RS49607B - Benzonaftiridini kao bronhijalni terapeutici - Google Patents

Abstract

jedinjenja formule I u kojoj R1 jeste 1-4C-alkil, R2 jeste hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili 1-4C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R3 jeste hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili 1-4C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, ili, u kojoj R2 i R3 zajedno označavaju 1-2C-alkelendioksi grupu, R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, ge R5 jeste vodonik, hidroksil, halogen, nitro grupa, 1-4C-alkil, trifluorometil ili 1-4C-alkoksi, R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde R7 jeste hidroksil, 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili 3-7C-cikloalkilmetoksi, a R8 jeste N(R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jeste vodonik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, ili gde R81 i R82 zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-pirolidinil, 1-piperidil, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal, I soli tih jedinjenja. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

BENZONAFITRIDINI KAO BRONHIJALNI TERAPEUTICI

Oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na nove 6-fenilbenzonaftiridine koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju medikamenata.

Stanje tehnike

DE-A 21 23 328 i USP 3,899,494 opisuju supstituisane benzonaftiridine koji se odlikuju izraženim inhibiranjem agregacije krvnih pločica. EP 247 971 i WO 91/17991 navode 6-fenilbenzonaftiridine za lečenje inflamatornih oboljenja disaj-nog puta.

Opis pronalaska

Sada je otkriveno da sledeća jedinjenja formule I, koja su sa više detalja opisana a razlikuju se od jedinjenja navedenih u EP 247 971 ili WO 91/17991, naročito u pogledu supstitucije 6-fenil prstena, imaju iznenađujuća, a naročito bolja svojstva.

Pronalazak se dakle odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj

Rl jeste l-4C-alkil,

R2 jeste hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili

l-4C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom,

R3 jeste hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili

l-4C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom,

ili, u kojoj

R2 i R3 zajedno označavaju l-2C-alkilendioksi grupu,

R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, gde

R5 jeste vodonik, hidroksil, halogen, nitro grupa, l-4C-alkil, trifluorometil ili

l-4C-alkoksi,

R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde

R7 jeste hidroksil, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili 3-7C-cikloalkilmetoksi, a

R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jesu vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, ili gde R81 i R82 zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-pirolidinil, 1-piperidil,

1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal,

i na soli tih jedinjenja.

l-4C-alkil predstavlja alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu biti pomenuti jesu butil, izobutil, sek.-butil, terc.-butil, propil, izopropil, a prvenstveno etil i metil radikali. l-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, pored atoma kiseonika, sadrže alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu biti pomenuti jesu butoksi, izobutoksi, sek.-butoksi, terc.-butoksi, propoksi, izopropoksi, a prvenstveno etoksi i metoksi radikali.

3-7C-cikloalkoksi predstavlja, na primer, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih prednost imaju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi radikali.

3-7C-cikloalkilmetoksi predstavlja, na primer, ciklopropilmetoksi, ciklobutil-metoksi, ciklopenitlmetoksi, cikloheksilmetoksi i ciklohepitlmetoksi, od kojih prednost imaju ciklopropilmetoksi, ciklobuitlmetoksi i ciklopenitlmetoksi radikali.

Kao l-4C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, mogu se na primer pomenuti 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi, perfluoroetoksi, 1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi, 1,2,2--trifluoroetoksi, trifluorometoksi, naročito 2,2,2-trifluoroetoksi, a prvenstveno difluoro-metoksi radikali. l-2C-alkilendioksi predstavlja, na primer, metilendioksi (-O-CH^-O-) ili etilendioksi (-O-CH2-CH2-O-) radikal.

Halogen je, na osnovu pronalaska, fluor, hlor ili brom.

l-8C-alkoksi predstavlja radikale, koji pored atoma kiseonika sadrže alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, sa 1 do 8 atoma ugljenika. Primeri koji mogu biti pomenuti jesu oktiloksi, heptiloksi, heksiloksi, pentiloksi, metilbutoksi, etilpropoksi, butoksi, izobutoksi, sek.-butoksi,

terc.-butoksi, propoksi, ili prvenstveno izopropoksi, etoksi ili metoksi radikal.

l-7C-alkil predstavlja alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 7 atoma ugljenika. Primeri koji mogu biti pomenuti jesu heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metil-butil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek.-butil, terc.-butil, propil, izopropil, etil ili metil radikal.

3-7C-cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil radikal.

3-7C-cikloalkilmetil predstavlja metil radikal koji je supstituisan sa jednim od gore navedenih 3-7C-cikloalkil radikala. Primeri koji mogu biti navedeni jesu cikloalkilmetil radikali, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil ili ciklopentilmetil.

Pogodne soli jedinjenja formule I - zavisno od supstituisanja - jesu sve adicione soli sa kiselinom ili sve soli sa bazama. Farmakološki prihvatljive soli neorganskih i organskih kiselina i baza, obično korišćene u farmaciji, mogu posebno da se navedu. Takve pogodne soli, s jedne strane, jesu u vodi rastvorne i u vodi nerastvorne adicione soli sa kiselinama kao, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidrobenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftionska kiselina, pri čemu se kiseline za pripremanje soli - zavisno od toga da li je mono ili polibazna kiselina, kao i od toga kakva se so želi - koriste u ekvimolskom kvantitativnom odnosu ili različito od njega.

S druge strane - na primer u slučaju supstisucije karboksila - soli sa bazama su takođe pogodne. Primeri soli sa bazama koje mogu da se pomenu jesu alkalni metali (litijum, natrijum, kalijum) ili kalcijum, aluminijum, magnezijum, titan, amonijum, meglumin ili gvanidinijum soli, pri čemu se i ovde za pripremanje soli baze koriste u ekvimolskom kvantitativnom odnosu ili različito od njega.

Farmakološki neprihvatljive soli koje prvo mogu da se dobiju, na primer, kao proizvodi postupka pri pripremanju jedinjenja prema pronalasku, u industrijskim razmerama, prevode se u farmakološki prihvatljive soli pomoću postupaka koje znaju stručnjaci.

Na osnovu znaja stručnjaka, jedinjenja prema pronalsku, kao i njihove soli, mogu da sadrže, npr. kada se izoluju u kristalnom obliku, različite količine rastvarača. Zato su, predmetom pronalaska obuhvaćeni svi solvati a naročito hidrati, jedinjenja formule I, kao i svi solvati, a naročito svi hidrati soli jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule I, koja treba istaći, jesu ona u kojima

Rl jeste l-4C-alkil,

R2 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili l-2C-alkoksi, koji je

potpuno ili pretežno supstituisan fluorom,

R3 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili l-2C-alkoksi, koji je

potpuno ili pretežno supstituisan fluorom,

R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, gde

R5 jeste vodonik, hidroksil, halogen, nitro grupa, l-4C-alkil, trifluorometil ili

l-4C-alkoksi,

R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde

R7 jeste hidroksil, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili 3-7C-cikloalkilmetoksi, a

R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jesu vodonik,

l-7C-alkil, 3-7Gcikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, ili gde R81 i R82 zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-piperidil, 1-heksahidro-azepinil

ili 4-morfolinil radikal,

i soli tih jedinjenja.

Jedan od oblika jedinjenja formule I, koji treba istaći, jesu ona jedinjenja u kojima

Rl jeste l-4C-alkil,

R2 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili l-2C-alkoksi, koji je

potpuno ili pretežno supstituisan fluorom,

R3 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili l-2C-alkoksi, koji je

potpuno ili pretežno supstituisan fluorom,

R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, gde

R5 jeste vodonik, hidroksil, halogen, nitro grupa, l-4C-alkil, trifluorometil ili

l-40alkoksi,

R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde

R7 jeste hidroksil, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili 3-7C-cikloalkilmetoksi, a

R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jesu vodonik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, ili gde R81 i R82 zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-piperidil, 1-heksahidro-azepinil ili

4-morfolinil radikal,

i soli tih jedinjenja.

