RS114004A - Modifikovani 2'i 3'-nukleozid prolekovi za lečenje flaviridae infekcija - Google Patents

Abstract

Opisani su 2' i 3' prolekovi 1', 2', 3' ili 4-razgranatih nukleozida, njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivati. Ovi prolekovi su korisni u prevenciji i lečenju Flaviridae infekcija, uključujući HCV infekciju, i druga srodna stanja. Opisana su jedinjenja i kompozicije prolekova sadašnjeg pronalaska. Takodje su opisani postupci i upotreba, koji uključuju administraciju efektivnih količina prolekova sadašnjeg pronalaska, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili derivata. Ovi lekovi se mogu takodje administrirati u kombinaciji ili alternaciji (naizmenično) sa drugim anti-virusnim sredstvima, za prevenciju ili lečenje Flaviridae infekcija i drugih srodnih stanja.

Description

MODIFIKOVANI2'i 3'-NUKLEOZID PROLEKOVI ZA

LEČENJE FLA VIRIDAE INFEKCIJA

Unakrsne reference sa srodnim prijavama

Ova prijava zahteva pravo prioriteta prema U.S. Provisional application No. 60/392,350, zavedenoj 28. juna 2002.; U.S. Provisional application No. 60/466,194, zavedenoj 28. aprila 2003.; i U.S. Provisional application No. 60/470,949, zavedenoj 14. maja 2003., otkrićima koja su upotrebljena u ovom tekstu kao reference.

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak je u području farmaceutske hernije, i konkretno se odnosi na 2' i/ili 3' prolek 6-modifikovanih, l',2',3' ili 4'-razgranatih pirimidin nukleozida ili 8-modifikovanih l',2',3' ili 4'-razgranatih purin nukleozida za lečenjeFlaviridaeinfekcije, kao što je hepatitis C virusna infekcija.

Istorijat pronalaska

Flaviridae virusi

Familija Flaviridae virusa uključuje najmanje tri različita roda:pestivirusi,koji prouzrokuju oboljenja goveda i svinja;flavivirusi,koji primarno prouzrokuju oboljenja kao što su denga groznica i žuta groznica; ihepatovirusi,čiji je jedini član HCV. Flavivirus vrsta ima više od 68 članova podeljenih u grupe na osnovu serološke srodnosti (Calisher i dr.,J Gen. ViroL1993, 70, 37-43). Klinički simptomi variraju i mogu biti u vidu groznice, encefalitisa i hemoragične groznice{ Fields Virology,Editors: Fields, B. N., Knipe, D.M., i Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959). Flavivirusi od opšteg interesa koji su povezani sa oboljenjima ljudi su virusi denga hemoragične groznice (DHF), virus žute groznice, virus šok sindroma i japanskog encefalitisa (Halstead, S. B.,Rev. Infect.Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B.,Science,239:476-481, 1988; Monath, T. P.,New Eng. J. Med,1988, 319, 641-643).

Pestivirus rod uključuje goveđi dijareja virus (BVDV), klasičan virus svinjske groznice (CSFV, takođe nazvan svinjski kolera virus) i virus graničnog oboljenja ovaca (Moennig, V. i dr.Adv. Vir. Res.1992, 41, 53-98). Pestivirus infekcije domaće stoke (goveda, svinje i ovce) prouzrokuju značajne ekonomske gubitke širom sveta. BVDV izaziva oboljenja mukoze kod goveda, i od velike je ekonomske važnosti u stočarstvu (Meyers, G. and Thiel, H.-J.,Advances in Virus Research,1996, 47, 53-118; Moennig V., i dr, Adv. Vir.Res. 1992,41, 53-98). Humani pestivirusi nisu tako opsežno opisani kao životinjski. Međutim, serološka ispitivanja pokazuju veliku izloženost ljudi pestivirusima.

Pestivirusi i hepatovirusisu srodne grupe virusa unutar familije Flaviridae. Drugi srodni virusi ove familije su GB virus A, GB virusu A slični agensi, GB virus B i GB virus C (takođe nazvan hepatitis G virus, HGV). Grupa hepatovirusa (hepatitis C virus, HCV) se sastoji od brojnih srodnih, ali genotipski različitih virusa kojima se mogu inficirati ljudi. Postoji oko 6 genotipova i više od 50 podtipova. Zbog sličnosti između pestivirusa i hepatovirusa, i male sposobnosti hepatovirusa da efikasno rastu u ćelijskoj kulturi, goveđi dijareja virus (BVDV) se često koristi kao zamena u proučavanjima HCV virusa.

Genetska organizacija pestivirusa i hepatovirusa je vrlo slična. Ovi virusi sa pozitivno zavijenom RNK imaju jedan veliki otvoreni riding okvir koji kodira sve virusne proteine potrebne za replikaciju virusa. Ovi proteini se javljaju kao poliproteini koji se istovremeno ili posle translacije obradjuju i ćelijski i virusno kodiranim proteinazama da bi nastali zreli virusni proteini. Virusni proteini odgovorni za replikaciju virusnog genoma RNK su locirani u blizini karboksi kraja. Dve trećine ORF-a su označeni kao nestrukturni proteini NS. Genetska organizacija i poliprotein koji nastaje iz dela ORF-a označenog kao nestrukturni proteini su vrlo slični kod pestivirusa i hepatovirusa. I za pesti- i za hepaciviruse, zreli nestrukturni proteini, od amino kraja regiona koji kodira nestrukturne proteine do karboksi kraja ORF-a, se sastoje od p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, and NS5B.

NS proteini pestivirusa i hepatovirusa dele niz područja koja su karakteristična za specifične funkcije proteina. Na primer, NS3 proteini virusa u obe grupe imaju nizove amino kiselina sa motivima karakterističnim za serin proteinaze i helikaze (Gorbalenva i dr. (1988)Nature333:22; Bazan and Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenva i dr. (1989)Nucleic Acid Res.17.3889-3897). Slično, NS5B proteini pestivirusa i hepatovirusa imaju motive karakteristične za RNK-usmerene RNK polimeraze (Koonin, E.V. and Dolja, V.V. (1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430).

Uloge i funkcije NS proteina pestivirusa i hepatovirusa u životnom ciklusu virusa su slične. U oba slučaja, NS3 serin proteinaza je odgovorna za sve proteolitičke procese poliproteinskih prekursora ipod njihove pozicije u ORF (Wiskerchen and Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager i dr. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart i dr. (1993)Biochem. Biophys. Res.Comm.192:399406; Grakoui i dr. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Grakoui i dr. (1993)Proc. Natl. AcadSci. USA 90:10583-10587; Hijikata i dr. (1993) J.Virol.67:4665-4675; Tome i dr.

(1993) J. Virol. 67:4017-4026). NS4A protein, u oba slučaja, igra ulogu kofaktora sa NS3 serin proteazom (Bartenschlager i dr. (1994) J. Virol. 68:5045-5055; Failla i dr. (1994) J. Virol. 68: 3753-3760; Lin i dr. (1994) 68:8147-8157; Xu i dr. (1997) J. Virol. 71:53125322). NS3 protein oba virusa takođe funkcioniše kao helikaza (Kim i dr. (1995)Biochem. Biophys. Res. Comm.215: 160-166; Jin and Peterson (1995)Arch. Biochem. Biophys.,323:47-53; Warrener and Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726). Na kraju, NS5B proteini pestivirusa i hepatovirusa imaju predodređenu RNK-usmerenu RNK polimeraza aktivnost (Behrens i dr.(1996)EMBOJ. 15:12-22; Lchmanni dr.(] 997) J. Virol. 71:8416-8428; Yuan i dr.(1997)Biochem. Biophys. Res. Comm.232:231-235; Hagedom, PCT WO 97/12033; Zhong i dr.(1998) J. Virol. 72.9365-9369).

Hepatitis C virus

Hepatitis C virus (HCV) je vodeći uzrok hroničnog oboljenja jetre u ćelom svetu. (Boyer, N./ dr.J.Hepatol.32:98-112, 2000). HCV prouzrokuje sporo razvijajuću virusnu infekciju i glavni je uzrok ciroze i hepatocelularnog karcinoma (Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R.,Scientific American,Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N.i dr. J. Hepatol.32:98-112, 2000). Procenjeno je daje oko 170 miliona ljuda širom sveta inficirano HCV-om. (Boyer, N.i dr. i. Hepatol.32:98-112, 2000). Ciroza koja je izazvana hroničnom hepatitis C infekcijom odnosi godišnje 8 000 - 12 000 života u Sjedinjenim Američkim Državama, a HCV infekcija je vodeća indikacija za transplantaciju jetre.

Poznato je da HCV izaziva najmanje 80% posttranfuzionih hepatitisa i znatan procenat sporadičnih akutnih hepatitisa. Preliminarni dokazi pokazuju daje HCV u mnogim slučajevima uzrok "idiopatskog" hroničnog hepatitisa, "kriptogene" ciroze i, verovatno, hepatocelularnog karcinoma koji nije nastao zbog drugih virusa hepatitisa, kao što je hepatitis B virus (HBV). Izgleda da mali broj zdravih ljudi može biti hronični prenosilac HCV-a, zavisno od geografskih i drugih epidemioloških faktora. Broj može biti znatno veći nego kod HBV-a, mada su informacije još uvek preliminarne; nejasno je koliko ovih osoba imaju subkliničko hronično oboljenje jetre (The Merck Manual, ch. 69, p. 901,16th ed., (1992)).

HCV je virus sa omotačem koji ima pozitivno zavijenu, jednostruku RNK od otprilike 9.4kb. Virusni genom se, sastoji od 5' netransletovane zone (UTR), dugačkog otvorenog riding okvira kodiranog poliproteinskog prekursora od otprilike 3011 amino kiselina, i kratkog 3'UTR. 5'UTR je najčuvaniji deo HCV genoma i važan je za počinjanje i kontrolu poliproteinske translacije.Translacija HCV genoma je inicirana cap-nezavisnim mehanizmom, poznatim kao ulazak unutrašnjeg ribozoma. Ovaj mehanizam uključuje vezivanje ribozoma na na RNK sekvencu poznatu kao deo za ulazak unutrašnjeg ribozoma (IRES). RNK pseudočvor je od nedavno određen kao osnovni strukturni element HCV IRES. Virusni strukturni protein se sastoji od nukleokapsid proteinskog jedra (C) i dva glikoproteina sa omotačem, El i E2. HCV takođe kodira dve proteinaze, cink-zavisnu metaloproteinazu kodiranu NS2-NS3 regionom i serin proteinazu kodiranu NS3 regionom. Ove proteinaze su potrebne za cepanje specifičnih regiona prekursorskih poliproteina u zrelim peptidima. Karboksilni deo nestrukturnog proteina 5, NS5B, sadrži RNK zavisnu RNK polimerazu. Funkcija preostalih nestrukturnih proteina, NS4A i NS4B i dela NS5A (amino terminalni deo nestrukturnog proteina 5) ostaje nepoznata. Središte tekućih antivirusnih ispitivanja je usmereno na razvoj poboljšanih postupaka lečenja hroničnih HCV infekcija kod ljudi (Di Besceglie, A. M. i Bacon, B. R.,Scientific American,Oct: 80-85, (1999)).

Lečenje HCV infekcije interferonom

Interferoni (IFNs) su bili komercijalno dostupni za lečenje hroničnog hepatitisa skoro deceniju. IFNs su glikoproteini koje proizvode imune ćelije kao odgovor na virusnu infekciju. Oni inhibiraju replikaciju brojnih virusa, uključujući HCV, i kad se koriste u mono tretmanu hepatitisa C, IFN mogu u nekim slučajevima smanjiti serumski HCV-RNK do nemerljivih vrednosti. Uz to, IFN može normalizovati serumski nivo amino tranferaze. Na žalost, efekat IFN je privremen, a trajan efekat se javlja samo kod 8%-9% pacijenata sa hroničnom infekcijom HCV-om (Gary L. Daviš.Gastroenterology118:S 104-S114, 2000). Većina pacijenata teško toleriše lečenje interferonom, što prouzrokuje ozbiljne simptome slične gripu, gubitak težine i nedostatak energije i izdržljivosti.

Mnogi pacijenti otkrivaju lečenje Flavirida, uključujući HCV, terapijom baziranom na interferonu. Na primer, U.S. Patent No. 5,980,884 to Blatti dr.otkriva postupke za retretman pacijenata inficiranih HCV-om, koristeći konsenzus interferon. U.S.Patent No. 5,942,223 to Bazer/dr.otkriva anti-HCV terapiju pomoću ovčijeg ili goveđeg interferona-tau. U.S. Patent No. 5,928,636 to Alber/ dr.otkriva kombinovanu terapiju interferona-12 i interferona alfa za lečenje infektivnih bolesti, uključujući HCV. U.S. Patent No. 5,849,696 to Chretien/dr.otkriva upotrebu timozina, samog ili ukombinaciji sa interferonom, za lečenje HCV-a. U.S. Patent No. 5,830,455 toValtuenai dr.otkriva kombinovanu HCV terapiju interferonom i čistačima slobodnih radikala. U.S. Patent No. 5,738,845 to Imakawa otkriva upotrebu humanog interferon tau proteina za lečenje HCV-a. Drugi tretmani za HCV, bazirani na inteferonu su otkriveni u U.S. Patent No. 5,676,942 to Testa/ dr.,U.S. Patent No. 5,372,808 toBlatt/ dr.,and U.S. Patent No. 5,849,696. Mnogi pacijenti takođe otkrivaju polietilen glikol modifikovane oblike interferona, kao što su U.S. Patent Nos. 5,747,646, 5,792,834 i 5,834,594 to Hoffmann-La Roche Ine; PCT Publication No. WO 99/32139 i WO 99/32140 to Enzon; WO 95/13090 i US Patent Nos. 5,738,846 i 5,711,944 to Schering; i U.S. Patent No. 5,908,621 to Glueidr..

Interferon alfa-2a i interferon alfa-2b su trenutno odobreni kao monoterapija za lečenje HCV-a. ROFERON<®->A (Roche) je rekombinantni oblik interferona alfa-2a. PEGASYS<®>(Roche) je polietilen glikol modifikovan (pegilovan) oblik interferona alfa-2a. INTRON<®>(Schering Corporation) je rekombinantni oblik interferona alfa-2b, i PEG- rNTRON<®>(Schering Corporation) je pegilovani oblik interferona alfa-2b.

Ostali oblici interferona alfa, kao i interferona beta, gama, tau i omega su trenutno u kliničkom razvoju, za lečenje HCV-a. Na primer, INFERGEN (interferon alfakon-1) od InterMune, OMNIFERON (prirodni interferon) od Viragen-a, ALBUFERON od Human Genome Sciences, REBIF (interferon beta-1 a) od Ares-Serono, Omega interferon od BioMedicine, Oral Interferon Alpha od Amarillo Biosciences, i interferon gama, interferon tau, i interferon gama-lb od InterMune su u ispitivanju.

Ribavirin

Ribavirin (l-P-D-ribofuranozil-l-l,2,4-triazol-3-karboksamid) je sintetički, ne-interferon indukovani nukleozid analog širokog spektra, prodavan pod trgovačkim imenom Virazol (The Merck Index, 1 lth edition, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway,NJ, pl304, 1989). United States Patent No. 3,798,209 i RE29,835 otkrivaju i patentiraju ribavirin. Ribavirin je strukturno sličan guanozinu, i in vitro je aktivan protiv DNK i RNK nekoliko virusa, uključujućiFlaviridae(Gary L. Daviš.Gastroenterology118:S104-S114,2000).

Ribavirin smanjuje nivo serumskih amino transferaza na normalu kod oko 40% pacijenata, ali ne smanjuje serumski nivo HCV-RNK (Gary L. Daviš.Gastroenterology118:5104-S 114, 15 2000). Prema tome, sam ribavirin ne smanjuje nivo virusne RNK. Pored toga, ribavirin ima značajno toksično dejstvo, i zna se da izaziva anemiju.

Ribavirin nije odobren za monoterapiju protiv HCV-a. Odobren je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2b za lečenje HCV-a.

Kombinacija interferona i ribavirina

Sadašnji standard za lečenje hroničnog hepatitisa C je kombinovana terapija alfa interferonom i ribavirinom. Postoje izveštaji daje kombinovana terapija interferonom i ribavirinom, za lečenje HCV infekcije, uspešna kod pacijenata koji nisu reagovali na interferon (Battaglia,A. M. i dr., Ann. Pharmacother.34:487-494, 2000), kao i kod pacijenata kod kojih su prisutna histološka oštećenja (Berenguer, M./ dr. Antivir. Ther.3(Suppl. 3): 125-136, 1998). Studije su pokazale da više pacijenata sa hepatitisom C odgovara na pegilovani interferon-alfa/ribavirin kombinovanu terapiju, nego na kombinovanu terapiju sa nepegilovanim interferonom alfa. Međutim, i tokom kombinovane, kao i kod monoterapije, se javljaju značajni sporedni neželjeni efekti, kao što su hemoliza, simptomi slični gripu, anemija i zamor. (Gary L. Daviš.Gastroenterology118:S 104-S114, 2000).

Kombinovana terapija PEG-INTRON<®>(peginterferon alfa-2b) i REBETOL<®>(Ribavirin, USP) kapsulama je dostupna iz Schering korporacije. REBETOL<®>(Schering Corporation) je takođe dokazan u kombinaciji sa INTRON<®>A (Interferon alfa-2b, rekombinant, Schering Corporation). Roche-ov PEGASYS<®>(pegilovani interferon alfa-2a) i COPEGUS<®>su takođe dozvoljeni za lečenje HCV-a.

PCT Publication Nos. WO 99/59621, WO 00/37110, WO 01/81359, WO 02/32414 i WO 03/024461 od Schering Corporation otkrivaju upotrebu pegilovanog alfa interferona i ribavirina u kombinovanoj terapiji za lečenje HCV-a. PCT Publication Nos. WO 99/15194, WO 99/64016, i WO 00/24355 od Hoffmann-La Roche Ine, takođe otkrivaju upotrbu pegilovanog alfa interferona i ribavirina u kombinovanoj terapiji za lečenje HCV-a.

Dodatni postupci za lečenje Flaviridae infekcija

Razvijanje novih antivirusnih sredstava za flaviridae infekcije, naročito hepatitis C, je u toku. Razvijeni su specifični inhibitori HCV-izvedenih enzima, kao što su proteaza, helikaza i polimeraza inhibitori. U razvoju su takođe i lekovi koji inhibiraju druge korake u HCV replikaciji, na primer, lekovi koji blokiraju proizvodnju HCV antigena iz RNK (IRES inhibitori), lekovi koji sprečavaju normalnu obradu proteina (inhibitori glikozilacije), lekovi koji blokiraju ulazak HCV u ćelije (blokiranjem njenih receptora) i nespecifični citoprotektivni agensi koji sprečavaju čelijsku traumu prouzrokovanu virusnom infekcijom. Takođe je razvijen molekularni pristup za lečenje hepatitisa C, na primer, ribozimi, enzimi koji razlažu specifične virusne RNK molekule, i antisens oligonukleotidi koji su mali komplementarni segmenti DNK koji se vezuju za virusnu RNK i inhibiraju virusnu replikaciju, se ispituju. Brojni načini lečenja HCV-a su objavljeni od Bvmocket al. in Antiviral Chemistry & Chemotherapy,11:2; 79-95 (2000) i De Francesco et al. inAntiviral Research,58: 1-16 (2003).

Primeri grupa lekova koji su razvijeni za lečenje Flaviridae infekcija:

(1) Proteaza inhibitori

Supstrat-bazirani NS3 proteaza inhibitori (Attwood/ dr., Antiviral peptide derivatives,PCT WO 98/22496, 1998; Attvvood/ dr., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10,259-273; Attvvood/ dr., Preparation and use of aminoacidderivatives as anti- viral agents,German Patent Pub. DE 19914474; Tung/dr. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO98/17679), uključujući alfa ketoamide i hidrazino uree, i inhibitori koji se završavaju elektrofilima, kao što je borna kiselina ili fosfonat (Llinas-Brunet i dr,Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO99/07734). Ne-supstrat-bazirani NS3 proteaza inhibitori kao što su 2,4,6-trihidroksi-3-nitrobenzamid derivati (Sudo K./dr., Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643-647; Sudo K.i dr. Antiviral Chernistry and Chemotherapy,1998,9,186), uključujući RD3-4082 and RD3-4078, prethodno supstituisane na amidu 14-o članim ugljenikovim lancem, i kasnije obrađeni para-fenoksifenil grupom, su takođe objavljeni.

Sch 68631, fenantrenhinone, je HCV proteaza inhibitor (Chu M./ dr., Tetrahedron Letters37:7229-7232, 1996). U drugom primeru istog autora, Sch 351633, izolovan iz gljivicePenicillium griseofulvum,je identifikovan kao proteaza inhibitor (Chu M./dr., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952). Nanomolarna potencija protiv HCV NS3 proteaza enzima je ostvarena projektovanjem selektivnog inhibitora baziranog na makromolekulu eglin c. Eglin c, izolovan iz pijavice, je potentni inhibitor nekoliko serin proteaza, kao što su S. griseus proteaze A i B, a-himotripsin, himaza i subtilisin. Qasim M.A.i dr., Biochemistry36:1598-1607, 1997.

Nekoliko U. S. patenata otkrivaju proteaza inhibitore za lečenje HCV-a. Na primer, U.S.

Patent No. 6,004,933 to Spruce/ dr.otkriva grupu inhibitora cistein proteaza za inhibiciju HCV endopeptidaze 2. U.S. Patent No. 5,990,276 to Zhangi dr.otkriva sintetičke inhibitore NS3 proteaza hepatitis C virusa. Inhibitor je subsekvenca supstrata NS3 proteaze ili supstrat NS4A kofaktora. Upotreba restrikcionih enzima za lečenje HCV-a je otkrivena u U.S. Patent No. 5,538,865 to Reyes/ dr.Peptidi, kao što su NS3 serin proteaza inhibitori HCV-a su otkriveni u WO 02/008251 to Corvas International, Ine, i WO 02/08187 and WO 02/008256 to Schering Corporation. HCV inhibitor tripeptidi su su otkriveni u US Patent Nos. 6,534,523, 6,410,531, i 6,420,380 to Boehringer Ingelheim i WO 02/060926 to Bristol Myers Squibb. Diaril peptidi, kao što su NS3 serin proteaza inhibitori HCV-a, su otkriveni u WO 02/48172 to Schering Corporation. Imidazolidinoni, kao što su NS3 serin proteaza inhibitori HCV-a, su otkriveni u WO 02/08198 to Schering Corporation i WO 02/48157 to Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 to Vertex Pharmaceuticals i WO 02/48116 to Bristol Myers Squibb takođe otkrivaju HCV proteaza inhibitore.

(2) Tiazolidin derivati koji pokazuju relevantnu inhibiciju u raverznoj fazi HPLC ispitivanja sa NS3/4A fuzionim proteinom i NS5A/5B supstratom (Sudo K./ dr., Antiviral

Research,1996, 32, 9-18), naročito jedinjenje RD-1-6250, koje ima fuzionisani cinamoil deo supstituisan dugim alkil lancem, RD4 6205 i RD4 6193; (3) Tiazolidini i benzailidi identifikovani u Kakiuchi N./dr. J. EBS Letters421, 217-220; Takeshita N./' dr. Analytical Biochemistry,1997, 247, 242-246;(4) Fenan-trenehinoni koji su aktivni protiv proteaza u SDS-PAGE i autoradiografskom ispitivanju izolovani iz fermentisane kulture bujonaStreptomycessp., Sch 68631 (Chu M.i dr., Tetrahedron Letters,1996, 37, 7229-7232), i Sch 351633, izolovan iz fungusPenicillium griseofulvum,koji pokazuje aktivnost u scintilacionom proksimalnom eseju (Chu M./' dr., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9, 1949-1952); (5) Helikaza inhibitori (Diana G.D./ dr., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C,U.S. Pat. No. 5,633,358; Diana G.D./dr., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCTWO 97/36554); (6) Inhibitori nukleotid polimeraza i gliotoksin (Ferrari R./dr. Journal of Virology,1999, 73, 1649-1654), i prirodni proizvod cerulenin (Lohmann V./' dr., Virology,1998,249,108-118); (7) Antisens fosforotioat oligodeoksinukleotidi (S-ODN) komplementarni sa sekvencom koja se nalazi na 5' nekodirajućem regionu (NCR) virusa (Alt M./ dr., Hepaiology,1995, 22, 707-717), ili nukleotidi 326-348 koji obuhvataju 3' kraj NCR-a i nukleotida371-388 lociranom u jezgru kodiranog regiona RNK HCV-a (Alt M./dr., Archives ofVirology,1997, 142, 589-599; Galderisi U.i dr., Journal of Cellular Physiology,1999, 181, 251-257); (8) Inhibitori IRES zavisne translacije (Ikeda Ni dr., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C,Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y./ dr. Prevention and treatment of viral diseases,Japanese Patent Pub. JP-10101591); (9) Ribozimi, kao što su nukleaza rezistentni ribozimi (Maccjak, D. J.i dr., Hepatology 1999, 30,abstract 995) i oni objavljeni u U.S. Patent No. 6,043,077 to Barber/ dr.,and U.S.

Patent Nos. 5,869,253 and 5,610,054 to Draperi dr. ;i

(10) Nukleozid analozi su takođe razvijeni za lečenje Flaviridae infekcija.

Idenix Pharmaceuticals objavljuje upotrebu razgranatih u tretiranju flavivirusa (uključujući HCV) i pestivirusa u International Publication Nos. WO 01/90121 and WO 01/92282. Postupak za lečenje hepatitis C infekcije (i flavivirusa i pestivirusa) kod ljudi i domaćih životinja je objavljen u Idenix publikaciji, koji uključuje davanje efektivnih količina biološki aktivnog l',2',3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili derivata, samih ili u kombinaciji sa drugim antivirusnim sredstvima, moguće i sa farmaceutski prihvatljivim nosačima.

Druge patentne aplikacije objavljuju upotrebu nekih analoga nukleotida u tretiranju hepatitis virusa C: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; filed November 3, 2000) i PCT/CAO1/00197 (WO 01/60315; filed February 19, 2001) filed by BioChem Pharma, Inc.(now Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; filed January 18, 2002) i PCT/US02/03086 (WO 02/057287; filed January 18, 2002) filed by Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; published August 21, 2001) filed by Roche, and PCT Publication Nos. WO 01/79246 (filed April 13, 2001), WO 02/32920 (filed October 18, 2001) i WO 02/48165 by Pharmasset, Ltd.

PCT Publication No. WO 99/43691 to Emory University, nazvana "2'Fluoronucleosides" otkriva upotrebu nekih 2'-fIuoronukleozida za lečenje HCV.

Eldrup i dr. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16<th>International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga.) opisuju povezanost strukturne aktivnosti 2'-modifikovanih nukleozida za inhibiciju HCV-a.

Bhat i dr. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16"<h>International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah,. Ga.); p A75) opisuju sintezu i farmakokinetičke osobine nukleozid analoga, kao mogućih inhibitora HCV RNK replikacije.

Olsen i dr.. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16lh International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga.) p A76) takođe opisuju efekte 2'-moifikovanih nukleozida na HCV RNK replikaciju. (11) Druga jedinjenja obuhvataju 1-amino-alkilcikloheksane (U.S. Patent No. 6,034,134 to Gold/' dr..),alkil lipide (U.S. Pat. No. 5,922,757 to Chojkieri dr..),vitamin E i druge antioksidanse (U.S. Pat. No. 5,922,757 to Chojkier/dr..),skvalen, amantadin, žučne kiseline (U.S. Pat. No. 5,846,964 to Ozekii dr..),N-(fosfonoacetil)-L-asparaginsku kiselinu, (U.S. Pat. No. 5,830,905 to Diana/' dr..),benzendikarboksamide (U.S. Pat. No. 5,633,388 to Dianai dr..),derivate poliadenilne kiseline (U.S. Pat. No. 5,496,546 to Wangi dr..),2',3'-dideoksiinozin (U.S. Pat. No. 5,026,687 to Yarchoani dr..),benzimidazole (U.S. Pat. No. 5,891,874 to Colacino/' dr..),biljne ekstrakte (U.S. Patent No. 5,837,257 to Tsai/dr..,U.S. Patent No. 5,725,859 to Omer/ dr..,i U.S. Patent No. 6,056,961), i piperidene (U.S. Patent No. 5,830,905 to Dianai dr..).(12) Druga jedinjenja trenutno u prekliničkim ili kliničkim ispitivanjima za tretiranje hepatitis C virusa su: Interleukin-10 od Schering-Plough, IP-501 od Interneuron-a, Merimebodib (VX-497) od Vertex-a, AMANTADfNEO (Symmetrel) od Endo Labs Solvay, HEPTAZYME® od RPI, 1DN-6556 od Idun Pharma-e., XTL-002 od XTL-a., HCV/MF59 od Chiron-a, CIVACIRO (Hepatitis C Immune Globulin) od NABI-a, LEVOVIRIN® od ICN/Ribapharm, VIRAMIDINE® od ICN/Ribapharm, ZADAXIN® (timozin alpha-1) od Sci Clone, timozin plus pegilovani interferon od Sci Clone, CEPLENEO (histamin dihidrohlorid) od Maxim-a, VX 950/LY 570310 od Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 od Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 od Idun Pharmaceuticals, Inc.,.JTK 003 od AKROS Pharma, BILN-2061 od Boehringer Ingelheim, CellCept (mikofenolat mofetil) od Roche-a, T67, P-tubulin inhibitor, od Tularik-a, terapijske vakcine usmerene na E2 od Innogenetics-a, FK788 od Fujisawa Healthcare, Inc., IdB 1016 (Silifos, oralni silibinfosfatidilholin fitozom), RNA replikacioni inhibitori (VP50406) od ViroPharma/Wyeth, terapijske vakcine od Intercell-a, terapijske vakcine od Epimmune/Genencor, IRES inhibitor od Anadys-a, ANA 245 i ANA 246 od Anadys-a, imunoterapija (Therefore) od Avant-a, proteaza inhibitor od Corvas/Schering-a, helikaza inhibitor od Vertex-a, fuzioni inhibitor od Trimeris-a, T ćelijska terapija od CellExSys-a, polimeraza inhibitor od Biocryst-a, usmerena RNK hernija od PTC Therapeutics-a, Dication od Tmmtech, Int., proteasa inhibitor od Agouron-a, proteasa inhibitor od Chiron/Medivir-a, antisense terapija od AVI BioPharma-e, antisense terapija od Hybridon-a, hemoprečistač od Aethlon Medical-a, terapijske vakcine od Merix-a, proteaza inhibitor od Bristol-Myers Squibb/Axys-a, Chron-VacC, terapijske vakcine, od Tripep-a, UT 231B od United Therapeutics-a, proteaza, helikaza i polimeraza inhibitori od Genelabs Technologies, IRES inhibitori od Immusol, R803 od Rigel Pharmaceuticals-a, INFERGEN® (interferon alfakon-1) od InterMune-a, OMNIFERONO (prirodni interferon) od Viragen-a, ALBUFERONO od Human Genome Sciences-a, REBIF® (interferon beta-la) od Ares-Serono, Omega Interferon od BioMedicine, Oral Interferon Alpha od Amarillo Biosciences, interferon gama, interferon tau, i Interferon gamma-1 b od InterMune-a.

