranim od sledećih: Cl, F, C, 6alkil, -CN, -C02C,.6alkil, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i d_6alkiksi ili je Rg C3-6cikloaklil, -CH2OH, naftalen-2-il, naftalen-l-il ili 2-tienil; R7je odabranda iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C02Ci_6alkil, -C(0)N(R4)(R5), - N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5),-CH2OH, C,_6alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)nCi.6alkil, H2NCH(R8)C (O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH- i - C(0)heterociklil, pri čemu je pomenuti heterociklil odabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil, ili je R72-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-1 -metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino;
R8 je odabran iz grupe koju čine Ci^alkil, -(CH2)i-4NH2, fenil ili benzil grupa;
R9je-OH;
Rio je odabran iz grupe koju čine -OH, -N(R4)(Rs), C^alkoksi i heteroaril odabran od furanila, tienila i piridila;
m je 0 ili 1;
nje 0, 1 ili 2;
p je 0, 1,2 ili 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera.
U sledećem primeru pronalaska, prikazana su nova jedinjenja formule (I) kao što su prethodno opisana, pri čemu je :
Ri
(a) fenil ili heteroaril izabran iz grupe koju čine furanil, tienil i piridil, po izboru supstituisani
jednom do dvema R3grupama,
(b) R6(CH2)m0-,
(c) R6OCH2-,
(d) R6(CH2)mNH-,
(e) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
(f) C,.6alkil,
(g) C,.6alkilOH,
(h) -CF3,
(i) Ci.galkoksi,
0) -OC,.6alkilOH,
(k) Ci-8alkitio,
(1) -N(R4)(R5), ili
(m)-C(0)NHR', pri čemu R'predstavlja piridil ili-CH3;
R2 je heterociklil pri čemuje pomenuti heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morfolinil, 1-azepanil, 1-pirolidinil, 1,4-diazacikloheptan-l-il, 1-azepanil 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il, oksazepan-4-il i 4-tiomorfolino i po izboru je supstituisan jednom do tri R7grupom,
R3je odabran iz grupe koju čine Ci-ćalkil, Ci^alkoksi, hidroksiCi^alkil, halogen, -CN, -CO2H, - C02C,.6alkil, -S(0)nC,.6alkil, -N02, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(0)NHCi.6alkil, - C(0)N(R4)(R5) i fenil po izboru supstituisan halogenom, Ci_6alk.il, -CN ili Ci^alkoksi grupom;
R4i R5su nezavisno odabrane od H, Ci^alkil, -C(0)Ci_6alkil, piridil, benzil, piperidinil i feniletil grupa;
Re jefenil grupa po izboru supstituisana jednom ili dvema grupama odabranim od Cl, F, Ci.6alkil, -CN, -C02C,.6alkil, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i C,.6alkoksi grupe, ili je RćC3_6cikloalkil, -CH2OH, naftalen-2-il, naftalen-l-il ili 2-tienil;
R7 je odabran iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C02Ci.6alkil, -C02H, -C(0)N(R4)(R5), - N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C,.6alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), -NHC(0)N(R4)(R5), - S(0)nCi-6alkil, fenil, piridil, H2NCH(R8)C(0)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- i -C(0)heterociklil, pri čemuje pomenuti heterociklil odabran iz grupe piperidinila, piperazinila, morfolinila i pirolidinila, ili je R72-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-1 -metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino;
R8 je odabrana od Ci^alkil, -(CH2)i_4NH2, fenil ili benzil grupe;
m je 0 ili 1;
nje 0, 1 ili 2;
p je 0, 1,2 ili 3;
i njihove farmaceutski prihvatljie soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera.
U sledećem primeru pronalaska, prikazana su nova jedinjenja formule (I) kao što su prethodno opisana, pri čemuje :
Ri
(a) fenil, po izboru supstituisan jednom do dvema R3grupama,
(b) R6CH=CH-
(c) Ci.6alkil,
(d) -C2.3alkilOH,
(e) -CF3>
(f) -Ci-6alkoksi,
(<g>) -OC2-3alkilOH,
(h) -C|.6alkiltio, ili
(i) -C(0)NHR', pri čemu R' predstavlja Re, piridil ili -CH3grupu;
R2je
heterociklil, pri čemuje pomenuti heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-azepanil, 1,4-diazacikloheptan-l-il i 1-azepanil i po izboru je supstituisan jednom do tri R7grupe;
R3 je odabran od -CH3, -OCH3, F, Cl, -C02CH3, -S02CH3i -N02;
R4i R5su nezavisno odabrani od H, -CH3i benzil grupe;
Rć je fenil grupa po izboru supstituisana jednom ili dvema grupama koje su odabrane od Cl, F, Cealkil, -CN, C02Ci.6alkil, C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i C,.5alkoksi ili je Rć C3_6cikloalkil, -CH2OH, naftalen-2-il, naftalen-1-il ili 2-tienil;
R7 je odabrana iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C02Ci.6alkil, -C(0)N(R4)(R5), -N(R,)(R5), -CH2N(R4)(R5), CH2OH, d_6alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)nC,_6alkil, H2NCH(R8)C(0)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- i -C(0)heterociklil, pri čemuje pomenuti heterociklil odabran od piperidinila, piperazinila, morfolinila i pirolidinila, ili je R72-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-l-metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino grupa;
R8 je odabran od Ci^alkil, -(CH2)i.4NH2, fenil ili benzil grupe;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera.
U sledećem primeru pronalaska, prikazana su nova jedinjenja formule (I) kao što su prethodno opisana, pri čemuje :
Ri
(a) -CH2CH2CH3,
(b) -OCH2CH3,
(c) -SCH3,
(d) -C(0)NHR\ gdeje R' 3-piridil, ili fenil supstituisan na poziciji 4 sa -OH,-C(0)NH2, ili-S02NH2;
R2 je heterociklil pri čemuje pomenuti heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil i 1-piperazinil i po izboru je supstituisan jednom do tri R7 grupe;
R4i R-5 su nezavisno odabrani od H, -CH3i benzil grupe;
R.6 je fenil grupa po izboru supstituisana jednom ili dvema grupama od Cl, F, -CH3, -CN, - CO2CH3, -C(0)NR4R5, -N02, -OH, -NH2, -CF3i -CH3, grupe ili je R6naftalen-2-il, naftalen-1-il ili 2-tienil;
R7je odabran od -OH,-CN, okso, -C(0)NH2,-NH2, -CH2NH2,-CH3, -NHC(0)NH2, H2NCH(R8)C(0)-, H0CH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(0H)CH2NH- i R60CH2CH(0H)CH2NH-, ili je R72-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, karbamoilmeitilamino ili N'-fenilhidrazinokarbonil;
R8je-(CH2),.4NH2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera: pod uslovom da ukoliko je u svakom od gore pomenutih primera novih jedinjenja Rifenil ili heteroaril, Ci-6alkil, -CF3, -C(0)NR4R5ili heterociklil grupa, tada R2nije Ci^alkil, fenil, heteroaril, -CF3, ili H. U prvom aspektu pronalaska koji se odnosi na postupak lečenja inflamatornih i autoimunih stanja jedinjenjima koje odgovaraju formuli (I), ovaj uslov se ne primenjuje.
U sledećem primeru pronalaska, prikazana su sledeća jedinjenja:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačne izomere i smeše tih izomera.
Za sva jedinjenja prikazana u ovoj prijavi, u slučaju da nomenklatura jedinjenja ne odgovara strukturi, smatraće se da je jedinjenje definisano svojom strukturom.
U sledećem primeru ovog pronalaska, data su sledeća jedinjenja :
Amid 3-Amino-6-(4-okso-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-4-ciano-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-
2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-metansulfonil-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-metilsulfanil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-((E)-stiril)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-nitro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[l,4]diazepan-l-il-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(2,4-diamino-butanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-[(E)-2-(4-metoksi-fenil)-vinil]-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(2-aminometil-piperidin-1 -il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-piperazin-l-il-4-trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-((E)-2-p-tolil-vinil)-tienof2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(2,3-dihidroksi-propilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(2-hidroksi-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-((E)-2-m-tolil-vinil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-metansulfonilamino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Metil estar 4-[3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il]-benzoeve kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-piperidin-1 -il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-piperidin-4-il-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(2,5-difluoro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(N'-fenil-hidrazinokarbonil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-((S)-2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-((R)-2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-((S)-2-hidroksi-propilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2.3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-((S)-2-hidroksi-propilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2.3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(3-hidroksi-fenil)-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-piperidin-lil}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-azepan-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-3-hidroksi-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-(2,4-difluoro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-izopropoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[(lH-indol-3-ilmetil)-amino]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-trifluorometil-ticno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-(4-amino-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(4-metoksi-fenil)-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-(4-hloro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-(4-metansulfonil-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Metil estar 4-{2-[l-(3-Amino-2-karbamoil-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-6-il)-piperidin-4-ilamino]-l-hidroksi-etil}-benzoeve kiseline;
Amid 3-Amino-4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-ticno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-4-etoksi-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-4-propil-6-(4-ureido-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-c karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-((S)-3,4-dihidroksi-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-metilsulfanil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-(3-hidroksi-propil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-(4-karbamoil-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
2-amid 4-piridin-3-ilamide 3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-((S)-3-hidroksi-4-metansulfonilamino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(2-hidroksi-2-naftalen-2-il-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(N'-metilsulfonil-hidrazino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(2-hidroksi-2-naftalen-l-il-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Metil estar 3-{2-[l-(3-Amino-2-karbamoil-4-propil-ticno[2,3-b]piridin-6-il)-piperidin-4-ilamino]-l-hidroksi-etil}-benzoeve kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-4-metil-piperidin-l-il)-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(4-metilkarbamoil-fenil)-etilamino]-piperidin-lil}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6- {4-[2-(4-dimetilkarbamoil-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-(4-benzilkarbamoil-fenil)-2-hidroksi -etilamino]-piperidin-1 -il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[2-(3-karbamoil-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
2-amid 4-[(4-hidroksi-fenil)-amid] 3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline;
2-amid 4-[(4-karbamoil-phenil)-amid]3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline;
2-amid 4-[(4-sulfamoil-fenil)-amid] 3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline;
2-amid 4-piridin-4-ilamide 3-Amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(2-hidroksi-3-fenoksi-propilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-Z?]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-[4-(2-hidroksi-3-fenil-propilamino)-piperidin-1 -il]-4-propil-tieno[2,3-&]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6- {4-[2-hidroksi-3-(4-metoksi-fenoksi)-propilamino]-piperidin-1- il}-4-propil-tieno[2,3-6]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-{4-[3-(4-karbamoil-fenoksi)-2-hidroksi-propilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-Z>]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-Amino-6-(4-amino-3,3-dimetil-cikloheksil)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-
2- karboksilne kiseline;
i njihove farmaceutski prihvatljive kiseline, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri i smeše datih izomera.
Pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja formule (I). "Farmaceutski prihvatljiv derivat" se odnosi na svaku farmaceutski prihvatljivu kiselinu, so, estar jedinjenja ovog pronalaska, ili bilo koje drugo jedinjenje iz kojeg se, po primeni kod pacijenta, može dobiti (direkno ili indirektno) jedinjenje ovog pronalaska, njegov farmakološki aktivan metabolit ili njegov farmakološki aktivan ostatak.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri podesnih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarnu, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, sukciničnu, toluen-p-sulfonsku, tartaratnu, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, mravlju, benzoevu, malonsku, naftalen-2-sulfonsku i benzensulfonsku kiselinu. Druge kiseline, kao oksalna kiselina, iako nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti iskorišćene u dobijanju soli korisnih kao intermedijera u dobijanju jedinjenja ovog pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa kiselinama. Soli nastale iz odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala (npr. natrijuma),
zemnoalkalnih metala (npr. magnezijuma), amonijum ivV-(Ci-C4alkil)^"1" soli.
Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska uključuju i pro-lekove jedinjenja formule (I). Pro-lekovi obuhvataju ona jedinjenja koja se, po jednostavnoj transformaciji, modifikuju da bi se dobila jedinjenja ovog pronalaska. Jednostavna hemijska transformacija obuhvata hidrolizu, oksidaciju i redukciju koje se odvijaju enzimski, metabolički ili drugačije. Specifično, kada se pro-lek ovog pronalaska primeni kod pacijenta, pro-lek se može transformisati ujedinjenje formule (I), čime se ostavaruje željeni farmakološki efekat.
Bilo koje jedinjenje ovog pronalaska koje sadrži jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma može postojati u obliku racemata ili racemskih smeša, pojedinačnih enantiomera, dijastereoizomernih smeša, i pojedinačnih dijastereoizomera. Svi navedeni izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito uključeni u ovaj pronalazak. Svaki stereogeni ugljenik može biti u R ili S konfiguraciji, ili u kombinaciji ovih konfiguracija.
Neka od jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Pronalazak obuhvata sve takve tautomere.
Jedinjenja pronalaska su samo ona za koje stručnjak sa iskustvom može da pretpostavi da su 'hemijski stabilna'. Na primer, jedinjenja koja bi imala "promenljivu valencu" ili "karbanjon" nisu jedinjenja obuhvaćena ovim pronalaskom.
U ovom tekstu, skraćenice se odnose na sledeće :
DMF je dimetilformamid;
DMSOje dimetil sulfoksid
EtOAc je etil acetat;
EtOH je etanol;
HPLC tečna hromatografija visoke performanse
MeOH je metanol;
THF je tetrahidrofuran;
TLC je tankoslojna hromatografija
Za izraze koji ovde nisu posebno definisani, stručnjak sa iskustvom može da odredi njihovo značenje u okviru ovog otkrića i konteksta. Na primer, "Ci_6alkoksi" je Ci^alkil sa krajnjim kiseonikom, kao što je metoksi, etoksi, propoksi, pentoksi i heksoksi. Sve alkil, alkilen ili alkinil grupe treba da shvatiti kao razgranate, nerazgranate, ukoliko nije drugačije definisano. Druge, specifičnije definicije su sledeće: Termin "alkil" se odnosi na zasićeni alifatični radikal koji sadrži od jednog do deset ugljenikovih atoma ili mono- ili polinezasićeni ugljovodonični radikal koji sadrži od dva do dvanaest ugljenikovih atoma ukoliko nije drugačije naznačeno. Mono- ili polinezasićeni alifatični ugljovodonični radikal sadrži najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. "Alkil" se odnosi i na razgranate i na nerazgranate alkil grupe. Primeri za "alkil" obuhvataju alkil grupe koje su alkil grupe pravog lanca i koje sadrže od jednog do osam ugljenikovih atoma i razgranate alkil grupe koje sadrže od tri do deset ugljenikovih atoma. Drugi primeri obuhvataju niže alkil grupe koje su alkil grupe pravog lanca i sadrže od jednog do šest ugljenikovih atoma i razgranate alkil grupe koje sadrže od tri do šest ugljenikovih atoma. Podrazumeva se da se svaki izraz dobijen kao kombinacija prefiksa "alk" ili "alkil" odnosi na analog u skladu sa gore datom definicijom "alkil". Na primer, termin kao što je "alkoksi", "alkitio" se odnosi na alkil grupe vezane za sekundarnu grupu preko atoma kiseonika ili sumpora. "Alkanoil" se odnosi na alkil grupu vezanu za karbonil grupu (C=0). Svaka ovde opisana alkil grupa ili alkil analog može opciono biti delimično ili potpuno halogenovan.
Izaz "cikloalkil" se odnosi na ciklični analog alkil grupe, kao što je napred definisana. Primeri cikloalkil grupa su zasićene ili nezasićene nearomatične grupe koje sadrže od tri do osam ugljenikovih atoma, i drugi primeri koji obuhvataju grupe koje imaju od tri do šest ugljenikovih atoma.
Izraz "heterocikloalkil" se odnosi na stabilan monocikličan heterocikličan radikal sastavljen od 4-8 članova (češće, 5 ili 6 članova) ili bicikličan heterocikličan radikal od 8-11 članova, koji mogu biti i zasićeni ili nezasićeni, ali nisu aromatični. Svaki heterociklični radikal se sastoji od ugljenikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Heterociklični radikal može biti vezan bilo kojim atomom ciklusa, što dovodi do formiranja stabilne strukture. Primeri "heterocikloalkila" obuhvataju radikale kao što su pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1 -dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1 -dioksid i imidazolidinil-2,4-dion.
Izraz "halogen" odgovara bromu, hloru, fluoru ili jodu.
Izraz "aril" se odnosi na aromatični ugljenociklični radikal koji se sastoji od 6-12 članova, koji može biti pojedinačan prsten ili više prstenova fuzionisanih međusobno ili kovalentno povezanih. Izraz "aril" obuhvata, na primer, fenil i naftil; drugi termini koji uključuju "aril" će imati istu definiciju kao i za aril komponentu, a primeri ovih grupa obuhvataju: arilalkil, ariloksi ili ariltio.
Izraz "heteroaril" se odnosi na stabilan monocikličan radikal sastavljen od 5-8 članova (češće, 5 ili 6 članova) ili biciklični aromatični heterociklični radikal sastavljen od 8-11 članova. Svaki heterociklični radikal se sastoji od ugljenikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Heteroaril grupa može biti vezana bilo kojim atomom prstena što dovodi do formiranja stabilne strukture. Primeri za "heteroaril" obuhvataju radikale kao što su furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, purinil, kvinolizinil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil i fenoksazinil.
Izraz "opciono" ili "opcionalno" znači da se ogađaji ili okolnosti čiji opisi slede mogu ili ne moraju odigrati, i da opis obuhvata instance u kojima se događaj ili okolnost dešavaju i instance u kojima se ne dešavaju. Na primer, "opcionalno supstituisani aril" znači da aril radikal može i ne mora biti supstituisan i da opis obuvata oba, i supstituisani aril radikal kao i aril radikal bez substitucije.
Izraz "supstituisani" znači daje bilo jedan ili više vodonika nekog atoma ili grupe, bilo daje posebno određen ili ne, zamenjen izabranom grupom od navedenih grupa ili supstituenata, pri čemu ne dolazi do uticaja na normalnu valencu atoma a rezultat supstitucije je stabilno jedinjenje. Ukoliko se ispostavi da veza ka supstituentu ukršta vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent naveden bez indikacije preko kog atoma je supstituent vezan za ostali deo jedinjenja, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u datom supstituentu. Na primer, kada je supstituent piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil, pošto nije drugačije naznačeno, ove piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil grupe mogu biti vezane za ostali deo jedinjenja pronalaska preko bilo kog atoma u piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil grupi. Uopšte uzev, kada se bilo koji supstituent ili grupa pojavljuje više odjednom u bilo kom konstituentu ili jedinjenju, njegova definicija za svako pojavljivanje je nezavisna od njegove definicije za svako drugo. Tako, na primer, ukoliko je grupa supstituisana sa 0 do 2 R, tada je takva grupa opcionalno supstituisana sa više od dve R grupe i za svako pojavljivanje, R je izabran nezavisno iz definisane liste mogućih R. Međutim, ovakva kombinacija supstituenata i/ili promenljivih je dozvoljena samo ukoliko je rezultat takve kombinacije stabilno jedinjenje.