Jedinjenja formule I koja posebno treba istaći jesu ona u kojima

Rl jeste metil,

R2 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili l-2C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom,

R3 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili l-2C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom,

R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, gde

R5 jeste vodonik, hidroksil, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde

R7 jeste hidroksil, l-8C-alkoksi ili 3-7C-cikloalkoksi, a

R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jesu vodonik, 1-7C--alkil ili 3-7C-cikloalkil, ili gde R81 i R82 zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-piperidil, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal,

i soli tih jedinjenja.

Jedan od oblika jedinjenja formule I koji naročito treba istaći jesu ona jedinjenja u kojima Rl jeste metil,

R2 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili l-2C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno

supstituisan fluorom,

R3 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili l-2C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno

supstituisan fluorom,

R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, gde

R5 jeste vodonik, hidroksil, l-4C-alkil ili 14C-alkoksi,

R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde

R7 jeste hidroksil, l-8C-alkoksi ili 3-7C-cikloalkoksi, a

R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jesu vodonik,

l-7C-alkil ili 3-7C-cikloalkil,

i soli tih jedinjenja.

Jedinjenja formule I koja imaju prednost jesu ona u kojima

Rl jeste metil,

R2 jeste metoksi ili etoksi,

R3 jeste metoksi ili etoksi,

R4 jeste fenil radikal, supstituisan sa R5 i R6, gde

R5 jeste vodonik,

R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde

R7 jeste hidroksil ili l-8C-alkoksi, a

R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82, nezavisno jedan od drugoga, jesu vodonik ili 1-4C--alkil ili 5-7C-cikloalkil, ili gde R81 i R82, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-piperidil, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal

i soli tih jedinjenja.

Jedan od oblika jedinjenja formule I koja imaju prednost jesu ona jedinjenja u kojima

Rl jeste metil,

R2 jeste metoksi ili etoksi,

R3 jeste metoksi ili etoksi,

R4 jeste fenil radikal, supstituisan sa R5 i R6, gde

R5 jeste vodonik,

R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde

R7 jeste hidroksil ili l-8C-alkoksi, a

R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82, nezavisno jedan od drugoga, jesu vodonik ili

l-4Galkil,

i soli tih jedinjenja.

Jedinjenja formule I koja imaju posebnu prednost jesu ona u kojima

Rl jeste metil,

R2 jeste etoksi,

R3 jeste metoksi ili etoksi,

R4 jeste fenil radikal, supstituisan sa R5 i R6, gde

R5 jeste vodonik,

R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde

R7 jeste l-4C-alkoksi, a

R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82, nezavisno jedan od drugoga, jesu vodonik ili 1-4C--alkil ili 5-7C-cikloalkil, ili gde R81 i R82, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-piperidil ili 1-heksahidroazepinil radikal,

i soli tih jedinjenja.

Jedinjenja formule I jesu hiralna jedinjenja koja imaju hiralne centre u položajima 4a i 10b

Numeracija prstenova:

Prema tome, pronalazak obuhvata sve moguće čiste dijastereomere i čiste enantiomere i njihove smeše, u bilo kom odnosu, uključujući i racemate. Prednost imaju ona jedinjenja formule I u kojima su atomi vodonika, u položajima 4a i 10b, u cis položaju, jedan u odnosu na drugi. Pritom, posebnu prednost imaju čisti cis enantiomeri i njihove smeše, u bilo kom odnosu, uključujući i racemate.

U vezi sa tim, posebnu prednost imaju jedinjenja formule I koja, u položajima 4a i 10b, imaju istu apsolutnu konfiguraciju kao dihidrohlorid jedinjenja (-)-cis-4-amino-3-(3,4--dimetoksifenil)-l-metilpiperidin, koje ima optičku rotaciju [ct]^° = -57,1° (c = 1, metanol), koje može da se upotrebi kao polazni materijal, a opisano je u DE 42 17 401.

Posebno treba istaći ona jedinjenja formule I koja mogu da se pripreme polazeći od polaznih jedinjenja, dihidrohlorida (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dietoksifenil)-l-metilpi-peridina (primer F), ili dihidrohlorida Q-cis-4-amino-3-(3-etoksi-4-metoksifenil)-l-metilpiperidina (primer 0), a odabranih između

cis-8,9-dietoksi-6-(4-izopropoksikarbonilfenil)-2-meitl4,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo-[c][l,6]-naftiridina;

cis-8,9-dietoksi-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,10b--heksahidrobenzo[c][l,6]-naftiridina;

cis-8,9-dietoksi-6H4-N-cikloheksil-N^ -heksahidrobenzo [c] [ 1,6]-naftiridina;

cis-8,9-dietoksi-6-(4-dibuulanimokarbo benzofc] [l,6]-naftiridina;

cis-8,9-dietoksi-6-[4-(heksahidroazepm4-il-karbonil)fenil]-2-metil-l,2,3,4,4a,10b--heksahidrobenzo[c][l,6]-naftiridina;

cis-8,9-dietoksi-6-[4-(piperidin-l-il-karbonil)fenil]-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c] [l,6]-naftiridina;

cis-9-etoksi-8-metoksi-6- (4-diizopropilaminokarbonilfenil) -2-metil-l ,2,3,4,4a, 10b--heksahidrobenzo[c] [l,6]-naftiridina;

cis-9-etoksi-8-metoksi-6-(4-dibutilaniinokarbonilfeml)-2-metil-l,2,3,4,4a,10b--heksahidrobenzo [c] [ 1,6]-naftiridina;

cis-9-etoksi-8-metoksi-6-[4-(heksahidroazepm-l-il-karbonil)fenil]-2-metil-l,2,3,4,4a,10b--heksahidrobenzo [c] [ 1,6]-naftiridina;

cis-9-etoksi-8-metoksi-6-[4-(piperidm-l-il-karbonil)fenil]-2-metil-l,2,3,4,4a,10b--heksahidrobenzo [c] [ 1,6]-naftiridina

i soli tih jedinjenja.

Enantiomeri mogu da se razdvoje na poznati način (na primer pripremanjem i razdvajanjem odgovarajućih dijastereoizomernih jedinjenja) ili postupcima stereo-selektivne sinteze. Takvi postupci razdvajanja i postupci sinteze opisani su, na primer, u EP 247 971 i u DE 42 17 401.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja formule I, u kojoj Rl, R2, R3 i R4 imaju značenja navedena gore, i na njihove soli. Postupak se sastoji u izvođenju reakcije ciklokondenzacije na jedinjenjima formule II

u kojoj Rl, R2, R3 i R4 imaju značenja navedena gore, a, ako se želi, u daljem prevođenju dobijenih jedinjenja formule I, u njihove soli, ili, ako se želi, u prevođenju soli dobijenih jedinjenja formule I u slobodna jedinjenja.

Ako se želi, dobijena jedinjenja formule I mogu se derivatizacijom prevesti u druga jedinjenja formule I. Na primer, odgovarajuće kiseline se mogu dobiti od jedinjenja formule I, u kojoj R4 jeste fenil radikal, koji je supstituisan sa R5 i R6, a R6 je estarska grupa, putem kisele ili alkalne hidrolize, ili se odgovarajući amidi mogu dobiti reakcijom sa aminima, formule HN(R81)R82, u kojoj R81 i R82 imaju gore navedena značenja. Reakcije se celishodno izvode slično postupcima koji su poznati stručnjacima, npr. kao što je opisano u sledećim primerima.

Ciklokondenzovanje se izvodi na način koji, kao takav, stručnjaci poznaju, prema metodi Bischler-Napieralski (npr. kao što je opisano u J. Chem. Soc, 1956, 4280-4282), u prisustvu pogodnog sredstva za kondenzovanje, kao što je, na primer, polifosforna kiselina, fosforpentahlorid, fosfortrihlorid, fosforpentoksid, tionilhlorid ili prvenstveno fosforoksitrihlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču, npr. u hlorovanom ugljovodoniku, kao hloroform, ili u cikličnom ugljovodoniku, kao toluen ili ksilen, ili drugom inertnom rastvaraču, kao acetonitril, ili bez rastvarača, korišćenjem viška sredstva za kondenzovanje, prvenstveno na povišenoj temperaturi, a naročito pri temperaturi ključanja rastvarača ili upotrebljenog sredstva za kondenzovanje.