Nukleozid prolekovi su prethodno bili opisani za lečenje drugih oblika hepatitisa. WO 00/09531 (filed August 10, 1999) i WO 01/96353 (filed June 15, 2001) za Idenix Pharmaceuticals, otkrivaju 2'-deoksi-R-L-nukleozide i njihove 3'-prolekove za lečenje HBV. U.S. Patent No. 4,957,924 za Beauchamp opisuje različite terapijske estre aciklovira.

U svetlu činjenice da HCV infekcija dobija razmere svetske epidemije, i ima tragične efekte na zaraženog pacijenta, postoji jaka potreba da se obezbede nova efektivna farmaceutska sredstva za lečenje hepatitisa C koja imaju malu toksičnost za pacijenta.

Takođe zbog povećanog rasta i drugih flaviridae infekcija, postoji jaka potreba da se obezbede nova efektivna farmaceutska sredstva koja imaju malu toksičnost za pacijenta.

Prema tome, cilj ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje, postupak i sastav za lečenje pacijenata zaraženih flaviridama, uključujući hepatitis C virus.

Drugi cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenje, postupak i sastav, u širem smislu, za lečenje pacijenatazaraženih pestivirusima, flavivirusimailihepatovirusima.

Kratak pregled pronalaska

2'- i 3'-prolekovi 1', 2',3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili farmaceutski prihvatljive formulacije koje sadrže ova jedinjenja, su korisni u prevenciji i lečenjuFlaviridaeinfekcija i ostalih srodnih stanja kao što su pozitivnaanti- Flaviridaeantitela iFlaviridae- pozitivnastanja, hronična upala jetre prouzrokovana HCV-om, ciroza, akutni hepatitis, fulminantni hepatitis, hronični perzistentni hepatitis i zamor. Ova jedinjenja ili formulacije se mogu takođe koristiti profilaktički, da spreče ili uspore razvoj kliničke slike kod osoba pozitivnih naanti- Flaviridaeantitela ilianti- Flaviridaeantigene, ili koje su bile izloženeFlaviridae- ma.U specifičnom slučaju, podFlaviridae- mase misli na hepatitis C. U alternativnom obliku, jedinjenje se koristi za lečenje bilo kog virusa koji se replicira pomoću RNK-zavisne RNK polimeraze.

Postupak za lečenjeFlaviridaeinfekcije kod domaćina, uključujući čoveka, je takođe opisan, a uključuje davanje efektivnih količina 2'- i 3'-prolekova biološki aktivnih 1', 2',3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji se mogu davati sami ili u kombinaciji ili naizmenično sa drugimanti- Flaviridaesredstvima, moguće i sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Termin 1', 2',3' ili 4'-razgranati, koji se ovde koristi, se odnosi na nukleozide koji imaju dodatni veštački supstituent na 1', 2',3' ili 4'-poziciji (n.pr. ugljenik je vezan za četiri nevodonikova substituenta). Termin 2'-prolek, koji se ovde koristi, se odnosi na 1', 2',3' ili 4'-razgranate P-D iliP-L nukleozide koji imaju biološki deljiv deo na 2'-poziciji, uključujući, ali nije ograničeno na acil, i u jednom obliku, prirodne ili sintetičke amino kiseline, pretežno L-amino kiselinu. Termin 3'-prolek, koji se ovde koristi, se odnosi na 1', 2',3' ili 4'-razgranate p-D ili P-L nukleozide koji imaju biološki deljiv deo na 3'-poziciji, uključujući, ali nije ograničeno na acil, i u jednom obliku, prirodne ili sintetičke amino kiseline, pretežno L-amino kiselinu.

Farmaceutski prihvatljive soli uključuju tozilat, metansulfonat, acetat, cutrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorbat, a-ketoglutarat i a-glicerofosfat, formijat, fumarat, propionat, glikolat, laktat, piruvat, oksalat, maleat, salicilat, sulfat, sulfonat, nitrat, bikarbonat, hidrobromat, hidrobromid, hidrojodid, karbonat i soli fosforne kiseline. Naročito poželjan oblik je mono ili dihidrohlorid so.

U jednom obliku, 1', 2', 3' ili 4'-razgranati P-D ili P-L nukleozid uključuje biološki deljive delove na 2' i/ili 5' pozicijama. Pretežno su to prirodni ili sintetički estri D ili L amino kiselina, uključujući D ili L-valil, mada češće estri L-amino kiselina, kao što je L-valil, i alkil estri, uključujući acetil. Prema tome, ovaj pronalazak posebno uključuje estre 2'-L ili D-amino kiselina i 2', 5'-L ili D-amino kiselinske estre 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida, pretežno L-amino kiselina, sa bilo kojom purinskom ili pirimidinskom bazom, gde roditeljski lek može da ima EC50manje od 15 mikromola, ili još bolje manje od 10 mikromola; 2'-(alkil ili aril) estar ili 2',5'-L-di-(alkil ili aril) estar 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida sa bilo kojom purinskom ili pirimidinskom bazom, gde roditeljski lek može da ima EC50manje od 10 dol5 mikromola; i prolekovi 2',5'-diestri 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida gde (i) 2' estar je amino kiselinski estar i 5' estar je alkil ili aril estar; (ii) oba estra su amino kiselinski estri; (iii) oba estra su nezavisno alkil ili aril estri; i (iv) 2' estar je nezavisno alkil ili aril estar i 5' estar je amino kiselinski estar, gde roditeljski lek može da ima EC50manje od 10 dol5 mikromola.

Primeri prolekova ovog pronalaska su 2'-D ili L-valin estar P-D-2',6-dimetil-citidina; 2'-L-valin estar P-D-2',6-dimetil-timidina; 2'-L-valine estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 2'-L-valin estar P-D-2',8-dimetil-guanozina; 2'-L-valin estar P-D-2',6-dimetil-5-fluorocitidina; 2'-L-valin estar P-D-2',6-dimetil-uridina; 2'-acetil estar P-D-2',6-dimetil-citidina; 2'-acetil estar P-D-2',6-dimetil-timidina; 2'-acetil estar P-D-2',8dimetil-adenosina; 2'-acetil estar P-D-2',8-dimetil-guanosina; 2'-acetil estar P-D-2',6dimetil-5-fluoro-citidina; i 2'-estri P-D-2',6-dimetil-(citidina, 5-fluorocitidina, guanozina, uridina, ili timidina) ili 2'-estri P-D-2',8dimetil-(guanozina, adenozina ili inozina) gde (i) 2' estar je amino kiselinski estar; ili (ii) 2' estar je alkil ili aril estar.

Dodatni primeri prolekova ovog pronalaska su 2',5'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetil-citidina (dival-2',6-diMe-L-dC); 2',5'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetiltimidina; 2',5'-L-divalin estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 2',5'-L-divalin estar p-D-2',8-dimetil-guanosina; 2',5'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; 2',5'-L-divalin estar P-D-2',6-dimethyl-uridina; 2',5'-diacetil estar P-D-2',6-dimetil-citidina; 2',5'-diacetil estar P-D-2',6-dimetil-timidina; 2',5'-diacetil estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 2',5'-diacetil estar P-D-2',8-dimetil-guanosina; 2',5'-diacetil estar P-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; i 2',5'-diestri P-D-2',6-dimetil-(citidina, 5-fluorocitidina, uridina, ili timidina) gde (i) 2' estar je amino kiselinski estar i 5'estar je alkil ili aril estar; (ii) oba estra su amino kiselinski estri; (iii) oba estra su nezavisno alkil ili aril estri; ili (iv) 2' estar je alkil ili aril estar i 5'-estar je amino kiselinski estar.

U drugom obliku, 3'-prolek 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida uključuje biološki deljive delove na 3' i/ili 5' pozicijama. Pretežno su to prirodni ili sintetički estri D ili L amino kiselina, kao što je valil, mada češće estri L-amino kiselina, kao što je L-valil, i alkil estri, uključujući acetil. Prema tome, ovaj pronalazak posebno uključuje estre 3'-L amino kiselina i 3', 5'-L diamino kiselinske estre 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih p-D ili P-L nukleozida, sa bilo kojom purinskom ili pirimidinskom bazom, gde roditeljski lek može da ima EC50manje od 15 mikromola, ili još bolje manje od 10 mikromola; 3'-(alkil ili aril) estar ili 3',5'-L-di-(alkil ili aril) estar 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida sa bilo kojom purinskom ili pirimidinskom bazom, gde roditeljski lek može da ima EC50manje od 10 dol5 mikromola; i prolekovi 3',5'-diestra 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida gde (i) 3' estar je prirodni ili sintetički D ili L amino kiselinski estar i 5' estar je alkil ili aril estar; (ii) oba estra su prirodni ili sintetički D ili L amino kiselinski estri; (iii) oba estra su nezavisno alkil ili aril estri; i (iv) 3' estar je nezavisno alkil ili aril estar i 5' estar je prirodni ili sintetički D ili L amino kiselinski estar, gde roditeljski lek može da ima EC5omanje od 10 dol 5 mikromola.

Primeri prolekova ovog pronalaska su 3'-L-valin estar P-D-2',6dimetil-citidina; 3'-L-valin estar p-D-2',6-dimetil-timidina; 3'-L-valine estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 3'-L-valin estar p-D-2',8-dimetil-guanozina; 3'-L-valin estar P-D-2',6di-metil-5-fluorocitidina; 3'-L-valin estar p-D-2',6-dimetil-uridina; 3'-acetil estar p-D-2',6-dimetil-citidina; 3'-acetil estar P-D-2',6-dimetil-timidina; 3'-acetil estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 3'-acetil estar P-D-2',8-dimetil-guanosina; 3'-acetil estar P-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; i 3'-estri P-D-2',6-dimetil-(citidina, 5-fluorocitidina, uridina ili timidina) gde (i) 3' estar je amino kiselinski estar; ili (ii) 3' estar je alkil ili aril estar.

Dodatni primeri prolekova ovog pronalaska su 3',5'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetil-citidina (dival-2',6-diMe-L-dC); 3',5'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetiltimidina; 3',5<*->L-divalin estarP-D-2',8-dimetil-adenosina; 3',5'-L-divalin estar p-D-2',8-dimetil-guanosina; 3',5'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; 3',5'-L-divalin estar p-D-2',6-dimethyl-uridina; 3',5'-diacetil estar P-D-2',6-dimetil-citidina; 3',5'-diacetil estar p-D-2',6-dimetil-timidina; 3',5'-diacetil estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 3',5'-diacetil estar p-D-2',8-dimetil-guanosina; 3',5'-diacetil estar p-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; i 3',5'-diestri p-D-2',6-dimetil-(citidina, 5-fluorocitidina, uridina ili timidina) gde (i) 3' estar je amino kiselinski estar i 5'estar je alkil ili aril estar; (ii) oba estra su amino kiselinski estri; (iii) oba estra su nezavisno alkil ili aril estri; ili (iv) 3' estar je alkil ili aril estar i 5'-estar je amino kiselinski estar.

U drugom obliku, prolek 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D iliP-L nukleozida uključuje biološki deljive delove na 2',3' i/ili 5' pozicijama. Pretežno su to prirodni ili sintetički estri D ili L amino kiselina, uključujući D ili L-valil, mada češće estri L-amino kiselina, kao što je L-valil, i alkil estri, uključujući acetil. Prema tome, ovaj pronalazak posebno uključuje estre 2',3'-L ili D-diamino kiselina i 2',3', 5'-L ili D-triamino kiselinske estre 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida, pretežno L-amino kiselina, sa bilo kojom purinskom ili pirimidinskom bazom, gde roditeljski lek može da ima EC50manje od 15 mikromola, ili još bolje manje od 10 mikromola; 2',3'-di(alkil ili aril) estar ili 2',3',5'-L-tri-(alkil ili aril) estar 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida sa bilo kojom purinskom ili pirimidinskom bazom, gde roditeljski lek može da ima EC5omanje od 10 dol5 mikromola; i prolekovi 2',3'-diestra 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida gde (i) 2' estar je amino kiselinski estar i 3' estar je alkil ili aril estar; (ii) oba estra su amino kiselinski estri; (iii) oba estra su nezavisno alkil ili aril estri; i (iv) 2' estar je nezavisno alkil ili aril estar i 3' estar je amino kiselinski estar, gde roditeljski lek može da ima EC50manje od 10 dol5 mikromola. Dalje, 2',3',5'-triestri 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili P-L nukleozida gde (i) sva tri estra su amino kiselinski estri; (ii) sva tri estra su nezavisno alkil ili aril estri; (iii) 2' estar je amino kiselinski estar, 3' estar je amino kiselinski estar i 5' estar je alkil ili aril estar; (iv) 2' estar je amino kiselinski estar, 3' estar je alkil ili aril estar i 5' estar je alkil ili aril estar; (v) 2' estar je alkil ili aril estar, 3' estar je alkil ili aril estar i 5' estar je amino kiselinski estar; (vi) 2' estar je alkil ili aril estar, 3' estar je amino kiselinski estar i 5' estar je amino kiselinski estar; (vii) 2' estar je alkil ili aril estar, 3' estar je amino kiselinski estar i 5' estar je alkil ili aril estar; i (viii) 2' estar je amino kiselinski estar, 3' estar je alkil ili aril estar i 5' estar je amino kiselinski estar; gde roditeljski lek može da ima EC5omanje od 10 do 15 mikromola.

Primeri prolekova ovog pronalaska su 2',3'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetil-citidina (dival-2',6-diMe-L-dC); 2',3'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetiltimidina; 2',3'-L-divalin estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 2',3'-L-divalin estar P-D-2',8-dimetil-guanosina; 2',3'-L-divalin estar P-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; 2',3'-L-divalin estar P-D-2',6-dimethyl-uridina: 2',3'-diacetil estar P-D-2',6-dimetil-citidina; 2',3'-diacetil estar P-D-2',6-dimetil-timidina; 2',3'-diacetil estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 2',3'-diacetil estar P-D-2',8-dimetil-guanosina; 2',3'-diacetil estar p-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; i 2',3'-diestri P-D-2',6-dimetil-(citidina, 5-fluorocitidina, uridina ili timidina) ili 2',3'-diestri p-D-2',8-dimetil-(guanozina, adenozina ili inozina) gde (i) 2' estar je amino kiselinski estar i 3'estar je alkil ili aril estar; (ii) oba estra su amino kiselinski estri; (iii) oba estra su nezavisno alkil ili aril estri; ili (iv) 2' estar je alkil ili aril estar i 3'-estar je amino kiselinski estar.

Dodatni primeri prolekova ovog pronalaska su 2',3',5'-L-trivalin estar P-D-2',6-dimetil-citidina (trival-2',6-diMe-L-dC); 2',3',5'-L-trivalin estar P-D-2',6-dimetiltimidina; 2',3',5'-L-trivalin estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 2',3',5'-L-trivalin estar P-D-2',8-dimetil-guanosina; 2',3',5'-L-trivalin estar P-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; 2',3',5'-L-trivalin estar p-D-2',6-dimethyl-uridina; 2',3',5'-triacetil estar p-D-2',6-dimetil-citidina; 2',3',5'-triacetil estar P-D-2',6-dimetil-timidina; 2',3',5'-triacetil estar P-D-2',8-dimetil-adenosina; 2',3',5'-triacetil estar p-D-2',8-dimetil-guanosina; 2',3',5'-triacetil estar p-D-2',6-dimetil-5-fluoro-citidina; i 2',3',5'-triestri P-D-2',6-dimetil-(citidina, 5-fluorocitidina, uridina ili timidina) gde (i) sva tri estra su amino kiselinski estri; (ii) sva tri estra su nezavisno alkil ili aril estri; (iii) 2' estar je amino kiselinski estar, 3' estar je amino kiselinski estar i 5' estar je alkil ili aril estar; (iv) 2' estar je amino kiselinski estar, 3' estar je alkil ili aril estar i 5' estar je alkil ili aril estar; (v) 2' estar je alkil ili aril estar, 3' estar je alkil ili aril estar i 5' estar je amino kiselinski estar; (vi) 2' estar je alkil ili aril estar, 3' estar je amino kiselinski estar i 5' estar je amino kiselinski estar; (vii) 2' estar je alkil ili aril estar, 3' estar je amino kiselinski estar i 5' estar je alkil ili aril estar; i (viii) 2' estar je amino kiselinski estar, 3' estar je alkil ili aril estar i 5' estar je amino kiselinski estar.

U prvom glavnom obliku je opisano jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prolek, stereoizomer, tautomer ili polimorf, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (I):

ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat); pravi lanci, razgranati ili ciklični alkili (uključujući niže alkile); acil (uključujući niži acil); CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkil, CO-ariloksialkil, COsubstituisani aril, sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; i amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su sposobne da obezbede jedinjenje gde su R1, R<2>i/ili R<3>nezavisno H ili fosfat, na primer kada se dajuin vivo;gde u jednom obliku R<2>i/ili R<3>nije fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosfat ili stabilizovan fosfat prolek);

Y' je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, CN,OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<4>;

X<1>je pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<5>; i

X<2>je H, pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<5>; i gde je svaki Y<3>nezavisno H, F, Cl, Br ili I;

svaki R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil), alkil, (uključujući, ali nije ograničeno na metil, etil, propil i ciklopropil), niži alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil.

U ovde opisanim oblicima, R<1>, R<2>i/ili R<3>mogu biti farmaceutski prihvatljive lazeće grupe koje su sposobne da da obezbede jedinjenje u kome su R<1>, R<2>i/ili R<3>nezavisno H ili fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosfat), na primer kada se administrirajuin vivo.

U drugom glavnom oblikuje opisano jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prolek, stereoizomer, tautomer ili polimorf, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (II):

ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, proleka, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

R<1>, R2,R3,R4,R5, Y\ Y<3>, X<1>i X<2>su kao što su definisani ranije.

U trećem glavnom obliku su opisana jedinjenja Formule (III), (IV) ili (V), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (III), (IV) ili (V):

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: Baza je selektovana iz grupe koja se sastoji od

R<1>, R<2>,<R3,><R4>i R<5>su kao stoje definisano ranije;

W\W<2>, W<3>i W<4>su nezavisno N, CH, CF, Cl, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(0)NH2, CC(0)NHR<4>, CC(0)N(R<4>)2, CC(0)OH, CC(0)OR<4>ili CX<3>;

svaki W<*>je nezavisno O, S, NH ili NR<4>;

X je O, S, S02, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; X*jeCH, CF, CY3ili CR4;

X<2>je H, pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR5;

svaki X<3>je nezavisno pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, N3, CN, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, - C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, OH, OR<4>, -O(acil), -0(niži acil),

-O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), -S(niži acil), - S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), hlor, brom, fluor, jod, NH2, - NH(niži alkil), -NR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), - NH(cikloalkil), -N(acil)2; svaki Y je nezavisno selektovan iz grupe koja se sastoji od H, opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)3, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)inCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, i (CH2)mCONHR; gde, R je H, alkil ili acil; Y' je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, CN,OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<4>; svaki Y3 je nezavisno H, F, Cl, Br ili J; gde za Bazu (B), W<4>ne može biti CH, ako W\ W<2>i W<3>su N; gde za Baze (E), (F), (K), (L), (W) i (X), W<4>ne može biti CH, ako V/1 je N; svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, - CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, - CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), - C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2ili cijano;

svaki R7 je nezavisno OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3 CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil,

haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), opcionalno supstituisani heteroaril (pretežno 3-7-očlani heteroaromatični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, - CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -

(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil),-(CH2)mC(0)SH,-(CH2)mC(0)SR<4>,

(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), - C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), - C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), -0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), - O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalil), -S(acil), -S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalil), N02, NH2, NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, - NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo (fluor, hlor, brom, jod);

alternativno, R<6>i R<7>mogu zajedno formirati ciklo jedinjenje selektovano iz grupe koja se sastoji od opcionalno supstituisanog karbociklusa (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten) ili opcionalno supstituisanog heterociklusa (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N); i

svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2.

U četvrtom glavnom obliku su opisana jedinjenja Formule (VI) ili (VII), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili (VII):

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: Baza,R<1>,R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, Y, Y\ Y<2>, Y<3>, W', W<2>, W<3>, W<4>, W\ X, X<*>, X<1>, X2 i X<3>su kao što su definisani ranije; gde, u jednom obliku, R<8>u Formuli (VI) je-OH ili NH2samo kada je X ugljenik; i gde; svaki R<8>i R11 su nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, - CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, cijano, NH-acil ili N(acil)2; svaki R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), opcionalno supstituisani heteroaril (pretežno 3-7-očlani heteroaromatični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR4, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, - CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, - (CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, - (CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo (fluor, hlor, brom, jod);

svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; i

alternativno, R<6>iR1<0>, R<7>i R<9>, R<8>i R<7>ili R<9>i R11 mogu zajedno formirati premošćeno jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N); ili

alternativno, R<6>i R<7>iliR9i R<10>mogu zajedno da formiraju ciklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N).

U petom glavnom obliku su opisana jedinjenja Formule (VIII), (IX) ili (X), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VIII), (IX) ili (X):

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, X, Y<3>i X<*>su kao što su definisani ranije;

Baza<*>je purinska ili pirimidinska baza kao što je definisano u tekstu:

svaki R<12>je nezavisno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, supstituisani alkenil, haloalkenil (ali ne Br-vinil), supstituisani alkinil, haloalkinil, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>,

-CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -

(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -

(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil),;

svaki R<13>je nezavisno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, supstituisani alkenil,

haloalkenil (ali ne Br-vinil), supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), opcionalno supstituisani heteroaril (pretežno 3-7-očlani heteroaromatični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -

(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil),

-(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R4)2, -

(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, - C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -0(R<4>), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), -S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(alkenil), - NH(alkinil), NH(aralkil), -NH(cikloalkil), SCN, OCN, NCO ili fluor;

alternativno,R12i R<13>mogu zajedno da formiraju ciklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N); i

svako m je nezavisno 0, 1 ili 2.

U šestom glavnom obliku su opisana jedinjenja Formule (XI) ili (XII), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XI) ili (XII):

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

alternativno, Baza* je zamenjena Bazom u Formulama (XI) ili (XII); i

Baza, Baza<*>, R, R<1>, R<2>, R12,R13,Y,Y<]>, Y<2>,<Y3,>W<*>, W<]>, W<2>, W<3>, W<4>, X, X*, X1, X<2>i X<3>su kao što su definisani ranije;

gde, u jednom obliku, R<8>u Formuli (XI) je -OH ili NH2samo kada je X ugljenik;

i gde;

svaki R<8>i R11 su nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, - CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, - CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -

(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -

(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2,

-C(0)N(niži alkil)2, cijano, NH-acil ili N(acil)2; svaki R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), opcionalno supstituisani heteroaril (pretežno 3-7-očlani heteroaromatični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, - CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, - (CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, - (CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)raC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo (fluor, hlor, brom, jod);

svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; i

alternativno, R<8>iR13, R<9>i R<13>, R<9>i R11 ili R<10>iR12mogu zajedno formirati premošćeno jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N); ili

alternativno, R<12>i R<13>ili R<9>i R<10>mogu zajedno formirati policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N).

U posebnom aspektu pronalaska su opisana jedinjenja Formule (XI) ili (XII), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XI) ili (XII):

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: R<3>je selektovan iz grupe koja sadrži H; mono-, di-, i tri-fosfat ili stabilizovani fosfat prolek; acil; sulfonat estar; opcionalno supstituisani alkil sulfonil; opcionalno supstituisani arilsulfonil; lipid; amino kiselinu; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; i farmaceutski prihvatljivu odlazeću grupu koja je sposobna da, kada se administrirain vivo,obezbedi jedinjenje gde je R<3>nezavisno H ili mono-, di- ili trifosfat;

X" je selektovan iz grupe koja sadrži jedan ili više O, S, SO, S02, N, NH, NR i CH2, gde bilo koji od pomenutih može biti opcionalno supstituisan i može biti različito pozicioniran tako da formira 3-7-očlani prsten;

R je H, alkil ili acil;i

B označava policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N).

Baza je selektovana iz grupe koja sadrži:

gde:

R', R" i R'" su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

m je 0 ili 1;

Wje C-R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2, ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

Q3, Q4, Q5i Q6su nezavisno N ili CH; i

i njihovi tautomerični oblici.

U drugom posebnom aspektu pronalaska su opisana jedinjenja Formule (XV), (XVI) ili (XVII), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XV), (XVI) ili (XVII):

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: G i E su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, CH2CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)mCONHR i N-acil;

m je 0 ili 1;

Rje H, alkil ili acil;i

R', R" i R"\ R"" i R<3>i Baza su kao što je definisano za Formulu (XIII).

Alternativno, za jedinjenje Formule (XVII), najviše jedan od G i E može biti i vodonik.

U trećem posebnom aspektu pronalaska je opisano jedinjenje Formule (XVIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XVIII):

ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

M je selektovano iz grupe koja sadrži S, SO i S02; i

R', R" i R"\ R"" i R<3>i Baza su kao stoje definisano za Formulu (XIII).

U četvrtom posebnom aspektu pronalaska su opisana jedinjenja Formule (XIX), (XX), (XXI), (XXII) ili (XXIII), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusima, što podrazumeva administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XIX), (XX), (XXI), (XXII) ili

(XXIII) :

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: A je selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)3, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, i (CH2)mCONHR;

Y je selektovano iz grupe koja sadrži H, opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)3, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)m<C>ONR2, i (CH2)mCONHR;

X je selektovano iz grupe koja sadrži -OH, opcionalno supstituisani alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aril, -O-aralkil, -O-cikloalkil-, O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, N-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aril, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aril, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2),„COOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)m<C>ONR2,

(CH2)mCONHR, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklični, i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno, kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; m je 0 ili 1;

R je H, alkil ili acil;

R3je selektovan iz grupe koja sadrži H; mono-, di- i tri-fosfat ili stabilizovani fosfat prolek; supstituisani ili nesupstituisani alkil; acil; sulfonat estar; opcionalno supstituisani alkil sulfonil; opcionalno supstituisani aril sulfonil; lipid; amino kiselinu; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; i farmaceutski prihvatljivu odlazeću grupu koja je sposobna da, kada se dajein vivo,da obezbedi jedinjenje u kome je R3nezavisno H ili mono-, di- ili tri-fosfat; i

Baza je ne-prirodna baza selektovana iz grupe:

gde:

R\ R", R"' i R"" su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)raN02i (CH2)mCONH2;

m je 0 ili 1;

Wje C- R" iliN;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R""; i

Ch,Qa, Qs iQć su nezavisno N ili CH;

pod uslovom da u bazama (g) i (i), R' i R"" nisu H, OH ili NH2; i Q, T, V, Q2, Q5i Q6nisu N.

U jednom obliku, amino kiselinski ostatak je formule C(0)C(R")(R<12>)(NR<13>R<14>), gde:

R11 je bočni lanac amino kiseline u kojoj, kao u prolinu, R<n>može opcionalno biti vezan sa R<13>da bi formirali prstenastu strukturu; ili alternativno, R11 je alkil, aril, heteroaril ili heterociklični deo;

R12 je vodonik, alkil (uključujući niži alkil) ili aril; i

R<13>i R<14>su nezavisno vodonik, acil (uključujući acil derivate vezane za R11) ili alkil (uključujući, ali nije ograničeno na, metil, etil propil i ciklopropil).