Kao što je već prethodno navedeno i u celoj prijavi, "azot" i "sumpor" predstavljaju bilo koji oksidovani oblik azota ili sumpora i kvaternizovanu formu bilo kog osnovnog azota.
Terapijski postupci
U skladu sa pronalaskom, prikazane su novi postupci za korišćenje jedinjenja formule (I). Jedinjenja pronalaska su efikasna u inhibiciji aktivnosti IKKp i/ili IKKa. Ova jedinjenja su naročito korisna u blokiranju patoloških procesa kod kojih do pogoršanja dolazi usled IKKP-posredovane aktivacije NF-kB i IKKa posredovane aktivacije B ćelijske aktivnosti ili gena Ciklin Dl koji je regulatorni za ćelijski ciklus. U blokiranju aktivacije NF-kB, jedinjenje ovog pronalaska efikasno blokira transkripciju gena koji kodiraju inflamatorne citokine kao što su IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNFa, hemokine kao što su IL-8 i RANTES, kao i ostale pro-inflamatorne molekule uključujući C0X-2 i ćelijske adhezione molekule kao što su ICAM-1, VCAM-1 i E-selektin. Ovi medijatori igraju ključnu ulogu u etiologiji inflamatornih, autoimunih i kardiovaskularnih bolesti i maligniteta. Sprečavanje produkcije ovih medijatora je poželjno u lečenju ovih poremećaja. Tako su prikazani novi postupci u lečenju ovih stanja upotrebom jedinjenja ovog pronalaska. Ovakva inflamatorna i autoimuna stanja obuhvataju, ali nisu ograničena na, osteoartritis, reperfuziono oštećenje, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), multiplu sklerozu, Guillain-Barre-ov sindrom, Crohn-ovu bolest, ulcerozni kolitis, psoriazu, bolest odbacivanja grafta (graft versus host disease), sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, Alzheimer-ovu bolest, sindrom toksičnog šoka, insulin-zavistan diabetes melitus, akutni i hronični bol, opekotine, sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), oštećenje organa kao posledica traume, akutni glomerulonefritis, dermatoze sa akutnim inflamatornim komponentama, akutni gnojni meningitis ili druge poremećaje centralnog nervnog sistema, Grave's-ovu bolest, mijasteniju gravis, sklerodermu i atopski dermatitis. Obuhvaćeni kardiovaskularni poremećaji se odnose, ali nisu ograničeni na, aterosklerozu, infarkt miokarda i cerebrovaskularni insult. Obuhvaćena maligna oboljenja se odnose, ali nisu ograničena na, malignitete limfoidnog, mijeloidnog i epitelnog porekla kao što su leukemije, limfomi i tumori dojke, želuca, kolorektuma, pluća i pankreasa. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da budu upotrebljena u lečenju drugih poremećaja koji su udruženi sa IKK aktivacijom NF-kB, nevezano za poremećaje koji su gore nabrojani ili o kojima je diskutovano u odeljku Osnova pronalaska. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju malignih oboljenja, pojačavajući efikasnost hemoterapeutskih lekova. Tako, pronalazak takođe obezbeđuje terapijske postupke u lečenju inflamatornih i autoimunih bolesti, i drugih oboljenja uključujući malignitete, što podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, farmaceutski efikasne količine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.
Za terapijsku primenu, jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena u bilo kojem uobičajenom doznom obliku i na bilo koji uobičajeni način. Načini primene uključuju, ali nisu ograničeni na, intravensku, intramuskularnu, subkutanu, intrasinovijalnu, infuzionu, sublingvalnu, transdermalnu, oralnu, topikalnu ili inhalatornu aplikaciju. Preporučeni načini administracije su oralna i intravenska. Kompozicije koje sadrže jedinjenja ovog pronalaska će biti očigledne iskusnom stručnjaku za svaki od gorepomenutih načina primene. Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije sa terapijski efikasnom količinom jedinjenja prema ovom pronalasku. Takve farmaceutske kompozicije obuhvataju farmaceutski prihvatljiv nosač i adjuvans kao što je dalje opisano.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena pojedinačno ili u kombinaciji sa adjuvansom koji povećava stabilnost inhibitora, olakšava administraciju farmaceutske kompozicije koja ih sadrži u nekim slučajevima, obezbeđuje bolju disoluciju ili disperziju, povećava inhibitornu aktivnost, obezbeđuje dodatnu terapiju, i slično, uključujući i druge aktivne sastojke. Prednost je što se pri ovakvoj terapijskoj kombinaciji koriste niže doze uobičajenih terapeutika, čime se izbegava moguća toksičnost i neželjeni efekti koji se mogu javiti kada se ovi agensi koriste u vidu monoterapije. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti fizički kombinovana sa uobičajenim terapeuticima ili drugim adjuvansima u istoj farmaceutskoj kompoziciji. Prednost je što tada jedinjenja mogu biti primenjena zajedno u jednom doznom obliku. U nekim primerima, farmaceutske kompozicije koje uključuju ovakve kombinacije jedinjenja sadrže najmanje oko 15%, ali se preporučuje najmanje oko 20%, jedinjenja ovog pronalaska (w/w) ili njihove kombinacije. Alternativno, jedinjenja mogu biti primenjena odvojeno (bilo serijski bilo paralelno). Odvojeno doziranje dozvoljava veću fleksibilnost u doznom režimu.
Kao što je gore pomenuto, oblik doziranja jedinjenja ovoga pronalaska uključuje farmaceutski prihvatljive nosače i adjuvanse koji su poznati iskusnim stručnjacima u ovoj oblasti. Ovi nosači i adjuvansi obuhvataju, na primer, jonske izmenjivače, aluminu, aluminij um stearat, lecitin, proteine seruma, puferske supstance, vodu, soli ili elektrolite i supstance na bazi celuloze. Preporučeni oblici doziranja obuhvataju tablete, kapsule, kaplete, tečnosti, rastvore, suspenzije, emulzije, lozenge, sirupe, praškove za rastvaranje, granule, supozitorije i transdermalne flastere. Postupci za dobijanje ovih doznih oblika su poznati (videti, kao primer, H.C. Ansel and N.G. Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,5th ed., Lea and Febiger
(1990)). Dozni režimi i potrebe su prihvaćeni u struci i iskusan stručnjak ih može odabrati od poznatih postupaka i tehnika da bi odgovarali pojedinačnom pacijentu. U nekim primerima, veličina doze se kreće od oko 10-1000 mg/doze za pacijenta telesne mase od 70 kg. Iako jedna doza dnevn može biti dovoljna, može se primeniti i do 5 doza na dan. Za oralnu primenu, može biti potrebno i do 2000 mg/dan. Na osnovu procene iskusnog stručnjaka, mogu biti potrebne niže ili više doze, u zavisnosti od posebnih faktora. Na primer, specifičan režim doziranja i lečenja će zavisiti od faktora kao što su opšte zdravstveno stanje pacijenta, ozbiljnost i tok bolesti kod pacijenta ili njegove predispozicije za poremećaj i procene ordinirajućeg lekara.
POSTUPCI ZA SINTEZU
Ovaj pronalazak, pored ostalog, prilaže u postupke za dobijanje jedinjenja formule (I).
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti dobijena prema opštim postupcima metodama i primerima niže prikazanim, kao i postupcima poznatim osobama uobičajene stručnosti u ovoj oblasti. Optimalni uslovi za odvijanje reakcije i optimalno vreme reakcije mogu varirati zavisno od konkretnih reaktanata korišćenih u reakciji. Ukoliko nije drugačije naznačeno, osobama uobičajene stručnosti u ovoj oblasti može lako i brzo odabrati rastvarače, temperaturu, pritisak i druge uslovi pod kojima se odvija reakcija. Specifične procedure su obezbeđene u poglavlju Primeri sinteze. Tok reakcije se može pratiti uobičajenim metodama kao stoje tankoslojna hromatografija (TEC). Intermedijeri i proizvodi mogu biti prečišćeni dobro poznatim i korišćenim postupcima, uključujući hromatografiju na koloni, HPLC ili rekristalizaciju.
Kao što je ilustrovano na Shemi I, jedinjenja formule (I) mogu niti pripremljena od 1,3-diona koji vezuje supstituente Rii R2(II). Reakcijom jedinjenja II sa cijanotioacetamidom (III) u odgovarajućem rastvaraču kao što je EtOH, u prisustvu odgovarajuće baze kao što je trietilamin dobija se supstituisani 2-merkaptonikotinonitril IV. U reakciji IV sa hloro- ili bromoacetamidom (V), u odgovarajućem rastvaraču kao što su DMF, THF ili EtOH, i u prisustvu ofgovarajuće baze kao što su natrijum karbonat, natrijum hidroksid ili natrijum etoksid, dobija se željeno jedinjenje formule (I). Supstituenti Rii R2mogu biti dalje modifikovani dobro poznatim postupcima da bi se dobila dodatna jedinjenja ovog pronalaska. Na primer, kao što je ilustrovano na Shemi II, započinjanjem reakcije sa diketo estrom VI i korišćenjem gore prikazane procedure, dobija se estar I (Ri= CO2R', gde je R' alkil grupa kao što su metil ili etil grupa). Korišćenjem poznatih postupaka, Rimože biti modifikovan kako bi se dobio drugi željeni Rj. Na primer, hidrolizom nastaje karboksilna kiselina I (Ri= CO2H) i reakcijom karboksilne kiseline sa aminom R"NH2pod standardnim uslovima vezivanja nastaje amid I (Ri= C(0)NHR"). Alternativno, redukcijom estra odgovarajućim redukcionim agensom kao što je litijum aluminijum hidrid nastaje alkohol I (Ri= CH2OH). U reakciji alkohola sa fenolom ArOH pod Mitsunobu uslovima nastaje aril etar I (Ri= CHiOAr). Ove i druge modifikacije su opisane u poglavlju Primeri sinteze.
U modifikaciji prethodne procedure za pripremu VII, reakcija može započeti sa estrom 2-hloro ili 2-bromo-3-ciano-izonikotinske kiseline (VIII, Shema III). Potom se 2-halo grupa može prevesti u 2-merkapto gupu poznatim postupcima, na primer reakcijom sa tioureom u odgovarajućem rastvaraču kao što je EtOH pri čemu nastaje estarski međuproizvod VII. Shema IV ilustruje proceduru kojom se može dobiti jedinjenje formule (I) koje sadrži amin na Ri. 2-Bromo-4-hidroksi-nikotinonitril (IX) se tretira 4-metoksibenzil hloridom u prisustvu odgovarajuće baze kao što je natrijum hidrid, u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMF da bi se dobio 4-metoksibenzil etar X. On se dalje može prevesti u 2-merkapto jedinjenje kao što je gore prikazano na Shemi III. Nastalo merkapto jedinjenje tada može reagovati sa aloacetamidom kao što je prikazano na Shemama I i II da bi se dobio I (Ri= 4-metoksibenzil etar). Alternativno, može doći do reakcije X sa merkaptoacetamidom u prisustvu odgovarajuće baze kao što je natrijum hidrid, u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMF da bi se direktno dobio I (Ri= 4-metoksibenzol etar). Dejstvom trifiuorosirćetne kiseline na etar dobija se so XI. U reakciji XI sa N-feniltrifluorometansulfonimidom u prisustvu odgovarajuće baze kao što je diizopropiletilamin u odgovarajućem rastvaraču kao što je dioksan nastaje trifluorometansulfonat XII. U reakciji XII sa aminom R'R"NH u odgovarajućem rastvaraču kao što je dioksan nastaje I (Ri= NR'R"). Reakcija se opciono može zagrevati u slučaju manje reaktivnih amina kao što je aril amin.
Postupak koji se može koristiti za uvođenje različitih aril ili arilalkenil grupa naR\i nukleofile kao na primer amina na R2prikazana je na Shemi V. Delovanje ugljen disulfida, metil jodida i odgovarajuće baze kao što je trietilamin, na Meldrum-ovu kiselinu (XIII) u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMSO dovelo je do nastanka bis-metilsulfanilmetilen-diona XIV. Tretiranjem XIV sa 2-cijanotioacetamidom pod odgovarajućim alkalnim uslovima kao što je natrijum etoksid u etanolu, nastaje nitril XVa. Reakcijom XVa sa 2-hloro ili 2-bromoacetamidom u prisustvu odgovarajuće baze kao što je natrijum hidrid u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMF nastaje XVIa. Ciklizacija do triflatskig intermedijera XVIIa se može postići u reakciji XVI sa N-feniltrifluorometan-sulfonimidom u prisustvu odgovarajuće baze kao što je natrijum hidrid u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMF. Reakcijom XVIIa sa željenom aril boroničnom kiselinom ili arilalkenil boronično, kiselinom u prisustvu odgovarajućeg paladijumskog katalizatora, preporučljivo tris(dibenziliđenaceton)dipalađium(0)-hloroformskog adukta, fosfinski ligand, preporučljivo tri-2-furilfosfin, i so bakra, preporučljivo bakar(I)tiofen-2-karboksilat, u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, nastaje željeni aril ili arilalkenil intermedijer XVIII. Reakcijom XVIII sa željenim nukleofilom kao što je prikazani amin R'R"NH, u odgovarajućem rastvaraču kao što je dioksan, nastaje željeno jedinjenje formule (I). Umesto amina, mogu se koristiti alkoholi (R'OH) ili tioli (R'SH) u prisustvu odgovarajuće baze da bi se dobili etri (od alkohola) ili teioetri (od tiola) na R2.
Modifikacija prethodno opisane procedure kojom se obezbeđuje alkil grupa na R\je ilustrovana na Shemi VI. Alkinoatni estar, kao što je prikazani metil estar, reaguje sa 2-cijanotioacetamidom u prisustvu odgovarajuće baze kao što je morfolin u odgovarajućem rastvaraču kao što je etanol i nastaje XVb. Tretmanom XV, kao što je opisano za konverziju XVa u XVIa na gornjoj Shemi V, nastaje XVIb. Reakcijom XVIb sa odgovarajućim sulfonirajućim reagensom kao što je N-feniltrifluorometan-sulfonimid u prisustvu odgovarajuće baze kao što je diizopropiletilamin, u odgovarajućem rastvaraču kao što je dioksan, nastaje sulfonil estar XVIIb (R' = CF3u ovom slučaju). Reakcijom XVIIb sa željenim nukleofilom, kao što je amin, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je trietilamin, opciono zagrevanom od oko 50 °C do 100 °C dolazi do izmeštanja sulfonil estra dejstvom nukleofila. Dodavanjem sekundarne odgovarajuće baze kao što je vodeni rastvor natrijum karbonata može doći do ciklizacijein situ,da bi se uz zagrevanje, dobilo željeno jedinjenje formule (I).
Drugačija procedura kojom se obezbeđuju aril ili arilalkenil grupe naR\i različite grupe, kao što su aril i alkil, na R2prikazana je na Shemi VII. Kao što je prikazano na Shemi VII, jedan kiseli hlorid koji nosi R2reaguje sa viniliden hloridom u prisustvu Lewis-ove kiseline kao stoje AICI3, u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen hlorid, nakon čega se dodaje odgovarajuća baza kao što je trietilamin da bi se dobilo XIX. U reakciji XIX sa natrijum tiometoksidom nastaje XX. Delovanjem 2-cijanotioacetamida na XX u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je natrijum izopropoksid, dobija se XXI. Reakcijom XXI sa 2-bromo ili 2-hloroacetamidom kao što je prikazano na Shemi I dobija se XXII. Delovanjem arilborne ili arilalkenilborne kiseline na XXII kao što je prikazano na Shemi V dobija se željeno jedinjenje formule (I).
Još jedna procedura koja se može koristiti za dobijanje jedinjenja formule (I) je prikazana na Shemi VII. Aldehid koji nosi Rjreaguje sa trifenilfosforanilidenom koji nosi R2(XXIII) u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je sirćetna kiselina, u odgovarajućem rastvaraču kao što je toluen, da bi nastao alfa, beta-nezasićeni keton XXIV. Delovanjem 2-cijanotioacetamida na XXIV u prisustvu odgovarajuće baze kao što je natrijum/-butoksid dobija se IV. Ovaj se potom konvertuje u I kao što je prikazano na Shemi I.
PRIMERI SINTEZE
Primer 1: Sinteza amida 3-amino-6-piperazin-l-il-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Rastvoru metil 2-heksinoata (15 g, 0.119 mol) u EtOH (40 mL) ukapanje morfolin (10.5 g, 0.120 mol), na sobnoj temperaturi. Rastvor je potom zagrevan do 45 °C tokom 4 h pod azotom. Potom je, malo po malo, dodavan čvrsti NCCH2C(S)NH2(12.1 g, 0.120 mol). Posle mešanja tokom 30 min na 45 °C, smeša je ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi uz mešanje. Žuti talog je izdvojen filtracijom, dajući 10.9 g željenog merkaptopiridona u vidu kompleksa sa 1 molekulom morfolina.
Smeša gore pomenutog merkaptopiridona (5.25g, 18.68 mmol), 2-bromoacetamida (2.58 g, 18.68 mmol) i K2C03(2.58 g, 18.68 mmol) u suvom DMF (50 mL) je zagrevana pod Ar na 70 °C tokom4 h. Ta smeša je potom ohlađena do 0 °C, i zakišeljena do pH~2 pomoću 6 N HC1 (~3 mL). Smeša je ostavljena na 0 °C tokom 2 h, i nastali beli talog je izdvojen filtracijom. Proizvod je ispran hladnom vodom da bi se dobilo 5.5 g željenog merkaptoacetamida.
U smešu gore pomenutog merkaptoacetamida (4.15 g, 16.54 mmol)) i iPr2NEt (4.6 mL, 32.82 mmol) u suvom dioksanu (40 mL) dodavanje, malo po malo, N-feniltrifluorometan-sulfonimid (5.91 g, 16.54 mmol). Smeša je mešana pod azotom tokom 16 h, ukoncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela sa 50-80% EtOAc-heksanom (gradijent) kao eluirajućim sredstvom kako bi se dobilo 4.7 g željenog 2-(3-cijano-4-/.-propil -6-trifluorometansulfonilpiridin-2-ilmerkapto)acetamida.
Rastvoru 600 mg (1.57 mmol) gore pomenutog acetamida, dodato je 542.4 mg (2.86 mmol) 1-Boc-piperazina i 379.8 microL (2.72 mmol) trietilamina. Dobijena smeša je mešana tokom 2 h na 100 °C. Potom je dodat 2 M rastvor (4 mL) natrijum karbonata. Mešanje je nastavljeno tokom noći na 100 °C. Reakciona smeša je potom razblažena sa EtOAc, osušena natrijum sulfatom i ukoncentrovana. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji (preparativna TLC na silika gelu sa 10%> MeOH/dihlorometanom kao eluirajućim sredstvom, rf=0.75) da bi se dobilo 408.4mg ( 62. 2%) željenog N-Boc-piperazinskog intermedijera.
Suspenziji od 408.4 mg (0.97 mmol) gore pomenutog N-Boc intermedijera u 9 mL EtOAc dodato je 6 mL 6 M rastvora HC1 u MeOH. Dobijena smeša je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je potom uklonjenin vacuo,ostatak je suspendovan u dihlorometanu, i mešan tokom 10 min i filtriran. Proizvod je dvaput ispran metilen hloridom. Čvrsta supstanca je osušenain vacuoda bi se dobilo 295 mg jedinjenja iz naslova.