Jedinjenja formule II, u kojoj Rl, R2, R3 i R4 imaju gore navedena značenja, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule III u kojoj Rl, R2 i R3 imaju gore navedena značenja, reakcijom sa jedinjenjima formule R4-C0-X, u kojoj R4 ima gore navedeno značenje, a X je pogodna grupa koja se odvaja, prvenstveno atom hlora. Na primer, benzoilovanje se izvodi kao u sledećim primerima, prema Einhorn-ovom postupku, Scotten-Baumann-ovoj varijanti ili kao što je opisano u J. Chem. Soc. (C), 1971,1805-1808.

Pripremanje smeša cis/trans racemata i čistih cis racemata, jedinjenja formule III, opisano je, na primer, u US patentu 3,899,494 i u DE-A 21 23 328 i DE-A16 95 782. Čisti cis enantiomeri jedinjenja formule III mogu se dobiti, na primer, prema postupcima objavljenim u EP 0 247 971 i u DE 42 17 401.

Jedinjenja formule R4-CO-X, ili su poznata ili se mogu pripremiti na poznat način.

Supstance prema pronalasku izoluju se i prečišćavaju na poznat način, na primer, destilovanjem rastvarača u vakuumu i prekristalisavanjem dobijenog ostatka, iz pogodnog rastvarača, ili primenom uobičajenih postupaka za prečišćavanje, kao što su, na primer, hromatografija na koloni sa pogodnim nosačem.

Soli se dobijaju rastvaranjem slobodnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču, npr. u hlorovanom ugljvodoniku, kao metilenhlorid ili hloroform, ili alifatskom alkoholu male molekulske mase (etanol, izopropanol), koji sadrži željenu kiselinu ili bazu, ili u koji se zatim dodaje željena kiselina ili baza. Soli se dobijaju filtriranjem, reprecipitacijom, precipitacijom sa nerastvarčem za adicionu so ili otparavanjem rastvarača. Dobijene soli mogu da se prevedu u slobodna jedinjenja, koja opet mogu da se prevedu u soli, alkalizovanjem ili zakiseljavanjem. Na taj način, farmakološki nepodesne soli mogu se prevesti u farmakološki podesne soli.

Sledeći primeri služe za detaljnije ilustrovanje pronalaska, ne ograničavajući ga. Druga jedinjenja formule I, čije pripremanje nije izričito opisano, mogu se takođe pripremiti na sličan način, ili na način koji stručnjaci znaju, primenom uobičajenih načina rada.

U primerima, tt: označava tačku topljenja, h označava čas (ove), ST sobnu temperaturu, EF empirijsku formulu, MM molekulsku masu, izr. označava izračunato. Jedinjenja navedena u primerima i njihove soli predstavljaju predmet pronalaska koji ima prednost

Primeri

Finalni proizvodi

1. Hidrohlorid 0- cis- 8. 9- dimetoksi- 6-( 4- metoksikarbonilfenil)- 2- metil-4. 2. 3. 4. 4al0b- heksahidVobenzorciri. 61naftiridina

2,31 g monometilestra N-[3-(3,4-dimetoksifenil)-l-metilpiperidin-4-il]amida (-)-cis--tereftalne kiseline zagrevano je uz refiuks 4 h, u 25 ml acetonitrila i 3 ml fosforoksitrihlorida. Pošto se oddestiliše višak fosforoksitrihlorida, ostatak je razdeljen između dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata. Organska faza je oprana vodom, osušena preko natrijum-sulfata pa koncentrovana. Čvrsti ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, osnovna frakcija proizvoda je izdvojena i koncentrovana. Čvrsti ostatak je rastvoren u malo metanola, rastvor je tretiran sa jednim ekvivalentom vodenog rastvora HC1, pa je upareno. Čvrsti ostatak je rekristalizovan iz metanol/dietiletra. Dobijeno je 1,76 g (70 teor.%) jedinjenja navedenog u naslovu, kao 1,25-hidrohlorid 0,5-hidrat, tt: 188-192 °C (neoštro, polako se topi).

EF: C23H26N204x 1,25 HC1 x 0,5 H20; MM: 449,05

Elementarna analiza: izr.: C 61,52 H 6,34 Cl 9,87 N 6,24

nađeno: C 61,52 H 6,19 Cl 9,93 N 6,23

Optička rotacija: [ot]^° - -66° (c = 1, metanol).

Polazeći od odgovarajućih dole opisanih polaznih jedinjenja, dobijena su sledeća jedinjenja navedena u naslovu, analogno primeru 1: 2. Hidrohlorid (-)- cis- 8. 9- dimetx) ksi- 6-( 3- metoksikarbonilfenil)- 2- metil-1. 23. 4. 4a. l0b-^ heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] nafMdina

EF: C23H26N2O4x 1,1 HC1 x 0,23 H20; MM: 438,9; tt: počev od oko 155 °C polaki se topi; prinos: 63 teor.%

Elementarna analiza: izr: C 63,08 H 6,32 Cl 8,90 N 6,40

nađeno: C 63,13 H 6,53 Cl 8,81 N 6,53

Optička rotacija: [a]^,0 = -90,8° (c = 1, metanol).

3. Hidrohlorid (-) <:is- 8. 9- dmeotksi- 6-( 4- izop

- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksahidrobenzo[ clfl. 6| naftiridina

EF: C25H30N2O4x 1,15 HC1 x 0,8 H20; MM: 478,79; tt: 166 -170 °C; prinos: 65 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 62,84 H 6,88 Cl 8,53 N 5,86

nađeno: C 62,92 H 7,06 Cl 8,44 N 6,04

Optička rotacija: [a]^° = -40,4° (c = 1, metanol).

4. Hidrohlorid (-) <is- 8. 9-( itetoksi- 6-( 4- metoksik^

- heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] naftiridina

EF: C25H30N2O4x 1,25 HC1 x 1,12 H20; MM: 485,9; tt: 143 -148 °C; prinos: 76 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 61,79 H 6,97 Cl 8,18 N 5,76

nađeno: C 61,88 H 6,88 Cl 8,34 N 5,70

Optička rotacija: [a]^° = -50,2° (c = 1, metanol).

5. Hidrohlorid (-) <is- 8. 9- dietoksi- 6-( 4- koDropoksikarbonilfenil)- 2- metil-

- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] naftmdina

EF: C27H34N204x 1,1 HC1 x 0,83 H20; MM: 505,64; tt: 205 - 209 °C, počev od oko 165 °C spora aglutinacija; prinos: 69 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 64,17 H 7,33 Cl 7,72 N 5,65

nađeno: C 64,29 H 7,37 Cl 7,60 N 5,65

Optička rotacija: [a?° = -47,1° (c = 1, metanol).

6. (-)- cis- 6-( 4- aminnkqrh ntifteml)- 8.^

heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] naftiridin

Jedinjenje navedeno u naslovu primera 1 ostavljeno je 48 h, pri sobnoj temperaturi, u smeši 1 + 1 vol. metanola i konc. rastvora amonijaka. Posle potpunog uparavanja čvrsti ostatak je prekristalisan iz smeše od 1 zapremine metanola i 10 zapremina dietiletra. Dobijeno je 51 teor. % jedinjenja navedenog u naslovu, tt: 229 - 232 °C.

EF: C22H25N30; MM: 379,46;

Elementarna analiza: izr.: C 69,64 H 6,64 N 11,07

nađeno: C 69,41 H 6,54 N 11,00

Optička rotacija: [a£° = -104,7° (c = 1, metanol).

7. Q- cis- 6-( 4- karboksfe^

- heksahidrobenzo[ c] [ 1. 6] naftiridin

Estarska grupa jedinjenja navedenog u naslovu, primera 1, hidrolizovana je pri sobnoj temperaturi u smeši metanola i 2M rastvora natrijum-hidroksida. Posle potpune hidrolize smeša je neutralisana dodavanjem odgovarajuće količine hlorovodonične kiseline pa je dobijena suspenzija u velikoj meri koncentrovana (uklanjanje metanola). Čvrsti ostatak je suspendovan u vodi pa je profiltriran odsisavanjem. Posle temeljnog pranja vodom, ostatak na filtru predstavlja jedinjenje navedeno u naslovu, koje posle sušenja ima tt: 237 - 240 °C.