U drugom poželjnom obliku, bar jedan od R<2>i R<3>je amino kiselinski ostatak, pretežno L-valinil.

P-D i P-L nukleozidi ovog pronalaska mogu inhibirati aktivnostFlaviridaepolimeraze. Sposobnost nukleozida da inhibiraju aktivnostFlaviridaepolimeraze se može posmatratiin vitro,u skladu sa skrining postupcima iznetim u tekstu. Jednim od njih se može brzo odrediti spektar aktivnosti ispitivanjem jedinjenja u esejima opisanim u tekstu, ili drugim potvrdnim esejima.

U jednom obliku, delovanjeanti- Flaviridaejedinjenja je određeno prema koncentraciji jedinjenja potrebnog da smanji broj plakova virusain vitro,u skladu sa postupcima opisanim u tekstu, za 50% (t.j. EC50jedinjenja). U poželjnim oblicima, roditeljsko prolek jedinjenje pokazuje EC50manje od 25, 15, 10 5 ili 1 mikromol. U poželjnim oblicima jedinjenje pokazuje EC50manje od 15 ili 10 mikromola, kada se određuje prema polimeraza eseju opisanom u Ferrarietal.,ALof Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishiiet al, Hepatology,29:1227-1235,1999;Lohmann et al, AL ofBio. Cheni., 274:10807-10815, 301999; or Yamashitaet al, AL of Bio. Chem.,273:15479-15486, 1998.

U drugom obliku je prikazana kombinovana i/ili naizmenična terapija. U kombinovanoj terapiji, efektivne doze dva ili više sredstava se daju zajedno, dok se kod naizmenične terapije, efektivne doze svakog sredstva daju po redu. Doziranje će zavisiti od apsorpcije inaktivacije i ekskrecije leka, kao i od drugih poznatih faktora. Poznato je da doziranje takođe zavisi od ozbiljnosti stanja koje se leči. Razumljivo je da se za svaki posebni subjekt, doziranje i raspored davanja leka podešava vremenom prema individualnim potrebama i profesionalnoj proceni osoba koje ga administriraju, ili nadgledaju administriranje.

Pronalazak prikazuje kombinacije najmanje dva od ovde opisanih prolekova. Dalje se prikazuje najmanje jedan od opisanih 2' i 3'-prolekova u kombinaciji ili alternaciji (naizmenično) sa drugim nukleozidom koji pokazuje aktivnost protivFlaviridae,uključujući, ali nije ograničeno na roditeljski lek bilo kog proleka opisanog ovde, t.j. p-D-2',6-dimetil-citidin, p-D-2',6-dimetil-timidin, p-D-2',8-dimetil-adenozin, P-D-2',8-dimetil-guanozin, P-D-2',6-dimetil-5-fluorocitidin i/ili P-D-2',6-dimetil—uridin. Alternativno, 2' ili 3'-prolekovi se mogu administrirati u kombinaciji ili alternaciji sa drugimanti- Flaviridaesredstvima koja pokazuju EC50manje od 10 do 15 mikromola, ili sa njihovim prolekovima ili farmaceutski prihvatljivim solima.

Brojni su primeri antivirusnih sredstava koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima opisanim ovde: (1) interferon i/ili ribavirin; (2) Supstrat-bazirani NS3 proteaza inhibitori; (3) Ne-supstrat-bazirani proteaza inhibitori; (4) Tiazolidin derivati; (5) Tiazolidini i benzanilidi; (6) fenan-trenehinon; (7) NS3 inhibitori; (8) HCV helikaza inhibitori; (9) polimeraza inhibitori, uključujući RNK-zavisne RNK-polimeraza inhibitore; (10) Antisens oligodeoksinukleotidi; (11) Inhibitori IRES-zavisne translacije; (12) Nukleaza-rezistentni ribozimi; i (13) druga jedinjenja koja pokazuju aktivnost protiv flavirida. Pronalazak dalje prikazuje administriranje proleka u kombinaciji ili alternaciji sa imunim modulatorima ili drugim farmaceutski prihvatljivim modifikatorima virusne replikacije, uključujući biološke materije, kao što su proteini, peptidi, oligonikleotidi ili gama globulini, uključujući, ali nije ograničeno na interferon, onterleukin ili antisens oligonukleotide gena koji određuju ili regulišuFlaviridaereplikaciju.

Naročito, sadašnji pronalazak prikazuje sledeće:

(a) jedinjenje Formule (XIII) - (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi; (b) farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule (XIII) - (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem; (c) farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule (XIII) - (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, zajedno sa jednim ili više efikasnih antivirusnih sredstava, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem; (d) farmaceutske kompozicije za lečenjeFlaviridaeinfekcije domaćina, koje uključuju jedinjenje Formule (I) - (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem; (e) farmaceutske kompozicije za lečenjeFlaviridaeinfekcije domaćina, koje uključuju jedinjenje Formule (I) - (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, zajedno sa jednim ili više efikasnih antivirusnih sredstava, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem; (f) postupci za lečenjeFlaviridaeinfekcije domaćina uključuju jedinjenje Formule (I) - (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem; (g) postupci za lečenjeFlaviridaeinfekcije domaćina uključuju jedinjenje Formule (I) - (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, zajedno sa jednim ili više efikasnih antivirusnih sredstava, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem; (h) upotreba jedinjenja Formule (I) - (XXIII), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem, za lečenjeFlaviridaeinfekcije domaćina; (i) upotreba jedinjenja Formule (I) - (XXIII), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, zajedno sa jednim ili više efikasnih antivirusnih sredstava, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem, za lečenjeFlaviridaeinfekcije domaćina; (j) upotreba jedinjenja Formule (I) - (XXIII), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem, u izradi medikamenata za lečenjeFlaviridaeinfekcije domaćina; i (k) upotreba jedinjenja Formule (I) - (XXIII), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, zajedno sa jednim ili više efikasnih antivirusnih sredstava, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili rastvaračem, u izradi medikamenata za lečenjeFlaviridaeinfekcije domaćina: U alternativnom obliku, roditeljska nukleozid jedinjenja bilo kog od 2'- ili 3'-prolekova (tj., nukleozida bez 2'- ili 3'- cepljivih delova) su obezbeđena za lečenjeFlaviridaeinfekcije, naročito hepatitisa C.

Kratak opis figura

Figura 1 prikazuje strukturu različitih primera nukleozida sadašnjeg pronalaska, kao i drugih poznatih nukleozida, naročito FIAU i ribavirina. Figura 2 prikazuje primere koraka uključenih u esterifikaciju 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili p-L nukleozida da bi se dobio 2'-prolek. Iste opšte procedure se mogu iskoristiti za dobijanje 3'-proleka selektivnom zaštitom 2' i 5'-hidroksilne grupe ili zaštitom 2', 3' i 5'-hidroksilne grupe i selektivnom deprotekcijom 3'-hidroksilne grupe. Figura 3 prikazuje primere koraka uključenih u esterifikaciju 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih p-D ili P-L nukleozida da bi se dobio 3'-prolek. Figura 4 prikazuje primere koraka uključenih u esterifikaciju 1', 2', 3' ili 4'-razgranatih P-D ili p-L nukleozida da bi se dobio 2', 3'-prolek.

Detaljan opis pronalaska

Pronalazak koji je opisan ovde je jedinjenje, postupak i kompozicija za lečenjeFlaviridaeinfekcije kod ljudi i domaćih životinja. Postupak uključuje administraciju efektivnih količina 2'-ili 3'- proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih (3-D ili p-L nukleozida koji su opisani ovde, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, derivata ili prolekova, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Jedinjenje ovog pronalaska ima antivirusnu (t.j., anti-HCV) aktivnost, ili se metaboliše do jedinjenja koje ima takvu aktivnost. HCV je članFlaviridaefamilije. HCV je smešten u novu monotipsku vrstu , hepativirus. Zbog toga, u jednom obliku, HCV predstavljaFlaviridae.U alternativnom obliku,Flaviridaese odnosi na flavivirus ili pestivirus.

2'- ili 3'- prolekovi 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida su acil derivati sekundarnog ili tercijarnog alkohola alfa na sekundarnom ili tercijarnom ugljeniku. Pogodnim prostornim ometanjem ovih prolekova preko 5'-prolekova, acil derivata primarnog alkohola, ovi prolekovi različito menjaju biološke osobine molekulain vivo.Otkriveno je da 2'- ili 3'- prolekovi 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida mogu predstavljati lek sa povećanim polu životom i poboljšanim farmakokinetičkim profilom.

2'- ili 3'- prolekovi u poželjnom obliku su acil grupa podložna cepanju, i naročito, amino kiselinski deo, pripremljen od bilo koje prirodne ili sintetičke a, p, y ili 5 amino kiseline, uključujući, ali nije ograničeno na glicin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenilalanin, triptofan, prolin, serin, treonin, cistein, tirozin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lizin, arginin i histidin. U poželjnom obliku, amino kiselina je L-konfiguracije. Alternativno, amino kiselina može biti derivat alanila, valinila, leucinil, isoleucinila, prolinila, fenilalaninila, triptofanila, metioninila, glicinila, serinila, treoninila, cisteinila, tirosinila, asparaginila, glutaminila, aspartoila, glutaroila, lizinila, argininila, histidinila, P-alanila, P-valinila,0-leucinila, P-isoleucinila, p-prolinila, P-fenilalaninila, P-triptofanila, P-metioninila, P-glicinila, p~ serinila, p-treoninila, P-cisteinila, R-tirosinila, P-asparaginila, P-glutaminila, P-aspartoila, P-glutaroila, P-lisinila, P-argininila ili P-histidinila. U posebnom obliku, deo je valin estar. Naročito poželjno jedinjenje je 3'-valin estar 2',6-dimetil-ribocitidina.

Oralna bioraspoloživost 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili p-L nukleozida kao neutralne baze i soli HC1 je niska kod pacova i ne-humanih primata. Otkriveno je da postoji značajna kompeticija 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida sa drugim nukleozidima ili analozima nukleozida, za apsorpciju ili transport iz gastrointestinalnog trakta i kompeticija drugih nukleozida ili analoga nukleozida za apsopciju sa 1', 2', 3', 4'- razgranatim p-D ili p-L nukleozidima. U nameri da se poboljša oralna bioraspoloživost i smanji potencijal prema lek-lek interakciji, 2'- ili 3'- prolekovi 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida su napravljeni sa većom oralnom bioraspoloživosti od roditeljskih molekula, i sa smanjenim efektom drugih nukleozida ili analoga nukleozida na bioraspoloživost, kada se koriste u kombinaciji.

2', 3' i/ili 5'-mono, di ili trivalin estar 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida ima veću oralnu bioraspoloživost nego roditeljski 1', 2', 3', 4'- razgranati P-D ili P-L nukleozidi i

smanjenu interakciju sa drugim nukleozidima ili analozima nukleozida, kada se koriste u kombinaciji, u poređenju sa 1', 2', 3', 4'- razgranatim P-D ili P-L nukleozidima.

2', 3' i/ili 5'-mono, di ili trivalin estar 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida se može konvertovati u roditeljski 1', 2', 3', 4'- razgranati P-D ili P-L nukleozid kroz de-esterifikaciju u gastrointestinalnoj mukozi, krvi ili jetri. 2', 3' i/ili 5'-mono, di ili trivalin estar 1', 2', 3', 4'-razgranatih P-D ili p-L nukleozida se može aktivno transportovati kroz gastrointestinalni lumen u krvotok, posle oralnog davanja, amino kiselinskim transporterom u mukozi gastrointestinalnog trakta. Ovo govori o povećanoj oralnoj bioraspoloživosti u poređenju sa roditeljskim 1', 2', 3', 4'- razgranatim p-D ili P-L nukleozidima koji se transportuju primarno nukleozid transporterima. Smanjena je kompeticija za preuzimanje 2', 3' i/ili 5'-mono, di ili trivalin estra 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida sa drugim nukleozidima ili analozima nukleozida, koji se transportuju nukleozid transporterima, ali ne amino kiselinskim transporterom. Dok se parcijalna de-esterifikacija di ili trivalin estra 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida dešava pre kompletne apsorpcije, mono ili divalin estri se kontinuirano apsorbuju pomoću amino kiselinskih transportera. Prema tome, željeni ishod bolje apsorpcije ili biraspoloživosti, i smanjena kompeticija sa drugim nukleozidima ili analozima nukleozida za preuzimanje u krvotok može biti uspostavljena.

Ukratko, sadašnji pronalazak uključuje sledeće:

(a) 2' i/ili 3'-prolek 1', 2', 3', 4'- razgranatih p-D ili P-L nukleozida, kao što je opisano ovde, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije; (b) 2' i/ili 3'-prolek 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili p-L nukleozida, kao što je opisano ovde, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije za upotrebu u lečenju i/ili profilaksiFlaviridaeinfekcija, naročito kod pojedinaca sa dijagnozomFlaviridaeinfekcije, ili sa rizikom od infekcije hepatitisom C; (c) 2' i/ili 3'-prolek 1', 2', 3', 4'- razgranatih p-D ili p-L nukleozida, kao što je opisano ovde, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije opisane ovde, supstancijalno u odsustvu suprotnih enantiomera opisanih nukleozida, ili supstancijalno izolovane iz druguh hemijskih entiteta: (d) procesi za pripremanje 2' i/ili 3'-prolekova 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili p-L nukleozida, kao što je opisano detaljnije u daljem tekstu; (e) farmaceutske formulacije koje uključuju 2' i/ili 3'-prolek 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida, i njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i rastvaračima; (f) farmaceutske formulacije koje uključuju 2' i/ili 3'-prolek 1', 2', 3', 4'- razgranatih (3-D ili P-L nukleozida, i njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa jednim ili više efektivnih anti-HCV agenasa, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i rastvaračima; (g) farmaceutske formulacije koje uključuju 2' i/ili 3'-prolek 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili p-L nukleozida, i njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa roditeljskim ili različitim 1', 2', 3', 4'- razgranatim P-D ili P-L nukleozidima, opcionalno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i rastvaračima; (h) postupak za lečenje i/ili profilaksu domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji podrazumeva administraciju efektivnih količina 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija; (i) postupak za lečenje i/ili profilaksu domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji podrazumeva administraciju efektivnih količina 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili p-L nukleozida, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija u kombinaciji i/ili alternaciji sa jednim ili više efektivnih anti-HCV agenasa; (j) postupak za lečenje i/ili profilaksu domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji podrazumeva administraciju efektivnih količina 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija sa roditeljskim ili različitim1', 2\ T, 4'-razgranatim P-D ili P-L nukleozidima; (k) postupak za lečenje i/ili profilaksu domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji podrazumeva administraciju efektivnih količina 2' i/ili 3'-proleka p-2'-D-metil-citidina, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija; (1) postupak za lečenje i/ili profilaksu domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji podrazumeva administraciju efektivnih količina 2'-valil ili acetil estra P-2'-D-metil-citidina, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija; (m) upotrebu 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida, i njegove farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (n) upotrebu 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili p-L nukleozida, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija u kombinaciji i/ili alternaciji sa jednim ili više efektivnih anti-HCV agenasa za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (o) upotrebu 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili p-L nukleozida, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija sa roditeljskim ili različitim 1', 2', 3', 4'-razgranatim P-D ili P-L nukleozidima za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (p) upotrebu 2' i/ili 3'-proleka P-2'-D-metil-citidina, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (q) upotrebu 3'-valil ili acetil estra P-2'-D-metil-citidina, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (r) upotrebu 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih p-D ili P-L nukleozida, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija u izradi medikamenata za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (s) upotrebu 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija u kombinaciji i/ili alternaciji sa jednim ili više efektivnih anti-HCV agenasa za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (t) upotrebu 2' i/ili 3'-proleka 1', 2', 3', 4'- razgranatih P-D ili P-L nukleozida, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija sa roditeljskim ili različitim 1', 2', 3', 4'-razgranatim P-D ili P-L nukleozidima u izradi medikamenata za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (u) upotrebu 2' i/ili 3'-proleka P-2'-D-metil-citidina, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija u izradi medikamenata za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina; (v) upotrebu 2'-valil ili acetil estra p-2'-D-metil-citidina, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija u izradi medikamenata za lečenje i/ili profilaksuFlaviridaeinfekcija kod domaćina;

Flaviridaeuključene u razmatranje ovog pronalaska su opisane šire uFields Virology,Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 31, 1996. U posebnom obliku pronalaska, podFlaviridae- mase podrazumeva HCV. U alternativnom obliku pronalaska, podFlaviridae- mase podrazumeva flavivirus ili pestivirus. Specifični flavivirusi uključuju, bez ograničenja: Absettarov, Alfuy, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Carey Island, Dakar bat, Denga 1, Denga 2, Denga 3, Denga 4, Edge Hill, Entebbe bat, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, Israelsko turski meningoencefalitis, Japanski encefalitis, Jugra, Jutiapa, Kadam, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, Kyasanur Forest disease, Langat, Louping ili, Meaban, Modoc, Montana myotis leukoencephalitis, Murray valley encephalitis, Naranjal, Negishi, Ntaya, Omska hemoragična groznica, Phnom-Penh bat, Powassan, Rio Bravo, Ročio, Royal Farm, Ruski prolećno letnji encefalitis, Saboya, St. Louis encefalitis, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondvveni, Stratford, Tembusu, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsbron, West Nile, Yaounde, Žuta groznica, i Zika.

Pestivirusi uključeni u razmatranje ovog pronalaska su opisani šire uFields Virology,Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 31, 1996. Specifični pestivirusi uključuju, bez ograničenja: goveđi dijareja virus

("BVDV"), obični svinjski virus groznice ("CSFV", takođenazvan i svinjski kolera virus), i virus graničnog oboljenja ("BDV").

I. Aktivna jedinjenja

U prvom glavnom obliku su opisani, jedinjenje Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (I):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde: R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat); pravi lanci, razgranati ili ciklični alkili (uključujući niže alkile); acil (uključujući niži acil); CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkiI, CO-ariloksialkil, COsubstituisani aril, sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; i amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje, kada se dajuin vivo,su sposobne da obezbede jedinjenje gde su R<1>, R<2>i/ili R<3>nezavisno, H ili fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat); gde u jednom obliku R<2>i/ili R<3>nisu fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek);

gde bar jedan od R<2>i R<3>nije vodonik;

Y' je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<4>;

X<1>je pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COON, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COOalkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<5>;

X<2>je H, pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COON, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COOalkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<5>; i

gde je svaki Y<3>nezavisno H, F, Cl, Br ili J;

svaki R<4>i R<5>je nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil), alkil (uključujući, ali nije ograničeno na metil, etil, propil i ciklopropil), niži alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil.

U poželjnom subobliku su opisani, jedinjenje Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: R<1>je H ili fosfat (pretežno H);

R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat, acil ili amino kiselinski ostatak, gde je bar jedan od R<2>i R<3>acil ili amino kiselinski ostatak;

X<1>je CH3, CF3ili CH2CH3;

X2jeHili NH2; i

Y je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, NH2ili OH.

U drugom glavnom obliku su opisani, jedinjenje Formule (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (II):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde:

R<1>, R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, Y\ Y<3>, X<1>i X<2>su kao što je definisano ranije.

U poželjnom subobliku su opisani, jedinjenje Formule (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (II) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: R<1>je H ili fosfat (pretežno H);

R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat, acil ili amino kiselinski ostatak, gde je bar jedan od R<2>i R<3>acil ili amino kiselinski ostatak;

X<1>je CH3, CF3ili CH2CH3;

X2jeHF, Cl, Br, J, ili CH3; i

Y je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, NH2ili OH.

U trećem glavnom obliku su opisani, jedinjenje Formule (III), (IV) ili (V) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (III), (IV) ili (V):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, gde: R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, Y, Y<*>i X<2>su kao što je definisano ranije;

Baza je selektovan a od:

svaki W\ W<2>, W<3>i W4 je nezavisno N, CH, CF, Cl, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(0)NH2, CC(0)NHR<4>, CC(0)OH, CC(0)OR<4>ili CX<3>; svaki W* je nezavisno O, S, NH ili NR<4>; gde za Bazu (B), W<4>ne može biti CH ako su W\ W<2>i W<3>, N; gde za bazu (E), (F), (K), (L), (W) i (X), W<4>ne može biti CH ako je W\ N; X je O, S, S02, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; X*jeCH, CF, CY3 ili CR4; svaki X3 je nezavisno pravi lanac, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, N3, CN, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, OH, OR<4>, -O(acil), -0(niži acil), - O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), -S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), hlor, brom, fluor, jod, NH2, -NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), - NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2; svaki Y2 je nezavisno O, S, NH ili NR<4>; svaki Y<3>je nezavisno H, F, Cl, Br ili J; svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, - CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, '-CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, - C(0)N(niži alkil)2ili cijano;

svaki R7 je nezavisno vodonik, OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), opcionalno supstituisani heteroaril (pretežno 3-7-očlani

heteroaromatični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, - CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -

(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, -

(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -

(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo (fluor, hlor, brom, jod);

alternativno, R<6>i R<7>mogu zajedno formirati policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N); i

svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2.

U prvom podobliku su opisani, jedinjenje Formule (III), (IV) ili (V) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (III), (IV), (V) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: R<1>je H ili fosfat (pretežno H);

R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat, acil ili amino kiselinski ostatak, gde je bar jedan od R<2>i R<3>amino kiselinski ostatak;

W<4>jeCX<3>;

X3jeCH3, CF3 ili CH2CH3;

R6 je alkil; i

XjeO, S, S02 ili CH2.

U drugom podobliku su opisani, jedinjenje Formule (III), (IV) ili (V) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (III), (IV), (V) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: R<1>je H ili fosfat (pretežno H);

R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat, acil ili amino kiselinski ostatak, gde je bar jedan od R<2>i R<3>amino kiselinski ostatak;

W<4>jeCX<3>;

X3jeCH3, CF3 iliCH2CH3;

R6 je alkil; i

XjeO, S, S02 ili CH2.

U trećem podobliku su opisani, jedinjenje Formule (III), (IV) ili (V) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (III), (IV), (V) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: R1 je H ili fosfat (pretežno H);

R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat, acil ili amino kiselinski ostatak, gde je bar jedan od R<2>i R<3>amino kiselinski ostatak;

W<4>jeCX<3>;

X3jeCH3, CF3 ili CH2CH3;

R6 je alkil; i

XjeO.

U još poželjnijem podobliku je opisano jedinjenje Formule (IV(a)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (IV(a)):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde: Baza je kao što je definisano ovde; opcionalno supstituisana aminom ili ciklopropilom (t.j., 2-amino, 2,6-diamino ili ciklopropil guanozin);

R7 je halo (F, Cl, Br ili J), pretežno F;

R<1>je H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat ili stabilizovani fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje, kada se dajuin vivo,su sposobne da obezbede jedinjenje gde su R<1>ili R<2>nezavisno H ili fosfat. U jednom obliku R nije fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovani fosfat prolek), i

R<2>je fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat ili stabilizovani fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje, kada se dajuin vivo,su sposobne da obezbede jedinjenje gde su R<1>ili R2 nezavisno H ili fosfat. U jednom obliku R nije fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovani fosfat prolek).

U četvrtom glavnom obliku su opisani, jedinjenje Formule (VI) ili (VII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma.,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili (VII):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde: Baza, R, R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, Y,Y',Y2, Y<3>, W\ W\ W<2>, W<3>, W<4>, X, X<*>,X1, X<2>i X<3>su kao što su definisani ranije; gde, u jednom obliku, R<8>u Formuli (VI) je -OH ili NH2samo kada je X ugljenik; i gde; svaki R<8>i R11 su nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, - CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, - CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)raC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), alkyl), -(CH2)raC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, cijano, NH-acil ili N(acil)2; svaki R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CII2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), opcionalno supstituisani heteroaril (pretežno 3-7-očlani heteroaromatični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, - CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, - (CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, - (CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)raC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, - C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo (fluor, hlor, brom, jod);

svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; i

alternativno, R<6>i R<10>, R<7><i>R<9>, R<8>i R<7>ili R<9>i R11 mogu zajedno formirati premošćeno jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani

karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N); ili

alternativno, R<6>i R<7>ili R<9>i R<10>mogu zajedno formirati policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N).

U posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

XjeO, S, SO ili S02; i/ili

■ svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CII2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>; i/ili ■ svaki R<7>je nezavisno -OH, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkiI, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili ■ svaki R<9>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -OH, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2,

(CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili

■ svaki R<10>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (C<H>2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili

svakiR8 i R<1>' je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C-R" iliN;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Ch,Qa,Qs i Qć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U posebno poželjnom alternativnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

XjeO, S, SO ili S02; i/ili

■ R<6>i R<7>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili ■ svaki R<9>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -OH,

-O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)raCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili

■ svaki R<10>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili

svaki R<8>i R<1>' je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Q3,Qa, Qsi Qćsu nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U drugom posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma.,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

XjeO, S, SO ili S02; i/ili

■ svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili ■ svaki R<7>je nezavisno -OH, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7 -očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili ■ R<9>i R<10>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili

svaki R<8>i R11 je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)raCONH2;

Wje C- R" ili TM;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Qi, Q4,Qsi Qćsu nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U drugom posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

XjeO, S, SO ili S02; i/ili

■ R<6>i R<7>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili ■ R<9>i R<10>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili

svaki R<8>i R11 je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde :

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)raN02i (CH2)mCONH2;

Wje C- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH, ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

CJ3, Q4,Qsi Qć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

X je CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; i/ili

■ svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (C<H>2)raCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili ■ svaki R<7>je nezavisno -OH, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02Pm, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)raCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili ■ svaki R<9>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -OH,

-O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)raCOOR<4>, (CH2)m<C>ONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili

■ svaki R10 je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)m<C>ON(R<4>)2 ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili

svaki R<8>i R<11>je ne<z>avisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R"' i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

CJ3, Q4, Os i Oć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U posebno poželjnom alternativnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

X je CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; i/ili

■ R<6>i R<7>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili ■ svaki R<9>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -OH,

-O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili

■ svaki R10 je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili

svaki R<8>i R11 je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki mje nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, Rje H, alkil ili acil;

Qi,Q<bQs • Qć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U drugom posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

X je CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; i/ili

■ svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili ■ svaki R<7>je nezavisno -OH, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili

■ R<9>i R<10>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili

svaki R<8>i R11 je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C-R" iliN;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Qi, Q4, Qsi Qć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U drugom posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

X je CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; i/ili

■ R<6>i R<7>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili ■ R<9>i R<10>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili

svaki R<8>i R<1>' je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Q3, Q4, Q5i Qć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VII) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

X<*>je CH, CF, CY<3>ili CR<4>; i/ili

■ svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili ■ svaki R<7>je nezavisno -OH, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstitui sani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili ■ svaki R<9>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -OH,

-O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili

■ svaki R<10>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)m<C>ON(R<4>)2 ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili

svaki R<8>i R<11>je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)raCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki mje nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br -vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Q]i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, Rje H, alkil ili acil;

Q3, Qa, Q>5 i Qć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U posebno poželjnom alternativnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VII) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

X<*>je CH, CF, CY<3>ili CR<4>; i/ili

■ R<6>i R<7>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili ■ svaki R<9>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -OH,

-O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (C<H>2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili

■ svaki R<10>je nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3,

CF2CF3, CH2C02Pm, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>;i/ili

svaki R<8>i R<11>je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)raCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C-R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qji Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Oj*Q4>Q5 i Qćsu nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U drugom posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VII) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

X<*>jeCH,CF, CY<3>ili CR<4>; i/ili

■ svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)raCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>; i/ili ■ svaki R<7>je nezavisno -OH, opcionalno supstituisani niži alkil, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, opcionalno supstituisani cikloalkil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2ili (CH2)mCONHR<4>, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; i/ili ■ R<9>i R<10>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili

svaki R<8>i R11 je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

WjeC- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Oj), Q4, Q5i Qć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U drugom posebno poželjnom obliku su opisani jedinjenje Formule (VII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VII) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:

X je CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; i/ili

■ R<6>i R<7>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili ■ R<9>i R<10>zajedno formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisano 3-7-očlano poli karbociklično ili heterociklično jedinjenje koje ima jedan ili više atoma N, O i/ili S, samih ili u kobinaciji sa drugim; i/ili

svaki R<8>i R11 je nezavisno H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR<4>i N-acil; i/ili

■ svaki m je nezavisno 0 ili 1; i/ili

■ Baza je selektovana od jedne od sledećih:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

Wje C- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH, ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Qi,Qa, Qs i Qćsu nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U prvom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R<1>nezavisno H ili fosfat; (2) R<6>je alkil; (3) R<7>i R<9>su nezavisno, OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, -O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkil amino ili di(niži alkil)amino; (4)R8i R<10>s<u>nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; (5) X je O, S, S02ili CH2; (6) W<4>je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U drugom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma.,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R<1>nezavisno H ili fosfat; (2) R<6>je alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hlor, brom, fluor, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>(4) R<8>i R<10>su nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; (5) X je O, S, S02ili CH2; (6) W4 je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U trećem podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil, alkenil, alkinil, Br -vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hlor, brom, fluor, jod, NO2, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (4) R<8>i R<10>su nezavisno H; (5) X je O, S, S02ili CH2;

(6) W4 jeCX<3>;i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U četvrtom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma.,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil, alkenil, alkinil, Br -vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hlor, brom, fluor, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (4) R<8>i R<10>su nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; (5) Xje O; (6) W4 je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U petom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R<1>nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (4) R<8>i R<10>su nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; (5) X je O, S, S02ili CFt2;

(6) W4 je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U šestom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R nezavisno H ili fosfat; (2) R<6>je alkil; (3)R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (4)R<8>i R<10>su nezavisno H; (5) X je O, S, S02ili CH2; (6) W4 je CX<3>;i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U sedmom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R<1>nezavisno H ili fosfat; (2) R<6>je alkil; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (4) R<8>i R<10>su nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; (5) X je O; (6) W4 je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U osmom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gdc:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R<1>nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hlor, brom, fluor, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (3) R<7>i R<9>su nezavisnoOR<2>;(4) R<8>i R<10>su nezavisno H; (5) X je O, S, S02ili CH2; (6) W<4>je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U devetom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R<1>nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hlor, brom, fluor, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (4) R<8>i R<10>su nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; (5) X je O; (6) W4 je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U desetom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R1 je nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosphat i stabilni fosfat prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonat estar uključujući alkil ili arilalkil sulfonil uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je opisano u definiciji arila datoj u tekstu; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljenihidrat; peptid; holesterol; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su, kada se dajuin vivo,sposobne da obezbede jedinjenje gde je R<1>nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hlor, brom, fluor, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (3) R' iRy su nezavisno OR", alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (4)R<8>i R<10>su nezavisno H; (5) X je O; (6) W4 je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U jedanaestom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma.,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (2) R<6>je alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hlor, brom, fluor, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (4) R<8>i R<10>su nezavisno H; (5) X je O, S, S02ili CH2; (6) W4 je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U dvanaestom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R'je nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (4) R<8>i R<10>su nezavisno H; (5) X je O, S, S02ili CH2; (6) W4 je CX<3>;i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U trinaestom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R'je nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (4)R8i R<10>su nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod;(5) X je O; (6) W<4>je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3ili CH2CH3.

