PL192293B1

PL192293B1 - Peletka dojelitowa, preparat dojelitowy, kapsułka żelatynowa i sposób wytwarzania peletek dojelitowych

Info

Publication number: PL192293B1
Application number: PL326134A
Authority: PL
Inventors: Neil Robert Anderson; Roger Garrick Harrison; Daniel Frederick Lynch; Peter Lloyd Oren
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-01
Publication date: 2006-09-29
Also published as: FR2763846A1; ES2161574A1; US5910319A; GB2325623A; PT102152B; CN1212834C; ATA93198A; LV12176A; ZA983173B; SV1998000052A; NL1009259C2; CA2234826A1; YU16598A; HUP9800882A2; CA2234826C; FI980846A0; RO120043B1; NO317743B1; KR100549473B1; HK1034902A1

Abstract

1. Peletka dojelitowa, znamienna tym, ze zawiera rdze n z lo zony z fluoksetyny i jednej lub wi ekszej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, warstw e oddzielaj ac a zawieraj ac a far- maceutycznie dopuszczalny cukier inny ni z cukier redukuj acy, warstw e jelitow a zawieraj ac a octa- nobursztynian hydroksypropylometylocelulozy i jedn a lub wi eksz a liczb e farmaceutycznie dopusz- czalnych zaróbek oraz ewentualnie warstw e wyka nczaj ac a. 7. Preparat dojelitowy, znamienny tym, ze zawiera peletki zdefiniowane w zastrz. 1. 20. Kapsu lka zelatynowa, znamienna tym, ze zawiera preparat zdefiniowany w zastrz. 7. 33. Sposób wytwarzania peletek dojelitowych, znamienny tym, ze wytwarza si e rdze n z lo zo- ny z fluoksetyny i jednej lub wi ekszej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, nanosi si e na ten rdze n warstw e oddzielaj ac a zawieraj ac a farmaceutycznie dopuszczalny cukier inny ni z cukier redukuj acy, nanosi si e warstw e jelitow a zawieraj ac a octanobursztynian hydroksypropylo- metylocelulozy i jedn a lub wi eksz a liczb e farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, przy czym octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy nanosi si e jako roztwór wodny lub zawiesin e wodn a w z lo zu fluidalnym, i ewentualnie nanosi si e warstw e wyka nczaj ac a. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są peletka dojelitowa, preparat dojelitowy, kapsułka żelatynowa i sposób wytwarzania peletek dojelitowych.

Fluoksetyna, czyli (N-metylo-3-(p-trifluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloamina), jest lekiem przeciwdepresyjnym, który ujawniono np. w opisach patentowych US nr 4314081 i 4626549. Działanie fluoksetyny jest oparte na jej zdolności do selektywnego hamowania wychwytu serotoniny przez neurony ośrodkowego układu nerwowego. Fluoksetyna jest zalecana w Stanach Zjednoczonych Ameryki i wielu innych krajach w leczeniu między innymi depresji, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych i bulimii.

Dostępne obecnie w Stanach Zjednoczonych Ameryki farmaceutyczne postacie fluoksetyny, zawierające jej chlorowodorek, to kapsułki i roztwór. W opisie patentowym US nr 4314081 (kolumna 16, wiersze 52-55) wspomina się także o tabletkowanych preparatach związków typu fluoksetyny. Ostatnio ujawniono dyspergowalne tabletki (patrz europejskie zgłoszenie patentowe nr 693281). Preparat do podtrzymującego uwalniania fluoksetyny zastrzeżono w opisie patentowym US nr 4847092. Tabletki z inhibitorami wychwytu serotoniny, powlekane w celu opóźnienia absorpcji i dezintegracji dla uzyskania podtrzymanego działania przez dłuższy okres czasu, omówiono ogólnie w opisie patentowym US nr 4444778 (kolumna 6, wiersz 10 i dalsze). Preparaty R-fluoksetyny omówiono ogólnie w publikacji WO 92/13452 (uwalnianie kontrolowane i uwalnianie podtrzymują ce - str. 19) i opisie patentowym US nr 5356934 (kolumna 4). Podobne informacje o S-fluoksetynie podano w opisie patentowym US nr 5104899.

Dojelitowe preparaty farmaceutyczne wytwarza się w taki sposób, że preparat przechodzi nie zmieniony przez żołądek pacjenta, a rozpuszcza się i szybko uwalnia składnik czynny gdy opuści żołądek i dostanie się do jelita cienkiego. Takie preparaty stosowano od dawna i zwykle mają one postać tabletki lub peletki, w której składnik czynny znajduje się w wewnętrznej części tabletki lub peletki i jest zamknięty warstwą czy powłoką zwaną „powłoczką jelitową” która jest nierozpuszczalna w środowiskach kwasowych, jak w żołądku, lecz jest rozpuszczalna w środowiskach prawie obojętnych, takich jak jelito cienkie.

Z wytwarzaniem znanych preparatów dojelitowych fluoksetyny wiążą się pewne problemy. W szczególności okazało się, że fluoksetyna reaguje z wieloma powłoczkami jelitowymi z wytworzeniem słabo lub nawet nierozpuszczalnej powłoczki. Podobne reakcje z powłoczkami jelitowymi zaobserwowano w przypadku innych leków, duloksetyny, nortriptyliny, desipraminy, sertraliny i paroksetyny.

Duloksetyna, przechodząca próby kliniczne jako potencjalny środek przeciwdepresyjny, to (+)-N-metylo-3-(1-naftalenyloksy)-2-tiofenopropanoamina, zwykle stosowana jako chlorowodorek. Preparat duloksetyny z powłoczką jelitową zapobiegającą rozkładowi związku pod wpływem kwasów w żołądku zastrzeżono w opisie patentowym US nr 5508276.

Dojelitowe preparaty duloksetyny ujawniono również w Europejskich zgłoszeniach patentowych nr 693282 i 687472. Preparaty te skomponowano tak, aby zabezpieczyć duloksetynę przed rozkładem w kwaś nym ś rodowisku ż o łądka. W EP 687472 opisano takż e wzmacnianie dział ania fluoksetyny, duloksetyny, wenlafaksyny lub milnacipranu przez podawanie skojarzone z antagonistą receptora serotoniny 1A, takim jak pindolol.

Zauważono, że ze względu na długi czas półtrwania fluoksetyny reżimy dawkowania inne niż podawanie codzienne są skuteczne, szczególnie przy podawaniu podtrzymującym. Przykładowo Burke, i in., Psychopharmacol. Bull., 31(3), 524 (1995), podali, ż e 60 mg chlorowodorku fluoksetyny podawane raz w tygodniu było tak skuteczne, jak 20 mg dziennie podczas leczenia podtrzymującego (to jest po 8 tygodniach dawkowania raz dziennie). Montgomery i in., Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 244(4), 211 (1994) podali, że 120 mg fluoksetyny podawane raz na dwa tygodnie było nieskuteczne w leczeniu nawrotowej krótkiej depresji. Benazzi i in., Pharmacopsychiatry, 27(6), 246 (1994), zalecali 20 mg fluoksetyny tygodniowo dla zmniejszania efektów ubocznych w postaci seksualnej dysfunkcji. Jakkolwiek w powyższych badaniach stosowano jedną lub więcej kapsułek zawierających po 20 mg dla uzyskania założonej terapii, dostępne są kapsułki z 60 mg chlorowodorku fluoksetyny, np. w Afryce Południowej do leczenia bulimii.