EF: C22H24N2O4x 0,5 H20; MM: 389,46; prinos: 80 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 67,85 H 6,47 N 7,19

nađeno: C 68,05 H 6,62 N 7,24

Analogno primeru 7, sledeća 2 jedinjenja, navedena u naslovu, dobijena su hidrolizom odgovarajućih estara opisanih gore: 8. (-) <:is- 6-( 3- karboksifeml)- 8.^

- heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] naftiridin

EF: C22H24N2O4; MM: 380,45; prinos: 76 teor. %; tt: počev od oko 168 °C spora aglutinacija, od oko 230 °C razlaže se.

9. (-) <is- 6-( 4- karboksifenilV8. 9- dietoksifenil- 2- metil- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b^

- heksahidrobenzo[ c| [ 1. 6] naftiridin

EF: C24H28N204; MM: 408,50; prinos: 88 teor. %; tt > 240 °C (razlaže se).

Sledeća jedinjenja navedena u naslovu dobijena su analogno primeru 1, kada su kao polazna jedinjenja za ciklokondenzaciju upotrebljeni u 4-položaju pogodno supstituisani piperidini. Ona su dobijena na način, dole opisan, za polazno jedinjenje A, kada su korišćeni pogodni monoamidi tereftalne kiseline. 10. Hidrohlorid (-)- cis- 8. 9- dietoksi- 6-( 4- dimetilain^

4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrobenzo[ c] fl. 61naftiridina

EF: C26H33N3O3x HC1 x H20; MM: 490,05; tt: 142 - 150 °C (stvara se čvrsta pena); prinos: 46 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 63,73 H 7,40 Cl 7,23 N 8,57

nađeno: C 64,08 H 7,32 Cl 7,48 N 8,31

O<p>tička rotacija: [ag° = -28,9° (c = 1, metanol).

11. Hidrohlorid (-)- cis- 8. 9- dietoksi- 6-( 4- diizopropilam

4. 2. 3. 44a. l0b- heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] naftiridina

EF: C30HUN3O3 x HC1 x 1,4 H20; MM: 553,37; tt: 164 - 180 °C (granice nisu oštre); prinos: 30 teor. 96;

Elementarna analiza: izr.: C 65,12 H 8,16 Cl 6,41 N 7,59

nađeno: C 64,85 H 8,29 Cl 6,50 N 7,66

Optička rotacija: [a]^° = -42,0° (c = 1, metanol).

12. Hidrohlorid (-) K:is- 8. 9- dimetoksi- fc( 4- diizopropilam

- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] naftiridina

EF: C28H37N3O3x HC1 x 2,4 H20; MM: 542,32; tt: 175 -185 °C (granice nisu oštre)

Elementarna analiza: izr.: C 62,01 H 7,77 Cl 6,54 N 7,75

nađeno: C 61,88 H 7,81 Cl 6,68 N 7,73

Optička rotacija: [oc]^° = -60,6° (c = 1, metanol).

13. Hidrohlorid Q- cis- 8. 9- dimetoksi- fc( 4- dimetila^

4. 2. 3. 4. 4a. l0b-^ heksahidrobenzo[ c][ 1. 6] nafiliridina

EF: C24H29N303x HC1 x 0,6 H20; MM: 454,79; tt: 226 - 228 °C (razlaže se); prinos: 21 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 63,38 H 6,92 Cl 7,80 N 9,24

nađeno: C 63,10 H 7,13 Cl 8,12 N 9,14

Optička rotacija: [a]^° = -58,0° (c = 1, metanol).

14. Hidrohlorid Q- cis- 8. 9- dieotksi- 2- menl- fr^

4. 2. 3. 4. 4a, 10b- heksaMdrobenzo[ cl[ 1. 61naftiridina

EF: C28H35N3O4x 1,25 HC1 x H20; MM: 541,20; tt: 165 - 170 °C (granice nisu oštre); prinos: 45 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 62,14 H 7,12 Cl 8,19 N 7,76

nađeno: C 62,30 H 7,21 Cl 7,96 N 7,35

Optička rotacija: [ot]^° = +12,4° (c = 1, metanol).

15. Hidrohlorid (-) <:is- 8. 9- dietoksi- 6-( 4- dicildoheksilam

1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaliidrobenzo[ cl[ 1. 6] naftiridina

EF: C36H49N303x 1,2 HC1 x 1,4 H20; MM: 640,78; tt: 195 - 202 °C (granice nisu oštre); prinos: 65 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 67,48 H 8,34 Cl 6,64 N 6,56

nađeno: C 67,53 H 8,16 Cl 6,62 N 6,71

Optička rotacija: [ot]^° = +24,2° (c = 1, metanol).

16. Hidrohlorid (-) <is- 8. 9- dietoksi- 6-( 4- N<ikloheksil- N- izopropilamino-

karbomlfemlV2- metil42. 3. 4. 4a. l0b4ie^

EF: C33H45N303x 1,25 HC1 x 1 H20; MM: 595,33; tt.: 163 - 195 °C (granice nisu oštre); prinos: 57 teor. 96;

Elementarna analiza: izr.: C 66,58 H 8,17 Cl 7,44 N 7,06

nađeno: C 66,71 H 8,04 Cl 7,24 N 7,25

Optička rotacija: [a]^,° = +21,6° (c = 1, metanol).

17. Hidrohloird (-) <:is- 8. 9- dietoksi- 6-( 4- dibutilammokarbonilfenil)- 2- metil-4. 23. 4. 4a. l0b- heksaMoVobenzo[ c][ 1. 61naftiridina

EF: C32H45N303x 2 HC1 x 0,9 H20; MM: 608,88; tt: 144 - 162 °C (granice nisu oštre; razlaže se); prinos: 62 teor. 96;

Elementarna analiza: izr.: C 63,13 H 8,08 Cl 11,65 N 6,90

nađeno: C 63,29 H 8,18 Cl 11,61 N 6,80

Optička rotacija: [a£° = +191,7° (c = 1, metanol).

18. Hidrohlorid (-)- ds- 8. 9- dietoksi- frr4- flieks^

- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksahidrobenzx) rciri. 61naftiridina

EF: C3oH39N303x 1,2 HC1 x 0,6 H20; MM: 544,23; tt: 138 - 154 °C (granice nisu oštre); prinos: 58 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 66,21 H 7,66 Cl 7,81 N 7,72

nađeno: C 66,17 H 7,70 Cl 7,80 N 7,71

Optička rotacija: [a£° = -11,5° (c = 1, metanol).

19. Hidrohlorid 0- cis- 9- etoksi- 8- metoksi- 6-( 4- diizopro

4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksahidrobenzo[ c][ 1. 61naftiridina

EF: C29H39N3O3x HC1 x 0,6 H20; MM: 524,92; tt: 175 - 179 °C (neoštro); prinos: 67 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 66,36 H 7,91 Cl 6,75 N 8,01

nađeno: C 66,28 H 7,99 Cl 6,87 N 7,97

Optička rotacija: [a]^° = -42,7° (c = 1, metanol).

20. Hidrohlorid (-) <is- 8- eotksi- 9- meotksi- 6-( 4- diizopro^

4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksahi( irobenzo[ c][ 1. 6] naftiridina

EF: C29H39N303x 1,03 HC1 x 0,94 H20; MM: 532,16; tt: 176 - 179 °C (neoštro); prinos: 43 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 65,49 H 7,94 Cl 6,87 N 7,90

nađeno: C 65,43 H 7,71 Cl 6,86 N 7,99

Optička rotacija: [ot]^° = -48,0° (c = 1, metanol).

21. Hidrohlorid (-) <is- 9- etoksi- 8- metoksi- 6-( 4- metoksikarbomlfenil)- 2- metil-4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksahidrobenzo[ c][ 1. 6] naftiridina

EF: C24H28N2O4x 1,05 HC1 x 1,27 H20; tt: 150 - 160 °C (sinteruje, granice nisu oštre); prinos: 89 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 61,37 H 6,78 Cl 7,92 N 5,96

nađeno: C 61,39 H 6,77 Cl 7,93 N 5,94

Optička rotacija: [<x]^° = -84,3° (c = 1, metanol).