U četrnaestom podobliku su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde:(l) R'je nezavisno H ili fosfat; (2) R6 je alkil; (3) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkilamino, ili di(niži alkil)amino; (4) R<8>i R<10>su nezavisno H; (5) X je O; (6) W4 je CX<3>; i (7) X3 je CH3, CF3 ili CH2CH3.

U još poželjnijim podoblicima su opisani jedinjenje Formule (VI) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VI) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, stereoizomera, tautomera ili polimorfa, gde: (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R6 je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R10su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je 8-metilguanin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R10su vodonik; i (7) X je O; (1) Baza je 6-metilcitozin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i RI0su vodonik; i (7) X je O; (1) Baza je 6-metiltimidin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R10su vodonik; i (7) X je O; (1) Baza je 6-metiluracil; (2) R<1>je vodonik; (3) R6 je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (7) X je O; (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je fosfat; (3) R6 je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (7) X je O; (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R6 je etil;(4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (7) X je O; (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R6 je propil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R10su vodonik; i (7) X je O; (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R6 je butil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R10su vodonik; i(7)Xje O; (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je fosfat; (3) R6 je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (7) X je O; (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je vodonik; (3) Rć je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R10su vodonik; i (7) X je S; (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R6 je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (7) X je S02; (1) Baza je 8-metiladenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R6 je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (7) X je CH2;

U petom glavnom obliku su opisani, jedinjenje Formule (VIII), (IX) ili (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (VIII), (IX) ili (X):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde:R1,R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, Y<3>, X i X' su kao stoje definisano ranije; Baza* je purinska ili pirimidinska baza kao stoje definisano u tekstu; svaki R<12>je nezavisno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, supstituisani alkenil, haloalkenil (ali ne Br-vinil), supstituisani alkinil, haloalkinil, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), - CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, - (CH2)mC(0)0(niŽi alkil), -(CH2)raC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)NH2, - C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2;

svaki R<13>je nezavisno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, supstituisani alkenil, haloalkenil (aki ne Br-vinil), supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), opcionalno supstituisani heteroaril (pretežno 3-7-očlani heteroaromatični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), - CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>,

-CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, CH2C(0)NH(niži alkil), - CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -

(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -

(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2,

-(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), - C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -0(R<4>), - O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), -S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -

S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), SCN, OCN, NCO ili fluor;

alternativno,R12i R<13>mogu zajedno da formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten) ili opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više O, S i/ili N); i

svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2.

U šestom glavnom obliku su opisani, jedinjenje Formule (XI) ili (XII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XI) ili (XII):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde: Baza<*>, R, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>,R5,R12,R1<3>, Y, Y\ Y<2>, Y<3>, W<*>, W',W2, W<3>, W<4>, X, X* i X<3>su kao što su definisani ranije; gde, u jednom obliku, R<8>u Formuli (XI) je -OH ili -NH2samo kada je X ugljenik; i gde; svaki R<8>i R11 su nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, - CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, - CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil),-C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, cijano, NH-acil ili N(acil)2; svaki R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil (uključujući niži alkil), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil (uključujući halogenovani niži alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), opcionalno supstituisani heteroaril (pretežno 3-7-očlani heteroaromatični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, - CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, - (CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, - (CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)raC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo (fluor, hlor, brom, jod);

svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; i

alternativno,R8iR13,R<9>i R<13>, R9 i R11 iliR10i R<12>mogu<z>ajedno formirati premošćeno jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N); ili

alternativno, R12 i R<13>ili R<9>i R<10>mogu zajedno formirati policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten), opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N).

U posebnom aspektu pronalaska su opisani, jedinjenje Formule (XIII) ili (XIV) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XIII) ili (XIV):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde: R3 je selektovano iz grupe koja sadrži H; mono-, di- i tri-fosfate ili stabilizovani fosfat prolek; acil; sulfonat estar; opcionalno supstituisani alkil sulfonil; opcionalno supstituisani arilsulfonil; lipid; amino kiselinu; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; i farmaceutski prihvatljivu odlazeću grupu koja je, kada se administrirain vivo,sposobna da obezbedi jedinjenje u kome je R<3>nezavisno H ili mono-, di- ili trifosfat;

X" je selektovano iz grupe koja sadrži jedan ili više O, S, SO, SO2, N, NH, NR i CH2, gde bilo koji od pomenutih može biti opcionalno supstituisan i različito pšozicioniran tako da formira 3-7-očlani prsten;

R je H, alkil ili acil;

B označava policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus (pretežno 3-7-očlani karbociklični prsten) ili opcionalno supstituisani heterociklus (pretežno 3-7-očlani heterociklični prsten koji ima jedan ili više O, S i/ili N); i Baza je selektovana iz grupe koja sadrži:

i gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

WjeC- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Oji Q2su nezavisno N ili C-R;

gde, R je H, alkil ili acil;

Qi, Q4>Qs i Qć su nezavisno N ili CH; i

njegovi tautomerični oblici.

U drugom posebnom aspektu pronalaska su opisani, jedinjenje Formule (XV), (XVI) ili (XVII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma.,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XV), (XVI) ili (XVII):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde: G i E su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, CH2CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)mCONHR i N-acil;

R je H, alkil ili acil;

m je 0 ili 1; i

R3 je Baza kao što je definisano za formulu (XIII).

Alternativno, za jedinjenje Formule (XVII), najviše jedan od G i E može biti vodonik.

U trećem posebnom aspektu pronalaska su opisani, jedinjenje Formule (XVIII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XVIII):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde:

M je selektovano iz grupe koja sadrži S, SO i S02; i

R<3>je Baza kao što je definisano za formulu (XIII).

U četvrtom posebnom aspektu pronalaska su opisani, jedinjenje Formule (XIX), (XX), (XXI), (XXII) ili (XXIII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (XIX), (XX), (XXI), (XXII) ili (XXIII):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde: A je selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)m<C>ONR2 i (CH2)raCONHR;

R je H, alkil ili acil;

X je selektovan iz grupe koja sadrži -OH, opcionalno supstituisani alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aril, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aril, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aril, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)mCONHR, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji;

M je 0 ili 1;

R<3>je selektovano iz grupe koja sadrži H; mono-, di- i tri-fosfate ili stabilizovani fosfat prolek; acil; sulfonat estar; opcionalno supstituisani alkil sulfonil; opcionalno supstituisani arilsulfonil; lipid; amino kiselinu; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; i farmaceutski prihvatljivu odlazeću grupu koja je, kada se administrirain vivo,sposobna da obezbedi jedinjenje u kome je R<3>nezavisno H ili mono-, di- ili trifosfat; i

Baza je ne-prirodna baza selektovana iz grupe:

gde:

svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2;

m je 0 ili 1;

WjeC- R" ili N;

T i V su nezavisno CH ili N;

Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N;

Qi i Q2su nezavisno N ili C-R;

Q3, Qa, Qs i Qćsu nezavisno N ili CH;

pod uslovom da u bazi (g) i (i), R', R"" nisu H, OH ili NH2; i Q, T, V, Q2, Q5i Q6nisu N.

U drugom poželjnom obliku su opisani, jedinjenje Formule (IX) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, stereoizomeri, tautomeri ili polimorfi, kao i postupak za lečenje domaćina inficiranogFlaviridae- ma,koji uključuje administriranje efektivnih lekovitih količina jedinjenja Formule (IX):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, stereoizomere, tautomere ili polimorfe, gde: R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H; fosfat; pravi lanac, razgranati ili ciklični alkil; acil; CO-alkil; CO-aril; CO-alkoksialkil; CO-ariloksialkil; CO-supstituisani aril; sulfonat estar; benzil, u kome je fenil grupa opcionalno supstituisana jednim ili više supstituenata; alkilsulfonil; arilsulfonil; aralkisulfonil; lipid; amino kiselinu; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili farmaceutski prihvatljivu odlazeću grupu koja je, kada se administrirain vivo,sposobna da obezbedi jedinjenje u kome su R<1>, R<2>i/ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

XjeO, S, S02 ili CH2;

Baza<*>je purinska ili pirimidinska baza;

R<12>jeC(Y<3>)3;

Y3 je nezavisno H, F, Cl, Br ili J; i

R13 je fluor.

U jednom podobliku X je O, i Y3 je H. U drugom podobliku, kada X je O i Y3 je H, R<1>, R<2>i R<3>su takođe H.

//. Stereohemija

Zapaženo je da nukleotidi sadašnjeg pronalaska imaju nekoliko hiralnih centara i mogu postojati i biti izolovani u optički aktivnim i racemskim oblicima. Neka jedinjenja mogu pokazivati polimorfizam. Razumljivo je da sadašnji pronalazak obuhvata sve racemske, optički aktivne, diastereomeričke, polimorfne ili stereoizomerične oblike jedinjenja ovog pronalaska, ili njihove smeše, koji imaju korisne osobine opisane u ovon tekstu. U tehnologiji izrade je dobro poznato kako se dobijaju optički aktivni oblici (na primer, razdvajanjem racemskih oblika rakristalizacionim tehnikama, sintezom iz optički aktivnog početnog materijala, hiralnom sintezom, ili hromatografskom separacijom pomoću hiralne stacionarne faze).

Kada su 1' i 4' ugljenikovi atomi nukleozida hiralni, njihovi nevodonikovi supstituenti (baza i CHOR grupe, respektivno), mogu biti cis (sa iste strane) ili trans (sa suprotne strane) u odnosu na šećerni prstenasti sistem. Četiri optička izomera su predstavljena sledećim konfiguracijama (kada se šećerni deo orijentiše u horizontalnoj ravni tako da je kiseonikov atom pozadi): cis (sa obe grupe "gore", koji odgovara konfiguraciji prirodnih (3-D nukleozida), cis (sa obe grupe "dole", koji je neprirodna (3-L konfiguracija), trans (sa C2' supstituentom "gore" i C4' supstituentom "dole") i trans (sa C2' supstituentom "dole" i C4' supstituentom "gore"). "D-nukleozidi" su cis nukleozidi prirodne konfiguracije i "L-nukleozidi" su cis nukleozidi neprirodne konfiguracije.

Slično tome, najveći deo amino kiselina su hiralne (označene kao L ili D, gde su L enantiomeri prirodne konfiguracije) i mogu postojati kao zasebni enantiomeri.

Primeri postupaka za dobijanje optički aktivnog materijala su dobro poznati i podrazumevaju najmanje sledeće: i) fizičko odvajanje kristala - tehnika kojom se makroskopski kristali pojedinih enantiomera manuelno odvajaju. Ova tehnika se može koristiti ako postoje kristali odvojenih enantiomera, t.j., materijal je zbijen, a kristali su vizuelno odvojeni;

ii) simultana kristalizacija - tehnika kojom se pojedini enantiomeri odvojeno kristališu iz racemskog rastvora, što je moguće samo ako je ovaj rastvor konglomerat u čvrstom stanju;

iii) enzimsko razdvajanje - tehnika kojom se parcijalna ili kompletna separacija racemata vrši enzimima koristeći koristeći različitu brzinu reakcije enantiomera;

iv) enzimska asimetrična sinteza tehnika kojom se u najmanje jednom koraku sinteze koriste enzimske reakcije da bi se dobio enantiomerski čist ili obogaćen prekursor željenog enantiomera;

v) hemijska asimetrična sinteza - tehnika kojom se željeni enantiomer sintetiše iz ahiralnog prekursora u uslovima koji daju asimetriju (t.j. hiralnost) proizvoda, a koji se mogu ostvariti pomoću hiralnih katalizatora ili hiralnih sredstava;

vi) diastereomerna separacija - tehnika u kojoj racemsko jedinjenje reaguje sa enantiomerski čistim reagensom (hiralno sredstvo) i konvertuje pojedine enantiomere u diastereomere. Dobijeni diastereromeri se zatim odvajaju hromatografijom ili kristalizacijom koristeći njihove, sada još veće strukturne razlike, a hiralna sredstva se kasnije uklanjaju da bi se dobio željeni enantiomer;

vii) prvo- i drugo- stepene asimetrične transformacije - tehnika kojom se diastereomeri dovode u stanje racemske ravnoteže, da bi se u rastvoru dobila prevaga distereomera željenog enantiomera ili gde kristalizacija diastereomera iz željenog enantiomera remeti ekvilibrijum tako da se eventualno u osnovi sav materijal konvertuje u kristalne diastereomere željenog enantiomera. Željeni enantiomer se zatim dobija iz diastereomera;

viii) kinetička rezolucija - ova tehnika se odnosi na postizanje parcijalnog ili potpunog odvajanja racemata ( ili dalju rezoluciju parcijalno rastvorenog jedinjenja) koristeći nejednake stepene reakcija enantiomera sa hiralnim, ne-racemskim reagensom ili katalizatorom u kinetičjim uslovima;

ix) enantiospecifična sinteza iz ne- racemskih prekursora - tehnika kojom se željeni željeni enantiomer dobija iz nehiralnog početnog materijala i gde stereohemijski integritet nije uopšte ili minimalno kompromitovan tokom sinteze;

x) hiralna tečna hromatografija - tehnika kojom su enantiomeri racemata razdvojeni u tečnoj mobilnoj fazi koristeći njihove različite interakcije sa stacionarnom fazom. Stacionarna faza može biti od hiralnog materijala ili mobilna faza može sadržati dodatni hiralni materijal koji izaziva različite interakcije;

xi) hiralna gasna hromatografija - tehnika kojom je racemat isparen i enantiomeru su odvojeni koristeći njihove različite interakcije u gasovitoj mobilnoj fazi u koloni koja sadrži fiksne ne-racemske hiralne absorbense;

xii) ekstrakcija hiralnim rastvaračima - tehnika kojom su enantiomeri odvojeni rastvaranjem jednog enantiomera u posebnom hiralnom rastvaraču;

xiii) transport preko hiralne membrane - tehnika kojom je racemat doveden u kontakt sa tankom membranom. Ona specifično razdvaja dve tečnosti koje se inače mešaju, od kojih jedna sadrži racemat, i pokretačka snaga, kao što je koncentracija ili pritisak, izaziva transport preko membranske barijere. Separacija se dešava kao rezultat ne-racemske hiralne prirode membrane koja dozvoljava samo enantiomeru racemata da prođe kroz nju.

II. Definicije

Termin „alkil" koji se ovde koristi, ako nije drugačije naglašeno, se odnosi na zasićene prave, razgranate ili ciklične, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljovodonike koji su po pravilu Cido Cioi uključuje metil, CF3, CC13, CFC12, CF2C1, etil, CH2CF3, CF2CF3, propil, izopropil, ciklopropil, butil, izobutil, secbutil, t-butil, pentil, ciklopentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, cikloheksil, cikloheksilmetil, 3-metilpentil, 2,2dimetilbutil, and 2,3-dimetilbutil. Termin uključuje supstituisane i nesupstituisane alkil grupe, i naročito halogenisane alkil grupe, i još više fluorisane alkil grupe. Primeri grupa kojima alkil grupa može biti supstituisana su izabrani iz grupe koja se sastoji od halogena (fluor, hlor, brom ili jod), hidroksil, amino, alkilamino, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, sulfonska kiselina, sulfat, fosfmska kiselina, fosfat, ili fosfonat, bilo nezaštićeni ili zaštićeni, zavisno od potrebe, kao što je izneto u Greene, i dr., Protective Groups in Or<g>anic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, što je ovde korišćeno kao referenca.

Termin „niži alkil", koji se ovde koristi, i ako nije drugačije naglašeno, odnosi se na Cjdo C4zasićene prave, razgranate ili, ako odgovara, ciklične (n.pr. ciklopropil) alkil grupe, bilo supstituisane ili nesupstituisane.

Termin „alkilamino" ili „arilamino" se odnosi na amino grupu koja ima jedan ili dva alkil ili aril supstituenta, respektivno. Ako nije drugačije naglašeno, kada je alkil odgovarajuća celina, niži alkil je poželjan. Slično, kada je alkil ili niži alkil odgovarajuća celina, nesupstituisani alkil ili niži alkil je prioritetan.

Termin „zaštićen", koji se koristi ovde, i ako nije drugačije naglašeno, se odnosi na grupu koja je dodata kiseonikovom, azotovom ili fosforovom atomu da spreči njihovu dalju reakciju ili za druge svrhe. Poznate su mnoge zaštitne grupe kiseonika i azota u organskoj sintezi.

Termin „aril", koji se ovde koristi, i ako nije drugačije naglašeno, se odnosi na fenil, bifenil ili naftil, pretežno na fenil. Termin podrazumeva i supstituisane i nesupstituisane grupe. Aril grupa može biti supstituisana bilo kojom opisanom grupom koja uključuje, ali nije ograničena na, jednu od grupa selektovanih iz grupe koju čine halogen (fluor, hlor, brom ili jod), hidroksil, amino, alkilamino, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, sulfonska kiselina, sulfat, fosfinska kiselina, fosfat, ili fosfonat, bilo nezaštićen ili zaštićen, ako je potrebno, kao što je izneto u Greene, i dr., Protective Groups in Or<g>anic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Termin „alkaril" ili „alkilaril" se odnosi na aklil grupu sa aril supstituentom. Termin aralkil ili arilalkil se odnosi na aril grupu sa alkil supstituentom.

Termin „halo" koji se ovde koristi, se odnosi na hlor, brom, jod i fluor.

Termin „purin" ili „pirimidin" baza uključuje, ali nije ograničeno na adenin, N<6->alkilpurine, N<6->acilpurine (gde je acil C(0)(alkil, aril, alkilaril, ili arilalkil), N<6->benzilpurin, N<6->halopurin, N<6->vinilpurin, N<6->acetilenski purin, N<6->acil purin, N<6->hidroksialkil purin, N<6->alkilaminopurin, N<6->tioalkil purin, N<2->alkilpurine, N<2->alkil-6-tiopurin, timin, citozin, 5-fluorocitozin, 5-metilcitozin, 6-azapirimidin, uključujući 6-azacitozin, 2- i/ili 4-merkaptopirimidin, uracil, 5-halouracil, uključujući 5-fluorouracil, C<5->alkilpirimidine, C<5->benzilpirimidine, C<5->halopirimidine, C<5->vinilpirimidin, C<5->acetilenski pirimidin, C<5->acil pirimidin, C<5->hidroksialkil purin, C<5->amidopirimidin, C<5->cijanopirimidin, C<5->jodopirimidin, C<6->jodo-pirimidin, C<5->Br-vinil pirimidin, C<6->Br-vinil pirimidin, C<5->nitro pirimidin, C<5->amino-pirimidin, N<2>alkilpurine, N<2->alkil-6-tiopurine, 5-aza citidinil, 5-azauracilil, triazolopridinil, imidazolopiridinil, pvrolopirimidinil, i pirazolopirimidinil. Purinske baze uključuju, ali nije ograničeno na, guanin, adenin, hipoksantin, 2,6-diaminopurin i 6-hloropurin. Funkcionalne kiseoničke i azotne grupe na bazi mogu biti zaštićene ako je potrebno. Pogodne zaštine grupe su trimetilsilil, dimetilheksilil, t-butidimetilsilil, t-butildifenilsilil, tritil, alkil grupe, acil grupe, kao što je acetil i propionil, metansulfonil i p-toluensulfonil.

Termin „acil" ili ,,0-vezani estar" se odnosi na grupu formule C(0)R', gde je R' pravi, razgranati ili ciklični alkil (uključujući niži alkil), karboksilatni ostatak amino kiseline, aril uključujući fenil, alkaril, aralkil uključujući benzil, alkoksialkil uključujući metoksimetil, ariloksialkil kao što je fenoksimetil; ili supstituisani alkil (uključujući niži alkil), aril uključujući fenil opcionalno supstituisan hlorom, bromom, fluorom, jodom, Cido C4alkil ili Cido C4alkoksi, sulfonat estri kao što su alkil ili aralkil sulfonil uključujući metansulfonil, mono, di ili trifosfat estar, tritil ili monometoksi-tritil, supstituisani benzil, alkaril, aralkil uključujući benzil, alkoksialkil uključujući metoksimetil, ariloksialkil kao što je fenoksimetil. Aril grupe u estrima optimalno uključuju fenil grupu. Naročito, acil grupe uključuju acetil, trifluoroacetil, metilacetil, ciklopropilacetil, propionil, butiril, heksanoil, heptanoil, oktanoil, neo-heptanoil, fenilacetil, 2-acetoksi-2-fenilacetil, difenilacetil, a-metoksi-a-trifluorometil-fenilacetil, bromoacetil, 2-nitro-benzenacetil, 4-hloro-benzenacetil, 2-hloro-2,2-difenilacetil, 2-hloro-2-fenilacetil, trimetilacetil, hlorodifluoroacetil, perfluoroacetil, fluoroacetil, bromodifiuoroacetil, metoksiacetil, 2-tiofenacetil, hlorosulfonilacetil, 3-metoksifenilacetil, fenoksiacetil, terc-butilacetil, trihloroacetil, monohloro-acetil, dihloroacetil, 7H-dodekafluoro-heptanoil, perfluoro-heptanoil, 7H-dodekafluoro-heptanoil, 7-chlorododekafluoro-heptanoil, 7-chloro-dodekafluoro-heptanoil, 7H-dodekafluoro-heptanoil, 7H-dodeca-fluoroheptanoil, nona-fluoro-3,6-dioksa-heptanoil, nonafluoro-3,6-dioksaheptanoil, perfluoroheptanoil, metoksibenzoil, metil 3-amino-5-feniltiofen-2-karboksil, 3,6-dihloro-2-metoksi-benzoil, 4-(l,l,2,2-tetrafluoro-etoksi)benzoil, 2-bromo-propionil, omega-aminokapril, dekanoil, n-pentadekanoil, stearil, 3-ciklopentil-propionil, 1 -benzen-karboksil, O-acetilmandelil, pivaloil acetil, 1-adamantan-karboksil, cikloheksan-karboksil, 2,6-piridindikarboksil, ciklopropan-karboksil, ciklobutan-karboksil, perfluorocikloheksil karboksil, 4-metilbenzoil, hlorometil izoksazolil karbonil, perfluorocikloheksil karboksil, krotonil, l-metil-lH-indazol-3-karbonil, 2-propenil, izovaleril, 1-pirolidinkarbonil, 4-fenilbenzoil. Kada je upotrebljen termin acil, mislilo se na acetil, trifluoroacetil, metilacetil, ciklopropilacetil, propionil, butiril, heksanoil, heptanoil, oktanoil, neo-heptanoil, fenilacetil, difenilacetil, a-trifluorometil-fenilacetil, bromoacetil, 4-hloro-benzeneacetvl, 2-hloro-2,2-difenilacetil, 2-hloro-2-fenilacet.il, trimetilacetil, hlorodifluoroacetil, perfluoroacetil, fluoroacetil, bromodifiuoroacetil, 2-tiofenacetil, terc-butilacetil, trihloroacetil, monohloro-acetil, dihloroacetil, metoksibenzoil, 2-bromo-propionil, dekanoil, n-pentadekanoil, stearil, 3-ciklopentil-propionil, 1-benzenkcarboksil, pivaloil acetvl, 1-adamantane-karboksil, cikloheksan-karboksil, 2,6-piridindikarboksil, ciklopropan-karboksil, ciklobutan-karboksil, 4-metilbenzoil, krotinil, l-metil-lH-indazol-3-karbonil, 2-propenil, izovaleril, 4-fenilbenzoil. Termin „amino kiselina" podrazumeva prirodne i sintetičke a, (3, y ili 8 amino kiseline, i uključuje, ali ne ograničava na, amino kiseline iz proteina, t.j. glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, metionin, fenilalanin, triptofan, prolin, serin, treonin, cistein, tirozin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lizin, arginin i histidin. U poželjnom obliku, amino kiselina je L-konfiguracije. Alternativno, amino kiselina može biti derivat alanila, valinila, leucinila, isoleucinila, prolinila, fenilalaninila, triptofanila, metioninila, glicinila, serinila, treoninila, cisteinila, tirosinila, asparaginila, glutaminila, aspartoila, glutaroila, lisinila, argininila, histidinila, (3-alanila, p-valinila, p-leucinila, P-izoleucinila, P-prolinila, p-fenilalaninila, p-triptofanila, P-metioninila, P-glicinila, P-serinil, P-treoninila, p-cisteinila, P-tirozinila, P-asparaginila, P-glutaminila, P-aspartoila, P-glutaroila, p-lizinila, P-argininila il p-histidinila. Termin „uglavnom slobodan od" ili „uglavnom u odsustvu od", koji se ovde koristi, se odnosi na nukleozidnu kompoziciju koja uključuje 85 ili 90% težine, pretežno95%, 98%, 99% ili 100% težine, nukleozida, ostatak uključuje druge hemijske grupe ili enantiomere.

Slično tome, termin „izolovan" se odnosi na nukleozidne kompozicije koje uključuju najmanje 85%, 90%, 95%, 98%, 99% do 100% težine nukleozida, ostatak uključuje druge hemijske grupe ili enantiomere.

Termin „domaćin" koji se ovde koristi, se odnosi na jednoćelijski ili višećelijski organizam u kome se virus replicira, uključujući ćelijske linije i životinje, a pretežno ljude. Alternativno, domaćin može nositi deoFlaviridaevirusnog genoma, čija replikacija ili funkcija može biti izmenjena jedinjenjima sadašnjeg pronalaska. Termin domaćin se posebno odnosi na inficirane ćelije, ćelije transfektovane svim delovimaFlaviridaegenoma, i životinje, naročito primate (uključujući šimpanze) i ljude. U najvećem broju prijava ovog pronalaska, u vezi životinja, domaćin je čovek. Veterinarske aplikacije su, međutim, jasno određene sadašnjim pronalaskom (na primer šimpanze).

Termin „farmaceutski prihvatljiva so ili prolek" se koristi da opiše bilo koji farmaceutski oblik (kao što je estar, fosfat estar, so estra ili srodnu grupu) nukleozidnih jedinjenja koji, posle administracije pacijentu, daje nukleozid. Farmaceutski prihvatljiva so uključuje derivate farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina. Pogodne soli podrazumevaju one koje su dobijene od alkalnih metala, kao što su kalijum i natrijum, zemno alkalnih metala, kao što su kalcijum i magnezijum. Farmaceutski prihvatljivi prolekovi se odnose na jedinjenje koje se metaboliše, na primer hidrolizuje ili oksidiše, u domaćinu i daje jedinjenje sadašnjeg pronalaska. Tipičan primer prolekova uključuje jedinjenja koja imaju biolopki labilnu zaštitnu grupu na funkcionalnom delu aktivnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja koja mogu biti oksidisana, redukovana, aminovana, deaminovana, hidroksilovana, dehidroksilovana, hidrolizovana, dehidrolizovana, alkilovana, dealkilovana, acilovana, deacilovana, fosforilovana, defosforilovana, da bi se dobilo aktivno jedinjenje. Jedinjenja ovog pronalaska imaju antivirusnu aktivnost protivFlaviridae- a,ili se metabolišu jedinjenje koje ima takvu aktivnost.

