UA48193C2 - Кишковорозчинна пелета флуоксетину, її лікарська форма, желатинова капсула, спосіб виготовлення пелети та спосіб лікування - Google Patents
Кишковорозчинна пелета флуоксетину, її лікарська форма, желатинова капсула, спосіб виготовлення пелети та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA48193C2 UA48193C2 UA98041929A UA98041929A UA48193C2 UA 48193 C2 UA48193 C2 UA 48193C2 UA 98041929 A UA98041929 A UA 98041929A UA 98041929 A UA98041929 A UA 98041929A UA 48193 C2 UA48193 C2 UA 48193C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fluoxetine
- layer
- enteric
- pellet
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 5
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 title description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 title description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 title description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 title description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 title description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 91
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 72
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 24
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 24
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 21
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 18
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 8
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 7
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 7
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 7
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 claims description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 claims description 2
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims 1
- 208000015046 intermittent explosive disease Diseases 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 42
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- -1 magnesium stearate Chemical compound 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical class C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000009496 sugar coating process Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармакології, зокрема кишковорозчинної лікарської форми антидепресантного лікарського препарату флуоксетину у вигляді кишковорозчинних пелет, до складу кишковорозчинного шару яких входить ацетатсукцинатгідроксипропілметилцелюлоза, а також способу лікування людей за допомогою цієї лікарської форми. Винахід стосується також способу одержання кишковорозчинної пелети флуоксетину.
Description
Опис винаходу
Цей винахід належить до галузі фармацевтичної науки і надає найліпшу кишковорозчинну лікарську форму 2 антидепресантного лікарського препарату флуоксетину.
Флуоксетин (М-метил-3-(р--рифторметилфенокси)-З-фенілпропіламін) є антидепресантним лікарським препаратом, який розкритий, наприклад, у патентах США Мо4314081 та 4626549. Дія флуоксетину заснована на його здатності до вибіркового інгібування поглинання серотоніну нейронами центральної нервової системи.
Флуоксетин показано у США та багатьох інших країнах до лікування депресії, обсесивно-компульсивного 70 розладу та інш.
У США до доступних на цей час фармацевтичних форм флуоксетину (у вигляді хлористоводневої солі) належать капсули та розчин. У патенті США Мо4314081 (стовпчик 16, рядки 32-35) передбачено також таблетовану лікарську форму сполук типу флуоксетину. Нещодавно було розкрито таблетку, що розпадається (дивись публікацію Європейської заявки Мо 693281). У патенті США Мо4847092 заявлено лікарську форму 72 подовженого виділення флуоксетину.
У патенті США Мо 4444778 (стовпчик б, рядок 10 і далі) розглядаються, взагалі, таблетки інгібіторів поглинання серотоніну, які мають плівкове покриття для затримання абсорбування та розпаду з метою "забезпечення подовженої дії впродовж більшого періоду часу". У публікації міжнародної заявки УУХО 92/13452 (контрольоване виділення та подовжене виділення - сторінка 19) та патенті США Мо 5356934 (стовпчик 4) розглянуто, взагалі, лікарські форми К-флуоксетину. Подібний розгляд відносно З-флуоксетину знаходиться у патенті США Мо5104899.
Кишковорозчинні фармацевтичні лікарські форми виготовляються таким чином, що продукт проходить незмінним через шлунок пацієнта швидко розчиняється і виділяє активний інгредієнт після того, як виходить зі шлунку і попадає до тонкого відділу кишечнику. Такі лікарські форми використовують вже значний час, як с 29 правило, у вигляді таблеток або пелет, де активний інгредієнт знаходиться у внутрішній частині таблетки або Ге) пелети, захищений плівкою або оболонкою, "кишковорозчинним покриттям", яке є нерозчинним у кислих середовищах, наприклад, шлунку, але розчиняється у середовищах, близьких до нейтральних, наприклад, у тонкому відділі кишечнику.
При одержанні звичайних кишковорозчинних лікарських форм флуоксетину виникають певні труднощі. о
Зокрема, було виявлено, що флуоксетин реагує з багатьма кишковорозчинними покриттями, наслідком чого є Ге») утворення повільнорозчинного або навіть нерозчинного покриття. Подібні реакції з кишковорозчинними покриттями спостерігали з іншими лікарськими препаратами - дулоксетином, нортріптиліном, дезіпраміном, -- сертраліном та пароксетином. Ге)
Дулоксетин, який піддають клінічним випробуванням, як можливий антидепресант, є 3о (4)-М-метил-3-(1-нафталеншокси)-2-тіофенпропанаміном і широко використовується у вигляді його З хлористоводневої солі. У патенті США Мо 5508276 заявлено лікарську форму дулоксетину з кишковорозчинним покриттям для запобігання кислотному розпаду сполуки у шлунку.
Було помічено, що завдяки тривалому напіврозпаду флуоксетину, ефективними є інші режими дозування, « окрім щоденного, особливо для підтримувального дозування. Наприклад, Барк (Вигке) та інші, Рзуспорпагтасої). З
Виї., 31 (3), 524 (1995), повідомили, що бОмг флуоксетину гідрохлориду, введені один раз за тиждень, мали с таку ж саму ефективність, що і 20мг щоденно впродовж підтримувальної терапії (тобто, після 8 тижнів щоденного
Із» дозування). Монтгомері (Мопідотегу) та інші, Еиг. Агсп. РезуспіІайу Сп. Меийгозсіепсе, 244 (4), 211 (1994), повідомили, що 120мг флуоксетину, які вводили один раз за 2 тижні, виявились неефективними при лікуванні рецидивних коротких нападів депресії. Беназі (Вепаг2!І) та інші, РНаптасорзуснпіайу, 27 (6), 246 (1994), 42 наполягають на 2Омг/тиждень для зменшення побічних ефектів розладу статевої функції. У той час, як у шк вищезгаданих дослідах для забезпечення призначеної терапії разово або кількаразово було використано 20мг
Ге | капсули, у Північній Африці, наприклад, для лікування булімії використовують бОмг капсули флуоксетину гідрохлориду. - Завдяки тривалому напіврозпаду флуоксетину не існувало нагальної потреби утворення лікарської форми
Те) 20 флуоксетину, яка забезпечувала б більш тривале виділення.
Підвищені дози флуоксетину, як було показано, є ефективними, але з ними пов'язуються побічні ефекти, с» наприклад, нудоту, внаслідок, як гадають, місцевого подразнення або підвищених рівнів у плазмі невдовзі після дозування.
Таким чином, стає зрозумілим, що лікарська форма, до складу якої входять підвищені дози флуоксетину 29 (наприклад, 60-120мг), яка уповільнює початкове виділення флуоксетину, буде мати клінічні переваги,
ГФ) наприклад, такі лікарські форми будуть забезпечувати не тільки зручне та ефективне одноразове дозування на тиждень, але їхньою перевагою будуть також менші побічні ефекти. о Таким чином, бажано мати лікарську форму, яку можна було б використати для забезпечення зручної однократної дози для підтримувальної терапії, про що велась мова раніш, без підвищення небажаних побічних 60 ефектів.
Цей винахід було створено завдяки зусиллям, спрямованим на вирішення вищезгаданої та інших проблем, і він забезпечує найліпшу кишковорозчинну лікарську форму флуоксетину.
Цей винахід надає кишковорозчинну пелету (лікарську форму кулеподібної форми) флуоксетину, до складу якої входить: а) серцевина, яка містить у собі флуоксетин та один або більше фармацевтичне прийнятних бо наповнювачів; Б) факультативний відокремлювальний шар; с) кишковорозчинний шар, який складається з ацетатсукцинатгідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5Б) та фармацевтичне прийнятного наповнювача; 4) факультативний викінчувальний шар.
Винахід, крім того, надає спосіб одержання кишковорозчинної пелети флуоксетину, який включає а) одержання серцевини, яка складається з флуоксетину та одного або більше фармацевтичне прийнятних наповнювачів;
Б) факультативно, нанесення на серцевину відокремлювального шару, до складу якого входить один або більше фармацевтичне прийнятних наповнювачів; с) нанесення кишковорозчинного шару, до складу якого входить НРМСАБЗ та один або більше 7/0 фармацевтичне прийнятних наповнювачів, де НРМСА5 наносять у вигляді водного розчину або суспензії і нанесення відбувається у апараті з псевдозрідженим шаром; а) факультативно, нанесення викінчувального шару.