22. Hidrohlorid (-) n:is- 9- etoksi- 8- metoksi- 6-( 3- metoksikarbonilfenil)- 2- metil-

- 12. 3. 4. 4a. lOb- heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] naftiridina

EF: C24H28N204x HC1 x 0,66 H20; MM: 456,82; tt.: sinteruje počev od oko 140 °C, polako se topi uz razlaganje, do oko 150 °C; prinos: 88 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 63,11 H 6,69 Cl 7,76 N 6,13

nađeno: C 62,98 H 6,78 Cl 7,89 N 6,07

Optička rotacija: [a£° = -143,1° (c = 1, metanol).

23. Hidrohlorid (-)- cis- 9^ toksi- 8- metpksi- 6-( 4- dibutilanimokarbomlfemD

- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksamMrobenzolciri. 61naftiridina

EF: C31H43N3O3x 1,1 HC1 x 1,17 H20; MM: 566,82; tt: 104 - 112 °C (čvrst penast proizvod, polako se topi); prinos: 60 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 65,68 H 8,26 Cl 6,88 N 7,41

nađeno: C 65,80 H 8,09 Cl 6,97 N 7,49

O<p>tička rotacija: [ag° = -16,2° (c = 1, metanol).

24. Hidrohlorid (-)- cis- 9- etoksi- 8- metx) ksi- 6-[ 4-( heksaliidroazepm- l- il- kar-

bonil) fenil]- 2- metil- 1. 2. 3. 44a. l0b- heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] naftMdina

EF: C29H37N3O3; MM: 475,65; tt: 136 - 142 °C (granice nisu oštre, sinteruje počev od oko 125 °C); prinos: 66 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 73,23 H 7,84 N 8,83

nađeno: C 73,02 H 8,08 N 8,67

Optička rotacija: [a]^° = -72,5° (c = 1, metanol).

25. Hidrohlorid (-)- cis- 9- etoksi- 8- metoksi- 644-( pip^^

- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMo! robenzo[ c][ 1. 6] naftiridina

EF: C28H25N3O3x 0,4 H20; MM: 468,82; tt: 79 - 82 °C (granice nisu oštre); prinos:

43 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 71,70 H 7,70 N 8,96

nađeno: C 71,78 H 7,71 N 8,97

Optička rotacija: [a]^° = -77,2° (c = 1, metanol).

Analogno primeru 7, sledeća 2 jedinjenja, navedena u naslovu, dobijena su hidrolizom odgovarajućih estara koji su gore opisani.

26. (-)- cis- 6-( 4- karboksfeml)- 9- eto

- heksaMdrobenzo[ c][ 1. 6] nafliridin

EF: C23H26N204x 1,1 H20; MM: 414,29; tt: 240 - 242 °C (razlaze se uz bojenje u crveno); prinos: 91 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 66,68 H 6,86 N 6,76

nađeno: C 66,81 H 6,75 N 6,70

O<p>tička rotacija: [ocg<3>= -109,7° (c = 1, metanol +1,0 ekv. 0,1M NaOH).

27. (- Wis- 6-( 3- karboksifenil)- 9- etoksi- 8- metoksifenil- 2- metil- 1. 2. 3

- heksaMdrobenzo[ cl[ 1. 61naftiridin

EF: C23H26N2O4x0,54 H20; MM: 404,17; tt: 158-170 °C (razlažese); prinos: 83 teor. %;

Elementarna analiza: izr.: C 68,36 H 6,75 N 6,93

nađeno: C 68,25 H 6,86 N 6,96

Optička rotacija: [a£° = -150,7° (c = 1, metanol +1,0 ekv. 0,1M NaOH).

Polazna jedinienia

A. MonometilestarN- f3-( 3. 4- dimetoksife^

(-)- cis- tereftalne kiseline

Rastvor monometil-tereftaloilhlorida (pripremljen od 2,2 g monometil-tereftalata i tionilhlorida), u 5 ml dihlormetana, dokapavan je pri sobnoj temperaturi, tokom 10 min, u rastvor 3 g (-)<is-4-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)-l-metilpiperidina (priprem-ljen ekstrahovanjem slobodne baze dihlormetanom, posle tretiranja odgovarajućeg dihlorida ([a]<20>n= -57,1°, c = 1, metanol) sa razblaženim rastvorom natrijum-hidroksida), u 10 ml dihlormetana i 1,9 ml trietilamina. Posle mešanja oko 2 h, smeša je ekstrahovana sa oko 50 ml zasićenog rastvora natrijum-hidrogen-karbonata, organska faza je oprana još dvaput sa po 50 ml, pa je osušeno iznad natrijum-sulfata. Viskozni ostatak zaostao posle koncentrovanja prečišćen je hromatografisanjem na koloni. Osnovna frakcija proizvoda koncentrovana u vakuumu dala je čvrst penast ostatak koji je prekristalisan iz smeše metanola i dietiletra (oko 1 + 1 vol.). Dobijeno je 2,3 g jedinjenja navedenog u naslovu, tt= 151 -152 °C; prinos: 47 teor. %; EF: C23H28N205; MM: 412,48.

Elementarna analiza: izr.: C 66,97 H 6,84 N 6,79

nađeno: C 66,82 H 6,97 N 6,97

Optička rotacija: [a]^° = -74,9° (c = 1, metanol).

Polazeći od odgovarajućih polaznih jedinjenja, analogno postupku u primeru A, dobijena su sledeća jedinjenja navedena u naslovu: B. Monometilestar N- r3-( 3. 4- dimetoksifemlVl- metilpio^

(-)- cis- izoftalne kiseline

EF: C23H28N2O5; MM: 412,49; prinos: 63 teor. %; tt: 122 -123 °C;

Optička rotacija: [a]^>° = -30,6° (c = 1, metanol).

C. MonoizopropilestarN-[ 3-( 3. 4- dimetoks^

(-)- cis- tereftalne kiseline

EF: C25H32N2O5; MM:440,45;prinos: 60teor. %; tt: 136-142 °C (neoštro);

Optička rotacija: [a]^>° = -48,2° (c = 1, metanol).

D. MonometilestarN-[ 3-( 3. 4- dietoksifemlVl- metilpiperidb- 4- ai- amida

(-)- cis- tereftalne kiseline

EF: C25H32N2O5; MM:440,54;prinos: 55 teor. %; tt: 169-173 °C (neoštro);

Optička rotacija: [a]^,° - -66,4° (c - 1, metanol).

Jedinjenje navedeno u naslovu dobijeno je prema postupku opisanom u primeru A, kada je kao aminska komponenta upotrebljen (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dietoksifenil)-l-metil-piperidin, čija je optička rotacija [a]^° = -35,1° (dihidrohlorid, čvrst penast sirov proizvod, c = 1, metanol).

E. MonoizopropilestarN-[ 3-( 3. 4- dietoksifemD (-)- cis-

tereftalne kiseline

EF: C27H36N205; MM: 468,6; prinos: 63 teor. %; tt: 119 -126 °C (neoštro);

Optička rotacija: [a]^° = -51,5° (c = 1, metanol).

F. Dihidrohlorid (-)- cis^ ammo- 3-( 3. 4- dietoksifenil) 4- meitlpiperidina

Jedinjenje navedeno u naslovu dobijeno je analogno postupku opisanom u DE 42 17 401, kada su, u primerima ovde opisanim, korišcena odgovarajuća 3,4-dietoksi jedinjenja.

EF: Ci6H26N202x 2 HC1; MM: 351,32; dobijeno kao čvrst penast sirov proizvod; tt: nabira se i polako se topi počev od oko 120 °C, granica topljenja neoštra do oko 150 °C;

Optička rotacija: [a]^° = -35,1° (c = 1, metanol).

G. (-) K;is- N-[ 3-( 3. 4- dietoksife^

- karboniDbenzamid

EF: C28H37N3O5; MM: 495,6; prinos: 71 teor. %; tt: 178 -179 °C;

Optička rotacija: [a]^° = -57,3° (c = 1, metanol).