Primer 2: Sinteza amida 3-amino-6-dimetilamino-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-kaboksilne
kiseline
2-(3-Cijano-4-metil-6-trifluorometansulfonilpiridin-2-ilmerkapto)acetamid (30.0 mg, 0.08 mmol) (pripremeljen kao što je opisano u Primeru 1 za/7-propil analog ali uz korišćenje metil 2-butinoata) i dimetilamina (170.0 microL, 0.34 mmol) su pomešani u 1,4-dioksanu (0.5 mL) u tubi pod pritiskom i zagrevani na 80 °C tokom 1 h. Potom je dodat 2.0 M vodeni rastvor natrijum karbonata (520 uL, 1.04 mmol), i reakcija zagrevana 100 °C tokom 6 h, a zatim tokom noći ohlađena do sobne temperture. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen (Na^SO^, filtriran, i ukoncentrovanin vacuoda bi se dobilo 23.0 mg sirovog proizvoda. On je prečišćen pomoću automatizovane fleš silika hromatografije (4g kolona silika gela, 30-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo 9.0 mg (0.02 mmol, prinos 45%) jedinjenja iz naslova.
Sledeća jedinjenja su takođe dobijena korišćenjem procedure opisane u Primeru 2 i odgovarajućeg amina:
Amid 3-amino-4-metil-6-morfolin-4-il-tieno[2,3-blpiridin-2-karboksilne kiseline Amid 3-amino-6-(2-hidroksi-etilamino)-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-metil-6-piperidin-l-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Primer 3: Sinteza amida 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
400 mg (1.04 mmol) piridin-triflatskog intermedijera (videti Primer 1) je rastvoreno u 1,4-dioksanu (10 mL), i stavljeno Vege-glas sa magnetnom pločicom za mešanje i pod Ar atmosferom. Dodat je 4-N-Boc-aminopiperidin (640 mg, 3.13 mmol), i sud je zaptiven. Reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 35 min uz mešanje. TLC je pokazala da je došlo do potpunog gubitka početnog triflata. Reakcija je potom ohlađena do sobne temperature, i dodat je 2.0 M vodeni rasvor natrijum karbonata (4.0 mL, 8.00 mmol). Reakcija je zagrevana do 100 °C, uz mešanje tokom 20 h, a potom je ohlađena do sobne temperature.
Reakciona smeša je ukoncentrovanain vacuo,i ostatak je prebačen u smešu aceton/MeOI I (oko 50:50). Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je ukoncentrovanin vacuo.Materijal je pre-adsorbovan na dijatomejsku zemlju i prečišćen najpre pomoću automatizovane fleš silika gel hromatografije(10 g silika gel kolona, 30-70% EtOAc/heksan gradijent ispran sa EtOAc) da bi se dobilo 274 mg pomalo sirovog proizvoda. On je dalje prečišćen sa regularnom fleš hromatografijom na silika gelu (prečnik kolone 30 mm, visina 4" ) uz 33%-50% EtOAc/heksanskim step gradijent za eluiranje, a potom ispran pomoću EtOAc , da bi se dobilo 249.3 mg (55%o yield)/<?r/-butilestra [l-(3-amino-2-karbamoil-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-6-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline.
249.3 mg (0.57 mmol) gore navedene supstance je sipano u 10.0 mL EtOAc. Materijal je kompletno rastvoren dodavanjem metanola (2.0 mL) i dihlorometana (2.0 mL). Ovome je dodato 5.0 mL (30.0 mmol) 6 M rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu. Ova reakciona smeša je mešana tokom 4h na sobnoj temperaturi, sve dok se žuta čvrsta supstanca nije polako istaložila iz rastvora. TLC je pokazala potpuni nestanak početnog materijala, tako daje reakcija ukoncentrovanain vacuo.Ostatak je ispran sa zida flaska malom količinom metanola, a potom izmrvljen sa etil acetatom. Žuta čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom, i isprana sukcesivno etil acetatom, dihlorometanom, i acetonom. Čvrsta supstanca je osušenain vacuoda bi se dobilo 191.3 mg jedinjenja iz naslova (prinos 83%>).
Primer 4: Sinteza amida 3-amino-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoksi)-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline
4-Hlorometilpiridin hidrohlorid (57.0 mg, 0.34 mmol) je kombinovan sa 50 mg 4-metil-merkaptopiridonskim intermedijerom (pripremljen analogno Primeru 1) (0.22 mmol), i kalijum karbonatom (95.0 mg, 0.68 mmol) u DMF (1.0 mL) u Vege-glasu sušenom na plamenu, pod Ar. Sud je zaptiven i zagrevan na 70 °C tokom 45 min. TLC je pokazala kompletni nestanak
početnog materijala i formiranje nove tačke. Reakcija je ohlađena do 0 °C, i dodat je natrijum hidrid (9.0 mg, 0.23 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 30 min, posle čega je ohlađena u ledenom kupatilu i kvečovana (zaustavljena) vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (zasićeni). Nastala smeša je dvaput ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2S04), filtrirani, i ukoncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 65.8 mg sirovog proizvoda koji je prečišćen pomoću automatizovane fleš silika da bi se dobilo 41.8 mg (0.13 mmol, prinos 59%) jedinjenja iz naslova.
Primer 5: Sinteza metil estra (3-Amino-2-karbamoil-4-metiI-tieno[2,3-b]piridin-6-iloksi)-sirćetne kiseline
Smeši 4-metil-merkaptopiridonskog intermedijera (pripremljenog analogno Primeru 1) (62 mg) i K2CO3(70 mg) u DMF (1 mL) dodat je metil bromoacetat (50 mg). Smeša je zagrevana pod Ar na 70 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do 0 °C, smeša je tretirana NaH (60%, 10 mg) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Mešavina je potom sipana na mešavinu led - NH4CI, ekstrahovana pomoću EtOAc, osušena pomoću Na2S04i ukoncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC, čime je dobijeno 5 mg jedinjenja iz naslova (bela čvrsta supstanca).
Primer 6: Sinteza amida 3-Amino-6-(l-metil-pirolidin-2-ilmethoksi)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Smeša piridin-triflatskog intermedijera (videti Primer 1) (10 mg) i N-metil-L-prolinola (40 mg) u dioksanu je zagrevana pod Ar na 90 °C tokom 3 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, i dodat je Na2CC>3 (2 M, 0.2 mL). Smeša je zagrevana na 100 °C pod Ar tokom 10 h, ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (1 mL). Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc, osušena pomoću Na2S04i ukoncentrovana. Ostatak je prečišćena sa preparativnom hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 6 mg jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrsta supstance.
Primer7:Sinteza amida 3-amino-6-imidazol-l-il-4-metil-tieno[2,3--b]piridin-2-karboksilne
kiseline
Rastvoru 20 mg (0.067 mmol) početnog 4-metilpiridin triflatskog intermedijera (videti Primer 2) u 1.2 mL 1,4-dioksana dodato je 9.2 mg imidazola. Rezultujuća smeša je mešana tokom 2 h na 80 °C. Po isteku tog vremena, dodato je 0.5mL 2M rastvora natrijum karbonata. Mešanje je nastavljeno preko noći na 100 °C. Reakciona smeša je potom ohlađena do sobne temperature, razblažena pomoću EtOAc, osušena pomoću natrijum sulfata i ukoncentrovana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (preparativna TLC na silika gelu sa 10% MeOH/metilen hloridom kao eluirajućim sredstvom, Rf = 0.56) da bi se dobilo 3.7 mg proizvoda, koji je dalje prečišćen upotrebom HPLC (na reverznoj fazi - sistem rastvarača: izokratik 60% voda/acetonitril) pri čemuje dobijeno 2.7 mg (14.7%) jedinjenja iz naslova.
Primer 8: Sinteza amida 3-amino-6-izobutil-4-metii-tieno[2,3-6]piridin-2-karboksilne
U rastvor cijanotioacetamida (2.20 g, 22mmol) i 6-metil-2,4-heptandiona (3.12 g, 22 mmol) u anhidrovanom EtOH (40 mL) na mešalici, dodat je trietilamin (0.4 mL) i reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 1 h pre nego stoje ohlađena do sobne temperature. Filtriranjem i ispiranjem precipitata sa EtOH dobijen je 6-izobutil-2-merkapto-4-metilnikotinonitril kao žuta čvrsta supstanca (2.8 g, 61%).
Smeša gore pomenutog nitrila (1.00 g, 4.85 mmol), bromoacetamida (0.67 g, 4.85 mmol), i natrijum etoksida (0.68 g, 10 mmol)u DMF (20 mL) je zagrevana na 70 °C tokom 1 h pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu. Rezultujuća smeša je razblažena vodom, filtrirana i precipitat je ispran pomoću EtOH i dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.5g, 39%>).
Primer 9: Sinteza amida 3-amino-4-metil-6-pentil-tieno[2,3-6]piridin-2-karboksilne kiseline
U rastvor 2-cijanotioacetamida (1.4 g, 14 mmol) i 2,4-nonanediona (2.0 g, 13 mmol) u anhidrovanom EtOH (40 mL) na mešalici dodat je trietilamin (0.5 mL) i reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 1 h i potom je ohlađena na sobnu temperaturu. Filtracijom i ispiranjem precipitata pomoću EtOH dobijen je žuti talog čvrste supstance 6-pentil-2-merkapto-4-metil-nikotinonitrila (1.84 g, 62.1%).
Smeša gore pomenutog nonitrila (1.84 g, 6.7 mmol), 2-hloroacetamida (0.63 g, 6.7 mmol) i natrijum etoksida (0.91 g, 13.4 mmol) u MeOH (35 mL) je zagrevana na 75 °C tokom 2 h i potom je ohlađena na sobnu temperaturu. Filtracijom i ispiranjem precipitata pomoću EtOH dobijeno je naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance (1.31 g, 71. 2%).
Primer 10: Sinteza 2-amid 4-fenilamida 3-amino-6-metil-ticno[2,3-6]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline
Promešanom rastvoru 2-cijanotioacetamida (3.52 g, 35 mmol) i etil 2,4-dioksovalerata (5.0 g, 32 mmol) u anhidrovanom EtOH (75 mL) an sobnoj temperaturi dodat je trietilamin (0.5 mL) i reakcija ostavljena preko noći uz mešanje. Filtriranjem i ispiranjem precipitata pomoću EtOH dobijen je etil estar 3-cijano-2-merkapto-6-metil-izonikotinske kiseline kao žuta čvrsta supstanca (4.54 g, 64.5%). Smeša ovog estra, (3.54 g, 16 mmol), bromoacetamida (2.15 g, 16 mmol) i natrijum etoksida (2.18 g, 32 mmol) u MeOH je zagrejana uz refluks preko noći. Nakon toga je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Filtriranjem i ispiranjem precipitata pomoću EtOH dobijen je etil estar 3-amino-2-karbamoil-6-metil-tieno[2,3-6]piridin-4-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca (0.94 g, 21.1%).
Smeša gore pomenutog estra (0.94 g. 3.4 mmol) i litijum hidroksida (0.11 g, 4.7 mmol) u MeOH/H20 (100 mL, MeOH: H20 = 3:1) mešanaje tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je neutralisana pomoću 2 M HC1 i ukoncentrovanain vacuoda bi se dobila 3-amino-2-karbamoil-6-metil-tieno[2,3-6]piridin-4-karboksilna kiselina kao narandžasta čvrsta supstanca (0.78 g, 63.2%o). Smeša ove kiseline (0.3 g , 1.2 mmol), anilina (0.56 g , 6.0 mmol) i PyBop-a (0.63 g, 1.4 mmol) u DMF-u (10 mL) je ostavljena preko noći uz mešanje. Reakcija je potom razblažena vodom, filtrirana i tako dobijena čvrsta supstanca isprana pomoću EtOH čime se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (0.27g, 73.6 %).
Primer 11: 3-Amino-6-methyl-4-(morpholine-4-carbonyl)-thieno[2,3-_j]pyridine-2-carboxylic acid amide
Smeša 3-amino-2-karbamoil-6-metil-tieno[2,3-6]piridine-4-karboksilne kiseline (videti Primer 10) (0.5 g, 2.0 mmol), morfolina (0.87 g, 10 mmol) i PyBop-a (0.88 g, 2.0 mmol) u DMF-u (lOmL) ostavljena je preko noći na sobnoj temperaturi uz mešanje. Razblažena je vodom i ekstrahovana metilen hloridom (50 mL). Koncentrovanjem organske faze dobijeno je jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca ( 0.45g, 70.3%).
Primer 12: Sinteza amida 3-amino-6-metil-4-fenoksimetil-tieno[2,3-^]piridin-2-karboksilne
kiseline
Tiourea (339 mg, 4.46 mmol) je dodata rastvoru etil estra 2-hloro-3-cijano-6-metil-izonikotinske kiseline (500 mg, 2.23 mmol) u EtOH (25 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana da bi tokom 24 h došlo do refluksa. Smeša je ohlađena (kristalizacija je započela po hlađenju) na sobnu temperaturu. Čvrsta supstanca je izdvojena vakuumskom filtracijom i dobijen je etil estar 3-cijano-2-merkapto-6-metil-izonikotinske kiseline (250 mg, 50%) kao žuto-narandžasta čvrsta supstanca.
NaH (39 mg, 0.95 mmol) je dodat rastvoru gore pomenutog estra (210 mg, 0.95 mmol) u THF (15 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 5 min, dodati su a-bromoacetamid (134 mg, 0.97 mmol) i «-Bu4NI (10 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, potom je dodat NaH (39 mg, 0.95 mmol), i smeša jc mešana tokom dodatnih 0.5 h. Reakcija je "ugašena" (kvenčovana) dodavanjem zasićenog rastvora NH4C1, razblažena pomoću EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena nad Na2S04, i ukoncentrovana dajući narandžastu čvrstu supstancu. Sirovi ostatk je rekristalisan iz MeOH dajući etil estar 3-amino-2-karbamoil-6-metil-tieno[2,3-6]piridin-4-karboksilne kiseline (160 mg, 60 %>), t.t. 205-208 °C.
LiBH4(62 mg, 2.04 mmol) dodat je rastvoru etil estra 3-amino-2-karbamoil-6-metil-tieno[2,3-6]piridin-4-karboksilne kiseline (205 mg, 0.73 mmol) u 10:1 THF:MeOH (15 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 2 h, reakcija je kvenčovana dodavanjem IM HC1. Smeša je puferovana na pH * 7, razblažena pomoću EtOAc, isprana, najpre H20, pa slanim rastvorom, osušena nad Na2S04, ukoncentrovana, i pulverizovana sa 50%o EtOAc/heksan dajući amid 3-amino-4-hidroksimetil-6-metil-tieno[2,3-^]piridine-2-karboksilne kiseline (123 mg, 71%>) kao žutu čvrstu supstancu, t.t. >210°C.
Diizopropil azodikarboksilat (DIAD) (14 mg, 0.069 mmol) dodat je rastvoru amida 3-amino-4-hidroksimetil-6-metil-tieno[2,3-Z7]piridin-2-karboksilne kiseline (15 mg, 0.063 mmol), fenola (6 mg, 0.069 mmol), i Ph3P (18 mg, 0.069 mmol) u THF-u (1.5 mL) na 0 °C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 24 h. Reakciona smeša je ukoncentrovana i frakcionisana preparativnom TLC (10%> MeOH/CH2Cl2) čime je dobijeno jedinjenje iz naslova (12 mg, 61%>) kao narandžasta čvrsta supstanca, t.t. 194-196 °C.
Primer 13: Sinteza amida amino-4-(4-karbamoil-fenoksimetil)-6-metil-tieno[2,3-A]piridin-2-karboksilne kiseline
DIAD (23 mg, 0.116 mmol) je dodat rastvoru amida 3-amino-4-hidroksimetil-6-metil-tieno[2,3-6]piridine-2-karboksilne kiseline (videti Primer 12) (25 mg, 0.105 mmol), 4-hidroksi-benzamida (15 mg, 0.116 mmol), i Ph3P (30 mg, 0.116 mmol) u THF-u (2.5 mL) na 0 °C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 24 h. Reakciona smeša je ukoncentrovana i pulverizovana sa 2:1 EtOAc:MeOH dajući naslovno jedinjenje (7 mg, 19%) kao narandžastu čvrstu supstancu, t.t. > 250 °C.
Primer 14: Sinteza amida 3-amino-4,6-dimetil-tieno[2,3-6]piridin-2-karboksilne kiseline
a-Bromoacetamid (388 mg, 2.81 mmol) je dodat rastvoru 2-merkapto-4,6-dimetil-nikotinonitrila (420 mg, 2.56 mmol) u MeOH (25 mL) na sobnoj temperaturi. Potom je usledilo dodavanje natrijum metoksida (1.76 mL, 25% NaOMe u MeOH, 7.7 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa. Zagrevanje uz refluks nastavljeno je preko noći, nakon kog vremena je reakciona smeša je ohlađena i filtrirana. Proizvod je osušen preko noći čime je dobijeno 450mg (80%>) naslovnog jedinjenja, t.t. 238-40°C. Primer 15: Sinteza amida 3-amino-4-(l-hidroksi-etil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Rastvoru 0.80 g 3-amino-2-karbamoil-6-mctil-ticno[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline i 0.37 g N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida u DMF-u dodato je 1.8 mL diizopropiletilamina i 1.23 g 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborata. Rastvor je ostavljen preko noći na sobnoj temperaturi uz stalno mešanje. Reakcija je potom sipana u vodeni NH4CI, ekstrahovana 4 puta sa EtOAc, isprana 4 puta vodom i vodenim Na2C03, osušena i ukoncentrovanain vacuodo 0.74 g. Vodena faza je ponovo ektrahovana 4 puta n-butanolom, isprana vodenim Na2C03, ukoncentrovanain vacuo,i azeotropno isprana 3 puta toluenom da bi se dobilo 0.71 g proizvoda više. Vodena faza je doterana do baznog pomoću Na2C03, re-ekstrahovana 4 puta n-butanolom, isprana vodom, ukoncentrovanain vacuo,i azeotropno isprana 3 puta toluenom da bi se dobio treći prinos od 0.52 g. Tri prinosa su kombinovana i podvrgnuta fleš-hromatografiji na silika gelu uz 5% MeOH-CEhCh kao eluirajući agens, da bi se dobilo 0.62 g 2-amid 4-(metoksi-metil-amida) 3-amino-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline kao žuta čvrsta supstanca.
Količini od 100 mg 2-amid 4-(metoksi-metil-amida) 3-amino-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline u 3 mL suvog THF u ledenom kupatilu dodato je 0.68 mL 3 M metilmagnezijum bromida i reakcija je mešana tokom 1 h na hladnom i preko noći na sobnoj temperaturi pod argonom. Dodat je vodeni NII4CI i proizvod ekstrahovan 4 puta u EtOAc, osušen, i ukoncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje na 2 mm silika gel gotovoj ploči u 5% Me0H-CH2C12 dalo je 12.2 mg amida 4-acetil-3-amino-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline.