III. Prolekovi i derivati

Aktivno jedinjenje se može administrirati kao so ili prolek, koji mogu posle administracije primaocu da, direktno ili indirektno, daju roditeljsko jedinjenje, ili sami pokazuju aktivnost. Brojni primeri su farmaceutski prihvatljive soli (alternativno nazvane i „fiziološki prihvatljive soli") i jedinjenja, koja su alkilovana, acilovana ili na drugi način modifikovanana 5'-poziciji ili na purinskoj ili pirimidinskoj bazi (tip „farmaceutski prihvatljivog proleka"). Modifikacija može uticati na bilošku aktivnost jedinjenja, u nekim slučajevima povećavajući aktivnost roditeljskog jedinjenja. Ovo može biti procenjeno pripremom soli ili proleka i testiranjem njihove antivirusne aktivnosti u skladu sa postupcima opisanim u tekstu, ili drugim poznatim postupcima.

A. Farmaceutski prihvatljive soli

U slučajevima kada su jedinjenja dovoljno bazna ili kisela da formiraju stabilne netoksične kisele ili bazne soli, administracija jedinjenja u obliku farmaceutski prihvatljive soli može biti podesna. Primer farmaceutski prihvatljivih soli su soli organskih kiselina koje se dobijaju dodavanjem kiselina, koje formiraju fiziološki prihvatljive anjone, na primer tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorat, a-ketoglutarat, a-glicerofosfat, formijat, fumarat, propionat, glikolat, laktat, piruvat, oksalat, maleat i salicilat. Pogodne neorganske soli mogu takođe biti dobijene, uključujući sulfat, nitrat, bikarbonat, karbonat so, bromohidrid i fosfornu kiselinu. U poželjnom obliku, soje mono- ili di-hidrohlorid so.

Farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti koristeći uobičajene procedure, na primer, reakcijom baznog jedinjenja, kao što je amin, sa pogodnom kiselinom, čime se dobija fiziološki prihvatljiv anjon. Takođe se mogu napraviti soli karbonske kiseline sa alkalnim metalima (n.pr, natrijum, kalijum ili litijum) ili zemno alkalnih metala (n.pr. kalcijum). U jednom obliku, so je hlorovodonična so jedinjenja. U drugom obliku, farmaceutski prihvatljiva so je dihlorovodonična so.

B. Formulacije nukleotidproleka

Nukleozidi ovde opisani se mogu davati u obliku proleka nukleotida, da bi se povećala aktivnost, bioraspoloživost, stabilnost ili druge izmenjene funkcije nukleozida. Poznati su brojni ligandi prolek nukleotida. Uglavnom, alkilacija, acilacija ili druge lipofilne modifikacije mono-, di- ili trifosfata nukleozida smanjuju polarnost i dozvoljavaju prolazak kroz ćeliju. Primeri grupa koje mogu zameniti jedan ili više vodonikovih atoma na fosfatnom delu su alkil, aril, steroidi, ugljeni hidrati, uključujući šećere, 1,2-diacilglicerol i alkoholi.

U alternativnom obliku, jedinjenje je administrirano kao fosfonat, fosforotioat ili SATE derivat.

Aktivni nukleozid može biti obezbeđen kao 2', 3' i/ili 5'-fosfoetar lipid ili 2', 3' i/ili 5'-etar lipid, kao što je opisano u sledećim referencama, koje su iskorišćene kao reference i u ovom tekstu: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., and C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDSRes. Hum. Retro Viruses.6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi, and E.J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J.Med. Chem.34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus tvpe 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymine."Antimicrob. Agents Chemother.36:2025.2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, and D.D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymine and other antiviral nucleosides." J. Biol.Chem.265:61127.

Primeri U. S. patenata koji opisuju pogodne lipofilne supstituente koji se mogu kovalentno ugraditi u nukleozide, pretežno na 2', 3' i/ili 5'-OH poziciji nukleozida ili lipofilnog preparata, uključuju U.S. Patent Nos. 5,149,794 (Sep. 22, 1992, Yatvinet al) ;5,194,654 (Mar. 16, 1993, Hostetleret al,5,223,263 (June 29, 1993, Hostetleret al) ;5,256,641 (Oct. 26, 1993, Yatvinet al) ;5,411,947 (May 2, 1995, Hostetleret al) ;5,463,092 (Oct. 31, 1995, Hostetleret al) ;5,543,389 (Aug. 6, 1996, Yatvinet al) ;5,543,390 (Aug. 6, 1996, Yatvinet al) ;5,543,391 (Aug. 6, 1996, Yatvinet al) ;and 5,554,728 (Sep. 10, 1996; Basavaet al),koji su korišćeni u ovom tekstu kao reference. Druge patentne apikacije koje otkrivaju lipofilne supstituente koji mogu biti vezani za nukleozide sadašnjeg pronalaska, ili lipofilne preparate, uključuju WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, i WO 91/19721.

Aril estri, naročito fenil estri, su takođe opisani. Primeri su opisani u DeLambert et al.,J. Med. Chem.37: 498 (1994). Takođe su opisani fenil estri koji sadrže karboksilne estre u orto položaju u odnosu na fosfat. Khamnei and Torrence, J.Med. Chem. ;39:4109-4115 (1996). Naročito su opisani benzil estri, koji stvaraju roditeljsko jedinjenje, u nekim slučajevima koristeći supstituente na orto- ili para- poziciji, da bi ubrzali hidrolizu. Primeri ove klase prolekova su opisani od Mitchell et al.,J. Chem. Soc. Perkin Trans.12345 (1992); Brook, et al. WO 91/19721; and Glazier et at. WO 91/19721.

Ciklični i neciklični fosfonat estri su takođe opisani. Primeri su opisani u Hunston et al.,J. Med. Chem.27: 440-444 (1984) and Starrett et al.J. Med. Chem.37: 18571864 (1994). Opisani su i ciklični 3', 5'-fosfat estri. Primeri su opisani u Meier et al. J.Med. Chem. 22:811-815 (1979). Ciklični 1', 3'-propanil fosfonat i fosfat estri, kao što se nalazi u aril prstenu, t.j. ciklosaligenil estar, su takođe opisani (Meier et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.7: 99-104

(1997)). Nesupstituisani ciklični 1', 3'-propanil estri monofosfata su takođe opisani (Farquhar et al., J.Med. Chem.26: 1153 (1983); Farquhar et al., J.Med. Chem.28: 1358 (1985)). Osim toga, ciklični 1', 3'-propanil estri supstituisani pivaliloksi metiloksi grupom na C-l' su opisani (Freed et al.,Biochem. Pharmac.38: 3193 (1989); Biller et al., U.S. Pat. No. 5,157,027). Ciklični fosforoamidati su poznati po tome što se cepaju in vivo oksidativnim mehanizmom. U jednom obliku sadašnjeg pronalaska, različiti supstituisani 1', 3'-propanil ciklični fosforoamidati su, takođe opisani. Primeri su opisani od Zon, Progress u Med. Chem. 19, 1205

(1982). Opisani su brojni 2'- i 3'-supstituisani proestri. 2'-supstituenti uključuju metil, dimetil, brom, trifluorometil, hlor, hidroksi i metoksi; 3'-supstituenti uključuju fenil, metil, trifluorometil, etil, propil, i-propil i cikloheksil. Opisani su različiti l'-supstituisani analozi.

Ciklični estri jedinjenja koja sadrže fosfor su takođe opisani. Primeri su opisani dalje:

■ [1] di i tri estri fosforne kiseline, kao što je opisano u Nifantvev et al.,Phosphorus, Sulfur Silicon andRelatedEelements,113:1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 Al; ■ [2] estri fosforne (III) kiseline. Krvuchkov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR,Ser. Khim. 6:1244 (1987). Neka od jedinjenja su tražena ds bi se koristila u asimetričnoj sintezi L-Dopa prekursora. Svlvain et al., DE3512781 A 1;

[3] fosforamidati. Shih et al., Buli. Inst.Chem. Acad.Sin, 41: 9 (1994); Edmundson et al.,J. Chem. Res. Synop.5: 122 (1989); i

■ [4] fosfonati. Neidlein et al.,Heterocycles35: 1185

Dalje, primeri U. S. i International Patent Applications koji opisuju pogodne ciklične fosforamidat prolekove uključuju U.S. Patent No. 6,312,662; WO 99/45016; WO 00/52015; WO 01/47935; and WO 01/18013 to Erion, et al. from Metabasis Therapeutics, Inc. Naročito, prolekovi Formule A, ispod, su opisani:

gde:

■ V i Z su zajedno povezani preko 3-5 atoma da bi obrazovali prstenastu grupu koja sadrži 5-7 atoma, opcionalno 1 heteroatom, supstituisan sa hidroksi, aciloksi, alkoksikarboniloksi ili ariloksikarboniloksi vezan za ugljenikov atom tako da su tri atoma iz obe O grupe vezana za fosfor; ili ■ V i Z su zajedno povezani preko 3-5 atoma da bi obrazovali prstenastu grupu koja sadrži opcionalno 1 heteroatom, tako daje sjedinjena sa aril grupom na beta i gama položaju u odnosu na O atom vezan za fosfor; ■ V i W su zajedno povezani preko 3 ugljenikova atoma da bi formirali opcionalno supstituisanu cikličnu grupu koja sadrži 6 ugljenikovih atoma i supstituisanu jednim supstituentom selektovanim iz grupe koja se satoji od hidroksi, aciloksi, alkoksikarboniloksi, alkiltiokarboniloksi i ariloksikarboniloksi, vezanim za jedan od pomenutih ugljenikovih atoma, tako da su tri atoma iz O grupe vezana za fosfor; ■ Z i W su zajedno vezani preko 3-5 dodatnih atoma tako da formiraju cikličnu grupu, koja opcionalno sadrži jedan heteroatom, i V mora biti aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril; ■ W i W su zajedno vezani preko dodatnih 2-5 atoma, tako da formiraju cikličnu grupu, koja opcionalno sadrži 0-2 heteroatoma, i V mora biti aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril;

Z je selektovano iz grupe koja sadrži -CHR<2>OH, -CHR<2>OC(0)R<3>, -CHR<2>OC(S)R<3>, - CHR<2>OC(S)OR<3>, -CHR<2>OC(0)SR<3>, -CHR<2>OC02R<3>, -OR<2>, -SR<2>, -CHR<2>N 3, -CH2aril, - CH(aril)OH, -CH(CH=CR<2>2)OH, -CH(C.ident.CR<2>)OH, -R<2>, -NR<2>2, - OCOR<3>, -OC02R<3>, -SCOR<3>, -SC02R<3>, -NHCOR<2>, -NHC02R<3>, -CH2 NHaril, - (CH2)p-OR<12>, i -(CH2)P-SR<12>;

p je 2 ili 3;

■ pod uslovima da:

a) V, Z, W, W nisu svi -H; i

■ b) kad je Z -R<2>, tada bar jedan od V, W i W nisu -H, alkil, aralkil ili aliciklični; ■ R<2>je selektovan iz grupe koju čine R<3>i -H; ■ R<J>je selektovan iz grupe koju čine alkil, aril, aliciklični i aralkil; ■ R12 je selektovan iz grupe koju čine -H i niži acil; ■ M je biološki aktivni agens, i vezan je za fosfor u Formuli A preko 2', 3' i/ili 5'-hidroksil.

IV. Kombinovana ili naizmenična terapija

Aktivna jedinjenja sadašnjeg pronalaska se mogu davati u kombinaciji ili naizmenično sa drugim anti-flavivirusnim ili pestivirusnim agensima, ili, naročito anti-HCV agensima. U kombinovanoj terapiji, efektivne doze dva ili više agenasa se daju zajedno, dok se kod naizmenične ili sekvencijalne terapije, efektivne doze svakog agensa daju uzastopno, po redu. Date doze zavise od apsorpcije, inaktivacije i stepena ekskrecije leka, kao i od drugih poznatih faktora. Poznato je da doze zavise i od ozbiljnosti stanja koje se leči. Razumljivo je da za jedan određeni subjekt, specifično doziranje i raspored treba podešavati vremenom u skladu sa individualnim potrebama i profesionalnom procenom osoba koje daju ili nadgledaju davanje kompozicija. U poželjnim oblicima, anti-HCV (ili anti-pestivirus ili anti-flavivirus) jedinjenje koje pokazuje EC50od 10-15 uM, ili još bolje manje od 1-5 uM, je poželjno.

Poznataje pojava da se rezistentni oblici flavivirusa, pestivirusa ili HCV, mogu ponovo javiti posle produženog lečenja antivirusnim agensima. Rezistencija na lek uglavnom nastaje mutacijom gena koji kodiraju enzime koji učestvuju u virusnoj replikaciji. Efikasnost leka protiv virusne infekcije može biti produžena, povećana ili obnovljena administriranjem jedinjenja u kombinaciji ili naizmenično sa drugim i, možda, trećim antivirusnim jedinjenjem koje indukuje različite mutacije od onih koje uzrokuje glavni lek. Alternativno, farmakokinetika, biodistribucija ili drugi parametri leka mogu biti izmenjeni kombinovanom ili naizmeničnom terapijom. Uopšteno, kombinovana terapija se uglavnom više koristi od naizmenične terapije, zato što to indukuje višestruki istovremeni stres za virus.

Bilo koji od načina antivirusnog lečenja opisanih u Istorijatu pronalaska se može koristiti u kombinaciji ili naizmenično sa jedinjenjima opisanim u ovoj specifikaciji. Brojni primeri uključuju:

1) Proteaza inhibitori

Primeri uključuju supstrat bazirane NS3 proteaza inhibitore (Attvvood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attvvood et al.,Antiviral Chemistry and30

Chemotherapy1999, 10, 259-273; Attvvood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularlv hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), uključujući alfaketoamide i hidrazinouree, i inhibitore koji se završavaju elektrofilima, kao što je borna kiselina ili fosfonat (Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734); Ne-supstrat-bazirani NS3 proteaza inhibitori kao što su 2,4,6-trihidroksi-3-nitro-benzamid derivati (Sudo K. et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,1997, 238, 643-647; Sudo K. et al.Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998, 9, 186), uključujući RD3-4082 i RD3-4078, prethodno supstituisane na amidu sa 14 ugljenikovih atoma i kasnije obrađena para-fenoksifenil grupa; i Sch 68631, fenantrenehinon, HCV proteaza inhibitor (Chu M. et al.,Tetrahedron Letters37:7229-7232, 1996).

Sch 351633, izolovan iz gljivice Penicillium giseofulvum, je identifikovan kao proteaza inhibitor (Chu M. et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952). Eglin c, izolovan iz pijavica, je potentni inhibitor nekoliko serinproteaza, kao što su S. griseus proteaze A i B, a-himotripsin, himaza i subtilisin. Qasim M.A. et al.,Biochemistry36:1598-1607, 1997. U. S. patenti otkrivaju proteaza inhibitore za lečenje HCV-a, koji uključuju, na primer U.S. Patent No. 6,004,933 to Spruce et al. koji otkriva klasu cistein proteaza inhibitora za inhibiciju HCV endopeptidaze 2; U.S. Patent No. 5,990,276 to Zhang et al. koji otkriva sintetičke inhibitore NS3 proteaze hepatitis C virusa; U.S. Patent No. 5,538,865 to Reyes et al.; WO 02/008251 to Corvas International, Ine, i WO 02/08187 i WO 02/008256 to Schering Corporation. HCV inhibitor tripeptidi su otkriveni u US Patent Nos. 6,534,523, 6,410,531, i 6,420,380 to Boehringer Ingelheim i WO 02/060926 to Bristol Myers Squibb. Diaril peptidi, kao što su NS3 serin proteaza inhibitori HCV, su otkriveni u WO 02/48172 to Schering Corporation. Imidazolidinoni kao što su NS3 serin proteaza inhibitori HCV-a su otkriveni u WO 02/08198 to Schering Corporation i WO 02/48157 to Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 to Vertex Pharmaceuticals i WO 02/48116 to Bristol Myers Squibb takođe otkriva HCV proteaza inhibitore. 2) Tiazolidin derivati koji pokazuju relevantnu inhibiciju u reverznoj fazi HPLC eseja sa NS3/4A spojenim proteinom i NS5A/5B supstratom (Sudo K. et al.,Antiviral Research,1996, 32, 9-18), naročito jedinjenja RD-1-6250, koje ima sjedinjeni cinamoil deo supstituisan dugim alkil lancem, RD4 6205 i RD4 6193; 3) Tiazolidini i benzanilidi identifikovani u Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al.Analytical Biochemistry,1997, 247, 242-246; 4) Fenan-trenehinon koji je aktivan protiv proteaze u SDS-PAGE i autoradiografskom eseju izolovanom iz fermentisane kulture bujona Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al.,Tetrahedron Letters,1996, 37,7229-7232), i Sch 351633, izolovan iz gljivice Penicillium griseofulvum, koji pokazuje aktivnost u scintilacion proksimalnom eseju (Chu M. et al.,Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters9, 1949-1952); 5) Helikaza inhibitori (Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Pat. No. 5,633,358; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554); 6) Nukleotid polimeraza inhibitori i gliotoksin (Ferrari R. et al.Journal ofVirology, 1999, 73, 1649-1654), i prirodni proizvod cerulenin (Lohmann V. et al.,Virology,1998, 249, 108-118); 7) Antisens fosforotioat oligodeoksinukleotidi (S-ODN) komplementarni sa sekvencom koja se nalazi u 5' ne-kodirajućem regionu (NCR) virusa (Alt M. et al.,Hepatology,1995, 22, 707-717), ili nukleotidi 326-348 koji uključuju 3' kraj NCR nukleotida 371-388 lociranih u centru kodiranog regiona HCV RNK (Alt M. et al.,Archives ofVirologv,1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al.,Journal ofCellular Physiology,1999, 181, 251-257); 8) Inhibitori IRES-zavisne translacije (Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP10101591); 9) Ribozimi, kao što su nukleaza rezistentni ribozimi (Maccjak, D. J. eta\., Hepatology1999, 30, abstract 995) i oni otkriveni u U.S. Patent No. 6,043,077 to Barber et al., i U.S.

Patent Nos. 5,869,253 and 5,610,054 to Draper et al.; i

10) Nukleozid analozi se takođe koriste za lečenje Flaviridae infekcija.

11) Bilo koje od jedinjenja opisanih u Idenix Pharmaceuticals in International Publication Nos. WO 01/90121 and WO 01/92282; 12) Druge patentne aplikacije koje otkrivaju upotrebu nekih analoga nukleozida za lečenje hepatitis C virusa uključuju: PCT/CAOO/01316 (WO 01/32153; filed November 3, 2000) i PCT/CAO1/00197 (WO 01/60315; filed February 19, 2001) filed bvBioChem Pharma, Inc. (now Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; filed January 18, 2002) i PCT/US02/03086 (WO 02/057287; filed January 18, 2002) filed by Merck & Co., Inc., PCT/EPO1/09633 (WO 02/18404; published August 21, 2001) filed by Roche, and PCT Publication Nos. WO 01/79246 (filed April 13, 2001), WO 02/32920 (filed October 18, 2001) i WO 02/48165 by Pharmasset, Ltd. 13) PCT publikacija No. WO 99/43691 to Emory University, nazvana "2'-fluoronukleozidi" objavljuje upotrebu nekih 2'-fluoronukleozida u lečenju HCV-a. 14) Druga raznovrsna jedinjenja koja uključuju 1-amino-alkilcikloheksane (U.S. Patent No. 6,034,134 to Gold et al.), alkil lipide (U.S. Pat. No. 5,922,757 to Chojkier et al.), vitamin E i druge antioksidante (U.S. Pat. No. 5,922,757 to Chojkier et al.), skvalen, amantadin, žučne kiseline (U.S. Pat. No. 5,846,964 to Ozeki et al.), N-(fosfonoacetil)-L-asparaginska kiselina, (U.S. Pat. No. 5,830,905 to Diana et al.), benzendikarboksamide (U.S. Pat. No. 5,633,388 to Diana et al.), derivate poliadenilne kiseline (U.S. Pat. No. 5,496,546 to Wang et al.), 2',3'-dideoksiinozin (U.S. Pat. No. 5,026,687 to Yarchoan et al.), benzimidazole (U.S. Pat. No. 5,891,874 to Colacino et al.), biljne ekstrakte (U.S. Patent No.5,837,257 to Tsai et al., U.S.

Patent No. 5,725,859 to Omer et al., and U.S. Patent No. 6,056,961), i piperidine (U.S. Patent No. 5,830,905 to Diana et al.).

15) Druga jedinjenja koja se tenutno nalaze u prekliničkom i kliničkom ispitivanju za lečenje hepatitis C virusa, uključujući: Interleukin-10 od Schering-Plough, IP501 od Interneuron, Merimebodib (VX-497) od Vertex, AMANTADINE® (Svmmetrel) od Endo Labs Solvav, HEPTAZYMEO od RP1, IDN-6556 od Idun Pharma., XTL-002 od XTL., HCV/MF59 od Chiron, CIVACIRO (Hepatitis C Immune Globulin) od NABI, LEVOVIRINO od ICN/Ribapharm, VIRAMIDINEO od ICN/Ribapharm, ZADAXIN® (timosin alpha-1) od Sci Clone, timozin plus pegilovani interferon od Sci Clone, CEPLENE® (histamin dihidrohlorid) od Maxim, VX 950/ LY 570310 od Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 od Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 od Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 od AKROS Pharma, BILN-2061 od Boehringer Ingelheim, CellCept (mikofenolat mofetil) od Roche, T67, a a-tubulin inhibitor, od Tularik, a terapijske vakcine upućene na E2 od Innogenetics, FK788 od Fujisavva Healthcare, Inc., IdB 1016 (Silifos, oralni silibinfosfatdilholin fitozom), RNA replikacioni inhibitori (VP50406) od ViroPharma/Wyeth, terapijske vakcine od Intercell, terapijske vakcine od Epimmune/Genencor, IRES inhibitor od Anadys, ANA 245 and ANA 246 od Anadys, imunoterapija (Therapore) od Avant, proteasa inhibitor od

Corvas/SChering, helikaza inhibitor od Vertex, fusioni inhibitor od Trimeris, T ćelijska terapija od CelIExSys, polimeraza inhibitor od Biocryst, ciljana RNA hernija od PTC Therapeutics, Dication od Immtech, Int., proteaza inhibitor od Agouron, proteaza inhibitor od Chiron/Medivir, antisense terapija od AVI BioPharma, antisense terapija od Hybridon, hemoprečistač od Aethlon Medical, terapijske vakcine od Merix, proteaza inhibitor od Bristol-Myers Squibb/Axys, Chron-VacC, a terapijske vakcine, od Tripep, UT 231B od United Therapeutics, proteasa, helikaza i polimeraza inhibitori od Genelabs Technologies, IRES inhibitori od Immusol, R803 od Rigel Pharmaceuticals, INFERGEN® (interferon alfacon-1) od InterMune, OMNIFERON® (prirodni interferon) od Viragen, ALBUFERON® od Human Genome Sciences, REBIF® (interferon beta-la) od Ares-Serono, Omega Interferon od BioMedicine, Oral Interferon Alpha od Amarillo Biosciences, interferon gama, interferon tau, i Interferon gamma-lb od InterMune.

V. Farmaceutske kompozicije

Domaćini, uključujući ljude, inficirani pestivirusima, flavivirusima, HCV ili drugim organizmima koji se repliciraju pomoću RNK-zavisne RNK virusne polimeraze, ili koji se lece od bilo kojih poremećaja opisanih ovde, mogu se lečiti davanjem efektivnih doza aktivnog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivog proleka ili njegove soli u prisustvu farmacutski prihvatljivog nosača ili rastvarača. Aktivni materijal se može davati bilo kojim pogodnim putem, naprimer oralno, parenteralno, intravenski, intradermalno, subkutano ili površinski, u tečnom ili čvrstom obliku.

Poželjne doze jedinjenja za lečenje pestivirusa, flavivirusa ili HCV infekcije, ili bilo kog stanja ovde opisanog su u rasponu od oko 1 do 50 mg/kg, pretežno 1 do 20 mg/kg telesne težine na dan, uopštenije 0.1 do oko 100 mg/kg telesne težine na dan. Poželjnije su manje doze, na primer 0.5 - 100 mg/kg, 0.5 - 50 mg/kg, 0.5 - 10 mg/kg ili 0.5 - 5 mg/kg. Čak i manje doze mogu biti korisne, recimo 0.1 - 0.5 mg/kg. Efektivne doze farmaceutski prihvatljivih soli i prolekova se može izračunati na osnovu težine roditeljskog nukleozida koji se daje. Ako so ili prolek i sami pokazuju aktivnost, efektivna doza se može izračunati slično kao i prethodna, koristeći težinu soli ili proleka, ili na druge poznate načine.

Jedinjenje se administrira u jedinicama bilo kog pogodnog doznog oblika, uključujući, ali nije ograničeno na one koje sadrže 7 do 3000 mg, pretežno 70 do 1400 mg aktivnog sastojka po jedinici doznog oblika. Obično su pogodne oralne doze od 50 - 1000 mg, u jednoj ili višestrukim dozama od 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ili 1000 mg. Niže doze mogu biti poželjnije, na primer od 10 do 100 ili 1 do 50 mg. Niže doze se mogu koristiti u slučaju administracije ne-oralnim putem, na primer inekcijom ili inhalacijom.

Aktivni sastojak bi trebalo administrirati tako da dostigne vrh plazma koncentracije od oko 0.2 do 70 uM, pretežno oko 1.0 do 10 uM. Ovo se može postići, na primer, intravenskom inekcijom 0.1 do 5% rastvora aktivnog sastojka, može u fiziološkom rastvoru, ili kao bolus aktivnog sastojka.

Koncentracija aktivnog jedinjenja u kompoziciji leka zavisi od apsorpcije, inaktivacije i stpena ekskrecije leka, kao i od drugih poznatih faktora. Doziranje zavisi i od ozbiljnosti stanja koje se leči. Za svaki posebni subjekt se specifično doziranje podešava vremenom u skladu sa individualnim potrebama i profesionalnom procenom osoba koje ga daju ili nadgledaju davanje kompozicija, tako da su koncentracije koje su ovde date samo primeri i nemaju nameru da ograniče nabilo koji način korišćenje ovih kompozicija. Aktivni sastojak se može dati odjedanputa, ili može biti podeljen u više manjih doza koje se daju u različitim intervalima.

Poželjan oblik administracije aktivnog jedinjenja je oralni. Oralne kompozicije uglavnom uključuju inertne rastvarače ili pogodne nosače. Mogu biti u obliku želatinskih kapsula ili tableta. Za oralno davanje, aktivna jedinjenja mogu biti sjedinjena sa inertnim puniocima i korišćena u obliku tableta, pastila ili kapsula. Takođe se mogu koristiti i farmaceutski kompatibilna vezujuća sredstva i/ili adjuvansi. Tablete, pilule, kapsule pastile, i slično mogu sadržati bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: povezivače, kao što je mikrokristalna celuloza, traganova guma ili želatin; inertni punioci, kao što su škrob ili laktoza, dezintegrirajuća sredstva, kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni škrob; lubrikante, kao što je magnezijum stearat ili Sterotes; glidant , kao što je koloidni silikon dioksid; zaslađivače, kao što su sukroza ili sahrin; ili poboljšivače ukusa, kao što su pepermint, metil salicilat ili ukus pomorandže. Kada je dozni oblik kapsula, može sadržati, pored prethodno nabrojanog, tečne nosače, kao što su masna ulja. Pored toga, dozni oblik može sadržati i razne druge materijale koji modifikuju fizički oblik dozne jedinice, na primer, omotač od šećera, šelak, ili druga intestinalna sredstva. Jedinjenje se može administrirati kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, kolača, žvakaće gume i slično. Sirup može sadržati, pored aktivnog jedinjenja, sukrozu kao zaslađivač, neke konzervanse, boje i ukuse.

Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiv prolek ili njegova so, takođe može biti mešano sa drugim aktivnim materijama koji ne umanjuju željeno dejstvo, ili sa materijama koje ga pojačavaju, kao što su antibiotici, antifungicidi, antiinflamatorni lekovi, ili drugi antivirusni lekovi, uključujući druga nukleozidna jedinjenja, Rastvori ili suspenzije koji se korste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu li površinsku aplikaciju, mogu sadržati sledeće komponente: sterilni rastvarač, kao što je voda za inekcije, fiziološki rastvor, neisparljiva ulja, polietilen glikole, glicerine, propilen glikol ili druge sintetičke rastvarače; antibakterijska sredstva, kao što je benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidante, kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bidulfit; helatne agense, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; puferi, kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje tonusa, ako što su natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparati mogu biti u ampulama, siringama, ili u bočicama za više upotreba, od stakla ili plastike.

Ako se daju intravenski, poželjni nosači su fiziološki rastvor ili fosfat puferovan fiziološki rastvor (PBS).

U poželjnom obliku, koriste se nosači koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implante i mikrokapsulirane sisteme. Mogu se koristiti biorazgradljivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolne kiseline, kolagen poliortoestri i polimlečne kiseline. Postupci za pripremanje takvih formulacija su dobro poznati u tehnici izrade lekova. Materijali se mogu komercijalno dobiti od Alza Corporation.