H. N. N- dibutil- N,- r3-( 3. 4KlietoksifenU) 4- metilpiperio%- 4- u] dl

kiseline

EF: C32H47N304x 0,25 H20; MM: 537,75; prinos: 76 teor. 96; tt: 115 -120 °C;

Optička rotacija: [a]^° = -57,0° (c = 1, metanol).

I. N- ciMoheksil- N'-[ 3-( 3. 4- dietoksifenil)- l- metilpiperidm- 4- Ul- N^

(-)- cis- tereftalne kiseline

EF: C33H47N304; MM: 549,76; prinos: 66 teor. %; tt: 59 - 64 °C (granica nije oštra, očvrslapena);

Optička rotacija: [ot£° - -39,9° (c = 1, metanol).

J. N. N- diizopropil- N'-[ 3-( 3- eotksi- 4^^

f-)-rifrtereffo1n e kiseline

EF: C29H41N304; MM: 495,67; prinos: 91 teor. %; tt: 75 - 82 °C (granica nije oštra, očvrslapena);

Optička rotacija: [a]^° = -60,1° (c « 1, metanol).

K. N. N- diizopropil- N'-[ 3-( 4- etoksi- 3^^

(-)- cis- tereftalne kiseline

EF: C29H41N304; MM: 495,67; prinos: 89 teor. 96; tt: 72 - 80 °C (neoštra granica, očvrsla pena).

L. N. N- dibutil- N'- r3-( 3- etoksi- 4^

(-)- cis- tereftalne kiseline

EF: C31H45N304; MM: 523,73; prinos: 90 teor. 96; tt: 98 -102 °C.

M. (-) <is^ flieksahidroazepm44carbonil)- N-[^

- piperidin- 4- il] benzamid

EF: C29H39N3O4; MM: 493,66; prinos: 98 teor. 96; tt: 63 - 66 °C (neoštra granica, očvrsla pena).

Sledeća jedinjenja dobijena su analogno postupku opisanom u DE 42 17 401, kada su, u ovde opisanim primerima, upotrebljena 4-etoksi-3-metoksi ili 3-etoksi-4-metoksi jedinjenja.

N. Dihidrohlorid ( 0- cis- 4- ammo- 3-( 4- etoksi- 3- m^

EF: C15H24N2O2x 2 HC1 x 0,32 H20; MM: 343,06; tt: 241 - 243 °C;

Optička rotacija: [a]^° = -59,5° (c = 1, metanol).

0. Dihidrohlorid (-) n:is4- ammo- 3-( 3- etoksi- 4- metoksifemlVl- metilpiperidma

EF: Ci5H24N202x 2 HC1 x 0,96 H20; MM: 354,52; tt: 252 - 254 °C;

Optička rotacija: [a]^° = -65,5° (c = 1, metanol).

Komercijalna u<p>otrebljivost

Jedinjenja prema pronalasku imaju dragocena farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno upotrebljivim. Kao selektivni inhibitori tipa 3 i 4, ciklične nukleotidne fosfodiasteraze (PDE3, PDE4), ona su s jedne strane pogodna kao bronhijalni terapeutici (za lečenje obstrukcije disajnog puta, s obzirom na njihovo dilataciono dejstvo i na stimulaciono dejstvo na cilije (treplje), ali i zbog njihovog delovanja na intenzitet disanja i povećanje respiratornog kapaciteta), a s druge strane naročito za lečenje poremećaja inflamatorne prirode, npr. disajnih puteva (profilaksa astme), kože, creva, očiju i zglobova, koji su izazvani medijatorima kao što su interferoni, članovi familije faktora nekroze tumora, interleukini, hemokini, faktori koji stimulišu stvaranje kolonija, faktori rasta, lipidni medijatori (npr., inter alia, PAF, faktora aktiviranja krvnih pločica), bakterijski faktori (npr. LPS), imunoglobulini, radikali koji ne sadrže kiseonik i odgovarajući slobodni radikali (npr. azot-monoksid NO), biogenski amini (npr. histamin, serotonin), kinini (npr. bradikinin), neurogenski medijatori (kao što je supstanca P, neurokinin), proteini kao što su, na primer, granularne vrste leukocita (inter alia katjonski proteini eozinofila) i adherentni proteini (npr. integrini). Jedinjenja prema pronalasku imaju blago dejstvo na relaksiranje glatkih mišića, npr. u oblasti bronhijalnog sistema, cirkulacije krvi i eferentnih urinarnih prolaza. Osim toga ona povećavaju frekvenciju cilija, npr. u bronhijalnom sistemu.

Takođe, jedinjenja prema pronalasku odlikuju se malom toksičnošću, dobrim prihvatanjem od strane čoveka, dobrom enteralnom apsorpcijom i velikom bio--postojanošću, velikom terapeutskom širinom, odsustvom značajnih sporednih efekata i dobrom rastvorljivošću u vodi.

S obzirom na njihova PDE-inhibitorska svojstva, jedinjenja prema pronalasku mogu da se upotrebe kao terapeutici u humanoj medicini i veterini, gde mogu da se koriste, na primer, za lečenje i profilaksu sledećih oboljenja: akutnih i hroničnih (posebno inflamatornih i izazvanih alergenima) oboljenja disajnih puteva, različitog porekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma); oboljenja usled smanjenja aktivnosti cilija ili usled povećanih potreba klirensa cilija (bronhitis, mukoviscidoza); dermatoze (naročito proliferativnog, inflamatornog i alergijskog tipa) kao, na primer, psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekscemi, atopični ekscemi, seboreični ekscemi, lihen simpleks, sunčane opekotine, pruritis (svrab) u anogenitalnoj oblasti, alopecia areata, hipertrofirani ožiljci, diskoidni lupus eritematozus, folikularna i proširena piodermia, endogene i egzogene akne, akna rozacea i druga proliferativna, inflamatorna i alergijska oboljenja kože; oboljenja koja se zasnivaju na preteranom izdvajanju TNF i leukotriena, npr. oboljenja artritisnog tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i druga artritisna stanja), sistemski lupus eritematozus, oboljenja imunskog sistema (AIDS - sida), uključujući encefalopatiije usled AIDS-a, autoimunska oboljenja kao što je dijabetes melitus (tip I, autoimuni dijabetes), multipna skleroza i demielinizaciona oboljenja tipa izazvanog virusom, bakterijom ili parazitom, cerebralna malarija ili Lajmska bolest, različiti šokovi [septični šok, endotoksinski šok, Gram-negativna sepsa, sindrom toksičnog šoka i ARDS (sindrom respiratorne tegobe odraslih)], a takođe i generalizovana inflamatorna stanja u gastrointestinalnoj oblasti (Kronova bolest i ulcerativni kolitis); oboljenja koja se zasnivaju na alergijskim i/ili hroničnim, neodgovarajućim imunološkim reakcijama u oblasti gornjih disajnih puteva (farinks, nos) i u bliskim oblastima (paranazalni sinusi, oči), kao što je, na primer, alergijski rinitis/sinuzitis, hronični rinitis/sinuzitis, alergijski konjunktivitis a takođe i nosni polipi; takođe i oboljenja centralnog nervnog sistema, kao što su poremećaji u pamćenju i Alchajmerova bolest, kandidiaza, lajšmanijaza i lepra.

S obzirom na njihovu vazorelaksacionu aktivnost, jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da se upotrebe za lečenje oboljenja visokog krvnog pritiska, različitog porekla, kao, na primer, plućnog visokog krvnog pritiska i simptoma u vezi sa tim koji to prate, za lečenje erekcionih poremećaja ili kolika bubrega i uretera, u vezi sa kamenjem u bubregu.

S obzirom da ona deluju povećavajući cAMP, ona ipak mogu da se upotrebe i kod srčanih oboljenja koja mogu da se tretiraju sa PDE inhibitorima, kao što su, na primer, kardijalna insuficijencija, a takođe i kao supstance sa antitrombskim dejstvom i sa dejstvom inhibiranja agregacije krvnih pločica.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje sisara, uključujući čoveka, koji pate od nekog od gore pomenutih oboljenja. Postupak se sastoji u davanju terapeutski efikasnih i farmakološki podnošljivih količina, jednog ili više jedinjenja, prema pronalasku, obolelom sisani.