У цьому описі усі визначення відсотків, відношень, пропорцій тощо буде наведено у масових одиницях, якщо не вказано інше. Вираження пропорцій кишковорозчинного продукту будуть відноситись до продукту у сухому вигляді, після видалення води, у якій розчинено або дисперговано багато інгредієнтів.
Цей винахід передбачає лікарські форми, до складу яких флуоксетин входить, переважно, у вигляді хлористоводневої солі, однак, як буде зрозуміло досвідченим фахівцям, для досягнення такого ж самого благодійного ефекту, який надається цим винаходом, можуть бути використані інші солі або вільна основа:
Більше того, цим винаходом передбачаються сольвати флуоксетину або його солі, а також вільна основа, солі та/"або сольвати окремих ізомерів флуоксетину, зокрема, К-флуоксетину та 5-флуоксетину (дивись, наприклад,
Робертсон (Кобегізоп) та інші, у). Мед. Спет., 31, 1412 (1988)). У цьому описі, у разі відсутності інших визначень, терміном "флуоксетин" передбачаються усі такі форми, хоча зрозуміло, що найбільш переважним варіантом втілення цього винаходу є флуоксетину гідрохлорид.
У разі використання у цьому описі термін "цукор" означає цукор, окрім відновлювального цукру. сч Відновлювальним цукром є вуглеводень, що відновлює реактив Фелінга (або Бенедикта) або Толена. Усі моносахариди є відновлювальними цукрами такою ж мірою, як і більшість дисахаридів, за виключенням цукрози. і)
Одним звичайним цукром, який часто використовують, як агент до зв'язування або наповнення, є лактоза. Цей наповнювач є особливо придатним для таблеток, оскільки він дешевий, добре пресується; одночасно може використовуватись як розріджувач та в'яжуча речовина. Однак, це відновлювальний цукор, і було відкрито, що з (се зо часом флуоксетин взаємодіє з лактозою як при кімнатній температурі, так і за. умов прискореної стабілізації (тепло). Таким чином, критичною умовою для цього винаходу є виключення лактози та інших відновлювальних б» цукрів з лікарських форм, до складу яких входить флуоксетин. Переважним цукром, як обговорюється далі, є «- цукроза.
Далі, індивідуально, буде обговорено різні компоненти та шари пелети разом зі способами додавання різних со інгредієнтів для утворення пелети флуоксетину. «Е
Переважну серцевину для пелети одержують шляхом нанесення шару, до складу якого входить флуоксетин, на інертну серцевину. Такі інертні серцевини, звичайно, використовують у фармацевтичній науці і їх легко придбати у всіх промислових країнах. Найбільш переважною серцевиною є така, яку виготовляють з крохмалю та цукрози для використання у кондитерській промисловості, а також для виготовлення фармацевтичних « препаратів. Можна використовувати, однак, серцевини з будь-якого фармацевтичне прийнятного наповнювача, у 7-3) с тому числі, наприклад, з мікрокристалічної целюлози, рослинних живиць, смол тощо. Головною характеристикою інертної серцевини є те, що вона повинна бути інертною по відношенню як до флуоксетину та інших ;» наповнювачів у пелеті, так і по відношенню до пацієнту, який, кінець-кінців, прийме цю пелету.
Розмір серцевин залежить, звичайно, від необхідного розміру пелети, яку належить виготовити. Взагалі, розмір пелети може коливатись від незначного, який дорівнює 0О,1мм, до великого, який дорівнює 2мм. Перевага їх надається серцевинам розмірами, приблизно, від 0,3 до 0,8мм, для одержання готових пелет у межах необхідного переважного діапазону діаметрів, приблизно, від 0,5 до 1,5мм. со Перевага завжди надається тому, щоб серцевини мали помірно вузький гранулометричний склад для - поліпшення однорідності різних покрить, які додаються, та гомогенності кінцевого продукту. Наприклад, може бути визначено, що серцевини можуть мати розмір частинок у діапазоні, наприклад, від 1 до 0,84Омм, від се) 0,840мм до 0,70бмм, від 0,70бмм до 0,594мм або від 0,594мм до 0,500мм для одержання прийнятного розподілу 4) різних абсолютних розмірів.
Об'єм серцевин для використання залежить, цілком зрозуміло, від маси та товщини доданих шарів; взагалі, серцевини складають, приблизно, від 10 до 70 відсотків продукту. Більш переважно, доля серцевин складає, приблизно, від 15 до 45 відсотків продукту.
У разі, якщо виготовлення пелет починають з інертних серцевин, флуоксетин наносять на серцевини з таким,
Ф) розрахунком, щоб кінцева концентрація лікувального препарату складала, приблизно, від 10 до 25 відсотків ка продукту, взагалі. Кількість флуоксетину, звичайно, залежить від необхідної дози лікувального препарату та кількості пелет, призначених для введення. Доза флуоксетину знаходиться у діапазоні 20-100мг (еквівалент во основи), частіше у діапазоні 80-90мг, і звичайною масою пелет є така, яку, як правило, закладають до желатинових капсул. Порівняння об'єму желатинових капсул та необхідних доз веде фармаколога до діапазону концентрацій у межах, приблизно, від 1595 до 25956 флуоксетину у цьому продукті.
Деяку увагу слід приділити розміру частинок флуоксетину. Сполука може осаджуватись у вигляді голкоподібних кристалів, які можуть бути доволі великими. Під час покриття серцевин флуоксетином у формі б5 великих голкоподібних кристалів можуть виникнути труднощі, тому флуоксетин, перед використанням у цьому продукті та процесі, рекомендують перемолоти або іншим чином довести розмір його частинок до рівня нижче
5ОМмкм.
Звичайним способом покриття серцевин флуоксетином є процес "порошкового покриття", за яким серцевини зволожують липкою рідиною або зв'язуючою речовиною, додають флуоксетин у вигляді порошку і суміш сушать.
Такий процес регулярно здійснюють у практиці промислової фармації і придатне обладнання знаходиться у повсякденному використанні.
Таке обладнання, фактично, використовують на декількох етапах цього процесу і це, відповідно, буде докладно обговорено у цьому описі. У історичному плані, цей процес здійснюють у звичайних покривних чанах, які нагадують чани, що використовують у процесах покриття цукром. Цей процес може використовуватись для 7/0 одержання пелет, але це обладнання має обмежену ефективність щодо повітряного потоку та сушіння, що, у свою чергу, обмежує швидкість нанесення покриття і може привести до подовження часу обробки з метою зведення рівня агломерації до мінімуму.
У альтернативному варіанті, цей продукт може виготовлятись на установці з псевдозрідженим шаром (з використанням роторної переробної установки) або на установці з роторною пластиною, наприклад, на 7/5 Грануляторі Ргешпа СЕ (компанія Месіог Согрогайоп, Меріон, штат Айова). Установка з роторною пластиною, у типовому випадку, представляє собою циліндр, дном якого є пластина, яка обертається. Приведення маси частинок, на які наноситься покриття, до руху забезпечується тертям між нерухомою стінкою циліндру та його дном, яке обертається. Можуть бути передбачені засоби підведення теплого повітря для сушіння маси та розбризкування води на масу; кількість води узгоджується зі швидкістю сушіння, як і у разі псевдозрідженого 2о шару.
У разі нанесення порошкового покриття, маса пелет, у цьому випадку, підтримується у липкому стані, і порошок, призначений до налипання на них, флуоксетин у цьому випадку, додається безперервно або періодично і налипає на липкі пелети. Після нанесення всього флуоксетину розбризкування припиняють і масу витримують до висихання у потоці повітря. Відповідною або звичайною практикою може бути додавання до с ов флуоксетину деяких інертних порошків.
До шару з флуоксетином можуть додатково вводитись тверді речовини. Ці тверді речовини можуть і) додаватись для полегшення процесу нанесення покриття, для надання допомоги, у разі потреби, проходження потока повітря, зменшення статичного заряду, сприяння збільшенню об'єму та утворення гладкої поверхні.
Можуть бути використані такі інертні речовини, як тальк, каолін та діоксид титану, змащувальні речовини, як с зо магнію стеарат, тонко розмолотий кремнію діоксид, кросповідон та невідновлювальні цукри, наприклад, цукроза.