Ze względu na długi czas półtrwania fluoksetyny nie uważano w zasadzie, że mógłby być potrzebny preparat fluoksetyny o dłuższym uwalnianiu. Wprawdzie takie wyższe dawki fluoksetyny okazały się skuteczne, jednak w ich przypadku mogą wystąpić uważane za związane z nimi efekty uboczne, takie jak nudności, prawdopodobnie wskutek miejscowego podrażnienia lub zwiększonego poziomu w osoczu zaraz po podaniu. Uznano zatem obecnie, że preparat z wyższymi dawkami fluoPL 192 293 B1 ksetyny (np. 60-120 mg), hamujący początkowe uwalnianie fluoksetyny, byłby korzystny klinicznie, gdyż nie tylko byłby dogodny i skuteczny przy podawaniu raz na tydzień, lecz także dawałby mniej efektów ubocznych.

Pożądany jest więc preparat, którego można by używać dla dostarczenia dogodnej pojedynczej dawki w leczeniu podtrzymującym, zgodnej z sugerowanymi w przytoczonych artykułach, bez zwiększania niepożądanych efektów ubocznych.

Celem niniejszego wynalazku było opracowanie preparatu pozbawionego wad znanych preparatów fluoksetyny.

Przedmiotem wynalazku jest zatem peletka dojelitowa, charakteryzująca się tym, że zawiera rdzeń złożony z fluoksetyny i jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, warstwę oddzielającą zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny cukier inny niż cukier redukujący, warstwę jelitową zawierającą octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek oraz ewentualnie warstwę wykańczającą.

Korzystnie peletka jako cukier w warstwie oddzielającej zawiera sacharozę.

Korzystnie w peletce średnia wielkość cząstek fluoksetyny wynosi około 50 μm lub mniej.

Korzystnie peletka zawiera obojętny rdzeń z naniesioną nań fluoksetyną w postaci warstwy zawierającej ponadto farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.

Korzystnie od 0 do około 15% grup bursztynianowych w octanobursztynianie hydroksypropylometylocelulozy jest zobojętnionych.

Szczególnie korzystnie peletka zawiera octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy zobojętniony amoniakiem.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat dojelitowy, charakteryzujący się tym, że zawiera wyżej zdefiniowane peletki.

Korzystnie preparat w przeliczeniu na zasadę zawiera 20-100 mg fluoksetyny, szczególnie korzystnie około 80-90 mg fluoksetyny, a zwłaszcza około 90 mg fluoksetyny.

Korzystnie preparat zawiera fluoksetynę w postaci chlorowodorku fluoksetyny.

Korzystnie preparat ponadto zawiera pindolol.

Korzystnie preparat zawiera rdzenie w postaci mikrodrażetek sacharoza-skrobia 500-600 μm w ilości 100-150 mg, warstwę fluoksetynową zawierającą chlorowodorek fluoksetyny w ilości 100,5-100,8 mg, sacharozę w ilości 20-30 mg i hydroksypropylometylocelulozę w ilości 10-15 mg, warstwę oddzielającą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę w ilości 4-12 mg, sacharozę w ilości 15-35 mg i talk 25 μm w ilości 25-60 mg, warstwę jelitową zawierającą drobnosproszkowany octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy o liczbowo średniej masie cząsteczkowej 93000 w ilości 60-90 mg, cytrynian trietylu w ilości 10-20 mg i talk 25 μ^ι w ilości 15-25 mg, oraz warstwę wykańczającą zawierającą mieszaninę białych barwników (HPMC+ditlenek tytanu) w ilości 35-55 mg, HPMC w ilości 5-15 mg i śladową ilość talku.

Przedmiotem wynalazku jest również kapsułka żelatynowa, charakteryzująca się tym, że zawiera wyżej zdefiniowany preparat.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania peletek dojelitowych, charakteryzujący się tym, że wytwarza się rdzeń złożony z fluoksetyny i jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, nanosi się na ten rdzeń warstwę oddzielającą zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny cukier inny niż cukier redukujący, nanosi się warstwę jelitową zawierającą octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, przy czym octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy nanosi się jako roztwór wodny lub zawiesinę wodną w złożu fluidalnym, i ewentualnie nanosi się warstwę wykańczającą.

Korzystnie w sposobie tym stosuje się octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy całkowicie lub częściowo zobojętniony.

Korzystnie stosuje się octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, w którym zobojętniono od około 25% do około 100% kwasowych grup bursztynianowych.

Korzystnie stosuje się octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy zobojętniony amoniakiem lub wodorotlenkiem amonu.

Korzystnie rdzeń wytwarza się nanosząc fluoksetynę i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek na rdzeń obojętny.

Korzystnie jako cukier stosuje się sacharozę.

PL 192 293 B1

W niniejszym opisie wszystkie udział y procentowe, stosunki, proporcje itp. wyraż ono wagowo, o ile nie podano inaczej. Proporcje w produkcie dojelitowym podano w odniesieniu do preparatu w suchej postaci, po usunię ciu wody, w której wiele skł adników rozpuszcza się lub dysperguje.

Zakresem wynalazku są objęte preparaty zawierające fluoksetynę korzystnie w postaci chlorowodorku, jednakże, co będzie oczywiste dla fachowców, zgodnie z wynalazkiem można stosować inne sole lub postać wolnej zasady z uzyskaniem tego samego korzystnego skutku. Ponadto zakresem wynalazku są objęte preparaty zawierające solwaty fluoksetyny lub jej soli, jak też poszczególne izomery fluoksetyny, to jest R-fluoksetynę i S-fluoksetynę, w postaci wolnej zasady, soli i/lub ich solwatów (patrz, np. Robertson, i in., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)). W całym opisie, o ile nie podano inaczej, określenie „fluoksetyna” obejmuje wszystkie te postacie, jakkolwiek chlorowodorek fluoksetyny jest najwyraźniej najkorzystniejszą substancją czynną w preparacie według wynalazku.

W niniejszym opisie okreś lenie „cukier” odnosi się do cukru innego niż cukier redukują cy. Cukier redukujący jest węglowodanem redukującym reagent Fehlinga (lub Benedicta) lub Tollensa. Wszystkie monosacharydy są cukrami redukującymi, jak też większość disacharydów, z wyjątkiem sacharozy. Jednym z pospolitych cukrów stosowanych często jako środek wiążący lub wypełniacz jest laktoza. Ta zaróbka jest szczególnie przydatna w przypadku tabletek, ponieważ sprasowuje się dobrze, jest zarazem rozcieńczalnikiem, jak i środkiem wiążącym i jest tania. Jednakże jest ona cukrem redukującym i stwierdzono, że z czasem fluoksetyna oddziałowuje z laktozą, zarówno w temperaturze pokojowej, jak w warunkach, w których w sposób przyśpieszony uzyskuje się trwałość (działanie ciepła). Tak więc unikanie laktozy i innych cukrów redukujących w preparatach zawierających fluoksetynę jest krytycznym warunkiem dla wynalazku. Jak to omówiono poniżej, korzystnym cukrem jest sacharoza.