Rastvoru 9.9 mg amida 4-acetil-3-amino-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline u 1 mL MeOH dodat je NaBH4u količini koja napuni vrh špatule. Nakon 0.5 h, reakcija je ukoncentrovanain vacuo,zaustavljena vodenim NH4C1, ekstrahovana 4 puta u EtOAc, ukoncentrovanain vacuo,rastvorena u MeOH-C^C^, filtrirana , ukoncentrovana i osušenain vacuona 60° C da bi se dobilo 8.1 mg naslovnog jedinjenja kao bež čvrsta supstanca.
Primer 16: Sinteza amida 3-amino-4-(hidroksi-fenil-metil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline
LiAlH4(0.31 g) dodat je suspenziji 0.60 g 2-amid 4-(metoksi-metil-am'ida) 3-amino-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline (videti Primer 15) u 15 mL suvog THF na -10° C i smeša je mešana tokom 1 h pod Ar. Polako je dodat vodeni NH4CI i smeša filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, isprana H2O i EtOAc. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana još 3 puta pomoću EtOAc i kombinovane organske faze su ukoncentrovanein vacuodo smole koje je podvrgnuta fleš hromatografiji sa 30% aceton-petrolej etrom kao eluirajućim sredstvom da bi se dobilo 163 mg amida 3-amino-4-formil-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline kao tamna smola.
Suspenziji 314 mg CeCl3u 3 mL suvog THF na -78° C dodato je 0.425 mL 3M fenilmagnezijum bromida i reakcija je mešana tokom 1.5 h pod Ar. Potom je dodato 50 mg amida 3-amino-4-formil-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline i reakcija je mešana tokom 5 h na hladnom i zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 0.5 h. Dodat je vodeni NH4CI i reakcija je filtritana kroz dijatomejsku zemlju, isprana pomoću EtOAc, i vodena faza je izdvojena i ekstrahovana još 3 puta pomoću EtOAc. Kombinovane organaske faze su osušene, i ukoncentrovanein vacuo,i proizvod je prečišćen na preparativnoj ploči razvijenoj sa 5% MeOH-CH2Cl2. Nečistoća početnog materijala je uklonjena rastvaranjem proizvoda u EtOAc sa tragovima MeOH i ispiranjem 3 puta vodenim NaHS03. Organske faze su osušene, ukoncentrovanein vacuo,i ponovo rastvorene u MeOH-CH2Cl2, filtrirane, ukoncentrovane i osušenein vacuona 60° C da bi se dobilo 8.2 mg jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 17: Sinteza amida 3-amino-4-(l-hidroksi-2-fenil-etil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Suspenziji 344 mg CeCl3u 3 mL suvog THF na -78° dodato je 0.70 mL 2 M benzilmagnezijum hlorida i reakcija ostavljena 1.5 h uz mešanje pod Ar. Potom je dodato 41 mg amida 3-amino-4-formil-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (videti Primer 16) i reakcija ostavljena na hladnom 3.5 h uz mešanje i zatim ostavljena tokom 0.5 h da se zagreje sobne temperature. Dodat je vodeni NH4CI i reakcija je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, isprana pomoću EtOAc, i vodena faza je izdvojena i ekstrahovana još 3 puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene , ukoncentrovanein vacuo,i ponovno rastvorene u EtOAc sa tragovima MeOH i isprane 3 puta vodenim NaHS03. Pošto su osušene, ukoncentrovane suin vacuo,i proizvod prečišćen na preparativnoj ploči razvijenoj sa 5% MeOH-C^Ch. Proizvod je ponovo rastvoren u MeOH-CH2C-2, filtriran, ukoncentrovan i osušenin vacuona 60° C obezbeđujući 16.3 mg naslovnog jedinjenja kao narandžasta čvrsta supstanca.
Primer 18: Sinteza amida 3-amino-4-(4-metoksi-benziloksi)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
2-Hloro-4-metokis-nikotinonitril (M. Mittelbachet al,Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); 1985, GE, 318, 6, 481-486) (6.92 g) je suspendovan u 70 mL 30% HBr u sirćetnoj kiselini u Vege-glasu{ pressure vessel)i zagrevan uz mešanje na 100° C tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana, dobro isprana vodom, i osušenain vacuopreko noći na 50° C pri čemuje dobijeno 4.85 g 2-bromo-4-hidroksi-nikotinonitrila kao bela čvrsta supstanca. Proton NMR(DMSO) je pokazala daje proizvod smeša 69%> bromo jedinjenja sa 31%o početnog hloro analoga.
Rastvoru 5.85 g gore navedene smeše u 30 mL suvog DMF je dodato 1.52 g 60%> NaH u mineralnom ulju, deo po deo, i smeđa reakcija je mešana tokom 15 min na sobnoj temperaturi pod Ar. Dodat je 4-metoksibenzil hlorid (5.16 mL) i reakcija zagrevana na 60° C tokom 2.5 h i zatim "ugašena" (kvenčovana) vodenim NH4CI. Ekstrakcijom u EtOAc, nakon čega je usledilo ispiranje H20 dovelo je do taloženja belog čvrstog sporednog proizvoda u levku za separaciju odakle je uklonjen filtriranjem.. Filtrat je osušen i sveden do 9.4 g polučvrste supstance koja je usitnjena u CH2CI2i filtrirana da bi se dobilo još 730 mg sporednog proizvoda. Filtrat je ukoncentrovan i podvrgnut fleš-hromatografiji na silika gelu sa CH2CI2kao eluirajućim sredstvom, pri čemuje dobijeno 4.80 g bele voskaste čvrste supstance. Proton NMR(DMSO) u pokazala daje proizvod 2:1 smeša 2-bromo-4-(4-metoksi-benziloksi)-nikotinonitrila i njegovog 2-hloro analoga.
Rastvor merkaptoacetamida u MeOH (6.80 mL) je ukoncentrovanin vacuoi dobijeno je 928 mg. Dodato je 2.75g gore pomenute 2:1 smeše i rastvoreno u 14 mL suvog DMF pod N2. Potom je dodata 60% NaH suspenzija u mineralnom ulju (723 mg) i ostavljena preko noći uz mešanje na 60° C pod Ar. Dodat je vodeni NH4CI i proizvod filtritan, ispran vodom, i osušenin vacuona 50°C pri čemuje dobijeno 1.97 g sirovog proizvoda koji je rekristalisan iz MeOH da bi se dobilo 1.25 g jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.
Sledeća jedinjenja su dobijena načinom kao što je gore opisan iz 2-bromo-4-hidroksi-nikotinonitrila i odgovarajućeg alkil halida. U slučaju alkil etara, korišćeni su alkil bromid ili jodid. U slučaju benzil etara, korišćeni su benzil hlorid ili bromid:
Amid 3-Amino-4-metoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-Amino-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-Amino-4-propoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Amid 3-Amino-4-izopropoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Amid 3-Amino-4-benziloksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karbokslne kiseline
Amid 3-Amino-4-(3-metoksibenziloksi)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-Amino-4-(cikloheksilmetoksi)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Primer 19: Sinteza amida 3-amino-4-feniIamino-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Rastvor 2.43 g amida 3-amino-4-(4-metoksi-benziloksi)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 18) mešanje tokom 6 h u 20 mL trifluorosirćetne kiseline pomoću kolone za sušenje. Reakcija je ukoncentrovanain vacuoi potom zajedno uparavana 3 puta pomoću toluena i 2 puta pomoću CH2CI2da bi se dobila žuta smola. Ova je usitnjena u EtOAc i filtrirana da bi se dobilo 1.88 g soli amida 3-amino-4-okso-4,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilme kiseline sa trifluorosirćetnom kiselinom kao žuta čvrsta supstanca.
Smeša 1.0 g trifluorosirćetne soli amida 3-amino-4-okso-4,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline i 2.76 g N-feniltrifluorometansulfomimida i 1.35 mL diizopropiletilamina ostavljena je preko noći u 10 mL dioksana na sobnoj temperaturi pod Ar uz mešanje. Dodat je EtOAc i smeša isprana sa H20, dva puta vodenim NH4C1, i jednom vodenim Na2C03. Rastvor EtOAc je osušen i ukoncentrovanin vacuodo 3.63 g žute čvrste supstance. Nakon fleš-hromatografije, eluiranja pomoću aceton-petrolej etra, dobijeno je 1.05 g 3-amino-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il estra trifluorometansulfonske kiseline kao žuta čvrsta supstanca.
Rastvor 20 mg 3-amino-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il estra trifluorometansulfonske kiseline i 27 microL anilina u 1 mL THF je zagrevan na 55° C preko noći pod Ar. Reakciona smeša je potom stavljena na gotovu 2 mm silika gel preparativnu ploču koja je razvijena dva puta u 5% MeOII-CH2Cl2. Traka je eluirana sa 50% MeOH-CM2Cl2sa bi se dobilo 18 mg. Ovo je rastvoreno u 5%> MeOH-CH2Cl2, filtrirano, ukoncentrovano, i osušenoin vacuona 60 °C preko noći da bi se dobilo 10.5 mg naslovnog jedinjenja kao žuto-zelena čvsrta supstanca.
Primer 20: Sinteza amida 3-amino-4-(4-nitro-fenilamino)-tieno[2,3-b]piridin-2-karbokslne
kiseline
Rastvor 20 mg 3-amino-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il estra trifluorometansulfonske kiseline (videti Primer 19) i 40.5 mg 4-nitroanilina u 1 mL suvog dioksana je zagrejan na 95° C preko noći pod N2. Reakciona smeša je ukoncentrovana i postavljena na gotovu 2 mm silika gel preparativnu ploču koja je razvijena dva puta u 7.5% MeOH-CH2Cl2. Traka je eluirana pomoću 20%o MeOH-CH2Cl2, ukoncentrovanain vacuo,ponovo rastvorena u 5%> MeOH-CH2Cl2, filtrirana, ukoncentrovana, i osušenain vacuona 60° preko noći da bi se dobilo 2.2 mg naslovnog jedinjenja kao narandžasta čvrsta supstanca. Primer 21: Sinteza amida 3-amino-4-(4-benzil-piperazin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karbokslne kiseline
Smeša 20 mg 3-amino-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il estra trifluorometansulfonske kiseline i 50 mikroL N-benzilpiperazina u 1 mL suvog dioksana je prečišćena pomoću N2, zatvorena i ostavljena na sobnoj temperature preko noći. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana vodom četiri puta, osušena i ukoncentrovana do suvogin vacuo.Proizvod je prečišćen na gotovoj 2 mm silika gel preparativnoj ploči, razvijanjem i eluiranjem trake pomoću smeše MeOH-CH2Cl2i potom ukoncentrovan do suvog. Proizvod je ponovo rastvoren u 5-10% MeOH-CH2Cl2, filtriran da bi se uklonio silika gel, ukoncentrovan, i osušenin vacuona 60° C preko noći da bi se dobilo 7.9 mg naslovnog jedinjenja kao bež čvrsta supstanca.
Sledeća jedinjenja su dobijena korišćenjem iste procedure kao što je opisana u gornjem Primeru. Ukoliko je sekundarni amin kao međuproizvod bio čvrsta supstanca, korišćeni su 50 molarni ekvivalenti umesto 50 microL. U nekim slučajevima, ukoliko se smatralo da proizvod poseduje značajnu rastvorljivost u vodi, reakciona smeša je ukoncentrovana bez ekstrakcije i ostatak prečišćen preparativnom TLC kao što je gore navedeno. Navedene su druge male modifikacije za pojedina jedinjenja.
Amid 3-amino-4-(4-metil-piperazin-l-il)-tieno[2,3-b]pridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-Amino-4-piperidin-1 -il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-Amino-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Amid 3-amino-4-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-ticno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-Amino-4-[4-(izopropilkarbamoil-metil)-piperazin-l-il]-tieno[2,3-b]pridin-2-karboksilne kiseline
I
Amid 3-amino-4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilna kiselina Amid 3-amino-4-(4-fenil-pipcrazin-l-il)-tieno[2.3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-(4-okso-l-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-[l,4']bipiperidinil-r-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Amid 3-amino-4-(benzil-metil-amino)-tieno[2,3-bJpridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-Amino-4-(metil-fenetil-amino)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Amid 3-Amino-4-(4-benzil-piperidin-l -il)-tieno[2,3-b]pridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-[(2-hidroksi-2-fenil-etil)-metil-amino]-tieno[2,3-b]pridin-2-karboksilne kiseline Benzil estar 4-(3-amino-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline
Tertbutil estar 4-(3-amino-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il)-piperazin-l-karboksilna kiseline Amid 3-Amino-4-[4-(2-okso-23-dihidro-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-il]-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-[4-(furan-2-karbonil)-piperazin-l-il]-tieno[2.3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-(4-benzensulfonil-piperazin-l-il)4ieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Amid 3-amino-4-(etil-metil-amino)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-(metil-propil-amino)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Amid 3-amino-4-(butil-metil-amino)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Amid 3-amino-4-pirolidin-l-il-tieno[2,3-b]piridine-2-karboksilne kiseline Amid 3-amino-4-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]pridin-2-karboksilne kiseline Ovaj proizvod je posle preparativne ploče prečišćen korišćenjem HPLC-a na C8 koloni, eluiranjem pomoću 75% H20-25% acetonitrila
Amid 3-amino-4-(3-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline Ovaj proizvod je posle preparativne ploče prečišćen korišćenjem HPLC-a na C8 koloni, eluiranjem pomoću 65% H20-35% acetonitrila Amid 3-amino-4-piperazin-l-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Rastvor 18 mg/er/-butylestra 4-(3-amino-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u 1 mL CH2CI2+ 1 mL trifluorosirćetme kiseline je mešan kolonom za sušenje tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ukoncentrovanain vacuoi razvijena na preparativnoj ploči u 25% MeOH- CH2CI2-2% NH4OH i traka je eluirana pomoću 50% MeOH- CH2CI2da bi se dobilo ulje koje je ponovo rastvoreno 10% MeOH- CH2C12, filtrirano, ukoncentrovano, i osušenoin vacuona 60° C da bi se dobilo 4.6 mg proizvoda kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 22: Sinteza amida 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-((E)-stiril)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
30 mL suvog THF je dodato u flask sa zatvaračem i mlaz Ar je u vidu mehurića propuštan kroz rastvarač tokom 5 min. U flask su dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladium(0)-hloroform (76.1 mg, 73.5 umol), tris-2-furilfosfin (121.9 mg, 0.5 mmol), bakar(I) tiofen-2-karboksilat (541.2 mg, 2.7 mmol),fram^-fenilvinilboronična kiselina (621.4 mg, 4.2 mmol), i amid 3-amino-4-metiltio-6-trifluorometilsuflonil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (800.0 mg, 2.1 mmol) i zatvoren flask je zagrevan na 40 °C tokom 20 h. Rastvor je razblažen pomoću CH2CI2i organska faza ekstrahovana zasićenim rastvorom NaHCCh. Vodena faza je ekstrahovana dva puta pomoću CH2CI2i kombinovane organske faze isprane slanim rastvorom. Rastvor je osušen nad MgSC>4, filtriran, i evaporisan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu uz korišćenje gradijenta (0 - 2.5 % MeOH/CH2Ci2tokom 50 min). Frakcije koju su sadržale proizvod su kombinovane, evaporisane i prečišćene preparativnom TLC (10 % aceton/etar) da bi se dobilo 415 mg (45%) 4-(E)-stiril međuproizvoda.
Gore pomenuti međuproizvoid je rastvoren u dioksanu (20 mL), dodat je 4-N-Boc-aminopiperidin (382.6 mg, 1.9 mmol) i smeša ostavljena 8 h na 100 °C uz mešanje. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodat je zasićen rastvor NH4CI. Vodena faza je ekstrahovana uz pomoć etil acetata i kombinovane organske faze su osušene nad MgS04. Jedinjenje je prečišćeno preparativnom TLC (5 % MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 220 mg (48%) proizvoda.
Gore pomenuti karbamat je rastvoren u dioksanu (10 mL) i dodat je 4 N rastvor HC1 dioksana (5 mL). Suspenzija je mešana tokom 3 h posle čega je rastvarač uklonjen evaporacijom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (10% 4N NH3u MeOH/90% CH2C12) da bi se dobilo 115 mg (65 %) naslovnog jedinjenja.
Primer 23: Sinteza amida 3-amino-4-(4-metansulfonil-fenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridine-2-
karboksilne kiseline
Aluminijum hlorid (4.2 g, 32 mmol) je suspendovan u metilen hloridu (5 mL) i dodavan je, kap po kap, acetil hlorid (2.44 mL, 34 mmol) tokom 30 min, pri čemuje unutrašnja temperatura održavana ispod 30 °C. Mešanje je nastavljeno tokom 15 min, a potom je dodavan viniliden hlorid tokom 10 min na 30 °C. Nakon mešanja tokom još 90 min na sobnoj temperaturi, smeša je sipana na usitnjeni led. Zatim je smeša mešana tokom 20 min i vodena faza ekstrahovana dva puta pomoću metilen hlorida. Kombinovane organske faze su isprane vodom. Rastvor metilen hlorida je potom ohlađen do 0 °C i rastvoru je dodat trietilamin (4.21 mL, 30 mmol) uz neprestano mešanje. Nakon 30 min dodata je 10% HC1 i organska faza isprana 5% HC1, vodom i slanim rastvorom. Isparljive supstance su uklonjene evaporacijom i ostatak destilovan na kratkom segmentu aparata za destilaciju da bi se dobilo 3.28 g (78%) željenog dihlorovinil ketona.
Natrijum tiometoksid (1.40 g, 20 mmol) je suspendovan u etru (20 mL) i kap po kap je dodavan gore pomenuti dihlorovinil keton (10 mmol), rastvoren u etru (10 mL). Dobijeni rastvor je podrgnut refluksu tokom 1 h, filtriran, i precipitat je ispran vodom. Kombinovani filtrati su evaporisani da bi se dobilo 1.4 g (87%) željenog dimetiltiovinil ketona.
Natrijum (533 mg, 23.2 mmol) je rastvoren u izopropanolu (50 mL) uz zagrevanje. Potom je dodat 2-cijanotioacetamid (2.1 g, 21 mmol) i rastvor mešan tokom 5 min na sobnoj temperaturi. Rakcionoj smeši je dodat gore pomenuti dimetiltiovinil keton (3.4 g, 21 mmol) i rastvor podvrgnut refluksu dok se početni materijal nije izgubio (~30 h). Rastvarač je ukonjen evaporacijom i ostatak je rastvoren u vodi. Vodeni rastvor je filtriran, acidifikovan do pH 3, i precipitat uklonjen filtriranjem. Precipitat je ispran etrom i potom heksanom da bi se dobilo 3.9 g (95%)) željenog tiopiridina.
Natrijum metoksid (2.16 g, 40 mmol) je rastvoren u MeOH (60 mL) i dodat je gore pomenuti tiopiridin (3.9 g, 20 mmol). Nakon 5 min, dodat je 2-bromoacetamid (2.76 g, 20 mmol) i rastvor podvrgnut refluksu tokom 2 h. MeOH je delimično uklonjen evaporacijom i ostatak razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je nekoliko puta ekstrahovana pomoću 10%) MeOH/metilen hlorid i kombinovani ekstrakti su osušeni nad magnezijum sulfatom. Rastvarač je izdvojen uparavanjem i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela da bi se dobilo 2.1 g (41%) željenog tieno[2,3-b]piridin međuproizvoda.