Кількість таких речовин знаходиться у межах діапазону, -приблизно, від декількох десятих 1 відсотку продукту Ме) до 2095 продукту. Такі тверді речовини повинні мати часточки невеликого розміру, менш, ніж 50мкм, для «- утворення гладкої поверхні.
Флуоксетин примушують до налипання на серцевини шляхом розбризкування фармацевтичного со
Зз5 наповнювача, який є клейким та липким у вологому стані, і який, після висихання, утворює міцну суцільну «г плівку. Вчені-фармацевти знають і постійно використовують багато з цих речовин, більшість з яких є. полімерами. Переважними з цих полімерів є гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза та полівінілпіролідон. Додатково, ці речовини включають, наприклад, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, аравійську камедь та желатину. Кількість налиплого наповнювача коливається у межах, приблизно, 4-1290 « продукту і залежить, у значній мірі, від кількості флуоксетину, яка повинна налипнути на серцевину. з с Флуоксетин може також наноситись на серцевини шляхом розбризкування суспензії, до складу якої входить флуоксетин, суспендований у розчині наповнювачів флуоксетинового шару, розчинених або суспендованих у ;» такій кількості води, яка є достатньою для того, щоб зробити цю суспензію придатною для розбризкування. Така суспензія може пропускатись через машину, пристосовану для розмелювання суспензій з метою зменшення розміру частинок флуоксетину. Розмелювання у формі суспензії є бажаним, оскільки таким чином запобігають ї5» утворенню пилу та виникненню проблем забруднення, які повстають у разі розмелу лікарських препаратів у вигляді сухого порошку. Переважний спосіб нанесення цієї суспензії реалізован у класичному фармацевтичному со пристрої для нанесення покриття у псевдозрідженому шарі, наприклад, у колонці Вюрстера, яка представляє - собою просто вертикальний циліндр з дном, проникним для повітря та спрямованим догори соплом для розбризкування, розміщеним поблизу дна або спрямованим вниз соплом для розбризкування, розташованим і, над масою продукту. Циліндр заповнюють частинками, призначеними для нанесення покриття, через дно сю циліндру просмоктують об'єм повітря, достатній для суспендування маси частинок, і на масу розбризкують рідину, призначену для нанесення. Температуру, повітря для псевдозрідження узгоджують зі швидкістю розбризкування для підтримки маси пелет або таблеток на необхідному рівні зволоження та липкості під час нанесення покриття.
З іншого боку, серцевина може складатись з монолітних частинок, до складу яких входить флуоксетин. Такі (Ф, серцевини можна утворювати за допомогою способів гранулювання, широко розповсюджених у фармацевтичній ка науці, зокрема, при одержанні гранульованого матеріалу для пресованих таблеток. Розмір частинок серцевин є занадто малим для утворення методами пресування, однак серцевини можна одержувати шляхом змішування бо флуоксетину з масою фармацевтичних наповнювачів, зволоження маси водою або розчинником, сушіння та подрібнення маси на частинки певного розміру у межах такого ж самого діапазону розмірів, як описано перед тим для інертних серцевин. Це може бути здійснено шляхом екструзії та марумерізації.
Серцевина пелет може також бути одержана шляхом змішування флуоксетину зі звичайними фармацевтичними інгредієнтами для одержання необхідної концентрації та формування суміші до серцевин 65 необхідного розміру за допомогою звичайних методів або за способом Р.Е. Спаркса (К.Е. Зрагкв) та інші, патенти США Мо 5019302 та 5100592, які включено до цього опису як посилання.
Відокремлювальний шар між серцевиною, до складу якої входить флуоксетин, та кишковорозчинним шаром, не є обов'язковою, але переважною особливістю лікарської форми. Функціями відокремлювального шару, у разі потреби, є забезпечення гладкої основи для нанесення кишковорозчинного шару з метою підвищення стійкості т пелет до кислих умов та поліпшення стабільності шляхом інгібування будь-якої взаємодії між лікарським препаратом та кишковорозчинним полімером у кишковорозчинному шарі.
Згладжувальна функція відокремлювального шару є чисто механічною, метою якої є поліпшення покривної здатності кишковорозчинного шару та запобігання утворенню у ньому плям потоншання, які спричинюються виступами та нерівностями на серцевині. Відповідно, чим більш гладкою та позбавленою нерівностей може бути 7/0 зроблена серцевина, тим менше матеріалу потрібно для утворення відокремлювального шару. Потреба у згладжувальній характеристиці відокремлювального шару може бути повністю виключена у разі, якщо флуоксетин має частинки надзвичайно малого розміру і форма серцевини є максимально наближена до дійсно сферичної.
Було встановлено, що у разі додавання до відокремлювального шару фармацевтичне прийнятного невідновлювального цукру, стійкість пелети до кислих умов явно і подиву гідно підвищується. Відповідно, такий цукор може включатись до відокремлювального шару, який наноситься на серцевини, або у вигляді порошкової суміші, або розчинятись, як частина набризкувальної рідини. Відокремлювальний шар, до складу якого входить цукор, може зменшувати кількість кишковорозчинного полімеру, потрібного для одержання даного рівня кислотостійкості. Таким чином, він значно зменшує вартість цього продукту, виготовленого за цією технологією.
Використання меншої кількості кишковорозчинного полімеру зменшує як матеріальні затрати та час обробки, так і кількість полімеру, спроможного до реагування з флуоксетином. Інгібування будь-якої взаємодії серцевини/кишковорозчинного шару є механічним. Відокремлювальний шар фізично утримує компоненти серцевини та кишковорозчинних шарів від безпосереднього взаємного контактування. У деяких випадках
Відокремлювальний шар може також виступати як дифузійний бар'єр, тобто перепона для мігрування сч Компонентів серцевини або кишковорозчинного шару, розчинених у волозі продукту. Відокремлювальний шар може також бути використаний, як легкий бар'єр, шляхом позбавлення його прозорості такими сполуками, як і) титану діоксид, заліза оксиди та інші.
В цілому, відокремлювальний шар складається з когерентних або полімерних матеріалів та тонкодисперсних порошкових твердих наповнювачів, які становлять собою заповнювачі. У разі використання цукру у со зо Відокремлювальному шарі він використовується у формі водного розчину і складає частину або ціле когерентного матеріалу, який склеює відокремлювальний шар докупи. На додаток до або замість цукру у б» відокремлювальному шарі може також бути використано полімерний матеріал. У невеликих кількостях для «- підвищення зчеплення та когерентності відокремлювального шару можуть бути використані, наприклад, такі речовини, як гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлоза та інші. со
Для підвищення рівності та твердості відокремлювального шару, крім того, рекомендується використання у «Е ньому наповнювальних заповнювачів. Загальноприйнятними фармацевтичними наповнювачами є такі речовини, як тонкодисперсний порошковий тальк, кремнію діоксид та інші. Ці речовини можуть додаватись у залежності від обставин для заповнення та підвищення рівності відокремлювального шару.
В цілому, кількість цукру у відокремлювальному шарі може коливатись у межах, приблизно, від 295 до 1090 « продукту, У разі використання цукру взагалі, а кількість полімерного або іншого липкого матеріалу може з с складати, приблизно, від 0,1 до 595. Кількість заповнювача, наприклад, тальку, повинна бути у межах, . приблизно, від 5 до 1595, виходячи з маси кінцевого продукту. а Відокремлювальний шар може наноситись шляхом розбризкування водних розчинів цукру або полімерного матеріалу та напилення заповнювача, як було описано у процесі утворення флуоксетинового шару. Рівність та
Гомогенність відокремлювального шару може бути, однак, поліпшена, якщо заповнювач старанно дисперговано їх як суспензію у розчині цукру та/або полімерного матеріалу, і суспензію нанесено набризком на серцевину та висушено за допомогою обладнання, як описано перед тим у процесі одержання серцевин з флуоксетиновими со шарами. - Кишковорозчинний шар складається з кишковорозчинного полімеру, який повинен підбиратись на сумісність з флуоксетином, як обговорювалось перед тим. Такий полімер повинен мати лише невелику кількість і, карбоксильних кислотних груп на одиницю маси або структурну одиницю полімеру. 4) Переважним кишковорозчинним полімером є ацетатсукцинатгідроксипропілметилцелюлоза (НРМСАФБ), до складу якої входить не менше 495 і не більше 2895 сукциноїльних груп, які є єдиними вільними карбоксильними групами сполуки. Дивись японські стандарти на фармацевтичні інгредієнти, 1991, сторінка 1261-21, стандарт
Мо19026. НРМСАЗ можна одержати від компанії "ЗПІп-Еїви Спетісаї! Со., Ца", Токіо, Японія під торговою маркою
АОФОАТ. Вона доступна у двох різновидах розміру частинок та трьох діапазонах молекулярної маси. Різновид Ї., (Ф, який має середню молекулярну масу 93000, використовують у цих прикладах, але сподіваються, що придатними ка є і інші різновиди.