Lipozomne suspenzije (uključujući lipozome određene za ificirane delije sa nonoklonskim antitelima za virusne agense) su takođe važne kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Mogu se pripremiti prema dobro poznatim postupcima, na primer, kao što je opisano u U. S. Patent No. 4,522,811 (koji se koristi kao referenca u ovom tekstu). Lipozomne formulacije se mogu pripremiti rastvaranjem pogodnih lipida (kao što su stearoil fosfatidil etanolamin, stearoil fosfatidil holin, arahadoil fosfatidil holin i holesterol) u neorganskim rastvaračima, koji se zatim isparavaju ostavljajući tanak film osušenog lipida na posudi. Vodeni rastvor aktivnog jedinjenja ili njegovog monofosfat, difosfat i/ili trifosfat derivata se zatim unose u posudu, koja se zatim mućka da bi se skinuo lipid sa zidova posude i dispergovao, čime se formira lipozomna suspenzija.

VI. Proces dobijanja aktivnih jedinjenja

Nukleozidi sadašnjeg pronalaska se mogu sintetisati bilo kojom poznatom tehnikom. Naročito je ostvarljiva alkilacijom pogodno modifikovanog šećera, zatim glikozilacijom ili glikozilacijom, pa alkilacijom nukleozida. Sledeći oblici ilustruju neke opšte postupke za dobijanje nukleozida sadašnjeg pronalaska.

A. Opšta sinteza l'-C-razgranatih nukleozida

l'-C-razgranati ribonukleozidi sledeće strukture:

gde Baza, R<1>,R<2>,R3,R4,R5,R6,R7,R<8>, R<9>, R<10>, Y, W\ W<2,><W3>, X, X<1>, X2 i X<3>, kao što je ovde definisano, mogu dobijeni nekim od sledećih opštih postupaka.

1) Modifikacija iz laktona

Ključni početni materijal za ovaj proces je pogodno supstituisan lakton. Lakton može biti kupljen ili pripremljen bilo kojim poznatim načinom uključujući standardnu epimerizaciju, supstituciju i ciklizaciju. Lakton može opcionalno biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom, pretežno acil ili silil grupom, kao što se kaže u Greene idr. Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition,1991.Zaštićeni lakton može biti kuplovan pogodnim sredstvom, recimo organometalni ugljeni nukleofil, kao što je Grinjarov reagens, organolitijum, litijum dialkilbakar ili R<6->SiMe3u TBAF sa pogodnim neprotičkim rastvaračem na odgovarajućoj temperaturi, da bi se dobio 1'-alkilovani šećer.

Opcionalno aktivirani šećer zatim može biti kuplovan prema BASE postupku, koji je opisan u TovvnsendChemistrv of Nukleosides and Nukleotides .Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kuplovan na sililovanu bazu sa Luisovom kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanium tetrahlorid ili trimetilsililtriflat u odgovarajućem rastvaraču na pogodnoj temperaturi.

Zatim sa nukleozida može biti skinuta zaštita, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition,1991.

U posebnom obliku, poželjni su l'-C-razgranati nukleozidi. Sinteza ribonukleozida je prikazana u Semi 1. Alternativno, poželjni su deoksiribo-nukleozidi. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozidi mogu opcionalno biti zaštićeni, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, a zatim 2'-OH može biti redukovan pogodnim redukujućim sredstvom. Opcionalno, 2'-hidroksil može biti aktiviran da olakša redukciju; t.j. putem Bartove redukcije.

2. Alternativni postupak za dobijanje 1 '- C- razgranatih nukleozida

Početni materijal za ovaj proces je odgovarajuće supstituisana heksoza. Ona može biti kupljena ili dobijena bilokojim poznatim postupkom, uključujući standardnu epimerizaciju, kao što je alkalni postupak, supstitucija i tehnika kuplovanja. Heksoza može biti selektivno zaštićena da bi se dobila odgovarajuća heksa-furanoza, kao što je opisano u Townsend-ovojChemistrv of Nukleozides and Nukleotides ,Plenum Press, 1994. 1 '-hidroksil može biti opcionalno aktiviran na pogodnoj odlazećoj grupi, kao što su acil grupa, hlor, brom, fluor, jod, acilacijom ili halogenacijom, respektivno. Opcionalno aktivirani šećer može zatim biti kuplovan prema BASE postupku, kao što je opisano u Townsend-ovojChemistrv of Nukleozides and Nukleotides ,Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kuplovan na sililovanu bazu Lewis-ovom kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid ili trimetilsililtriflat u odgovarajućem rastvoru, na pogodnoj temperaturi. Alternativno, halo-šećer može biti kuplovan na sililovanu bazu u prisustvu trimetilsililtriflata. l'-CH2-OH, ako je zaštićen, može mu se selektivno ukloniti zaštita poznatim hemijskim postupcima. Iz dobijenog primarnog hidroksila se mogu dobiti različiti C-razgranati nukleozidi. Na primer, primarni hidroksil može biti redukovan, čime se dobija metil. Alternativno, hidroksil može biti aktiviran pre redukcije, da bi se ubrzala reakcija; t.j. Bartonovom redukcijom. U alternativnom obliku, primarni hidroksil može biti oksidovan do aldehida, zatim kuplovan sa ugljenim nukleofilom, kao što su Grignard-ov reagens, organolitijum, litijum dialkilbakar ili R<6->SiMe3u TBAF sa odgovarajućim ne-protičnim rastvaračem na pogodnoj temperaturi.

U posebnom obliku, poželjni su 1'-C-razgranati ribonukleozidi. Sinteza ribonukleozida je pokazana u Semi 2. Alternativno, poželjan je deoksiribo-nukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozid može opcionalno biti zaštićen poznatim hemijskim posupcima, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991 i zatim 2'-OH može biti redukovan pogodnim redukcionim sredstvom. Opcionalno, 2'-hidroksil može biti aktiviran da se ubrza redukcija; t.j. Bartonovom redukcijom.

Osim toga, L-enantiomeri koji odgovaraju jedinjenjima pronalaska, se mogu dobiti istim opštim postupcima (1 ili 2), iz odgovarajućih L-šećera ili nukleozidnih L-enantiomera.

B. Opšta sinteza 2 '- C- razgranatih nukleozida

2'-C-razgranati ribonukleozidi sledeće strukture:

gde Baza, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>,R8,R9,R1<0>, Y, W<]>,W<2>, W<3>, X,<X1,>X2 i X<3>, kao što je ovde definisano, mogu dobijeni nekim od sledećih opštih postupaka.

1. Glikozilacija nukleobaze odgovarajuće modifikovanim šećerom

Početni materijal za ovaj proces je odgovarajuće supstituisan šećer sa 2'-OH i 2'-H, sa odgovarajućom odlazećom grupom (LG), na primer acil grupom ili hlorom, bromom, fluorom ili jodom. Šećer može biti kupljen ili dobijen bilo kojim poznatim hemijskim postupkom, uključujući standardnu epimerizacionu, supstitucionu, oksidacionu ili redukcionu tehniku. Supstituisani šećer zatim može biti oksidisan odgovarajućim sredstvom u kompatibilnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 2'-modifikovani šećer. Mogući oksidacioni agensi su Jones-ov reagens (smeša hromne i sumporne kiseline), Collins-ov reagens (dipiridin Cr(VI) oksid, Corey-ev reagens (piridinium hlorohromat), piridinijum dihromat, kiseli dihromat, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum tetroksid, fazni transfer katalizatori, kao što je hromna kiselina ili permanganat na polimeru, Cl2-piridin, H202-amonijum molibdat, NaBr02-CAN, NaOCl u HOAc, bakar hromit, bakar oksid, Raney nikal, paldijum acetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminijum/-butoksid sa ketonom) i N-bromosukcinimid. Kuplovanjem organometalnog ugljenog nukleofila, kao što je Grignard-ov reagens, organoliotijum, litijum dialkilbakar ili R<6->SiMe3u TBAF sa ketonom sa odgovarajućim ne-protičnim rastvaračem na pogodnoj temperaturi, dobija se 2'-alkilovani šećer. On može biti opcionalno zaštićen pogodnom zaštitnom grupom, pretežno acil ili silil grupom, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis .John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Opcionalno zaštićeni šećer može zatim biti kuplovan prema BASE postupku, kao što je opisano u Townsend-ovojChemistrv of Nukleosides and Nukleotides ,Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kuplovan na sililovanu bazu sa Levvis-ovom kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid ili trimetilsililtriflat u pogodnom rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi. Alternativno, halo-šećer može biti kuplovan na sililovanu bazu u prisustvu trimetilsililtriflata.

Zatim nukleozid može biti deprotektovan poznatim hemijskim postupcima, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition,

1991.

U posebnom obliku je poželjan 2'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida je pokazana uSemi3. Alternativno je poželjan deoksi-ribonukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozid može opcionalno biti zaštićen, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, Second Edition,1991,i zatim, 2'-OH može biti redukovan. Opcionalno, 2'-hidroksil može biti aktiviran da bi se ubrzala redukcija; tj Bartonovom redukcijom.

2. Modifikacijapre- formiranih nukleozida

Početni materijal za ovaj proces je odgovarajuće spstituisan nukleozid sa 2 "OH i 2 "H. Nukleozid može biti kupljen ili dobijen bilo kojim poznatim hemijskim postupkom, uključujući standardne kupling tehnike. Nukleozid može biti zaštićen sa pogodnim zaštitnim grupama, prvenstveno sa acil ili silil grupama, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis .John Wiley and Sons, Second Edition,1991.

Odgovarajući zaštićeni nukleozid može biti oksidiran sa odgovarajućim reagensom oksidacije u kompatibilnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi da di se dobio 2 "modifikovan šećer. Mogući reagensi oksidacije su Jones-ov reagens ( smeša hromne kiseline i sumporne kiseline ), Collins-ov reagens ( dipiridin Cr(VI) oksid, Corey-ov reagens (piridinijum hlorohromat), piridinijum dihromat, dihromna kiselina, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum teroksid, fazni transfer katalizator kao što je hromna kiselina ili permanganat na polimeru, Cl2-piridin, H202-amonijum molibdat, Nabr02-CAN, NaOCl u HOAc, bakar hromat, bakar oksid, Raney nikal, paladijum acetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminijum/-butoksid sa ketonom) i N-bromosukcinimid.

Zatim nukleozid može biti deprotektovan poznatim hemijskim postupcima, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis .John Wiley and Sons, Second Edition,

1991.

U posebnom obliku je poželjan 2'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida je pokazana u Semi 4. Alternativno je poželjan deoksi-ribonukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozid može opcionalno biti zaštićen, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition,1991,i zatim, 2'-OH može biti redukovan sa pogodnim redukcionim reagensom. Opcionalno, 2'-hidroksil može biti aktiviran da bi se ubrzala redukcija; tj Bartonovom redukcijom.

Sema 4

U drugom obliku pronalaska su poželjni L-enantiomeri. Odgovarajući enantiomeri se mogu dobiti prema istim opštim postupcima, pošinjući sa odgovarajućim L-šećerom ili 1-enantiomerom nukleozida, kao početnim materijalom.

C. Opšta sinteza 3 '- C- razgranatih nukleozida

3'-C-razgranati ribonukleozidi sledeće strukture:

gde Baza, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, Y, W\ W<2>, W<3>, X, X<1>, X<2>i X<3>, kao što je ovde definisano, mogu dobijeni nekim od sledećih opštih postupaka.

1. Glikozilacija nukleobaze odgovarajuće modifikovanim šećerom

Početni materijal za ovaj proces je odgovarajuće supstituisan šećer sa 3'-OH i 3'-H, sa odgovarajućom odlazećom grupom (LG), na primer acil grupom ili hlorom, bromom, fluorom ili jodom. Šećer može biti kupljen ili dobijen bilo kojim poznatim hemijskim postupkom. uključujući standardnu epimerizacijonu, supstitucijonu, oksidacijonu ili redukcionu tehniku. Supstituisani šećer zatim može biti oksidisan odgovarajućim sredstvom u kompatibilnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 3'-modifikovani šećer. Mogući oksidacioni agensi su Jones-ov reagens (smeša hromne i sumporne kiseline), Collins-ov reagens (dipiridin Cr(VI) oksid, Corey-ev reagens (piridinium hlorohromat), piridinijum dihromat, kiseli dihromat, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum tetroksid, fazni transfer katalizatori, kao što je hromna kiselina ili permanganat na polimeru, Cl2-piridin, H202-amonijum molibdat, NaF3r02-CAN, NaOCl u HOAc, bakar hromit, bakar oksid, Raney nikal, paldijum acetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminijum /-butoksid sa ketonom) i N-bromosukcinimid. Kuplovanjem organometalnog ugljenog nukleofila, kao što je Grignard-ov reagens, organoliotijum, litijum dialkilbakar ili R<6->SiMe3u TBAF sa ketonom sa odgovarajućim ne-protičnim rastvaračem na pogodnoj temperaturi, dobija se 3'-C-razgranati šećer. On može biti opcionalno zaštićen pogodnom zaštitnom grupom, pretežno acil ili silil grupom, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Opcionalno zaštićeni šećer može zatim biti kuplovan prema BASE postupku, kao što je opisano u Townsend-ovojChemislrv of Nukleosides and Nukleotides ,Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kuplovan na sililovanu bazu sa Lewis-ovom kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid ili trimetilsililtriflat u pogodnom rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi. Alternativno, halo-šećer može biti kuplovan na sililovanu bazu u prisustvu trimetilsililtriflata.

Zatim nukleozid može biti deprotektovan poznatim hemijskim postupcima, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

U posebnom obliku je poželjan 3'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida je pokazana u Šemi 7. Alternativno je poželjan deoksi-ribonukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozid može opcionalno biti zaštićen, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, i zatim, 2'-OH može biti redukovan pogodnim redukcionim agensom. Opcionalno, 2'-hidroksil može biti aktiviran da bi se ubrzala redukcija; tj Bartonovom redukcijom.

Sema 5

2. Modifikacija pre- formiranih nukleozida

Početni materijal za ovaj proces je odgovarajuće supstituisan nukleozid sa 3 "OH i 3 "H. Nukleozid može biti kupljen ili dobijen bilo kojim poznatim hemijskim postupkom, uključujući standardne kupling tehnike. Nukleozid može biti zaštićen sa pogodnim zaštitnim grupama, prvenstveno sa acil ili silil grupama, kao što je opisano u Greene idr. Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Odgovarajući zaštićeni nukleozid može biti oksidiran sa odgovarajućim reagensom oksidacije u kompatibilnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi da di se dobio 2 - modifikovan šećer. Mogući reagensi oksidacije su Jones-ov reagens ( smeša hromne kiseline i sumporne kiseline ), Collins-ov reagens ( dipiridin Cr(VI) oksid, Corey-ov reagens (piridinijum hlorohromat), piridinijum dihromat, dihromna kiselina, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum teroksid, fazni transfer katalizator kao što je hromna kiselina ili permanganat na polimeru, Cl2-piridin, H202-amonijum molibdat, NaBr02-CAN, NaOCl u HOAc, bakar hromat, bakar oksid, Raney nikal, paladijum acetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminijum /-butoksid sa ketonom) i N-bromosukcinimid.

Zatim nukleozid može biti deprotektovan poznatim hemijskim postupcima, kao što je opisano u Greene idr. Protective Groups in Organic Svnthesis .John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

U posebnom obliku je poželjan 3'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida je pokazana uŠemi8. Alternativno je poželjan deoksi-ribonukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozid može opcionalno biti zaštićen, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition,1991,i zatim, 2'-OH može biti redukovan sa pogodnim redukcionim reagensom. Opcionalno, 2'-hidroksil može biti aktiviran da bi se ubrzala redukcija; tj Bartonovom redukcijom.

U drugom obliku pronalaska su poželjni L-enantiomeri. Odgovarajući enantiomeri se mogu dobiti prema istim opštim postupcima, pošinjući sa odgovarajućim L-šećerom ili 1-enantiomerom nukleozida, kao početnim materijalom.

D. Opšta sinteza 4 '- C- razgranatih nukleozida

4'-C-razgranati ribonukleozidi sledeće strukture:

gde Baza, R<1>,R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, Y, W', W<2>, W<3>, X, X<1>, X2 i X<3>, kao što je ovde definisano, mogu dobijeni nekim od sledećih opštih postupaka.

/. Modifikacija izpentodialdo- furanoze

Ključni početni materijal za ovaj proces je pogodno supstituisana pentodialdo-furanoza. Pentodialdo-furanoza može biti kupljena ili pripremljena bilo kojim poznatim načinom uključujući standardnu epimerizaciju, supstituciju i ciklizaciju.

U posebnom obliku, pentodialdo-furanoza je pripremana iz odgovarajuće supstituisane heksoze. Heksoza može biti kupljena ili pripremljena bilo kojim poznatim načinom uključujući standardnu epimerizaciju, (napr. alkalni tretman), supstituciju ili kupling tehniku. Heksoza može biti bilo koja forma furanoze, ili ciklizovana bilo kojom poznatom metodom opisanom u Townsend-ovojChemistrv of Nucleosides and Nucleotides ,Plenum Press, 1994, po mogućstvu selektivno zaštićena heksoza, da bi dala odgovarajuću heksafuranozu.

4'-hidroksimetilen heksafuranoze može biti oksidiran sa odgovarajućim reagensom oksidacije u kompatibilnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi da di se dobio 4'-aldo-modifikovan šećer. Mogući reagensi oksidacije su Swern-ov reagens, Jones-ov reagens ( smeša hromne kiseline i sumporne kiseline ), Collins-ov reagens ( dipiridin Cr(VI) oksid, Corey-ov reagens (piridinijum hlorohromat), piridinijum dihromat, dihromna kiselina, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum teroksid, fazni transfer katalizator kao što je hromna kiselina ili permanganat na polimeru, CI2-piridin, H202-amonijum molibdat, NaBr02-CAN, NaOCl u HOAc, bakar hromat, bakar oksid, Raney nikal, paladijum acetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminijum/-butoksid sa ketonom) i N-bromosukcinimid, po mogućstvu koristiti H3P04, DMSO I DCC u smeši benzen/piridin na sobnoj temperaturi.

Onda, pentadialdo-furanoza može biti opcionalno zaštićena sa pogodnom zaštitnom grupom, po mogućstvu sa acil ili silil grupom, metodama opisanim u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. U prisustvu baze, kao što je natrijum hidroksid, zaštićena pentadialdo-furanoza moše biti kuplovana sa pogodnim elektofilnim alkilom, halogeno-alkilom ( npr. CF3), alkenil ili alkinil ( npr. alil), da bi se dobio 4'-alkiIovani šećer. Naizmenično, zaštićena pentadialdo-furanoza moše biti kuplovana sa odgovarajućim karbonilom, kao što je formaldehid, u prisustvu baze, kao što je natrijum hidroksid, sa odgovarajućim polarnim rastvaračem, kao što je dioksan, na pogodnoj temperaturi, tako da moše posle biti redukovan sa odgovarajućim redukcionim reagensom da bi se dobio 4'-alkilovani šećer. U posebnom obliku, redukcija moše biti izvršena PhOC(S)Cl, DMAP, po mogućstvu u acetonitrilu na sobnoj temperaturi, praćeno tretiranjem ACCN i TMSS refluktovano u toluenu.

Opcionalno aktiviran šećer može zatim biti kuplovan prema BASE postupku, kao što je opisano u Townsend-ovojChemistrv of Nukleosides and Nukleotides ,Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kuplovan na sililovanu bazu sa Lewis-ovom kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid ili trimetilsililtriflat u pogodnom rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi.

Zatim nukleozid može biti deprotektovan poznatim hemijskim postupcima, kao stoje opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

U posebnom obliku je poželjan 4'-C-razgranati ribonukleozid. Alternativno je poželjan deoksiribo-nukleozid. Da bi se dobili ovi deoksiribo- nukleozidi, formirani ribonukleozid može opcionalno biti zaštićen, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, i zatim, 2'-OH može biti redukovan pogodnim redukcionim agensom. Opcionalno, 2'-hidroksil može biti aktiviran da bi se ubrzala redukcija; tj Bartonovom redukcijom.

U posebnom obliku ovog pronalaska, L-enantiomer je poželjan. Prema tome, L-enantiomer može biti odgovarajući jedinjenjima pronalaska pripremanim prateći iste gore pomenute opšte postupke, počevši sa odgovarajućim L-pentadialdo-furanoza kao početnim materijalom.

E. Opšta sinteza 2' i/ ili 3 '- Prolekova

Početni materijal za ovaj proces je odgovarajuće supstituisan l',2',3' ili 4'-razgranati P-D P-L nukleozid. Razgranati nukleozid može biti kupljen ili dobijen bilo kojim poznatim hemijskim postupkom, uključujući tehnike opisane u tekstu ranije. Razgranati nukleozid može biti zaštićen sa pogodnim zaštitnim grupama, prvenstveno sa silil grupama, kao što je opisano u Greene i dr.Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Zaštićeni razgranati nukleozid može biti kuplovan sa pogodnim acil donorom, kao što je acil hlorid i/ili acil anhidrid sa odgovarajućim protonskim ili aprotonskim rastvaračem na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 2'i/ili 3' prolek l',2',3' ili 4'-razgranatog p-D P-L nukleozida. Alternativno, opcionalno zaštićeni razgranati nukleozidi mogu biti kuplovani sa pogodnim acilom, kao što je alkanska kiselina i/ili amino kiseli ostatak, po mogućstvu sa pogodnim kupling reagensom, sa pogodnim aprotonskim rastvaračem na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 2'i/ili 3' prolek l',2',3' ili 4'-razgranatog P-D P-L nukleozida. Mogući kupling reagensi su reagensi koji potpomažu kuplovanje, uključujući ali ne i ograničavajući se na, Mitsunobu reagense ( npr diizopropil azodikarboksilat i dietil azodikarboksilat) sa trifenilfosfinom ili različite karbodiimide.

Na primer, prosti amino-alkoholi mogu biti esterifikovani koristeći hlornu kiselinu u refluks acetonitril-benzen smeši (videtiSemu7 ispod:Synhetic Communications,1978,8(5), 327-333; inkorporisan referencom). Alternativno, esterifikacija može biti izvedena koristeći anhidrid, opisan uJ. Am. Chem. Soc,1999,121(24), 5661-5664 koji je inkorporisan referencom. VidetiFigure 2,3 i4.

Sadašnji pronalazak je opisan ilustrativno sledećim primerima. Razumljivo je da ovi primeri nisu ni na jedan način limitirani i da varijacije detalja mogu biti pravljene bez udaljavanja od duha i polja sadašnjeg pronalaska.

PRIMER1: Dobijanje l'-C-metilriboadenina pomoću 6-amino-9-(l-deoksi-p-D-psikofuranosil)purin

Tačke topljenja koje su determinisane Mel-temp II aparaturom su nekorektne. NMR spektar je zabeležen na Bruker 400 AMX spektrometruna 400 MHz za 'H NMR i 100 MHz za<13>C NMR sa TMS kao interni standard. Hemijske promene (5) su zabeležene u udelu od milion (ppm), signali su obeleženi kao s (singl), d (dupli), t (trodupli), q (četvorodupli), m (multiplikovani), ili bs ( prostran singl). IR spektar je meren na Nicolet 510PFT-IR spektrometru. Masena spektroskopija je zabeležena na Micromass Autospec visoko-rezolutnog masenog spektrometra. TLC je izvođena na Uniplates (silika gelu) nabavljen od Analtech Co. Kolon hromatografija je izvedena koristeći silika gel -60 (220-440 mreža) za fleš hromatografiju ili silika gel G (TLC stepen, >440 mreža) za vakum fleš kolon hromatografiju. UV spektar je dobijen na Beckman DU 650 spektrofotometru. Elementalna analiza je izvedena u Atlantic Micrilab, Inc., Norcross, GA, ili Galbraith Labaratories, Inc., knoxville, TN: HPLC je izvedena sa Waters HPLC sistemon (Millipore Corporation, milford, MA) opremljenim sa Model 600 kontrolor, model 996 fotodioda detektor, i Model 717 plus autouzorak. Millennium 2010 softver je korišćen za kontrolu sistema, bazu podataka i procese. Hiralizni polimetrični detektor, Perkin-Elmer Model 241 MC polarimetar (Wilton, CT), je korišćen za determinaciju optičke rotacije.

Sinteza 1 '- C- metilribo- 8- metiladenina

Imenovano jedinjenje se takođe može dobiti u skladu sa objavljenim procedurama (J. Farkas, and F. Sorm, "Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Svnthesis of 6amino-9-(l-deoxy-(3-D-psicofuranosyl)purine"Collect. Czech. Chem. Commun.1967, 32 2663-2667; J. Farkas",Collect. Czech. Chem. Commun.1966,31 1535) (Sema8).

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXIV su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>i Y definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXV su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R1, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>i Y definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXVI su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde suR1, R<2>, R<3>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXVII su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R1, R<2>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXVIII su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde suR1,R<2>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXIX su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R<1>, R<6>, R7, R8, R9, R<10>, X i Baza definisani u tekstu.

PRIMER2: Dobijanje 2'-C-metilribo-8-metiladenina

Imenovano jedinjenje može biti dobijeno prema publikovanim postupcima (R.E. Harry-O'kuru, J.M. Smith, i M.S. Wolfe, „Kratak, fleksibilan put prema 2'-C-razgranatom ribonukleozidu", J.Org. Chem. 1997, 62,1754-1759) (Šema 9).

(a) Dess-Martin perjodinan; (b) MeMgBr / TiCl4; (c) BzCl, DMAP, Et3N; (d) bis(trimetilsilil)acetamid, N<6->benzoil adenin, TMSOTf; (e) NH3/MeOH

3'-prolek 2'-razgranatog nukleozida je dobijen prema publikovanim procedurama( Synthetic Communications,1978, 8(5), 327-333;J. Am. Chem. Soc,1999, 121(24), 5661-5664). Alternativno, 2'-razgranati nukleozid može biti esterifikovan bez zaštite (Šema 9b). Karbonilimidazol (377 g, 2.33 mmol) je dodat u rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-L-valina (507 mg, 2.33 mmol) u 15 ml anhidrovanog tetrahidrofurana. Smeša je mešana na 20°C jedan sat na 50°C 10 minuta i onda je dodat rastvor 4-Amino-l-(3,4-dihidroksi-5-hidroksimetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)piridina (25 mg, 0.195 mmol), trietilamina (5 mL) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (10 mL), koji je takođe mešan na 50°C. Reakciona smeša je mešana na 50°C jedan sat i zatim atestiran HPLC<*->om. HPLC analiza pokazuje na formiranje 52% željenog estra, 17% početnog materijala kao neželjenog nus-produkta. 3'-OH 4-amino-l-(3,4-dihidroksi-5-hidroksimetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-l//-pirimidin-2-ona je sklon da selektivno reaguje kada je kuplovan sa BOC-Val.

Na sličan način, ali koristeći odgovarajući šećer i purinsku bazu, dobijeni su sledeći nukleozidi Formule XXX.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>i Y definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXI su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>i Y definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXII su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXIII su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde suR1, R<2>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXIV su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R1, R<2>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXV su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R<1>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10>, X i Baza definisani u tekstu.

PRIMER 3: Dobijanje3'-C-metiIribo-8-metiIadenina

Imenovano jedinjenje je dobijeno prema publikovanim procedurama (R.F. Nutt, M.J. Dickinson, F.W. Holly, i E. Walton, "Razgranati-lanci šećer nukleozida. III. 3'-C-metiladenhr', J. Org. Chem. 1968, 3JL1789-1795) (Šema 10). (a) Ru02/ NaI04; (b) MeMgl / TiCl4, (c) HC1 / MeOH / H20, (d) BzCl / piridin, (e) Acbr, HBr / AcOH; (f) hloromerkuri-6-benzamidopurin; (g) NH3/ MeOH.

Na sličan način, ali koristeći odgovarajući šećer i purihsku bazu, dobijeni su sledeći nukleozidi Formule XXXVI.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>i Y definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXVII su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>i Y definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXVIII su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde suR<1>,R2, R<3>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXIX su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R1, R<2>,R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXX su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R<1>, R<2>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXXI su dobijeni, koristivši pogodan šećer i pirimidin ili purin baze.

gde su R<1>, R<6>, R7R8R<9>, X i Baza definisani u tekstu.

PRIMER 4: Dobijanje l-0-Metil-2,3-0-Izopropiliden-p-D-Ribofuranoze-(l)

Imenovano jedinjenje se može dobiti u skladu sa objavljenom procedurom (Leonard, N. J.; Carraway, K. L. "5-Amino-5-deoxyribose derivatives. Synthesis and use in the preparation of "reversed" nucleosides" J. Heterocvcl. Chem. 1966,3,485-489).

Rastvor 50.0 g (0.34 mol) suve D-riboze u 1.0 L acetona, 100 mL 2,2 dimetoksipropana, 200 mL Metanola koji sadrži 20 mL metanola zasićenog hlorovodoničnom kiselinom na 0°C je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je neutralisan piridinom i isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeno ulje je podeljeno u 400 mL vode i 400 mL metilen hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta metilen hloridom (400 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i ispareni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: postepeni gradijent metanola (1-2%) u metilen hloridu) da bi se dobio čist AA (52.1 g, 75%), kao žuti sirup. 'H-NMR (CDC13): 5 5.00 (s, 1 H, H-l), 4.86 (d, 1 H, H-2, J2.3= 5.9 Hz), 4.61 (d, 1 H, H-3, J3.2= 5.9 Hz), 4.46 (t, I H, H-4, J4.5= 2.7 Hz), 3.77-3.61 (m, 2H, H-5 i H-5*), 3.46 (s, IH, OCH3), 3.0-2.4 (br s, IH, OH-5), 1.51 (s, 3H CH3), 1.34 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0m/ z173 (MOCH3)<+>.