U epruvetu sa zatvaračem je stavljen suvi THF (3 mL) i mlaz Ar je u vidu mehurića propuštan kroz rastvarač tokom 5 min. Dodati su gore pomenuti tieno[2,3-b]piridinski međuproizvod (50 mg, 0.2 mmol), 4-metansulfonilfenilboronična kiselina (48 mg, 0.24 mmol), tris(dibezilidenaceton)dipaladium(0)-hloroform (4 mg, 4 umol), tri-2-furilfosfin (7.5 mg, 32 umol), i bakar(I)tiofen-2-karboksilat (50 mg, 0.26 mmol). Epruveta je zatvorena i zagrevana na 65 °C tokom 24 h. Rastvor je razblažen pomoću CH2CI2i organska faza ekstrahovana pomoću vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana dva puta pomoću CH2CI2i kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom. Rastvor je osušen nad MgSCU, filtriran, i uparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni. Sve frakcije koje su sadržale proizvod su kombinovane, evaporisane i ponovo prečišćene preparativnom TLC da bi se dobilo 23 mg (32%) jedinjenja iz naslova.
Primer 24: Sinteza amida 3-amino-6-metil-4-(l-metil-lH-pirol-2-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline
l-Metil-2-pirolkarboksaldehid (500 mg, 4.58 mmol) je rastvoren u 10 mL toluena, nakon čega je dodat l-trifenilfosforaniliden-2-propanon (1.53 g, 4.81mmol) i 10 kapi sirćetne kiseline.
Reakciona smeša je zagrevana do 120 C u zatvorenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač izdojen evaporacijom. Ostatak je rastvoren u EtOAc, i organska faza je isprana zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2S04, filtrirana i ukoncentraovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela da bi se dobilo 565 mg (82.7%) vinil ketona.
U zatvorenu epruvetu je dodat 2-cijanotioacetamid (70.6 mg, 0.71 mmol) i natrijum?-butoksid (71 mg, 0.74 mmol) u 2-propanolu (4 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min, nakon čega joj je dodat gore pomenuti vinil keton (100 mg, 0.67 mmol). Smeša je zagrevana na 80<o>C tokom 16 h. Rastvor je ukoncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi. Dodata je razblažena HC1 da bi se pH doterao na 6. Čvrsta supstanca nastala tokom acidifikacije je filtrirana i isprana vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom da bi se dobilo 70 mg (45.5%) željenog tiopiridinskog međuproizvoda.
Gore pomenuti tiopiridinski međuproizvod (70 mg, 0.31 mmol) je suspendovan u 2 mL MeOH, nakon čega su dodati 2-bromoacetamid (42 mg, 0.3 mmol) i 1.22 mL 0.5 N rastvora natrijum metoksida u MeOH. Smeša j■ e zagrevana u zatvorenoj epruveti na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ukoncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela da bi se dobilo 36 mg (41%) jedinjenja iz naslova.
Primer 25: Sinteza amida 3-amino-6-(4-{[(2-karbamoil-fcnilkarbamoil)-metil]-amino}-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-/>]piridin-2-karboksilne kiseline
Rastvoru 2-aminobenzamida (2.00 g, 14.4 mmol) i trietilamina (2.4 mL, 17 mmol) u suvom dioksanu (20 mL) dodat je bromoacetil bromid (1.33 mL, 15.0 mmol). Ova reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim sipana u vodu. Dobijena čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem i rekristalisana iz MeOH da bi se dobio diamidni međuproizvod kao smeđa čvrsta supstanca (2.02 g).
Gore pomenuti međuproizvod (70 mg, 0.21 mmol) i amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (65 mg, 0.25 mmol), zajedno sa trietilaminom (0.05 mL, 0.36 mmol), mešani su u 1 mL DMF-a tokom 2 h. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je usitnjen uz prisustvo vode. Dobijena čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem i rekristalizovana iz acetonitrila da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37 mg) kao bleda čvrsta supstanca.
Primer 26: Sinteza amida 3-amino-6-{4-[3-(4-karbamoil-fenoksi)-2-hidroksi-propiIamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-6]piridin-2-karboksilne kiseline
U zatvorenu epruvetu stavljeni su 4-hidroksibenzamid (200 mg, 1.458 mmol), epihlorohidrin (135 mg, 1.458 mmol) i kalijum karbonat (403 mg, 2.916 mmol) u 7 mL suvog DMF. Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, sa 0-5% 2M NH3u MeOH/CF^Cb kao eluirajućim sredstvom. Frakcije proizvoda su prikupljene i ukoncentrovane da bi se dobilo 80 mg 4-oksiranilmctoksi-benzamida kao bele čvrste supstance.
4-Oksiranilmetoksi-benzamid (76 mg, 0.393 mmol) je rastvoren u 8 mL suvog DMF-a, nakon čega je dodat 4-amino-l-N-boc-piperidin (178 mg, 0.889 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 48 h. Reakciona smeša je ukoncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa 0-5%> 2M NH3u MeOH/CH2C<_>2kao eluirajućim sredstvom. Frakcije proizvoda su prikupljene i ukoncentrovane da bi se dobilo 62 mg ter/-butil estra 4-[3-(4-karbamoil-fenoksi)-2-hidroksi-propilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline kao bezbojno ulje.
U flask za zaobljenim dnom sipanje gore pomenuti estar (62 mg, 0.158 mmol) u 5 mL HC1, 4.0 M u 1,4-dioksanu i 2 mL MeOH. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je ukoncentrovana pumpom sa visokim vacuumom da bi se dobilo 57 mg 4-[2-hidroksi-3-(piperidin-4-ilamino)-propoksi]-benzamida, soli hlorovodonika kao beli staklasti čvrsti proizvod.
U zatvorenu epruvetu je dodat 6-(2-karbamoil-etil)-5-cijano-4-propil-piridin-2-il estar trifluorometansulfonske kiseline (54.2 mg, 0.141 mmol) u 5 mL suvog DMF, nakončega je dodata njegova so hlorovodonične kiseline (57 mg, 0.156 mmol) i N-N-diizopropiletilamin (91.4 mg, 0.707 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 2 h. Reakcija je ukoncentrovana i ostatku je dodat natrijum metoksiid, 0.5 M rastvor u MeOH (1.41 ml, 0.707 mmol) i 2 mL MeOH. Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ukoncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa 0-10% 2M NH3u MeOII/CI^CL; kao eluirajućim sredstvom. Frakcije proizvoda su prikupljene i ukoncentrovane da bi se dobilo 42 mg (56.4%) jedinjenja iz naslova kao svetio žuta kristalna čvrsta supstanca.
Primer 27: Sinteza amida 3-amino-6-((S)-3-hidroksi-4-metansulfonilamino-piperidin-l-iI)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Smeša tert-butil estra 7-oksa-3-aza-biciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilne kiseline (830 mg, 4.2 mmol), metilsulfonamida (1.2 g, 12.5 mmol), kalijum karbonata (829 mg, 12.5 mmol), magnezijum sulfata (1.5 g, 12.5 mmol) u MeOH (15 mL) zagrevana je pod Ar u sudu pod pritiskom na 90 °C preko noći. Smeša je potom ohlađena do sobne temperature, razblažena pomoću CH2CL2(10 mL), filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i ukoncentrovana. Sirovi proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela i korišćenje EtOAc kao eluirajućeg sredstvada bi se dobilo 504 mg željenog hidroksipiperidinskog međuproizvoda.
Gore pomenuti međuproizvod (118 mg, 0.4 mmol) je rastvoren u MeOH (lmL). Ovom rastvoru je, kap po kap, dodata 4M HCL (0.2 mL u dioksanu). Smeša je ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi uz mešanje i ukoncentrovana. Tako dobijen proizvod je rastvoren u dioksanu, alkalizovan sa 300 microL trietilamina, da bi potom ušao u reakciju sa 144 mg (0.376 mmol) 2-(3-cijano-4-/7-propil -6-trifluorometansulfonilpiridin-2-ilmerkapto)acetamida, u postupku opisanom u Primeru 26, da bi se dobilo 73 mg jedinjenja iz naslova.
Primer 28 : Sinteza amida 3-amino-6-(4-hidrazinokarbonil-piperazin-l-il)-4-propil-
tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Rastvoru fozgena (20% rastvor u toluenu) na 0 °C dodati su benzil estar piperazin-1-karboksilne kiseline (0.385 mL, 1.996 mmol) i diizopropiletil amin (0.383 mL, 4.397 mmol) u 5 mL CH2C12, kap po kap. Tako nastala bledo žuta smeša mešana je tokom 2 h uz zagrevanje do sobne temperature pod Ar. Rastvor fozgenaje uklonjen vakuum destilacijom. Dodato je 20 mL anhidrovanog CH2CI2. Sud u kojem se odvija reakcija je ohlađen do 0 °C i dodati su istovremeno/'erf-butilestar hidrazinkarboksilne kiseline i diizopropiletil amin (0.383 mL, 4.397 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 h. Reakcija je "ugašena"
(kvenčovana) pomoću 10 mL zasićenog NaHCC>3, razblažena pomoću 30 mL EtOAc, zatim isprana pomoću 2 x 30 mL zasićenog rastvora NH4CI i 30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena nad MgS04, filtrirana i ukoncentrovana da bi se dobilo 720 mg benzil estraA-( N- tert-butoksikarbonil-hidrazinokarbonil)-piperazin-l-karboksilne kiseline kao bela čvrsta supstanca.
Gore pomenuti benzil estar (720 mg, 1.913 mmol) je rastvoren u 10 mL EtOH i sipan u flask sa zaobljenim dnom. Dodat je 10% Pd/C (300 mg) i reakcija stavljena u balon pod H2(1 atm). Reakcija je ostavljena na mešanju tokom noći, zatim filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje i ukoncentrovana da bi se dobilo 465 mg 4-(A^-/er/-butoksikarbonil-hidrazinokarbonil)-piperazina kao bleda bela čvrsta supstanca.
r_r/-butilestar<y>V-[4-(3-Amino-2-karbamoil-4-propil-tieno[2,3-6]piridin-6-il)-piperazin-l-karbonilj-hidrazinkarboksilna kiselina je dovijena iz gornjeg međuproizvoda kao što je opisano u Primeru 26. Uklanjanjem/-Boe blokirajuće grupe rastvaranjem u EtOAc/CH2Cl2i delovanjem 4 N HC1 u dioksanu dobijeno je jedinjenje iz naslova.
Primer 29: Sinteza amida 3-amino-6-[4-(l-imino-etil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-6]piridin-2-karboksilne kiseline
Tioacetamid (326.0 mg, 4.339 mmol) i 2-bromometil-naftalen (959.0 mg, 4.337 mmol) su sipani u flask sa zaobljenim dnom od 50 mL. Dodato je 20 mL CHCI3i smeša je podvrgnuta refluksu tokom 3 h tokom kojih se izdvojio beli talog. Smeša je ohlađena i izdvojen talog. Talog je ispran pomoću 20 mL CH2CI2i stavljen pod vakuum radi sušenja da bi se dobilo 1.01 g hidrobromidna so naftalen-2-ilmetil estra tioacetimidne kiseline kao fini beli prah.
Gore pomenuta hidrobromidna so (850.0 mg, 2.869 mmol) je stavljena u flask sa zaobljenim dnom od 25 mL. Potom je dodato 10 mL EtOH i dobijena je suspenzija. Flask je stavljen u ledeno kupatilo i odjednom je dodat je/er/-butil estar piperazin-1-karboksilne kiseline (534.4 mg, 2.869 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom dodatnih 3 h. Ovaj heterogeni rastvor je razblažen pomoću 40 mL EtOAc i ispran pomoću 2 x 30 mL H2O. Vodena faza je ukoncentrovana do skoro suvog, azeotropno isprana pomoću 2 x 20 mL toluena da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je suspendovana u CH2Cl2/heksanu i ukoncentrovana do suvog. Ovaj materijal je ostavljen pod vakuumom preko noći, da bi se dobilo 769 mg hidrobromidne solitert- butilestra 4-(l-imino-etil)-piperazin-l-karboksilne kiseline kao bela čvrsta supstanca.
T-Boc blokirajuća grupa gornjeg međuproizvoda je uklonjena kao stoje opisano u Primcru 28 i tako dobijeni međuproizvod je dalje reagovao kao stoje opisano u Primeru 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 30: Sinteza amida 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-(3-hidroksi-propiI)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Rastvoru 7.98 g (40.2 mmol)f-Butil-dimetil-pent-4-iniloksi-silan (J.A. Marshall and B.S. DeHoff,J. Org. Chem., 1986, 51,863) u THF-u (100 mL), ohlađenom do -78 °C, dodat je rastvor /7-butilitijuma u heksanima (28.0 mL 1.6 M rastvora). Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h a zatim pomoću kanile prebačena u flask sa rastvorom 4.5 mL (58 mmol) metil hloroformata u THF-u (100 mL) ohlađenim do -78 °C. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 2 h a zatim je višak baze utrošen dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4C1. Smeša je razblažena H20 i isprana Et20. Kombinovane organske faze su osušene nad anhidrovanim Na2SC»4 i ukoncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz korišćenje 5% rastvora EtOAc u heksanima kao eluirajućeg sredstva da bi se dobilo, nakon koncentrovanja rastvarača, 6.18 g (60%) željenog estra kao bistro ulje.
Rastvoru 6.18 g (24.1 mmol) gore pomenutog estra u EtOH (120 mL) dodato je 2.2 mL (25 mmol) morfolina. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodato je, u jednom mahu, 2.5 g (25 mmol) čvrstog 2-cijanoacetamida. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 15 h, potom ohlađena do sobne temperature i ukoncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u E.2O i ispran sa H2O. Kombinovana vodena faza je povratno ekstrahovana pomoću Et20. Vodena faza je liofilizovana da bi se dobilo 3.5 g (30.8%) morfolinske soli 4-[3-(t-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-3-cijano-6-okso-l,6-dihidro-pyridin-2-tiolata; kao žuti prah.
Rastvoru 0.940 g (2.28 mmol) gore pomenute morfolinske soli u THF (15 mL), ohlađenom do 0 °C, dodato je odjednom 0.315 g (0.280 mmol) čvrstog 2-bromoacetamida. Smeša je , uz mešanje, ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature tokom perioda od 2 h tokom kojeg se so izdvojila iz rastvora kao talog.. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju da bi se uklonile čvrste supstance i osnova filtera je isprana pomoću EtOAc. Smeša je ukoncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.385 g (44%) 2-{4-[3-(/-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-3-cijano-6-okso-l,6-dihidro-piridin-2-ilsulfanil}-acetamida kao narandžasta pena.
Rastvoru 2.32 g (6.08 mmol) gore pomenutog acetamida u THF-u (25 mL), ohlađenom do 0 °C, dodato je 2.2 g (6.2 mmol) A^-feniltrifluorometansulfonimida i 1.2 mL (6.7 mmol)N, N-diizopropiletilamina. Smeša je mešana tokom 3 h , dok se polako zagrevala do sobne temperature. Smeša je sipana u H20 i isprana pomoću EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2S04i ukoncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz korišćenje 0-50% gradijenta A ( 10% MeOH u CH2CI2) do B (CH2CI2) da bi se dobilo, nakon koncentrovanja eluirajućeg sredstva, 0.832 g ( 26%) željenog trifluorometansulfonil estra kao narandžastog ulja.
Rastvoru 0.832 g (1.62 mmol) gore pomenutog trifluorometansulfonil estra u 1,4-dioksanu (30 mL) dodato je 0.175 g (1.73 mmol) 4-hidroksipipiridina i 0.32 mL (1.79 mmol)N, N-diizopropiletilamina. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodat je vodeni rastvor Na2C03(8.0 mL 2.0 M rastvora). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3 dana, zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena pomoću H20. Smeša je isprana sa CH2CI2i kombinovana organska faza osušena nad anhidrovanim Na2S04i ukoncentrovana pod sniženim prirtiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, uz korišćenje 0-50% gradijenta A (10% MeOH u CH2C12) do B(CH2C12) da bi se dobilo, posle koncentrovanja eluirajućeg agensa, 0.232 g (31%) amida 3-amino-4-[3-(/-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline kao žuti prah.
Rastvoru 0.23 g (0.49 mmol) gore pomenutog amida u 1 : 1 smeši THF : H20 (1.0 mL) dodato je 0.50 mL (8.7 mmol) glacijalne sirćetne kiseline. Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 15h, zatim ohlađena do sobne temperature i ukoncentrovana pod sniženim pritiskom, što je dovelo do
izdvajanja taloga iz rastvora. Materijal je prikupljen filtriranjem, i ispran pomoću H20 i CH2C12zatim osušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.106 g (61 %) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
Primer 31: Sinteza amida 3-amino-6-(4-amino-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-/jlpiridin-2-karboksiIne kiseline (5).
Smeša 0.10 g (0.46 mmol) l-benzil-3,3-dimetil-piperidin-4-ona, 0.055 mL (0.50 mmol) benzil amina, i 0.19 mL (0.64 mmol) titanijum izopropoksida je mešana na sobnoj temperature tokom lh. Smeša je razblažena sa EtOH (1 mL), što je dovelo do zamućenja žutog rastvora. U reakciju je dodato 0.031 g (0.49 mmol) natrijum cijanoborohidrida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20h. Smeša je razblažena pomoću H20 (1 mL), potom filtrirana kroz dijatomejsku zemlju da bi se uklinili precipitati. Osnova filtera je isprana MeOH i smeša ukoncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, uz korišćenje 0-40% gradijenta A (10% MeOH u CH2C12) do B (CH2C12) da bi se dobilo, posle koncentrovanja eluirajućeg agensa, 0.069 g (44 %) željenog benzil amina i obliku bistrog ulja.
Rastvoru 0.069 g (0.22 mmol) gore pomenutog benzil amina u MeOH (5 mL) sipanog u Vege-glas sa debelim zidovima dodato je 0.049 g (0.046 mmol) paladijuma na ugljeniku i 0.050 mL (0.60 mmol) koncentrovane HC1. Smeša je stavljena pod atmosferu vodonika (50 psi) i mešana tokom 24h. Smeša je filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje i osnova filtera je isprana sa MeOH. Organska faza je ukoncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.041 g (91%>)
željenog 4-amino-3,3-dimetilpiperidin diHCl soli u obliku bele čvrste supstance.
Rastvoru 0.075 g (0.20 mmol) 6-karbamoilmetilsulfanil-5-cijano-4-propil-piridin-2-il estra trifluorometansulfonske kiseline u 1,4-dioksanu (5 mL) dodato je 0.041 g (0.20 mmol) gore pomenute diHCl soli i 0.11 mL (0.61 mmol) A^-diizopropiletilamina. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 15 h potom ohlađena do sobne temperature i dodat je vodeni rastvor Na2C03(0.5 mL 2M rastvora). Smeša je zagrevana do 100 °C tokom 3 dana., zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena pomoću H20 i isprana sa CH2CI2. Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2S04i ukoncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, uz korišćenje 0-50% gradijenta A (10%> MeOH u CH2CI2) do B(CH2CL) da bi se dobilo, posle koncentrovanja eluirajućeg agensa, 0.019 g (27 %) jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste supstance.