Кишковорозчинні полімери можуть бути нанесеними, як покриття, з водних суспензій, з розчинів у водних або бо органічних розчинниках або як порошок. Нанесення з органічних розчинників на цей час у фармацевтичній промисловості майже зовсім не застосовують у зв'язку з ціною розчиннику та труднощами, пов'язаними як з видаленням пари розчиннику, так і відновленням випареного розчиннику. Відповідно, у цьому описі не буде наведено докладного обговорення процесу нанесення кишковорозчинного шару з органічних розчинників, однак вченому-фармацевту зрозуміло, що такий процес цілком можливий, якщо обставини сприяють цьому. 65 Кишковорозчинний полімер можна також наносити відповідно до способу, який описано компанією "ЗпІп-Еїви
Спетіса! Со., Ца", (Обара (Обрага) та інші, Розіег РТЄ115, ААРЗ Аппиа! Меейпо, Сіетл, Вашингтон, 27-31 жовтня 1996бр.). Коли кишковорозчинний полімер наносять, як порошок, його подають у твердому стані безпосередньо на таблетки або пелети з одночасним розбризкуванням на них пластифікатора. Після цього осад твердих кишковорозчинних частинок перетворюється на плівку шляхом отвердження.
Отвердження здійснюють шляхом розбризкування невеликої кількості води на покритті таблетки або пелети з наступним нагріванням таблеток або пелет впродовж невеликого проміжку часу. Цей спосіб нанесення кишковорозчинного покриття може здійснюватись з використанням обладнання того ж самого типу, що описано перед тим у процесі одержання серцевин з флуоксетиновим шаром.
У разі нанесення кишковорозчинного полімеру у формі водної суспензії, виникає проблема одержання 70 однорідної когерентної плівки. Відповідно, настійно рекомендується купувати тонкодисперсний різновид або ж перемелювати часточки полімеру до найменшого розміру перед застосуванням. Можливо або розмолоти сухий полімер, наприклад, на млині з повітряним сепаруванням, або виготовити суспензію і перемолоти полімер у вигляді суспензії. Перевага, взагалі, надається розмелу у вигляді суспензії, особливо тому, що на цьому ж етапі можливо також розмолоти заповнюючу складову кишковорозчинного шару. Середній розмір частинок 7/5 Кишковорозчинного полімеру рекомендовано доводити до межі, приблизно, 1-5мкм, переважно, не більше, ніж
Змкм.
У разі нанесення кишковорозчинного полімеру у формі суспензії, важливо забезпечити гомогенність суспензії та виключити умови, які сприяють агломеруванню полімера. До таких заходів перестороги належить постійне м'яке перемішування суспензії з запобіганням енергійному перемішуванню до утворення піни, та запобігання 2о Відстоюванню суспензії з турбулентним рухом, наприклад, у поємниках зі зливними наконечниками або у постачальному трубопроводі великого діаметру. Суспендовані полімери часто агломерують, якщо суспензія стає занадто теплою, і у окремих випадках критична температура може дорівнювати всього З0"С. Оскільки сопла для розбризкування та трубопроводи часто піддаються впливу гарячого повітря у звичайному обладнанні з псевдозрідженим шаром, необхідно приймати заходи для забезпечення швидкого переміщення суспензії через с обладнання для охолодження трубопроводу та сопла. У разі використання, зокрема, НРМСА5, перед нанесенням рекомендується охолодити суспензію (нижче 20"С) та трубопровод і сопло шляхом прокачування і) через них невеликої кількості холодної води перед прокачуванням суспензії та використовувати постачальний трубопровод мінімального діаметру, наскільки це дозволяє швидкість розпилювання, з метою швидкого переміщення суспензії по трубопроводу. У цьому винаході, однак, перевага надається нанесенню с зо Кишковорозчинного полімеру у формі водного розчину, коли це можливо зробити. У випадку НРМСАБ, розчинення полімеру можливо досягти шляхом його нейтралізування, переважно, за допомогою аміаку. б»
Нейтралізувати полімер можливо простим доданням аміаку, переважно, у формі водного розчину гідроксиду «- амонію, до суспензії полімера у воді; наслідком повної нейтралізації є повне розчинення полімеру, приблизно, при рН 5,7-5,9. Добрі результати можливо також одержати, коли полімер частково нейтралізований, доданням со
Зз5 менш ніж еквівалентної кількості аміаку. У цьому випадку полімер, який не було нейтралізовано, залишається у «Е суспендованій формі у розчині нейтралізованого полімеру. Як згадувалось перед тим, у разі застосування такого процесу, важливо контролювати розмір частинок полімеру. За допомогою нейтралізованого полімеру легше забезпечити одержання гладкого когерентного кишковорозчинного шару, аніж у разі застосування суспендованого полімеру, а частково нейтралізований полімер забезпечує одержання гладкості та когерентності « проміжних рівнів. Надзвичайно добрі результати частково нейтралізований кишковорозчинний полімер може пт) с забезпечити, зокрема, у тому разі коли кишковорозчинний шар накладається на дуже гладкий відокремлювальний шар. ;» Ступінь нейтралізації може змінюватись у певному діапазоні без від'ємного впливу на результати або легкість здійснення операції. У цьому винаході, наприклад, надається перевага роботі при рівні нейтралізації, приблизно, від 25 до 10095. Іншим переважним рівнем є, приблизно, 45-10095 нейтралізація, і ще іншим рівнем є, їх приблизно, 65-10095 нейтралізація. Ще інший переважний рівень нейтралізації складає, приблизно, від 25 до 65956. Встановлено, однак, що кишковорозчинний полімер у готовому продукті, після висушування, со нейтралізується у меншій мірі, аніж під час нанесення. У разі нанесення нейтралізованої або частково - нанесеної НРМСАФ, рівень нейтралізації НРМСАЗ у кінцевому продукті складає, приблизно, від 0 до 2595, більш 5о переважно, приблизно, від 0 до 1595. ік Більшість кишковорозчинних полімерів для одержання найкращих результатів потребує додавання 4) пластифікатору. У разі НРМСА5 переважним пластифікатором є триетилцитрат, кількість якого при використанні складає, приблизно, 15-3090 від кількості кишковорозчинного полімеру при нанесенні його з водної суспензії. У разі використання нейтралізованої НРМСАФ5, пластифікатор може зовсім не знадобитись або виникне потреба у меншій його кількості.
Широко використовуються також другорядні інгредієнти, наприклад, протипінна домішка, суспендуючі агенти,
Ф) якщо полімер є у суспендованій формі, та поверхнево-активні речовини, які сприяють вирівнюванню плівки. ка Наприклад, силіконові протипінні домішки, поверхнево-активні речовини, наприклад, полісорбат 80, лаурилсульфат натрію та інші, та суспендуючі речовини, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, рослинні смоли та бо інші, можуть широко застосовуватись у кількостях, загальний діапазон яких складає до 195 продукту.
Кишковорозчинний шар, як правило, заповнюють порошковим наповнювачем, наприклад, тальком, гліцерилмоностеаратом або гідратованим діоксидом кремнію для збільшення товщини шару, для його зміцнення, зменшення статичного заряду та зменшення злипання частинок. До суміші кишковорозчинного полімеру можуть додаватись такі кількості цих твердих речовин, які складають, приблизно, від 195 до 1095 кінцевого продукту, у 65 той час, як кількість самого кишковорозчинного полімеру може складати, звичайно, приблизно, від 595 до 2595, більш переважно, приблизно, від 1095 до 2095.