PRIMER 5: Dobijanje l-0-metil-2,3-0-izopropiliden-p-D-pentodialdo-ribofuranoze - (2)

Imenovano jedinjenje se može dobiti u skladu sa objavljenom procedurom (Jones, G. H.; Moffatt, J. G. Oksidacija ugljenih hidrata sulfoksid-karbodiimidom i srodni postupci. Oksidacija dicikloheksilkarbodiimid.DMSO, diizopropilkarbodiimid-DMSO, anhidrid sirćetne kiseline-DMSO, i fosfor pentoksid.DMSO: uMethods in Carbohydrate Chemistry;Whisler, R. L. and Moffatt, J. L. Eds; Academic Press: New York, 1972; 315322).

Jedinjenje AA je ko-ispareno dva puta sa anhidrovanim piridinom. Dicikloheksilkarbodiimid (DCC, 137.8 g, 0.67 mol) je dodat u rastvor AA (68.2 g, 0.33 mol) u anhidrovanom benzenu

(670 mL), DMSO (500 mL) i piridina (13,4 mL).U dobijeni rastvor, ohlađen na 0°C, je dodat rastvor anhidrovane kristalne ortofosforne kiseline (16.4 g, 0.167 mmol) u anhidrovanom DMSO 830 mL). Smeša je mešana 1.5 sati na 0°C i 18sati na sobnoj temperaturi u atmosferi argona, razblažena etil acetatom (1000 mL). Rastvor dihidrata oksalne kiseline (63.1 g, 0.38 mol) u DMSO (30 mL) je dodat i reakciona smeša je ešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim filtrirana da se odstrani precipitirana dicikloheksilurea(DCU). Filtrat je koncentrovan na zapreminu od oko 600 mL pod smanjenim pritiskom i neutralisan zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (400 mL). Dodat je slani rastvor (200 mL) i organski slojevi su ekstrahovani etil acetatom (4 x 1000 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani na zapreminu od oko 2000 mL, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 700 mL), i slanim rastvorom (2 x 700 mL), pre nego što je osušen preko natrijum sulfata i isparen pod smanjenim pritiskom. Mali deo sirovog ostatka je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: hloroform/etil etar, 8:2) da bi se dobila struktura BB u obliku svetio žute čvrsta mase. 'H-NMR (CDC13): 5 9.61 (s, IH, H-5), 5.12 (s, IH, H-l), 5.08 (d, IH, H-2, J2.3= 5.9 Hz), 4.53 (d, IH, H-3, J3.2= 6.0 Hz), 4.51 (s, IH, H-4), 3.48 (s, IH, OCH3), 1.56 (s, 3H CH3), 1.36 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0m/ z203 (M+H)<+>, 171 (M-OCH3)<+>.

PRIMER 6: Dobijanje 4-C-hidroksimetil-l-0-metil-2,3-0-izopropiliden-p-D-ribofuranoze (3)

Imenovano jedinjenje se može dobiti u skladu sa objavljenom procedurom (Leland, D. L.; Kotick, M. P. "Studies on 4-C-(hydroxymethyl)pentofuranoses. Synthesis of 9-[4-C-(hydroxymethyl)-a-L-threo-pentofuranosyl]adenine" Carbohvdr. Res. 1974, 38, C9-C11; Jones, G. H.; Taniguchi, M.; Tegg, D.; Moffatt, J. G. "4'-substituted nucleosides. 5. Hydroxylation of nucleoside 5'-aldehydes" J. Org. Chem. 1979.44, 1309-1317; Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkovvski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity of 4'-Cand 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioora. Med. Chem. 2001. 9, 163-170).

U rastvor sirovog materijala (2), dobijenog ranije i 37%-tnog vodenog rastvora formaldehida (167 mL) u dioksanu (830 mL), je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 N, 300 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i neutralisana dodavanjem Dowex 50 W X 2 (H<+>oblik). Smola je filtrirana, isprana metanolom, i kombinovani filtrati su koncentrovani do suvog i ko-ispareni nekoliko puta sa apsolutnim etanolom. Natrijum formijat koji je precipitirao iz apsolutnog etanola je ukljonjen filtracijom, filtrat je koncentrovan do suvog i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: postepeni gradijent metanola (0-4%) u hloroformu), da bi se dobio čist CC (42.2 g, 54% od AA), koji je rekristalisan iz cikloheksana. Mp = 94-95 (dec.) (lit.94-96.5; 97-98 : Refs :3,4), 'H-NMR (DMSO-d6): 5 4.65

(s, IH, H-l), 4.44-4.37 (m, 3H,H-2, H-3 i OH-6), 4.27 (t, IH, OH-5, J = 5.6 Hz, J = 6.0 Hz), 3.42-3.34 (m, 2H, H-5 i H-6) 3.29 (dd, 1 H, H-5', J5 .0h =5.4 Hz, J5-5' = 11.4 Hz), 3.11 (dd, 1 H, H-6', J6<.0H= 5.7 Hz, J6-6'= 10.9 Hz), 3.03 (s, 3H, OCH3), 1.48 (s, 3H CH3), 1.05 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0m/ z469 (2M+H)<+>, 235 (M+H)<+>, 203 (M-OCH3)+ FAB<0m/ z233 (M-H)".

PRIMER7:Dobijanje 6-0-monometoksitritiI-4-C-hidroksimetil-l-0-metil-2,3-0-

izopropiliden-P-D-ribofuranoze- (4)

Imenovano jedinjenje se može dobiti u skladu sa objavljenom procedurom (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkovvski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Svnthesis and cytotoxicity of 4'-Cand 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).

U rastvor 3 (41.0 g, 175 mmol) u piridinu (700 mL) je dodat u porcijama dimetoksitritil hlorid (60 .5 g, 178 mmol) na 4°C. Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Posle dodavanje metanola, reakciona smeša je koncentrovana (200 mL), i zatim rastvorena etil acetatom (2 L). Organski sloj je ispran 5%-tnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i osušen preko natrijum sulfata, a zatim isparen do suvog. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (ispirač: etil acetat/heksan 15 / 85) se dobija čist 4 (63.0 g, 68%), kao sirup. 'H-NMR (CDCI3): 5 7.5-6.9 (m, 13H, MMTr), 4.89 (s, IH, H-l), 4.72-4.62 (m, 3H, H-2, H-3 i OH-5), 3.82 (dd, IH, H-5, J5.0H= 5.5 Hz, J5-5'= 10.5 Hz), 3.79 (s, 6H, OCH3), 3.54 (dd, IH, H-5', J5>-0h= 4.9 Hz, J5 .5 =10.5 Hz), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.24 (d, IH, H-6, J6.6- = 9.2 Hz), 3.13 (d, IH, H-6', J6 .6 = 9.2 Hz), 1.24 (s, 3H CH3), 1.15 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0m/ z303 (DMTr)<+>.

PRIMER8:Dobijanje 5-0-benzoil-4-C-hidroksimetil-l-0-metil-2,3-0-izopropiliden-P-D-ribofuranoze - (5)

Imenovano jedinjenje se može dobiti u skladu sa objavljenom procedurom (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Sinteza i citotoksičnost 4'-C- i 5-C-supstituisanih Tojokamicina" Bioorg. Med. Chem. 2001. 9, 163-170).

U rastvor 4 (2.51 g, 4.68 mmol) u anhidrovanom piridinu (37 mL) je dodat benzoil hlorid (1.09 mL, 9.36 mmol), u atmosferi argona, i reakciona smeša je mešana 13 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija ohlađena na 0°C i zaustavljena ledeno hladnom vodom (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 150 mL), vodom (1 x 150 mL), i zatim osušeni preko natrijum sulfata i ispareni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 80%-tnoj sirćetnoj kiselini (70.2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata i koncentrovana do suvog. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (ispirač: hloroform) se dobija čist 5 (1.40 g, 88%) kao sirup. 'H-NMR (CDC13): 5 8.1-7.4 (m, 5H, C6H5CO), 5.08 (s, IH, H-l), 4.77 (dd, 2H, H-2 i H-3, J = 6.1 Hz, J = 8.2 Hz), 4.51 (q, 2H, H-5 i H-5', J = 11.5 Hz, J5.5. = 23.8 Hz), 3.91 (t, 2H, H-6 and H-6', J = 12.3 Hz), 4.38 (s, IH, OCH3), 2.2-1.8 (brs, 1 H, OH-6),1.57 (s, 3H CH3), 1.38 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0m/ z 677(2M+H)<+>, 339 (M+H)<+>, 307 (M-OCH3)<+>, 105 (C6H5CO)<+>FAB<0m/ z121 (C6H5C02)\

PRIMER9:Dobijanje 5-0-benzoil-4-C-metil-l-0-metil-2,3-0-izopropiliden-p-D-ribofuranoze-(6)

Imenovano jedinjenje se može dobiti u skladu sa objavljenom procedurom (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkovvski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Svnthesis and cytotoxicity of 4'-Cand 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).

Rastvor 5 (37.6 g, 0.111 mol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 40.7 g, 0.333 mol) i fenoksitiokarbonil hlorida u anhidrovanom acetonitrilu (1000 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrovan do suvog. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (500 mL) i sukcesivno ispran 0.2 M hlorovodoničnom kiselinom (2 x 500 mL) i vodom (500 mL), pre nego što je osušen preko natrijum sulfata, isparen pod smanjenim pritiskom i ko-isparen nekoliko puta anhidrovanim toluenom. Sirovi materijal je rastvoren u anhidrovanom toluenu (880 mL), i dodati su tris(trimetilsilil)silan (TMSS, 42.9 mL, 0.139 mol) i 1,1'-azobis(cikloheksankarbonitril) (ACCN, 6.8 g, 27.8 mmol). Reakciona smeša je mešana pod refluksom 45 minuta, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: postepeni gradijent dietil etra (5-20%) u petrolej etru), da bi se dobio čist 6 826.4 g, 74%), kao svetio žuti sirup. 1 H-NMR (DMSO-d6 ): 8 8.0-7.5 (m, 5H, C6H5CO), 4.85 (s, IH, H-l), 4.63 (dd, 2H, H-2 i H-3, J = 6.1 Hz, J= 11.6 Hz), 4.24 (d, 1 H, H-5, J5_5- =11.1 Hz), 4.10 (d, 1 H, H-5', J5 _5 = 11.1 Hz), 3.17 (s, 1 H, OCH3), 1.38 (s, 3H CH3), 1.30 (s, 3H CH3), 1.25 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0m/ z291 (M-OCH3)<+>, 105 (C6H5CO)<+>FAB<0m/ z121 (C6H5C02) .

PRIMER 10: Dobijanje 5-0-benzoil-4-C-metil-l,2,3-0-acetiI-a,p-D-ribofuranoze-(7)

Jedinjenje 6 (22.5 g, 70 mmol) je suspendovano u 80%-tnom vodenom rastvoru sirćetne kiseline (250 mL). Rastvor je zagrevan na 100°C 3 sata. Zapremina je zatim smanjena na pola i ko-isparena sa apsolutnim etanolom i piridinom. Uljasti ostatak je rastvoren u piridinu (280 mL) i zatim ohlađen na 0°C. Dodati su anhidrid sirćetne kiseline (80 mL) i 4-dimetilaminopiridina (500 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren etil acetatom (1 L) i sukcesisvno ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, 1 M hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: postepeni gradijent dietil etra (30-40%) u petrolej etru) da bi se dobio čist 7 (16.2 g, 60%), kao svetio žuti sirup. Mali deo materijala je re-prečišćen hromatografijom na silika gelu (isti ispirač: sistem) da bi se odvojili a i P anomeri.

a anomer: 'H-NMR (DMSO-d6): 5 8.1-7.5 (m, 5H, C6H5CO), 6.34 (pt, 1 H, H-l, J = 2.4 Hz, J = 2,1 Hz), 5.49 (m, 2H, H-2 i H-3), 4.33 (q, 2H, H-5 i H-5', J = 11.6 Hz, J = 18.7 Hz), 2.15 (s, 3H, CH3C02), 2.11 (s, 3H, CH3CO2), 2.07 (s, 3H, CH3C02), 1.37 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0m/ z335 (M-CH3C02")<+>, 275 (M- CH3C02"+H)<+>, 105 (C6H5CO)<+>, 43 (CH3CO)<+>FAB<0m/ z121 (C6H5C02V, 59 (CH3co2y.

p anomer: 'H-NMR (DMSO-d6): 5 8.1-7.5 (m, 5H, C6H5C0), 5.99 (s, IH, H-l), 5.46 (d, IH, H-2, J2.3= 5.3 HZ), 5.30 (d, IH, H-2, J2.3= 5.3 Hz), 4.39 (d, IH, H-5, J5.5- = 11.7 Hz), 4.19 (d, IH, H-5', J5.5= 11.7 Hz), 2.10 (s, 3H, CH3C02), 2.06 (s, 3H, CH3C02), 2.02 (s, 3H, CH3C02), 1.30 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0m/ z335 (M- CH3C02")<+>, 275 (M- CH3C02" +H)<+>,105 (C6H5CO)<+>, 43 (CH3CO)<+>FAB<0m/ z121 (C6H5C02V, 59 (CH3C02)".

PRIMER 11: Dobijanje 0-6-DifeniIkarbamoil-N<2->izobutiril-9-(2,3-di-0-acetil-5-0-benzoil-4-C-metil-P-D-ribofuranosiI)-8-metilguanina -(18)

U suspenziju 0-6-difenilkarbamoil-N<2->izobutirilguanina u anhidrovanom toluenu (20 mL) je dodat N,0-bis(trimetilsili)acetamid (1.92 mL, 7.9 mmol). Reakciona smeša je puštena da se zagreje u refluksu 1 sat. Jedinjenje 7 (1.55 g, 3.93 mmol) je rastvoren u toluenu (10 mL) i trimetilsililtrifluorometansulfonat (TMSTf) (915 mL, 4.72 mmol) je dodat. Smeša je zagrevanau refluksu 30 minuta. Rastvor je hlađen na sobnoj temperaturi i neutralizovan sa 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonatom. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL). Organska faza je isprana sa 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (150 mL) i sa vodom (2x 150 mL). Organski sloj je sušen sa N2S04i isparavan do suvog. Ostatak je prečišćen silika gel kolon hromatografijom [rastvarač: postepeni gradijent dietil etra (70-90%) u petroleum etru] da bi se dobio čist18.

PRIMER 12: Dobijanje 9-(4-C-metil-P-D-ribofuranosiI)-8-metiIguanina-(19)

Imenovano jedinjenje može biti dobijeno prema publikovanim metodama iz18(Waga, T.; Nishizaki, T.; Mivakavva, I.; Orhui, H.; Meguro, H. „Sinteza 4'-C- metilnukleozida"Biosci . Biotechnol . Biochem .1993, 57,1433-1438).

Rastvor18u metanol amonijaku (prethodno zasićen na -10°C) (20 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod redukovanim pritiskom i ostatak je podeljen između metilen hlorida (60 mL) i vode (60 mL). Vodeni sloj je ispran metilen hloridom (2 x 60 mL), koncentrovan pod redukovanim pritiskom.Ostatak je prečišćen na RP18 kolon hromatografiji [rastvarač voda/acetonitril 95/5] da bi se dobilo jedinjenje19.

PRIMER 13: Dobijanje 9-(2,3-di-0-acetil-5-0-benzoil-4-C-metil-P-D-ribofuranosii)-8-

metiladenin-(20)

Rastvor 7 (1.10 g, 2.79 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (50 mL) je tretiran 8-metiladeninom i kalaj hloridom (SnCl4, 660 uL, 5.58 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, razblažen sa hloroformom (100 mL) i tretiran sa hladnim zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(100 mL). Smeša je filtrirana kroz celit, i talog je ispran vrućim hloroformom. Filtrati su kombinovani, isprani vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), sušeni (Na2S04), i isparavani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolon hromatografijom [rastvarač: postepeni gradijent metanola (3-5%) u dihlorometanu] da bi se dobio20.

PRIMER 14: Dobijanje 9-(4-C-metil-p-D-ribofuranosil)-8-metiladenina-(21)

Imenovano jedinjenje može biti dobijeno prema publikovanim metodama iz20(Waga, T.; Nishizaki, T.; Mivakavva, I.; Orhui, H.; Meguro, H. „Sinteza 4'-C- metilnukleozida"Biosci . Biotechnol . Biochem .1993, 57,1433-1438).

Rastvor20u metanol amonijaku (prethodno zasićen na -10°C) (50 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod redukovanim pritiskom i ostatak je podeljen između metilen hlorida (100 mL) i vode (100 mL). Vodeni sloj je ispran metilen hloridom (2 x 100 mL), i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolon hromatografijom [ispirač: postepeni gradijent metanola (10-30%) u etil acetatu] da bi se dobio 21.

Na sličan način, ali koristeći odgovarajući šećer i purin baze, dobijeni su sledeći nukleozidi Formule XXXXII.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>i Y definisani ovde.

PRIMER 15: Dobijanje l-(5-0-benzoil-4-C-metil-2,3-0-acetil-P-D-ribofuranoziI)-6-

metiluracila- (8)

Suspenzija 6-metiluracila je tretirana heksametildisilazanom (HMDS, 21 mL) i katalitičkom količinom amonijum sulfata tokom 17 sati pod refluksom. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je isparena pod smanjenim pritiskom, i ostatak, koji je dobijen kao bezbojno ulje, je rastvoren anhidrovanim 1,2-dihloroetanom (7.5 mL). U dobijeni rastvor je dodat 7 (0.99 g, 2.51 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihloroetanu (14 mL), a zatim trimetilsilil trifluorometansulfonat (TMSTf, 0.97 mL, 5.02 mmol). Rastvor je mešan 2.5 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi argona, zatim razblažen hloroformom (150 mL), ispranim istom zapreminom zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i na kraju vodom (2 x 100 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, zatim isparena pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen silika gel kolon hromatografijom (ispirač: postepeni gradijent metanola (0-2%) u hloroformu) da bi se dobio čist 8.

PRIMER 16: Dobijanje l-(4-C-metil-P-D-ribofuranozil)-6-metiluracila - (9)

Imenovano jedinjenje može biti dobijeno prema publikovanim metodama iz 8 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Mivakavva, I.; Orhui, H.; Meguro, H. „Sinteza 4'-C- metilnukleozida"Biosci . Biotechnol . Biochem .1993, 57, 1433-1438).

Rastvor 8 u metanol amonijaku (prethodno zasićen na -10°C) (27 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod redukovanim pritiskom i ostatak je podeljen između metilen hlorida (40 mL) i vode (40 mL). Vodeni sloj je ispran metilen hloridom (2 x 40 mL), koncentrovan pod redukovanim pritiskom i koisparavan nekoliko puta sa apsolutnim etanolom. Rekristalizacijom iz smeše apsolutni etanol/metanol se dobija 9.

PRIMER17: Dobijanje l-(5-0-benzoil-4-C-metil-2,3-0-acetil-p-D-ribofuranozil)-4-tio-6-metiluracila- (10)

Lawesson-ov reagens (926 mg, 2.29 mmol) je dodat, u atmosferi argona, u rastvor 8 u anhidrovanom 1,2-dihloroetanu (65 mL), i reakciona smeša je mešana tokom noći pod refluksom. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: postepeni gradijent metanola (1-2%) u hloroformu), da bi se dobio čist10.

PRIMER 18: Dobijanje l-(4-C-metiI-P-D-ribofuranozil)-4-tio-6-metiluracila (11)

Rastvor10(500 mg, 1.08 mmol) u metanol amonijaku (prethodno zasićenom na -10°C) (27 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je podeljen na metilen hlorid (40 mL) i vodu (40 mL). Vodeni sloj je ispran metilen hloridom (2 x 40 mL), koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: postepeni gradijent metanola (5-7%) u metilen hloridu) da bi se dobio čist 11, koji je liofilizovan.

PRIMER19:Dobijanje l-(4-C-metil-p-D-ribofuranozii)-6-metilcitozina, hlorovodonični

oblik-(12)

Jedinjenje11je tretirano metanol amonijakom (prethodno zasićenim na -10°C), (12 mL) na 100°C u bombi od nerđajućeg čelika 3 sata, zatim ohlađeno na sobnu temperaturu. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je podeljen na metilen hlorid (40 mL) i vodu (40 mL). Vodeni sloj je ispran metilen hloridom (2 x 40 mL), koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: metilen hlorid/metanol/amonijm hidroksid 65:30:5). Sakupljene frakcije su isparene pod smanjenim pritiskom u apsolutnom etanolu (6.3 mL). U rastvor je dodata 2N hlorovodonična kiselina (1.5 mL) i smeša je mešana pre koncentrovanja pod smanjenim pritiskom. Postupak je ponovljen dva puta i12je precipitiran iz apsolutnog etanola.

PRIMER 20: Dobijanje l-(5-0-benzoil-4-C-metil-2,3-0-acetil-p-D-ribofuranozil)-6-

metiltimina-(13)

Suspenzija 6-metiltimina je tretirana heksametildisilazanom (HMDS, 17 mL) i katalitičkom količinom amonijum sulfata preko noći pod refluksom. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je isparena pod smanjenim pritiskom, i ostatak, dobijen kao bezbojno ulje, je razblažen anhidrovanim 1,2-dihloroetanom (14 mL), a zatim je dodat trimetilsilil trifluorometansulfonat (TMSTf, 0.98 mL, 5.06 mmol). Rastvor je mešan 5 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi argona, a zatim razblažen hloroformom (150 mL), ispran istim zapreminama zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i nakraju vodom (2 x 100 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, zatim isparena pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (ispirač: 2%-tni metanol u hloroformu) da bi se dobio čist13.

PRIMER 21: Dobijanje l-(4-C-metil-P-D-ribofuranozil)-6-metiltimina (14)

Imenovano jedinjenje može biti dobijeno prema publikovanim metodama iz13(Waga, T.; Nishizaki, T.; Mivakavva, I.; Orhui, H.; Meguro, H. „Sinteza 4'-C- metilnukleozida"Biosci . Biotechnol . Biochem .1993, 57,1433-1438).

Rastvor13u metanol amonijaku (prethodno zasićen na -10°C) (60 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod redukovanim pritiskom i ostatak je podeljen između metilen hlorida (60 mL) i vode (60 mL). Vodeni sloj je ispran sa metilen hloridom (2 x 60 mL), koncentrovan pod redukovanim pritiskom i isparavan nekoliko puta sa absolutnim etanolom. Rekristalizacijom iz metanola dobija se14.

PRIMER 22: Dobijanje l-(5,2,3-tri-0-acetil-4-C-metil-p-D-ribofuranosil)-6-metiltiniina - (15)

Rastvor14u anhidrovanom piridinu (7.4 mL) je tretiran anhidridom sirćetne kiseline (1.2 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen silika gel kolon hromatografijom [rastvarač: postepeni gradijent metanola (0-5%) u metilen hloridu] da bi se dobio čist15.

PRIMER23: Dobijanje l-(5,2,3-tri-0-acetil-4-C-metil-p-D-ribofuranosil)-4-tio-6-metiltimina - (16)

Lawesson-ov reagens (119 mg, 0.29 mmol) je dodat pod atmosferom argona u rastvor 15 u anhidrovanom 1,2-dihloroetanu (11 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći u refluksu. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolon hromatografijom [rastvarač: postepeni gradijent metanola (1-2%) u hloroformu] da bi se dobio čist 16.

PRIMER 24: Dobijanje l-(4-C-metil-p-D-ribofuranosil)-5-metil-6-metilcitozina - (17),

hidrohloridnog oblika

Jedinjenje 16 je tretirano metanol amonijakom (prethodno zasićen na -10°C), (10 mL) na 100°C u nerđajućoj boci 3 sata, onda je ohlađeno na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan pod redukovanim pritiskom i ostatak je podeljen na metilen hlorid (30 mL) i vodu (30 mL). Vodeni sloj je ispran metilen hloridom (2x 30 mL), koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen silika gel kolon hromatografijom [ispirač: 20% metanol u metilen hloridu] da bi se dobio 17. Ovo jedinjenje je ratsvoreno u EtOH 100 (1.5 mL), tretirano sa 2N hlorovodoničnom kiselinom (0.3 mL), i smeša je mešana pre koncentrovanja pod redukovanim pritiskom. Procedura je ponovljena dva puta i 17 je istaložen iz apsolutnog etanola. Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXXIII su dobijeni, koristeći pogodan šećer i pirimidinske baze.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, X<1>,<X2>i Y definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXX1V su dobijeni, koristeći pogodan šećer i pirimidinske baze.

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<6,><X>i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXXV su dobijeni, koristeći pogodan šećer i pirimidinske baze.

gde su R<1>, R<2>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXXVT su dobijeni, koristeći pogodan šećer i pirimidinske baze.

gde su R<1>, R<2>, R<6>, X i Baza definisani u tekstu.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XXXXVII su dobijeni, koristeći pogodan šećer i pirimidinske baze.

gde su R<1>, R<6>, R7,R8,R9,R1<0>, X i Baza definisani u tekstu.

VIII.Biološki eseji

Postoje brojna ispitivanja za određivanje potencije testiranih jedinjenja protiv virusa. Neki od ovih bioloških eseja su opisani u primerima u daljem tekstu.

PRIMER 25: Anti-flavivirusna ili pestivirusna aktivnost

Jedinjenja mogu pokazivati anti-flavivirusnu ili pestivirusnu aktivnost inhibicijom flavivirus ili pestivrus polimeraze, inhibicijom drugih enzima potrebnih u ciklusu replikacije, ili na druge načine.

Fosforilacioni esej nukleozida na aktivan trifosfat

Da bi se odredio ćelijski metabolizam jedinjenja, HepG2 ćelije su dobijene od American Type Culture Collection (Rockville, MD), i rasle su u kulturi tkiva u bočici od 225 cm<2>u minimalno esencijalnoj sredini kojoj su dodate ne-esencijalne amino kiseline, 1% penicilin-streptomicin. Sredina (medijum) je obnavljana svaka tri dana, i ćelije su deljene na podkulture jednom nedeljno. Posle odvajanja adherentnog monosloja 10-to minutnim izlaganjem 30 mL tripsin-EDTA i tri uzastopna ispiranja medijumom, sastavljene HepG2 ćelije su zasejane u gustini od 2.5 x IO6 ćelija po bunaru, na pločici sa 6 bunara, i izložene 10 uM [<3>H] obeleženom aktivnom jedinjenju (500 dpm/pmol) u određenom vremenskom periodu. Ćelije su održavane na 37°C u atmosferi 5% CO2. U određeno vreme, ćelije su isprane tri puta ledeno hladnim fosfat puferovanim slanim rastvorom (PBS). Intracelularno aktivno jedinjenje i njegovi metaboliti su ekstrahovani inkubacijom ćelijske kuglice preko noći na -20°C, sa 60%-tnim metanolom, a zatim ekstrahovano dodatnom količinom od 20 uL hladnog metanola, tokom jedan sat u ledenom kupatilu. Ekstrakti su zatim sastavljeni, osušeni blagim, prečišćenim mlazom vazduha, i stavljeni na -20°C do HPLC analiza.

Ispitivanje bioraspoloživosti kod Cynomo! gus majmuna

Nedelju dana pre početka ispitivanja, cinomolgus majmunima je hirurškim putem implantiran stalni venski kateter i potkožni priključak (VAP), da bi se olakšalo sakupljanje krvi i sprovođenje medicinskih ispitivanj, uključujući hematologiju i serumsku biohemiu, i izmerena im je telesna težna. Svaki majun (ukupnošest) je dobio otprilike 250 uCi<3>H aktivnosti, tako što je svaka doza aktivnog jedinjenja bila 10 mg/kg u koncentraciji od 5 mg/mL, bilo intravenskim bolusom (3 majmuna, IV) ili oralnim putem (3 majmuna, PO). Svaka siringa sa dozom je izmerena pre davanja, da bi se gravimetrijski odredila količina date formulacije. Uzorci urina su sakupljani u metalnim posudama u određenim intervalima (otprilike 18-0 časova pre doziranja, i0-4, 4-8 i 8-12 sati posle doziranja) i obrađeni. Uzorci krvi su sakupljeni iz stalnog venskog katetera (pre doziranja, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 i 24 sata posle doziranja) i VAP ili iz perifernih krvnih sudova, ako nije bilo moguće iz stalnog venskog katetera. Uzorci krvi i urina su analizirani na maksimalnu koncentraciju (Cmax), vreme kad je maksimalna koncentracija dostignuta (Tmax), površina ispod krive (AUC), poluživot koncentracije jedinjenja (T];2), klirens (CL), stabilno stanje zapremie i distribucije (Vss) i bioraspoloživost (F).