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi pomenutih oboljenja.

Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripre-manje medikamenata koji se koriste za lečenje i/ili profilaksu pomenutih oboljenja.

Pronalazak se dalje odnosi na medikamente za lečenje i/ili profilaksu pomenutih oboljenja, a koji sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku.

Povoljno je, što su supstance prema pronalasku pogodne za kombinovanje sa drugim supstancama koje pomažu stimulaciju cAMP, kao što su prostaglandini (PGE2, PG12 i prostaciklin) i njihovi derivati, direktni stimulatori adenilat ciklaze, kao forskolin i srodne supstance, ili supstance koje indirektno stimulišu adenilat ciklazu, kao kateholamini i agonisti adrenergičnog receptora, naročito beta mimetici. U kombinaciji, s obzirom na njihovo za cAMP degradaciono-inhibiciono dejstvo, oni u tom slučaju ispoljavaju sinergetsku, superaditivnu aktivnost To se ispoljava, na primer, pri njihovoj primeni u kombinaciji sa PGE2 u lečenju pulmonarne hipertenzije.

Medikamenti se pripremaju prema postupcima koji su kao takvi poznati stručnjacima. Kao medikamenti, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinje-nja) koriste se ili kao takva, ili prvenstveno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima, npr. u obliku tableta, dražeja, kapsula, supozitorija, flastera, emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sa aktivnim jedinjenjem prvenstveno između 0,1 i 95%.

Stručnjak, na osnovu svog stručnog znanja, zna koja su pomoćna sredstva pogodna za željene farmaceutske formulacije. Osim rastvarača, sredstava za stvaranje gela, podloga za masti i drugih ekscipijenata aktivnog jedinjenja, moguće je upotrebni, na primer, antioksidanse, disperzante, emulgatore, konzervanse, sredstva koja omogućuju rastvaranje ili promotore permeacije.

Za lečenje oboljenja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronalasku se prven-stveno daju inhaliranjem. Za to, ona se daju ili direktno kao prah (prvenstveno u mikronizovanom obliku), ili atomiziranjem rastvora ili suspenzija koje ih sadrže. Svto se tiče pripremanja i oblika davanja, podroban podatak se može naći, na primer, u Evropskom patentu 163 965.

Za lečenje dermatoza, jedinjenja prema pronalasku se naročito koriste u obliku takvih medikamenata koji su pogodni za lokalnu primenu. Za pripremanje medikamenata, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) prvenstveno se mešaju sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima pa se zatim obrađuju da bi dali pogodne farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije koje mogu da se pomenu jesu, na primer, praškovi, emulzije, sprejovi, ulja, masti, masti na bazi masnoće, kremovi, paste, gelovi ili rastvori.

Medikamenti prema pronalasku pripremaju se prema postupcima koji su već poznati. Doziranje aktivnih jedinjenja vrši se po pravilu u količini uobičajenoj za PDE inhibitore. Tako, oblici za lokalnu primenu (kao , na primer, masti), za lečenje dermatoza sadrže aktivna jedinjenja u koncentracijama, na primer, od 0,1 - 99%. Doza za davanje inhaliranjem obično sadrži između 0,01 i 10 mg, po jednom sprej-rasprskavanju. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o. ili i.v.) iznosi između 0,1 i 200 mg po jednom davanju.

Biološka ispitivanja

Prilikom ispitivanja PDE4 inhibicije, na ćelijskom nivou, aktivacija inflamatornih ćelija ima poseban značaj. Primer koji može da se navede je stvaranje superoksida neutrofilnih granulocita indukovano FMLP-om (N-formilmetionilleucilfenilalanin), koje može da se meri kao pojačana hemoluminescencija luminola [McPhail LC, Strum SL, Leone PA i Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. U "Immunology Series" 1992, 57, 47 - 76; ed. Cofey RG (Marcel Decker, Inc., New York - Basel - Hong Kong)].

Supstance, koje inhibiraju hemoluminescenciju i sekreciju citokina i sekreciju medijatora koji pojačavaju inflamaciju u inflamatornim ćelijama, naročito neutrofilni i eozinofilni granulociti, jesu one koje inhibiraju PDE4. Taj izoenzim iz familije fosfodiesteraza posebno je prisutan u granulocitima. Njegova inhibicija dovodi do povećavanja koncentracije intracelularnog cikličnog AMP pa tako do inhibicije ćelijske aktivacije. Tako je inhibicija PDE4, koju vrše supstance prema pronalasku, centralni indikator supresije inflamatornih procesa. (Giembvcz MA, Could isoenzvme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatorv therapv redundant in the treatment of bronchial asthma ? Biochem Pharmacol 1992,43,2041 - 2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991,46,512 -523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapv", 379 -402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunvn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682 - 690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polvmorpho-nuclear leucocvtes respiratory burst J Allergv Clin Immunol 1990, 86, 801 - 808; Schade et al., The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993,230,9-14).

A Metodologija

1. Inhibicija PDE izoenzima

Aktivnost PDE određivana je prema Thompson et al. (1), uz izvesne modifikacije (2). Uzorci za testiranje sadržavali su 40 mM tris HC1 (pH 7,4), 5 mM MgCl2>0,5 uM cAMP ili cGMP, [<3>H]cAMP ili [<3>H]cGMP (oko 50.000 cpm/uzorku), PDE izoenzimske specifične dodatke podrobnije dole opisane, naznačene koncntracije inhibitora i alikvotni deo enzimskog rastvora u ukupnoj zapremini uzorka od 200 pl. Osnovni rastvori jedinjenja koja se ispituju u DMSO pripremani su u takvim koncentracijama da sadržina DMSO u uzorcima koji se ispituju nije prelazila 1 vol. %, kako bi se izbeglo dejstvo na aktivnost PDE. Posle predinkubacije, pri 37 °C u toku 5 minuta, reakcija je započinjana dodavanjem supstrata (cAMP ili cGMP). Uzorci su inkubirani pri 37 °C još 15 minuta. Reakcija je završavana dodavanjem 50 ul 0,2 M HC1. Posle hlađenja na ledu u toku 10 minuta i dodavanja 25 pg 5'-nukleotidaze (zmijski otrov od Crotalus atrox), smeša je ponovo inkubirana, pri 37 °C tokom 10 min, pa su uzorci nanošeni na QAE Sephadex A-25 kolone. Kolone su eluirane sa 2 ml 30 mM amonijum-formijata (pH 6,0). Radioaktivnost eluata je merena i korigovana prema odgovarajućim vrednostima slepe probe. Udeo hidrolizovanih nukleotida ni u jednom slučaju nije prelazio 20% originalne koncentracije supstrata.

PDE1 (Ca<2+>/zavisan od kalmodulina) iz mozga govečeta: inhibicija tog izoenzima ispitivana je u prisustvu Ca<2+>(lmM) i kalmodulina (100 nM) korišćenjem cGMP kao supstrata (3).

PDE2 (cGMP-stimulisan) iz srca pacova, prečišćen je hromatografski [Schudt et al. (4)] a ispitivan je u prisustvu cGMP (5 uM) uz upotrebu cAMP kao supstrata.

PDE3 (cGMP-inhibiran) i PDE5 (cGMP-specifična) ispitivani su u homogenatima humanih krvnih pločica [Schudt et al. (4)] uz upotrebu cAMP ili cGMP kao supstrata.

PDE4 (cAMP-specifična) ispitivan je u citosolu humanih polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) [izolovani iz koncentrata leukocita, vidi Schudt et al. (5)] uz upotrebu cAMP kao supstrata. Motapizon (1 M), inhibitor PDE3, korišcen je da bi izazvao supresiju aktivnosti PDE3 koja potiče od kontaminiranih krvnih pločica.