Кишковорозчинний шар на пелети може наноситись за тим же самим загальним способом, який було обговорено перед тим, з застосуванням обладнання з псевдозрідженим шаром та одночасним розбризкуванням розчину або суспензії кишковорозчинного полімеру та сушінням за допомогою теплого повітря. Температура повітря для сушіння та температура циркулюючої маси пелет повинна підтримуватись у межах, рекомендованих виробником кишковорозчинного полімеру.
Викінчувальний шар над кишковорозчинним шаром не є обов'язковим у кожному випадку, однак він часто поліпшує зовнішній вигляд продукту, його обробку, збереження, транспортування та може, крім того, забезпечити подальші переваги. Найпростішим викінчувальним шаром є невелика кількість, яка складає, 70 приблизно, менш 195, антистатичного інгредієнту, наприклад, тальку або діоксиду кремнію, просто напилена на поверхню пелет. Іншим простим викінчувальним шаром є невелика кількість, приблизно, 195, воску, наприклад, бджолиного, нанесеного у розтопленому вигляді на циркулюючу масу пелет для подальшого згладжування їх поверхні, зменшення статичного заряду, запобігання будь-якій тенденції пелет до злипання та підвищення гідрофобності поверхні.
Більш складні викінчувальні шари можуть складатись з кінцевих напилювальних шарів інгредієнтів.
Наприклад, може бути нанесений тонкий шар полімерного матеріалу, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози, полівінілпіролідону та інших, у кількості, приблизно, від 295 до 1095. Полімерний матеріал може також містити суспензію речовини, яка робить матеріал непрозорим, наповнювача, наприклад, тальку, або фарбувального матеріалу, зокрема, непрозорого тонкодисперсного барвника, наприклад, оксиду заліза червоного або жовтого
Кольору. Такий шар швидко розчиняється у шлунку, залишаючи для захисту флуоксетину тільки шлунковорозчинний шар, однак забезпечує фармацевтичне привабливий зовнішній вигляд та захист продукта від механічного пошкодження.
Викінчувальні шари, призначені для нанесення на цей продукт, відносяться, по суті, до шарів такого ж самого типу, які широко використовують у фармацевтичній науці для згладжування, герметизації та фарбування сч ов Кишковорозчинних продуктів і можуть виготовлятись та наноситись звичайними способами.
У подальших Прикладах розкривається одержання цілого ряду різних кишковорозчинних гранул у межах і) концепції цього винаходу. Приклади призначені для подальшого роз'яснення читачеві сутності кишковорозчинних пелет за цим винаходом та способів їх виготовлення; додаткові варіації у межах концепції цього винаходу будуть зрозумілі вченому-фармацевту і їх одержання буде знаходитись у межах компетенції с зо вченого.
Для кожного прикладу спочатку наводится перелік матеріалів, де вказується кількість кожного інгредієнту, Ме яка використовується для виготовлення одноразової стандартної дози гранул. Після переліку матеріалів «- наводиться опис процесу з визначенням обладнання та складу порції, яка використовується на різних етапах виготовлення. со
Приклад 1 «Е 90 мг капсула, флуоксетинова основа
Перелік матеріалів
Серцевини «
Цукрозно-крохмальна нонпарель, 0,594-0,500мм 134,15мг 2
Флуоксетиновий шар с Флуоксетин. 100,58мг :з» Цукроза 25,72мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 12,89мг
Відокремлювальний шар «їз» Гідроксипропілметилцелюлоза /-9,45мг
Цукроза 28,24мг бо Тальк, О0020мм 50,21мг ша Кишковорозчинний шар
НРМСАВ--Е 65,66мг о Триетилцитрат 1ЗД4Амг
Фе» Тальк, 0,020мм 19,66бмг
Викінчувальний шар
Фарбувальна суміш білого кольору (НРМС ж титану діоксид) 43,02мМг
НРМС 10,78мМг о Тальк Слідова
КІЛЬКІСТЬ
ГІ 513,Б5ОмМг
Флуоксетиновий шар було утворено шляхом суспендування флуоксетину гідрохлориду (25(мас)ю). у 60 в'яжучому розчині, до складу якого входило 6,А(мас)бо цукрози та 3,2(мас)уо НРМО. Одержану суспензію після цього пропускали через млин Собаї! (компанія Егута МазпІпеп АС, Райнофелден, Швейцарія) моделі М5-12 для зменшення розміру частинок нерозфасованого лікарського препарату.
Перемелену суспензію додавали до 1,5кг цукрозно-крохмальної нонпарелі у сушилці з псевдозрідженим шаром, обладнаній колонкою Вюрстера. Після завершення нанесення необхідної кількості суспензії флуоксетину бо гідрохлориду, пелети з флуоксетиновою серцевиною повністю висушували у сушилці з псевдозрідженим шаром.
Після цього на пелети з флуоксетиновою серцевиною у вигляді водної суспензії наносили відокремлювальний шар, який складався з 12(мас)9о тальку, 6,73(мас)бо цукрози та 2,25(мас)о НРМС. Після завершення нанесення необхідної кількості суспензії пелети повністю висушували у сушилці з псевдозрідженим шаром.
До складу водної суспензії кишковорозчинного покриття входило б(мас)бо НРМСАЗ типу ГЕ, 1,8(мас)9о тальку, 1,2(мас)о триетилцитрату, який було повністю нейтралізовано додаванням 0,47(мас)бо гідроксиду амонію. Цю суспензію кишковорозчинного покриття наносили на пелети, покриті флуоксетиновим відокремлювальним шаром Після завершення нанесення необхідної кількості суспензії кишковорозчинного 7/0 покриття пелети повністю висушували у сушилці з псевдозрідженим шаром і для зменшення статичного заряду додавали невелику кількість тальку.
Після цього наносили викінчувальний шар, до складу якого входило 8(мас)9о фарбувальної суміші білого кольору (яка складалась з діоксиду титану та НРМС) та 2(мас)до НРМС. Після завершення нанесення необхідної кількості суспензії фарбувального покриття, пелети повністю висушували у сушилці з псевдозрідженим шаром і /5 для зменшення статичного заряду додавали невелику кількість тальку. Одержані пелети перевіряли на вміст флуоксетину і засипали до капсул з розрахунку забезпечення 9Омг флуоксетинової основи.
Приклад 2 9Омг капсула, флуоксетинова основа
Перелік матеріалів 20
Серцевини
Цукрозно-крохмальна нонпарель, 0,594-0,300мм 134,19мг
Флуоксетиновий шар
Флуоксетину гідрохлорид 100,62мМг с 25 Цукроза 25,77мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 12,89мг о)
Відокремлювальний шар
Гідроксипропілметилцелюлоза 6,12мг
Цукроза 18,27мг со 30 Тальк, О0,020мм 32,49мг
Кишковорозчинний шар б»
НРМСАВ-Е 74,89мг «--
Триетилцитрат 14,96мг
Тальк, О0020мм 21,77мг со 35 Викінчувальний шар чІ
Фарбувальна суміш білого кольору (НРМС ж титану діоксид) 43,02мМг
НРМС 10,78Ммг
ТАте дльксть « 20 493,6бБмг - с Продукт було виготовлено, по суті, відповідно до процесу, який було використано у Прикладі 1. "з Приклад З 9Омг капсула, флуоксетинова основа
Перелік матеріалів ї» Серцевини о Цукрозно-крохмальна нонпарель, 0,594-0,500мм 121,01
Флуоксетину гідрохлорид 100,бмг - Цукроза 25,15 мг (Се) 50 Гідроксипропілметилцелюлоза 12,85 мг
Відокремлювальний шар с» Гідроксипропілметилцелюлоза 9,48мг
Цукроза 28,38мМг
Тальк, 0,020мм 5ОАБМг
Кишковорозчинний шар
ГФ) НРМСАВА Є 66,78Мг
Ге Триетилцитрат 13,36мг
Тальк, 0,020мм 20,01мг
Викінчувальний шар бо Фарбувальна суміш білого кольору (НРМС«титану діоксид) 44 ЗО0мг
НРМС 11,09мг
Тальк Слідова кількість 504 ,0бмг
Продукт було виготовлено, по суті, відповідно до процесу, який було використано у Прикладі 1, за 65 виключенням того, що масштаби процесу було збільшено і його починали з 25 кг цукрозно-крохмальної нонпарелі.