Różne składniki i warstwy peletki będą poniżej omówione osobno, wraz ze sposobami dodawania różnych składników dla utworzenia peletki z fluoksetyną.

Korzystny rdzeń peletki wytwarza się nakładając zawierającą fluoksetynę warstwę na obojętny rdzeń. Takie obojętne rdzenie są znane w farmacji i łatwo je nabyć we wszystkich krajach uprzemysłowionych. Najkorzystniejsze są rdzenie ze skrobi i sacharozy wytwarzane dla potrzeb przemysłu cukierniczego i farmaceutycznego. Jednakże można stosować rdzenie z dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki, w tym np. z celulozy mikrokrystalicznej, żywic roślinnych, wosków itp. Główną cechą obojętnego rdzenia jest to, że jest on obojętny względem fluoksetyny i innych zaróbek w peletce oraz wobec pacjenta połykającego peletki.

Wielkość rdzenia zależy od żądanej wielkości wytwarzanej peletki. Ogólnie peletki mogą mieć zaledwie 0,1 mm lub aż 2 mm. Korzystne rdzenie mają od około 0,3 do około 0,8 mm, co pozwala na wytworzenie końcowej peletki w żądanym korzystnym zakresie wielkości średnicy od około 0,5 do około 1,5 mm.

Jest zawsze korzystne, by rozkład wielkości rdzeni był rozsądnie mały dla polepszenia jednorodności różnych stosowanych powłoczek i jednorodności końcowego preparatu. Przykładowo rdzenie mogą mieć wielkość w zakresie 850-1000 μm, 710-850 μm, 600-710 μm lub 500-600 μm, co zapewnia rozsądny rozkład różnych wymiarów absolutnych.

Zawartość rdzenia w peletce zależy oczywiście od masy i grubości dodanych warstw, przy czym na ogół rdzenie stanowią około 10-70% preparatu, a korzystnie około 15-45% preparatu.

Gdy wytwarzanie peletki rozpoczyna się od obojętnego rdzenia, fluoksetyną powleka się rdzenie do uzyskania końcowego stężenia leku na ogół około 10-25% w przeliczeniu na masę preparatu. Ilość fluoksetyny zależy oczywiście od żądanej dawki leku i liczby peletek, którą ma się podać. Dawka fluoksetyny mieści się w zakresie od 20-100 mg (w przeliczeniu na zasadę), częściej 80-90 mg, a zwykła liczba peletek jest ilością, którą dogodnie mieści się w żelatynowej kapsułce. Porównanie objętości żelatynowej kapsułki i żądanych dawek daje zakres stężeń fluoksetyny w produkcie według wynalazku około 15-25%.

Należy zwrócić uwagę na wielkość cząstek fluoksetyny. Związek może wytrącać się jako igiełkowate kryształy, które mogą być dość duże. Powlekanie rdzeni fluoksetyną w postaci dużych igieł może być trudne, toteż jest zalecane mielenie lub inna operacja zmniejszająca wymiary cząstek fluoksetyny do poniżej około 50 μm przed użyciem ich w produkcie i sposobie według wynalazku.

Dogodnym sposobem powlekania rdzenia fluoksetyną jest „powlekanie proszkowe”, proces, w którym rdzenie zwilża się lepką cieczą czyli lepiszczem, dodaje się fluoksetynę jako proszek i mieszaninę suszy się. Jest to proces znany w farmacji, podobnie jak znane są urządzenia do jego realizacji.

Takie urządzenia są w rzeczywistości stosowane w kilku etapach niniejszego procesu, toteż zostaną one omówione szczegółowo. Historycznie ten proces prowadzono w znanych panwiach do poPL 192 293 B1 wlekania, podobnych do stosownych w procesach powlekania cukrem. Ten proces można stosować do wytwarzania peletek, ale w takich urządzeniach przepływ powietrza jest mniej efektywny i wydajność suszenia jest mniejsza, co ogranicza szybkość nanoszenia i może prowadzić do dłuższego czasu przetwórstwa dla zminimalizowania zbrylania.

Alternatywnie preparat według wynalazku można wytwarzać w urządzeniach ze złożem fluidalnym (aparatura obrotowa) lub w urządzeniach z wirującą tarczą, takich jak CF-Granulator Freund (Vector Corporation, Marion, Iowa). Urządzenie z wirującą tarczą zazwyczaj zawiera cylinder, którego dno jest wirującą tarczą. Ruch masy cząstek powlekanych wywołuje tarcie pomiędzy nieruchomą ścianą cylindra i obrotowym dnem. Można zastosować doprowadzanie ciepłego powietrza dla suszenia masy oraz można natryskiwać ciecz na masę stosownie do szybkości suszenia, jak w przypadku złoża fluidalnego.

Gdy ma się stosować powlekanie proszkowe, masę peletek utrzymuje się w stanie lepkim, a proszek przywierający do lepkich peletek, w tym przypadku fluoksetynę , dodaje się w sposób ciąg ły lub okresowy. Po naniesieniu całości fluoksetyny natryskiwanie zatrzymuje się i masę pozostawia się do wysuszenia w strumieniu powietrza. Właściwe lub wygodne może być dodanie pewnej ilości obojętnych proszków do fluoksetyny.

Do warstwy fluoksetyny można dodawać dodatkowe substancje stałe. Te substancje stałe można dodawać stosownie do potrzeb w celu ułatwienia procesu powlekania, dla polepszenia przepływu, zmniejszenia ładunku statycznego, ułatwienia nabudowywania się masy preparatu i uzyskania gładkiej powierzchni. Można stosować substancje obojętne, takie jak talk, kaolin i ditlenek tytanu, środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, dobrze rozdrobniony ditlenek krzemu, krospowidon (czyli usieciowany poliwinylopirolidon) i cukry nieredukujące, np. sacharozę. Ilości takich substancji mieszczą się w zakresie od około kilku dziesiątych procent preparatu, do około 20% preparatu. Takie substancje stałe powinny mieć cząstki niewielkiej wielkości, mniejsze niż 50 μm, dla uzyskania gładkiej powierzchni.

Przywieranie fluoksetyny do rdzenia uzyskuje się przez natryskiwanie farmaceutycznej zaróbki, która jest lepka i przywiera w stanie zwilżonym, a po wyschnięciu tworzy mocną, zwartą warstwę. Wiele takich substancji jest znanych i powszechnie stosowanych w farmacji, przy czym w większości są to polimery, a korzystne są hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i poliwinylopirolidon. Takimi substancjami są także np. metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, guma arabska i żelatyna. Ilość przywierającej zaróbki wynosi około 4-12% w przeliczeniu na masę preparatu i zależy głównie od ilości fluoksetyny, która ma przywrzeć do rdzenia.