Primer 32: Sinteza dihidrohlorida amida 3-amino-6-piperidin-4-il-4-propil-3a,7a-dihidro-tieno[2,3-6]piridin-2-karboksilne kiseline
l-Boc-piperidin-4-karboksilna kiselina (4.4 g, 19.2 mmol) u oksalil hloridu (50 mL) je zagrevana uz refluks tokom 3 h i potom ukoncentrovana i osušenain vacuoda bi se dobio kiseli hlorid,tert- buti\estar 4-hlorokarbonil-piperidin-l-karboksilne kiseline.
Izmešanom rastvoru LDA (1.8 M u THF/heptan/etilbenzcnu, 21.3 mL, 38.4 mmol) u suvom THF-u (50 mL) na -50 °C dodat je 2-pentanon (4.1 mL, 38.4 mmol), i nakon 10 min, dodat je rastvor gore pomenutog kiselog hlorida u suvom THF (50 mL). Reakcija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i meša preko noći. Razblažena je pomoću 1 N HC1 (500 mL), ekstrahovana dihlorometanom, isprana zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušena nad natrijum sulfatom, ukoncentrovana. Prečišćena je hromatografijom na silika gelu (EtOAc/dihlorometan = 1/10) da bi se dobio željeni diketonski međuproizvod:/ev/-butilestar 4 -
(3-okso-heksanoil)-piperidin-l-karboksilne kiseline (2.1 g).
Promešana smeša diketona (2.1 g, 7.1 mmol) i 2-cijanotioacetamida (1.42 g, 14.2 mmol) u EtOH (30 mL) je zagrevana na 70 °C preko noći. Koncentrovanjem, nakon čega je podvrgnuta hromatografiji na silika gelu (MeOH/dihlorometan = 1/10) dobijeno je 1.8 g/er/-butilestra 5-cijano-6-merkapto-4-propil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'jI/-[2,<4>']bi<p>iridinil-<r->karboksilne kiseline.
Promešana smeša gore pomenutogter.-butilestra (0.9 g, 2.49 mmol) i bromoacetamida (0.38 g, 2.75 mmol) u suvom dioksanu (20 mL) je zagrevana na 80 °C tokom 2 h. Dodat je rastvor natrijum karbonata (400 mg) u vodi (7 mL) i reakcija je zagrevana uz refluks preko noći. Razblažena je vodom (100 mL) i precipitate su filtrirani i osušeni da bi se dobilo 0.85 gtert-butil estra 4-(3-amino-2-karbamoil-4-propil-3a,7a-dihidro-tieno[2,3-ž)]piridin-6-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline.
Promešanom rastvoru gore pomenutogtert- bui\\estra (600 mg, 1.43 mmol) u suvom dihlorometanu (35 mL) dodat je IlCl/dioksan (4 N, 2 mL). Odmah je došlo do pojave precipitata. Smeša je ukoncentrovana i osušenain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (570 mg).
Primer 33: Reduktivna aminacija na čvrstoj fazi
Sledeća opšta procedura opisuje postupak kojim je dobijeno nekoliko jedinjenja amida 3-amino-6-(4-supstitutisani amino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline:
Amidu 3-amino-6-(4-okso-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline dodato je 1.5-3.00 ekvivalenata željenog amina, 1.42 cijanoborohidrida na čvrstoj podlozi, i 8-9 ekvivalenata sitćetne kiseline u THF. Reakciona smeša je vibrirana u kružnom šejkeru tokom 15-72 h. Reakcija je potom filtrirana, i cijanoborohidrid na čvrstoj podlozi vibriran sa MeOH tokom 5-15 min, zatim filtriran. Kombinovanim filtratima je dodat 5 M NH3u MeOH i tako dobijena smeša ukoncentrovanain vacuo.Prečišćavanje je urađeno bilo putem preparativne TLC (5-10% (5 M NH3/MeOH)/EtOAc kao eluirajući agens) ili putem fleš silika hromatografije (2.5-10%) (5 M NH;,/MeOH)/CH2Cl2kao eluirajući agens) da bi se dobila jedinjenja opisana u niže prikazanoj tabeli:
Primer 34: Rcduktivna aminacija na čvrstoj fazi
Sledeća opšta procedura opisuje postupak kojim je dobijeno nekoliko aminskih međuproizvoda za dobijanje jedinjenja amida 3-amino-6-(4-supstitutuisani amino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline korišćenjem postupka u niže opisanom Primeru:
Željeni aril aldehid je rastvoren u etru i reagovao je sa trimetilsilil cijanidom (1-2 ekv.) na 0 °C uz korišćenje Montmorillonite K 10 (0.1-0.2 eq.) kao kiselog katalizatora. Reakcija je mešana tokom 1-3 h, a zatim je filtrirana, i filtrat ukoncentrovanin vacuoda bi se dobila jedinjenja odgovarajućeg trimetilsilil etra. Etar je rastvoren u THF i dodat rastvoru boran/THF na 0 °C. Reakcija je mašana tokom 17-24 h dok se nije zagrejalo hladno kupatilo. Reakcija je ponovo ohlađena do 0 °C i kvenčovana sa MeOH, zatim ukconcentrovanain vacuo.Ostatak je preuzet u E.OAC/CH2CI2i dodat je HCl/MeOH ili HCl/dioksane. Dobijena bela čvrsta supstanca je izdvojena bilo vakuum filtracijom ili koncentrovanjemin vacuoda bi se dobile odgovarajuće HC1 soli hidroksil amina. Ove HC1 soli su potom ušle u reakciju i prečišćene prema postupku opisanom u Primeru 33 da bi se dobila jedinjenja 34a-34e prikazana u donjoj tabeli: Primer 35: Sinteza 2-amid 4-piridin-3-iIamida 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-ii)-tieno[2,3-b]piridine-2,4-dikarboksilne kiseline
4-Metoksibenzil alkohol (11.0 g, 79.7) je dodat, u porcijama, suspenziji 6.38 g 60% NaH u 110 mL THF na 40° i reakcija je mešana tokom 30 min pod Ar. Rastvor 10.00 g metil 4-hloroacetoacetata u 40 mL THF je ukapan na 40° C i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je vodeni NH4CI i proizvod ekstrahovan u EtOAc, ispran vodenim NH4CI i slanim rastvorom, osušen nad MgS04, filtriran, i ukoncentrovan do 18.5 g ulja. Ono je podvrgnuto fleš-hromatografiji sa 15% aceton/petrolej etrom kao eluirajućim sredstvom da bi
se dobila jedna frakcija od 2.99 g ulja, za koju je pokazano putem NMR(CDC13) da sadrži 80% čistog metil estra 4-(4-metoksi-benziloksi)-3-okso-buterne kiseline. Druga dobijena frakcija od 12.01 g ulja sadržala je, na osnovu NMR, 55% metil estra 4-(4-metoksi-benziloksi)-3-okso-buterne kiseline a ostatak je uglavnom bio neizreagovani početni materijal.
Metil estar 4-(4-metoksi-benziloksi)-3-okso-buterne kiseline je prevedena u 2-[3-cijano-6-trifluorometansulfoniloksi-4-(4-metoksi-benziloksimetil)-piridin-2-ilsulfanil]-acetamid postupcima gore opisanim u Primerima 8 i 30.
Gore navedeni međuproizvid (9.00 g) je rastvoren u 171 mL CH2CI2i 9 mL vode. Dodat je 2,3-dihloro-5,6-dicijano-l,4-benzohinon (DDQ) (12.47 g) i tamna suspenzija je mešana tokom 6 h a zatim je dodato novih 4.16 g DDQ i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je dekantovana i preostali gumasti crveni talog je usitnjen 2X sa CH2C12i dekantovan. Precipitat je rastvoren u EtOAc, ispran vodom (4X) i vodenim NaHC03, osušen i koncentrovan do smeđe čvrste supstance. Ona je usitnjena u CFLCL, filtrirana i osušena da bi se dobilo 4.61 (68%>) željenog hidroksimetilpiridinskog međuproizvoda u vidu svetio smeđe čvrste supstance
Rastvoru 5.00 g 4-hidroksipiperidina u 25 mL DMF dodat je /er?-butildimetilsilil hlorid (8.94 g) i egzotermna reakcija je smeštena u ledeno kupatilo tokom 10 min i zatim je dodato 10.10 g imidazola i reakcija mešana na sobnoj temperaturi pod Ar preko noći. TLC je pokazala uglavnom početni material. 4-Dimetilaminopiridin (0.60 g) i još 7.45 g ter/-butildimetilsilil hlorida su dodati i reakcija je mešana preko noći. Zatim je sipana u vodeni Na2C03, ekstrahovana pomoću EtOAc (3X), isprana vodom (4X), osušena i koncentrovana do 15.3 g žutog ulja. Ono je podvrgnuto fleš-hromatografiji, uz 0-10% MeOH/CFLiCbkao eluirajućim agensom da bi se dobilo nekoliko frakcija različite čistoće. Najbolja je sadržala 2.9g žutog ulja, i za nju je na NMR(CDC13) određeno da sadrži 55 mol%> 4-(/er/-Zmtil-dimetil-silaniloksi)-piperidin: 45 mol%/<?r/-6util-dimetilsilil hlorida .
Sirovi 4-(/e/Y-6util-dimetil-silaniloksi)-piperidin je vezan sa gore opisanim 4-hidroksimetilpiridinskim međuproizvodom postupkom opisanim u Primeru 30 da bi se dobio amid 3-amino-6-[4-(/er/--butil-dimetil-silaniloksi)-piperidin-l-il]-4-hidroksimetil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Smeša 400 mg gore pomenutog amida, 298 mg KCN, 1.59 g MnO"2 i 157 microL sirćetne kiseline je suspendovana u 16 mL MeOH i reakcija je zatvorena u sudu i mešana tokom 2 dana. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, ukoncentrovana, i podvrgnuta fleš-hromatografiji uz 5% MeOH/CH2Cl2kao eluirajući agens da bi se dobilo 254 mg (60%) metil estra 3-amino-6-[4-(/e/"/-butil-dimetil-silaniloksi)-piperidin-l-il]-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline kao što je određeno pomoću NMR(DMDO). Dalje eluiranje pomoću 25%) MeOH/CH2C12/l%) HOAc obezbedilo je 151 mg (36%>) odgovarajuće karboksilne kiseline, kao što je određeno pomoću NMR(DMDO). 81 mg l-[Dimetilaminopropil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida je dodato rastvoru 9.5 mg gore navedene karboksilne kiseline u 0.5 mL suvog DMF na 0°C. Posle 15 min, dodato je 99 mg 3-aminopiridina i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razblažena EtOAc, isprana vodom (4X) i vodenim NH4CI (3X), osušena, ukoncentrovana i prečišćena preparativnom TLC u 7.5%>MeOH/CH2Cl2/0.5%) NH4OH. Najveća traka je eluirana sa 50% MeOH/CH2Cl2da bi se dobilo 12.8 mg ulja za koje je primenom NMR(CD30D) pokazano daje smeša amida 2-amid 4-piridin-3-ilamida 3-amino-6-[4-(^r/-butil-dimetil-silaniloksi)-piperidin-1- il]-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline i neizreagovanog početnog materijala. Smeša je rastvorena u 0.5 mL CH2C12i dodato je 50 mikroL HF-piridin kompleksa i reakcija je mešana preko noći. Bistar rastvor je dekantovan sa gumastog taloga koji je ispran i još 2X dekantovan sa CH2C12. Talog je rastvoren u 10% MeOH/CH2Cl2, neutralizovan jednom kapi koncentrovanog NH4OH, i stavljen na preparativnu TLC ploču i razvijen dva puta u 10%> MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH. Traka je eluirana sa 50% MeOH/CH2Cl2da bi se dobilo 2.0 mg (23%) jedinjenja iz naslova. 2- Amid 4-metilamid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-tieno[2,3-b]piridine-2,4-dikarboksilne kiseline: Ovo jedinjenje je dobijeno iz gore pomenutog metil estra 3-amino-6-[4-(/ć7"/-butil-dimetil-silaniloksi)-piperidin-l-il]-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-karboksilne kiseline kombinovanjem 10 mg estra u 1 mL CH2CI2sa dodatih 0.5 mL 2M metilamina u THF. Reakcija je zatvorena u sud i mešana tokom 2 dana. Reakcija je ukoncentrovana da bi se dobio 2-amid 4-metilamid 3-amino-6-[4-(/er/-butil-dimetil-silaniloksi)-piperidin-l-il]-tieno[2,3-b]piridine-2,4-dikarboksilna kiselina kao žuta čvrsta supstanca. Ona je rastvorena u 0.5 mL 10% MeOH/CH2Cl2i dodato je 50 mikroL HF-piridin kompleksa i reakcija je zatvorena i mešana preko noći. Reakcija je oborena pomoću N2, rastvorena u EtOAc, isprana vodenim NaHC03i vodenim NH4CI, osušena, ukoncentrovana i prečišćena preparativnom TLC sa 10% Me0H/CH2Cl2kao eluirajućim sredstvom. Traka je eluirana pomoću 25% MeOH/CH2Cl2da bi se dobilo 2.7 mg (35%) jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste supstance. Primer 36: Sinteza amida 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-ii)-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
3-Amino-2-karbamoil-4-metilsulfanil-tieno[2,3-b]piridin-6-il estar trifluorometansulfonske kiseline (500 mg, 1.29 mmol) je rastvoren u MeOH (10 mL), ohlađen do 0 °C, i dodat je kalijum peroksimonosulfat (950 mg, 1.55 mmol) rastvoren u vodi (15 mL). Smeša je mešana tokom 18 h
posle čega je filtrirana da bi se dobio željeni 3-amino-2-karbamoil-4-metansulfinil-tieno[2,3-b]piridin-6-il estar trifluorometansulfonske kiseline u prinosu od 86 % .
Gore pomenuti estar (100 mg, 0.25 mmol) je rastvoren u dioksanu (5 mL), dodat je 4-hidroksipiperidin (100 mg, 1.0 mmol) i smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i vodena faza je ekstrahovana nekoliko puta pomoću dihlorometana. Kombinovane organske faze su osušene nad MgSCui evaporisane. Na kraju je proizvod prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 43 mg amida 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-metansulfinil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (49 %).
Gore navedeni proizvod je rastvoren u EtOH i dodato je 235 mikroL 2.7 M rastvora natrijum etoksida u EtOH. Rastvor je zagrevan na 80 C tokom 6 h. Smeša je sipana u vodeni rastvor NH4C1 i vodena faza je tri puta ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovane faze su osušene nad MgS04, filtrirane, i evaporisane. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koluni da bi se dobilo 23 mg jedinjenja iz naslova (54 %).
Sledeća jedinjanja su dobijana gore opisanim načinom:
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline:
Amid 3-amino-6-(4-amino-4-metil-piperidin-l-il)-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline:
Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-izopropoksi-tieno[23-b]piridin-2-karboksilne kiseline:
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-izopropoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline:
Amid 3-amino-6-(l,l-diokso-1 -tiomorfolin-4-il)-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline:
PROCENA BIOLOŠKIH OSOBINA
Inhibicija IKKa i IKKp jedinjenjima ovog pronalaska je određena sledećim esejem koji meri fosforilaciju supstrata IicBa odgovarajućim kinazama. Enzimi korišćeni u eseju su bili verzije humanih IKKp ili IKKa obeležene na N-terminalnom kraju i supstrat je bio fuzioni protein GST sa IicBa (amino kiseline 1-54).
Reakcione smeše (60 ul) su sadržale 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 100 mM NaCl, 100 uM Na3V04, 20 mM B-glicerofosfata, 1 mM DTT, 2% DMSO, 250 nM ATP, 0.4 nM [<33>P]ATP (specifična aktivnost, 3000 Ci/mmol), supstrat za IicBa, IKK enzim i testirano jedinjenje. Reakcione smeše su sadržale bilo 3.6 |ig/ml IKKa i 245 ug/ml IicBa ili 0.9 ug/ml IKKP i 53 ug/ml IicBa.
Reakcije su započete dodavanjem rastvora supstrata IicBa i ATP-a na polipropilenske ploče koje su sadržale IKK enzim koji je pre-inkubiran tokom 5 minuta sa testiranim jedinjenjem. Zatim su reakcione smeše inkubirane tokom 1 sata na 25°C, stavljene na led i "ugašene"
(kvenčovane) dodavanjem 150 ul 10% trihlorsirćetne kiseline i 5%> dinatrijum pirofosfata. Posle mešanja, celokupan sadržaj blokirane reakcione smeše je prebačen na prethodno navlaženu Packard UniFilter ploču za filtraciju, aspirirane i isprane 6 puta sa 250 ul ddH20 korišćenjem Packard Filtermate Harvestera. Ploče.za filtraciju su zatim osušene na vazduhu, dodato im je 40 u.1 Microscint 20 scintilacione tečnosti i P-obeleženi proizvodi reakcije su kvantifikovani korišćenjem Packard TopCount scintilacionog brojača.
Jedinjenja su ispitivana u trostruko rastućim serijskim razblaženjima i koncentracije inhibitora pri kojima se postiže 50% inhibicije enzimske aktivnosti (tj., IC50) su određene iz krive zavisnosti odgovora od doze korišćenjem SAS kompjuterskog programa (SAS Institute, Cary NC). Ne-linearna regresiona analiza zasnovana na Hill-ovoj jednačini je primenjena na procenat inhibicijeversuspodataka0koncentraciji. U svim slučajevima, koncentracije jedinjenja su verifikovane korišćenjem HPLC.
Sva jedinjenja u Tabelama u odeljku Detaljan opis pronalaska evaluirana su u eseju procene inhibicije IKKp i imala su vredosti IC50od 10 uM ili niže. Jedinjenja, niže nabrojana, su u ovom eseju imala vrednosti IC50ispod 1 uM:
Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-4-[(E)-2-(4-hloro-fenil)-vinil]-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-imidazol-l-il-4-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-4-metil-6-piperazin-l-il-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilna
kiselina;
Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-karbamoil-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-piperazin-l-il-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne
kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-metansulfonil-piperazin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(3-hidroksi-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[4-(3-amino-propanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[4-(2-amino-etanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-okso-piperidin-1 -il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-karbamoil-piperazin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-((S)-3-amino-pirolidin-1 -il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-((R)-3-amino-pirolidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-4-cijano-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Metil estar 4-(3-amino-2-karbamoil-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-6-il)-piperazin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[4-(4-amino-butanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[4-((R)-2-amino-propanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[4-((S)-2-amino-propanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiselina;
Amid 6-(4-acetilamino-piperidin-l-il)-3-amino-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(piperidin-4-ilamino)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-4-metil-piperidin-1 -il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-metilamino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-metansulfonil-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-metilsulfanil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-((E)-stiril)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-nitro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-[(E)-2-(4-hloro-fenil)-vinil]-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-fenetil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-aminometil-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-[(E)-2-(2-hloro-fenil)-vinil]-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-metoksi-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[l,4]diazepan-l-il-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[4-(2,4-diamino-butanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[4-(l-piperidin-4-il-metanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-metil-[l,4]diazepan-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(3-nitro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-[(E)-2-(4-metoksi-fenil)-vinil]-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(3-amino-propilamino)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(3-karbamoil-piperazin-1 -il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-[4-(3-metil-ureido)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-
2- karboksilne kiseline;
Amid 6-(4-Acetil-[l,4]diazepan-l-il)-3-amino-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(3-karbamoil-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(3-amino-perhidro-azepin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(3-aminometil-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(2-aminometil-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-piperazin-l-il-4-trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne
kiseline; i
Amid 3-amino-6-(2-hidroksimctil-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-
karboksilne kiseline.