У більш загальних термінах, цей винахід надає таку лікарську форму: 9Омг капсула, флуоксетинова основа
Перелік матеріалів
Серцевини
Цукрозно-крохмальна нонпарель, 0,594-0,500мм 100-150мг
Флуоксетиновий шар 70 Флуоксетину гідрохлорид 100,5-100,8мг
Цукроза 20-30мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 10-15МГг
Відокремлювальний шар
Гідроксипропілметилцелюлоза 4-12мМг
Цукроза 15-3БмМг
Тальк, 0,020 мм 25-60мг
Кишковорозчинний шар
НРМСАВ- Е 60-90мг
Триетилцитрат 10-20мг
Тальк, 0,020мм 15-25мг
Викінчувальний шар
Фарбувальна суміш білого кольору (НРМС«титану діоксид). 35-Б5БМгГ
НРМС 5-15Мг
Тальк Слідова се кількість о
Пелети, виготовлені відповідно до вищенаведених прикладів, та желатинові капсули, наповнені різними порціями таких пелет, піддавали ретельним випробуванням способами, звичайними для фармацевтичної науки.
Результати випробувань на стабільність свідчать, що пелети та капсули мають достатню стабільність при «У Зберіганні для розповсюдження, продажу та використання звичайним фармацевтичним способом.
Випробування також свідчать про те, що пелети та капсули проходять звичайні випробування на о кишковорозчинний захист за умов, що переважають у шлунку. Продемонстровано також, що пелети, у разі че впливу на них умов, які переважають у тонкому відділі кишечнику, виділяють свою частину флуоксетину з прийнятною швидкістю. Відповідно, було продемонстровано, що цей винахід вирішує проблеми, які виникали со раніш під час виготовлення інших флуоксетинових пелет. «І
Лікарську форму за цим винаходом можна використовувати для лікування людей, які страждають депресією (у тому числі, тяжким депресивним синдромом (поодинокі епізоди, рецидиви, меланхолія), атиповою, дистимійною, субсиндромною, ажитованою, депресивною фазою маніакально-депресивного психозу, яку викликано раком, діабетом, інфарктом міокарду, інволюційною, біполярним розладом, психотичною, ендогенною « та реактивною), обсесивно-компульсивним розладом або булімією. На додаток до цього, лікарську форму можна с використовувати для лікування людей, які страждають від болю (при введенні самостійно або у поєднанні з й морфіном, кодеїном або декстропропоксифеном), обсесивно-компульсивного розладу особистості, "» посттравматичного стресового синдрому, гіпертензії, атеросклерозу, тривоги, нервової анорексії, панічного страху, соціальних фобій, заїкуватості, розладу сну, хронічного стомлення, хвороби Альцгеймеру, зловживання алкогольними напоями, розладів апетиту, втрати ваги, агорафобії, розладів пам'яті, амнезії, припинення «» паління, симптомів синдрому нікотинової абстиненції, розладів настрою та/або апетиту, пов'язаних з передменструальним синдромом, пригнічення настрою та/або хворобливої пристрасті до вуглеводнів, со пов'язаних з передменструальним синдромом, розладів настрою, розладів апетиту або розладів, які сприяють - рецидивам, пов'язаним з нікотиновою абстиненцією, порушення циркадного ритму, пограничних змін особистості, іпохондрії, передменструального синдрому, дисфорії пізньої лютеальної фази, передменструальної о дисфорії, трихотиломанії, симптомів, пов'язаних з припиненням прийому інших антидепресантів, с» агресивних/інтермітивних вибухових розладів, компульсивної гри в карти, компульсивної витрати грошей, компульсивного статевого життя, розладів, пов'язаних з вживанням психотропних речовин, статевих розладів, шизофренії, передчасної еякуляції або психіатричних симптомів (стрес, хвилювання, гнів, втрата чутливості,
Відсутність розумової та фізичної енергії).
Легко зрозуміти, звичайно, що кількість флуоксетину, призначеного для фактичного введення, буде
Ф, визначатись лікарем з урахуванням усіх обставин, у тому числі, стану, який підлягає лікуванню, статі, маси, ко віку та інших фізичних характеристик пацієнту, однак багато переважних режимів, які рекомендовано для вищезгаданих станів, включають застосування 60-120мг дози флуоксетину. Наприклад, пацієнт починає бо лікування з 20мг/день приблизно, впродовж 2 місяців, після цього переключається на підтримувальне дозування, наприклад, 60-120мг (особливо З9Омг) один раз кожного тижня. Подібним же чином, у разі лікування, наприклад, булімії, пацієнт може почати дозування з 60 мг/день, після чого, пізніше, перейти на підтримувальне дозування 90-120 мг/тиждень. Лікарська форма за цим винаходом дозволяє лікарю призначити, фармакологу надати, а пацієнту одержати разову лікарську форму, яка може застосовуватись у різних дозах або під час початкового б5 титрування дози (наприклад, з започаткуванням з 20мг/день до 60-9Омг/день або зменшенням з бОмг до 2Омг) або для пізнішої зміни режимів дозування, наприклад, з початкової терапії на підтримувальну терапію.
На додаток до вищезгаданих капсул, які вміщують тільки флуоксетин, як активний інгредієнт, комбінований продукт флуоксетин, зокрема, як хлористоводнева сіль, може виготовлятись з піндололом, як описано у публікації заявки на європатент Моб87472. Ці активні інгредієнти, загалом, присутні у наступних кількостях: флуоксетину гідрохлорид, приблизно, 60-12Омг та піндолол - від 1 до бомг.
Claims (25)
- Формула винаходу 70 Кишковорозчинна пелета флуоксетину, до складу якої входить а) серцевина, яка містить у собі флуоксетин та один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів; б) факультативний відокремлювальний шар; в) кишковорозчинний шар, який складається з ацетатсукцинатгідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФ) та одного або більше фармацевтично прийнятного наповнювача; г) факультативний викінчувальний шар.
- 2. Пелета за п. 1, де є відокремлювальний шар.
- 3. Пелета за п. 2, де відокремлювальний шар включає фармацевтично прийнятний цукор.
- 4. Пелета за п. 3, де цукром є цукроза.
- 5. Пелета за будь-яким з пп. 1-4, де середній розмір частинки флуоксетину складає, приблизно, 50 мкм або менше.
- 6. Пелета за будь-яким з пп. 1-5, де серцевина включає інертну серцевину, на яку наноситься флуоксетин у вигляді шару, до якого, додатково, входить фармацевтично прийнятний наповнювач.
- 7. Пелета за будь-яким з пп. 1-6, де НРМСАЗ частково нейтралізований таким чином, що нейтралізованими виявляються від 0 до, приблизно, 1595 сукцинових груп.
- 8. Пелета за п. 7, де НРМСАЗ нейтралізований аміаком.
- 9. Лікарська форма, яка включає численні кишковорозчинні флуоксетинові пелети за будь-яким з пп. 1-8. сч
- 10. Лікарська форма за п. 9, до складу якої входить 20-100 мг флуоксетину (еквівалент основи).
- 11. Лікарська форма за п. 9, до складу якої входить, приблизно, 80-90 мг флуоксетину (еквівалент основи). (о)
- 12. Лікарська форма за п. 9, до складу якої входить, приблизно, 90 мг флуоксетину (еквівалент основи).
- 13. Лікарська форма за будь-яким з пп. 9-12, де рфлуоксетин присутній, як флуоксетину гідрохлорид.