Fluoksetynę można także nabudowywać na rdzeniu przez natryskiwanie zawiesiny zawierającej fluoksetynę w postaci suspensji w roztworze zaróbek warstwy fluoksetynowej, rozpuszczonych lub zawieszonych w wodzie użytej w ilości wystarczającej do tego, by zawiesinę można było natryskiwać. Taką zawiesinę można mielić w maszynie przystosowanej do mielenia zawiesin w celu zmniejszenia wielkości cząstek fluoksetyny. Mielenie w postaci zawiesiny jest pożądane, ponieważ unika się tworzenia kurzu i zanieczyszczenia powstającego przy mieleniu suchych proszków. Korzystny sposób nakładania tej zawiesiny polega na zastosowaniu klasycznego farmaceutycznego urządzenia do powlekania ze złożem fluidalnym, takiego jak kolumna Wurstera, która składa się po prostu z pionowego cylindra z przepuszczalnym dla powietrza dnem i skierowanej w górę dyszy natryskującej nisko ponad dnem lub skierowanej w dół dyszy natryskującej umocowanej powyżej masy preparatu. Cylinder napełnia się cząstkami powlekanymi, wpuszcza się przez dno cylindra dostateczną objętość powietrza w celu zawieszenia masy cząstek i nanoszoną ciecz natryskuje się na masę. Temperaturę powietrza fluidyzującego dobiera się w zależności od szybkości natryskiwania, aby utrzymać masę peletek lub tabletek na żądanym poziomie wilgotności i lepkości w czasie nabudowywania powłoczki.

Rdzenie mogą także stanowić monolityczne cząstki z inkoroporowaną w nich fluoksetyną. Takie rdzenie można wytwarzać technikami granulacji rozpowszechnionymi w farmacji, szczególnie przy wytwarzaniu granulowanego materiału na prasowane tabletki. Wielkość cząstek rdzeni jest zbyt mały by móc zastosować techniki prasowania, ale rdzenie można wytwarzać przez wmieszanie fluoksetyny w masę farmaceutycznych zaróbek, zwilżenie masy wodą lub rozpuszczalnikiem, wysuszenie i rozdrobnienie masy na cząstki o takim samym zakresie wielkości jak opisano powyżej dla obojętnych rdzeni. Można tego dokonać w procesie wytłaczania i marumeryzacji.

Rdzeń peletki można także wytworzyć przez zmieszanie fluoksetyny ze znanymi farmaceutycznymi składnikami do uzyskania żądanego stężenia i wytworzenie mieszaniny na rdzenie żądanych

PL 192 293 B1 wielkości w znanych procedurach lub w procesach opisanych przez R.E. Sparks i innych w opisach patentowych US nr 5019302 i 5100592, powołanych tu jako źródła literaturowe.

Warstwa oddzielająca pomiędzy rdzeniem zawierającym fluoksetynę i warstwą jelitową nie jest konieczna, lecz jest korzystną cechą preparatu. Zadania warstwy oddzielającej, jeśli jest ona wymagana, to tworzenie gładkiej podstawy do nakładania warstwy jelitowej, przedłużanie odporności peletki na warunki kwasowe i polepszanie trwałości przez hamowanie oddziaływań pomiędzy lekiem i polimerem powłoczki jelitowej w warstwie jelitowej.

Działanie wygładzające warstwy oddzielającej jest czysto mechaniczne i jego celem jest polepszenie powlekania warstwą jelitową i uniknięcie miejsc o mniejszej grubości spowodowanych przez wypukłości i nieregularności na rdzeniu. Tak więc im gładszy i regularniejszy rdzeń można wytworzyć, tym mniej materiału potrzeba na warstwę oddzielającą, a konieczności nadawania gładkości przez warstwę oddzielającą można uniknąć całkowicie, gdy fluoksetyna ma bardzo małe cząstki i wytwarza się rdzeń o kształcie możliwie bliskim kulistemu.

Stwierdzono, że gdy do warstwy oddzielającej dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny nieredukujący cukier, oporność peletki na warunki kwasowe wzrasta znacząco i w zaskakującym stopniu. Tak więc taki cukier można włączyć do warstwy oddzielającej nakładanej na rdzenie, w postaci sproszkowanej mieszaniny lub rozpuszczony, jako część natryskiwanej cieczy. Warstwa oddzielająca zawierająca cukier może zredukować ilość polimeru powłoczki jelitowej konieczną dla uzyskania danego poziomu odporności na kwas. To znacząco zmniejsza koszt preparatu według wynalazku. Zastosowanie mniejszej ilości polimeru powłoczki jelitowej obniża koszt materiałów i skraca czas przetwarzania, a także zmniejsza ilość polimeru dostępnego do reakcji z fluoksetyną. Hamowanie dowolnego oddziaływania rdzeń/warstwa jelitowa ma charakter mechaniczny. Warstwa oddzielająca fizycznie chroni składniki rdzenia i warstwy jelitowej przed bezpośrednim kontaktem ze sobą. W pewnych przypadkach warstwa oddzielająca może także działać jako bariera dyfuzyjna dla migracji składników rdzenia lub warstwy jelitowej rozpuszczonych w zawartej w preparacie wilgoci. Warstwę oddzielającą można także stosować jako barierę dla światła czyniąc ją nieprzezroczystą przez dodanie takich środków jak ditlenek tytanu, tlenki żelaza itp.

Ogólnie warstwa oddzielająca składa się ze spoistych lub polimerycznych materiałów oraz drobno sproszkowanych stałych zaróbek będących wypełniaczami. Gdy w warstwie oddzielającej stosuje się cukier, nanosi się go w postaci roztworu wodnego i stanowi on część lub całość spoistego materiału, który zlepia warstwę oddzielającą. Oprócz lub zamiast cukru można także stosować w warstwie oddzielającej materiał polimeryczny. Przykładowo można stosować w małych ilościach, w celu zwiększenia przyczepności i spoistości warstwy oddzielającej, takie substancje jak hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza itp.

Zalecane jest także stosowanie w warstwie oddzielającej zaróbki wypełniającej dla zwiększenia gładkości i zwartości warstwy. Substancje takie jak drobno sproszkowany talk, ditlenek krzemu itp. są ogólnie akceptowane jako zaróbki farmaceutyczne i mogą być dodawane stosownie do potrzeb dla wypełnienia i wygładzenia warstwy oddzielającej.

Ogólnie, ilość cukru w warstwie oddzielającej może wynosić około 2-10% w przeliczeniu na masę preparatu, o ile stosuje się cukier, a ilość polimerycznego lub innego lepkiego materiału może wynosić około 0,1-5%. Ilość wypełniacza, takiego jak talk, powinna wynosić około 5-15% w przeliczeniu na masę gotowego preparatu.

Warstwę oddzielającą można nanosić przez natryskiwanie wodnych roztworów cukru lub polimerycznego materiału i napylanie wypełniacza, jak to opisano przy wytwarzaniu warstwy fluoksetyny. Gładkość i jednorodność warstwy oddzielającej można jednak polepszyć jeśli wypełniacz dokładnie zdysperguje się jako zawiesinę w roztworze cukru i/lub materiału polimerycznego, a zawiesinę natryśnie się na rdzeń i wysuszy stosując urządzenia opisane powyżej w odniesieniu do wytwarzania rdzenia z warstwą fluoksetyny.