Ispitivanje toksičnosti na koštanu srž

Ćelije ljudske koštane srži su sakupljene od zdravih dobrovoljaca i mononukleari su izdvojeni Ficoll-Hypaque gradijentnim centrifugiranjem, kao što je već opisao Sommadossi J-P, Carlisle R. „Toksičnost 3'-azido-3'-deoksitimidina i 9-(l,3-dihidroksi-2-propoksimetil)guanina na normalne ljudske hematopoetske progenitor ćelijeinvitro" AntimicrobialAgents and Chemotherapy1987; 31:452-454; i Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. „Poređenje citotoksičnosti (-) i (+)-enantiomera 2',3'-dideoksi-3'-tiacitidina u normalnim progenitor ćelijama ljudske koštane srži"Biochemical Pharacology1992; 44:1921-1925. Ispitivanja kulture CFU-GM i BFU-E su izvedena koristeći dvoslojni soft agar ili metilceluloza postupak. Lekovi su razblaženi u medijumu kulture tkiva i filtrirani. Posle 14 do 18 dana na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% C02u vazduhu, kolonije veće od 50 ćelija su brojane invertovanim mikroskopom. Rezultati su prikazani kao procenat inhibicije formiranja kolonija u prisustvu leka, u poređenju sa kontrolnim rastvorom tkiva.

Ispitivanje toksičnosti na mitohondrije

HepG2 ćelije su uzgajane na ploči sa 12 bunara, kao što je ranije opisano, i izložene raznim koncentracijama lekova, kao što su opisali Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. „Različiti efekti analoga antiretrovirusnih nukleozida na mitohondrijalnu funkciju HepG2 ćelija"Antimicrob. Agents Chemoter.2000; 44:496-503. Nivo mlečne iseline u medijumu kulture, posle 4 dana izlaganja leku, je meren pomoću Boehringer kita za ispitivanje mlečne kiseline. Nivoi mlečne kiselie su normalizovani brojem ćelija, kao što je izmereno hemocitometrom.

Ispitivanje citotoksičnosti

Ćelije su zasejane u broju između 5 x 10<3>i 5 x 10<4>/bunaru, na ploči sa 96 bunara u hranljivom medijumu preko noći na 37°C u vlažnoj atmosferi C02(5%). Dodat je novi hranljivi medijum koji

sadrži serijska razblaženja lekova. Posle inkubacije od 4 dana, kulture su fiksirane u 50% TGA i poprskane sulforodaminomB. Optička gustina je očitana na 550 nm. Citotoksična koncentracija je izražena kao koncentracija potrebna da smanji broj ćelija za 50% (CC50).

Ispitivanje ćelijske zaštite ( CPA)

Ispitivanje je izvedeno uglavnom kao što je opisao Baginski, S.G.; Pevear, D. C; Seipel, M.; Sun, S. C. C.; Benetatos, C. A.; Chunduru, S. K.; Rice, C. M. and M. S. Collett "Mehanizam delovanja pestivirusnog antivirusnog jedinjenja" PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986. MDBK ćelije (ATCC) su zasejane na ploču sa 96 bunara (4 000 ćelija po bunaru) 24 sata pre upotrebe. Posle infekcije sa BVDV (vrsta NADL, ATCC) u raznovrsnim infekcijama (MOI) od 0.02 ploče formiranih jedinica (PFU) po ćeliji, dodata su serijska razblaženja testiranih jedinjenja u inficirane i neinficirane ćelije u krajnjoj koncentraciji od 0.5% DMSO u hranljivom medijumu. Svako razblaženje je testirano četvorostruko. Gustina ćelija i virusa je podešena da obezbedi kontinuirani rast ćelija tokom eksperimenta i da obezbedi više od 90% virusom indukovanih ćeliskih uništenja u netretiranim kontrolama posle 4 dana od infekcije. Posle 4 dana, ploče su fiksirane sa 50% TCA i poprskane sulforodaminomB. Optička gustina bunara je očitana na 550 nm. 50% efektivne koncentracije (EC5o) je definisano kao koncentracija jedinjenja kojom se postiže 50% smanjenja citopatogenih efekata virusa.

Ispitivanje redukcije plaka

Efektivna koncentracija svakog jedinjenja je određena u dvostrukoj ploči sa 24 bunara, ispitivanjem redukcije plaka. Celijski monoslojevi su inficirani sa 100 PFU/bunaru virusa. Zatim su dodata serijska razblaženja testiranih jedinjenja u MEM suplementirana sa 2%-tnim inaktiviranim serumom i 0.75% metil celuloze. Kulture su zatim inkubirane na 37°C 3 dana, zatim fiksirane sa 50% etanola i 0.8% kristal violet, isprane i osušene na vazduhu. Zatim su plakovi izbrojani da bi se odredila koncentracija kojom se postiže 90% supresije virusa.

Ispitivanje redukcije prinosa

Za svako jedinjenje, koncentracija kojom se dobija 6-log redukcija količine virusa je određena u dvostrukoj ploči sa 24 bunara ispitivanjem redukcije prinosa. Ispitivanje je izvedeno kao što je opisao Baginski, S. G.; Pevear, D. C; Seipel, M.; Sun, S. C. C; Benetatos, C. A.; Chunduru, S. K.; Rice, C. M. and M. S. Collett "Mehanizam delovanja pestivirusnog antivirusnog jedinjenja" PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986, sa minimalnim modifikacijama. MDBK ćelije su zasejane na ploču sa 24 bunara (2 x 105 ćelija po bunaru) 24 sata pre infekcije sa BVDV (vrsta NADL) u raznovrsnim infekcijama (MOI) od 0.1 PFU po ćeliji. U ćelije su dodata serijska razblaženja testiranih jedinjenja u krajnjim koncentracijama od 0.5% DMSO u hranljivom medijumu. Svako razblaženje je testirano trostruko. Posle tri dana, ćelijske kulture (ćelijski monoslojevi i supernatant) su lizirane sa tri ciklusa smrzavanje-topljenje, i prinos virusa je kvantifikovan plak esejom. MDBK ćelije su zasejane na ploču sa 6 bunara (5 x 105 ćelija po bunaru) 24 sata pre upotrebe. Ćelije su inokulirane sa 0.2 mL testiranog lizata tokom 1 sat, isprane i prekrivene sa 0.5% agaroze u hranljivom medijumu. Posle 3 dana, ćelijski monoslojevi su fiksirani sa 3.5% formaldehida i poprskane sa 1% kristal violet (w/v u 50% etanola), da bi se videli plakovi. Plakovi su izbrojani da bi se odredila koncentracija kojom se postiže 6-log redukcija količine virusa.

PRIMER 26: In vitro anti-virusna aktivnost

In vitro anti-virusna aktivnost je testirana u sledećim ćelijskim linijama: MT-4 za HIV; Vero 76, ćelijama bubrega Afričkog zelenog majmuna za SARA; BHK za virus goveđe dijareje; Sb-1 za Polio virus Sabi tip-1; CVB-2, CVB-3, CVB-4 i CVA-9 za Koksaki viruse B-2, B-3, B-4 i A-9; I REO-1 za duplo zavijene RNK viruse. Napomena: BVDV = goveđi dijareja virus; YFV = virus žute groznice; DENV = denga virus; WVN = virus zapadnog Nila; CVB-2 = Koksaki B-2 virus; Sb-1 = Sabin tip-1 virusa poliomijelitisa; i REO = duplo zavijeni RNK Reovirus.

CCjn i ECs-n rezultati testa za P- D- 2'- C- metil- 7- metil- 6- fenil- 3, 3a, 5, 8a- tetrahidro-1, 3. 4, 5, 7a- penta- aza- 5- indacen- 8- on ( Jedinjenje F)

CCjnrezultati testa za P- D- 2'- C- metil- 7- metil- 6- fenil- 3, 3a, 5, 8a- tetrahidro- L3. 4. 5. 7a- penta- aza-^-

indacen-8-on (Jedinjenje F)

Ovaj pronalazak je opisan sa referencama njegovih glavnih oblika. Varijacije i modifikacije pronalaska će biti neophodne u odnosu na date opise pronalaska.

Claims (49)

1. Jedinjenje Formule (I): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat; pravi lanac, razgranati ili ciklični alkil; acil; CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkil, CO-ariloksialkil, CO-substituisani aril, sulfonat estar; benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil; lipid; amino kiselina; amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su sposobne da, kada se dajuin vivo,obezbede jedinjenje gde su R<1>, R<2>i/ili R<3>nezavisno H ili fosfat; gde bar jedan od R<2>i R<3>nije vodonik; i gde: Y<*>je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, CN,OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<4>; X<1>je pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<5>; i X<2>je H, pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R5, SH ili SR<5>; i gde je svaki Y<3>nezavisno H, F, Cl, Br ili J; svaki R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil, alkil, niži alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil.

2. Jedinjenje Formule (II): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R1,R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat; pravi lanci, razgranati ili ciklični alkili; acil; CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkil, CO-ariloksialkil, CO-substituisani aril, sulfonat estar; benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil; lipid; amino kiselina; amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su sposobne da, kada se dajuin vivo,obezbede jedinjenje gde su R',R<2>i/ili R<3>nezavisno H ili fosfat; gde bar jedan od R<2>i R<3>nije vodonik; i gde: Y<]>je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, CN,OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<4>; X<1>je pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R5, SH ili SR<5>; i X<2>je H, pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<5>; i gde je svaki Y3 nezavisno H, F, Cl, Br ili J; svaki R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil, alkil, niži alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil.

3. Jedinjenje Formule (III), (IV) ili (V): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat; pravi lanci, razgranati ili ciklični alkili; acil; CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkil, CO-ariloksialkil, CO-substituisani aril, sulfonat estar; benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil; lipid; amino kiselina; amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su sposobne da, kada se dajuin vivo,obezbede jedinjenje gde su R<1>, R<2>i/ili R<3>nezavisno H ili fosfat; gde bar jedan od R<2>i R<3>nije vodonik; i gde: Baza je selektovana iz grupe koja sadrži svaki R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil, alkil, niži alkil, alkenil, alkinil ii cikloalkil; svaki W\ W<2>, W<3>i W4 je nezavisno N, CH, CF, Cl, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(0)NH2, CC(0)NHR<4>, CON(R<4>)2, CC(0)OH, CC(0)OR<4>ili CX<3>; svaki W<*>je nezavisno O, S, NH ili NR<4>; X je O, S, S02, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; X*jeCH, CF, CY3 ili CR4; X<2>je H, pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<5>; svaki X3 je nezavisno pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, N3, CN, -C(0)OH, -C(0)OR\ -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, - C(0)N(niži alkil)2, OH, OR<4>, -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), - O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), -S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), hlor, brom, fluor, jod, NH2, -NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), - N(acil)2; svaki Y je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2i (CH2)mCONHR; R je H, alkil ili acil; Y<]>je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<4>; svaki Y<2>je nezavisno O, S, NH ili NR<4>; i svaki Y3 je nezavisno H, F, Cl, Br ili J; gde za Bazu (B),W<4>ne može biti CH ako su XV1, W<2>i W<3>, N; gde za bazu (E), (F), (K), (L), (W) i (X), W<4>ne može biti CH ako je W<]>, N; svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, - C(0)N(niži alkil)2ili cijano; svaki R7 je nezavisno OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus, opcionalno supstituisani heterociklus, opcionalno supstituisani heteroaril, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, - CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)niC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, - (CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo; alternativno, R<6>i R<7>mogu zajedno formirati policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus; i svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2.

4. Jedinjenje Formule (VI) ili (VII): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<1>je nezavisno H; fosfat; pravi lanac, razgranati ili ciklični alkil; acil; CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkil, CO-ariloksialkil, CO-substituisani aril, sulfonat estar; benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil; lipid; amino kiselina; amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su sposobne da, kada se dajuin vivo,obezbede jedinjenje gde je R<1>, H ili fosfat; i gde: Baza je selektovana iz grupe koja sadrži svaki R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil, alkil, niži alkil, alkenil, alkinil ii cikloalkil; svaki W\ W<2>, W<3>i W4 je nezavisno N, CH, CF, Cl, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(0)NH2, CC(0)NHR<4>, CON(R<4>)2, CC(0)OH, CC(0)OR<4>ili CX<3>; svaki W<*>je nezavisno O, S, NH ili NR<4>; X je O, S, S02, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; X*je CH, CF, CY3ili CR4; X<2>je H, pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<5>; svaki X3 je nezavisno pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, N3, CN, C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, OH, OR<4>, -O(acil), -0(niži acil), - O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), hlor, brom, fluor, jod, NH2, -NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, - NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2; svaki Y je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 i (CH2)mCONHR; R je H, alkil ili acil; Y' je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<4>; svaki Y<2>je nezavisno O, S, NH ili NR<4>; i svaki Y3 je nezavisno H, F, Cl, Br ili J; gde za Bazu (B), W<4>ne može biti CH ako su W', W<2>i W<3>, N; gde za bazu (E), (F), (K), (L), (W) i (X), W<4>ne može biti CH ako je W', N; svaki R<6>je nezavisno opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR4, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)raC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, - C(0)N(niži alkil)2ili cijano; svaki R7 je nezavisno OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus, opcionalno supstituisani heterociklus, opcionalno supstituisani heteroaril, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, - CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, - (CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, C(0)NHR\ -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil),, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo; alternativno, R<6>i R<7>mogu zajedno formirati policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus; svaki R<8>i R<n>su nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), - CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR4, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)raC(0)NH2, - (CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, cijano, NH-acil ili N(acil)2; svaki R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus, opcionalno supstituisani heterociklus, opcionalno supstituisani hetroaril, -CH2C(0)OH, - CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), - CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)raC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, - (CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, - C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, -NH(niži alkil), NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; i alternativno, R<b>i R , R' i R<9>, R i R' ili R<v>i R" mogu zajedno formirati premošćeno jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus ili alternativno, R<6>i R<7>ili R<9>i R<10>mogu zajedno formirati policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus.

5. Jedinjenje Formule (VIII), (IX) ili (X): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<1>, R<2>i R<3>sunezavisno H, fosfat; pravi lanac, razgranati ili ciklični alkil; acil; CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkil, CO-ariloksialkil, CO-substituisani aril, sulfonat estar; benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil; lipid; amino kiselina; amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su sposobne da, kada se dajuin vivo,obezbede jedinjenje gde su R<1>, R<2>i/ili R<3>nezavisno H ili fosfat; gde bar jedan od R<2>i R<3>nije vodonik; X je O, S, SOz, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; X*jeCH, CF, CY3ili CR4; svaki Y^ je nezavisno H, F, Cl, Br ili J; svaki R<4>i R5 je nezavisno vodonik, acil, alkil, niži alkil, alkenil ili cikloalkil; Baza* je purinska ili pirimidinska baza; svaki R<12>je nezavisno supstituisani alkil, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, supstituisani alkenil, haloalkenil (ali ne Br-vinil), supstituisani alkinil, haloalkinil, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NFIR4, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, - (CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)raC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)NH2, C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2; svaki R<13>je nezavisno supstituisani alkil, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, supstituisani alkenil, haloalkenil (ali ne Br-vinil), supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus, opcionalno supstituisani heterociklus, opcionalno supstituisani heteroaril, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), - CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)raC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, - (CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)SH, -C(0)SR<4>, - C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH (niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -0(R<4>), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), -S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(alkenil), - NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), SCN, OCN, NCO ili fluor. alternativno,R12i R<13>mogu zajedno da formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus; i svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2.

6. Jedinjenje Formule (XI) ili (XII): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<1>je H; fosfat; pravi lanac, razgranati ili ciklični alkil; acil; CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkil, CO-ariloksialkil, CO-substituisani aril, sulfonat estar; benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil; lipid; amino kiselina; amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su sposobne da, kada se dajuin vivo,obezbede jedinjenje gde je R<1>, H ili fosfat; Baza je selektovana iz grupe koja sadrži svaki W\ W<2>, W<3>i W4 je nezavisno N, CH, CF, Cl, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(0)NH2, CC(0)NHR<4>, CON(R<4>)2, CC(0)OH, CC(0)OR<4>ili CX<3>; svaki W* je nezavisno O, S, NH ili NR<4>; X je O, S, S02, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>ili C(R<4>)2; X<*>je CH, CF, CY<3>ili CR<4>; X<2>je H, pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y3)3, CH2OH, opcionalno supstituisani alkenil, opcionalno supstituisani alkinil, COOH, COOR<4>, COO-alkil, COO-aril, COO-alkoksialkil, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, hlor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R5, SH ili SR<5>; svaki X3 je nezavisno pravi lanac, razgranati ili ciklični opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, N3, CN, C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), - C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, OH, OR<4>, -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), -S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), hlor, brom, fluor, jod, NH2, -NH(niži alkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), - NH(cikloalkil), -N(acil)2; svaki Y je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2i (CH2)mCONHR; R je H, alkil ili acil; Y' je vodonik, brom, hlor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH ili SR<4>; svaki Y2 je nezavisno O, S, NH ili NR<4>; i svaki Y3 je nezavisno H, F, Cl, Br ili J; gde za Bazu (B),W<4>ne može biti CH ako su W', W<2>i W<3>, N; gde za bazu (E), (F), (K), (L), (W) i (X), W<4>ne može biti CH ako je W', N; svaki R<4>i R5 je nezavisno vodonik, acil, alkil, niži alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil; svaki R<12>je nezavisno supstituisani alkil, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, supstituisani alkenil, haloalkenil (ali ne Br-vinil), supstituisani alkinil, haloalkinil, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)NH2 , -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2,-(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, - (CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)NH2, C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2; svaki R<13>je nezavisno supstituisani alkil, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, supstituisani alkenil, haloalkenil (ali ne Br-vinil), supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus, opcionalno supstituisani heterociklus, opcionalno supstituisani heteroaril, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), - CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, - (CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, - (CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R4)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)SH, -C(0)SR<4>, - C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH (niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -0(R<4>), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), -S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), NHR<4>, NR<4>R<5>, -NH(alkenil), - NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), SCN, OCN, NCO ili fluor. alternativno,R12i R<13>mogu zajedno da formiraju policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus; svaki R<8>i R11 su nezavisno vodonik, opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), - CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, - (CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2),C(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, cijano, NH-acil ili N(acil)2; svaki R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, OH, OR<2>, opcionalno supstituisani alkil, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenovani alkil, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etil, CH2F, CH2C1, CH2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, opcionalno supstituisani alkenil, haloalkenil, Br-vinil, opcionalno supstituisani alkinil, haloalkinil, opcionalno supstituisani karbociklus, opcionalno supstituisani heterociklus, opcionalno supstituisani hetroaril, -CH2C(0)OH, - CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(niži alkil), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(niži alkil), - CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(niži alkil), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(niži alkil)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(niži alkil), -(CH2)mC(0)SH, - (CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(niži alkil), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, - (CH2)mC(0)NH(niži alkil), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(niži alkil)2, -C(0)OH, - C(0)OR<4>, -C(0)0(niži alkil), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(niži alkil), -C(0)NH2, - C(0)NHR<4>, -C(0)NH(niži alkil), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(niži alkil)2, -O(acil), -0(niži acil), - 0(R<4>), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), -O(alkinil), -O(aralkil), -O(cikloalkil), -S(acil), - S(niži acil), -S(R<4>), -S(niži alkil), -S(alkenil), -S(alkinil), -S(aralkil), -S(cikloalkil), N02, NH2, -NH(niži alkil), NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acil), -N(niži alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -NH(aralkil), -NH(cikloalkil), -N(acil)2, azido, cijano, SCN, OCN, NCO ili halo; svaki m je nezavisno 0, 1 ili 2; i alternativno,R<8>i R<13>, R9 i R<13>, R9 i R11 ili R10 i R<12>mogu zajedno formirati premošćeno jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus; ili alternativno,R12i R<13>ili R<9>i R<10>mogu zajedno formirati policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus.

7. Jedinjenje Formule (XIII) ili (XIV): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R3 je selektovano iz grupe koja sadrži H; mono-, di- i tri-fosfat ili stabilizovani fosfat prolek; acil; sulfonat estar; opcionalno supstituisani alkil sulfonil; opcionalno supstituisani arilsulfonil; lipid; amino kiselinu; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; i farmaceutski prihvatljivu odlazeću grupu koja je, kada se administrirain vivo,sposobna da obezbedi jedinjenje u kome je R<3>nezavisno H ili mono-, di- ili trifosfat; B označava policiklično jedinjenje selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani karbociklus ili opcionalno supstituisani heterociklus; Baza je selektovana iz grupe koja sadrži: gde: svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)raCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)raCONH2; m je 0 ili 1; WjeC- R" ili N; T i V su nezavisno CH ili N; Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N; Qi i Q2su nezavisno N ili C-R; R je H, alkil ili acil; Q3, Q4, Q5i Qć su nezavisno N ili CH.

8. Jedinjenje Formule (XIX), (XX), (XXI), (XXII) ili (XXIII): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je selektovano iz grupe koja sadrži opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2i (CH2)mCONHR; Y je selektovano iz grupe koja sadrži H, opcionalno supstituisani niži alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)3, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)m<C>ONR2, i (CH2)mCONHR; Rje H, alkil ili acil; X je selektovan iz grupe koja sadrži -OH, opcionalno supstituisani alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-aril, -O-aralkil, -O-cikloalkil, -O-acil, F, Cl, Br, J, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acil, NH-alkil, NH-dialkil, NH-alkenil, NH-alkinil, NH-aril, NH-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-alkenil, S-alkinil, S-aril, S-aralkil, S-acil, S-cikloalkil, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, CONH-alkenil, CONH-alkinil, CONH-aralkil, CONH-cikloalkil, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)mCONHR, opcionalno supstituisani 3-7-očlani karbociklus i opcionalno supstituisani 3-7-očlani heterociklični prsten koji sadrži O, S i/ili N nezavisno kao heteroatom, sam ili u kombinaciji; m je 0 ili 1; R<3>je selektovano iz grupe koja sadrži H; mono-, di- i tri-fosfate ili stabilizovani fosfat prolek; acil; sulfonat estar; opcionalno supstituisani alkil sulfonil; opcionalno supstituisani arilsulfonil; lipid; amino kiselinu; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; i farmaceutski prihvatljivu odlazeću grupu koja je, kada se administrirain vivo,sposobna da obezbedi jedinjenje u kome je R<3>nezavisno H ili mono-, di- ili trifosfat; i Baza je ne-prirodna baza selektovana iz grupe: gde: svaki R', R", R'" i R"" je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži H, OH, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, cikloalkil, Br-vinil, -O-alkil, O-alkenil, O-alkinil, O-aril, O-aralkil, -O-acil, O-cikloalkil, NH2, NH-alkil, N-dialkil, NH-acil, N-aril, N-aralkil, NH-cikloalkil, SH, S-alkil, S-acil, S-aril, S-cikloalkil, S-aralkil, F, Cl, Br, J, CN, COOH, CONH2, C02-alkil, CONH-alkil, CON-dialkil, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02i (CH2)mCONH2; m je 0 ili 1; WjeC- R" ili N; T i V su nezavisno CH ili N; Q je CH, -CC1, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2ili N; Q, i Q2su nezavisno N ili C-R""; iQi, Qa,Qs i Qć su nezavisno N iliCH. pod uslovom da u bazi (g) i (i), R', R"" nisu H, OH ili NH2; i Q, T, V, Q2, Q5i Q6nisu N.

9. Jedinjenje Formule (IX): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat; pravi lanci, razgranati ili ciklični alkili; acil; CO-alkil, CO-aril, CO-alkoksialkil, CO-ariloksialkil, CO-substituisani aril, sulfonat estar; benzil, gde je fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata; alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil; lipid; amino kiselina; amino kiselinski ostatak, ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje su sposobne da, kada se dajuin vivo,obezbede jedinjenje gde su R1, R<2>i/ili R<3>nezavisno H ili fosfat; XjeO, S, S02 ili CH2; Baza* je purinska ili pirimidinska baza; R<12>jeC(Y<3>)3; Y<3>je nezavisno H, F, Cl, Br ili J; i R13 je fluor.

10. Jedinjenje iz zahteva 9, Gde X je O i Y3 je H.

11. Jedinjenje iz zahteva 10, gde R<1>, R<2>i R<3>su H.

12. Postupak za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusom, koji uključuje administriranje efektivne lekovite količine jedinjenja iz zahteva 1-11, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

13. Postupak iz zahteva 12, gde je virus hepatitis C.

14. Postupak iz zahteva 12, u kome je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrirana u kombinaciji ili alternaciji (naizmenično) sa drugim anti-virusnim sredstvom.

15. Postupak iz zahteva 14, u kome je drugo anti-virusno sredstvo selektovano iz grupe koja sadrži interferon, ribavirin, interleukin, NS3 proteaza inhibitor, cistein proteaza inhibitor, fenan-trenehinon, tiazolidin derivate, tiazolidin, benzanilid, helikaza inhibitor, polimeraza inhibitor, analog nukleotidam gliotoksin, cerulenin, antisens fosforotioat oligodeoksinukleotid, inhibitor IRES-zavisne translacije i ribozim.

16. Postupak iz zahteva 15, u kome je drugo anti-virusno jedinjenje interferon.

17. Postupak iz zahteva 16, u kome je drugo anti-virusno sredstvo selektovano iz grupe koja sadrži pegilovani interferon alfa 2a, interferon alfakon-1, prirodni interferon, albuferon, interferon beta-1 a, omega interferon, interferon alfa, interferon gama, interferon tau, interferon delta i interferon gama-lb.

18. Postupak iz zahteva 12, u kome je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u obliku jedinice doziranja.

19. Postupak iz zahteva 18 u kome jedinica doziranja sadrži 50 do 1000 mg ili 0.1 do 50 mg jedinjenja.

20. Postupak iz zahteva 18 u kome je jedinica doziranja tableta ili kapsula.

21. Postupak iz zahteva 12, u kome je domaćin čovek.

22. Postupak iz zahteva 12, u kome je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u vrlo čistom obliku.

23. Postupak iz zahteva 12, u kome je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so najmanje 90% u obliku P-D-izomera.

24. Postupak iz zahteva 12, u kome je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so najmanje 95% u obliku P-D-izomera.

25. Postupak iz zahteva 12, u kome je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so selektovano iz grupe koja sadrži tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorat, a-ketoglutarat, a-glicerofosfat, formijat, fumarat, propionat, glikolat, laktat, piruvat, oksalat, maleat, salicilat, sulfat, nitrat, bikarbonat, soli karbonata, hidrobromat, hidrohlorid, di-hidrohlorid i soli fosforne kiseline.

26. Postupak iz zahteva 25, u kome je farmaceutski prihvatljiva so hidrohloridna so.

27. Farmaceutska kompozicija koja uključuje efektivnu količinu jedinjenja za lečenjeFlaviridaeinfekcije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iz zahteva 1 do 11, u farmaceutski prihvatljivom nosaču.

28. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 27, u kojoj je nosač pogodan za oralnu upotrebu.

29. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 27 koja uključuje efektivnu količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje domaćina inficiranog virusom zapadnog Nila, virusom žute groznice, Denga virusom ili BVDV-om.

30. Kompozicija iz zahteva 27, u kojoj jeFlaviridaevirus hepatitis C.

31. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 29 u kojoj je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u obliku jedinice doziranja.

32. Kompozicija iz zahteva 31 u kojoj jedinica doziranja sadrži 0.1 do 50 mg ili 50 do 1000 mg jedinjenja.

33. Kompozicija iz zahteva 31 u kojoj je jedinica doziranja tableta ili kapsula.

34. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 27 koja uključuje drugo anti-virusno sredstvo.

35. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 34 u kojoj je drugo anti-virusno sredstvo selektovano iz grupe koja sadrži interferon, ribavirin, interleukin, NS3 proteaza inhibitor, cistein proteaza inhibitor, fenan-trenehinon, tiazolidin derivate, tiazolidin, benzanilid, helikaza inhibitor, polimeraza inhibitor, analog nukleotidam gliotoksin, cerulenin, ntisens fosforotioat oligodeoksinukleotid, inhibitor IRES-zavisne translacije i ribozim.

36. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 35 u kojoj je drugo anti-virusno sredstvo interferon.

37. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 36 u kojoj je drugo anti-virusno sredstvo selektovano iz grupe koja sadrži pegilovani interferon alfa 2a, interferon alfakon-1, prirodni interferon, albuferon, interferon beta-1 a, omega interferon, interferon alfa, interferon gama, interferon tau, interferon delta i interferon gama-lb.

38. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 27 u kojoj je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u vrlo čistom obliku.

39. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 27 u kojoj je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so najmanje 90% u obliku P-D-izomera.

40. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 27 u kojoj je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so najmanje 95% u obliku P-D-izomera.

41. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 27 koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač pogodan za oralnu, parenteralnu, inhalacionu ili intravensku upotrebu.

42. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 27 u kojoj je farmaceutski prihvatljiva so selektovana iz grupe koja sadrži tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorat, a-ketoglutarat, a-glicerofosfat, formijat, fumarat, propionat, glikolat, laktat, piruvat, oksalat, maleat, salicilat, sulfat, nitrat, bikarbonat, soli karbonata, hidrobromat, hidrohlorid, di-hidrohlorid i soli fosforne kiseline.

43. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 42 u kojoj je farmaceutski prihvatljiva so hidrohloridna so.

44. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so iz zahteva 1 do 11 za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusom.

45. Jedinjenje iz zahteva 44, gde je virus hepatitis C.

46. Jedinjenje iz zahteva 44, gde je domaćin čovek.

47. Upotreba jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatiljivih soli iz zahteva 1 do 11 u izradi lekova za lečenje domaćina inficiranihFlaviridaevirusom.

48. Upotreba zahteva 44, gde je virus hepatitis C.

49. Upotreba zahteva 44, gde je domaćin čovek.