- 14. Лікарська форма за будь-яким з пп. 9-13, яка додатково включає піндолол. со зо
- 15. Лікарська форма за п. 9, до складу якої входить: р Серцевини 100-150 мг Цукрозно-крохмальна нонпарель, 0,594-0,500 мм -- Флуоксетиновий шар 100,5-100,8 мг ее) Флуоксетину гідрохлорид Цукроза 20-30 мг « Гідроксипропілметилцелюлоза 10-15 мг Відокремлювальний шар 4-12 МГ Гідроксипропілметилцелюлоза « Цукроза 15-35 мг Тальк, 0,020 мм 25-80 МГ - с Кишковорозчинний шар 60-90 мг НРМСАВ- Е ;» Триетилцитрат 10-20 мг Тальк, 0,020 мм 15-25 мг Викінчувальний шар 35-55 мг ї5» Фарбувальна суміш білого кольору (НРМС«титану діоксид) НРМС 5-15 мг (ог) Тальк Слідова кількість -
- 16. Желатинова капсула, яка включає лікарську форму за будь-яким з пп. 9-15. (се) 50
- 17. Спосіб лікування людей, які страждають від депресії, обсесивно-компульсивного розладу, булімії, болю с» (при введенні самостійно або у поєднанні з морфіном, кодеїном або декстропропоксифеном), обсесивно-компульсивного розладу особистості, посттравматичного стресового синдрому, гіпертензії, атеросклерозу, тривоги, нервової анорексії, панічного страху, соціальних фобій, заїкуватості, розладу сну, хронічного стомлення, хвороби Альцгеймера, зловживання алкогольними напоями, розладів апетиту, втрати 59 ваги, агорафобії, розладів пам'яті, амнезії, припинення паління, симптомів синдрому нікотинової абстиненції, ГФ) розладів настрою та/або апетиту, пов'язаних з передменструальним синдромом, пригнічення настрою та/або 7 хворобливої пристрасті до вуглеводнів, пов'язаних з передменструальним синдромом, розладів настрою, розладів апетиту або розладів, які сприяють рецидивам, пов'язаним з нікотиновою абстиненцією, порушення циркадного ритму, пограничних змін особистості, іпохондрії, передменструального синдрому, дисфорії пізньої 60 лютеальної фази, передменструальної дисфорії, трихотиломанії, симптомів, пов'язаних з припиненням прийому інших антидепресантів, агресивних/інтермітивних вибухових розладів, компульсивної гри в карти, компульсивної витрати грошей, компульсивного статевого життя, розладів, пов'язаних з вживанням психотропних речовин, статевих розладів, шизофренії, передчасної еякуляції або психіатричних симптомів (стрес, хвилювання, гнів; втрата чутливості, відсутність розумової та фізичної енергії), який включає введення лікарської форми за бо будь-яким з пп. 9-15.
- 18. Спосіб одержання кишковорозчинної пелети флуоксетину, який включає а) одержання серцевини, яка складається з флуоксетину та одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів; б) факультативно, нанесення на серцевину відокремлювального шару, до складу якого входить один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів; в) нанесення кишковорозчинного шару, до складу якого входить НРМСАФЗ та один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, де НРМСАЗ наносять у вигляді водного розчину або суспензії і нанесення відбувається у апараті з псевдозрідженим шаром; г) факультативно, нанесення викінчувального шару.
- 19. Спосіб за п. 18, де НРМСАФЗ повністю або частково нейтралізована. 70
- 20. Спосіб за п. 19, де НРМСАФЗ нейтралізують таким чином, що нейтралізованими виявляються, приблизно, 25-100965 сукцинових кислотних груп.
- 21. Спосіб за п. 19 або п. 20, де НРМСАЗ нейтралізують аміаком або гідроксидом амонію.
- 22. Спосіб за будь-яким з пп. 18-21, де серцевину одержують шляхом нанесення флуоксетину та одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів на інертну серцевину.
- 23. Спосіб за будь-яким з пп. 18-22, де наносять відокремлювальний шар.
- 24. Спосіб за п. 23, де відокремлювальний шар включає фармацевтично прийнятний цукор.
- 25. Спосіб за п. 24, де цукром є цукроза. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 2о Мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) (о) «- (ее) « -с . и? щ» (ее) - Фо сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/867,196 US5910319A (en) | 1997-05-29 | 1997-05-29 | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA48193C2 true UA48193C2 (uk) | 2002-08-15 |
Family
ID=25349313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98041929A UA48193C2 (uk) | 1997-05-29 | 1998-04-15 | Кишковорозчинна пелета флуоксетину, її лікарська форма, желатинова капсула, спосіб виготовлення пелети та спосіб лікування |
Country Status (45)
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
| ES2290027T3 (es) * | 1999-05-20 | 2008-02-16 | Elan Corporation, Plc | Formulaciones multiparticuladas y de liberacion controlada de inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. |
| IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| ES2162560B1 (es) * | 1999-06-25 | 2002-07-16 | Rodriguez Concepcion Pena | Uso de fluoxetina, paroxetina y otros isrs para la fabricacion de medicamentos con el fin de aumentar la capacidad de abstenerse de substancias o actividades que crean dependencia. |
| EP1671628B1 (en) * | 1999-09-03 | 2012-10-03 | APBI Holdings, LLC | Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction |
| CN1094347C (zh) * | 1999-11-15 | 2002-11-20 | 广东药学院药物研究所 | 一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法 |
| US6273260B1 (en) | 2000-03-08 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical packaging system |
| ES2185452B2 (es) * | 2000-08-01 | 2004-03-16 | Cinfa S A Lab | Composicion farmaceutica de fluoxetina en comprimido dispersable recubierto y su proceso de fabricacion. |
| JP4181738B2 (ja) * | 2000-08-25 | 2008-11-19 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング製剤の製造方法 |
| US6482440B2 (en) * | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
| AU2002212102A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Aeromatic-Fielder Ag | A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability |
| CA2457385A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved enteric formulation of fluoxetin |
| US20040170688A1 (en) * | 2001-08-06 | 2004-09-02 | Deshmukh Abhijit Mukund | Enteric formulation of fluoxetin |
| US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
| WO2004058228A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Lupin Limited | Enteric coated fluoxetine composition |
| US8614247B2 (en) * | 2003-04-10 | 2013-12-24 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Methods for preventing, attenuating or treating pulmonary hypertension using a serotonin transporter inhibitor, and pharmaceutical compositions for the treatment thereof |
| EA009646B1 (ru) | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| US20050176693A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-08-11 | Boissonneault Roger M. | Method of intermittent administration of a pharmaceutical for the treatment of conditions associated with a female's menstrual cycle |
| US20070141150A1 (en) * | 2003-12-30 | 2007-06-21 | Raghupathi Kandarapu | Pharmaceutical composition |
| RU2382637C2 (ru) * | 2004-04-30 | 2010-02-27 | Астеллас Фарма Инк. | Фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и быстро распадающиеся таблетки, содержащие указанную композицию |
| KR100920856B1 (ko) * | 2004-11-30 | 2009-10-09 | (주)아모레퍼시픽 | 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법 |
| TWI306858B (en) * | 2004-12-23 | 2009-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
| WO2007015270A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| WO2007062119A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity |
| EP1863782A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride |
| KR20080094837A (ko) * | 2006-02-24 | 2008-10-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 플루바스타틴 나트륨 약학 조성물 |
| CN101057837B (zh) * | 2006-04-20 | 2010-12-22 | 湖南九典制药有限公司 | 一种右旋酮洛芬肠溶微丸及制备方法 |
| WO2007134168A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing duloxetine |
| BRPI0711606A2 (pt) * | 2006-05-22 | 2012-02-14 | Teva Pharma | formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| JP5052051B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2012-10-17 | トーアエイヨー株式会社 | 腸溶性顆粒剤及びその製造方法 |
| EP2068837A2 (en) * | 2006-07-28 | 2009-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
| US20080033050A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
| US20090175935A1 (en) * | 2006-08-14 | 2009-07-09 | Torrent Research Ltd. | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| EP2076288A2 (en) * | 2006-09-22 | 2009-07-08 | Braincells, Inc. | Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis |
| US20080226711A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| US20090226517A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-09-10 | Vinita Umashankar Vyas | Pharmaceutical formulations comprising duloxetine |
| RS53866B1 (sr) | 2008-07-16 | 2015-08-31 | Richter Gedeon Nyrt. | Farmaceutske formulacije koje sadrže ligande dopaminskih receptora |
| EP2329823A4 (en) * | 2008-09-03 | 2013-04-03 | Takeda Pharmaceutical | PROCESS FOR INCREASING THE ABSORPTION ABILITY OF A PREPARATION AND PREPARATION WITH INCREASED ABSORPTION ABILITY |
| CN101804145B (zh) * | 2009-02-12 | 2012-11-14 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 一种大蒜油肠溶微丸胶囊及其制备方法 |
| EP2477614A2 (en) * | 2009-09-17 | 2012-07-25 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions for reducing alcohol-induced dose dumping |
| ES2706880T3 (es) | 2010-02-22 | 2019-04-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral |
| RU2442572C1 (ru) * | 2010-12-23 | 2012-02-20 | Ольга Львовна Титова | Энтеросолюбильная оболочка и композиция для ее получения |
| EP3446713A3 (en) * | 2012-05-02 | 2019-05-15 | Capsugel Belgium NV | Aqueous dispersions of controlled release polymers and shells and capsules thereof |
| CN102716084B (zh) * | 2012-06-29 | 2013-09-25 | 海南美大制药有限公司 | 盐酸氟西汀脂质体固体制剂 |
| CA2883077C (en) | 2012-09-03 | 2017-03-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Hydromorphone hydrochloride-containing oral sustained-release pharmaceutical composition |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| EP3145498B1 (en) | 2014-05-20 | 2020-03-04 | Dow Global Technologies LLC | Dispersion comprising a partially neutralized esterified cellulose ether |
| CN106456555B (zh) * | 2014-05-20 | 2019-05-07 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 包含酯化纤维素醚的胶囊壳 |
| US10564114B2 (en) * | 2014-06-07 | 2020-02-18 | Structure-Ase Incorporated | Method for the detection and/or diagnosis of eating disorders and malnutrition using X-ray diffraction |
| US10471152B2 (en) | 2014-08-29 | 2019-11-12 | Capsugel Belgium Nv | Colloidal dispersion comprising HPMCAS |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| US11318122B2 (en) | 2017-04-13 | 2022-05-03 | Chase Therapeutics Corporation | Pharmaceutical combination and its use for treating synucleinopathties |
| HUP1700253A1 (hu) | 2017-06-13 | 2019-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Szilárd orális gyógyszerkészítmények |
| CN107898942B (zh) * | 2017-11-24 | 2021-01-26 | 一力制药(罗定)有限公司 | 一种感冒清热胶囊及其制备方法 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| JP7606825B2 (ja) * | 2020-06-15 | 2024-12-26 | 東和薬品株式会社 | エソメプラゾール顆粒ならびにその製造方法および用途 |
| WO2022115054A1 (en) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Enteric coated duloxetine compositions |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4018895A (en) | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| US4194009A (en) | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
| JPS517116A (en) | 1974-06-11 | 1976-01-21 | Shinetsu Chemical Co | Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho |
| CH649216A5 (de) | 1979-08-16 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film. |
| JPS5855125B2 (ja) * | 1980-03-10 | 1983-12-08 | 信越化学工業株式会社 | 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物 |
| US4444778A (en) * | 1981-08-27 | 1984-04-24 | Coughlin Shaun R | Method and composition for treating atherosclerosis |
| US4847092A (en) * | 1985-11-12 | 1989-07-11 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| US4797286A (en) | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US4918242A (en) | 1988-03-30 | 1990-04-17 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Novel optically 1,3-phenoxypropylhalides |
| CA1337955C (en) * | 1988-09-26 | 1996-01-23 | Thomas A. Almquist | Recoating of stereolithographic layers |
| US4999382A (en) * | 1988-10-26 | 1991-03-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions for treating tobacco withdrawal symptoms and methods for their use |
| US5356934A (en) * | 1990-03-29 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea |
| US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
| US5104899A (en) * | 1990-08-13 | 1992-04-14 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine |
| JPH04202124A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-07-22 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 噴霧乾燥造粒法による薬物放出の制御された製剤の製造法 |
| AU1429092A (en) * | 1991-02-04 | 1992-09-07 | Timothy J Barberich | Methods of use and compositions of r(-) fluoxetine |
| FI934919L (fi) * | 1991-05-07 | 1993-12-17 | Dynagen Inc | Avgivningssystem med kontrollerad, foerlaengd frigivning foer roekavvaenjning |
| ES2124303T3 (es) * | 1992-03-25 | 1999-02-01 | Depomed Inc | Formas de dosificacion de farmacos orales de liberacion retardada a base de hidroxietilcelulosa. |
| US5518730A (en) * | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
| JPH06293633A (ja) * | 1993-04-05 | 1994-10-21 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 水性腸溶性エマルジョンの製造方法 |
| US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| CA2175494C (en) * | 1993-11-03 | 2000-09-19 | Young W. Cho | Microparticular pharmaceutical compositions |
| CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
| US5508276A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| JPH08109126A (ja) * | 1994-10-07 | 1996-04-30 | Amano Pharmaceut Co Ltd | 耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含有する錠剤 |
| JPH08245423A (ja) * | 1995-03-06 | 1996-09-24 | Shionogi & Co Ltd | 水系腸溶性コーティング液 |
| GB9514842D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
-
1997
- 1997-05-29 US US08/867,196 patent/US5910319A/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-04-13 IL IL12407398A patent/IL124073A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 RO RO98-00869A patent/RO120043B1/ro unknown
- 1998-04-14 CA CA002234826A patent/CA2234826C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 RU RU98106998/14A patent/RU2164405C2/ru active
- 1998-04-15 RS YUP-165/98A patent/RS49827B/sr unknown
- 1998-04-15 UA UA98041929A patent/UA48193C2/uk unknown
- 1998-04-15 HU HU9800882A patent/HUP9800882A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-04-15 NZ NZ330192A patent/NZ330192A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 GB GB9807939A patent/GB2325623B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 CZ CZ19981143A patent/CZ290582B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 ZA ZA9803173A patent/ZA983173B/xx unknown
- 1998-04-16 FI FI980846A patent/FI119971B/fi active IP Right Grant
- 1998-04-16 MY MYPI98001702A patent/MY118139A/en unknown
- 1998-04-17 SE SE9801336A patent/SE522914C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 SG SG1998000871A patent/SG72805A1/en unknown
- 1998-04-20 KR KR1019980014014A patent/KR100549473B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-22 LT LT98-058A patent/LT4477B/lt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 CN CNB981087787A patent/CN1161109C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-24 JP JP15350198A patent/JP3210288B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 ES ES009800899A patent/ES2161574B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 IT IT98MI000908A patent/ITMI980908A1/it unknown
- 1998-04-28 SV SV1998000052A patent/SV1998000052A/es unknown
- 1998-04-29 SI SI9800128A patent/SI9800128B/sl unknown
- 1998-05-01 PL PL326134A patent/PL192293B1/pl unknown
- 1998-05-07 AR ARP980102130A patent/AR011728A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-08 PT PT102152A patent/PT102152B/pt active IP Right Grant
- 1998-05-11 TW TW087107241A patent/TWI239838B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 CO CO98026349A patent/CO4940407A1/es unknown
- 1998-05-13 FR FR9806040A patent/FR2763846B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 NO NO19982197A patent/NO317743B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-19 BR BR9801989-9A patent/BR9801989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-20 LU LU90245A patent/LU90245B1/fr active
- 1998-05-20 BE BE9800383A patent/BE1011925A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1998-05-25 LV LVP-98-121A patent/LV12176B/xx unknown
- 1998-05-26 CH CH01157/98A patent/CH693018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 NL NL1009259A patent/NL1009259C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 TR TR1998/00937A patent/TR199800937A3/tr unknown
- 1998-05-28 AU AU69048/98A patent/AU726690B2/en not_active Expired
- 1998-05-28 DE DE19823940A patent/DE19823940B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 GR GR980100188A patent/GR980100188A/el unknown
- 1998-05-28 ID IDP980791A patent/ID20343A/id unknown
- 1998-05-28 DK DK199800728A patent/DK176776B1/da not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 PE PE1998000430A patent/PE75399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-29 AT AT0093198A patent/AT408068B/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-10 US US09/265,610 patent/US5985322A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-25 CN CNB001222090A patent/CN1212834C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-28 US US10/058,891 patent/USRE39030E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA48193C2 (uk) | Кишковорозчинна пелета флуоксетину, її лікарська форма, желатинова капсула, спосіб виготовлення пелети та спосіб лікування | |
| RU2147231C1 (ru) | Кишечные гранулы дульоксетина | |
| WO2011096953A1 (en) | Oral antidepressant formulation with reduced excipient load | |
| IE83510B1 (en) | Fluoxetine enteric pellets | |
| MXPA98003636A (es) | Granulos entericos de fluoxetina | |
| HK1034902B (en) | Fluoxetine enteric pellets |