Warstwa jelitowa składa się z polimeru powłoczki jelitowej, który musi być dobrany pod względem zgodności z fluoksetyną, jak to omówiono powyżej. Polimer musi być polimerem mającym tylko niewielką liczbę kwasowych grup karboksylowych na jednostkę masy lub powtarzalną jednostkę polimeru. Korzystnym polimerem powłoczki jelitowej jest octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy (HPMCAS), definiowany jako zawierający nie mniej niż 4% i nie więcej niż 28% grup bursztynianowych, które są jedynymi wolnymi grupami karboksylowymi w związku. Patrz Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, str. 1216-21, wzorzec nr 19026. HPMCAS jest dostępny z Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japonia, pod nazwą handlową AQOAT. Występuje w dwu wielkoPL 192 293 B1 ściach cząstek i trzech zakresach masy cząsteczkowej. Klasę L, mającą liczbowo średnią masę cząsteczkową 93000, stosuje się w niniejszych przykładach, ale inne klasy są też uważane za użyteczne.

Drobnosproszkowany HPMCAS o średniej wielkości cząstek około 5 μm jest oznaczany symbolem F, a zatem stosowane w przykładach określenie HPMCAS-LF oznacza drobnosproszkowany octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy o liczbowo średniej masie cząsteczkowej 93000.

Polimery powłoczek jelitowych można nanosić jako powłoczki z wodnych zawiesin, z roztworu w wodnych lub organicznych rozpuszczalnikach, lub jako proszek. Nanoszenie z organicznych rozpuszczalników nie jest obecnie preferowane w przemyśle farmaceutycznym, ze względu na koszt rozpuszczalnika i trudności z pozbywaniem się par rozpuszczalnika lub odzyskiwaniem odparowanego rozpuszczalnika. Tak więc nie omówiono tu szczegółowo nanoszenia warstwy jelitowej z organicznych rozpuszczalników, ale dla fachowca będzie oczywiste, że takie nanoszenie jest całkowicie możliwe, jeśli okoliczności temu sprzyjają.

Polimer powłoczki jelitowej można także nanosić zgodnie ze sposobem opisanym przez Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara, i in., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27-31 października 1996). Gdy polimer powłoczki jelitowej nanosi się jako proszek, dodaje się go bezpośrednio w stanie stałym do tabletek lub peletek z jednoczesnym natryskiwaniem tych tabletek lub peletek plastyfikatorem. Osadzone stałe jelitowe cząstki przekształca się następnie w warstewkę przez utwardzanie, które prowadzi się natryskując powleczone tabletki lub peletki niewielką ilością wody i następnie ogrzewając je przez krótki okres czasu. Ten sposób nanoszenia powłoczki jelitowej można realizować stosując ten sam typ urządzeń jak opisane powyżej przy wytwarzaniu rdzeni z warstwą fluoksetyny.

Gdy polimer powłoczki jelitowej nanosi się jako wodną zawiesinę, często pojawiają się trudności z otrzymaniem jednorodnej, spoistej warstwy. Zaleca się zatem stosowanie gatunku o drobnych cząstkach lub mielenie cząstek polimeru na bardzo małe przed naniesieniem. Możliwe jest zmielenie suchego polimeru, np. w młynie strumieniowym, lub wytworzenie zawiesiny i zmielenie polimeru w postaci zawiesiny. Mielenie zawiesiny jest ogólnie korzystne, szczególnie z tego względu, że można je stosować także do mielenia części wypełniaczowej warstwy jelitowej w tym samym etapie. Wskazane jest obniżenie średniej wielkości cząstek polimeru powłoczki jelitowej do około 1-5 μτι, a korzystnie do nie więcej niż 3 μιτ.

Gdy polimer powłoczki jelitowej nanosi się w postaci zawiesiny, ważne jest upewnienie się, że zawiesina pozostanie jednorodna i że nie wystąpią warunki sprzyjające aglomeracji polimeru. Takie środki ostrożności obejmują łagodne mieszanie zawiesiny, nie na tyle energiczne, by powodowało tworzenie się piany, oraz unikanie zalegania zawiesiny w miejscach zawirowań, np. w dyszach lub w zbyt dużych rurach dopływowych. Często polimery w zawiesinie będą aglomerować jeśli zawiesina stanie się zbyt ciepła, a w niektórych przypadkach krytyczna temperatura może wynosić zaledwie 30°C. Ponieważ dysze natryskowe i rury są wystawione na działanie gorącego powietrza w zwykłym urządzeniu ze złożem fluidalnym, należy zapewnić szybkie przemieszczanie się zawiesiny przez urządzenie dla ochłodzenia rur i dyszy. W szczególności gdy stosuje się HPMCAS wskazane jest ochłodzenie zawiesiny poniżej 20°C przed nanoszeniem, ochłodzenie rur i dyszy przez przepompowanie przez nie niewielkiej ilości zimnej wody przed rozpoczęciem pompowania zawiesiny i stosowanie rur doprowadzających o tak małej średnicy, jak na to pozwoli szybkość natryskiwania, aby zawiesina mogła przemieszczać się szybko w rurach.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest nanoszenie polimeru powłoczki jelitowej jako roztworu wodnego, gdy tylko jest to możliwe. W przypadku HPMCAS rozpuszczanie polimeru można uzyskać zobojętniając polimer, korzystnie amoniakiem. Zobojętnienia polimeru można dokonać po prostu dodając amoniak, korzystnie w postaci wodnego roztworu wodorotlenku amonu, do zawiesiny polimeru w wodzie. Całkowite zobojętnienie prowadzi do całkowitego rozpuszczenie polimeru przy pH około 5,7-5,9. Dobre wyniki otrzymuje się także, gdy polimer jest częściowo zobojętniony przez dodanie mniej niż równoważnej ilości amoniaku. W takim przypadku polimer, który nie został zobojętniony, pozostaje w zawiesinie, w roztworze zobojętnionego polimeru. Jak wspomniano wcześniej, kontrolowanie wielkości cząstek polimeru ma bardzo duże znaczenie gdy ma się stosować taki proces. Zastosowanie zobojętnionego polimeru ułatwia uzyskanie warstwy jelitowej gładszej i bardziej spoistej niż gdy stosuje się polimer w zawiesinie, a zastosowanie częściowo zobojętnionego polimeru daje pośrednie stopnie gładkości i spoistości. W szczególności gdy warstwę jelitową nanosi się na bardzo gładką warstwę oddzielającą, doskonałe wyniki można otrzymać z użyciem częściowo zobojętnionego polimeru powłoczki jelitowej.

PL 192 293 B1

Stopień zobojętnienia może się wahać w szerokim zakresie bez szkodliwego wpływu na wyniki lub łatwość działania. Zgodnie z wynalazkiem użycie około 25-100% zobojętnienia jest korzystne. Inny korzystny zakres zobojętnienia to około 45-100%, względnie około 65-100%. Innym korzystnym zakresem zobojętnienia jest 25-65%. Stwierdzono jednakże, że polimer powłoczki jelitowej w powstałym produkcie, po wysuszeniu, jest zobojętniony w mniejszym stopniu niż podczas nanoszenia. Gdy nanosi się zobojętniony lub częściowo zobojętniony HPMCAS, HPMCAS w końcowym preparacie jest zobojętniony w około 0-25%, a korzystnie w około 0-15%.

Większość polimerów powłoczki jelitowej wymaga dodania plastyfikatora dla uzyskania najlepszych wyników. W przypadku HPMCAS korzystnym plastyfikatorem jest cytrynian trietylu, użyty w ilości do około 15-30% ilości polimeru powłoczki jelitowej w przypadku nanoszenia wodnej zawiesiny. Gdy stosuje się zobojętniony HPMCAS, może nie być konieczne stosowanie plastyfikatora lub wystarczy zastosowanie niewielkiej jego ilości.