2. Inhibicija stvaranja sastojaka sa reaktivnim kiseonikom u humanim PMNL

Stvaranje sastojaka sa reaktivnim kiseonikom određivano je pomoću pojačane hemiluminescencije luminola (5), a izolovanje PMNL iz humane krvi (6) vršeno je uglavnom kao što je opisano u (5) i (6); uzorci istih veličina (0,5 ml), suspenzije ćelija

(IO<7>ćelija/ml), predinkubirano je pri 37 °C tokom 5 min, u odsustvu ili prisustvu jedinjenja koja treba ispitati, u puferskom rastvoru koji sadrži 140 mM NaCl, 5 mM KC1, 10 mM HEPES, 1 mM CaCl2/MgCl2, 1 mg/ml glukoze, 0,05% (m/v) BSA (albumin seruma govečeta), 10 uM luminola i 4 uM mikro-peroksidaze. Osnovni rastvori jedinjenja koje treba ispitati u DMSO bili su pripremljeni u takvim koncentracijama da sadržaj DMSO u uzorcima koji se ispituju nije prelazio 0,1 vol. %, da bi se izbegao uticaj na aktivnost PDE. Posle predinkubiranja, uzorci koji se ispituju prenošeni su u aparaturu za merenje ["Multi-Biolumnat" LB 9505C, firme Berthold (VVildbad, Nemačka)], pre stimulacije sa agonistom receptora, FMLP (N-formilmetionilleucil-fenilalanin, 100 nM). Hemiluminescencija je snimana kontinualno 3 min; na osnovu toga su izračunavane AUC vrednosti.

3. Statistike

IC5ovrednosti su određivane na osnovu krivih koncentracija-inhibicija, metodom nelinearne regresije, upotrebom GraphPad lnPlot™ programa (GraphPad Software Inc., FiladelfijaUSA).

4. Reference

(1) Thompson W.J. and Appelman M.M., Assay of cvclic nukleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of enzvme;

Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979,10, 69 - 92

(2) Bauer A.C. and Schv/abe U., An improved assay of cyclic 3',5'-nukleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25; Naunvn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980,311,193 -198 (3) Gietzen K., Sadorf I. and Bader H., A model for the regulation of the calmodulin-dependent enzvmes erythrocyte Ca<2+->transport ATPase and brain phosphodiesterase by activators and inhibitors; Buochem. J. 1982,207,541 - 548 (4) Schudt C, Winder S., Miiller B. and Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzvmes; Biochem. Pharmacol. 1991,42,153 -162 (5) Schudt C, Winder S., Forderkurz S., Hatzelman A. and Ullrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunvn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991,344,682 -690 (6) Hatzelmann A. and Ullrich V., Regulation of 5-lipoxygenase activity by the glutathione status in human polymorphonuclear leucocytes; Eur. J. Biochem. 1987, 169,175-184

B. Rezultati

U donjoj tabeli 1, prikazane su za različite PDE izoenzime, inhibirajuće koncentracije određene prema sekciji Al [inhibirajuće koncentracije kao -log IC50(mol/lit)], za jedinjenja prema pronalasku. Brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima primera.

Claims (10)

1. Jedinjenja formule I u kojoj Rl jeste l-4C-alkil, R2 jeste hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili l-4C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R3 jeste hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili l-4C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, ili, u kojoj R2 i R3 zajedno označavaju l-2C-alkilendioksi grupu, R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, gde R5 jeste vodonik, hidroksil, halogen, nitro grupa, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde R7 jeste hidroksil, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili 3-7C-cikloalkilmetoksi, a R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jesu vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, ili gde R81 i R82 zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-pirolidinil, 1-piperidil, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal, i soli tih jedinjenja.

2. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl jeste l-4C-alkil, R2 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili l-2C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R3 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili l-2C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, gde R5 jeste vodonik, hidroksil, halogen, nitro grupa, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R6 jeste C0-R7 ili C0-R8, gde R7 jeste hidroksil, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili 3-7C-cikloalkilmetoksi, a R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jesu vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalki ili 3-7C-cikloalkilmetil, ili gde R81 i R82 zajedno i uključujući atom azota za koji su obavezana, jesu 1-piperidil, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal, i soli tih jedinjenja.

3. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl jeste metil, R2 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili l-2C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R3 jeste l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili l-2C-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R4 jeste fenil radikal supstituisan sa R5 i R6, gde R5 jeste vodonik, hidroksil, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde R7 jeste hidroksil, l-8C-alkoksi ili 3-7C-cikloalkoksi, a R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82 nezavisno jedan od drugoga jesu vodonik, l-7C-alkil ili 3-7C-cikloalkil, ili gde R81 i R82 zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-piperidil, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal, i soli tih jedinjenja.

4. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl jeste metil, R2 jeste metoksi ili etoksi, R3 jeste metoksi ili etoksi, R4 jeste fenil radikal, supstituisan sa R5 i R6, gde R5 jeste vodonik, R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde R7 jeste hidroksil ili l-8C-alkoksi, a R8 jeste N(R81)R82, gde R81 i R82, nezavisno jedan od drugoga, jesu vodonik ili l-4C-alkil ili 5-7C-cikloalkil, ili gde R81 i R82, zajedno uključujući i atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-piperidil, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal i soli tih jedinjenja.

5. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl jeste metil, R2 jeste etoksi, R3 jeste metoksi ili etoksi, R4 jeste fenil radikal, supstituisan sa R5 i R6, gde R5 jeste vodonik, R6 jeste CO-R7 ili CO-R8, gde R7 jeste l-4C-alkoksi, a R8 jeste N (R81) R82, gde R81 i R82, nezavisno jedan od drugoga, jesu l-4C-alkil ili 5-7C-cikloalkil, ili gde R81 i R82, zajedno uključujući i atom azota za koji su oba vezana, jesu 1-piperidil ili 1-heksahidroazepinil radikal i soli tih jedinjenja.

6. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj su atomi vodonika, u položajima 4a 10b, u cis položaju jedan u odnosu na drugi, ili soli tih jedinjenja.

7. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, koja, u položajima 4a i 10b, imaju isti apsolutnu konfiguraciju kao dihidrohlorid jedinjenja (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimetok sifenil)-l-meitlpiperidin, koji ima optičku rotaciju[ a]™=-57.1°(c = 1, metanol), koj može da se upotrebi kao polazni materijal.

8. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine cis-8,9-dietoksi-6-(4-izopropoksikarbonilfenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo-[c][l,6]naftiridin; cis-8,9-dietoksi-6-(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin; cis-8,9-dietoksi-6- (4-N-cikloheksil-N-izopropilaminokarbonilfenil) -2-metil-l ,2,3,4,4a, 10b- -heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin; cis-8,9-dietoksi-6-(4-dibutilaminokarbonilfenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo [c] [ 1,6]naftiridin; cis-8,9-dietoksi-6-[4-(heksahidroazepin-l-il-karbonil)fenil]-2-metil-l,2,3,4,4a,10b- -heksahidrobenzo[c] [ l,6]naftiridin; cis-8,9-dietoksi-6-[4-(piperidin-l-il-karbonil)fenil]-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro- -benzo [c] [ 1,6] naftiridin; cis-9-etoksi-8-metoksi-6^(4-diizopropilaminokarbonilfenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,10b- -heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin; cis-9-etoksi-8-metoksi-6- (4-dibutilaminokarbonilfenil)-2-metil-l ,2,3,4,4a, 10b- -heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin; cis-9-etoksi-8-metoksi-6-[4-(heksahidroazepin-l-il-karbonil)fenil]-2-metil-l,2,3,4,4a,10b- -heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin; cis-9-etoksi-8-metoksi-6-[4-(piperidin4-il-karbodl)fenil]-2-meul -heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin i soli tih jedinjenja, koja se mogu pripremiti polazeći od dihidrohlorida (-)-cis-4-amino-3- -(3,4-dietoksifenil)-l-metilpiperidina ili od dihidrohlorida (-)-cis-4-amino-3-(3-etoksi-4- -metoksi)-l-meitlpiperidina.

9. Medikament koji sadrži jedno ili više jedinjenja, prema zahtevu 1, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.

10. Upotreba jedinjenja, prema zahtevu 1, za pripremanje medikamenata za lečenje oboljenja disajnog puta i/ili dermatoza.