Odabrana jedinjenja iz Tabele u odeljku Detaljan opis pronalaska su evaluirana u odnosu na inhibiciju IKKa. Niže navedena jedinjenja su imala vrednosti IC50od 10 u.M ili niže u ovom eseju: Amid 3-amino-4-furan-2-il-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-4-izopropoksi-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-metil-4-(4-nitro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-meti]-4-((E)-stiril)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-4-(4-metansulfonil-fenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-4-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-4-[(E)-2-(4-hloro-fenel)-vinil]-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-piperazin-l-il-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-((R)-3-amino-pirolidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-4-cijano-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-metilamino-piperidin-l -il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-metilsulfanil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-((E)-stiril)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; i
Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-nitro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule (I) : u kojoj: R,je (a) fenil ili heteroaril odabran iz grupe koju čine furanil, tienil, piridil, pirolil, imidazolil i benzofuranil, opciono supstituisan jednim ili dvema R3, (b) heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil i 4-morfolinil, opciono supstituisan jednim ili dvema grupama odabranim od Ci^alkil, -CO2C1.salki, fenil, benzil, -OH i -C(0)heteroaril, u kojoj je heteroaril odabran od furanil, tienil, piridil i pirolil grupe, (c) R6(CH2)mO-, (d) R6OCH2-, (e) R6(CH2)mNH-, (f) R6(CH2)p(CH=CH)m-, (g) Ci-ćalkil, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva R9, (h) Ci.galkoksi, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva R9, (i) Ci.<g>alkylS(0)n-, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva R9,
0) -N(R4)(R5), ili (k) -C(0)NHR\ u kojoj R' predstavlja R6, piridil ili -CH3; Rije (a) Cj^alkil, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva Rio, (b) Ci^alkoksi, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva Rio, (c) Ci-ćalkilamino, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva Rio, (d) Ci-ćalkiltio, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva Rio, (e) heterociklil(CH2)m- u kojoj je navedeni heterociklus odabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirolidinil, 1,4-diazacikloheptanil, azepanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hcptanil, oksazepanil i tiomorfolino i opciono jc supstitisan jednim do tri Rv, (f) heterociklilCH20- u kojoj je navedeni heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morfolinil i 1-pirolidinil, opciono supstituisan Ci.6alkyl, (g) fenil, opciono supstituisan jednim do tri R3, (h) -N(R4)(R5), (i) heteroaril odabran od furanil, tienil, imidazolil, piridil i pirolil grupe, ili G) -H; R3je odabran od grupe koju čine Ci^alkil, Ci^alkoksi, hidroksiCi_6alkil, halogen, -CN, -C02H, -C02Ci.6alkil, -S(0)nC,.6alkil, -N02, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(0)NHC,.6alkil, - C(0)N(R4)(R5) i fenil opciono supstituisan halogenom, Ci^alkil, -CN ili Ci^alkoksi; R4i R5su odabrani nezavisno iz grupe koju čine H, C|.6alkil, -C(0)Ci_6alkil, -S02Ci.6alkil, fenil, piridil, benzil, piperidinil, feniletil i (CH3)3COC(0)-;
R.6 je fenil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama odabranim od halogena, C|.6alkil, -CN, -C02C,.6alkil, -C(0)NPmR5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i C,.6alkoksi, ili R* je C3-6cikloalkil, -CH2OH, naftalen-2-il, naftalen-1-il ili 2-tienil grupa; R7je odabran od-OH, -CN, okso, -C02C,.6alkil, -C02H, -C(0)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), - CH2N(R4)(R5), -CH2OH, Ci.6alkil, -C02benzil, hidroksiC,.6alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), - NHC02C,.6alkil, -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)nC,.6alkil, (CH3)3COC(0)-, fenil, piridil, H2NCH(R8)C(0)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, RćOCH2CH(OH)CH2NH- i -C(0)heterociklil, i kojoj je pomenuti heterociklil odabran od piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil grupe, ili R7 je 2-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-l-metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino; Rs je odabran od Ci^alkil, -(CH2)i_4NH2, fenil ili benzil grupe; R9 je odabran od okso, -OH, -NR4R5, -CO2H i Ci^alkoksi; Rio je odabran od okso, -OH, -N(R4)(R5), C,.6alkoksi, -C(0)Ci.6alkil, -C(0)N(R4)(R5), R6, i heteroaril je odabran od furanil, tienil, imidazolil, piridil, indolil i pirolil grupe; m je 0 ili 1; nje 0, 1 ili 2; i p je 0, 1,2 ili 3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli estri, tautomeri, pojedinačni izomeri, i smeše tih izomera; pod uslovom da, ukoliko jeR\fenil ili heteroaril, Ci^alkil, -CF3, -C(0)NPmR5ili heterociklil, onda R2nije Ci^alkil, fenil, heteroaril, -CF3, ili H.
2. Jedinjenje iz zahteva 1 u kojem: Rije (a) fenil ili heteroaril odabran iz grupe koju čine furanil, tienil, piridil, pirolil, imidazolil i benzofuranil opciono supstituisani jednim do dva R3, (b) R6(CH2)mO-, (c) R6OCH2-, (d) R6(CH2)mNH-, (e) R6(CH2)p(CH=CH)m-, (f) Ci_6alkil, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva R9, (g) Ci.galkoksi, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva R9, (h) C).8alkiltio, (i) -N(R4)(R5), ili
0) -C(0)NHR', u kojoj R' predstavlja R6, piridil ili -CH3, R2je (a) Ci_6alkil, opciono supstituisan sa Rjo, (b) Cj-ćalkoksi, opciono supstituisan sa Rio, (c) Ci_6alkilamino, opciono supstituisan sa Rio, (d) heterociklil odabran od 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morfolinil, 1-pirolidinil, 1,4-diazacikloheptan-l-il, 1-azepanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il, oksazepan-4-il i 4-tiomorfolin i opciono je supstituisan jednom do tri R7, (e) heterociklilCH20- u kojoj je heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morfolinil i 1-pirolidinil, opciono supstituisan Ci^alkil, ili (f) -N(R4)(R5); R3 je odabran iz grupe koju čine Ci^alkil, Ci_6alkoksi, hidroksiC^alkil, halogen, -CN, -C02H, - C02C,.6alkil, -S(0)nCi.6alkil, -N02, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(0)NHC,.6alkil, - C(0)N(R4)(R5) i fenil opciono supstituisan halogenom, Ci^alkil, -CN ili Ci^alkoksi; R4i R5su odabrani nezavisno iz grupe koju čine H, Ci^alkil, -C(0)Ci-6alkil, piridil, benzil, piperidinil i feniletil ; Rć je fenil grupa koja je opciono supstituisana jednom do dvema grupama odabranim od Cl, F, Ci_6alkil, -CN, C02C,.6alkil, C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i C,.6alkoksi ili R6je C3_6cikloalkil, -CH2OH, naftalen-2-il, naftalen-l-il ili 2-tienil; R7 je odabran iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C02Ci.6alkil, -C(0)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), CH2OH, d^alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)nC,. 6alkil, H2NCH(R8)C (O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH- i - C(0)heterociklil, u kojoj je pomenuti heterociklil odabran od piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil, ili R7 je 2-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-l-metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino; Rg je odabran od Ci_6alkil, -(CH2)i_4NH2, fenil ili benzil grupa; R9je-OH; Rio je odabran iz grupe koju čine -OH, -N(R4)(R5), Ci-ealkoksi i heteroaril odabran od furanil, tienil i piridil; m je 0 ili 1; nje 0, 1 ili 2; i p je 0, 1,2 ili 3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli estri, tautomeri, pojedinačni izomeri, i smeše njihovih izomera; pod uslovom da ukoliko je R\fenil ili heteroaril, Ci^alkil, -CF3, -C(0)NPmRsili heterociklil, onda R2nije Ci^alkil, fenil, heteroaril, -CF3, ili H.
3. Jedinjenje izzahteva 1 u kojem: Rije (a) fenil ili heteroaril odabran od furanil, tienil i piridil, opciono supstituisan jednim do dva R3, (b) R6(CH2)mO-, (c) R6OCH2-, (d) R6(CH2)mNH-, (e) R6(CH2)p(CH=CH)m-, (f) C,.6alkil, (g) C,_6alkilOH, (h) -CF3, (i) Ci.galkoksi,
0) -OCi.6alkilOH, (k) Ci_8alkiltio,
(1) -N(R4)(R5), ili (m)-C(0)NHR', u kojoj R' predstavlja Rć, piridil ili -CH3; R2 je heterociklil u kojoj je pomenuti heterociklus odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-morfolinil, 1-azepanil, 1-pirolidinil, 1,4-diazacikloheptan-l-il, 1-azepanil 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il, oksazepan-4-il i 4-tiomorfolino i opciono je supstituisan jednom do tri R7, R3 je odabran iz grupe koju čine Ci^alkil, Ci^alkoksi, hidroksiCi_6alkil, halogen, -CN, -CO2H, - C02Ci.6alkil, -SCO^C-salkil, -N02, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(0)NHCi.6alkil, - C(0)N(R4)(R5) i fenil opciono supstituisan halogenom, C|.6alkil, -CN ili C^alkoksi; R4su R5nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, Ciniku<1>, -C(0)Ci-6alkil, piridil, benzil, piperidinil i feniletil; R6 je fenil grupa opciono supstituisana jednim ili dvema grupama odabranim od Cl, F, Ci^alkil, -CN, -C02C,.6alkil, -C(0)NR4R3, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i C^alkoksi, ili R^ je C3. 6cikloalkil, -CII2OII, naftalen-2-1, naftalen-l-il ili 2-tienil; R7 je odabran od -OH, -CN, okso, -C02C,.6alkil, -C02H, -C(0)N(R4)(R5), -NfR^Rj), - CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C,.6alkil, -C(0)Ci.6alkilN(R,)(R5), -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)nC,.6alkil, fenil, piridil, H2NCH(RS)C(0)-, IIO(CII2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCHCR^C^NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- i -C(0)heterociklil, u kojoj je pomenuti heterociklil odabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil, ili R7 je 2-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-l-metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino; R% je odabran iz grupe koju čine Ci_6alkil, -(CH2)i.4NH2, fenil ili benzil; m je 0 ili 1; nje 0, 1 ili 2; i p je 0, 1,2 ili 3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri, i smeše njihovih izomera;
4. Jedinjenje iz zahteva 1 u kojem : Rije (a) fenil, opciono supstituisan jednim do dva R3, (b) R6CH=CH- (c) C,.6alkil, (d) -C2.3alkilOH, (e) -CF3. (f) -Ci_6alkoksi, (g) -OC2.3alkilOH, (h) -Ci.6alkiltio, ili (i) -C(0)NHR', u kojem R' predstavlja R6, piridil ili -CH3; R2 je heterociklil u kojem je pomenuti heterociklus odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-azepanil, 1,4-diazacikloheptan-l-il i 1-azepanil i opciono je supstituisan jednim do tri R7; R3je odabran od -CH3, -OCH3, F, Cl, -C02CH3, -S02CH3i -N02; R4i R5su odabrani nezavisno od H, -CH3i benzila; Rč je fenil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama odabranim od Cl, F, Ci^alkil, -CN, C02Ci.6alkil, C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3i C,.6alkoksi ili R<, je C3.6cikloalkil, -CH2OH, naftalen-2-il, naftalen-1-il ili 2-tienil; R7 je odabran iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C02Ci.ćalkil, -C(0)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), CH2OH, C,.6alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)„C,.6alkil, H2NCH(R8)C(0)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- i -C(0)heterociklil, u kojoj je pomenuti heterociklil odabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil, ili R7predstavlja 2-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-l-metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino; R8je odabran iz grupe koju čine Ci^alkil, -(CH2)i-4NH2, fenil ili benzil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri, i smeše njihovih izomera.
5. Jedinjenje iz zahteva 4 u kojem Ripredstavlja (a) -CH2CH2CH3, (b) -OCH2CH3, (c) -SCH3, (d) -C(0)NHR', u kojoj je R' 3-piridil, ili fenil supstituisan u poziciji 4 sa -OH, -C(0)NH2, ili - SO2NH2; (e) -CF3 R2 je heterociklil u kojoj je pomenuti heterociklus odabran iz grupe koju čine 1 -piperidinil i 1-piperazinil i opciono je supstituisan jednom do tri R7; R4i R5su odabrani nezavisno od H, -CH3i benzil grupe; Rć je fenil grupa opciono supstituisana jednim ili dvema grupama odabranim Cl, F, -CH3, -CN, - C02CH3, -C(0)NR4R5, -N02, -OH, -NH2, -CF3i -CH3, ili R6predstavlja naftalen-2-il, naftalen-1-il ili 2-tienil; R7 je odabran iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C(0)NH2,-NH2, -CH2NH2,-CH3, - NHC(0)NH2, H2NCH(R8)C(0)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH- i R60CH2CH(OH)CH2NH-, ili R7predstavlja 2-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, karbamoilmetilamino ili N'-fenilhidrazinokarbonil; R8je-(CH2)MNH2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri, i smeše njihovih izomera.
6. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: Amid 3-amino-6-(4-okso-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-4-cijano-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-metansulfonil-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-metilsulfanil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-((E)-stiril)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-(4-nitro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[l,4]diazepan-l-il-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline Amid 3-amino-6-[4-(2,4-diamino-butanoil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-[(E)-2-(4-metoksi-fenil)-vinil]-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(2-aminometil-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-piperazin-l-il-4-trifiuorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-1 -il)-4-((E)-2-p-tolil-vinil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-(2,3-dihidroksi-propilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-(2-hidroksi-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-((E)-2-m-tolil-vinil)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-metansulfonilamino-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Metil estar 4-[3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-2-karbamoil-tieno[2,3-b]piridin-4-il]-benzoeve kiseline; Amid 3-amino-6-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-piperidin-4-il-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(2,5-difluoro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-(N'-fenil-hidrazinokarbonil)-piperazin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-((S)-2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-((R)-2-hidroksi-2-fcnil-etilamino)-pipcridin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridine-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-((S)-2-hidroksi-propi]amino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-((S)-2-hidroksi-propilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(3-hidroksi-fenil)-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-azepan-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridini-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-3-hidroksi-piperidin-l-il)-4-propil-tiieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(2,4-difluoro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-tieno[2,3-b]piridini-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-piperidin-l-il)-4-izopropoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[(lH-indol-3-ilmetil)-amino]-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-(4-amino-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(4-metoksi-fenil)-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridini-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-(4-hloro-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-(4-metansulfonil-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Metil estar 4-{2-[l-(3-amino-2-karbamoil-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-6-il)-piperidin-4-ilamino]-1 -hidroksi-etil}-benzoeve kiseline; Amid 3-amino-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-4-etoksi-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-4-propil-6-(4-ureido-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-((S)-3,4-dihidroksi-piperidin-l-il)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-metilsulfanil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-4-(3-hidroksi-propil)-tieno[2,3-b]piridini-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-(4-karbamoil-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; 2-Amide 4-piridin-3-ilamide 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridini-2,4-dikarboksilne kieline; Amid 3-amino-6-((S)-3-hidroksi-4-metansulfonilamino-piperidin-1 -il)-4-propil-tieno[2,3-b]pridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-(2-hidroksi-2-naftalen-2-il-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-b]pridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-(N'-metilsulfonil-hidrazino)-piperidin-l-ill-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-[4-(2-hidroksi-2-naftalen-l-il-etilamino)-piperidin-l-il]-4-propl-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; Metil estar 3-{2-[l-(3-amino-2-karbamoil-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-6-il)-piperidin-4-ilamino]-l-hidroksi-etil}-benzoeve kiseline; Amid 3-amino-6-(4-amino-4-metil-piperidin-l-il)-4-etoksi-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-hidroksi-2-(4-metilkarbamoil-fenil)-etilamino]-piperidin-1- il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridini-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-(4-dimetilkarbamoil-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridini-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-(4-benzilkarbamoil-fenil)-2-hidroksi-etilaminoJ-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridini-2- karboksilne kiseline; Amid 3-amino-6-{4-[2-(3-karbamoil-fenil)-2-hidroksi-etilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-b]piridini-2- karboksilne kiseline; 2- Amid 4-[(4-hidroksi-fenil)-amid] 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridini-2,4-dikarboksilne kiseline 2-amid 4-[(4-karbamoil-fenil)-amid] 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline 2-amid 4-[(4-sulfamoil-fenil)-amid] 3-amino-6-(4-hidroksi-cikloheksil)-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline 2-amid 4-piridin-4-ilamid 3-amino-6-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-tieno[2,3-b]piridin-2,4-dikarboksilne kiseline Amid 3-amino-6-[4-(2-hidroksi-3-fenoksi-propilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-6]piridin-2- karboksilne kiseline Amid 3-amino-6-[4-(2-hidroksi-3-fenil-propilamino)-piperidin-l-il]-4-propil-tieno[2,3-6]piridin-2- karboksilne kiseline Amid 3-amino-6-{4-[2-hidroksi-3-(4-metoksi-fenoksi)-propilamino]-piperidin-l-il}-4-propil-tieno[2,3-6]piridin-2- karboksilne kiseline Amid 3-amino-6-{4-[3-(4-karbamoil-fenoksi)-2-hidroksi-propilaminoJ-piperidin-1- il}-4-propil-tieno[2,3-6]piridini-2- karboksilne kiseline Amid 3-amino-6-(4-amino-3,3-dimetil-cikloheksil)-4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2- karboksilne kiseline; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri, i smeše njihovih izomera.