Powszechnie używa się także składników stosowanych w mniejszych ilościach, takich jak środki przeciwpieniące, środki suspendujące, gdy polimer ma postać zawiesiny, oraz środki powierzchniowo czynne, sprzyjające uzyskaniu gładkiej warstwy. Przykładowo silikonowe środki przeciwpieniące, środki powierzchniowo czynne, takie jak polisorbat 80, laurylosiarczan sodowy itp., oraz środki suspendujące, takie jak karboksymetyloceluloza, żywice roślinne itp., można stosować w ilości zazwyczaj do 1% w przeliczeniu na masę preparatu.

Zwykle warstwę jelitową wypełnia się sproszkowaną zaróbką, taką jak talk, monostearynian gliceryny lub uwodniony ditlenek krzemu, dla zagęszczenia warstwy, wzmocnienia jej, zmniejszenia ładunku statycznego i obniżenia kohezji cząstek. Takie substancje stałe można dodawać w ilości około 1-10% w przeliczeniu na masę końcowego preparatu do mieszaniny polimeru powłoczki jelitowej, podczas gdy ilość polimeru powłoczki jelitowej mieści się zwykle w zakresie około 5-25%, a korzystnie około 10-20%.

Nanoszenie warstwy jelitowej na peletki przebiega według wyżej omówionej ogólnej procedury, realizowanej z użyciem urządzenia ze złożem fluidalnym przy jednoczesnym natryskiwaniu roztworu lub zawiesiny polimeru powłoczki jelitowej i suszeniem ciepłym powietrzem. Temperatura suszącego powietrza i temperatura krążącej masy peletek powinna być utrzymywana w zakresach zalecanych przez wytwórcę polimeru powłoczki jelitowej.

Warstwa wykańczająca na warstwie jelitowej nie jest konieczna w każdym przypadku, lecz często polepsza wygląd preparatu i ułatwia manipulowanie nim, jego przechowywanie i przetwórstwo, a także może dać inne korzyści. Najprostszą warstwę wykańczającą uzyskuje się po prostu z użyciem niewielkiej ilości, poniżej około 1%, składnika antystatycznego, takiego jak talk lub ditlenek krzemu, napylonego na powierzchnię peletki. Inną prostą warstwą wykańczającą tworzy wosk użyty w niewielkiej ilości, około 1%, taki jak wosk pszczeli stopiony na krążącej masie peletek w celu dalszego wygładzenia peletek, zmniejszenia ładunku statycznego, zapobiegania wszelkiej tendencji peletek do sklejania się i wzrostu hydrofobowości powierzchni.

Bardziej złożone warstwy wykańczające mogą stanowić końcową natryskiwaną warstwę składników. Przykładowo można nanieść warstwę materiału polimerycznego, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon itp., np. w ilości około 2-10%. Polimeryczny materiał może także zawierać suspensję środka zmętniającego, środka spęczającego, takiego jak talk, lub barwnika, szczególnie dobrze rozdrobnionego barwnika nieprzezroczystego, takiego jak czerwony lub żółty tlenek żelaza. Taka warstwa szybko rozpuszcza się w żołądku, pozostawiając warstwę jelitową do ochrony fluoksetyny, nadając przy tym dodatkowy walor estetyczny preparatowi farmaceutycznemu i zabezpieczając go przed mechanicznym uszkodzeniem.

Warstwa wykańczająca w preparacie według wynalazku jest zasadniczo tego samego typu, co warstwy powszechnie stosowane w farmacji do wygładzania, uszczelniania i barwienia preparatów dojelitowych i może być ona komponowana i nanoszona w zwykły sposób.

Korzystny preparat według wynalazku ma następujący skład:

mg fluoksetyny w postaci zasady/kapsułkę

Skład

Rdzenie

Mikrodrażetki sacharoza-skrobia, 500-600 μm 100-150 mg

Warstwa fluoksetynowa

Chlorowodorek fluoksetyny 100,5-100,8 mg

Sacharoza 20-30 mg

PL 192 293 B1

Hydroksypropylometyloceluloza	10-15 mg
Warstwa oddzielająca
Hydroksypropylometyloceluloza	4-12 mg
Sacharoza	15-35 mg
Talk, 25 μτη	25-60 mg
Warstwa jelitowa
HPMCAS-LF	60-90 mg
Cytrynian trietylu	10-20 mg
Talk, 25 μτη	15-25 mg
Warstwa wykańczająca
Mieszanina białych barwników
(HPMC + ditlenek tytanu)	35-55 mg
HPMC	5-15 mg
Talk	Ślad
Peletki wytworzone według powyższych przykładów i żelatynowe kapsułki wypełnione różny-

mi partiami takich peletek, dokładnie przetestowano w sposób typowy w naukach farmaceutycznych. Wyniki testów trwałości pokazują, że peletki i kapsułki mają dostateczną trwałość w przechowywaniu, aby rozprowadzać je, sprzedawać i stosować w znany w farmacji sposób.

Testy pokazują następnie, że peletki i kapsułki przechodzą znane testy na zabezpieczenie jelitowe w warunkach przeważających w żołądku. Wykazano także, że peletki uwalniają swój ładunek fluoksetyna zadowalająco szybko po wystawieniu na warunki przeważające w jelicie cienkim. Odpowiednio, niniejszy wynalazek okazał się rozwiązywać problemy, które dotychczas spotykano w wytwarzaniu innych peletek fluoksetyny.

Preparat według wynalazku można stosować w leczeniu ludzi cierpiących na depresję, w tym dużą (pojedynczy epizod, nawracającą, melancholiczną) i atypową, dystymię, depresję subsyndromową, z pobudzeniem, opóźnioną, współwystępującą z rakiem lub cukrzycą lub pozawałową, inwolucyjną, dwubiegunową, psychotyczną, endogenną i reaktywną, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne lub żarłoczność psychiczną. Ponadto preparat można stosować do leczenia ludzi cierpiących ze względu na ból (podaje się go samego lub w połączeniu z morfiną, kodeiną lub dekstropropoksyfenem), zaburzenia osobowości obsesyjno-kompulsyjne, stres pourazowy, nadciśnienie, miażdżycę tętnic, lęk, jadłowstręt psychiczny, panikę, fobię społeczną, jąkanie się, zaburzenia snu, chroniczne zmęczenie, chorobę Alzheimera, nadużywanie alkoholu, zaburzenia odżywiania się, utratę wagi, lęk przestrzeni, zaburzenia pamięci, amnezję, zaburzenia związane z rzuceniem palenia, objawy zespołu zaburzeń związanych z odstawianiem nikotyny, zaburzenia nastroju i/lub apetytu związane z zespołem napięcia przedmiesiączkowego, obniżenie nastroju i/lub łaknienie węglowodanów związane z zespołem napięcia przedmiesiączkowego, zaburzenia nastroju, zaburzenia apetytu lub zaburzenia przyczyniające się do powrotu do nałogu przy odstawianiu nikotyny, zaburzenia rytmu okołodobowego, zaburzenia osobowości z pogranicza, hipochondrię, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zaburzenia nastroju w późnej fazie lutealnej, zaburzenia nastroju przed miesiączką , trichotillomanię, objawy po odstawieniu innych środków przeciwdepresyjnych, okresowe eksplozywne zaburzenia zachowania, kompulsyjny hazard, kompulsyjne kupowanie, kompulsyjne uprawianie seksu, zaburzenia spowodowane używaniem substancji psychoaktywnych, zaburzenia seksualne, schizofrenię, przedwczesny wytrysk lub objawy psychiatryczne wybrane z grupy obejmującej stres, zamartwianie się, gniew, wrażliwość na odrzucenie i brak energii umysłowej lub fizycznej.

Rzeczywiście podawana ilość fluoksetyny będzie określana przez lekarza z uwzględnieniem wszelkich odpowiednich czynników, takich jak płeć, waga ciała, wiek i inne fizyczne cechy pacjenta, jednak wiele zalecanych reżimów dawkowania w leczeniu powyższych stanów obejmuje podawanie 60-120 mg fluoksetyny. Zwykle leczenie pacjenta rozpoczyna się od podawania 20 mg dziennie przez około dwa miesiące, a następnie podtrzymująco podaje się np. 60-120 mg (a szczególnie 90 mg) raz na tydzień. Podobnie, w celu leczenia np. bulimii, pacjent może rozpocząć branie fluoksetyny od dawki 60 mg dziennie, a następnie przyjmować dawkę podtrzymująca 90-120 mg tygodniowo. Preparat według wynalazku pozwala lekarzowi przepisać, farmaceucie sprzedać i pacjentowi przyjąć pojedynczy preparat nadający się do dostarczania różnych dawek, podczas początkowego dozowania dawki (np. zwiększania od 20 mg dziennie do 60 lub 90 mg dziennie, lub zmniejszania od 60 mg do 20 mg) lub późniejszego zmieniania reżimu dawkowania, np. z początkowego leczenia do leczenia podtrzymującego.

PL 192 293 B1

Poza powyższymi kapsułkami, zawierającymi tylko fluoksetynę jako substancję czynną, można wytwarzać łączony preparat fluoksetyny, szczególnie w postaci chlorowodorku, z pindololem opisanym w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego 687472. W takim preparacie zawartość chlorowodorku fluoksetyny wynosi około 60-120 mg, a pindololu około 1 do 60 mg.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie stanowiące jakiegokolwiek ograniczenia wynalazku, gdyż dla fachowca będzie oczywiste jakie zmiany i modyfikacje można w ramach tego wynalazku wprowadzić.

Dla każdego przykładu podano najpierw skład jakościowy i ilościowy pojedynczej dawki jednostkowej granulek, a następnie opisano realizacje sposobu według wynalazku z wyszczególnieniem urządzeń i wielkość szarż w różnych etapach wytwarzania.

P r z y k ł a d 1 mg fluoksetyny w postaci zasady/kapsułkę

Skład

Rdzenie

Mikrodrażetki sacharoza-skrobia, 500-600 μm

Warstwa fluoksetynowa

Fluoksetyna

Sacharoza

Hydroksypropylometyloceluloza

Warstwa oddzielająca

Hydroksypropylometyloceluloza

Sacharoza

Talk, 25 μτη

Warstwa jelitowa

HPMCAS-LF

Cytrynian trietylu

Talk, 25 μτη

Warstwa wykańczająca

Mieszanina barwników białych (HPMC + ditlenek tytanu)

HPMC

Talk

134,15 mg

100,58 mg

25,72 mg 12,89 mg

9,45 mg

28,24 mg 50,21 mg

65.66 mg 13,14 mg

19.66 mg

43,02 mg 10,78 mg Ślad

Razem 513,50 mg

Warstwę fluoksetyny nabudowano przez zdyspergowanie chlorowodorku fluoksetyny (25% wagowych) w roztworze środka wiążącego złożonego z 6,4% wagowych sacharozy i 3,2% wagowych hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Powstałą zawiesinę przepuszczono następnie przez Coball Mill (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Szwajcaria) model MS-12 dla zmniejszenia wielkości cząstek leku. Zmieloną zawiesinę naniesiono na 1,5 kg mikrodrażetek z sacharozy ze skrobią w suszarce ze złożem fluidalnym zaopatrzonej w kolumnę Wurstera. Po zakończeniu nanoszenia żądanej ilości zawiesiny chlorowodorku fluoksetyny peletki z rdzeniem fluoksetynowym całkowicie wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym.

Następnie na peletkę z rdzeniem fluoksetynowym naniesiono warstwę oddzielającą z wodnej zawiesiny 12% wagowych talku, 6,75% wagowych sacharozy i 2,25% wagowych hydroksypropylometylocelulozy. Po zakończeniu nanoszenia żądanej ilości zawiesiny, peletki całkowicie wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym.

Wodna zawiesina powłoczki jelitowej składała się z 6% wagowych octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy typu LF, 1,8% wagowych talku i 1,2% wagowych cytrynianu trietylu, które całkowicie zobojętniono dodając 0,47% wagowych wodorotlenku amonu. Zawiesinę powłoczki jelitowej naniesiono na warstwę oddzielającą fluoksetynę powlekanej peletki. Po zakończeniu nanoszenia żądanej ilości zawiesiny powłoczki jelitowej peletki całkowicie wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i dodano małą ilość talku dla zmniejszenia ładunku statycznego.

Następnie naniesiono warstwę wykańczającą, która składała się z 8% wagowych mieszaniny białych barwników (złożonej z ditlenku tytanu i hydroksypropylometylocelulozy) i 2% wagowych hydroksypropylometylocelulozy. Po zakończeniu nanoszenia żądanej ilości zawiesiny barwnej powłoczki peletki całkowicie wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i dodano małą ilość talku dla zmniejPL 192 293 B1

134,19 mg

100,62 mg

25.77 mg

12.89 mg

6,12 mg

18,27 mg 32,49 mg

74.89 mg 14,96 mg

21.77 mg szenia ładunku statycznego. Powstałe peletki zbadano na zawartość fluoksetyny i umieszczono w kapsułkach (po 90 mg fluoksetyny w postaci zasady).

P r z y k ł a d 2 mg fluoksetyny w postaci zasady/kapsułkę Skład Rdzenie

Mikrodrażetki sacharoza-skrobia, 500-600 μm Warstwa fluoksetynowa Chlorowodorek fluoksetyny Sacharoza

Hydroksypropylometyloceluloza Warstwa oddzielająca Hydroksypropylometyloceluloza Sacharoza Talk, 25 μm Warstwa jelitowa HPMCAS-LF Cytrynian trietylu Talk, 25 μm Warstwa wykańczająca Mieszanina białych barwników (HPMC + ditlenek tytanu)

HPMC

Talk Razem

Produkt wytworzono zasadniczo zgodnie z procesem zastosowanym w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 3 mg fluoksetyny w postaci zasady/kapsułkę Skład Rdzenie

43,02 mg

10,78 mg

Ślad

493,65 mg

Mikrodrażetki sacharoza-skrobia, 500-600 μm	121,01 mg
Warstwa fluoksetynowa
Chlorowodorek fluoksetyny	100,60 mg
Sacharoza	25,75 mg
Hydroksypropylometyloceluloza	12,85 mg
Warstwa oddzielająca
Hydroksypropylometyloceluloza	9,48 mg
Sacharoza	28,38 mg
Talk, 25 μm	50,45 mg
Warstwa jelitowa
HPMCAS-LF	66,78 mg
Cytrynian trietylu	13,36 mg
Talk, 25 μm	20,01 mg
Warstwa wykańczająca
Mieszanina białych barwników
(HPMC + ditlenek tytanu)	44,30 mg
HPMC	11,09 mg
Talk	Ślad
Razem	504,06 mg

Produkt wytworzono zasadniczo zgodnie z procesem zastosowanym w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że powiększono skalę procesu i użyto 25 kg mikrodrażetek z sacharozy ze skrobią.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Peletka dojelitowa, znamienna tym, że zawiera rdzeń złożony z fluoksetyny i jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, warstwę oddzielającą zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny cukier inny niż cukier redukujący, warstwę jelitową zawierającą octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek oraz ewentualnie warstwę wykańczającą.
2. Peletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako cukier w warstwie oddzielającej zawiera sacharozę.
3. Peletka według zastrz. 1, znamienna tym, że średnia wielkość cząstek fluoksetyny wynosi około 50 μm. lub mniej.
4. Peletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera obojętny rdzeń z naniesioną nań fluoksetyną w postaci warstwy zawierającej ponadto farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
5. Peletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że od 0 do około 15% grup bursztynianowych w octanobursztynianie hydroksypropylometylocelulozy jest zobojętnionych.
6. Peletka według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy zobojętniony amoniakiem.
7. Preparat dojelitowy, znamienny tym, że zawiera peletki zdefiniowane w zastrz. 1.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że peletki jako cukier w warstwie oddzielającej zawierają sacharozę.
9. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera peletki, w których średnia wielkość cząstek fluoksetyny wynosi około 50 μm lub mniej.
10. Preparat według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienny tym, że zawiera peletki, w których rdzeń stanowi obojętny rdzeń z naniesioną nań fluoksetyną w postaci warstwy zawierającej ponadto farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
11. Preparat według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienny tym, że peletki zawierają octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, w którym od 0 do około 15% grup bursztynianowych jest zobojętnionych.
12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy jest zobojętniony amoniakiem.
13. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że w przeliczeniu na zasadę zawiera 20-100 mg fluoksetyny.
14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że w przeliczeniu na zasadę zawiera około 80-90 mg fluoksetyny.
15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że w przeliczeniu na zasadę zawiera około 90 mg fluoksetyny.
16. Preparat według zastrz. 7 albo 13, albo 14, albo 15, znamienny tym, że zawiera fluoksetynę w postaci chlorowodorku fluoksetyny.
17. Preparat według zastrz. 7 albo 13, albo 14, albo 15, znamienny tym, że ponadto zawiera pindolol.
18. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że ponadto zawiera pindolol.
19. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera rdzenie w postaci mikrodrażetek sacharoza-skrobia o wielkościach 500-600 μm w ilości 100-150 mg, warstwę fluoksetynową zawierającą chlorowodorek fluoksetyny w ilości 100,5-100,8 mg, sacharozę w ilości 20-30 mg i hydroksypropylometylocelulozę w ilości 10-15 mg, warstwę oddzielającą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę w ilości 4-12 mg, sacharozę w ilości 15-35 mg i talk o wielkości cząstek 25 μm w ilości 25-60 mg, warstwę jelitową zawierającą drobnosproszkowany octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy o liczbowo średniej masie cząsteczkowej 93000 w ilości 60-90 mg, cytrynian trietylu w ilości 10-20 mg i talk o wielkości cząstek 25 μm w ilości 15-25 mg, oraz warstwę wykańczającą zawierającą mieszaninę białych barwników (HPMC + ditlenek tytanu) w ilości 35-55 mg, HPMC w ilości 5-15 mg i śladową ilość talku.
20. Kapsułka żelatynowa, znamienna tym, że zawiera preparat zdefiniowany w zastrz. 7.
21. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że peletki jako cukier w warstwie oddzielającej zawierają sacharozę.
22. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera peletki, w których średnia wielkość cząstek fluoksetyny wynosi około 50 μm lub mniej.

PL 192 293 B1
23. Preparat według zastrz. 20 albo 21, albo 22, znamienny tym, że zawiera peletki, w których rdzeń stanowi obojętny rdzeń z naniesioną nań fluoksetyną w postaci warstwy zawierającej ponadto farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
24. Preparat według zastrz. 20 albo 21, albo 22, znamienny tym, że peletki zawierają octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, w którym od 0 do około 15% grup bursztynianowych jest zobojętnionych.
25. Preparat według zastrz. 24, znamienny tym, że octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy jest zobojętniony amoniakiem.
26. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że w przeliczeniu na zasadę zawiera 20-100 mg fluoksetyny.
27. Preparat według zastrz. 26, znamienny tym, że w przeliczeniu na zasadę zawiera około 80-90 mg fluoksetyny.
28. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że w przeliczeniu na zasadę zawiera około 90 mg fluoksetyny.
29. Preparat według zastrz. 20 albo 26, albo 27, albo 28, znamienny tym, że zawiera fluoksetynę w postaci chlorowodorku fluoksetyny.
30. Preparat według zastrz. 20 albo 26, albo 27, albo 28, znamienny tym, że ponadto zawiera pindolol.
31. Preparat według zastrz. 29, znamienny tym, że ponadto zawiera pindolol.
32. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera rdzenie w postaci mikrodrażetek sacharoza-skrobia o wielkościach 500-600 μm w ilości 100-150 mg, warstwę fluoksetynową zawierającą chlorowodorek fluoksetyny w ilości 100,5-100,8 mg, sacharozę w ilości 20-30 mg i hydroksypropylometylocelulozę w ilości 10-15 mg, warstwę oddzielającą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę w ilości 4-12 mg, sacharozę w ilości 15-35 mg i talk o wielkości cząstek 25 μm w ilości 25-60 mg, warstwę jelitową zawierającą drobnosproszkowany octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy o liczbowo średniej masie cząsteczkowej 93000 w ilości 60-90 mg, cytrynian trietylu w ilości 10-20 mg i talk o wielkości cząstek 25 μm w ilości 15-25 mg, oraz warstwę wykańczającą zawierającą mieszaninę białych barwników (HPMC + ditlenek tytanu) w ilości 35-55 mg, HPMC w ilości 5-15 mg i śladową ilość talku.
33. Sposób wytwarzania peletek dojelitowych, znamienny tym, że wytwarza się rdzeń złożony z fluoksetyny i jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, nanosi się na ten rdzeń warstwę oddzielającą zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny cukier inny niż cukier redukujący, nanosi się warstwę jelitową zawierającą octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, przy czym octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy nanosi się jako roztwór wodny lub zawiesinę wodną w złożu fluidalnym, i ewentualnie nanosi się warstwę wykańczającą.
34. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że stosuje się octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy całkowicie lub częściowo zobojętniony.
35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, w którym zobojętniono około 25-100% kwasowych grup bursztynianowych.
36. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy zobojętniony amoniakiem lub wodorotlenkiem amonu.
37. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że rdzeń wytwarza się nanosząc fluoksetynę i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek na rdzeń obojętny.
38. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że jako cukier stosuje się sacharozę.