7. Postupak za lečenje inflamatornih i autoimunih stanja pri čemu se navedeni postupak sastoji od primene, kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, terapijske efektivne količine jedinjenja prema formuli (I): u kojoj: Ripredstavlja (a) fenil ili heteroaril odabran iz grupe koju čine furanil, tienil, piridil, pirolil, imidazolil i benzofuranil, opciono supstituisan jednim do dva R3, (b) heterociklil odabran iz grupe koju čine 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil i 4-morfolinil, opciono supstituisan jednim do dvema grupama odabranim od Ci-ealkil, -CO2C1.salkil, fenil, benzil, -OH i -C(0)heteroaril, u kojoj je heteroaril odabran od furanila, tienila, piridila i pirolila, (c) R6(CH2)mO-, (d) R6OCH2-, (e) R6(CH2)mNH-, (f) R6(CH2)p(CH=CH)m-, (g) Ci_6alkil, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva R9, (h) Ci_8alkoksi, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva R9, (i) Ci_8alkilS(0)n-, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva R9, G) -N(R4)(R5), ili (k) -C(0)NHR', u kojoj R' predstavlja R6, piridil ili -CH3; R2predstavlja (a) C i_6alkil, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva Rio, (b) Ci_6alkoksi, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva Rio, (c) Ci^alkilamino, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva Rio. (d) C i_6alkiltio, opciono delimično ili potpuno halogenovan i opciono supstituisan jednim do dva Rio, (e) heterociklil(CH2)m- u kojoj je navedeni heterociklus odabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirolidinil, 1,4-diazacikloheptanil, azepanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil, oksazepanil i tiomorfolin i opciono je supstituisan jednim do tri R7, (f) heterociklilC^O- u kojoj je heterociklil odabran od 1-piperidinila, 1-piperazinila, 4-morfolinila i 1-pirolidinila, opciono supstituisana sa Ci_6alkil, (g) fenil, opciono supstituisan jednim do tri R3, (h) -N(R4)(R5), (i) heteroaril odabran od furanila, tienila, imidazolila, piridila i pirolila, ili G) -H; R3je odabran iz grupe koju čine Ci^alkil, Ci^alkoksi, hidroksiCi^alkil, halogen, -CN, -CO2H, - C02C,.6alkil, -S(0)nCi.6alkil, -N02, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(0)NHC,.6alkil, - C(0)N(R4)(R5) i fenil opciono supstituisan halogenom, Ci^alkil, -CN ili Cj^alkoksi R4 i R5su nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, Ci^alkil, -C(0)Ci_6alkil, -S02Ci_6alkil, fenil, piridil, benzil, piperidinil, feniletil i (CH3)3COC(0)-; R6 je fenil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama odabranim iz grupe koju čine halogen, C,.6alkil, -CN, -C02C,.6alkil, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, CF3i C,.6alkoksi, ili Rć je C3-6cikloalkil, -CH2OH, naftalen-2-1, naftalen-1-1 ili 2-tienl; R7 je odabran iz grupe koju čine -OH, -CN, okso, -C02Ci.6alkil, -C02H, -C(0)N(R4)(R5), - N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, Ci.6alkil, -C02benzil, hidroksiCi.6alkil, -C(0)C,.6alkilN(R4)(R5), -NHC02Ci.6alkil, -NHC(0)N(R4)(R5), -S(0)nC1.6alkil, (CH3)3COC(0)-, fenil, piridil, H2NCII(R8)C (O)-, HO(CII2)mCH2CH(NH2)C(0)-, IIOCII(R6)CH2NH-R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- i -C(0)heterociklil, i kojoj je navedeni heterociklil odabran iz grupe koju čine piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil, ili R7 je 2-hidroksietilamino, metilkarbamimidoil, hidroksiimino, hidrozinokarbonil, sulfamoil, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroksipropilamino, 2,3-dihidroksipropilamino, 2-hidroksi-l-metiletilamino, karbamoilmetilamino, N'-fenilhidrazinokarbonil ili toluen-4-sulfonilamino; Rgje odabran od Ci^alkil, -(CH2)i.4NH2, fenil ili benzil grupa; R9 je odabran od okso, -OH, -NR4R5, -C02H i Ci^alkoksi grupe; Rio je odabran iz grupe koju čine okso, -011, -N(R4)(Rs), C^alkoksi, -C(0)C].6alkil, - C(0)N(R4)(R5), R6, i heteroaril odabran od furanil, tienil, imidazolil, piridil, indolil i pirolil grupe; m je 0 ili 1; nje 0, 1 ili 2; i p je 0, 1, 2 ili 3 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, tautomeri, pojedinačni izomeri, i smeše njihovih izomera.
8. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od terapijski efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 1.
9. Postupak za lečenje inflamatornog ili autoimunog stanja bolesti, pri čemu se navedeni postpak uključuje primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 1.
10. Postupak prema Zahtevu 9 u kojem je inflamatorno ili autoimumo stanje bolesti odabrano iz liste koji sačinjavaju osteoartritis, reperfuziono oštećenje, astma, multipla skleroza, Sindrom Guillain-Barre, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, psoriaza, bolest grafita protiv domaćina, sistemski eritomatozni lupus, reumatoidni artritis, Alzheimer-ova bolest, sindrom toksičnog šoka, insulin-zavisni dijabetes, akutni i hronični bol, oštećenje toplotom, respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS), hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), multipla oštećenja organa kao poslediva traume, akutni glomerulonefritis, dermatoze sa akutnim inflamatornim komponentana, akutni purulentni meningitis ili drugi poremećaji centralnog nervnog sistema, Grave's-ova bolest, mijastenija gravis, skleroderma i atopični dermatitis;
11. Postupak po Zahtevu 9 u kojem je inflamatorno ili autoimuno oboljenje odabrano od osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, Crohn-ove bolesti, ulceroznog kolitisa, astme, , respiratornog distres sindroma kod odraslih (ARDS), hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD),.
12. Postupak za lečenje ateroskleroze, infarkta miokarda ili cerebrovaskularne bolesti, pri čemu navedeni postupak uključuje primenu, kod pacijenta kome je to potrbno, terapijski efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 1.
13. Postupak za lečenje malignih oboljenja odabranih iz liste koju čine maligniteti limfatičnog, mijeloidnog i epitelijalnog porekla, leukemije, limfomi, karcinom dojke, karcinom želuca, karcinom kolorektuma, karcinom plućar, i karcinom pankreasa, navedeni postupak uključuje primenu, kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 1.
14. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I): Gde su Rii R2kao što su definisani u Zahtevu 4, pri čemu postupak uključuje: (a) reakciju između jedinjenja formule (XVa) sa 2-hloro ili 2-bromoacetamidom u prisustvu odgovarajuće baze, u odgovarajućem rastvaraču da bi se dobio međuproizvod formule (XVIb) (b) reakciju između međuproizvoda formule (XVIb) sa odgovarajućim sredstvom za sulfonaciju u prisustvu odgovarajuće baze u odgovarajućem rastvaraču da bi se dobio sulfonil estar formule (XVIIb) (c) reakcija međuproizvoda formule (XVIIb) sa R2u prisustvu odgovarajuće baze kao što je trietilamin, nakob čega je usledila adicija druge odgovarajuće baze i dalja reakcija da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (I)
YU105204A 2002-06-06 2003-06-03 SUPSTITUISANA JEDINJENJA AMIDA 3-AMINO-TIENO/2,3-b/ PIRIDIN-2-KARBOKSILNE KISELINE I POSTUPCI ZA DOBIJANJE I NJIHOVA UPOTREBA RS105204A (sr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-535/08A MEP53508A (en) 2002-06-06 2003-06-03 SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
MEP-2008-535A ME00355B (me) 2002-06-06 2003-06-03 Kristalisan polietilen tereftalat, koji sadrži silicijum, i postupak za njegovo dobijanje

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38631202P 2002-06-06 2002-06-06
US45786703P 2003-03-26 2003-03-26
PCT/US2003/017343 WO2003103661A1 (en) 2002-06-06 2003-06-03 SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS105204A true RS105204A (sr) 2006-12-15

Family

ID=29739900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU105204A RS105204A (sr) 2002-06-06 2003-06-03 SUPSTITUISANA JEDINJENJA AMIDA 3-AMINO-TIENO/2,3-b/ PIRIDIN-2-KARBOKSILNE KISELINE I POSTUPCI ZA DOBIJANJE I NJIHOVA UPOTREBA

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6964956B2 (sr)
EP (2) EP2008654A1 (sr)
JP (2) JP4364120B2 (sr)
KR (1) KR20050005548A (sr)
CN (1) CN100386329C (sr)
AR (1) AR040250A1 (sr)
AT (1) ATE415966T1 (sr)
AU (1) AU2003237330A1 (sr)
BR (1) BR0311605A (sr)
CA (1) CA2483890C (sr)
DE (1) DE60325051D1 (sr)
DK (1) DK1513516T3 (sr)
EA (1) EA008706B1 (sr)
ES (1) ES2318141T3 (sr)
HR (1) HRP20041154A2 (sr)
IL (1) IL164597A0 (sr)
ME (2) MEP53508A (sr)
MX (1) MXPA04011246A (sr)
NO (1) NO20044599L (sr)
NZ (1) NZ537394A (sr)
PE (1) PE20040539A1 (sr)
PL (1) PL373424A1 (sr)
RS (1) RS105204A (sr)
TW (1) TWI296927B (sr)
UY (1) UY27834A1 (sr)
WO (1) WO2003103661A1 (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7780785B2 (en) 2001-10-26 2010-08-24 Applied Materials, Inc. Gas delivery apparatus for atomic layer deposition
AU2003237330A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
JP2006512313A (ja) * 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
WO2005012283A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzothiophene compounds and uses thereof
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
WO2005056562A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide compounds as ikk inhibitors
AU2005233437A1 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 Sankyo Company, Limited Thienopyridine derivatives
MXPA06012682A (es) * 2004-05-04 2007-01-16 Hoffmann La Roche Tienopiridinas como inhibidores ikk.
BRPI0510704A (pt) * 2004-05-04 2007-11-20 Hoffmann La Roche tienopiridazinas como inibidores de ikk
US20060074102A1 (en) * 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
BRPI0510137A (pt) * 2004-05-19 2007-10-02 Solvay Pharm Gmbh medicamentos contendo n-sulfamoil-n'-arilpiperazinas para a profilaxia ou tratamento da obesidade e condições relacionadas
US7598259B2 (en) 2004-06-15 2009-10-06 Schering Corporation mGluR1 antagonists as therapeutic agents
JP2007277093A (ja) * 2004-06-21 2007-10-25 Astellas Pharma Inc 三環系化合物
TW200616967A (en) 2004-06-24 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp Novel indazole carboxamides and their use
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE476434T1 (de) * 2004-12-09 2010-08-15 Xention Ltd Thienopyridinderivate als kaliumkanalinhibitoren
EP1683799A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-26 IBFB Pharma GmbH 3-Amino-6aryl(bzw.6-heteroaryl)-4-R²-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureamide, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und deren Verwendung als Inhibitoren der TNFalpha-Freisetzung
WO2006074919A2 (de) * 2005-01-12 2006-07-20 Curacyte Discovery Gmbh 3 -AMINO- 6-ARYL (BZW.6-HETEROARYL) -THIENO [2 , 3-B] PYRIDIN-2-CARBONSÄUREAMIDE, DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN UND IHRE VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DER TNFα-FREISETZUNG
EP1681292A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-19 IBFB Pharma GmbH 3-Amino-6-aryl(bzw.6-heteroaryl)-thieno¬2,3-b|pyridin-2-carbonsäureamide, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Inhibitoren der TNFalpha-Freisetzung
US7465742B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-16 Huanming Chen Heterocyclic compounds having anti-HBV activity
US20100068807A1 (en) * 2005-06-03 2010-03-18 Riken INTERFERON-alpha REGULATOR
CN1884262B (zh) * 2005-06-24 2014-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-氨基哌啶类化合物及其医药用途
AR055343A1 (es) 2005-06-30 2007-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida inhibidores de quinasas ikk2
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
PE20070619A1 (es) * 2005-09-27 2007-07-02 Wyeth Corp TIENO(2,3-b)PIRIDIN-5-CARBONITRILOS COMO INHIBIDORES DE PROTEINAS QUINASA
WO2007043581A1 (ja) * 2005-10-12 2007-04-19 Daiichi Sankyo Company, Limited チエノピリジン－２－カルボキサミド誘導体
KR100846988B1 (ko) * 2006-03-06 2008-07-16 제일약품주식회사 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
EP2029608A1 (en) * 2006-06-06 2009-03-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
US20080032409A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-07 California Institute Of Technology Fluorescent biomolecule labeling reagents
JPWO2008020622A1 (ja) * 2006-08-17 2010-01-07 杏林製薬株式会社 新規なチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
CN101684123B (zh) * 2008-09-27 2013-12-11 四川大学 2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物制备方法及医药用途
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
US8481547B2 (en) * 2009-12-18 2013-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzothiazole and benzoxazole derivatives useful as inhibitors of DPP-1
WO2013082458A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
LT2812337T (lt) * 2012-02-09 2016-11-25 Merck Patent Gmbh Furo[3,2-b]piridino dariniai, kaip tbk1 ir ikk inhibitoriai
KR101468207B1 (ko) * 2013-02-14 2014-12-01 한국화학연구원 신규한 싸이에노[3,2-b]피리딜 우레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105829296A (zh) 2013-12-18 2016-08-03 巴斯夫欧洲公司 带有亚胺衍生的取代基的唑类化合物
RU2557550C1 (ru) * 2014-06-16 2015-07-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный аграрный университет" Антидот гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике
US10758522B2 (en) 2015-06-01 2020-09-01 The Scripps Research Institute Small molecule analogs of the nemo binding peptide
AU2016348659B2 (en) * 2015-11-03 2022-07-28 Apriligen, Inc. Compounds for treatment of hypoproliferative disorders
TWI753910B (zh) * 2016-05-16 2022-02-01 美商拜歐斯瑞克斯公司 吡啶硫酮、其醫藥組合物及其治療增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病之治療用途
US20210230179A1 (en) * 2018-06-06 2021-07-29 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Thieno[2,3-b]pyridine derivatives as epac inhibitors and their pharmaceutical uses
US12281080B2 (en) 2018-08-21 2025-04-22 University Of South Carolina Quinoline-based compounds and methods of inhibiting CDK8/19
US11014906B2 (en) 2018-08-21 2021-05-25 University Of South Carolina Quinoline-based compounds and methods of inhibiting CDK8/19
ES2991429T3 (es) 2019-02-01 2024-12-03 Univ South Carolina Compuestos de piridina bicíclicos para su uso en el tratamiento del cáncer
WO2020237014A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 University Of South Carolina 3-amino-4-(4-(4 (dimethylcarbamoyl) phenyl)-1,4-diazepan-1-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide for use in cancer therapy and formulations comprising the same
CN113248353B (zh) * 2021-07-01 2022-02-25 山东国邦药业有限公司 一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的制备方法
CN115725987B (zh) * 2021-08-31 2025-04-29 赤壁市高质量发展研究院有限公司 一种4-吡啶甲醇的制备方法
CN115716802A (zh) * 2022-10-20 2023-02-28 山西永津集团有限公司 一种4-溴-2-氯烟腈的合成方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50140487A (sr) * 1974-04-15 1975-11-11
WO1992003427A1 (fr) * 1990-08-17 1992-03-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de cetone et remede pour l'osteoporose
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
JP3254843B2 (ja) * 1993-08-09 2002-02-12 三菱ウェルファーマ株式会社 新規縮合ヘテロ環誘導体
US5350748A (en) 1993-08-18 1994-09-27 Warner-Lambert Company 3-thio or amino substituted-benzo[b]thiophene-2-carboxamides and 3-oxygen, thio, or amino substituted-benzofuran-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
DE4420922A1 (de) 1994-06-16 1995-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenderivaten
US5656638A (en) * 1995-04-18 1997-08-12 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US6313301B1 (en) * 1997-08-13 2001-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, their intermediates and production thereof
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
ES2219033T3 (es) * 1998-07-22 2004-11-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Inhibidores de nf-kappa b que contienen derivados de indano como ingrediente activo.
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
HK1045306A1 (zh) 1999-06-03 2002-11-22 Abbott Laboratories 抑制细胞黏附的抗炎化合物
PL206826B1 (pl) 1999-06-23 2010-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Podstawione benzimidazole
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
WO2001068648A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
CN100345830C (zh) * 2000-04-27 2007-10-31 安斯泰来制药有限公司 稠合杂芳基衍生物
WO2001094353A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-13 Pfizer Products Inc. Thiophene derivatives useful as anticancer agents
DE60133758T2 (de) 2000-10-26 2009-07-02 Amgen Inc., Thousand Oaks Antiphlogistische mittel
JP2004535810A (ja) 2001-07-20 2004-12-02 エメラルド・バイオアグリカルチャー・コーポレーション 植物イオンチャネルおよび方法
EP1444010A2 (en) 2001-10-30 2004-08-11 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
AU2003237330A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
US6974870B2 (en) 2002-06-06 2005-12-13 Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
WO2005001849A1 (fr) 2003-06-27 2005-01-06 Eremeev, Petr Igorevich Procede de prise en charge du combustible nucleaire epuise
WO2005012283A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzothiophene compounds and uses thereof
US7291733B2 (en) 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
WO2005056562A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide compounds as ikk inhibitors
JP2005194198A (ja) 2003-12-26 2005-07-21 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリジン化合物
EP1781289A1 (en) * 2004-07-22 2007-05-09 PTC Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20070249637A1 (en) 2004-10-21 2007-10-25 Collins Michael R Inhibitors Of Hepatitis C Virus Protease, And Compositions And Treatments Using The Same
US20060293709A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Bojarski Raymond A Tissue repair device

Also Published As

Publication number Publication date
TW200401640A (en) 2004-02-01
ME00355B (me) 2010-06-30
NZ537394A (en) 2006-12-22
PL373424A1 (en) 2005-08-22
US7405225B2 (en) 2008-07-29
NO20044599L (no) 2005-02-16
JP4364120B2 (ja) 2009-11-11
HRP20041154A2 (en) 2005-06-30
AU2003237330A1 (en) 2003-12-22
PE20040539A1 (es) 2004-10-21
EP1513516B1 (en) 2008-12-03
KR20050005548A (ko) 2005-01-13
DE60325051D1 (de) 2009-01-15
HK1080737A1 (zh) 2006-05-04
DK1513516T3 (da) 2009-10-19
US20050288285A1 (en) 2005-12-29
EA008706B1 (ru) 2007-06-29
CN100386329C (zh) 2008-05-07
CA2483890A1 (en) 2003-12-18
CA2483890C (en) 2012-12-11
EP2008654A1 (en) 2008-12-31
US6964956B2 (en) 2005-11-15
MXPA04011246A (es) 2005-06-03
JP2009102447A (ja) 2009-05-14
US20040053957A1 (en) 2004-03-18
AR040250A1 (es) 2005-03-23
EA200401541A1 (ru) 2005-06-30
MEP53508A (en) 2011-05-10
TWI296927B (en) 2008-05-21
ATE415966T1 (de) 2008-12-15
EP1513516A1 (en) 2005-03-16
IL164597A0 (en) 2005-12-18
CN1649581A (zh) 2005-08-03
ES2318141T3 (es) 2009-05-01
WO2003103661A1 (en) 2003-12-18
UY27834A1 (es) 2003-12-31
BR0311605A (pt) 2005-02-22
JP2005530816A (ja) 2005-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS105204A (sr) SUPSTITUISANA JEDINJENJA AMIDA 3-AMINO-TIENO/2,3-b/ PIRIDIN-2-KARBOKSILNE KISELINE I POSTUPCI ZA DOBIJANJE I NJIHOVA UPOTREBA
US6974870B2 (en) Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
US20080312185A1 (en) SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
US20080008720A1 (en) Substituted Tricyclic Heterocycles and their Uses
US7329764B2 (en) Substitute benzothiophene compounds
EP2029608A1 (en) Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
HK1080737B (en) Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
UA80431C2 (en) Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses