RS50621B - Inhibitori dipeptidil peptidaze - Google Patents

Inhibitori dipeptidil peptidaze

Info

Publication number
RS50621B
RS50621B RSP-2008/0465A RSP20080465A RS50621B RS 50621 B RS50621 B RS 50621B RS P20080465 A RSP20080465 A RS P20080465A RS 50621 B RS50621 B RS 50621B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
amino
piperidin
group
Prior art date
Application number
RSP-2008/0465A
Other languages
English (en)
Inventor
Jun Feng
Ii Stephen L. Gwaltney
Jeffrey A. Stafford
Zhiyuan Zhang
Bruce J. Elder
Paul K. Isbester
Grant J. Palmer
Jonathon S. Salsbury
Luckner G. Ulysee
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34930979&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50621(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of RS50621B publication Critical patent/RS50621B/sr
Publication of RS50621B2 publication Critical patent/RS50621B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

[0001] INHIBITORI DIPEPTIDIL
[0002] PEPTIDAZE
[0003] Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja se mogu koristiti za inhibiciju dipeptidil peptidaza kao i kompozicije koje se na njih odnose i komplete koji sadrže ova jedinjenja. Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na postupke za inhibiciju dipeptidil peptidaza kao i na postupke za tretman primenom jedinjenja prema predstavljenom pronalasku.
[0004] Dipeptidil peptidaza IV (IUBMB nomenklatura enzima EC.3.4.14.5) je membranski protein tipa II koji je u literaturi označen širokim nizom imena uključujući DPP4, DP4, DAP-IV, FAPp, adenozin deaminaza protein za obrazovanje kompleksa 2, adenozin deaminaza vezujući protein (ADAbp), dipeptidil aminopeptidaza IV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidaza; Gly-Pro naftilamidaza; postprolin dipeptidil aminopeptidaza IV; limfocit antigen CD26; glikoprotein GP110; dipeptidil peptidaza IV; glicilprolin aminopeptidaza; glicilprolin aminopeptidaza; X-prolil dipeptidil aminopeptidaza; pep X; leukocitni antigen CD26; glicilprolil dipeptidilaminopeptidaza; dipeptidil-peptid hidrolaza; glicilprolil aminopeptidaza; dipeptidil-aminopeptidaza IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidaza; molekul za iniciranje T ćelija Tpl03; X-PDAP. Dipeptidil peptidaza IV je ovde označena kao
[0005] "DPP-IV."
[0006] DPP-IV je neklasična serin aminodipeptidaza koja uklanja Xaa-Pro dipeptide sa amino kraja (N-kraj) polipeptida i proteina. DPP-IV zavisno sporo oslobađanje dipeptida tipa X-Gly ili X-Ser takođe je objavljeno za neke prirodne pepetide.
[0007] DPP-IV je konstitutivno eksprimiran na epitelnim i endotelnim ćelijama niza različitih tkiva (crevo, jetra, pluća, bubreg i placenta), i takođe je nađen u telesnim tečnostima. DPP-IV je takođe eksprimiran na cirkulišućim T-limfocitima i pokazano je da je sinoniman sa ćelijskim-površinskim antigenom, CD-26. DPP-IV je uključen u određen broj bolesti, od koji su neke razmatrane u daljem tekstu.
[0008] DPP-IV je odgovoran za metaboličko cepanje određenih endogenih peptida (GLP-1 (7-36), glukagon)in vivoi pokazao je proteolitičko delovanje protiv niza različitih drugih peptida (GHRH, NPY, GLP-2, VIP)in vitro.
[0009] GLP-1 (7-36) je 29 aminokiselinski peptid izveden post-translacionom obradom proglukagona u tankom crevu. GLP-1 (7-36) ima višestruko delovanjein vivouključujući stimulaciju izlučivanja insulina, inhibiciju izlučivanja glukagona, stimulaciju zasićenosti, i usporavanje pražnjenja želudca. Na osnovu njegovog fiziološkog profila, veruje se da je delovanje GLP-1 (7-36) korisno u prevenciji i lečenju dijabetesa tipa II i potencijalno gojaznosti. Na primer, egzogena primena GLP-1 (7-36) (kontinuirana infuzija) kod dijabetičkih pacijenata nađeno je daje efikasna kod ove populacije pacijenata. Nažalost, GLP-1 (7-36) se brzo razgrađujein vivoi pokazano je da ima kratak polu-životin vivo(t<i/2>=1.5 minuta).
[0010] Na osnovu studije genetički uzgajanih DPP-IV „knock out" miševa iin vivo I in vitrostudija sa selektivnim inhibitorima DPP-IV, pokazano je daje DPP-IV primarni razgrađujući enzim GLP-1 (7-36)in vivo.GLP-1 (7-36) se razlaže pomoću DPP-IV efikasno do GLP-1 (9-36), za koji se špekuliše da deluje kao fiziološki antagonist za GLP-1 (7-36). Prema tome, veruje se da je inhibicija DPP-IVin vivokorisna za stimulaciju endogenih nivoa GLP-1 (7-36) i smanjenje formiranja njegovog antagonista GLP-1 (9-36). Tako, veruje se da su inhibitori DPP-IV korisna sredstva za prevenciju, odlaganje napredovanja i/ili tretman stanja posredovanih preko DPP-IV, naročito dijabetesa i naročito, dijabetes melitusa tipa 2, dijabetske dislipidemije, stanja umanjene tolerancije glukoze (IGT), stanja umanjenog nivoa glukoze u plazmi u stanju gladovanja (IFG), metaboličke acidoze, ketoze, regulaciju apetita i gojaznosti.
[0011] Ekspresija DPP-IV je povećana u T-ćelijama usled mitogene ili antigene stimulacije (Mattem, T., et al., Scand. J. Irnmunol., 1991, 33, 737). Objavljeno je da inhibitori DPP-IV i antitela za DPP-IV suprimiraju proliferaciju mitogenom-stimulisanih i antigenom-stimulisanih T-ćelija na način zavistan od doze (Schon, E., et al., Biol. Chem., 1991, 372, 305). Različite druge funkcije T-limfocita kao što su proizvodnja citokina, IL-2 posredovana proliferacija ćelija i aktivnost pomoćnih B-ćelija, pokazano je da su zavisne od aktivnosti DPP-IV (Schon, E., et al., Scand. J. Irnmunol., 1989, 29, 127). Inhibitori DPP-IV, na bazi boroProlina, (Flentke, G. R., et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556) iako nestabilni, bili su efikasni u inhibiciji antigenom-indukovane proliferacije Iimfocita i proizvodnji IL-2 u CD4+ T-pomoćnim ćelijama miševa. Pokazano je da takvi inhibitori organobornih kiselina imajuin vivoefekat kod miševa izazivajući supresiju proizvodnje antitela indukovanu imunizacijom (Kubota, T. et al., Clin. Exp. Immun., 1992, 89, 192). Uloga DPP-IV u regulaciji aktivacije T Iimfocita može takođe biti pripisana, delimično, njegovom vezivanju sa transmembranskom fosfatazom CD45 na ćelijskoj površini. Inhibitori DPP-IV ili neaktivni ligandi na mestima vezivanja mogu verovatno da prekinu vezu CD45-DPP-IV. Poznato je daje CD45 integralna komponenta T-ćelijskog aparata za prenos signala. Objavljeno je da je DPP-IV neophodan za prodiranje i infektivnost HIV-1 i HTV-2 virusa u CD4+ T-ćelijama (Wakselman, M., Nguyen, C, Mazalevrat, J.-P., Callebaut, C, Krust, B., Hovanessian, A. G., Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potent ciklopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26. Abstract P.44 of the 24.sup.th European Peptide Symposium 1996). Pored toga, pokazano je da je DPP-IV povezan sa enzimom adenozin deaminazom (ADA) na površini T-ćelija (Kameoka, J., et al., Science, 193, 26 466). Nedostatak ADA izaziva tešku kombinovanu bolest imunodeficijencije (SCID) kod ljudi. Ova ADA-CD26 interakcija može da obezbedi informacije za razrešavanje patofiziologije SCID. Sledi da inhibitori DPP-IV mogu biti korisni imunosupresivi (ili lekovi koji suprimiraju oslobađanje citokina) za tretman pored ostalog: odbacivanja translantiranog organa; autoimunih bolesti kao što su inflamtorna bolest creva, multipla skleroza i reumatoidni artritis; i tretman SIDA-e.
[0012] Pokazano je da je DPP-IV endotelne ćelije pluća adhezioni molekul za ćelije metastaziranog raka dojke pacova i karcinoma prostate (Johnson, R. C, et al., J. Cell. Biol., 1993, 121, 1423). Poznato je da se DPP-IV vezuje za fibronektin i poznato je da neke metastazirane tumorske ćelije nose velike količine fibronektina na njihovoj površini. Snažni inhibitori DPP-IV mogu biti korisni kao lekovi za prevenciju metastaza, na primer, tumora dojke i prostate na plućima.
[0013] Visoki nivoi ekspresije DPP-IV takođe su nađeni u ćelijama fibroblasta kože ljudi od pacijenata sa psorijazom, reumatoidnim artritisokm (RA) i lichen planus (Raynaud, F., et al., J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378). Prema tome, inhibitori DPP-IV mogu biti korisni kao sredstva za lečenje dermatoloških bolesti kao što su psorijaza i lichen planus.
[0014] Visoka aktivnost DPP-IV nađena je u tkivnim homogenatima od pacijenata sa benignom hipertrofijom prostate i u prostatozomima. To su organele izvedene iz prostate koje su značajne za povećanje pokretljivosti spermatozoida (Vanhoof, G., et al., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333). Inhibitori DPP-IV mogu takođe da deluju tako što suprimiraju pokretljivost spermatozoida i prema tome deluju kao sredstvo za kontracepciju kod mušakaraca. Obratno, inhibitori DPP-IV su uključeni kao nova sredstva za lečenje neplodnosti, i naročito ženske neplodnosti kod ljudi kao posledice sindroma policističnih jajnika (PCOS, Stein-Leventhal sindrom) stanja naznačenog zadebljanjem kapsule jajnika i formiranjem višestrukih folikularnih cisti. Ovaj poremećaj ima za rezultat neplodnost i amcnoreju.
[0015] Smatra se da DPP-IV ima ulogu u cepanju različitih citokina (stimulirajući hematopoetske ćelije), faktora rasta i neuropeptida.
[0016] Stimulisane hematopoetske ćelije su korisne za tretman poremećaja koji su naznačeni smanjenim brojem hematopoetskih ćelija ili njihovih prekursorain vivo.Takva stanja se često javljaju kod pacijenata koji su imunosuprimovani, na primer, kao posledica hemoterapije i/ili terapije zračenjem kod kancera. Otkriveno je da su inhibitori dipeptidil peptidaze tipa IV korisni za stimulaciju rasta i diferencijacije hematopoetskih ćelija u odsustvu egzogeno dodatih citokina ili drugih faktora rasta ili stromalnih ćelija. Ovo otkriće je suprotno dogmi u oblasti stimulacije hematopoetskih ćelija, koje obezbeđuje da je dodavanje citokina ili ćelija koje proizvode citokine (stromalne ćelije) bitan element za održavanje i stimulaciju rasta i diferencijacije hematopoetskih ćelija u kulturi. (Videti, npr., PCT međunarodna prijava br. PCT/US93/017173 objavljena kao WO 94/03055).
[0017] DPP-IV u humanoj plazmi pokazano je da čepa N-terminalni Tyr-Ala sa faktora oslobađanja hormona rasta i izaziva inaktivaciju ovog hormona. Prema tome, inhibitori DPP-IV mogu biti korisni u lečenju niskog rasta koji je posledica nedostatka hormona rasta (patuljast rast) i za stimulaciju GH-zavisnog rasta ili ponovnog rasta tkiva.
[0018] DPP-IV takođe može šeći neuropeptide i pokazano je da modulira aktivnost neuroaktivne peptidne supstance P, neuropeptida Y i CLIP (Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., Proteolvtic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidil peptidase IV, Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W., Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes, Neuropeptides, 31, 41, 1997). Tako, inhibitori DPP-IV takođe mogu biti korisna sredstva za regulaciju ili normalizaciju neuroloških poremećaja.
[0019] Pokazano je da nekoliko jedinjenja inhibiraju DPP-IV, Pored toga, i dalje postoji potreba za novim inhibitorima DPP-IV koji imaju pogodnu potentnost, stabilnost, selektivnost, toksičnost i/ili farmakodinamiČke osobine. U tom smislu, ovde je obezbeđena nova klasa inhibitora DPP-IV.
[0020] REZIME PRONALASKA
[0021] Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju aktivnost u vidu inhibicije DPP-IV. Navodi se da ova jedinjenja mogu takođe da imaju aktivnost za inhibiciju drugih S9 proteaza i tako se mogu koristiti protiv ovih drugih S9 proteaza kao i DPP-IV. Predstavljeni pronalazak takođe daje kompozicije, proizvodne artikle i komplete koji sadrže ova jedinjenja.
[0022] U jednoj varijanti, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor DPP-IV prema predstavljenom pronalasku kao aktivni sastojak. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu izborno da sadrže 0.001%-100% jednog ili više inhibitora DPP-IV ovog pronalaska. Ove farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene ili koprimenjene preko širokog niza različitih načina, uključujući na primer, oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenozno, intraarterijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomalno, inhalacijom, vaginalno, intraokularno, lokalno (na primer pomoću katetera ili stenta), subkutano, intraadipozno, intraartikulamo ili intratekalno. Kompozicije se takođe mogu primenjivati ili koprimenjivati u oblicima doze sa sporim oslobađanjem.
[0023] Pronalazak je takođe usmeren na komplete i druge proizvodne artikle za lečenje bolesti povezanih sa DPP-IV.
[0024] U jednoj varijanti, obezbeđen je komplet koji sadrži kompoziciju koja sadrži najmanje jedan inhibitor DPP-IV prema predstavljenom pronalasku u kombinaciji sa uputstvima. Uputstva mogu da naznače bolest za koju se primenjuje kompozicija, informacije o čuvanju, informacije o doziranju i/ili uputstva o tome kako primeniti kompoziciju. Komplet može takođe da sadrži materijale za pakovanje. Materijal za pakovanje može da sadrži kontejner za smeštanje kompozicije. Komplet može takođe izborno da sadrži dodatne komponente, kao što su špricevi za primenu kompozicije. Komplet može da sadrži kompoziciju u oblicima pojedinačne ili višestruke doze.
[0025] U sledećoj varijanti, obezbeđen je proizvodni artikl koji sadrži kompoziciju koja sadrži najmanje jedan inhibitor DPP-IV prema predstavljenom pronalaksu u kombinaciji sa materjalima za pakovanje. Materijal za pakovanje može da sadrži kontejner za smeštanje kompozicije. Kontejner može izborno da sadrži etiketu na kojoj nje naznačena bolest za koju se kompozicija primenjuje, informacije o skladištenju, informacije o doziranju i/ili uputstva vezana za to kako primenjivati kompoziciju. Komplet takođe može izborno da sadrži dodatne komponente, kao što su špricevi za primenu kompozicije. Komplet može da sadrži kompoziciju u obliku pojedinačne ili višestrukih doza.
[0026] Takođe su dati postupci za pripremu jedinjenja, kompozicija i kompleta prema predstavljenom pronalasku. Na primer, ovde je obezbeđeno nekoliko sintetičkih šema za sintezu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku.
[0027] Takođe su obezbeđeni postupci za primenu jedinjenja, kompozicija, kompleta i proizvodnih artikala prema predstavljenom pronalasku.
[0028] U jednoj varijanti, jedinjenja, kompozicije, kompleti i proizvodni artikli se koriste za inhibiciju DPP-TV.
[0029] U sledećoj varijanti, obezbeđen je postupak za primenu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku za proizvodnju leka za primenu u lečenju bolesti za koju je poznato daje posredovana preko DPP-IV ili za koju je poznato da se leči inhibitorima DPP-IV.
[0030] Primeri bolesti koje se mogu lečiti primenom jedinjenja i kompozicija prema predstavljenom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na stanja posredovana preko DPP-IV, naročito dijabetes, više naročito dijabetes melitus tip 2, dijabetičnu dislipidemiju, stanja smanjene tolerancije na glukozu (IGT), stanja smanjenih nivoa glukoze u plazmi u stanju gladovanja (IFG), metaboličku acidozu, ketozu, regulaciju apetita, gojaznost, regulaciju oslobađanja imunosupresiva ili citokina, autoimune bolesti kao što su inflamatorna bolest creva, multipla skleroza i reumatoidni artritis, SIDA, kanceri (prevencija metastaza, na primer, metastaze tumora dojke i prostate na plućima), dermatološke bolesti kao što su psorijaza i lichen planus, tretman ženske neplodnosti, osteoporozu, kontracepciju kod muškaraca i neurološke poremećaje.
[0031] U vezi sa svim gore navedenim varijantama navodi se da je predstavljeni pronalazak određen da obuhvata sve farmaceutski prihvatljive jonizovane oblike (npr., soli) i solvate (npr., hiđrate) jedinjenja, bez obzira da li su takvi jonizovani oblici i solvati određeni, uzimajući u obzir da je u tehnici dobro poznata primena farmaceutskih sredstava u jonizovanom ili solvatiranom obliku. Takođe se navodi da osim ukoliko nije naznačena određena stereohemija, navođenje jedinjenja određeno je da obuhvata sve moguće stereoizomere (npr,, enantiomere ili diastereomere u zavisnosti od broja hiralnih centara), nezavisno od toga da li je jedinjenje prisutno kao pojedinačni izomer ili smeša izomera. Pored toga, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, navođenje jedinjenja određeno je da obuhvata sve moguće rezonantne oblike i tautomere. U vezi sa patentnim zahtevima, izraz "jedinjenje koje sadrži formulu" određeno je da obuhvata jedinjenje i sve farmaceutski prihvatljive jonizovane oblike i solvate, sve moguće stereoizomere, i sve moguće rezonantne oblike i tautomere osim ukoliko nije drugačije naznačeno u određenom patentnom zahtevu.
[0032] Dalje se navodi da se takođe mogu primenjivati prolekovi koji se menjajuin vivoi postaju jedinjenje prema predstavljenom pronalasku. Različiti postupci primene jedinjenja predstavljenog pronalaska su određeni, bez obzira na to da li je naznačena primena proleka, da obuhvataju primenu proleka koji sein vivoprevodi u jedinjenje prema predstavljenom pronalasku. Takođe se navodi da se određena jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu menjatiin vivopre inhibicije DPP-IV i na taj način sami mogu biti prolekovi za drugo jedinjenje. Takvi prolekovi drugog jedinjenja mogu ili ne moraju sami nezavisno imati inhibitorno delovaje na DPP-IV.
[0033] KRATAK OPIS SLIKE
[0034] Slika 1 ilustruje ribon dijagram strukture DPP-IV, sa istaknutim elementima sekundarne strukture proteina.
[0035] DEFINICIJE
[0036] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini koji su korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaće sledeća značenja u svrhe ove prijave.
[0037] "Alicikličan" označava grupu koja sadrži strukturu nearomatičnog prstena. Aliciklične grupe mogu biti zasićene ili đelimično nezasićene sa jednom, dve ili više dvogubih ili trogubih veza. Aliciklične grupe mogu takođe izborno da sadrže heteroatome kao što su azot, kiseonik i sumpor. Atomi azota mogu biti izborno kvaternizovani ili oksidovani i atomi sumpora mogu biti izborno oksidovani. Primeri alicikličnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na grupe sa C3-C8 prstenovima kao što su ciklopropil, cikloheksan, ciklopentan, ciklopenten, ciklopentadien, cikloheksan, cikloheksen, cikloheksadien, cikloheptan, ciklohepten, cikloheptadien, ciklooktan, ciklookten i ciklooktadien.
[0038] "Alifatičan" označava grupu koju karakteriše pravolančani ili granati lanac sastavljen od ugljenikovih atoma i koji može biti zasićen ili đelimično nezasićen sa jednom, dve ili više dvogubih ili trogubih veza.
[0039] "Alkenil" sam po sebi označava pravolančani ili granati, nezasićeni, alifatični radikal koji ima lanac od ugljenikovih atoma sa najmanje jednom dvogubom vezom između susednih atoma ugljenika. C<x>alkenil i Cx-y alkenil se tipično koriste gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u lancu. Na primer, Czs alkenil obuhvata alkenile koji imaju lanac od između 2 i 6 ugljenika.
[0040] "Alkoksi" označava kiseoničnu grupu koja ima dodatni alkil supstituent. Alkoksi grupe prema predstavljenom pronalasku mogu biti izborno supstituisane.
[0041] "Alkil" sam po sebi označava pravolančani ili granati, zasićeni ili nezasićeni, alifatični radikal koji ima lanac od ugljenikovih atoma, izborno sa atomima kiseonika (videti "oksaalkil") ili azota (videti "aminoalkil") između atoma ugljenika. C<x>alkil i C<x>.y alkil se tipično koriste gde X i Y označavaju broj atoma ugljenika u lancu. Na primer, C<i>-<6>alkil obuhvata alkile koji imaju lanac od između 1 i 6 ugljenika (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, i slično). Alkil predstavljen zajedno sa
[0042] drugim radikalom (npr., kao u arilalkil, heteroarilalkil) označava pravolančani ili granati, zasićeni ili nezasićeni alifatični dvovalentni radikal koji ima naznačeni broj atoma ili kada nisu naznačeni atomi označava vezu (npr., (C<6>-<i>o)aril(C|.<3>)alkil obuhvata, benzil, fenetil, 1-feniletil, 3-fenilpropil, 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil i slično).
[0043] "Alkilen", osim ukoliko nije naznačeno drugačije, označava pravolančani ili granati, zasićeni ili nezasićeni, alifatični, dvovalentni radikal. C<x>alkilen i C<x>-y alkilen se tipično koriste gde X i Y označavaju broj atoma ugljenika u lancu. Na primer,C}^alkilen obuhvata metilen (-CH<2>-), etilen (-CH<2>CH<2>-), trimetilen (-CH<2>CH<2>CH<2>-), tetrametilen (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-) 2-butenilen (-CH<2>CH=CHCH<2>-), 2-metiltetrametilen (-CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<2>-), pentametilen (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-) i slično).
[0044] "Alkiliden" označava pravolančani ili granati zasićeni ili nezasićeni, alifatični radikal vezan za ishodni molekul dvogubom vezom. C<x>alkiliden i C<x>-y alkiliden se tipično koriste gde X i Y označavaju broj atoma ugljenika u lancu. Na primer, C<1>.<6>alkiliden obuhvata metilen (=CH<2>), etiliden (=CHCH<3>), izopropiliden (=C(CH<3>)<2>), propiliden (=CHCH<2>CH<3>), aliliden (=CH-CH=CH<2>) i slično).
[0045] "Alkinil" sam po sebi označava pravolančani ili granati, nezasićeni, alifatični radikal koji ima lanac ugljenikovih atoma koji ima najmanje jednu trogubu vezu između susednih atoma ugljenika. C<x>alkinil i C<x>-y alkinil se tipično koriste gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u lancu. Na primer, C<2>-<6>alkinil obuhvata dkinile koji imaju lanac od između 2 i 6 ugljenika.
[0046] "Amino" označava azotnu grupu koja ima dva dodatna supstituenta gde je atom vodonika ili ugljenika vezan za azot. Na primer, reprezentativne amino grupe obuhvataju - NH<2>, -NHCH<3>, -N(CH<3>)<2>, -NHCio-alkil, -N(C<[>.<3>-aIkiI)<2>i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, jedinjenja prema pronalasku koja sadrže amino grupe mogu da obuhvataju njihove zaštićene derivate. Pogodne zaštitne grupe za amino grupe obuhvataju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i slično.
[0047] "AminoalkiI" označava alkil, kao što je definisano u prethodnom tekstu, osim u slučaju gde se jedan ili više supstituisanih ili nesupstituisanih atoma azota (-N-) nalaze između atoma ugljenika iz alkil grupe. Na primer, (C<2>.<6>) aminoalkil označava lanac koji sadrži između 2 i 6 ugljenika i jedan ili više atoma azota postavljenih između atoma ugljenika.
[0048] "Životinja" obuhvata ljude, sisare koji nisu ljudi (npr., pse, mačke, zečeve, stoku, konje, ovce, koze, svinje, jelene i slično) i životinje koje nisu sisari (npr., ptice i slično).
[0049] "Aromatičan" označava grupu u kojoj gradivni atomi čine nezasićeni sistem prstena, pri čemu su svi atomi u sistemu prstenasp2hibridizovani i ukupan broj pi elektrona je jednak
[0050] 4n+2. Aromatičan prsten može biti takav da su atomi prstena samo ugljenikovi atomi ili mogu da obuhvataju ugljenikove ili ne-ugljenikove atomi (videti heteroaril).
[0051] "Aril" označava monociklični ili policiklični sistem prstena u kome je svaki prsten aromatičan ili kada je fuzionisan sa jednim ili više prstenova formira aromatični sistem prstena. Ako jedan ili više atoma prstena nije ugljenik (npr., N, S), aril je heteroaril. C<x>aril i C<X>-y aril se tipično koriste gde X i Y označavaju broj atoma u prstenu.
[0052] "Bicikloalkil" označava zasićeni ili đelimično nezasićeni fuzionisani bicikličan ili premošćeni policiklični sistem prstena.
[0053] "Bicikloaril" označava biciklični sistem prstena u kome su prstenovi vezani preko jednogube veze ili fuzionisani i najmanje jedan od prstenova koji čini sistem je aromatičan. C<x>bicikloaril i C<x>-y bicikloaril se tipično koriste gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u bicikličnom sistemu prstena i direktno su vezani za prsten.
[0054] "Premošćujući prsten" kao što je ovde korišćen odnosi se na prsten koji je vezan za drugi prsten tako da formira jedinjenje koje ima bicikličnu strukturu gde dva atoma prstena koji su zajednički za oba prstena nisu direktno međusobno vezani. Neisključivi primeri uobičajenih jedinjenja koja imaju premošćujući prsten obuhvataju borneol, norboman, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptan i slično. Jedan ili oba prstena bicikličnog sistema mogu takođe da sadrže heteroatome.
[0055] "Karbamoil" označava radikal -OC(0)NR<a>R<b>gde su svako R„ i R<b>nezavisno dva dodatna supstituenta gde je atom vodonika ili ugljenika vezan za azot.
[0056] "Karbocikličan" označava prsten koji se sastoji od atoma ugljenika.
[0057] "Karbocikličan derivat ketona" označava karbocikličan derivat u kome prsten sadrži - CO- grupu.
[0058] "Karboni!" označava radikal -CO-. Navodi se da karbonil radikal može biti dodatno supstituisan sa različitim supstituentima da formira različite karbonil grupe uključujući kiseline, kisele halogenide, aldehide, amide, estre i ketone.
[0059] "Karboksi" označava radikal -CO<2>-. Navodi se da jedinjenja pronalaska koja sadrže karboksi grupe mogu obuhvatati njihove zaštićene derivate, tj., gde je kiseonik supstituisan sa zaštitnom grupom. Pogodne zaštitne grupe za karboksi grupe obuhvataju benzil, terc-butil i slično.
[0060] "Cijano" označava radikal -CN.
[0061] "Cikloalkil" označava nearomatičan, zasićeni ili đelimično nezasićeni, monocikličan, fuzionisani bicikličan ili premošćeni policiklični sistem prstena. C<x>cikloalkil i C<x->y cikloalkil se tipično koriste gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u sistemu prstena. Na primer,
[0062] C<3>-<10>cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, biciklo[2.2.2]oktil, adamantan-l-il, dekahidronaftil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2.2.1]hept-l-il i slično.
[0063] "Cikloalkilen" označava dvovalentni zasićeni ili đelimično nezasićeni, monocikličan ili policikličan sistem prstena. C<x>cikloalkilen i C<x>-y cikloalkilen se tipično koriste gde X i Y označavaju broj ugljenikovih atoma u sistemu prstena.
[0064] "Bolest" posebno obuhvata svako nezdravo stanje životinje ili njenog dela i obuhvata nezdravo stanje koje može biti izazvano, ili koje se javlja, medicinskom ili veterinarskom terapijom primenjenom na tu životinju, tj., "sporedni efekti" takve terapije.
[0065] "Fuzionisani prsten" kao što je ovde korišćen označava prsten koji je vezan za drugi prsten tako da formira jedinjenje koje ima bicikličnu strukturu gde su atomi prstena koji su zajednički za oba prstena direktno međusobno vezani. Neisključivi primeri uobičajenih fuzionisanih prstenova obuhvataju dekalin, naftalin, antracen, fenantren, indol, furan, benzofuran, hinolin i slično. Jedinjenja koja imaju fuzionisane sisteme prstena mogu biti zasićena, đelimično zasićena, karbociklična, heterociklična, aromatična, heteroaromatična i slično.
[0066] "Halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0067] "Halo-supstituisani alkil", kao izolovana grupa ili deo veće grupe, označava "alkil" supstituisan sa jednim ili više "halo" atoma, kao što su ovi termini definisani u ovoj prijavi. Halo-supstituisani alkil obuhvata haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i slično (npr. halo-supstituisani (C<i>_<3>)alkil obuhvata hlorometil, dihlorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, perfluoroetil, 2,2,2-trifluoro-l,l-dihloroetil i slično).
[0068] "Heteroatom" označava atom koji nije atom ugljenika. Posebni primeri heteroatoma obuhvataju, ali nisu ograničeni na azot, kiseonik i sumpor.
[0069] "Heteroatomska grupa" obuhvata grupu gde atom sa kojim je grupa vezana nije ugljenik. Primeri heteroatomskih grupa obuhvataju -N=, -NR<c>-, -N<+>(0")=, -O-, -S- ili -S(0)<2>-, gde je R<c>dodatni supstituent.
[0070] "Heterobicikloalkil" označava bicikloalkil, kao što je definisano u ovoj prijavi, uz uslov da su jedan ili više atoma unutar prstena heteroatomi. Na primer hetero(C<9>.<i2>)bicikloalkil kao što je korišćen u ovoj prijavi obuhvata, ali nije ograničen na, 3-aza-biciklo[4.1.0]hept-3-il, 2-aza-biciklo[3.1.0]heks-2-il, 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il i slično.
[0071] "Heterocikloalkilen" označava cikloalkilen, kao što je definisano u ovoj prijavi, uz uslov da su jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu zamenjeni heteroatomima,
[0072] "Heteroaril" označava cikličnu aromatičnu grupu koja ima pet ili šest atoma u prstenu, gde je najmanje jedan atom prstena heteroatom i preostali atomi prstena su ugljenici. Azotovi atomi mogu biti izborno kvaternizovani i atomi sumpora mogu biti izborno oksidovani. Heteroaril grupe prema ovom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničene na, one izvedene od furana, imidazola, izotiazola, izoksazola, oksadiazola, oksazola, 1,2,3-oksadiazola, pirazina, pirazola, piridazina, piridina, pirimidina, pirolina, tiazola, 1,3,4-tiadiazola, triazola i tetrazola, "Heteroaril" takođe obuhvata, ali nije ograničen na, biciklične ili triciklične prstenove, gde je heteroaril prsten fuzionisan sa jednim ili dva prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine aril prsten, cikloalkil prsten, cikloalkenil prsten, i drugi monocikličan heteroaril ili heterocikloalkil prsten. Ovi biciklični ili triciklični heteroarili obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one izvedene od sledećih: benzo[b]furan, benzo[b]tiofen, benzimidazol, imidazo[4,5-cjpiridin, hinazolin, tieno[2,3-c]piridin, tieno[3,2-b]piridin, tieno[2,3-b]piridin, indolizin, imidazo[l,2a]piridin, hinolin, izohinolin, ftalazin, hinoksalin, naftiridin, hinolizin, indol, izoindol, indazol, indolin, benzoksazol, benzopirazol, benzotiazol, imidazo[l,5-a]piridin, pirazolo[l,5-a]piridin, imidazo[l,2-a]pirimidin, imidazo[l,2-cjpirimidin, imidazo[l,5-ajpirimidin, imidazo[l,5-c]pirimidin, pirolo[2,3-b]piridin, pirolo[2,3-c]piridin, pirolo[3,2-cjpiridin, pirolo[3,2-b]piridin, pirolo[2,3-d]pirimidin, pirolo[3,2-d]pirimidin, pirolo[2,3-bjpirazin, pirazolo[l,5-a]piridin, pirolo[l,2-b]piridazin, pirolo[l,2-c]pirimidin, pirolo[l,2-ajpirimidin, pirolo[l,2-a]pirazin, triazo[l,5-a]piridin, pteridin, purin, karbazol, akridin, fenazin, fenotiazen, feoksazin, l,2-dihidropirolo[3,2,l-/z</>']indol, indolizin, piriđo[l,2-a]indol i 2(lII)-piridinon. Biciklični ili triciklični heteroaril prstenovi mogu biti vezani za ishodni molekul bilo preko same heteroaril grupe ili aril, cikloalkil, cikloalkenil ili heterocikloalkil grupe za koji je fuzionisan. Heteroaril grupe prema ovom pronalasku mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0073] "Heterobicikloaril" označava bicikloaril, kao što je definisano u ovoj prijavi, uz uslov da su jedan ili više atoma unutar prstena heteroatomi. Na primer, hetero(C<4>_<io>)bicikloaril kao što je korišćen u ovoj prijavi obuhvata, ali nije ograničen na, 2-amino-4-okso-3,4-dihidropteridin-6-il, tetrahidroizohinolinil i slično.
[0074] "Heterocikloalkil" označava cikloalkil, kao što je definiano u ovoj prijavi, uz uslov da su jedan ili više atom koji formiraju prsten heteroatomi izabrani, nezavisno od N, O ili S. Neisključivi primeri heterocikloalkil obuhvataju piperidil, 4-morfolil, 4-piperaziniI, pirolidinil, perhidropirolizinil, 1,4-diazaperhidroepinil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil i slično.
[0075] "Hidroksi" označava radikal -OH.
[0076] "Derivat iminoketona" označava derivat koji sadrži grupu -C(NR)-, gde R sadrži atom vodonika ili ugljenika vezan za azot.
[0077] "Izomeri" oznčavaju svako jedinjenje koje ima identičnu molekularnu formulu, ali koje se razlikuje po prirodi ili redosledu vezivanja njihovih atoma ili po rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru su označeni terminom "stereoizomeri." Stereoizomeri koji nisu međusobno odraz u ogledalu označeni su terminom "điastereomeri" i stereoizomeri koji se ponašaju kao odrazi u ogledalu ali se ne mogu preklopiti su označeni terminom "enantiomeri" ili nekad kao "optički izomeri." Ugljenikov atom vezan za četiri različita supstituenta označen je terminom "hiralni centar". Jedinjenje sa jednim hiralnim centrom ima dva enantiomerna oblika suprotne hiralnosti. Smeša dva enantiomerna oblika označena je terminom "racemska smeša". Jedinjenje koje ima više od jednog hiralnog centra ima 2"~ l enantiomernih parova, gde je n broj hiralnih centara. Jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra mogu postojati bilo kao pojedinačni diastereomer ili kao smeša diastereomera, označena terminom "diastereomerna smeša". Kada je prisutan jedan hiralni centar, stereoizomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom tog hiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na raspored u prostoru supstituenata vezanih za hiralni centar. Enantiomere karakteriše apsolutna konfiguracija njihovih hiralnih centara i opiana je pomoću R/S nomenklaturi koji su dali Cahn, Ingold i Prelog. Pravila za stereohemijsku nomenklaturu, postupci za određivanje stereohemije i odvajanje stereoizomera dobro su poznati u tehnici (npr., videti "Advanced Organic Chemistrv", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992).
[0078] "Nitro" označava radikal -NO<2>.
[0079] "Oksaalkil" označava alkil, kao što je definisano u prethodnom tekstu, osim gde su jedan ili više atoma kiseonika (-O-) postavljeni između atoma ugljenika alkil grupe. Na primer, (C<2>-<ć>)oksaalkil označava lanac koji sadrži između 2 i 6 ugljenika ijedan ili više atoma kiseonika postavljenih između atoma ugljenika.
[0080] "Oksoalkil" označava alkil, dodatno supstituisan sa karbonil grupom. Karbonil grupa može biti aldehid, keton, estar, amid, kiselina ili kiseli hlorid.
[0081] "Farmaceutski prihvatljiv" označava onaj koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i niti biološki ni na drugi način nepoželjna i obuhvata onu koja je prihvatljiva za veterinarsku primenu kao i za humanu farmaceutsku primenu.
[0082] "Farmaceutski prihvatljive soli" označava soli inhibitora prema predstavljenom pronalasku koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je definisano u prethodnom tekstu, i koje
[0083] poseduju željeno farmakološko dejstvo. Takve soli obuhvataju kisele adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, kapronska kiselina, enantna kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, famama kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzolsulfonska kiselina, p-hlorobenzolsulfonska kiselina, 2-naftalinsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-l-karbonska kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-l-karbonska kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarni butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidronaftalinkarbonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično.
[0084] Farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju bazne adicione soli koje mogu biti formirane kada su prisutni protoni kiseline sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze obuhvataju natrijumhidroksid, natrijumkarbonat, kalijumhidroksid, alurninijumhidroksid i kalcijumhidroksid. Prihvatljive organske baze obuhvataju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
[0085] "Prolek" označava jedinjenje koje sein vivomože metabolički prevesti u inhibitor prema predstavljenom pronalasku. Sam prolek može ili ne mora takođe imati inhibitorno dejstvo na DPP-IV. Na primer, inhibitor koji sadrži hidroksi grupu može biti primenjen kao estar koji se prevodi hidrolizomin vivou hidroksi jedinjenje. Pogodni estri koji mogu biti prevedeniin vivou hidroksi jedinjenja obuhvataju acetate, citrate, laktate, tartarate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, tumarate, maleate, metilen-bis-b-hidroksinaftoate, gentisate, izetionate, di-p-toluoiltartarate, metansulfonate, etansulfonate, benzolsulfonate, p-toluensulfonate, cikloheksilsulfamate, hinate, este aminokiselina i slično. Slično, inhibitor koji sadrži grupu amina može biti primenjen kao amid koji se prevodi hidrolizomin vivodo jedinjenja amina.
[0086] "Zaštićeni derivati" označavaju derivate inhibitora u kojima su reaktivno mesto ili mesta blokirani sa zaštitnim grupama. Zaštićeni derivati su korisni u pripremi inhibitora ili sami mogu biti aktivni kao inhibitori. Iscrpan spisak pogodnih zaštitnih grupa moguće je naći
[0087] u T.W. Greene, Protecting Grupas in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[0088] "Supstituisani ili nesupstituisani" označava da se data grupa može sastojati samo od vodonikovih supstituenata preko dostupnih valenci (nesupstituisan) ili može dodatno da sadrži jedan ili više ne-vodoničnih susptituenata preko dostupnih valenci (supstituisani) koji nisu na drugi način određeni imenom date grupe. Na primer, izopropil je primer etilen grupe koja je supstituisana sa -CH<3>. Uopšteno, ne-vodonični supstituent može biti bilo koji supstituent koji može biti vezan za atom date grupe koji je određen kao supstituisan. Primeri supstituenata obuhvataju, ali nisu ograničeni na, aldehid, aliciklične, alifatične, alkil, alkilen, alkiliden, amidne, amino, aminoalkil, aromatične, aril, bicikloalkil, bicikloaril, karbamoil, karbociklil, karboksil, karbonil grupe, cikloalkil, cikloalkilen, estarske, halo, heterobicikloalkil, heterocikloalkilen, heteroaril, heterobicikloaril, heterocikloalkil, okso, hidroksi, iminoketon, keton, nitro, oksaalkil i oksoalkil grupe, gde svaka od njih može biti izborno takođe supstituisana ili nesupstituisana.
[0089] "Sulfinil" označava radikal -SO-. Navodi se da sulfinil radikal može biti dodatno supstituisan sa različitim supstituentima da bi formirao različite sulfinil grupe uključujući sulfinske kiseline, sulfinamide, sulfinil eslre i sulfokside.
[0090] "Sulfonil" označava radikal -SO<2>-. Navodi se da sulfonil radikal može biti dodatno supstituisan sa različitim supstituentima tako da formira različite sulfonil grupe uključujući sulfonske kiseline, sulfonamide, sulfonat estre i sulfone.
[0091] "Terapeutski efikasna količina" označava količinu koja je, kada se primenjuje na životinju za lečenje bolesti, dovoljna da postigne takvo lečenje bolesti.
[0092] "Tiokarbonil" označava radikal -CS-. Navodi se da tiokarbonil radikal može biti dodatno supstituisan sa različitim supstituentima tako da formira različite tiokarbonil grupe uključujući tiokiseline, tioamide, tioestre i tioketone.
[0093] "Tretman" ili "lečenje" označava svaku primenu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku i obuhvata:
[0094] (1) prevenciju pojave bolesti kod životinje koja može biti sa predispozicijom na bolest, ali koja još uvek ne oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, (2) inhibiciju bolesti kod životinje koja oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju obolelih (tj., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), ili (3) ublažavanje bolesti kod životinje koja oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologu bolesti (tj., reverziju patologije i/ili simptomatologije).
[0095] U vezi sa svim ovde datim definicijama navodi se da bi definicije trebalo tumačiti kao otvorene u smislu da mogu biti uključeni dodatni supstituenti pored onih naznačenih. Stoga, C<i>alkil označava daje prisutan jedan atom ugljenika, ali ne označava koji su supstituenti na atomu ugljenika. Stoga, C<i>alkil sadrži metil (tj., -CH<3>) kao i -R<a>R<b>R<c>gde svaki R<a>, R<b>i R<c>mogu nezavisno biti vodonik ili bilo koji drugi supstituent gde atom vezan za ugljenik je heteroatom ili cijano. Stoga, CF<3>, CH<2>OH i CH<2>CN, na primer, su svi C<i>alkili.
[0096] DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0097] Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenja, kompozicije, komplete i proizvodne artikle koji mogu biti korišćeni za inhibiciju dipeptidil peptidaza IV (ovde označene kao DPP-IV).
[0098] DPP-IV (EC.3.4.14.5 takođe poznat kao DPP4, DP4, DAP-IV, adenozin deaminaza protein za obrazovanje kompleksa 2, adenozin deaminaza vezujući protein (ADAbp) ili CD26) je 766 ostatak, protein od 240 kDa koji je visoko specifična za membranu vezana ne-klasična serin aminodipeptidaza. DPP-IV ima serinski tip mehanizma proteazne aktivnosti, iseca dipeptide sa amino-terminusa peptida sa prolinom ili alaninom na pretposlednjem položaju. Pored toga, sporo oslobađanje dipeptida tipa X-Gly ili X-Ser objavljeno je za neke prirodne peptide. DPP-IV je konstitutivno eksprimiran na epitelnim i endotelnim ćelijama niza različitih tkiva (crevo, jetra, pluća, bubreg i placenta), i takođe je nađen u telesnim tečnostima. DPP-IV je takođe eksprimiran na T-limfocitima u cirkulaciji i pokazano je da je sinoniman sa antigenom ćelijske površine, CD-26. Forma divljeg tipa celog DPP-IV je opisana u GenBank Accession Number NM_001935 ("Dipeptidil peptidase IV (CD 26) gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 and Caco-2. Cloning of the complete human coding sequence and changes of dipeptidil peptidase IV mRNA levels during cell differentiation", Darmoul, D., Lacasa, M., Baricault, L., Marguet, D., Sapin, C, Trotot, P., Barbat, A. and Trugnan, G., J. Biol. Chem., 267 (7), 4824-4833,1992).
[0099] DPP-IV je član S9 familije serinskih proteaza, naročito S9B familije. Drugi članovi S9 familije obuhvataju, ali nisu ograničeni na: Podfamiliia S9A: Dipeptidil-peptidaza; oligopeptidaza B ( EC 3. 4. 21. 83): oligopeptidaza B; prolil oligopeptidaza ( EC 3. 4. 21. 26): Podfamiliia S9B: Dipeptidil aminopeptidaza A; dipeptidil aminopeptidaza B dipeptidil-peptidaza IV ( EC 3. 4. 14. 5): dipeptidil-peptidaza V alfa podjedinica proteina aktivacije fibroblasta; sepraza
[0100] Podfamiliia S9C: Acilaminoacil-peptidaza ( EC 3. 4. 19. 1)
[0101] Navodi se da jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu takođe da poseduju inhibitornu aktivnost za druge članove S9 familije i tako se mogu koristiti za bolesti povezane sa ovim drugim članovima familije.
[0102] 1. KRISTALNA STRUKTURA DPP-IV
[0103] Syrrx, Inc. (San Diego, California) nedavno su objasnili kristalnu strukturu DPP-IV. Poznavanje kristalne strukture je korišćeno kao vodič za konstrukciju ovde datih inhibitora
[0104] DPP-IV.
[0105] Slika 1 ilustruje ribon dijagram strukture DPP-IV, sa istaknutim elementima sekundarne strukture proteina. DPP-IV je molekul cilindričnog oblika sa približnom visinom od 70 A i prečnikom od 60 A. Katalitička trijada DPP-IV (Ser642, Asp720 i His752) je ilustrovana u centru slike preko modela „kuglice i štapića". Ova trijada aminokiselina se nalazi u domenu peptidaze ili katalitičkom domenu DPP-N. Katalitički domen je kovalentno vezan za P-propeler domen. Katalitički domen DPP-IV obuhvata ostatke 1-67 i 511-778. katalitički domen DPP-IV usvaja karakterističan a/p nabor hidrolaze. Jezgro ovog domena sadrži 8-lančanup-ploču sa svim lancima paralelnim osim jednog, ct-ploča je značajno savijena i okružena obostrano, sa tri ct-heliksa na jednoj strani i pet a-heliksa na drugoj strani. Topologija P-lanaca je 1, 2, -lx, 2x i (lx) (J. S. Richardson: The anatomv and taxonomy of protein structure; (1981) Adv. Protein Chem. 269, 15076-15084.). Identifikovan je određen broj ostataka koji doprinose obliku i naelektrisanju aktivnog mesta. Poznavanje ovih ostataka je značajn doprinos konstrukciji DPP-IV inhibitora prema predstavljenom pronalasku.
[0106] 2. INHIBITORI DPP-IV
[0107] U jednoj varijanti, inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku obuhvataju jedinjenja koja sadrže:
[0108] gde
[0109] MCR<4>;
[0110] R<2>je vodonik ili je izabran iz grupe koju čine (C<i>-<i>o)alkil, (C<3>-<i2>)cikloalkil, (C<3>. i2)cikloalkil(Ci.5)alkil, hetero(C3-u)cikloalkil(Ci.5)alkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>.<io>)alkil, heteroaril(C<i>.<5>)alkil, (C<9>.<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>-<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>. i2)bicikloaril(Ci.5)alkil, karbonil(C<i>-<3>)alkil, tiokarbonil(C<i>-<3>)alkil, sulfonil (C<i>„<3>)alkil, sulfinil (Cl-3)alkil, imino (C<]>.<3>)alkil, amino, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana;
[0111] R<3>sadrži formulu
[0112]
[0113] gde su svako R<io>i R<n>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C<i>-io)alkil, amino, (C<i>-<io>)alkil, (C<3>-i<2>)cikloalkil, hetero(C<3>-i<2>)cikloalkil, aril(C<i>-io)alkil, heteroaril(C<i>-<5>)alkil, (Cci-njbicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<t>-<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, gde je svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana, ili R<io>i Ri 1 su uzeti zajedno tako da formiraju 4, 5, 6 ili 7 člani prsten, gde je svaki od njih supstituisan ili nesupstituisan;
[0114] R4 je vodonik ili je izabran iz grupe koju čine halo, perhalo(C(.<io>)alkil, amino, cijano, tio, (C<i>.<io>)alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>-<3>)alkil, sulfonil (C<[>.<3>)alkil, sulfinil (C<i>.<3>)alkil, imino (C<i>.<3>)alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana; i
[0115] -L-X uzeto zajedno je izabrano iz grupe koju čine -(CH<2>)-(2-cijano)fenil;<~>(CH<2>)-(3-cijano)fenil; -(CH<2>)-(2-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(2-alkenil)fenil; -
[0116] (CH<2>)-(3-alkenil)fenil; -(CH<2>)-(2-alkinil)fenil; -(CH<2>)-(3-alkinil)fenil; -(CH<2>)-(2-metoksi)fenil; -(CH<2>)-(3-metoksi)fenil; -(CH<2>)-(2-nitro)fenil; -(CH<2>)-(3-nitro)fenil; -(CH<2>)-(2-
[0117] karboksi)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksi)fenil; -(CH<2>)-(2-karboksamido)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksamido)fenil; -(CH<2>)-(2-sulfonamido)fenil; -(CH<2>)-(3-sulfonamido)fenil; -(CH<2>)-(2-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(3-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(2-aminometil)fenil; -(CH<2>)-(3-aminometil)fenil; -(CH<2>)-(2-hidroksimetil)fenil; -(CH<2>)-(3-bidroksimetil)fenil; -(CH<2>)-(2-fenil)fenil; -(CH<2>)-(3-fenil)fenil; -(CH<2>)-(2-halo)fenil; -(CH<2>)-(3-halo)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-CONH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH(C<i>.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-CONH(C<i>.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(2-C0<2>(C<i>-<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-C0<2>(C<1>.<7>)alkil)fenil; -
[0118] (CH<2>)-(2-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-(C<3>.
[0119] <7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>.<7>)cikIoalkil)fenil; -(CH<2>)-(3-(C<3>.<7>)cikloalkiI)fenil; -(CH<2>)-(2-aril)fenil; -(CH<2>)-(3-aril)fenil; -(CH<2>)-(2-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-(3-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-2-bromo-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dihloro fenil; -(CH<2>)-2,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dibromo fenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5,6-tetrafluorofenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5,6-trifluoro fenil; -
[0120] (CH<2>)-2-cijano-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-(2-heterocikloalkil)fenil; i -(CH<2>)-(3-heterocikloalkil)fenil, svaki supstituisan ili nesupstituisan.
[0121] Supstituent L;
[0122] -L-X uzeto zajedno je izabrano iz grupe koju čine -(CH<2>)-(2-cijano)fenil; -(CH<2>)-(3-cijano)fenil; -(CH<2>)-(2-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(2-alkenil)fenil; -
[0123] (CH<2>)-(3-alkenil)fenil; -(CH<2>)-(2-alkinil)fenil; -(CH2)-(3-alkiml)fenil; -(CH<2>)-(2-metoksi)fenil; -(CH<2>)-(3-metoksi)fenil; -(CH<2>)-(2-nitro)fenil; -(CH<2>)-(3-nitro)fenil; -(CH<2>)-(2-karboksi)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksi)fenil; -(CH<2>)-(2-karboksamido)feniI; -(CH<2>)-(3-karboksamido)fenil; -(CH<2>)-(2-sulfonamido)fenil; -(CH<2>)-(3-sulfonamido)fenil; -(CH<2>)-(2-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(3-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(2-aminometil)fenil; -(CH<2>)-(3-aminometil)fenil; -(CH<2>)-(2-hidroksimetil)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksimetiI)fenil; -(CH<2>)-(2-fenil)fenil; -(CH<2>)-(3-fenil)fenil; -(CH<2>)-(2-halo)fenil; -(CH<2>)-(3-halo)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-CONH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH(C<U7>)alkil)fcnil; -(CH<2>)-(3-CONH(C,.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(2-C0<2>(C<i>.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-C0<2>(C<i>-<7>)aIkil)fenil; -
[0124] (CH<2>)-(2-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-(C<3>.
[0125] <7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>.<7>)cikloalkil)fenil; -(CH<2>)-(3-(C<3>.<7>)cikloalkil)fenil; -(CH<2>)-(2-aril)fenil; -(CH<2>)-(3-aril)fenil; -(CH<2>)-(2-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-(3-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-2-bromo-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-5-fluoro fenil; -(CH<2>)- 2,5-dihloro fenil; -(CH<2>)-2<!>5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dibromo fenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5,6-tetrafluorofenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5,6-trifluoro fenil; -
[0126] (CH<2>)-2-cijano-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-(2-heterocikloalkil)fenil; i -(CH<2>)-(3-heterocikloalkil)fenil, svaki supstituisan ili nesupstituisan.
[0127] Supstituent Ra:
[0128] Predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde R<3>sadrži formulu
[0129]
gde su svako R<io>i Rn nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C<i>-<io>)alkil, amino, (C<i>.)<0>)alkil, (C<3>.<12>)cikloalkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>.<i0>)alkil, heteroaril (C<i>.<5>)alkil, (C<9>.<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>-<i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>-<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, gde je svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana, ili R<io>i Rn su uzeti zajedno tako da formiraju 4, 5,6 ili 7 člani prsten, gde je svaki supstituisan ili nesupstituisan. Prema sledećoj varijanti svakog od gore navedenih oblika i varijanti, R<3>je supstituisan ili nesupstituisan 3, 4, 5, 6 ili 7 člani prsten ili R<3>je supstituisan ili nesupstituisan 4, 5, 6 ili 7 člani heterocikloalkil. U sledećoj varijanti gore navedeni R<3>je supstituisan ili nesupstituisan heteroaril. U jednoj posebnoj varijanti gore navedenih oblika i varijanti, R3 je izabran iz grupe koju čine
[0130] gde je p jednako 0-12 i svakoRgje nezavisno izabrano iz grupe koju Čine halo, perhalo(C<i>.<io>)alkil, CF<3>, cijano, nitro, hidroksi, alkil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkil sulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteoariloksi, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, alkoksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana.
[0131] Prema bilo kom od gore navedenih varijanti i oblika, inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku mogu da sadrže jedinjenja gde je R<3>supstituisan ili nesupstituisan heteroaril izabran iz grupe koju čine furan, tiofen, pirol, pirazol, triazol, izoksazol, oksazol, tiazol, izotiazol, oksadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin, benzofuran, izobenzofuran, benzotiofen, izobenzotiofen, imidazol, benzimidazol, indol, izoindol, hinolin, izohinolin, cinolin, hinazolin, naftiridin, piridopiridin, hinoksalin, ftalazin i benzotiazol, gde je svaki od njih supstituisan ili nesupstituisan.
[0132] Prema bilo kom od gore navedenih oblika i varijanti, R<3>može takođe biti supstituisan tako da R<3>sadrži supstituent izabran iz grupe koju čine primarni, sekundarni i tercijarni amin, heterocikloalkil koji sadrži atom azota u prstenu i heteroaril koji sadrži azotov atom u prstenu. U posebnim varijantama prema predstavljenom pronalasku, R<3>sadrži bazni azotov atom koji je sposoban da interaguje sa bočnim lancem karbonske kiseline ostatka aktivnog mesta proteina. U jednoj varijanti, bazni azot iz R<3>je odvojen od atoma u prstenu za koji je R<3>vezan sa između 1-5 atoma. U sledećoj varijanti, bazni atom azota je atom azota u prstenu heterocikloalkila ili heteroarila.
[0133] U vezi sa posebnom varijantom, najmanje jedan Rg sadrži bazni atom azota koji je sposoban da interaguje sa bočnim lancem karbonske kiseline ostatka aktivnog mesta proteina. U sledećoj posebnoj varijanti, bazni atom azota formira deo primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina. U sledećoj varijanti gore navedenih jedinjenja, bazni atom azota je atom azota u prstenu heterocikloalkila koji sadrži atom azota u prstenu ili heteroaril koji sadrži atom azota u prstenu.
[0134] U jednoj varijanti svakog od oblika prema predstavljenom pronalasku, najmanje jedan R<«>je primarni, sekundarni ili tercijerni amin. U sledećoj varijaciji, najmanje jedan R<$>je supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil koji sadrži atom azota u prstenu ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril koji sadrži atom azota u prstenu. U sledećoj posebnoj varijanti, najmanje jedan Rg je izabran iz grupe koju čine -NH<2>-, -NH(C<i>_<5>alkil), - N(Ci.<5>alkil)<2>, piperazin, imidazol i piridin.
[0135] Prema svakom od gore navedenih oblika i varijanti, R3 je izabran iz grupe koju čine 3-amino-piperidinil-l-il, 3-aminometil-pirolidin-l-il, 3-aminoazetidin-l-il, 3-amino-3-metilpiperidin-1 —II, 3-aminociklopent-l-il, 3-aminometilciklopent-l-il, 3-aminometilcikloheks-l-il, 3-aminoheksahidroazepin-l-il, 3-amino-cikloheks-l-il, piperazin-1-il, homopiperazin-l-il, 3-amino-pirolidin-l-il, R-3-aminopiperidin-l-il, R-3-amino-3-metilpiperidin-l-il, 3-amino-cikloheks-l-il, 3-amino-ciklopent-l-il i 3-amino-pirolidin-l-il, gde je svaki izborno dodatno supstituisan.
[0136] Supstituent M:
[0137] U sledećoj posebnoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjnja u kojima M je CR<4>i gde je R<4>izabrano iz grupe koju čine
[0138] gde
[0139] AjeS,OiliNR<24>;
[0140] Bje CR23ili N;
[0141] R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, perhalo(C<i>-<io>)alkil, amino, tio, cijano, CF<3>, nitro, (Ci.<i>o)alkil, (C<3>-n)cikIoalkil, hetero(C<3>-i<2>)cikloalkil, aril(C<i>-<io>)alkil, heteroaril (C<i>-<s>)alkil, (C<sM2>)bicikloaril, hetero(C<8>-<i2>)bicikloaril, karbonil (C<j>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, imino grupa, karbonil grupa, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana; i
[0142] R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C<ui>o)alkil, amino, (C<i>-<io>)alkil, (C<3>.<i2>)cikloalkil, hetero(C<3>-<i2>)cikloalkil, aril(C<1>.<io>)alkil, heteroaril (C<i>-<s>)alkil, (C<9>.<i2>)bicikloaril, hetero(Cg-<i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, imino grupa, karbonil grupa, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana.
[0143] U sledećoj posebnoj varijanti, predstavljeni pronalzak obezbeđuje jedinjenja gde je M jednako CR<4>i gde je R<4>izabran iz grupe koju Čine
[0144]
gde je u jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i svako R)g je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, perhalo(C<i>-<io>)a!kil, CF<3>, (C<i>-<io>)alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, cijano, nitro, hidroksi, alkoksi, karbonil grupa, imin grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana. U sledećoj varijanti, obezbeđena su jedinjenja gde je M jednako CR<4>i gde je R<4>izabrano iz grupe koju čine
[0145] gde je s jednako 0, 1, 2 ili 3; i svako R<7>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, perhalo(C<i>-<io>)alkil, CF<3>, (C<i>-<io>)alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, cijano, nitro, hidroksi, alkoksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, od kojih je svaka supstituisana ili nesupstituisana.
[0146] SupstituentR<7>:
[0147] U posebnim varijantama gore navedenih oblika, obezbeđena su jedinjenja gde su dva R<?>uzeta zajedno tako da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten. U sledećoj posebnoj varijanti, dva R<7>su uzeti zajedno tako da formiraju supstituisani ili nesupstituisani premošćeni prsten.
[0148] SupstituentR<i>:
[0149] Prema svakom od gore navedenih oblika i varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<2>jednako supstituisani ili nesupstituisani (C<i>.<jo>)alkil. U sledećoj varijanti, R2 je supstituisani ili nesupstituisani (C<i>-<4>)alkil. U sledećoj varijanti, R2 je -Y-Z gde je Y linker koji obezbeđuje razdvojenost od 1, 2 ili 3 atoma između Z i prstena za koji je Y vezan, gde su atomi linkera koji obezbeđuju razdvajanje izabrani iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor; i Z je vodonik ili je izabran iz grupe koju čine (C<i>.<I0>)alkil, (C<3>.<i2>)cikloalkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>.<io>)alkil, heteroaril (d.<5>)alkil, (C<9>.<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C,.<3>)alkil, sulfonil (C<i>„<3>)alkil, sulfinil (C<i>.<3>)alkil, imino (C).<3>)alkil, amino, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkenil, alkinil, karbonil grupa, cijano, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana.
[0150] U sledećoj varianti, R2 je izabran iz grupe koju čine
[0151]
[0152] gde je A jednako s, O ili NR<24>; B je CR<23>ili N; R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, perhalo(C<i>-<io>)alkil, amino, tio, cijano, CF<3>, nitro, (C<j>.<i>o)alkil, (C<3>.i<2>)cikloalkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>-<io>)alkil, heteroaril (C<i>.<5>)alkil, (CV^bicikJoaril, hetero(C<8>.<i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<]>.<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, imino grupa, karbonil grupa, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana; i
[0153] R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C<i>-<io>)alkil, amino, (Ci.io)alkil, (C<3>-<i2>)cikloalkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>.<io>)alkil, heteroaril (C<i>-<5>)alkil, (C<9>-<i2>)bicikloaril, hetero(Cg_<i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>_<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>_<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, imino grupa, karbonil grupa, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana.
[0154] U sledećoj varijanti, R2 je izabran iz grupe koju čine
[0155]
[0156] gde je t jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i svako R<is>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, perhaIo(C<i>_<io>)aikil, CF<3>, (C<i>-<io>)alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, cijano, nitro, hidroksi, alkoksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, od kojih je svaka supstituisana ili nesupstituisana.
[0157] Posebni primeri inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na: 2-{6-[3-Amino-piperidm-l-il]-3-metiI-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0158] 2-{6-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-etil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0159] 2- {6-[3-Amino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0160] 2- {6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-5-hIoro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dibidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil}-benzonitril;
[0161] 6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-benzil)-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-pipeirdin-l-il]-l-(2-jođo-benzil)-lH-piirmidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-5-fluoro-benzil)-3-metil-l H-pirimidin-2,4-dion; 6- [3 - Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-hloro-5-fluoro-benzil)-3 -metil-1 H-pirimi din-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidm-1-il]-1-(2-Uoro 6-[3-Amino-piperidin-l-il]-l-(2-bromo-berizil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-dion; 2-{6-[Azepan-3(+/-)-ilarm^o]-3-metil-2,4-diokso-3,4-diriidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzomtril;
[0162] 2- {6-[3(+/-)-Amino-azepan- l-iI]-3 -metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril;
[0163] 2-[6-(2-Armno-etilanuno)-3-etil-2,4-diokso 2-{6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-(3-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil} -benzonitril;
[0164] 2-{6-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,4-d^okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril;
[0165] 2- {6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil} -benzonitril;
[0166] 2-[6-(3-Arnino-piperidin-l-il)-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil] -benzonitril;
[0167] 2-{6-[3-Ajnino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3-(4-pirazol-l-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -i<l>metil}-benzonitril;
[0168] 2- {6-[3-Amino-piperidin-l -il]-2,4-diokso-3-(3-pirol-l -il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil}-benzonitril;
[0169] 6-[3-Ajnino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-diWdro-2H-pirimidin-l-iImetil]-tiofen-3-karbonitril;
[0170] Metilestar 3-{4-f3-amino-piperidin-l-iI]-3-(2-cijano-benziI)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil) -benzoeve kiseline;
[0171] 3- {4-[3-<A>mino<->p
i<p>eridm-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoeva kiselina;
[0172] 6-[3-Amino-pipeirdin-1 -il]-1,3-bis-(2-bromo-5-fluoro-benzil)-1 H-pirimidin-2,4-dion; 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-5-h!oro-2,4-diokso-3 s4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil }-benzonitril;
[0173] 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-l-(2,5-đi-hloro-benzil>^^ 6-[3(R)-Amino-pipeirdin-1 -il]-1 -(2-hloro-3,6-fr/-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion;
[0174] (R)-2-((6-(3-amino-3-metilpiperidin-l-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il)metil)-4-fluorobenzonitril; i
[0175] 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-berizonitril.
[0176] Posebni primeri inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku dodatno obuhvataju: 2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0177] 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-3-etil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0178] 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-l -il]-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil }-benzonitril; 2-{6-[3(R)-Amino-piperim^-l-il]-5-Woro-3-meul-2,4-diokso-3,4-diWdro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril;
[0179] 6-[3(^)-Aniino<->p
i<p>erim<^>-l-il]-l-(2-bromo-benzil)-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-j odo-benzil)-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-5-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-hloro-5-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-l -il]-1 -(2-hloro-4-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion;
[0180] 2- { 6- [3 (R)-Amino-piperi din-1 -il] -3 -(3 -cij ano-benzi l)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - i lmeti 1}-benzonitri 1;
[0181] 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril;
[0182] 2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril;
[0183] 2-[6-(3-Amino-piperidm-l-il)-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetiI]-benzonitril
[0184] 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-2,4-diokso-3-(4-pirazol-l-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzonitril;
[0185] 2- {6-[3(R)-Amino-piperidm-U pirimidin-1 -ilmetil} -benzonitril;
[0186] 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-diWdro-2H-pirirnidin-l-ilmetil]-tiofen-3-karbonitril;
[0187] Metilestar 3-{4-[3(R)-amino-piperidin-l -il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil }-benzoeve kiseline;
[0188] 3- {4-[3(R)-Ammo-piperidin-l-i]]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-ilmetil}-benzoeva kiselina;
[0189] 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1,3-bis-(2-bromo-5-fluoro-benzil)-lH-pirimidin-2,4-dion; i 2-[6-(3(R)-Amino-piperidin-1 -il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil]-4-fluoro-benzonitril.
[0190] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjenja u obliku farmaceutski prihvatljive soli,
[0191] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjenja prisutna u smeši stereoizomera. U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao pojedinačan stereoizomer.
[0192] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje kao aktivni sastojak. U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazk obezbeđuje farmaceutske kompozicije gde je kompozicija čvrsta formulacija prilagođena za oralnu primenu. U sledećoj posebnoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju gde je kompozicija tableta. U sledećoj posebnoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju gde je kompozicija tečna formulacija prilagođena za oralnu primenu. U sledećoj posebnoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju gde je kompozicija tečna formulacija prilagođena za parenteralnu primenu.
[0193] U sledećoj posebnoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku gde je kompozicija prilagođena za primenu na način koji je izabran iz grupe koju čine oralna, parenteralna, intraperitonealna, intravenozna, intraarteriska, transdermalna, sublingvalna, intramuskulama, rektalna, transbukalna, intranazalna, lipozomalna, inhalacijom, vaginalna, intraokularna, lokalna (na primer preko katetera ili stenta), subkutana, intraadipozna, intraartikulama i intratekalna.
[0194] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži jedinjenje prema predstavljenom pronalasku i uputstva koja sadrže jedan ili više oblika informacija izabranih iz grupe koju čine naznaka bolesti za koju se jedinjenje primenjuje, informacije o skladištenju jedinjenja, informacije o doziranju i uputstva vezana za to kako primeniti jedinjenje. U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži jedinjenje u obliku višestruke doze.
[0195] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje proizvodni artikl koji sarži jedinjenje prema predstavljenom pronalasku, i materijale za pakovanje. U sledećoj varijanti, materijal za pakovanje sadrži kontejner za smeštanje jedinjenja. U sledećoj varijanti, pronalazak obezbeđuje proizvodni artikl gde kontejner sadrži etiketu koja pokazuje jedan ili više članova grupe koja se sastoji od bolesti za koje se jedinjenje primenjuje, informacija o skladištenju, informacija o doziranju i/ili uputstava vezanih za to kako primeniti kompoziciju.
[0196] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje proizvodni artikl gde proizvodni artikl sadrži jedinjenje u obliku višestruke doze.
[0197] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje terapeutski postupak koji sadrži: primenu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku na subjekta.
[0198] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku.
[0199] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti gde je bolest dijabetes tip I ili tip II.
[0200] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje autoimunih poremećaja kao što su, ali bez ograničenja, reumatoidni artritis, psorijaza i multipla skleroza kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku.
[0201] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje kancera gde je kancer koji se leči kolorektalni kancer, kancer prostate, dojke, tiroidne žlezde, kože, pluća ili glave i vrata.
[0202] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje stanja koje karakteriše nedovoljna aktivacija ili koncentracija Iimfocita ili hematopoetskih ćelija kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku.
[0203] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje HIV infekcije kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku.
[0204] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje stanja koje karakterišu simptomi imunodeficijencije kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku.
[0205] U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju pirimidin-diona formule:
[0206] gde
[0207] MjeCR<4>;
[0208] R.2 je vodonik ili izabran iz grupe koju čine (Cuio)alkil, (C<3>.<i2>)cikloalkil, (C<3>-<]2>)cikloalkil(C<i>.<s>)alkil, hetero(C<3>-<i2>)cikloalkil(C<i>.<5>)alkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>-<io>)alkil, heteroaril(C<i>.<s>)alkil, (C<9>.<n>)bicikIoaril, hetero(C<4>-<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicikloaril(C<]>.<5>)alkil, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (Ci-3)alkil, sulfonil (C<i>.<3>)alkil, sulfinil (C|-<3>)alkil, imino (C<i>-<3>)alkil, amino, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana;
[0209] R<3>sadrži formulu
[0210]
[0211] gde su svako R<io>i R<n>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C<i>.<io>)alkiI, amino, (C<1>.<io>)aIkil, (C<3>-<i2>)cikloalkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>.<i0>)alkil, heteroaril(C<i>.<5>)alkil, (C<9>.<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicikloaril, karbonil (C|.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i-3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, gde je svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana, ili R<!0>i R<n>su uzeti zajedno tako da formiraju 4, 5, 6 ili 7 člani prsten, gde je svaki od njih supstituisan ili nesupstituisan;
[0212] R<t>je vodonik ili je izabran iz grupe koju čine halo, perhalo(C<i>-<io>)alkil, amino, cijano, tio, (C<i-io>)alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, sulfonil (C<]>.<3>)alkil, sulfinil (d^alkil, imino (C<i>.<3>)alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana; i
[0213] -L-X uzeto zajedno je izabrano iz grupe koju čine -(CH<2>)-(2-cijano)fenil; -(CH<2>)-(3-cijano)fenil; -(CH<2>)-(2-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(2-alkenil)fenil; -
[0214] (CH<2>)-(3-alkeniI)fenil; -(CH2M2-dkinil)fenil; -(CH<2>)-(3-alkirul)fenil; -(CH<2>)-(2-metoksi)fenil; -(CH<2>)-(3-metoksi)fenil; -(CH<2>)-(2-nitro)fenil; -(CH<2>)-(3-nitro)fenil; -(CH<2>)-(2-karboksi)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksi)fenil; -(CH<2>)-(2-karboksamido)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksamido)fenil; -(CH2)-(2-sidfonamido)fenil; -(CH<2>)-(3-sulfonamiđo)fenil; -(CH<2>)-(2-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(3-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(2-aminometii)fenil; -(CH<2>)-(3-aminometil)fenil; -(CH<2>>(2-hidroksimetil)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksimetil)fenil; -(CH<2>)-(2-fenil)fenil; -(CH<2>)-(3-fenil)fenil; -(CH<2>)-(2-halo)fenil; -(CH<2>)-(3-halo)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-CONH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH(C,.<7>)aIkil)fenil; -(CH<2>)-(3-CONH(C,.7)aIkil)fenil; -(CH<2>)-(2-C0<2>(C,.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-C0<2>(C,.<7>)alkil)fenil; -
[0215] (CH<2>)-(2-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>.<7>)aIkil)feniI; -(CH<2>)-(3-(C<3>.
[0216] <7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>-<7>)cikloalkil)fenil; -(CH<2>)-(3-(C<3>.<7>)cikloalkil)fenil; -(CH<2>)-(2-aril)fenil; -(CH<2>)-(3-aril)fenil; -(CH<2>)-(2-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-(3-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-2-bromo-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dihJoro fenil; -(CH<2>)-2,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dibromo fenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5-đifluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5,6-tetrafluorofenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5,6-trifluoro fenil; -
[0217] (CH<2>)-2-cijano-3,5-difluoro fenil; -(C^j^-cijano-S.S.ć-trifluoro fenil; -<CH<2>)-(2-heterocikloalkiljfenil; i -(CH<2>)-(3-heterocikloalkil)fenil, svaki supstituisan ili nesupstituisan;
[0218] pri čemu taj postupak sadrži sledeće korake:
[0219] (i) dovođenje u dodir jedinjenja formule A
[0220]
gde je Hal jednako halogen; sa jedinjenjem formule B
gde je LG odlazeća grupa; i LX je definisano u prethodnom tekstu; pod uslovima koji su dovoljni da proizvedu jedinjenje formule C
(ii) dovođenje u dodir jedinjenja formule C sa jedinjenjem formuleD
gde je LG' odlazeća grupa; pod uslovima koji su dovoljni da proizvedu jedinjenje formule E;
gde je R.<2>izabrano iz grupe koju čine (C<i>-<i>o)alkil, (C<3>-<i2>)cikloalkil, (C<3>-<i2>)cikloalkil(C<i>.<5>)alkil, hetero(C3.i2)cikloalkil(C[.5)alkiI, hetero(C<3>-<i2>)cikloalkiI, alil(C<i>-<io>)alkil, heteroaril(C<i>.<5>)alkil, (C<9>-<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>-<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>-<i2>)bicikloaril(C<i>.<5>)alkil, karbonil (C<i>-<3>)alkil, tiokarbonil (C<[>.<3>)alkil, sulfonil (C<i>.<3>)alkil, sulfinil (C<t>.<3>)alkil, imino (C<i>-<3>)alkil, amino, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana; i (iii) dovođenje u dodir jedinjenja formule E sa jedinjenjem formule R<3>-H pod uslovima koji su dovoljni da proizvedu pirimidin-dion.
[0221] U jednoj varijanti pirimidin-dionski proizvod je dalje preveden do kisele adicione soli. U posebnim varijantama, kisela adiciona so je izabrana iz grupe koju čine acetat, citrat, hidrohlorid, L-laktat, sukcinat, sulfat, p-toluensulfonat, benzolsulfonat, benzoat, metansulfonat, naftilen-2-sulfonat, propionat, p-toluensulfonat, hidrobromat, hidrojodat, R-mandelat i L-tartarat.
[0222] U sledećoj varijanti svake od gore navedenih varijanti i oblika, Hal je izabran iz grupe koju čine Br, Cl i F ujedinjenju formule A.
[0223] U sledećoj varijanti svakog od gore navedenih oblika i varijanti, odlazeća grupa LG je izabrana iz grupe koju čine Br, Cl i I.
[0224] U sledećoj varijanti svake od gore navedenih oblika i varijanti, korak (ii) dalje sadrži dodavanje baze. U posebnim varijantama, baza je kalijumkarbonat.
[0225] U sledećoj varijanti svakog od gore navedenih oblika i varijanti, proizvod E je dalje prečišćen pre njegovog podvrgavanja koraku (iii). U naročitoj varijanti, prečišćavanje proizvoda E je izvedeno isparavanjem rastvaračem i/ili hromatografijom.
[0226] U sledećoj varijanti svakog od gore naveenih oblika i varijanti, R<3>-H je sekundarni amin ili amin hiđrohlorid. U naročitoj varijanti, R3-H je izabran iz grupe koju čine
[0227]
[0228] gde je p jednako 0-12 i svako Rg je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, perhalo(C<i>.<io>)alkil, CF<3>, cijano, nitro, hidroksi, alkil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi, arilalk.il, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, alkoksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana, ili mono- ili di-hidrohloridna so.
[0229] U sledećoj varijanti svakog od gore navedenih oblika i varijanti, korak iii) dalje sadrži prečišćavanje proizvoda ispiranjem proizvoda sa jednim ili više organskih rastvarača ili smešama rastvarača i/ili hromatografijom na koloni.
[0230] U sledećoj varijanti, M je CH i R<3>je izabrano iz grupe koju čine 3-amino-piperidinil-l-il, 3-aminometil-pirolidin-l-il, 3-aminoazetidin-l-il, 3-amino-3-metilpiperidin-l-il, 3-aminociklopent-l-il, 3-aminometiIcikIopent-l-il, 3-aminometilcikloheks-l-il, 3-aminoheksahidroazepin-l-il, 3-amino-cikloheks-l-il, piperazin-1 -il, homopiperazin-l-il, 3-amino-pirolidin-l-il, R-3-aminopiperidin-l-il, R-3-amino-3-metiIpiperidin-l-il, 3-amino-cikloheks-l-il, 3-amino-ciklopent-l-il i 3-amino-pirolidin-l-il, gde je svaki supstituisan ili nesupstituisan.
[0231] U sledećoj varijanti, M je CH i R2 je supstituisani ili nesupstituisani (C<i>-<io>)alkil.
[0232] U sledećoj od njegovih varijanti, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju pirimidin-diona formule
[0233] koji sadrži:
[0234] (i) mešanje 6-hloro-lH-pirimidin-2,4-diona sa arit halogenidom formule
gde je Hal jednako Br, Cl ili I, pod uslovima koji su dovoljni da proizvedu jedinjenje formule
(ii) alkilaciju gore navedeno proizvoda sa metil halogenidom pod uslovima koji su dovoljni da formiraju jedinjenje formule
[0235] i
[0236] (iii) kondenzaciju gore navedenog proizvoda sa jedinjenjem formule
[0237]
[0238] U jednoj varijanti gore navedene varijante, postupak za proizvodnju pirimidin-diona dalje sadrži formiranje kisele adicione soli. U jednoj posebnoj varijanti, kisela adiciona so je benzoat so.
[0239] U sledećoj varijanti svakog od gore navedenih oblika i varijanti, pirimidin-dion je izabran iz grupe koju čine: 2- {6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-metil-2,4-điokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-edl-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 2-{6-[3-Arnino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3-Arruno-pipeirdin-l-il]-5-hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-diMdro-2H-pirimidm-l-ilmetilj-benzonitril; 6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-brorno-benzil)-l H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-pipeirdin-l-il]-l-(2-jodo-benzil)-lH-piirmidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-pipeirdin-l -il]-1 -(2-bromo-5-fIuoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Arm^o-pirjeridin-l-il]-l-(2-hloro-5-flu^ 6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-hloro-4-fluoro-benzil)-3-metiI-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-benzil)-3~rnetil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 2-{6-[Azepan-3(+/-)-ilamino]-3-metil-2,4-diokscH3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3(+/-)-Amino-azepan-l-il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pMrm^in-l-ilmetil}-benzonitril; 2-[6-(2-Aniino-eti<l>ammo)-3-etiI-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-benzonitril; 2- {6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-(3-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil} -benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetiI}-benzonitril; 2-{6-[3-Ammo-piperidin-l-il]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil }-benzonitril; 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-(lH-benzoimidazoI-2-ilmetil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil]-benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-2,4-diokso-3-(4-pirazol-l -il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitril; 2- {6-[3-Arnino-piperidin-l -il]-2,4-diokso-3-(3-pirol-1 -il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 6-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2>6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -tiofen-3 -karbonitril; Metilestar 3- {4-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-(2-cijano-benziI)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzoeve kiseline; 3.{4-[3_Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6^dihidro-2H-piri ilmetil }-benzoeva kiselina;
[0240] 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-5-cMoro-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0241] 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-l-(2,5-di-hloro-benzil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-l-(2-hloro-3,6-di-fluoro-benzil)-3-metil-lH-piirmidin-2,4-dion;
[0242] (R)-2-((6-(3-amino-3-metilpiperidin-l-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il)metil)-4-fluorobenzonitril; i
[0243] 6-[3-Amino-piperidm-l-il]-l,3-bis-(2-bromo-5-fluoro-benzil)-lH-pirimidin-2,4-dion.
[0244] U sledećoj varijanti svakod od gore navedenih oblika i varijanti, pirimidin-dion je izabran iz grupe koju čine: 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirirnidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0245] 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-3-etil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0246] 2- {6-[3(R)- Amino-piperidin-1 -il]-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzonitril; 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-5-hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril;
[0247] 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-l-(2-bromo-benzi])-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-jodo-benzil)-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-l -il]-1 -(2-bromo-5-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Aniino-piperidin-l-il]-l-(2-hloro-5-fluoro-benzil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-l-(2-hIoro-4-fluoro-benziI)-3-metiI-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion;
[0248] 2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -iI]-3-(3-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l - ilmetil} -benzonitril;
[0249] 2-{6-[3(R)- Amino-piperidin-1 -il]-3-(2-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril;
[0250] 2-{6-[3(R)-Arnino-pipeirdin-l-il]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril;
[0251] 2- {6-[3(R)-Amino-pipeirdin-1 -il]-2,4-diokso-3 -(4-pirazol-1 -il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzonitril;
[0252] 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3-(3-pirol-l-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril;
[0253] 6-[3(R)-Aniino-piperidm-l-il]-3-(2-cijano-benziI)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-piriniidin-l-iImetil]-tiofen-3-karbonitril;
[0254] Metilestar 3-{4-[3(R)-Amino-piperiđin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzoeve kiseline;
[0255] 3- {4-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil}-benzoeva kiselina; i
[0256] 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-l,3-bis-(2-bromo-5-fluoro-benzil)-lH-pirimidin-2,4-dion.
[0257] U sledećoj varijanti svakog od gore navedenih oblika i varijanti, pirimidin-dion je prisutan kao smeša stereoizomera. U sledećoj varijanti, pirimidin-dion sadrži pojedinačni stereoizomer.
[0258] U vezi sa svim oblicima, i svim daljim oblicima, varijantama ili pojedinačnim jedinjenjima koji su ovde opisani ili za koje se ovde traži zaštita, navodi se da bi svi takvi oblici, varijante i/ili pojedinačna jedinjenja trebalo da obuhvataju sve oblike farmaceutski prihvatljive soli bilo u obliku pojedinačnog stereoizomera ili smeše stereoizomera osim ukoliko nije posebno naznačeno drugačije. Slično, kada su jedan ili više potencijalno hiralnih centara prisutni u bilo kojoj od oblika, varijanti i/ili pojedinačnih jedinjenja koji su ovde određeni ili za koje se ovde traži zaštita, oba moguća hiralna centra bi trebalo da budu obuhvaćena, osim ukoliko nije određeno drugačije.
[0259] A. Soli, hidrati i prolekovi inhibitora DPP-IV
[0260] Trebalo bi razumeti da jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu biti prisutna i izborno primenjena u obliku soli, hidrata i prolekova koji su prevedeniin vivou jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Na primer, u okviru obima predstavljenog pronalaska je prevesti jedinjenja prema predstavljenom pronalasku u i upotrebiti ih u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli izvedenih od različitih organskih i neorganskih kiselina i baza u skladu sa postupcima koji su dobro poznati u tehnici.
[0261] Kada jedinjenja prema predstavljenom pronalasku poseduju oblik slobodne baze, jedinjenja mogu biti pripremljena kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so reakcijom jedinjenja u obliku slobodne baze sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom, npr., halogenovodonici kao što su hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik; druge mineralne kiseline i njihovim odgovarajućim solima kao što su sulfat, nitrat, fosfat, itd.; i alkil i monoarilsulfonati kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzolsulfonat; i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli kao što su acetat, tartarat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat i askorbat. Dodatne kisele adicione soli prema predstavljenom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničene na: adipat, alginat, arginat, aspartat, bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, fumarat, galakterat (od sluzne kiseline), galakturonat, glukoheptaoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izo-butirat, laktat, laktobionat, malat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalinsulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat i ftalat. Potrebno je razumeti da će se oblici slobodne bze tipično razlikovati od njihovih odgovarajućih oblika soli donekle po fizičkim osobinama kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače soli su ekvivalentne njihovim odgovarajućim oblicima slobodne baze u svrhe predstavljenog pronalaska.
[0262] Kada jedinjenja prema predstavljenom pronalasku poseduju oblik slobodne kiseline, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so može biti pripremljena reakcijom jedinjenja u obliku slobodne kiseline sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom. Primeri takvih baza su hidroksidi alkalnih metala uključujući hiđrokside kalijuma, natrijuma i litijuma; hidroksidi zemnoalkalnih metala kao što su hidroksidi barijuma i kalcijuma; alkoksidi alkalnih metala, npr. kalijum etanolat i natrijum propanolat; i različite organske baze kao što su amonijum hidroksid, piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Takođe su obuhvaćene soli aluminijuma i jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Dodatne bazne soli prema predstavljenom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničene na: soli bakra, gvožđa (III), gvožđa (II), litijuma, magnezijuma, mangana (III), mangana (II), kalijuma, natrijuma i cinka. Organske bazne soli obuhvataju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, npr., arginin, betain, kafein, hloroprokain, holin, N,N'-dibenziletilendiamin (benzatin), dicikloheksilarnin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izo-propilamin, lidokain, lizin, meglumin, N-metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smola, prokain, purini, teobromin, trietanolamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i tris-(hidroksimetil)-metiIamin (trometamin). Trebalo bi da bude jasno da će se oblici slobodne kiseline tipično razlikovati od njihovih dotičnih oblika soli donekle po fiziološkim osobinama kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače soli su ekvivalentne njihovim dotičnim oblicima slobodne kiseline u svrhe predstavljenog pronalaska.
[0263] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku koja sadrže bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovana sa takvim sredstvima kao što su (CM)alkil halogenidi, npr., metil, etil, izopropil i terc-butil hloridi, bromidi i jodidi; di (C<i^>)alkil sulfati, npr., dimetil, dietil i diamil sulfati; (C<io>-<is>)alkil halogenidi, npr., decil, dodecil, lauril, miristil i steari] hloridi, bromidi i jodidi; i aril (C<j>.<4>)alkil halogenidi, npr., benzil hlorid i fenetil bromid. Takve soli omogućavaju pripremu kako jedinjenja rastvorljivih u vodi tako i jedinjenja rastvorljivih u ulju prema predstavljenom pronalasku.
[0264] jV-oksidi jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, N-oksidi mogu biti pripremljeni tretmanom neoksidovanog oblika jedinjenja sa oksidujućim sredstvom (npr., trifluoropersirćetnom kiselinom, permaleinskom kiselinom, perbenzoevom kiselinom, persirćetnom kiselinom, meta-hloroperoksibenzoevom kiselinom ili slično) u pogodnom inertnom organskom rastvaraču (npr., halogenisani ugljovodonik kao što je dihlorometan) na približno 0°C. Alternativno, N-oksidi jedinjenja mogu biti pripremljeni od N-oksida odgovarajućeg početnog materijala.
[0265] Prolekovi derivati jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljeni modifikacijom supstituenata jedinjenja prema predstvaljenom pronalasku koji su zatim prevedemin vivodo različitog supstituenta. Navodi se da u mnogim slučajevima prolekovi sami po sebi takođe spadaju unutar oblima opsega jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Na primer, prolekovi mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja sa karbamilujućim sredstvom (npr., 1,1-aciloksialkiIkarbonohloridat, para-nitrofenil karbonat ili slično) ili acilujućim sredstvom. Dodatni primeri postupaka za pripremu prolekova su opisani u Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicina! Chemistrv Letters, Vol. 4, p. 1985.
[0266] Zaštićeni derivati jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe mogu biti napravljeni. Primeri tehnika primenljivih za stvaranje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje mogu se naći u T.W. Greene, Protecting Grupas in Organic Svnthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[0267] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu takođe biti pogodno pripremljena, ili formirana u toku postupka prema pronalasku, kao solvati (npr. hidrati). Hidrati jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pogodno pripremljeni rekristalizacijom iz smeše vodenog/organskog rastvarača, primenom organskih rastvarača kao što su dioksin, tetrahidrofuran ili metanol.
[0268] "Farmaceutski prihvatljiva so", kao što je ovde korišćena, trebalo bi da obuhvata svako jedinjenje prema predstavljenom pronalasku koje se koristi u obliku njegove soli, naročito gde so obezbeđuje jedinjenju poboljšane farmakokinetičke osobine u poređenju sa slobodnim oblikom jedinjenja ili oblikom drugačije soli jedinjenja. Oblik farmaceutski prihvatljive soli može takođe početno da obezbedi željene farmakokinetičke osobine jedinjenju koje ono pethodno nije posedovalo, i može čak pozitivno da utiče na farmakodinamiku jedinjenja u vezi sa njegovim terapeutskim delovanjem u telu. Primer farmakokinetičke osobine na koju se može pozitvno uticati je način na koji se jedinjenje prenosi preko ćelijskih membrana, što zauzvrat može direktno i pozitivno da utiče na apsorpciju, distribuciju, biotransformaciju i ekskreciju jedinjenja. Dok je način primene farmaceutske kompozicije značajan, i različiti anatomski, fiziološki i patološki faktori mogu kritično da utiču na biodostupnost, rastvorljivost jedinjenja je obično zavisna od karaktera njegovog naročitog oblika soli, koji se koristi. Stručnjaku iz oblasti biće jasno da će vodeni rastvor jedinjenja obezbditi najbržu apsorpciju jedinjenja u telu subjekta koji se tretira, dok će lipidni rastvori i suspenzije, kao i čvrsti oblici doze, imati za rezultat sporiju apsorpciju jedinjenja.
[0269] 3. INDIKACIJE ZA PRIMENU INHIBITORA DPP-IV
[0270] Veruje se da DPP-IV doprinosi patologiji i/ili simptomologiji nekoliko različitih bolesti, tako da smanjenje aktivnosti DPP-IV kod subjekta preko inhibicije može biti korišćeno za terapeutsko delovanje na ove bolesti. Primeri različitih bolesti koje se mogu lečiti primenom inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku su ovde opisani. Navodi se da dodatne bolesti pored onih koje su ovde opisane mogu biti kasnije identifikovane kao biološke uloge koje DPP-IV igra u različitim putevima da bi bile potpunije shvaćene.
[0271] Jedna grupa indikacija za koje se inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku mogu koristiti za lečenje su one koje uključuju prevenciju i tretman dijabetesa i gojaznosti, naročito dijabets melitusa tipa 2, dijabetičke dislipiđemije, stanja umanjene tolerancije na glukozu (1GT), stanja umanjenih nivoa glukoze u plazmi u stanju gladovanja (IFG), metabolička acidoza, ketoza, regulacija apetita i gojaznost.
[0272] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu koristiti kao imunosupresanti (ili lekovi koji suprimiraju oslobađanje citokina) za lečenje pored ostalog: odbacivanje transplantiranog organa; autoimunih bolesti kao što su inflmatoma bolest creva, multipla skleroza i reumatoidni artritis; i lečenje SIDA-e.
[0273] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu koristiti za lečenje razlitih kancera uključujući kancer dojke, kancer pluća i kancer prostate.
[0274] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu koristiti za lečenje dermatoloških bolesti kao štos u psorijaza, reumatoidni artritis (RA) i lichen planus.
[0275] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu koristiti za lečenje neplodnosti i amenoreje.
[0276] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu koristiti za modulaciju cepanja različitih citokina (stimulišu hematopoetske ćelije), faktora rasta i neuropeptida. Na primer, takva stanja se često javljaju kod pacijenata koji su imunosupirmovani, na primer, kao posledica hemoterapije i/ili terapije zračenjem za kancer.
[0277] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu koristiti za prevenciju ili smanjenje cepanja N-terminalnih Tyr-Ala sa faktora oslobađanja hormona rasta. Prema tome, ovi inhibitori se mogu koristiti u lečenju niskog rasta kao posledice nedostatka hormona rasta (dvarfizam) i za stimulaciju GH-zavisnog rasta ili ponovnog rasta tkiva.
[0278] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu koristiti za bolesti povezane sa cepanjem neuropeptida i na taj način mogu biti korisni za regulaciju ili normalizaciju neuroloških poremećaja.
[0279] Za onkološke indikacije, inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku mogu se koristiti zajedno sa drugim sredstvima za inhibiciju neželjene i nekontrolisane proliferacije ćelija. Primeri drugih sredstava protiv ćelijske proliferacije koji se mogu koristiti zajedno sa inhibitorima DPP-IV prema predstavljenom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na, retinsku kiselinu i njihove derivate, 2-metoksiestradiol, ANGIOSTATIN™ protein, ENDOSTATTN™ protein, suramin, skvalamin, tkivni inhibitor metaloproteinaze-1, tkivni inhibitor mctaloproteinaze-2, inhibitor-1 aktivatora plazminogena, inhibitor-2 aktivatora plazminogena, inhibitor izveden iz hrskavice, paklitaksel, factor 4 trombocita, protamin sulfat (klupein), sulftirani derivati hitina (pripremljeni od ljuštura kraljevske krabe), sulfatirani polisaharidni peptidoglikan kompleks (sp-pg), staurosporin, modulatori metabolizma matriksa, uključujući na primer, analoge prolina ((l-azetidin-2-karbonska kiselina (LAĆA)), cishidroksiprolin, d,l-3,4-dehidroprolin, tiaprolin, beta-aminopropionitril fumarat, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3H)-oksazolon, metotreksat, mitoksantron, heparin, interferoni, 2 makroglobulin-serum, chimp-3, himostatin, beta-ciklodekstrin tetradekasulfat, eponemicin; fumagilin, zlatni natrijum tiomalat, d-penicilamin (CDPT), beta-l-anticolagenaza-serum, alfa2-antiplazmin, bizantren, lobenzarit dinatrijum, n-2-karboksifenil-4-hloroantranilna kiselina dinatrijum ili "CCA", talidomid; angiostatički steroid, karboksiaminoimidazol; inhibitori metaloproteinaze kao što je BB94. Druga sredstva protiv angiogeneze koja se mogu koristiti obuhvataju antitela, poželjno monoklonalna antitela protiv ovih angiogenih faktora rasta: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF izoforme, VEGF-C, HGF/SF i Ang-l/Ang-2. Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic grovvth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
[0280] 4. KOMPOZICIJE KOJE SADRŽE INHIBITORE DPP-IV
[0281] Široki niz različitih kompozicija i postupaka za primenu se može koristiti zajedno sa inhibitorima DPP-IV prema predstavljenom pronalasku. Takve kompozicije mogu da obuhvataju, pored inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku, uobičajene farmaceutske inertne punioce i druga uobičajena, farmaceutski neaktivna sredstva. Pored toga, kompozicije mogu da obuhvataju aktivna sredstva pored inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku. Ova dodatna aktivna sredstva mogu da obuhvataju dodatna jedinjenja prema pronalasku i/ili jedno ili više drugih farmaceutski aktivnih sredstava.
[0282] Kompozicije mogu biti u gasovitom, tečnom, polu-tečnom ili čvrstom obliku, formulisane na način pogodan za način primene koji će se koristiti. Za oralnu primenu, tipično se koriste kapsule i tablete. Za parenteralnu primenu, tipično se koristi rekonstitucija liofilizovanog praška, pripremljenog kao što je ovde opisano.
[0283] Kompozicije koje sadrže inhibitore DPP-IV prema predstavljenom pronalasku mogu se primenjivati ili koprimenjivati oralno, parenteralno, intraperitonalno, intravenozno, intraarterijski, transđermalno, sublingvalno, intramuskulamo, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomalno, inhalacijom, vaginalno, intraokulamo, lokalno (na primer pomoću katetera ili stenta), subkutano, intraadipozno, intraartikulamo ili intratekalno. Jedinjenja i/ili kompozicije prema pronalasku takođe se mogu primenjivati ili koprimenjivati u oblicima doze sa sporim oslobađanjem.
[0284] Inhibitori DPP-IV i kompozicije koje ih sadrže mogu biti primenjeni ili koprimenjeni u bilo kom uobičajenom obliku doze. Koprimena u kontekstu ovog pronalaska bi trebalo da označava primenu više od jednog terapeutskog sredstva, od kojih jedan obuhvata inhibitor DPP-IV, u toku koordinisanog tretmana da bi se postigao poboljšani klinički ishod. Takva koprimena takođe može biti koekstenzivna, to jest, da se javlja u toku preklapajućih vremenskih perioda.
[0285] Rastvori ili suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu ili topikalnu primenu mogu izborno da obuhvataju jednu ili više od sledećih komponenti: sterilni razblaživač, kao što su voda za injekciju, slani rastvor, masno ulje, polietilen glikol, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarač; antimikrobijalna sredstva, kao što su benzil alkohol i metil parabeni; antioksidanti, kao što su askorbinska kiselina i natrijumbisulfit; helatirajuća sredstva, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); puferi, kao što su acetati, citrati i fosfati; sredstva za podešavanje toničnosti kao što je natrijumhlorid ili dekstroza, i sredstva za podešavanje kiselosti ili baznosti kompozicije, kao što su bazna ili aciđifikujuča sredstva ili puferi kao što su karbonati, bikarbonati, fosfati, hlorovodonična kiselina i organske kiseline kao što su sirćetna i limunska kiselina. Parenteralni preparati mogu izborno biti sadržani u ampulama, špricevima za jdnokratnu upotrebu ili bočicama sa jednom ili višestrukim dozama koje su napravljene od stakla, plastike ili drugog pogodnog materijala.
[0286] Kada inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku pokazuju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se koristiti postupci za rastvaranje jedinjenja. Takvi postupci su poznati stručnjacima iz date oblasti, i obuhvataju, ali nisu ograničeni na, primenu korastvarača, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), primenu površinski aktivnih sredstava, kao što je TWEEN, ili rastvaranje u vodenom rastvoru natrijumbikarbonata. Derivati jedinjenja, kao što su prolekovi jedinjenja takođe se mogu koristiti u formulaciji efikasnih farmaceutskih kompozicija.
[0287] Posle mešanja ili dodavanja inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku mogu se formirati kompozicija, rastvor, suspenzija, emulzija ili slično. Oblik dobijene kompozicije zavisiće od broja faktora, uključujući nameravani način primene, i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosaču ili prenosiocu. Efikasna koncentracija koja je potrebna za oporavak od bolesti koja se leči moguće je empirijski odrediti.
[0288] Kompozicije prema predstavljenom pronalasku su izborno obezbeđene za primenu na ljude i životinje u jediničnim oblicima doze, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, suvi praškovi za inhalatore, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, i oralni rastvori ili suspenzije, i ulje-voda emulzije koji sadrže pogodne količine jedinjenja, naročito farmaceutski prihvatljivih soli, poželjno njihove natrijum soli. Farmaceutski terapeutski aktivna jedinjenja i njihovi derivati su tipično formulisani i primenjuju se u oblicima jedinične doze ili oblicima višestruke doze. Oblici jedinične doze, kao što je ovde koriŠćeno, označavaju fizički odvojene jedinice pogodne za ljudske i životinjske subjekte i upakovane pojedinačno kao što je poznato u tehnici. Svaka jedinična doza sadrži unapred određenu količinu terapeutski aktivnog jedinjenja koja je dovoljna da proizvede željeni terapeutski efekat, u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem, prenosiocem ili razblaživačem. Primeri oblika jedinične doze obuhvataju ampule i špriceve, pojedinačno upakovane tablete ili kapsule. Oblici jedinične doze mogu se primenjivati u njihovim frakcijama ili kao višestruke doze. Oblik višestruke doze je množina identičnih oblika jedinične doze upakovani u jedan kontejner koji će se primenjivati u obliku odvojene jedinične doze. Primeri oblika višestruke doze obuhvataju bočice, boce tableta ili kapsula ili boce pinte ili galona. Stoga, oblik višestruke doze je veći broj jediničnih doza koje nisu odvojene u pakovanju.
[0289] Pored jednog ili više inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku, kompozicija može da sadrži: razblaživač kao što su laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat ili karboksimetilceluloza; lubrikant, kao što je magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk; i vezujuće sredstvo kao što su škrob, prirodne gume, guma akacija, želatin glukoza, melase, polvinilpirolidin, celuloze i njihovi derivati, povidon, krospovidoni i druga takva vezujuća sredstva poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike. Tečne farmaceutski primenljive kompozicije mogu, na primer, biti pripremljene rastvaranjem, raspršivanjem ili na drugi način mešanjem aktivnog jedinjenja kao što je definisano u prethodnom tekstu i izborno farmaceutskih adjuvanata u nosaču, kao što je, na primer, voda, slani rastvor, vodeni rastvor dekstroze, glicerol, glikoli, etanol i slično, da bi se formirao rastvor ili suspenzija. Ako je poželjno, farmaceutska kompozicija koja će se primenjivati takođe može da sadrži manje količine pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje, emulgujuća sredstva ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost, pH puferujuća sredstva i sločno, na primer, acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanolamin natrijum acetat, trietanolamin oleat i druga takva sredstva. Tačni postupci za pripremu takvih oblika doze su poznati u tehnici, ili će biti očigledni, strčnjacima iz date oblasti tehnike; na primer, videti Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easton, Pa., 15th Edition, 1975. Kompozicija ili formulacija koja će se primenjivati će, u svakom slučaju, sadržati dovoljnu količinu inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku za smanjenje aktivnosti DPP-IVin vivo,na taj način tretirajući bolest subjekta.
[0290] Oblici doze ili kompozicije mogu izborno da sadrže jedan ili više inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku u opsegu od 0.005% do 100% (masa/masa) sa peostalim delom koji sadrži dodatne supstance kao što su one ovde opisane. Za oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiva kompozicija može izborno da sadrži bilo koji ili više uobičajeno korišćenih inertnih punilaca, kao što su, na primer po farmaceutskom standardu manitol, laktoza, škrob, magnezijum stearat, talk, derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, glukoza, saharoza, magnezijum karbonat, natrijum saharin, talk. Takve kompozicije obuhvataju rastvore, suspenzije, tablete, kapsule, praškove, suve praškove za inhalatore i formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što su, ali bez ograničenja na, implanti i mikroinkapsulirani sistemi primene, i biorazgradljivi, biokompatibilni polimeri, kao što su kolagen, etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, poliortoestri, polimlečna kiselina i drugi. Postupci za pripremu ovih formulacija su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Kompozicije mogu izborno da sadrže 0.01%-100% (masa/masa) jednog ili više inhibitora DPP-IV, izborno 0.1-95%, i izborno 1-95%.
[0291] Soli, poželjno natrijumove soli, inhibitora DPP-IV mogu biti pripremljene sa nosačima koji Štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije sa vremenski određenim oslobađanjem ili premazi. Formulacije mogu dodatno da sadrže druga aktivna jedinjenja za dobijanje željenih kombinacija osobina.
[0292] A. Formulacije za oralnu primenu
[0293] Oralni farmaceutski oblici doze mogu biti čvrsti, gel ili tečni. Primeri čvrstih oblika doze obuhvataju, ali nisu ograničeni na tablete, kapsule, granule i praškovi u rasutom stanju. Posebni primeri oralnih tableta obuhvataju komprimovane, lozenge koje se mogu žvakati i
[0294] tablete koje mogu biti gastrorezistentno obložene, obložene šećerom ili obložene filmom. Primeri kapsula obuhvataju tvrde ili mekane želatinozne kapsule. Granule i praškovi mogu biti obezbeđeni u ne-šuštećim ili šuštećim oblicima. Svaki od njih može biti kombinovan sa drugim sastojcima poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0295] U određenim varijantama, inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku su obezbeđeni kao čvrsti oblici doze, poželjno kapsule ili tablete. Tablete, pilule, kapsule, orbilete i slično mogu izbomo da sadrže jedan ili više od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo; razblaživač; sredstvo za raspadanje; lubrikant; klizajuće sredstvo; zaslađivač; i aromatizujuće sredstvo.
[0296] Primeri vezujućih sredstava koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mikrokristalnu celulozu, tragantovu gumu, rastvor glukoze, gumu akaciju, rastvor želatina, saharozu i škrobnu pastu.
[0297] Primeri lubrikanata koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, talk, škrob, magnezijum ili kalcijum stearat, likopodijum i stearinska kiselina.
[0298] Primeri razblaživača koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, laktozu, saharozu, škrob, kaolin, so, manitol i dikalcijum fosfat.
[0299] Primeri klizajućih sredstava koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, koloidni silicijum dioksid.
[0300] Primeri sredstava za raspadanje koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kroskarmelozu natrijum, natrijum škrob glikolat, alginsku kiselinu, kukuruzni škrob, krompirov škrob, bentonit, metilcelulozu, agar i karboksimetilcelulozu.
[0301] Primeri sredstava za bojenje koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, bilo koju od odobrenih i sertifikovanih u vodi rastvorljivih FD i C boja, njihove smeše; i boje FD i C nerastvorljive u vodi suspendovane u aluminijum hidratu.
[0302] Primeri zaslađivača koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, saharozu, laktozu, manitol i veštačke zslađivače kao što su natrijum ciklamat i saharin, i bilo koji broj aromata osušenih raspršivanjem.
[0303] Primeri aromatizujućih sredstava koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, prirodne aromate ekstrahovane iz biljaka kao što su voće i sintetičke mešavine jedinjenja koja proizvode prijatan osećaj, kao što su, ali bez ograničenja na pepermint i metil salicilat.
[0304] Primeri sredstava za vlaženje koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen lauril etar.
[0305] Primeri anti-emetičkih omotača koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, masne kiseline, masti, voskove, lak, amonizirani lak i celuloza acetat ftalati.
[0306] Primeri film omotača koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, polietilen glikol 4000 i celuloza acetat ftalat.
[0307] Ako je poželjna oralna primena, so jedinjenja može biti izborno obezbeđena u kompoziciji koja je štiti od kisele sredine u želudcu. Na primer, kompozicija može biti formulisana u gastrorezistentnom omotaču koji održava njenu celovitost u želudcu i oslobađa aktivno jedinjenje u crevo. Kompozicija takođe može biti formulisana u kombinaciji sa atacidom ili drugim takvim sastojkom.
[0308] Kada je oblik jedinične doze kapsula, ona može izborno dodatno da sadrži tečni nosač kao što je masno ulje. Pored toga, oblici jedinične doze mogu izborno dodatno da sadrže različite druge materijale koji modifikuju fizički oblik jedinične doze, na primer, omotači od šećera i drugih gastrorezistentnih sredstava.
[0309] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu primenjivati kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, vafera, spreja, žvakaće gume ili slično. Sirup može izborno da sadrži, pored aktivnih jedinjenja, saharozu kao zaslađivač i određene konzervanse, boje i sredstva za bojenje i aromate.
[0310] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku mogu takođe da se mešaju sa drugim aktivnim materijalima koji ne smanjuju željeno delovanje, ili sa materijalima koji dopunjavaju željeno dejstvo, kao što su antacidi, H2 blokatori i diuretici. Na primer, ako je jedinjenje korišćeno za tretman astme ili hipertenzije, ono može biti korišćeno sa drugim bronhodilatatorima i antihipertenzivnim sredstvima, redom.
[0311] Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača koji se mogu uključiti u tablete koje sadrže inhibitore DPP-IV prema predstavljenom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na vezujuća sredstva, lubrikante, razblaživače, srdstva za raspadanje, sredstva za bojenje, aromafizujuća sredstva i sredstva za vlaženje. Gastrorezistentno obložene tablete, zbog gastrorezistentnog omotača, otporne su na delovanje želudačne kiseline i rastvaraju se ili raspadaju u crevu gde su uslovi neutralni ili alkalni. Tablete obložene šećerom mogu biti presovane u tablete na koje se nanose različiti slojevi farmaceutski prihvatljivih supstanci. Filmom obložene tablete mogu biti presovane tablete koje su obložene polimerima ili drugim pogodnim omotačima. Višestruko presovane tablete mogu biti presovane tablete napravljene pomoću više od jdnog ciklusa presovanja primenom farmaceutski primenljivih supstanci koje su prethodno navedene. Sredstva za bojenje takođe se mogu koristiti u tabletama. Sredstva za poboljšanje ukusa i zaslađivači mogu se koristiti u tabletama, i posebno su korisna u formiranju tableta i lozengi koje se mogu žvakati.
[0312] Primeri tečnih oralnih oblika doze koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, vodene rastvore, emulzije, suspenzije, rastvore i/ili suspenzije rekonstituisane iz ne-šuštećih granula i šuštećih preparata rekonstituisanih iz šuštećih granula.
[0313] Primeri vodenih rastvora koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, eliksire i sirupe. Kao što su ovde korišćeni, eliksiri se odnose na bistre, zaslađene, hidroalkoholne preparate. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača koji se mogu koristiti u eliksirima obuhvataju, ali nisu ograničeni na rastvarače. Posebni primeri rastvarača koji se mogu koristiti obuhvataju glicerin, sorbitol, etil alkohol i sirup. Kao što su ovde korišćeni, sirupi označavaju koncentrovane vodene rastvore šećera, na primer, saharoze. Sirupi mogu izborno dodatno da sadrže konzervans.
[0314] Emulzije označavaju dvofazne sisteme u kojima je jedna tečnost dispergovana u obliku malih globula po drugoj tečnosti. Emulzije mogu izborno biti ulje-u-vodi ili voda-u-ulju emulzije. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača koji se mogu koristiti u emulzijama obuhvataju, ali nisu ograničeni na ne-vodene tečnosti, emulgujuća sredstva i konzervanse.
[0315] Primeri farmaceutski prihvatljivih supstanci koje se mogu koristiti u ne-šuštećim granulama, za rekonstituciju u tečni oralni oblik doze, obuhvataju razblaživače, zaslađivače i sredstva za vlaženje.
[0316] Primeri farmaceutski prihvatljivih supstanci koje se mogu koristiti u šuštećim granulama, za rekonstituciju u tečni oralni oblik doze, obuhvataju organske kiseline i izvor ugljen dioksida.
[0317] Sredstva za bojenje i sredstva za poboljšanje ukusa mogu izborno biti korišćena u svim gore navedenim oblicima doze.
[0318] Posebni primeri konzervanasa koji se mogu koristiti obuhvataju glicerin, metil i propilparaben, benzoeva kiselina, natrijum benzoat i alkohol.
[0319] Posebni primeri ne-vodenih tečnosti koje se mogu koristiti u emulzijama obuhvataju mineralno ulje i ulje od pamučnog semena.
[0320] Posebni primeri emulgujućih sredstava koji se mogu koristiti obuhvataju želatin, akaciju, tragantovu gumu, bentonit i površinski aktivna sredstva kao što jc polioksietilen sorbitan monooleat.
[0321] Posebni primeri suspendujućih sredstava koji se mogu koristiti obuhvataju natrijum karboksimetilcelulozu, pektin, tragantovu gumu, magnezijum aluminijum silikat i akaciju. Razblaživači obuhvataju laktozu i aharozu. Zaslađivači obuhvataju saharozu, sirupe, glicerin i veštačke zaslađivače kao što su natrijum ciklamat i saharin.
[0322] Posebni primeri sredstava za vlaženje koji se mogu koristiti obuhvataju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen lauril etar.
[0323] Posebni primeri organskih kiselina koje se mogu koristiti obuhvataju limunsku i vinsku kiselinu.
[0324] Izvori ugljen dioksida koji se mogu koristiti u šuštećim kompozicijama obuhvataju natrijum bikarbonat i natrijum karbonat. Sredstva za bojenje obuhvataju svaku od odobrenih i sertifikovanih u vodi rastvorljivih FD i C boja, i njihove smeše.
[0325] Posebni primeri sredstava za poboljšanje ukusa koji se mogu koristiti obuhvataju prirodne aromate ekstrahovane iz biljaka kao što je voće, i sintetičke mešavine jedinjenja koje proizvode osećaj prijatnog ukusa.
[0326] Za čvrste oblike doze, rastvor ili suspenzija, u na primer propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima, poželjno je inkapsulirana u želatinskoj kapsuli. Takvi rastvori, i njihova priprema i inkapsulacija, opisani su u U.S. Pat. br. 4,328,245; 4,409,239; i 4,410,545. Za tečni oblik doze, npr., rastvor, na primer, u polietilen glikolu, može biti razblažen sa dovoljnom količinom farmaceutski prihvatljivog tečnog nosača, npr. vode, koja će se lako meriti za primenu.
[0327] Alternativno, tečne ili polu-čvrste oralne formulacije mogu biti pripremljene rastvaranjem ili raspršivanjem aktivnog jedinjenja ili soli u biljnim uljima, glikolima, trigliceridima, propilen glikol estrima (npr. propilen karbonat) i drugim takvim nosačima, i inkapsulacijom ovih rastvora ili suspenzija u tvrde ili mekane želatinozne kapsule. Druge korisne formulacije obuhvataju one navedene u U.S. Pat. br. Re 28,819 i 4,358,603.
[0328] B. Injektabilni preparati, rastvori i emulzije
[0329] Predstavljeni pronalazak je takođe usmeren na kompozicije konstruisane za primenu inhibitora DPP-IV prema predstavljenom pronalasku parenteralnom primenom, gneralno za primenu injekcijom, bilo subkutano, intramuskularno ili intravenozno. Injektabilni preparati mogu biti pripremljeni u bilo kom uobičajenom obliku, na primer kao tečni rastvori ili suspenzije, čvrsti oblici pogodni za rastvaranje ili suspendovanje u tečnosti pre injektiranja, ili kao emulzije.
[0330] Primeri inertnih punioca koji se mogu koristiti zajedno sa injektabilnim preparatima prema predstavljenom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na vodu, slani rastvor, dekstrozu, glicerol ili etanol. Injektabilne kompozicije mogu takođe izborno da sadrže manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje ili emulgujuća sredstva, pH puferujuća sredstva, stabilizatori, sredstva za povećanje rastvorljivosti, i druga takva sredstva, kao što su na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat i ciklodekstrini. Implantacija sistema sa sporim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem, tako da se održava konstantan nivo doze (videti, npr., U.S. Pat. br. 3,710,795) takođe je ovde razmatran. Procenat aktivnog jedinjenja sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama je visoko zavistan od njegove specifične prirode, kao i delovanja jedinjenja i potreba subjekta.
[0331] Parenteralna primena formulacija obuhvata intravenoznu, subkutanu i intramuskulamu primenu. Preparati za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne rastvore spremne za injektiranje, sterilne suve rastvorljive proizvode, kao što su liofilizovani praškovi koji su ovde opisani, spremni za kombinovanje sa rastvaračem neposredno pre primene, uključujući potkožne tablete, sterilne suspenzije spremne za injekciju, sterilne suve nerastvorljive proizvode spremne za kombinovanje sa prenosiocem neposredno pre primene i sterilne emulzije. Rastvori mogu biti vodeni ili nevodeni.
[0332] Kada se primenjuju intravenozno, primeri pogodnih nosača obuhvataju, ali nisu ograničeni na fiziološki rastvor ili fosfatno puferisani slani rastvor (PBS), i rastvori koji sadrže sredstva za zgušnjavanje i sredstva za poboljšanje rastvorljivosti, kao što su glukoza, polietilen glikol i polipropilen glikol i njihove smeše.
[0333] Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača koji mogu biti izborno korišćeni u parenteralnim preparatima obuhvataju, ali nisu ograničeni na vodene prenosioce, nevodene prenosioce, antimikrobijalna sredstva, izotonična sredstva, pufere, antioksidante, lokalne anestetike, suspendujuća i dispergujuća sredstva, emulgujuća sredstva, inhibirajuća ili helatirajuća sredstva i druge farmaceutski privatljive supstance.
[0334] Primeri vodenih prenosilaca koji mogu biti izborno korišćeni obuhvataju injekciju natrijum hlorida, injekciju Ringerovog rastvora, izotoničnu injekciju dekstroze, injekciju sterilne vode, injekciju dekstroze i Ringerovog rastvora sa laktatom.
[0335] Primeri nevodenih parenteralnih prenosilaca koji se izborno mogu koristiti obuhvataju masna ulja biljnog porekla, ulje od pamučnog semena, kukuruzno ulje, sezamovo ulje i ulje od kikirikija.
[0336] Antimikrobijalna sredstva u bakteriostatičkim ili fungistatičkim koncentracijama mogu se dodati parenteralnim preparatima, naročito kada se preparati pakuju u kontejnere za višestruke doze i na taj način konstruisane za skladištenje i za uklanjanje višestrukih alikvota. Primeri antimikrobijalnih sredstava koja se mogu koristiti obuhvataju fenole ili krezole, preparati koji sadrže živu, benzil alkohol, hlorobutanol, metil i propil estri p-hidroksibenzoeve kiseline, timerosal, benzalkonijum hlorid i benzetonijum hlorid.
[0337] Primeri izotoničnih sredstava koja se mogu koristiti obuhvataju natrijum hlorid i dekstrozu. Primeri pufera koji se mogu koristiti obuhvataju fosfat i citrat. Primeri antioksidanata koji se mogu koristiti obuhvataju natrijum bisulfat. Primeri lokalnih anestetika koji se mogu koristiti obuhvataju prokain hidrohlorid. Primeri suspenđujućih i dispergujućih sredstava koja se mogu koristiti obuhvataju natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu i polivinilpirolidon. Primeri emulgujućih sredstava koja se mogu koristiti obuhvataju polisorbat 80 (TWEEN 80). Inhibirajuća ili helatirajuća sredstva metalnih jona obuhvataju EDTA.
[0338] Farmaceutski nosači mogu takođe izborno da obuhvataju etil alkohol, polietilen glikol i propilen glikol za prenosioce koji se mogu mešati sa vodom i natrijum hidroksid, hlorovodoničnu kiselinu, limunsku kiselinu ili mlečnu kiselinu za podešavanje pH vrednosti.
[0339] Koncentracija inhibitora DPP-IV u parenteralnoj formulaciji može biti podešena tako da se injekcijom primenjuje farmaceutski efikasna količina koja je dovoljna da proizvede željeni farmakološki efekat. Tačna koncentracija inhibitora DPP-IV i/ili doza koja će se koristiti konačno će zavisiti od starosti, telesne težine i stanja pacijenta ili životinje kao što je poznato u tehnici.
[0340] Parenteralni preparati jedinične doze mogu biti upakovani u ampuli, bočici ili špricu sa iglom. Svi preparati za parenteralnu primenu bi trebalo da budu sterilni, kao što je poznato i izvodi se u tehnici.
[0341] Peparati za injekcije mogu biti konstruisani za lokalnu i sistemsku primenu. Tipično, terapeutski efikasna doza je formulisana tako da sadrži koncentraciju od najmanje oko 0.1% mas./mas. do oko 90% mas./mas. ili više, poželjno više od 1% mas./mas. inhibitora DPP-IV na tretirano tkivo (tkiva). Inhibitor DPP-IV može biti primenjen odjednom, ili može biti podeljen u određen broj manjih doza koje će se primenjivati u vremenskim intervalima. Razume se da će tačna doza i trajanje tretmana biti u funkciji mesta na koje se kompozicija prenteralno primenjuje, nosača i drugih promenljivih koje se mogu odrediti empirijski primenom poznatih protokola testiranja ili ekstrapolacijom izin vivoiliin vitrorezultata testa. Potrebno je naglasiti da vrednosti koncentracije i doze mogu takođe da variraju sa starošću tretiranog pojedinca. Potrebno je dalje razumeti da za svakog posebnog subjekta, može biti potrebno podešavati specifične režime doziranja u toku vremena prema pojedinačnim potrebama i profesionalnoj proceni osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu formulacija. Stoga, opsezi koncentracija koji su ovde navedeni trebalo bi da predstavljaju primere i ne bi trebalo da ograniče obim ili primenu formulacija za koje se traži zaštita.
[0342] Inhibitor DPP-IV može izborno biti suspendovan u mikronizovanim ili drugom pogodnom obliku ili može biti derivatizovan da proizvede rastvorljiviji aktivan proizvod ili da proizvede prolek. Oblik dobijene smeše zavisi od broja faktora, uključujući nameravani način primene i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosaču ili prenosiocu. Efikasna koncentracija je dovoljna za olakšanje simptoma bolesti i može se empirijski odrediti.
[0343] C. Liofilizovani praškovi
[0344] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku mogu takođe biti pripremljeni kao liofilizovani praškovi, koji mogu biti rekonstituisani za primenu kao rastvori, emulzije i druge smeše. Liofilizovani praškovi mogu takođe biti formulisani kao čvrste supstance ili gelovi.
[0345] Sterilan, liofilizovani prašak može biti pripremljen rastvaranjem jedinjenja u natrijum fosfatnom puferskom rastvoru koji sadrži dekstrozu ili drugi pogodni inertni punilac. Kasnija sterilna filtracija rastvora nakon koje sledi liofilizacija pod standardnim uslovima poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike obezbeđuje željenu formulaciju. Ukratko, liofilizovani prašak može izborno biti pripremljen rastvaranjem dekstroze, sorbitola, fruktoze, kukuruznog sirupa, ksilitola, glicerina, glukoze, saharoze ili drugog pogodnog sredstva, oko 1-20%, poželjno oko 5 do 15%, u pogodnom puferu, kao što je citrat, natrijum ili kalijum fosfat ili drugi takav pufer poznat stručnjacima iz date oblasti tehnike na, tipično, oko neutralnoj pH vrednosti. Zatim, inhibitor DPP-IV se dodaje dobijenoj smeši, poželjno iznad sobne temperature, poželjnije na oko 30-35°C, i meša se sve dok se ne rastvori. Dobijena smeša je razblažena dodavanjem nove količine pufera do željene koncentracije. Dobijena smeša je sterilno filtrirana ili tretirana da bi se uklonile čestice i da bi se obezbedila sterilnost, i odmerena u bočice za liofilizaciju. Svaka bočica može da sadrži jednu dozu ili višestruke doze inhibitora DPP-IV.
[0346] D. Topikalna primena
[0347] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku takođe se mogu primenjivati kao topikalne smeše. Topikalne smeše se mogu koristiti za lokalnu i sistemsku primenu. Dobijena smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzije ili slično i formulisane su kao kreme, gelovi, masti, emulzije, rastvori, eliksiri, losioni, suspenzije, tinkture, paste, pene, aerosolovi, preparati za ispiranje, sprejevi, supozitorije, zavoji, dermalni flasteri ili sve druge formulacije pogodne za topikabiu primenu.
[0348] Inhibitori DPP-IV mogu biti formulisani kao aerosolovi za topikalnu primenu, kao što je inhalacijom (videti, U.S. Pat. br. 4,044,126, 4,414,209, i 4,364,923, koji opisuju aerosolove za primenu kao steroid koristan za lečenje inflamatornih bolesti, naročito astme). Ove formulacije za primenu na respiratorni trakt mogu biti u obliku aerosola ili rastvora za nebulizator, ili kao mikrofini prašak za insuflaciju, sam ili u kombinaciji sa inertnim nosačem kao što je laktoza. U takvom slučaju, čestice formulacije će tipično imati prečnike manje od 50 mikrona, poželjno manje od 10 mikrona.
[0349] Inhibitori DPP-IV mogu takođe biti formulisani za lokalnu ili topikalnu primenu, kao što je za topikalnu primenu na kožu i sluznice, kao štpo je u oko, u obliku gelova, krema i losiona i za primenu na oko ili za intracistemalnu ili intraspinalnu primenu. Topikalna primena je razmatrana za transdermalnu primenu i takođe za primenu na oči ili mukozu, ili za inhalacione terapije. Nazalni rastvori inhibitora DPP-IV samog ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski prihvatljivim mertnim puniocima takođe mogu biti primenjeni.
[0350] E.Formulacije za druge načine primene
[0351] U zavisnosti od bolesti koja se leči, takođe je moguće koristiti druge načine primene, kao što su topikalna primena, transdermalni flasteri i rektalna primena. Na primer, farmaceutski oblici doze za rektalnu primenu i rektalne supozitorije, kapsule i tablete za sistemski efekat. Rektalne supozitorije koje se ovde koriste označavaju čvrsta tela za umetanje u rektum koja se tope ili omekšavaju na telesnoj temperaturi oslobađajući jedan ili više farmakoliški ili terapeutski aktivnih sastojaka. Farmaceutski prihvatljive supstance koje se koriste u rektalnim supozitorijama su baze ili prenosioci i sredstva koja podižu tačku topljenja. Primeri baza obuhvataju kakao puter (ulje kako), glicerin-želatin, karbovaks, (polioksietilen glikol) i odgovarajuće smeše mono-, di- i triglicerida masnih kiselina. Mogu se koristiti kombinacije različitih baza. Sredstva za podizanje tačke topljenja supozitorija obuhvataju spermacet i vosak. Rektalne supozitorije mogu biti pripremljene bilo postupkom presovanja ili kalupljenjem. Tipična težina rektalne supozitorije je oko 2 do 3 g. Tablete i kapsule za rektalnu primenu mogu biti proizvedene primenom iste farmaceutski prihvatljive supstance i pomoću istih postupaka kao za formulacije za oralnu primenu.
[0352] F. Primeri formulacija
[0353] Slede posebni primeri oralnih, mtravenoznih formulacija i formulacija u obliku tablete koje se mogu izborno koristiti sa jedinjenjima prema predstavljenom pronalasku. Navodi se da ove formulacije mogu biti različite u zavisnosti od naročitog jedinjenja koje se koristi i indikacije za koju će se formulacija koristiti.
[0354] ORALNA FORMULACIJA
[0355]
[0356] INTRAVENOZNA FORMULACIJA
[0357]
[0358] FORMULACIJA TABLETE
[0359]
[0360] 5. KOMPLETI KOJI SADRŽE INfflBITORE DPP-IV
[0361] Pronalazak se takođe odnosi na komplete i druge proizvodne artikle za lečenje bolesti povezanih sa DPP-IV. Navodi se da bi bolesti trebalo da obuhvataju sva stanja za koja DPP-IV poseđuje aktivnost koja doprinosi patologiji i/ili simptomologiji stanja.
[0362] U jednoj varijanti, obezbeđen je komplet koji sadrži kompoziciju koja sadrži najmanje jedan inhibitor DPP-IV prema predstavljenom pronalasku u kombinaciji sa uputstvima. Uputstva mogu da naznače bolest za koju se kompozicija primenjuje, informacije o skladištenju, informacije o doziranju i/ili uputstva vezana za to kako primeniti kompoziciju. Komplet takođe može da sadrži materijale za pakovanje. Materijal za pakovanje može da sadrži kontejner za smeštanje kompozicije. Komplet može takođe izborno da sadrži dodatne komponente, kao što su špricevi za primenu kompozicije. Komplet može da sadrži kompoziciju u obliku jedne ili višestrukih doza.
[0363] U jednoj varijanti, obezbeđen je proizvodni artikl koji sadrži kompoziciju koja sadrži najmanje jedan inhibitor DPP-IV prema predstavljenom pronalasku u kombinaciji sa materijalima za pakovanje. Materijal za pakovanje može da sadrži kontejner za smeštanje kompozicije. Kontejner može izborno da sadrži etiketu koja označava bolest za koju se kompozicija primenjuje, informacije o skladištenju, informacije o doziranju i/ili uputstva vezana za to kako primenjivati kompoziciju. Komplet može takođe izborno da sadrži dodatne komponente, kao što u špricevi za primenu kompozicije. Komplet može da sadrži kompoziciju u obliku jedne ili višestrukih doza.
[0364] Navodi se da materijal za pakovanje koji je korišćen u kompletima i proizvodnim artiklima prema predstavljenom pronalasku može da formira veći broj podeljenih kontejnera kao što je podeljena boca ili podeljeni paket od folije. Kontejner može biti u bilo kom uobičajenom obliku ili formi kao šo je poznato u tehnici koji je napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijla, na primer papirne ili kartonske kutije, staklene ili plastične boce ili tegle, kese koje se mogu ponovo zatvoriti (na primer, za držanje "ponovnog punjenja" tableta za postavljanje u različiti kontejner), ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama<2>a istiskivanje izvan pakovanja prema terapeutskom režimu. Kontejner koji se koristi zavisiće od tačnog oblika doze, na primer uobičajena kartonska kutija generalno se ne bi koristila za držanje tečne suspenzije. Izvodljivo je da se više od jednog kontejnera može koristiti zajedno u jednom pakovanju za prodaju oblika jedne doze. Na primer, tablete mogu biti sadržane u boci koja se zatim nalazi u kutiji. Tipično, komplet obuhvata uputstva za primenu odvojenih komponenti. Oblik kompleta je posebno koristan kada se odvojene komponente poželjno primenjuju u različitim oblicima doze (npr., oralno, topikalno, transdermalno i parenteralno), kada se primenjuju u razlitim intervalima doziranja ili kada nadležni lekar prepisuje titraciju pojedinačnih komponenti kombinacije.
[0365] Jedan poseban primer kompleta prema predstavljenom pronalasku je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i široko se koriste za pakovanje farmaceutskih oblika jedinične doze (tablete, kapsule i slično). Blister pakovanja se generalno sastoje od lista od relativno krutog materijala pokrivenog folijom od poželjno providnog plastičnog materijala. U toku postupka pakovanja formirana su udubljenja u plastičnoj foliji. Udubljenja imaju veličinu i oblik pojdinačnih tableta ili kapsula koje će se pakovati ili mogu imati veličinu i oblik za smešatanje višestrukih tableta i/ili kapsula koje će se pakovati. Sledeće, tablete ili kapsule se postavljaju u udubljenja prema tome i list od relativno krutog materijala je zapečaćen sa plastičnom folijom na strani folije koja je suprotna od smera u kome su formirana udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule se pojedinačno hermetički zatvaraju ili zajedno se hermetički zatvaraju, prema želji, u udubljenja između plastične folije i lista. Poželjno otpornost lista je takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja mčnim pritiskanjem na udubljenja Čime se formira otvor u listu na mestu udubljenja. Tableta ili kapsula zatim može biti uklonjena preko navedenog otvora.
[0366] Sleđeća posebna vrijanta kompleta je rasprskivač konstruisan tako da raspršuje dnevne doze jednu po jednu u cilju nameravane primene. Poželjno, rasprskivač je opremljen sa podsetnikom, tako da odatno olakša usklađivanje sa režimom. Primer takvog podsetnika je mehanički brojač koji naznačuje broj dnevnih doza koje su razdeljene. Sledeći primer takvog podsetnika ja mikro-čip memorija koja funkcioniše uz pomoć baterije spojena sa displejom od tečnog kristala, ili zvučni signal za podsećanje koji, na primer, očitava datum kada je uzeta poslednja dnevna doza i/ili poseća kada je potrebno uzeti sledeću dozu.
[0367] PRIMERI
[0368] 1. Priprema inhibitora DPP-IV
[0369] Različiti postupci mogu biti razvijeni za sintezu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Reprezentativni postupci za sintezu ovih jedinjenja obezbeđeni su u Primerima. Navodi se, međutim, da jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe mogu biti sisntetisana pomoću drugih sintetičkih puteva koje je pronašao neko drugi.
[0370] Lako se može razumeti da određena jedinjenja prema predstavljenom pronalasku imaju atome sa vezama za druge atome koji jedinjenju obezbeđuju određenu stereohemiju (npr., hiralni centri). Razume se da sinteza jedinjenja prema predstavljenom pronalasku može imati za rezultat stvaranje smeša razlitih stereoizomera (enantiomeri, điastereomeri). Osim ukoliko nije naznačena posebna stereohemija, navođenje jedinjenja trebalo bi da obuhvata sve različite moguće stereoizomere.
[0371] Različiti postupci za odvajanje smeša različitih stereoizomera su poznati u tehnici. Na primer, racemska smeša jedinjenja može da reaguje sa optički aktivnim sredstvom za rastvaranje tako da se formira par diastereomernih jedinjenja. Điastereomeri mogu zatim biti razdvojeni da bi se dobili optički čisti enantiomeri. Kompleksi koji se mogu razdvajati mogu se takođe koristiti za razdvajanje enantiomera (npr., kristalne diastereoizomerne soli). Điastereomeri tipično imaju dovoljno različite fizičke osobine (npr., tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) tako da se mogu Iako razdvajati zahvaljujući ovim različitostima. Na primer, điastereomeri se tipično mogu razdvajati hromatografijom ili tehnikama razdvajanja na bazi razlika u rastvaranju. Detaljniji opis tehnika koje se mogu koristiti za razdvajanje streoizomra jedinjenja iz njihove racemske smeše može se naći u Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
[0372] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe mogu biti pripremljena kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so reakcijom oblika slobodne baze jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili orgnskom kiselinom. Alternativno, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so jedinjenja može biti pripremljena reakcijom oblika slobodne kiseline jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom. Neorganske ili organske kiseline i baze pogodne za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja navedene su u definicijama ove prijave. Alternativno, oblici soli jedinjenja mogu biti pripremljeni primenom soli početnih materijala ili intermedijera.
[0373] Oblici slobodne kiseline ili slobodne baze jdinjenja mogu biti pripremljeni od odgovarajuće bazne adicione soli ili kisele adicione soli. Na primer, jedinjenje u obliku kisele adicione soli može biti prevedeno u odgovarajuću slobodnu bazu tretmanom sa pogodnom bazom (npr., rastvor amonijum hidroksida, natrijumhidroksid i slično). Jedinjenje u obliku bazne adicione soli može biti prevedeno u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretmanom sa pogodnom kiselinom (npr., hlorovodonična kiselina, itd.).
[0374] N-oksidi jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, N-oksidi mogu biti pripremljeni tretmanom neoksidovanog oblika jedinjenja sa oksiđujućim sredstvom (npr., trifluoropersirćetna kiselina, permaleinska kiselina, perbenzoeva kiselina, persirćetna kiselina, meta-hloroperoksibenzoeva kiselina ili slično) u pogodnom inertnom organskom rastvaraču (npr., halogenisani ugljovodonik kao što je dihlorometan) na približno 0°C. Alternativno, N-oksidi jedinjenja mogu biti pripremljeni od N-oksida odgovarjućeg početnog materijala.
[0375] Jedinjenja u neoksidovanom obliku mogu biti pripremljena od N-oksida jedinjenja tretmanom sa redukcionim sredstvom (npr., sumpor, sumpordioksid, trifenil fosfin, litijum borohidrid, natrijum borohidrid, fosfor trihloid, tribromid ili slično) u pogodnom inertnom organskom rasvaraču (npr., acetonitril, etanol, vodeni rstvor dioksana ili slično) na 0 do 80°C.
[0376] Prolek derivati jedinjenja mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike (npr., za dodatne detalje videti Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistrv Letters, Vol. 4, p. 1985). Na primer, odgovarajući prolekovi mogu biti pripemljeni reakcijom ne-derivatizovanog jedinjenja sa pogodnim karbamilijućim sredstvom (npr., 1,1-aciloksialkilkarbonohloridat, para-nitrofenil karbonat ili slično).
[0377] Zaštićeni derivati jedinjenja mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Detaljan opis tehnika primenljivih za pripremu zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje mogu se naći u T.W. Greene, Protecting Grupas in Organic Svnthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[0378] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pogodno pripremljena, ili formirana u toku postupka prema pronalasku, kao solvati (npr. hidrati). Hirati jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pogodno pripremljeni rekristalizacijom iz smeše vodenih/organskih rastvarača, primenom organskih rastvarača kao što je dioksin, tetrahidrofuran ili metanol.
[0379] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe mogu biti pripremljena kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reakcijom reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje da bi se formirao par diastereoizomernih jedinjenja, odvajanjem diastereomera i đobijanjem optički čistog enantiomera. Dok se razdvajanje enantiomera može izvesti primenom kovalentnih diasteromerinih derivata jedinjenja, poželjni su kompleksi koji se mogu razdvajati (npr., kristalne diastereoizomerne soli). Điastereomeri imaju različite fizičke osobine (npr., tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivosti, reaktivnost, itd.) i lako se mogu razdvojiti zahvaljujući ovim razlikama. Điastereomeri se mogu razdvojiti hromatografijom ili, poželjno, pomoću tehnika razdvajanja na bazi razlika u rastvorljivosti. Optički čisti enantiomer je zatim dobijen, zajedno sa sredstvom za razdvajanje, pomoću svih praktičnih sredstava koji ne bi imali za rezultat racemizaciju. Detaljniji opis tehnika primenljivih za razdvajanje stereoizomera jedinjenja iz njihove racemske smeše može se naći u Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
[0380] Kao što su ovde korišćeni simboli i pravila korišćeni u ovim postupcima, šemama i primerima su u skladu sa onim koji su korišćeni u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, the Journal of the American Chemical Society ili the Journal of Biological Chemistry. Standardne skraćenice od jednog slova ili tri slova generalno se koriste za označavanje aminokiselinskih ostataka, za koje se pretpostavlja da su u L-konfiguraciji osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, sav početni materijal je dobijen od komercijalnih dobavljača i korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Tačnije, sledeće skraćenice se mogu koristiti u primerima i specifikaciji: g (grami); mg (miligrami);
[0381] L (litri); mL (mililitri);
[0382] uL (mikrolitri); psi (funti po kvadratnoj inči);
[0383] M (molarni); mM (milimolami);
[0384] i.v. (intravenozno); Hz (Herca);
[0385] MHz (megaherc); mol (mola);
[0386] mmol (milimola); RT (temepratura sredine);
[0387] min (minuta); h (časova);
[0388] mp (tačka topljenja); TLC (hromatografija na tankom sloju);
[0389] Tr (vreme zadržavanja); RP (reverzna faza);
[0390] MeOH (metanol); i-PrOH (izopropanol);
[0391] iluicuioiuiu/, ir/\ vumuuiusirceuia luseima;;
[0392] TFAA (anhidrid trifluorosirćetne kiseline); THF (tetrahidrofuran);
[0393] DMSO (dimetisulfoksid); EtOAc (etil acetat);
[0394] DME (1,2-dimetoksietan); DCM (dihlorometan);
[0395] DCE (dihloroetan); DMF (N<5>N-đimetilformamid);
[0396] DMPU (N,N'-dimetilpropilenurea); CDI (1,1 -karbonildiimidazol);
[0397] IBCF (izobutil estar hlormravlje kiseline); HOAc (sirćetna kiselina);
[0398] HOSu (N-hidroksisukcinimino); HOBT (1-hidroksibenzotriazol);
[0399] Et<2>0 (dietil etar); EDCI (etilkarbodiimino hidrohlorid);
[0400] BOC (terc-butiloksikarbonil); FMOC (9-fluorenilmetoksikarbonil);
[0401] DCC (dicikloheksilkarbodiimino); CBZ (benziloksikarbonil);
[0402] Ac (acetil); atm (atmosfera);
[0403] TMSE (2<trimetilsilil)etil); TMS (trimetilsilil);
[0404] TIPS (triizopropilsilil); TBS (t-butildimetilsilil);
[0405] DMAP (4-dimetilaminopiridin); Me (metil);
[0406] OMe (metoksi); Et (etil);
[0407] Et (etil); tBu (terc-butil);
[0408] HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom);
[0409] BOP (bis(2-okso-3-oksazolidinil)hlorid fosfinske kiseline);
[0410] TBAF (tetra-n-butilamonijum fluorid);
[0411] mCPBA (meta-hloroperbenzoeva kiselina).
[0412] Sva pozivanja na etar ili Et<2>0 odnose se na dietil etar; fiziološki rastvor označava zasićeni vodeni rastvor NaCl. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, sve temperature su izražene u °C (stepeni Celzijusa). Sve reakcije su izvedene pod inertnom atmosferom na RT osim ukoliko nije naznačeno drugačije.
[0413] 'rl NMR spektri beleženi su na Bruker Avance 400. Hemijska pomeranja su izražena u delovima na milion (ppm). Konstante kuplovanja su u jedinicama herca (Hz). Obrasci razdvajanja opisuju očigledne višestrukosti i označene su kao s (singlet), d (đublef), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br (široki).
[0414] Maseni spektri niske rezolucije (MS) i podaci o čistoći jedinjenja su dobijeni na Waters ZQ LC/MS single quadrupole sistemu koji je opremljen sa izvorom elektrosprej jonizacije (ESI), UV detektorom (220 i 254 nm) i detektorom rasipanja svetlosti sa uparivačem (ELSD). Hromatografija na tankom sloju je izvedena na 0.25 mm E. Merck pločama silika gela (60F-254), koje su vizualizovane sa UV svetlošću, 5% etanonskim rastvorom fosformolibdenske kiseline, ninhidrinom ili rastvorom p-anisaldehida. „Flash" liromatografija na koloni je izvedena na silika gelu (230-400 mreža, Merck).
[0415] 2. Sintetičke šeme za inhibitore DPP- IV prema predstavljenom pronalasku
[0416] Inhibitori DPP-IV prema predstavljenom pronalasku mogu biti sintetisani prema različitim reakcionim Šemama. Neke ilustrativne šeme su obezbeđene ovde u primerima. Druge reakcione šeme mogle bi biti lako nađene od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0417] U reakcijama opisanim u daljem tekstu može biti neophodno zaštititi reaktivne funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, gde su one poželjne u krajnjem proizvodu, da bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Uobičajene zaštitne grupe mogu biti korišćene u skladu sa standardnom praksom, za primere videti T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Grupas in Organic Chemistrv" John Wiley and Sons, 1991.
[0418] Menjanjem Q' i Q<2>, Ri, R<2>i Rj grupa, moguće je sintetisati veliki broj različitih inhibitora DPP-rV prema predstavljenom pronalasku.
[0419] U svakoj od prethodno navedenih reakcionih šema, različiti supstituenti mogu biti izabrani od različitih supstituenata koji su inače ovde navedeni.
[0420] Opisi sinteza određenih jedinjenja prema predstavljenom pronalasku zasnovanih na prethodno navedenim reakcionim šemama su ovde navedeni.
[0421] 3. Primeri inhibitora DPP- IV
[0422] Predstavljeni pronalazak je dalje ilustrovan, ali nije ograničen na, sledeće primere koji opiusuju sintezu određenih jedinjenja prema pronalasku.
[0423] Ekperimentalni postupci
[0424]
[0425] 2-(6-Hloro-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-iImetil)-benzonitriI (2).U
[0426] rastvor 6-hlorouracila (20 g, 122 mmol) u smeši DMF-DMSO (6:1, 600 mL) pod azotom na 0°C, dodat je natrijumhidrid (60%, 5.5 g, 137 mmol) u delovima. Posle 0.5 časa, u smešu je dodat litijum bromiđ (8 g, 96 mmol) i smeša je mešana 15 minuta na 0°C. Ukapavanjem je dodavan rastvor a-bromo-o-tolunitrila (25.1 g, 128 mmol) u DMF (30 mL) i smeša je mešana na ovoj temperaturi 1 čas, i zatim na RT preko noći. Biće jasno da alkilacija amina može biti izvedena pod standardnim uslovima poznatim u tehnici, uključujući primenu baze kao što je NaH, LiH ili slično u organskom rastvaraču ili smeši rastvarača. Rastvarač može da obuhvata DMSO, THF, DMF i slično, ili njihove smeše. Pored toga, mogu se koristiti aditivi, uključujući LiBr, Lil, Nal i slično. Smeša je isparavana i koisparavana sa vodomin vacuoda bi se uklonila većina DMF, i zatim sipana u ledenu vodu (IL). Talog je sakupljen filtracijom. Sirovi proizvod je suspendovan u vrelom AcOEt-CHCb i ultrazvučno obrađivan 5 minuta, ostavljen da odstoji na 0°C 1 čas, i zatim filtriran da bi se dobila bela čvrsta supstanca jedinjenja iz naslova (19 g) u prinosu od 54%. Stručnjacima iz date oblasti tehnike takođe će biti jasno da se prečišćavanje može postići primenom različitih postupka poznatih u tehnici, uključujući ispiranje sa vodenim/organskim rastvaračem ili smešom rastvarača, rekristalizacijom i/ili hromatografijom na koloni. Neograničavajući primeri organskih
[0427] rastvarača i smeša rastvarača mogu da obuhvataju etil acetat, izopropil acetat, aceton, THF i slično. 'H-NMR(400 MHz, DMSO): 5 11.82 (s, IH), 7.87 (d, IH, J = 7.6 Hz), 7.71 (t, IH, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, IH, J = 7.6 Hz), 7.37 (d, IH, J = 8 Hz), 6.06 (s, IH), 5.31 (s, 2H). MS (ES)
[0428] [m+H] izrač. za C<12>H<9>CIN<3>O<2>, 262.0; zabeleženo 262.0.
[0429] 2-(6-HIoro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-piirmidin-l-ilmetil)-benzonitri(3).
[0430] U hladan (0°C) rastvor benzilovanog 6-hlorouracila 2 (10 g, 38 mmol) u DMF-THF (1:1, 300 mL) pod azotom, dodat je NaH (60%, 1.6 g, 39.9 mmol) u delovima, a zatim je dodavan LiBr (2 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Posle dodavanja jodometana (5.4 mL, 76 mmol), posuda je zatvorena i mešana na ovoj temperaturi 10 minuta, na sobnoj temperaturi 2 časa i na 35°C preko noći, i zatim koncentrovanain vacuo.Biće jasno da alkilacija amina može biti izvedena pod standardnim uslovima poznatim u tehnici, uključujući primenu baze kao što je NaH, LiH ili slično u organskom rastvaraču ili smeši rastvarača. Rastvarač može da obuhvata DMSO, THF, DMF i slično, ili njihove smeše. Pored toga, mogu se koristiti aditivi, uključujući LiBr, Lil, Nal i slično. Na primer, alkilacija se može izvesti primenom metiljodida i K<S>CO<3>u acetonu. Reakcija može biti izvedena na oko 15-45°C, poželjno na oko 20-43°C, i poželjnije na oko 35-41°C sve dok se reakcija ne završi. Ostatak je rastvoren u CHC1<3>i ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen (Na<2>SO,0 i filtriran, zatim koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je kristalizovan iz THF-heksana da bi se dobilo 7.6 g (72%) jedinjenja iz naslova 3. Stručnjaci iz date oblasti tehnike takođe će razumeti da benzonitril može biti prečišćen u različitim organskim rastvaračima ili smešama rastvarača. Na primer, benzonitril može biti prečišćen dodavanjem smeše dihlorometana i heptana. Izborno, benzonitril može biti dalje prečišćen u organskom rastvaraču ili smeši rastvarača kao što su dihlorometan, hloroform, acetonitril, THF, etil acetat, izopropil acetat i slično. Poželjno, proizvod je prečišćen i ispran etil acetatom. 'HNMR (400 MHz, DMSO): 8 7.87 (đ, IH, J = 7.6 Hz), 7.70 (t, IH, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, IH, J = 7.6 Hz), 7.40 (d, IH, J = 8 Hz), 6.21 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 3.28 (s, 3H). MS (ES) [m+H] izrač. za C,<3>H<n>ClN<3>0<2>,276.1; zabeleženo 276.1.
[0431] 2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-metiI-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilrnetilj-benzonitril (4).2-(6-Hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2-H-piirmidm-l-ilmetil)-benzonitril (330 mg, 1.08 mmol), (R)-3-amino-piperidin dihidrohlorid (246 mg, 1.4 mmol) i natrijum bikarbonat (500 mg, 5.4 mmol) su mešani sa 200 mg aktivnih molekularnih rešetki (4A) u suvom MeOH (5 mL) na 100°C 2 časa. Reakcija je filtrirana kroz Celit, koncentrovnain vacuo,i zatim razblažena a CHCI<3>, i isprana vodom. Vodena faza je ekstrahovana sa CHCI<3>i spojene organske faze su isprane vodom, sušene (Na<2>S0<4>) i filtrirane. TFA (1 mL) je dodat u
[0432] rastvor koji je zatim koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u maloj količini MeOH, i dodat je Et<2>0 da bi stimulisao taloženje. Smeša je ostavljena da odstoji na RT preko noći. Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da se kondenzacija sa aminom ili amin hidrohloridom može izvesti u rastvaraču ili smeši rastvarača sa bazom, kao što je kalijum karbonat, natrijum bikarbonat i slično, ili njihove smeše. Rastvarač može da sadrži kako protonske tako i aprotonske rastvarače, ili njihove smeše. Na primer, rastvarač može da sadrži smešu izopropil alkohola i vode. Pored toga, reakcija može biti zagrevana do oko 30-100°C, poželjno oko 35-55°C, i poželjnije oko 45-50°C sve dok se reakcija ne završi. Rastvrači su odliveni, i čvrsta supstanca je isprana sa Et<2>0 dva puta da bi se dobilo 270 mg proizvoda kao prljavo beli prašak. Takođe će biti jasno da proizvod može biti dodatno prečišćen ispiranjem sa organskim rastvaračem ili smešom rastvarača. Neograničavajući primeri rastvarača ili smeša rastvarača obuhvataju izopropil acetat, etil acetat, dihlorometan, heptan i slično. Pored toga, proizvod može izborno da se prečisti hromatografijom na koloni.
[0433] Benzonitrilni proizvod može biti izolovan kao slobodna baza ako je to potrebno, ali poželjno, proizvod može biti dodatno preveden u odgovarajuću kiselu adicionu so, kao što je so benzoeve kiseline. Poželjno, benzonitrilni proizvod je tretiran sa benzoevom kiselinom da bi se formirao 2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-piirmidin-l-ilmetilj-benzonitril benzoat (4). Priprema i izolacija benzoata soli može biti izvedena pomoću uobičajenih postupaka za formiranje kiselih adicionih soli.
[0434] U svakom od gore navedenih koraka, koraci izolacije i/ili prečišćavanja intermedijemih jedinjenja mogu biti izbegnuti ako su intermedijeri iz reakcione smeše dobijem kao relativno čista jedinjenja, a sporedni proizvodi ili nečistoće reakcione smeše ne ometaju kasnije reakcione korake. Gde je izvodljivo, jedan ili više koraka izolacije mogu biti eliminisani da bi se obezbedilo kraće vreme obrade, i eliminacija dodatne obrade može takođe dati veće ukupne reakcione prinose.
[0435] 2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-U]-3-eta-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimid ilmetilj-benzonitril TFAso(5).Jedinjenje iz naslova, 5, je pripremljeno od uzorka 2 primenom postupaka koji su opisani u pripremi uzoraka 3 i 4, osim što je etil bromid korišćen umesto jodometana. 'H-NMR (400 MHz, CDC1<3>-CD<3>0D 10:1): 8 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.13-5.23 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 2.87-2.98 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.15 (t, J=6.9 Hz, 3 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<i9>H<24>N<5>0<2>, 354.2; zabeleženo, 354.2.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetiI}-benzonitril(6). Jedinjenje iz naslova 6 je pripremljeno od jedinjenja 2 pomoću postupka koji je korišćen za pripremu jedinjenja 4. 'H-NMR(400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1): 8 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.13-5.13 (ABq, 2H, J = 30.0, 15.0 Hz), 3.39 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.69 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.64 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<i7>H<2o>N<5>0<2>, 326.2; zabeleženo, 326.2.
[0436] 2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-5-hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetilj-benzonitril (7). Jedinjenje 4 (40 mg, 0.1 mmol) u CHC1<3>(2 mL) je tretirano sa SOCl<2>(200 uL) na 100°C 30 minuta, koncentrovano, i zatim prečišćeno pomoću LC-MS da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7.<J>H-NMR(400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1): 5
[0437] 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.32-5.42 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.33-3.40 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.87 (s, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1<.32>-1.43 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za CgHaiClNjCb, 374.1; zabeleženo, 374.1.
[0438] 6-[3(R)-Amino-piperidm-l-il]-l-(2-bromo-bcnzil)-lH-pirimidin-2,4-dion (8).
[0439] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kroz dva koraka Prvi korak je postignut primenom postupka za pripremu jedinjenja 2, osim što je 2-bromobenzilbromid korišćen umestoa-bromo-o-tolunitrila. Sirovi proizvod je zatim preveden u jedinjenje iz naslova pomoću postupka koji je korišćen u pripremi jedinjenja 4.<!>H-NMR(400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1): 8 7.52 (d, J=8.1Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.579 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 4.92-5.04 (ABq, J= 34.1, 15.0 Hz, 2H), 3.27 (bd, J=10.4Hz, 1 H), 3.09-3.18 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.70 (t, J=10.9Hz, 1 H), 2.48 (t, J=12.0 Hz, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.60-1.71 (m, 1 H), 1.42-1.53 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<i6>H<2o>BrN<4>0<2>, 379.1; zabeleženo, 379.1.
[0440] 6-[3(R)-Ainino-piperidui-l-il]-l-(2-jodo-beiizil)-lH-pu-imidin-2,4-dion(9). Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka opisanog u pripremi jedinjenja 8, sa tom razlikom što je 2-jodobenzil hlorid korišćen kao benzilujući reagens. 'H-NMR (400 MHz, CDCl<3>-CD<3>OD 10:1): 5 7.76 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.21 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.26 (s, IH), 4.79-4.92 (ABq, J = 34.1, 6.7.0 Hz, 2H), 3.27
[0441] (m, 1 H), 3.13 (s, 1 H), 2.85 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.45 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<16>H<20>IN<4>O<2>, 427.1; zabeleženo, 427.1.
[0442] 6-[3(R)-Amino-piperidm-l-U]-l-(2-bromo-5-fluoro-benzil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-dion(10), U rastvor 6-hlorouracila (220 mg, 1.5 mmol) u smeši suvog DMF-DMSO (6:1, 5 mL) pod azotom na 0°C, dodat je natrijum hidrid (60%, 61 mg, 1.8 mmol) u delovima. Posle 0.5 časa, dodat je litijum bromid (83 mg, 1 mmol) i smeša je mešana 15 minuta na 0°C. Rastvor 2-bromo-5-fluoro-benzil bromida (497 mg, 1.8 mmol) u DMF (30 mL) je dodavan ukapavanjem, i mešan na ovoj temperaturi 1 čas, i zatim na RT preko noći. Smeša je isparavana i koisparavana sa vodomin vacuoda bi se uklonio veći deo DMF, i zatim sipana u ledenu vodu. Talog je sakupljen filtracijom, i zatim suspendovan u hladnom MeOH i filtriran. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi monobenzilovani proizvod.
[0443] Sirovi proizvod je tretiran sa NaH i Mel primenom postupka opisanog u pripremi jedinjenja 3, nakon Čega sledi postupak korišćen u pripremi jedinjenja 4 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 8 7.46 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 1 H), 6.82 (td, J=8.3, 2.9Hz, 1 H), 6.59 (dd, J-9.1, 3.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, IH), 4.99-5.06 (ABq, J= 41.7, 16.7 Hz, 2H), 3.28 (m, IH), 3.23 (s, 3 H), 3.13-3.21 (m, 1 H), 2.86 (bd, J=12.6 Hz, 1 H), 2.71 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 2.47 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 2.00-2.08 (ra, 1 H), 1.65-1.74 (m, 1 H), 1.42-1.53 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za CnHziBrFN**^, 411.1; zabeleženo, 411.1.
[0444] 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-U]-l-(2-hloro-2,4-dion (11).Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od jedinjenja 1 primenom istih postupaka kao za pripremu jedinjenja 10, satom razlikom stoje 2-hloro-5-fluoro-benzil bromid korišćen umesto 2-bromo-5-lfuoro-benzil bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1): 5 7.34-7.40 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=8.3, 2.9 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.11-5.19 (ABq, J= 41.7, 16.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1 H), 2.96 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 2.81 (t, J=10.2 Hz, 1 H), 2.59 (t, J=ll.l Hz, 1 H), 2.13 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 1.76-1.86 (m, 1 H), 1.52-1.63 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<17>H<21>CIFN<4>O<2>, 367.1; zabeleženo 367.1.
6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-l-(2-hloro-4-fluo 2,4-dion (12).Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od jedinjenja 1 primenom istih postupaka kao što je opisano za pripremu jedinjenja 10, sa tom razlikom što je 2-hloro-4-fluoro-benzil bromid korišćen umesto 2-bromo-5-fluoro-benziI bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDC1<3>-CD<3>OD 10:1)57.15 (dd, J=8.211, 2.400 Hz, 1 H), 6.95-7.06 (m, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.09-5.18 (ABq, J= 37.7, 15.9 Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.23-3.29 (m, 1 H), 2.98 (bd, J=12.9 Hz, 1 H), 2.79 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.55-2.66 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 1.55-1.65 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<7>H<21>CIFN<4>O<2>, 367.1; zabeleženo 367.1.
6-[3 (R)-Ammo-piperidin-l-il]-l-(2-brom (13).Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od jedinjenja 1 primenom postupaka opisanih u sintezi jedinjenja 10, sa tom razlikom što je 2-bromo benzil bromid korišćen umesto 2-bromo-5-fluoro-benzil bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1): 5 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.93-5.05 (ABq, 2H, J = 36.4, 16.4 Hz), 3.22 (m, IH), 3.19 (m, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 2.84 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 2.63 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 2.42 (t, J-10.9 Hz, 1 H), 1.97 (d, J=l 1.1 Hz, 1 H), 1.58-1.69 (m, 1 H), 1.38-1.48 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<n>H<^>BrN^<a>, 393.1; zabeleženo, 393.1.
2-{6-[Azepan-3(+/-)-ilamino]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dibidro-2H-pirimidin-l-ilmetilj-bcnzomtril (14)i2-{6-[3(+/-)-Amino-azepan-l-il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-bcnzonitril (15).Jedinjenja iz naslova 14 i 15 su pripremljena od jedinjenja 3 (70 mg, 0.27 mmol) i azepan-3-ilamina (70 mg, 0.61 mg) primenom postupka za pripremu jedinjenja 4. Oba jedinjenja su prečišćena pomoću LC-MS. 14: 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 5.27-5.36 (ABq, J= 26.0, 16.4 Hz, 2H), 3.50 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (m, IH), 3.04 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.60-1.71 (m, 3H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<19>H<24>N<5>O<2>, 354.2; zabeleženo, 354.2. 15: 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J-7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.48 (s, IH), 5.44-5.52 (ABq, J= 61.9, 18.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 1 H), 3.58-3.50 (m, 1 H), 3.39-3.39 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (m, 1 H), 2.89 (t, J=12.4 Hz, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.93 (m, l H), 1.86 (m, 2 H), 1.59-1.70 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C,<9>H<24>N<5>0<2>, 354.2; zabeleženo, 354.2.
2-[6-(2-Ammo-etilamino)-3-etil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilineti benzonitril (16).Jedinjenje 2 (150 mg, 0.57 mmol) u THF-DMSO (6:1, 4mL) je tretirano sa 60% NaH (26 mg, 0.65 mmol), nakon čega sledi dodavanje etil bromida (300 uL). U zatvorenoj epruveti, -20% sirovog proizvoda u suvom MeOH (3 mL) je tretirano sa NaHC0<3>i etan-l,2-diaminom (200 uL) na 120°C 2 časa, i prečišćeno pomoćui LC-MS da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 16. 'H-NMR (400 MHz, CDC1<3>-CD<3>0D 10:1) 8 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.95 (q, J=6.8 Hz, 2 FT), 3.45 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.11 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<i6>H<2o>N<5>0<2>, 314.2; zabeleženo 314.2.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-(3-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril (17). Jedinjenje 2 (65 mg, 0.25 mmol) u DME-DMF (2:1, 2.5 mL) je tretirano sa 60% NaH (15 mg, 0.38 mmol) na 0°C 20 minuta, i zatim je dodat LiBr (25 mg). 10 minuta kasnije, dodat je m-cijano-benzil bromid (55 mg, 0.28 mg) i smeša je mešana na RT 5 časova, i koncentrovana. Sirovi ostatak je rastvoren u MeOH (3 mL). Dodati su (R)-3-amino-piperidin dihidrohlorid (52 mg, 0.3 mmol) i natrijum bikarbonat (100 mg). Smeša je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 120°C 2 časa, i zatim filtrirana i koncentrovana. LC-MS prečišćavanje je dalo jedinjenje iz naslova 17 u 84% prinosu. 'H-NMR (400 MHz, CDCl<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52-7.62 (m, 4 H), 7.35-7.46 (m, 2 H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 5.15-5.31 (ABq, J=40.9, 13.7 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.40 (s, 1 H), 3.40 (m 1 H), 3.03 (m,l H), 2.91 (m, I H), 2.76 (s, 1 H), 2.13 (s, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.63-1.74 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za CaHajNeO* 441.2; zabeleženo 441.2.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril (18).Jedinjenje iz naslova 18 je pripremljeno pomoću postupaka koji se koriste za pripremu jedinjenja 17, sa tom razlikom što je cc-bromo-o-tolunitril upotrebljen umesto m-cijano-benzil bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.64 (d, J=6.8Hz, IH), 7.60 (d, J=7.8Hz, IH), 7.55 (t, J=7.8Hz, 2 H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 1 H), 7.3 8 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.6Hz, IH), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.15-5.32 (m, 4 H), 3.36-3.47 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.68 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<25>H<25>N<6>0<2>, 441.2; zabeleženo 441.2.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitriI (19).Jedinjenje iz naslova 19 je pripremljeno pomoću postupaka koji se koriste u pripremi jedinjenja 17, sa tom razlikom što se p-cijano-benzil bromid koristi umesto m-cijano-benzil bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.56-7.63 (m, 3 H), 7.46 (m, 3 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.16-5.36 (ABq, J= 51.1, 14.7 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.36-3.47 (m, 2 H), 2.90-3.07 (m, 2 H), 2.79 (s, 1 H), 2.15 (s, 1 H), 1.95 (s, 1 H), 1.73 (s, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<25>H<25>N<6>O<2>, 441.2; zabeleženo 441.2.
2-[6-(3-Amino-pipeirdin-l-il)-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetiI)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetilj-benzonitril (20).Jedinjenje iz naslova 20 je pripremljeno pomoću postupaka koji se koriste u pripremi jedinjenja 17, sa tom razlikom što se 2-hlorometil benzimidazol koristi umesto m-cijano-benzil bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.67(d, J=3.0Hz, IH), 7.65-7.56(m, 2 H), 7.47 (d, J=3.3 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.37-7.40 (m, 2 H), 5.52 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 3.51 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 2.87-2.92 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.52-1.64 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<25>H<26>N<7>O<2>,456.2; zabeleženo 456.2.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-iI]-2,4-diokso-3-(4-pirazol-l-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetiI}-benzonitril (21).Jedinjenje iz naslova 21 je pripremljeno pomoću postupaka koji su korišćeni u pripremi jedinjenja 17, sa tom razlikom što je l-(4-bromometilfenil)-lH-pirazol korišćen umesto m-cijano-benzil bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.51-7.58 (m, 3 H), 7.43-7.37(m, 3 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 5.43 (s, IH), 5.14-5.30 (ABq, J=41.2, 16.4 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.32-3.40 (m, 2H), 2.96 (m,l H), 2.89 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H)<s>2.10 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.66 (s, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C27H2gN7G-2, 482.2; zabeleženo 482.2.
2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3-(3-pirol-l-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetiI}-beiizoiiitril (22).Jedinjenje iz naslova 22 je pripremljeno pomoću postupaka koji su korišćeni u pripremi jedinjenja 17, sa tom razlikom što je l-(3-bromometilfenil)-lH-pirol korišćen umesto m-cijano-benzil bromida. "H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 6 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.24-7.36 (m, 4 H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.02 (t, J=2.1 Hz, 2 H), 6.32 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 5.42 (s, IH), 5.11-5.20 (ABq, J= 44.7, 15.9 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.73-1.58 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<2>g
H<29>N<6>0<2>,481.2; zabeleženo 481.2.
6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-tiofen-3-karbonitril (23).Jedinjenje iz naslova 23 je pripremljeno pomoću postupaka koji su korišćeni u pripremi jedinjenja 17, sa tom razlikom što je 2-bromometil-tiofen-3-karbonitril korišćen umesto m-cijano-benzil bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 6 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=5.3, 1.0 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 5.15-5.33 (ABq, J=45.0, 15.5 Hz, 2 H), 3.38 (bd, J=10.1 Hz, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.72 (s, 1 H), 2.12 (d, .1-7.3 Hz, 1 H), 1.83-1.93 (m, 1 H), 1.61-1.72 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C23H23N604, 447.1; zabeleženo 447.1.
Metilestar 3-{4-[3(R)-amino-piperidiD-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoeve kiseline (24).Jedinjenje iz naslova 24 je pripremljeno pomoću postupaka koji su korišćeni u pripremi jedinjenja 17, sa tom razlikom što je metilestar 3-bromometil-benzoeve kiseline korišćen umesto<M>-cijano-benzil bromida. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.99 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.12-5.31 (ABq, J=43.7, 15.9 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.31-3.39 (m, 2 H), 2.98 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.73-1.59 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<26>H<28>N<5>O<4>,474.2; zabeleženo 474.2.
3-{4-[3(R)-Amino-piperidin-l-iIl-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-I-ilmetil}-benzoeva kiselina (25).Sirova smeša jedinjenja 24 (<~>50 mg) je tretirana sa LiOH u THF-vodi (10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 25. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 5 7.90 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.60 (d,J=7.6Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J-7.3 Hz, 1 H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.10-5.25 (ABq, J=36.9, 15.5 Hz, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 3.31 (m,2H), 2.95 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.51-1.68 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<25>H<26>N<5>0<4>,460.2; zabeleženo 460.2.
6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-13-bis-(2-bromo-5-fluoro-benziI)-lH-pirimidiii-2,4-dion (26).Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1 di-benzilacijom, primenom postupka za pripremu jedinjenja 2, sa tom razlikom što je 2-bromo-5-fluoro-benzil bromid korišćen umesto a-bromo-o-tolunitrila, nakon čega sledi tretman sa 3-(R)-aminopiperidinom pod uslovima koji su opisani u pripremi jedinjenja 4. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 8 7.42 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2 H), 7.11-7.08 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J-9.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.78-6.84 (m, 2 H), 5.71 (s, IH), 5.29 (s, 4 H), 4.22 (d, J=ll.l Hz, 1 H), 3.82 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.07-3.24 (m, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 1.75-1.83 (m, 1 H), 1.63-1.72 (m, 1 H), 1.50-1.59 (m, 1 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C23H23Br2F2N302, 583.01; zabeleženo 583.01.
[0445] 2-{6-[3(R)-Amino-piperidm-l-il]-5-hloro-2,4-diok50-3,4-dihidro-2H-piirmidin-l-ilmetil}-benzonitril (27).Jedinjenje 4 (100 mg) u THF (2 mL) je tretirano sa 4M HC1 u dioksanu (1 mL) na sobnoj temperaturi 1 čas, koncentrovano, i zatim prečišćeno pomoću LC-MS da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D<6>): 8 ppm 12.0 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.09-5.21 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.96 (t, J=ll.l Hz, 1 H), 2.86 (d, J=10.6 Hz, 1 H),
[0446] 2.65 (m, 1 H), 1.90 (d, J=U.6 Hz, 1 H), 1.57 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.19-1.31 (m, 1 H), 1.03-1.15 (m, 1 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<17>H<19>CIN<5>O<2>, 360.1; zabeleženo, 360.1.
6-[3(R)-Amuio-piperidin-l-U]-l-(2,5-di-hloro-benziI)-3-metil-lH-piriiiiidin-2,4-dion (28).Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od jedinjenja 1 primenom istih postupaka kao u pripremi jedinjenja 10, sa tom razlikom što je 2,5-di-hIoro-benzil bromid korišćen umesto 2-bromo-5-fluoro-benzil bromida. 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1): 5 ppm 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.526 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.01-4.93 (ABq, J= 41.9, 16.2 Hz, 2H), 3.25 (m, 2 H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.45 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C,<7>H<2i>Cl<2>N<4>0<2>, 383.1; zabeleženo 383.1.
[0447] 6- [3(R)- Amino-p iperidia-1 -il] -1 -(2-chloro-3,6-di-fluoro-benzil)-3-metil-1H-pirimidin-2,4-dion (29).Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od jedinjenja 1 primenom istih postupaka kao u pripremi jedinjenja 10, sa tom razlikom što je 2-hloro-3,6-di-fluoro-benzil bromid korišćen umesto 2-bromo-5-fluoro-benzil bromida.<*>H NMR (400 MHz, CDCI<3>-CD<3>OD 10:1) 8 ppm 6.98-7.06 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.01-5.20 (ABq, J =
[0448] 24.2, 14.4 Hz, 2H), 3.28-3.37 (m, 2 H) 3.13 (s,3H), 3.01-2.94 (m, 1 H), 2.6-2.9 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 1.73 (s, 1 H), 1.6-1.75 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<17>H<20>CIF<2>N<4>O<2>, 385.1; zabeleženo 385.1.
[0449] (R)-2-((6-(3-Amino-3-metilpiperidin-l-il)-3-inetil-2,4-diokso-3,4-dib.idro-pirimidin-l(2H)-il)metil)-4-fluorobenzonitril (30).2-(6-Hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pmmidin-l-ilmetil)-4-fluoro-benzonitril (300 mg, 1.0 mmol), (R)-3-amino-3-metil-piperidin dihidrohlorid (266 mg, 1.4 mmol) i natrijum bikarbonat (500 mg, 5.4 mmol) su mešani u zatvorenoj epruveti u EtOH (3 mL) na 100°C 2 časa. Krajnje jedinjenje je dobijeno kao TFA so posle HPLC prečišćvanja. 1 H-NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 7.78-7.83 (m, IH), 7.14-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, IH), 5.12-5.36 (ABq, 2H, J =105.2, 15.6 Hz), 3.21 (s, IH), 2.72-3.15 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] izrač. za Ci9H22FN502,372.41; zabeleženo, 372.41.
[0450] 4-Fluoro-2-metilbenzonitriI(31). Smeša 2-bromo-5-fluorotoluena (3.5 g, 18.5 mmol) i CuCN (2 g, 22 mmol) u DMF (100 mL) je refluksovana 24 časa. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana sa heksanom. Organske materije su sušene preko MgS0<4>i rastvarač je uklonjen da bi se dobio proizvod 31 (prinos 60%). 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>): 5 7.60 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, IH), 6.93-7.06 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
[0451] 2-Bromometil-4-lfuorobenzonitriI(32). Smeša 4-fluoro-2-metilbenzonitrila (2 g, 14.8 mmol), NBS (2.64 g, 15 mmol) i AIBN (100 mg) u CC1<4>je refluksovana pod azotom 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao ulje, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. 'H-NMR (400 MHz, CDC1<3>): 8 7.68 (dd, J= 5.2, 8.4 Hz, IH), 7.28 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, IH), 7.12 (m, IH), 4.6 (s, 2H).
[0452] 2-(6-Hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dmidro-2H-piirmidin-l-ilinetil)-4-fIuoro-
[0453] benzonitril(33). Smeša sirovog 3-metil-6-hlorouracila (0.6 g, 3.8 mmol), 2-bromometil-4-fluorobenzonitrila (0.86 g, 4 mmol) i K<2>C0<3>(0.5 g, 4 mmol) u DMSO (10 mL) je mešana na 60°C 2 časa. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organske materije su sušene preko MgS0<4>i rastvarač je uklonjen. Osttak je prečišćen hromatografijom na koloni. Dobijeno je 0.66 g proizvoda (prinos: 60%). 'H-NMR (400 MHz, CDCI<3>): 8 7.73 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, IH), 7.26 (d, J=^.0Hz, IH), 7.11-7.17 (m, IH), 6.94 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, IH), 6.034 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] izrač. za C3H9CIFN3O2, 293.68; zabeleženo 293.68.
[0454] 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metiI-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-piirmidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (34).2-(6-Hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-fluoro-benzonitril (300 mg, 1.0 mmol), (R)-3-arnino-piperidine dihidrohlorid (266 mg, 1.5 mmol) i natrijum bikarbonat (500 mg, 5.4 mmol) su mešani u zatvorenoj epruveti u EtOH (3 mL) na 100°C 2 časa. Krajnje jedinjenje je dobijeno kao TFA so posle HPLC prečišćavanja. 'H-NMR (400 MHz, CD<3>OD): 8 7.77-7.84 (m, IH), 7.16-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, IH), 5.17-5.34 (ABq, 2H, J = 35.2, 15.6 Hz), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, IH), 2.67-2.92 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, IH), 1.82-1.92 (m, III), 1.51-1.79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] izrač. za C<i8>H<2o>FN<5>0<2>, 357.38; zabeleženo, 357.38.
[0455] 4.Primeriin vitro
testova
[0456] Inhibitorno delovanje na proteazu inhibitora DPP-IV lako se može odrediti pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, s obzirom da su poznati pogodniin vitrotestovi za merenje proteazne aktivnosti i njene inhibicije pomoću test jedinjenja. Primeri testova koji se mogu koristiti za merenje protcazne inhibitorne aktivnosti i selektivnosti dati su u daljem tesktu.
[0457] DPP- IV test
[0458] Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama (<10 raM krajnja koncentracija) pripremljeni su u dimetil sulfoksidu (DMSO) i zatim razblaženi u test puferu koji sadrži: 20 mM Tris, pH 7.4; 20 mM KC1; i 0.1 mg/mL BSA. Humani DPP-IV (0.1 nM krajnja koncentracija) je dodat u razblaženja i pre-inkubiran 10 minuta na temperaturi sredine pre nego što je reakcija započeta sa A-P-7-amido-4-trifluorometilkumarinom (AP-AFC; 10 uM krajnja koncentracija). Ukupna zapremina reakcione smeše je bila 10-100 u.L u zavisnosti od formata testa koji su korišćeni (384 ili 96 komorne ploče). Reakcija je praćena kinetički (ekscitacija A,=400 nm; emisijaX=505 nm) u trajanju od 5-10 minuta ili je krajnja tačka merena posle 10 minuta. Konstante inhibicije (IC<50>) su izračunavane iz krivih napredovanja enzima primenom standardnih matematičkih modela.
[0459] FAPa test
[0460] Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama (<<>10 mM krajnja koncentracija) su pripremljeni u dimetil sulfoksidu (DMSO) i zatim razblaženi u test puferu koji sadrži: 20 mM Tris, pH 7.4; 20 mM KC1; i 0.1 mg/mL BSA. Humani FAPa (2 nM krajnja koncentracija) je dodat u razblaženja i preinkubiran 10 minuta na temperaturi sredine pre nego što je reakcija započeta sa A-P-7-amido-4-trifluorometilkumarinom (AP-AFC; 40uMkrajnja koncentracija). Ukupna zapremina reakcione smeše bila je 10-100 uL u zavisnosti od formata testa koji su korišćeni (384 ili 96 komorne ploče). Reakcija je praćena kinetički (ekscitacija X=400 nm; emisijaX=505 nm) 5-10 minuta ili je krajnja tačka merena posle 10 minuta. Konstante inhibicije (IC<50>) su izračunavane iz krivih napredovanja enzima primenom standardnih matematičkih modela.
[0461] PREP test
[0462] Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama (<10mM krajnja koncentracija) su pripremljeni u dimetil sulfoksidu (DMSO) i zatim razblaženi u test puferu koji sadrži: 20 mM natrijum fosfata, pH 7.4; 0.5 mM EDTA; 0.5 mM DTT; i 0.1 mg/mL BSA. PREP
[0463] (EC3.4.21.26 iz Flavobacterium meningosepticum; 0.2 nM krajnja koncentracija) je dodat razblaženjima. PREP i jedinjenje su preinkubirani 10 minuta na temperaturi sredine pre nego što je reakcija započeta sa Z-G-P-AMC (10 uM krajnja koncentracija). Ukupna zapremina reakcione smeše bila je 10-100<p>L u zavisnosti od formata testa koji su korišćeni (384 ili 96 komorne ploče). Reakcija je praćena kinetički (ekscitacijaX=375 nm;emisija X=460 nm) 10 minuta ili je krajnja tačka merena posle 10 minuta. Konstante inhibicije (IC<50>) su izračunavane iz krivih napredovanja enzima primenom standardnih matematičkih modela.
[0464] Test triptaze
[0465] Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama (<10mM krajnja koncentracija) su pripremljeni u dimetil sulfoksidu (DMSO) i zatim razblaženi u test puferu koji sadrži: 100 mM Hepes, pH 7.4; 0.01% Brij35; i 10% glicerol. Triptaza (rhLung beta; 0.1 nM krajnja koncentracija) je dodata u razblaženja i preinkubirana sa jedinjenjem 10 minuta na temperaturi sredine. Enzimatska reakcija je započeta sa 25 uM Z-lys-SBzl i 400 u-M DTNB. Ukupna zapremina reakcione smeše bila je 100 uL u Costar A/2 96 komornim pločama. Reakcija je praćena kolorimetrijski (X=405 nm) u trajanju od 10 minuta. Konstante inhibicije (IC<50>) su izračunavane iz krivih napredovanja enzima primenom standardnih matematičkih modela.
[0466] Jedinjenja prema pronalasku su testirana prema prethodno opisanim testovima za inhibiciju protaze i zapaženo je da pokazuju selektivnu DPP-N inhibitornu aktivnost. Na primer, nađeno je da jedinjenja prema pronalasku inhibiraju aktivnost DPP-IV u koncentracijama koje su najmanje 50 puta manje od koncentracija koje su potrebne da proizvedu jednaku inhibiciju proteazne aktivnosti za FAPa. Vidljive konstante inhibicije (K;) za jedinjenja prema pronalasku, za DPP-IV, bile su u opsegu od oko 10"<9>M do ok<o>10<">5
M.

Claims (78)

1. Jedinjenje naznačeno time što sadrži:
gde Mje CR4; R<2>je vodonik Ui je izabran iz grupe koju Čine (Ci-io)alkil, (C<3>-<i2>)cikloalkil, (C<3>.
<i2>)cik]oalkil(C<i>.<5>)alkil, hetero(C<3>-<i2>)cikloalkil(C<i>.<5>)alkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C). )<0>)alkil, heteroaril(C<i>.<5>)alkil, (C<9>.<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>-<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>-<i2>)bicikloaril(C<i>-<5>)alkil, karbonil(Ci.<3>)alkil, tiokarboniI(C<i>.<3>)alkil, sulfonil (C<i>-<3>)alkil, sulfinil (Cl-3)alkil, imino (C<]>.<3>)alkil, amino, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana; R<3>sadrži formulu
gde su svako R<io>i R<n>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C).
<i>o)alkil, amino, (Ci-<io>)alkil, (C<3>-<n>)cikloalkil, hetero(C<3>-<i2>)cikloalkil, aril(C<i>.<io>)alkil, heteroaril(C<i>-<5>)alkil, (C<9>-<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicikloaril, karbonil (C|-<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>-<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, gde je svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana, ili R<io>i R<n>su uzeti zajedno tako da formiraju 4, 5, 6 ili 7 člani prsten, gde je svaki od njih supstituisan ili nesupstituisan; R<4>je vodonik ili je izabran iz grupe koju čine halo, perhalo(C<i>-<i>o)a!kil, amino, cijano, tio, (C<i>.<io>)alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril, karbonil (C<i>-<3>)alkil, tiokarbonil (C|-<3>)alkil, sulfonil (Ci-<3>)alkil, sulfinil (C<i>-<3>)alkil, imino (C).<3>)alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana; i -L-X uzeto zajedno je izabrano iz grupe koju čine -(CH2>(2-cijano)fenil; -(CH<2>)-(3-cijanojfenil; -(CH<2>)-(2-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(2-alkenil)fenil; - (CH<2>)-(3-alkenil)fenil; -(CH<2>)-(2-alkinil)fenil; -(CH<2>)-(3-alkinil)fenil; -(CH<2>)-(2-metoksijfenil; -(CH<2>)-(3-metoksi)fenil; -(CH<2>)-(2-nitro)fenil; -(CH<2>)-(3-nitro)fenil; -(CH<2>)-(2-karboksi)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksi)fenil; -(CH<2>)-(2-karboksamido)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksamidojfenil; -(CH<2>)-(2-sulfonamido)fenil; -(CH<2>)-(3-sulfonamido)fenil; -(CH<2>)-(2-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(3-tetrazoiil)fenil; -(CH<2>)-(2-aminometil)fenil; -(CH<2>)-(3-aminometil)fenil; -(CH<2>)-(2-hidroksimetil)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksimetil)fenil; -(CH<2>)-(2-fenil)fenil; -(CH<2>)-(3-fenil)fenil; -(CH<2>)-(2-halo)fenil; -(CH<2>)-(3-halo)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH<2>)fenil; -(CH2>(3-CONH2)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH(C,.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-CONH(C,.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(2-C0<2>(C,.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-C0<2>(C<i>.<7>)alkil)feniI; - (CH<2>)-(2-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>-<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-(C<3>.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>.<7>)cikloalkil)feniI; -(CH<2>)-(3-(C<3>.<7>)cikloalkil)fenil; -(CH<2>)-(2-aril)fenil; -(CH<2>)-(3-aril)fenii; -(CH<2>)-(2-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-(3-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-2-bromo-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dihloro fenil; -(CH<2>)-2,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dibromo fenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5,6-tetrafluorofenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5,6-trifluoro fenil; - (CH<2>)-2-cijano-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-(2-heterocikloalkil)fenil; i -(CH<2>)-(3-heterocikloalkil)fenil, svaki supstituisan ili nesupstituisan.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<3>supstituisani ili nesupstituisani 3, 4, 5, 6 ili 7 člani prsten.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<3>supstituisani ili nesupstituisani 4, 5, 6 ili 7 člani heterocikloalkil.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<3>supstituisani ili nesupstituisani heteroaril.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<3>izabran iz grupe koju čine
gde p je 0-12 i svako Rg je nezavisno izabrano iz grupe koju čine perhalo(Ci-<io>)alkil, CF<3>, cijano, nitro, hidroksi, alkil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, alkoksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je R<3>supstituisani ili nesupstituisani heteroaril izabran iz grupe koju čine furan, tiofen, pirol, pirazol, triazol, izoksazol, oksazol, tiazol, izotiazol, oksadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin, benzofuran, izobenzofuran, benzotiofen, izobenzotiofen, imidazol, benzimidazol, indol, izoindol, hinolin, izohinolin, cinolin, hinazolin, naftiridin, piridopiridin, hinoksalin, ftalazin i benzotiazol, svaki supstituisan ili nesupstituisan.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<3>supstituisano tako da R<3>sadrži supstituent izabran iz grupe koju čine primarni, sekundarni ili tercijarni arnin, heterocikloalkil koji sadrži atom azota u prstenu i heteroaril koji sadrži atom azota u prstenu.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što R<3>sadrži bazni atom azota koji je sposoban da interaguje sa bočnim lancem karbonske kiseline ostatka aktivnog mesta proteina.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je bazni azot iz R<3>odvojen od atoma u prstenu za koji je R<3>vezan sa između 1-5 atoma.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što bazni atom azota formira deo primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je bazni atom azota atom azota u prstenu iz heterocikloalkil ili heteroaril.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što najmanje jedan Rg sadrži bazni atom azota koji je sposoban da interaguje sa bočnim lancem karbonske kiseline ostatka aktivnog mesta proteina.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što bazni atom azota formira deo primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je bazni atom azota atom azota u prstenu iz heterocikloalkil koji sadrži atom azota u prstenu ili iz heteroaril koji sadrži atom azota u prstenu.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je najmanje jedan Rg primarni, sekundarni ili tercijerni amin.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time Što je najmanje jedan Rg supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil koji sadrži atom azota u prstenu ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril koji sadrži atom azota u prstenu.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je najmanje jedan Rg izabran iz grupe koju čine -NH<2>, -NH (C<i>-<5>alkil), -N(C<i>.<5>alkil)<2>, piperazin, imidazol i piridin.
18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<3>izabran iz grupe koju čine 3-amino-pipeirdinil-l-il, 3-aminometil-pirolidin-l-il, 3-aminoazetidin-l-il, 3-amino-3-metilpiperidin-l-il, 3-aminoheksahidroazepin-l-il, 3-amino-cikloheks-l-il, piperazin-1-il, homopiperazin-l-il, 3-amino-pirolidin-l-il, R-3-aminopiperidin-l-il, R-3-amino-3-metilpiperidin-l-il i 3-amino-pirolidin-l-il, svaki supstituisan ili nesupstituisan.
19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<4>izabrano iz grupe koju čine
gde AjeS, OiliNR24; Bje CR23 ili N; R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, perhalo(C<i>-<io>)alkil, amino, tio, cijano, CF<3>, nitro, (C<j>.<j>o)alkil, (C<3>-<i2>)cikloalkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>-<io>)alkil, heteroaril (C<1>.<5>)alkil, (C<9>-<i2>)bicikloaril, hetero(C<8>.|<2>)bicikloaril, karbonil (C<io>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, imino grupa, karbonil grupa, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana; i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C<i>_<io>)aIkil, amino, (C<j>.
<io>)alkil, (C<3>.<]2>)cikloalkil, hetero(C<3>-<i2>)cikloaIkil, aril(C<i>.<i0>)alkil, heteroaril (C<i>.<5>)alkil, (C<9>.<i2>)bicikloaril, hetero(C<8>-<i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, imino grupa, karbonil grupa, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana.
20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je Rit izabran iz grupe koju čine
gde uje 0, 1,2, 3, 4 ili 5; i svako R<i8>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, perhalo(C<i>-<io>)alkil, CF<3>, (Ci-<io>)alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, cijano, nitro, hidroksi, alkoksi, karbonil grupa, imin grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana.
21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<4>izabrano iz grupe koju čine
gde s je 0,1,2 ili 3; i svako R7 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, perhalo(Ci-<i>o)alkil, CF<3>, (C<i>.<io>)alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, cijano, nitro, hidroksi, alkoksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, od kojih je svaka supstituisana ili nesupstituisana.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što su dva R<7>uzeta zajedno tako da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što su dva R<7>uzeta zajedno tako da formiraju supstituisani ili nesupstituisani premošćeni prsten.
24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<2>supstituisan ili nesupstituisan (C<i>-<io>)alkil.
25. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<2>supstituisan ili nesupstituisan (C<M>)alkil.
26. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<2>jednako -Y-Z gde Y je linker koji obezbeđuje razdvojenost od 1, 2 ili 3 atoma između Z i prstena za koji je Y vezan, gde su atomi linkera koji obezbeđuju razdvajanje izabrani iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor; i Z je vodonik ili je izabran iz grupe koju čine (C<i>-<io>)alkil, (C<3>.<i2>)cikloalkil, hetero(C<3>-<12>)cikloalkiI, aril(C<i>_<]0>)alkil, heteroaril (C<]>.<5>)alkil, (C<9->i2
)bicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicikloaril, karbonil (C|.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, sulfonil (C(.<3>)alkil, sulfinil (C<1>.<3>)alkil, imino (C<]>.<3>)alkil, amino, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkenil, alkinil, karbonil grupa, cijano, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana.
27. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<2>izabrano iz grupe koju čine
gde AjeS.Oili NR24; BjeCR23ili N; R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, perhalo(Ci-<io>)alkil, amino, tio, cijano, CF<3>, nitro, (C<i>-<i0>)alkil, (C<3>.<]2>)cikloalkil, hetero(C<3>-<i2>)cikloalkil, aril(C<i>.<io>)alkiI, heteroaril (C<j>.<5>)alkil, (Cq.<i2>)bicikloaril, hetero(Cg<.i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>-<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, imino grupa, karbonil grupa, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana; i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C<i>-<io>)alkil, amino, (C<j>.
<io>)alkil, (C<3>.<i2>)cikloalkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>-<io>)alkil, heteroaril (C<i>.<5>)alkil, (C<9>-<i2>)bicikloaril, hetero(Cg.<i2>)bicikloaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>-<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, imino grupa, karbonil grupa, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana.
28. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R<2>izabrano iz grupe koju čine
gde tje 0, 1,2, 3, 4 ili 5; i svako R<is>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, perhalo(C<]>.<io>)alkil, CF<3>, (Ci.
<io>)alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, cijano, nitro, hidroksi, alkoksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana.
29. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-28, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine: 2-{6-[3-Armno-piperidin-l-il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-diWdro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2- {6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-etil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 2- {6-[3-Amino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidin-l-il]-5-hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-diWdro-2H-pirimidin-l-ilmetilj-benzonitril; 6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-l -(2-bromo-benzil)-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-pipeirdin-1 -il]-l -(2-jodo-benzil)-l H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-5-fluoro-benzil)-3-metiI-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-pipeirdin-1 -il]-1 -(2-hloro-5-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimiđin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-l-iI]-l-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-l-il]-l-(2-bromo-benzil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-dion; 2- {6-[Azepan-3(+/-)-ilamino]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 2-{6-[3(+/-)-Ammo-azepan-l-iI]-3-metil-2,4-diokso-3,4-diMdro-2H-piirmidin-l-U benzonitril; 2-[6-(2-Aniino-etilamino)-3-em-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirirm^in-l-ilmem]-benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-(3-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 2-{6-{3-Aniino-piperidin-l-iI]-3-(2-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dmidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 2-[6-(3-Arnino-piperidin-1 -il)-3-(l H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetilj-benzorutril; 2-{6-[3-Amino-pipeirdm-l-il]-2,4-diokso-3-(4-pijazol-l-il-benzil)-3,4-diM 1 -ilmetil} -benzonitril; 2- {6-[3 -Amino-piperidin-1 -il]-2,4-diokso-3-(3-pirol-1 -il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetiI}-benzonitril; 6-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-tiofen-3-karbonitril; Metilestar 3-{4-[3-amino-pipeirdin-l-il]-3-(2-cijano-r<^>nzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil }-benzoeve kiseline; 3- {4-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil }-benzoeva kiselina; 6-[3-Amino-piperidin-l-il]-l,3-bis-(2-bromo-5-fluoro-benzil)-lH-pirimidin-2,4-dion; 2- { 6- [3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-5-hloro-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2,5-di-hloro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Armno-piperidin-l-il]-l-(2-Moro-3,6-(#-fl^ dion; (R)-2-((6-(3-amino-3-mempipen^in-l-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidm-l(2H)-il)metil)-4-fluorobenzonitril; i 2-[6-(3-Ammo-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dmidro-2H-pirirnidin-l-iImetil]-4-fluoro-benzonitril.
30. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-28, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine: 2- (6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 2-{6-f3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-3-etil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3(Tl)-Amino-piperidin-l-iI]-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-5-Uoro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 6-[3(R)- Amino-piperidin-1 -ilj-l -(2-bromo-benzil)-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-l -(2-jodo-benzil)-l H-piirmidin-2,4-dion; 6-[3(R)- Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-5-fluoro-benzil)-3-metiI-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6- [3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-hloro-5 -fluoro-benzil)-3 -metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(^)-Amino-piperidin-l-il]-l-(2-Moro-4-fluoro-benzil)-3-metil-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-l -(2-bromo-benzil)-3-metil-l H-pirimidin-2,4-dion; 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-3-(3-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-I-ilmetil} -benzonitril; 2-{6-[3(^)-Aniino<->p
i<p>eridin-l-il]-3-(2-cijano-<b>erizil)<->2)4-dio<ks>o<->3,4-dihidro-2<H>-<p>irimidm-l-ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-iI]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 2-[6-(3-Amino-piperidin-1 -il)-3-( 1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2,4-diokso-3,4-dihiđro-2H-pirimidin-1 -ilmetilj-benzonitril 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-2,4-diokso-3-(4-pirazol-l-il-rx:rizil)-3,4-dmidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzonitril; 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3-(3-pirol-l-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetilj-benzonitril; 6-[3(R)-Amino-piperidm-l-iI]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-tiofen-3-karbonitril; Metilestar 3-{4-[3(R)-amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetiI}-benzoeve kiseline; 3- {4-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-diHdro-2H-pirimidin-I-ilmetil}-benzoeva kiselina; 6-[3(R)-Aniino-piperidin-l-il]-l,3-bis-(2-bromo-5-fluoro^ i 2-[6-(3(R)-Arru^o-piperidin-l-il)-3-metil-2<J>4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril.
31. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-30, naznačeno time što je jedinjenje u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
32. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-31, naznačeno time što je jedinjenje prisutno u smeši stereoizomera.
33. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-31, naznačeno time što jedinjenje sadrži jedan stereoizomer.
34. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se sastoji od 2-{6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil}-benzonitrila.
35. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se sastoji od benzoatne soli 2-{6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-diMdro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrila.
36. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se sastoji od 2-[6-(3-Annno-pipeirdb-3-il]-3-mem-2,4-diokso-3,4-diM
37. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se sastoji od soli sukcinata 2-[6-(3 - Amino-piperidin-1 -il] -3 -metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetilj-benzonitrila.
38. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37.
39. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 38, naznačena time što je kompozicija u čvrstoj formulaciji prilagođena za oralnu primenu.
40. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 38, naznačena time što je kompozicija tableta
41. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 38, naznačena time što je kompozicija tečna formulacija prilagođena za oralnu primenu.
42. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 38, naznačena time što je kompozicija tečna formulacija prilagođena za parenteralnu primenu.
43. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -37, gde je kompozicija prilagođena za primenu na način koji je izabran iz grupe koju čine oralno, parenteralno, intraperiotnealiio, intravenozno, irrtraatrerijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, mtranazalno, lipozomalno, inhalacijom, vaginalna, mtra<p>lcularno, lokalno (na primer pomoću katetera ili stenta), subkutano, intraadipozno, intraartikularno i mtratekalno.
44. Komplet naznačen time što sadrži: jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37; i uputstva koja sadrže jedan ili više oblika informacija izabranih iz grupe koju čine naznaka bolesti za koju se jedinjenje primenjuje, informacije o čuvanju jedinjenja, informacije o doziranju i uputstva vezana za to kako primeniti jedinjenje.
45. Komplet prema patentnom zahtevu 44, naznačen time što komplet sadrži jedinjenje u obliku višestruke doze.
46. Proizvodni artikl naznačen time Sto sadrži: jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37; i materijale za pakovanje.
47. Proizvodni artikl prema patentnom zahtevu 46, naznačen time što materijal za pakovanje sadrži kontejner za smeštanje jedinjenja.
48. Proizvodni artikl prema patentnom zahtevu 47, naznačen time što kontejner sadrži etiketu koja označava jedan ili vise članova grupe koja se sastoji od bolesti za koju se jedinjenje primenjuje, informacije o čuvanju, informacije o doziranju i/ili uputstva vezana za to kako primeniti kompoziciju.
49. Proizvodni artikl prema patentnom zahtevu 46, naznačen time Sto proizvodni artikl sadrži jedinjenje u obliku višestruke doze.
50. Postupak za proizvodnju pirimidin-diona formule:
gde Mje CR4; R<2>je vodonik ili je izabran iz grupe koju čine (Ci-1<0>)alkil, (C<3>-i2)cikloalkil, (C<3>.
<i2>)cikloalkil(C<]>.<5>)alkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil(C<i>-<5>)alkil, hetero(C<3>-<i2>)cikloalkil, aril(C<i>.<io>)aIkil, heteroaril(Cj.5)alkil (C<9>.<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicik]oaril(C<i>.<5>)alkil, karbonil(C<i>-<3>)alkil, tiokarbonil(C<i>.<3>)alkil, sulfonil (C<i>.<3>)alkil, sulfinil (Cl-3)alkil, imino (C<i>-<3>)alkil, amino, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana; R<3>sadrži formulu
R4 je vodonik ili je izabran iz grupe koju čine halo, perhalo(C<i>.<i0>)aIkil, amino, cijano, tio, (C<i>-<io>)alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril, karbonil (C<i>.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>-<3>)alkil, sulfonil (C,.<3>)alkil, sulfinil (C<i>.<3>)alkil, imino (C<i>.<3>)alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana; i -L-X uzeto zajedno je izabrano iz grupe koju čine -(CH<2>)-(2-cijano)fenil; -(CH<2>)-(3-cijano)fenil; -(CH<2>)-(2-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksi)fenil; -(CH<2>)-(2-alkenil)fenil; - (CH<2>)-(3-alkenil)fenil; ~(CH2)-(2-alkinil)fenil; -(CH<2>)-(3-alkinil)feniI; -(CH<2>)-(2-metoksi)fenil; -(CH<2>)-(3-metoksi)fenil; -(CH2)-(2-nitro)fenil; -(CH2)-(3-nitro)fenil; -(CH<2>)-(2-karboksi)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksi)fenil; -(CH2M2-karboksamido)fenil; -(CH<2>)-(3-karboksamido)fenil; -(CH<2>)-(2-sulfonamido)fenil; -(CH<2>)-(3-sulfonamido)fenil; -(CH2K2-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(3-tetrazolil)fenil; -(CH<2>)-(2-aminometil)fenil; -(CH<2>)-(3-aminometil)fenil; -(CH<2>)-(2-hidroksimetil)fenil; -(CH<2>)-(3-hidroksimetiI)fenil; -(CH<2>)-(2-fenil)fenil; -(CH<2>)-(3-fenil)fenil; -(CH<2>)-(2-halo)fenil; -(CH<2>)-(3-halo)fenil; -(CH<2>)-(2- CONH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-CONH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-CONH(C,.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-CONH(C,.<7>)alkil)feniI; -(CH<2>)-(2-C0<2>(C<i>-<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-C0<2>(C<i>-<7>)aIkil)fenil; - (CH<2>)-(2-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(3-NH<2>)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(3-(C<3>.<7>)alkil)fenil; -(CH<2>)-(2-(C<3>-<7>)cikloalkil)fenil; -(CH<2>)-(3-(C<3>_<7>)cikloaIkiI)fenil; -(CH<2>)-(2-aril)fenil; -(CH<2>)-(3-arU)fenil; -(CH<2>)-(2-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-(3-heteroaril)fenil; -(CH<2>)-2-bromo-5-fluoro fenil; -(CH2)-2-hloro-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-5-fluoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dihloro fenil; -(CH<2>)-2,5-difiuoro fenil; -(CH<2>)-2,5-dibromo fenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2,3,5,6-tetrafluorofenil; -(CH<2>)-2-bromo-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-2-hloro-3,5,6-trifiuoro fenil; - (CH<2>)-2-cijano-3,5-difluoro fenil; -(CH<2>)-2-cijano-3,5,6-trifluoro fenil; -(CH<2>)-(2-heterocikloalkiJ)fenil; i -(CH<2>)-(3-beterocikloalkil)fenil, svaki supstituisan ili nesupstituisan. gde su svako R<io>i Rn nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, perhalo(C<i>.
<io>)alkiI, amino, (C<i>-<io>)alkil, (C<3>.<i2>)cikloalkil, hetero(C<3>.<i2>)cikloalkil, aril(C<i>-<io>)alkil, he<t>eroaril(C<i.5>)alkil, (Cg.<i2>)bicikloaril, hetero(C<4>.<i2>)bicikloaril, karbonil (Ci_3)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, gde je svaka od njih supstituisana ili nesupstituisana, ili R<io>i Ru su uzeti zajedno tako da formiraju 4, 5, 6 ili 7 člani prsten, svaki supstituisan ili nesupstituisan; pri čemu postupak sadrži korake: (i) dovođenje u dodir jedinjenja formule A
gde je Hal jednako halogen; sa jedinjenjem formuleB gde je LG odlazeća grupa; i LX je definisano u prethodnom tekstu; pod uslovima koji su dovoljni da proizvedu jedinjenje formule C
(ii) dovođenje u dodir jedinjenja formule C sa jedinjenjem formuleD
gde je LG' odlazeća grupa; pod uslovima koji su dovoljni da proizvedu jedinjenje formule E;
gde je R<2>izabrano iz grupe koju čine (Ci-io)alkil, (Ci-^cikloalkil, (C<3>-<i2>)cikloalkil(C<i>_<5>)alkil, hetero(C3.i2)cikloalkil(Ci-5)alkil, hetero(C<3>.<]2>)cikloalkil, aril(C<i>.<10>)alkil, heteroaril(C<i>.<5>)alkil, (C<9>.|<2>)bicikloariI, hetero(C4-i2)bicikloaril, hetero(C<4>-<i2>)bicikloaril(C<[>.<5>)alkil, karbonil (C;.<3>)alkil, tiokarbonil (C<i>.<3>)alkil, sulfonil (C<i>-<3>)alkil, sulfinil (C<i>.<3>)alkil, imino (C<i>_<3>)alkil, amino, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana; i (iii) dovođenje u dodir jedinjenja formule E sa jedinjenjem formule R<3>-H pod uslovima koji su dovoljni da proizvedu pirimidin-dion.
51. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je pirimidin-dionski proizvod dodatno preveden u kiselu adicionu so.
52. Postupak prema patentnom zahtevu 51, naznačen time što je kisela adiciona so izabrana iz grupe koju čine acetat, citrat, hidrohlorid, L-laktat, sukcinat, sulfat, p- toluensulfonat, benzolsulfonat, benzoat, metansulfonat, naftilen-2-sulfonat, propionat, p-toluensulfonat, hidrobromat, hidrojodat, R-mandelat i L-tartarat.
53. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je Hal izabran iz grupe koju čine Br, Cl i F ujedinjenju formule A.
54. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je odlazeća grupa LG izabrana iz grupe koju čine Br, Cl i I.
55. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što korak (ii) dodatno sadrži dodavanje baze.
56. Postupak prema patentnom zahtevu 55, naznačen time što je baza kalijum karbonat.
57. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je proizvod E dodatno prečišćen pre podvrgavanja koraku (iii).
58. Postupak prema patentnom zahtevu 57, naznačen time što se prečišćavanje proizvoda E izvodi ispiranjem rastvaračima i/ili hromatografijom.
59. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je R<3>-H sekundarni amin ili amin hidrohlorid.
60. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je R<3>-H izabran iz grupe koju čine
gde p je 0-12 i svako Rg je nezavisno izabrano iz grupe koju čine perhalo(C|.<]o>)alkil, CF<3>, cijano, nitro, hidroksi, alkil, aril, heteroaril, aminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, ariloksi, heteroariloksi arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, tio, alkoksi, karbonil grupa, imino grupa, sulfonil grupa i sulfinil grupa, svaka supstituisana ili nesupstituisana, ili mono- ili di-hidrohloriodna so.
61. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što korak (iii) dodatno sadrži korak prečišćavanja ispiranjem proizvoda sa organskim rastvaračima ili smešom rastvarača i/ili hromatografijom na koloni.
62. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je M jednako CH.
63. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je M jednako CH i gde je R<3>izabrano iz grupe koju čine 3-amino-piperidinil-l-il, 3-aminometil-pirolidin-l-il, 3-aminoazetidin-l-il, 3-amino-3-metilpiperidin-l-il, 3-aminoheksahidroazepin-l-il, 3-amino-cikloheks-l-il, piperazin-1 —il, homopiperazin-l-il, 3-amino-pirolidin-l-il, R-3-aminopiperidin-l-il, R-3-amino-3-metilpiperidin-l-il i 3-amino-pirolidin-l-il, svaki supstituisan ili nesupstituisan.
64. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je M jednako CH i gde je R<2>supstituisan ili nesupstituisan (C<i>-<io>)alkil.
65. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je za proizvodnju pirimidin-diona formule
koji sadrži: (i) mešanje 6-hloro-lH-pirimidin-2,4-diona sa aril halogenidom formule
gde je Hal jednako Br, Cl ili I, pod uslovima koji su dovoljni da proizvedu jedinjenje formule
(ii) alkilaciju gore navedeno proizvoda sa metil halogenidom pod uslovima koji su dovoljni da formiraju jedinjenje formule
i (iii) kondenzaciju gore navedenog proizvoda sa jedinjenjem formule
66. Postupak za proizvodnju pirimidin-diona prema patentnom zahtevu 65, naznačen time što dodatno sadrži formiranje kisele adicione soli.
67. Postupak prema patentnom zahtevu 66, naznačen time što je kisela adiciona so benzoatna so.
68. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je pirimidin-dion izabran iz grupe koju čine: 2- {6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} - benzonitril; 2- {6-[3-Amino-piperidin-l -H]-3-etil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 2- {6-[3-Amino-piperidin-l-iI]-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidxn-l-il]-5-hloro-3-metil-2,4-o4okso-3,4-diWdro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 6-[3-Amino-piperidin-l-il]-l-(2-bromo-benzil)-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-f3-Amino-pipeirdin-l-il]-l-(2-jodo-benziI)-lH-piirmidin-2,4-dion; 6-[3 -Amino-pipeirdin-1 -il]-1 -(2-bromo-5-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-pipeirdin-l -il]-l -(2-hloro-5-fluoro-benziI)-3-metil-l H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-l -il]-1 -(2-hloro-4-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3-Amino-piperidin-l -il]-1 -(2-bromo-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 2-{6-[Azepan-3(+/-)-ilamino]-3-metil-2,4-diokso-3,4-diWdro<->2H-pirirnidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2- {6-[3 (+/-)-Amino-azepan-1 -il] -3 -metil-2,4-điokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 2-[6-(2-Ammo-etilammo)-3-eu^-2,4-diokso-3,4-đim 2-{6-[3-Ann^o-piperidm-l-iI]-3-(3-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-diHdro-2H-pmmidin ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidirj-l-ilmetil}-benzonitril; 2-{6-[3-Ammo-piperidin-l-il]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetilj-benzonitril; 2-[6-(3-Amino-piperidin-1 -il)-3-(l H-benzoimidazol-2-ilmetiI)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil]-benzonitril; 2-{6-[3-Amino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3-(4-pirazol-l-il-benziI)-3,4-dmidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzonitril; 2- {6-[3-Amino-piperidin-l-il]-2,4-diokso-3-(3-pirol-l-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l - ilmetilj-benzonitril; 6-[3-Amino-piperidin-1 -il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil] -tiofen-3 -karbonitril; Metilestar 3-{4-[3-amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzoeve kiseline; 3- {4-[3-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzoeva kiselina; 2- {6-[3 (R)-Amino-pipeirdin-1 -il] -5-hloro-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirirnidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 6-(3(R)-Ammo-piperidin-l-il]-l-(2,5-di-hloro-benzil)-3-meul-lH-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-hloro-3,6-fri-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; (R)-2-((6-(3-ammo-3-mempiperidin-l-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il)metil)-4-fluorobenzonitril; i 6-{3-Amino-piperidin-l-il)-l,3-bis-(2-bromo-5-fluoro-benzil)-lH-pirimidin-2,4-dion.
69. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je pirimidin-dion izabran iz grupe koju čine: 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -U]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} - benzonitril; 2-{6-[3(R)-Ammo-piperidin-l-il]-3-etil^ benzonitril; 2- {6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il] -2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzonitril; 2- {6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-5-hloro-3 -metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil} -benzonitril; 6-[3(R)-Amino-piperidm-l-il]-l-(2-bromo-benzil)-lH-pirirnidin-2,4-dion; 6-[3 (R)-Amino-piperidin-1 -il]-l -(2-jodo-benzil)-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-bromo-5-fluoro-benzil)-3-metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6- [3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-hloro-5-fluoro-benzil)-3 -metil-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-1 -(2-hloro-4-fluoro-benzil)-3-metiI-1 H-pirimidin-2,4-dion; 6-[3(R)-Amino-piperidin~l-il]-l-(2-bromo-benzil)-3-menl-lH-pirimidin-2,4-dion; 2- {6-[3 (R)-Amino-pipeirdin-1 -il] -3 -(3-cij ano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 - ilmetil} -benzonitril; 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 2-{6-[3(R)-Annno-pipeirdin-l-il]-3-(4-cijano-benzil)-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil} -benzonitril; 2-{6-[3(R)-Amino-pipeirdin-l-il]-2,4-diokso-3-(4-pirazol-I-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitril; 2- { 6-[3(R)-Amino-piperidin-1 -il]-2,4-diokso-3-(3 -pirol-1 -il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil} -benzonitril; 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dMdro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-tiofen-3-karbonitril; Metilestar 3-{4-[3(R)-amino-piperidirx-l-il]-3-(2-cijano-benzil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil }-benzoeve kiseline; 3- {4-[3(R)-Amino-piperidin-l-iI]-3-(2-cijano-berizil)-2,6-diokso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-l-iImetil}-benzoeva kiselina; i 6-[3(R)-Amino-piperidin-l-il]-l,3-bis-(2-bromo-5-fluoro-benzil)-lH-pirimidin-2,4-dion.
70. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je pirimidin-dion prisutan u smeši stereoizomera.
71. Postupak prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što pirimidin-dion sadrži jedan stereoizomer.
72. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37 za primenu kao lek.
73. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37 u proizvodnji leka za lečenje kancera.
74. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37 u proizvodnji leka za lečenje dijabetesa tip I ili tip II.
75. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37 u proizvodnji leka za lečenje autoimunih poremećaja.
76. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37 u proizvodnji leka za lečenje stanja naznačenog nedovoljnom aktivacijom ili koncentracijom Iimfocita ili hematopoetskih ćelija.
77. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37 u proizvodnji leka za lečenje HIV infekcije.
78. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-37 u proizvodnji leka za lečenje stanja naznačenog simptomima imunodeficijencije.
RS20080465A 2004-03-15 2004-12-21 Inhibitori dipeptidil peptidaze RS50621B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55357104P 2004-03-15 2004-03-15
US62952404P 2004-11-18 2004-11-18
EP04258153.8A EP1586571B3 (en) 2004-03-15 2004-12-21 Dipeptidyl peptidase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS50621B true RS50621B (sr) 2010-06-30
RS50621B2 RS50621B2 (sr) 2018-01-31

Family

ID=34930979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20080465A RS50621B2 (sr) 2004-03-15 2004-12-21 Inhibitori dipeptidil peptidaze

Country Status (36)

Country Link
US (8) US7807689B2 (sr)
EP (1) EP1586571B3 (sr)
JP (3) JP3895349B2 (sr)
KR (2) KR101071390B1 (sr)
CN (7) CN102127053A (sr)
AR (1) AR048055A1 (sr)
AT (1) ATE401320T1 (sr)
AU (1) AU2004318013B8 (sr)
BE (1) BE2014C010I2 (sr)
BR (1) BRPI0418639B8 (sr)
CA (1) CA2559302C (sr)
CR (1) CR8595A (sr)
CY (2) CY1108393T1 (sr)
DE (1) DE602004015067D1 (sr)
DK (1) DK1586571T6 (sr)
EA (1) EA013427B1 (sr)
ES (1) ES2310704T7 (sr)
FR (1) FR14C0013I2 (sr)
GE (1) GEP20094679B (sr)
HR (1) HRP20080509T4 (sr)
HU (1) HUS1400007I1 (sr)
IL (2) IL177629A (sr)
LU (1) LU92374I2 (sr)
MA (1) MA28469B1 (sr)
MX (1) MXPA06010571A (sr)
MY (1) MY146290A (sr)
NL (1) NL300640I2 (sr)
NO (2) NO332232B1 (sr)
NZ (1) NZ549716A (sr)
PL (1) PL1586571T6 (sr)
PT (1) PT1586571E (sr)
RS (1) RS50621B2 (sr)
SI (1) SI1586571T1 (sr)
TW (2) TWI363757B (sr)
UA (1) UA85871C2 (sr)
WO (1) WO2005095381A1 (sr)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) * 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
MXPA06010571A (es) * 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
US7931661B2 (en) * 2004-06-14 2011-04-26 Usgi Medical, Inc. Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2622608C (en) * 2005-09-14 2014-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
ME02005B (me) * 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
NZ569661A (en) * 2005-12-28 2011-06-30 Takeda Pharmaceutical Therapeutic agent for diabetes
UA95789C2 (ru) * 2005-12-28 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Средство для защиты поджелудочной железы и его применение
CL2006003736A1 (es) * 2005-12-29 2008-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de triazina o pirimidina sustituida, antagonistas del receptor de prokineticina 1, composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
MX2008013130A (es) 2006-04-12 2008-11-19 Probiodrug Ag Inhibidores de enzima.
KR101257378B1 (ko) 2006-04-19 2013-04-23 삼진제약주식회사 항바이러스성 피리미딘디온 유도체 및 이의 제조 방법
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
AR061570A1 (es) 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto de glicina sustituido en el n heteroaromatico composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento, procedimientos para preparar dicha composicion farmaceutica y para preparar el compuesto
US20100038816A1 (en) * 2006-08-16 2010-02-18 Novartis Ag Method of making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds
CA2662084A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
MY145447A (en) * 2006-09-13 2012-02-15 Takeda Pharmaceutical Use of 2-6(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydrp-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5284967B2 (ja) * 2007-02-01 2013-09-11 武田薬品工業株式会社 打錠障害を生じない錠剤製剤
RS51592B (sr) * 2007-02-01 2011-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
AR065698A1 (es) * 2007-03-13 2009-06-24 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN103330939A (zh) 2007-04-03 2013-10-02 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2008259342B2 (en) 2007-06-04 2014-07-10 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
AR067557A1 (es) 2007-07-19 2009-10-14 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida y metodo de preparacion
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20090082376A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched alogliptin
WO2009045476A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
DK2214643T3 (da) 2007-11-02 2014-05-26 Acrux Dds Pty Ltd Transdermalt frigivelsessystem til hormoner og steroider
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009099171A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
WO2009099172A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
US20110152340A1 (en) 2008-05-16 2011-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for Identifying Subjects With an Increased Likelihood of Responding to DPP-IV Inhibitors
US20170149600A9 (en) 2008-05-23 2017-05-25 Nader Asghari Kamrani Music/video messaging
US20110066940A1 (en) * 2008-05-23 2011-03-17 Nader Asghari Kamrani Music/video messaging system and method
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5712139B2 (ja) * 2008-12-23 2015-05-07 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 有機化合物の結晶形態
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
HUE050287T2 (hu) 2009-02-13 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Int SGLT2-inhibitort, DPP-IV-inhibitort és adott esetben egy további antidiabetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény és alkalmazásai
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CA2755561A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Mapi Pharma Limited Process for the preparation of alogliptin
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
IN2012DN00954A (sr) 2009-07-28 2015-04-10 Takeda Pharmaceutical
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011079778A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
US9221573B2 (en) 2010-01-28 2015-12-29 Avery Dennison Corporation Label applicator belt system
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
WO2011141903A1 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited Polymorphs of alogliptin benzoate
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2427373C1 (ru) 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN103354757A (zh) 2011-01-31 2013-10-16 卡迪拉保健有限公司 脂肪代谢障碍的治疗
WO2012118945A2 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
EP2760853A4 (en) * 2011-09-26 2015-10-28 Hetero Research Foundation NEW SALTS OF ALOGLIPTIN
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103044391B (zh) * 2011-10-13 2015-11-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种高效的dpp-iv抑制剂
SG11201401531RA (en) 2011-11-11 2014-07-30 Pfizer 2-thiopyrimidinones
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AR092843A1 (es) * 2012-06-05 2015-05-06 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion solida
CN103664801A (zh) * 2012-08-30 2014-03-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备阿格列汀的方法
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2988736A1 (en) 2013-04-22 2016-03-02 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
SMT202000071T1 (it) 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
WO2014205234A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (sr) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
IN2013MU02905A (sr) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
US20160221965A1 (en) 2013-09-16 2016-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted trifluoromethyl pyrimidinones and their use
WO2015068156A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
WO2015092805A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Harman Finochem Limited A process for preparation of trelagliptin succinate
WO2015092739A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Process for preparation of alogliptin
CN104725350A (zh) * 2013-12-23 2015-06-24 湖北华世通生物医药科技有限公司 阿格列汀盐酸盐的多晶b型晶体、其制备方法及生产用途
CN104725349A (zh) * 2013-12-23 2015-06-24 湖北华世通生物医药科技有限公司 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN105085475B (zh) * 2014-05-09 2019-05-21 上海科胜药物研发有限公司 一种合成阿格列汀中间体的方法
CN105315256B (zh) * 2014-07-07 2018-02-06 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN105384724A (zh) * 2014-09-01 2016-03-09 广东东阳光药业有限公司 一种氟代物的晶型及其制备方法
CN111440145A (zh) * 2014-11-25 2020-07-24 上海医药工业研究院 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016139677A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 Msn Laboratories Private Limited Improved process for the preparation of 2-({6-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihvdropvrimidin-1(2h)-yl}methyl)benzonitrile and pharmaceutically acceptable salts thereof
MX386778B (es) 2015-03-09 2025-03-19 Intekrin Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólico y/o lipodistrofia.
WO2016178246A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of alogliptin
BR112017022340A2 (pt) 2015-05-05 2018-07-10 Pfizer 2-tiopirimidinonas
CN107810005B (zh) 2015-06-17 2021-04-20 赫克萨尔股份公司 阿格列汀制剂
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017181924A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的嘧啶二酮化合物及其药物组合物
CN105837557A (zh) * 2016-05-05 2016-08-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于治疗ii型糖尿病的阿格列汀的制备方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
CN106039298B (zh) * 2016-07-14 2019-11-12 广东天普生化医药股份有限公司 含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途
CN108072709B (zh) * 2016-11-18 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 测定琥珀酸曲格列汀原料药中对映异构体含量的方法
WO2018104916A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN108017614A (zh) * 2018-01-25 2018-05-11 中国科学院海洋研究所 Dpp-4抑制剂及其在制备治疗2型糖尿病药物中的应用
CN108558836A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 东南大学 一类具有双重作用机制的dpp-4抑制剂及其用途
CN110950840B (zh) * 2019-12-31 2022-03-15 江苏天和制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
JP2023528565A (ja) 2020-04-01 2023-07-05 ハンジョウ ジョンメイ フアドン ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー． Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの結晶形ａおよびその調製法
WO2021196951A1 (zh) 2020-04-01 2021-10-07 杭州中美华东制药有限公司 Glp-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法
CN111646941A (zh) * 2020-07-17 2020-09-11 天津科技大学 一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
TR202022144A1 (tr) 2020-12-29 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar
TR202022612A2 (tr) 2020-12-31 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇ni̇n farmasöti̇k kapsül kompozi̇syonlari
HRP20250770T1 (hr) * 2021-04-14 2025-08-29 Shionogi & Co., Ltd. Derivati triazina koji imaju inhibirajuće djelovanje na replikaciju virusa i farmaceutski pripravak koji ih sadrži
GB202202297D0 (en) 2022-02-21 2022-04-06 Verona Pharma Plc Formulation production process
US12545687B2 (en) 2022-04-08 2026-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Uracil derivatives having virus replication inhibitory activity and pharmaceutical composition comprising the same
TW202506117A (zh) 2023-06-26 2025-02-16 英商維羅納製藥Ｐｌｃ公司 顆粒組成物
WO2025090919A1 (en) * 2023-10-25 2025-05-01 Piton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease

Family Cites Families (322)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699812A (en) 1950-11-29 1953-11-18 British Ind Solvents Ltd Manufacture of substituted pyrimidones
GB1053063A (sr) 1963-05-18
DE1670912C3 (de) 1967-08-18 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen
GB1377642A (en) 1971-01-14 1974-12-18 Koninklijke Gist Spiritus Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
DE2142317A1 (de) 1971-08-24 1973-03-01 Bayer Ag Hypnotisches mittel
DE2150686A1 (de) * 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
US3838128A (en) * 1971-11-22 1974-09-24 American Cyanamid Co Process for the preparation of certain n-3-substituted-6-(trichloromethyl)uracils
BE792206A (sr) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AU5996573A (en) 1972-09-11 1975-03-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pyridinium salts
US3823135A (en) 1972-12-26 1974-07-09 Shell Oil Co Pyrimidone herbicides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
DE2361551A1 (de) 1973-12-11 1975-06-19 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
DE2500024A1 (de) 1975-01-02 1976-07-08 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
JPS535180A (en) 1976-07-01 1978-01-18 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives
DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
US4494978A (en) 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
DE3011809A1 (de) * 1980-03-27 1981-10-01 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyrimidyl-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
CH657851A5 (de) 1983-06-28 1986-09-30 Ciba Geigy Ag Chromogene chinazolonverbindungen.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
EP0237289A3 (en) * 1986-03-14 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4935493A (en) 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
JPH01143895A (ja) * 1987-11-30 1989-06-06 Meiji Seika Kaisha Ltd ピリミジン誘導体
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
USRE37979E1 (en) * 1989-09-29 2003-02-04 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
US5814460A (en) 1990-02-14 1998-09-29 Diatide, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5366862A (en) 1990-02-14 1994-11-22 Receptor Laboratories, Inc. Method for generating and screening useful peptides
ATE169915T1 (de) * 1990-02-15 1998-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrimidindionderivate, deren herstellung und verwendung
JP3032844B2 (ja) * 1990-02-15 2000-04-17 武田薬品工業株式会社 ピリミジンジオン誘導体
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5387512A (en) 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
EP0610317B1 (en) 1991-10-22 2001-01-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4208050A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Bayer Ag Azolylmethyl-fluorcyclopropyl-derivate
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CZ181493A3 (en) 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
IL106998A0 (en) 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
JP3481984B2 (ja) * 1992-12-29 2003-12-22 武田薬品工業株式会社 ピリドピリミジン誘導体、その製造方法および用途
US5811281A (en) 1993-07-12 1998-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Immortalized intestinal epithelial cell lines
US5391541A (en) * 1993-08-11 1995-02-21 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted-benzyl)-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
US5683966A (en) * 1993-08-11 1997-11-04 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted-benzyl)-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1995024410A1 (en) 1994-03-08 1995-09-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
AU2790895A (en) 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
US5601986A (en) 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
US6325989B1 (en) 1995-06-01 2001-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum
US6265551B1 (en) 1995-06-01 2001-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof
DE69612698T2 (de) 1995-06-09 2001-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten
JPH0928376A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖとその製造方法
ES2211424T5 (es) 1995-10-13 2010-06-10 Chemtura Vinyl Additives Gmbh Combinaciones de estabilizantes para polimeros clorados.
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US5985884A (en) 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US20030060434A1 (en) 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
ATE414775T1 (de) 1997-05-16 2008-12-15 Novozymes Inc Polypeptide mit prolyldipeptidylaminopeptidase- aktivität und dafür kodierende nukleinsäuren
US6011786A (en) * 1997-06-06 2000-01-04 Ericsson Inc. Systems and methods for control channel communication in cellular radiotelephone systems
EP0897012A1 (en) 1997-07-05 1999-02-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
ATE357509T1 (de) 1997-09-29 2007-04-15 Point Therapeutics Inc Stimulierung von hämatopoietischen zellen im vitro
US6485955B1 (en) 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
US6342611B1 (en) 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
DE69839279T2 (de) 1997-11-18 2009-05-28 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Neue physiologisch aktive substanz sulphostin, herstellung und verwendung derselben
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
NZ505066A (en) 1997-12-16 2002-10-25 Novozymes As Polypeptides having aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
EP1520582A3 (en) 1998-02-02 2009-07-01 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US20020061839A1 (en) 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
NZ508642A (en) 1998-06-05 2003-10-31 Point Therapeutics Inc Cyclic boroproline compounds
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0967208B1 (de) 1998-06-26 2002-08-14 Crompton Vinyl Additives GmbH In 5-Stellung substituierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogen-haltige Polymere
EP0967245A1 (de) 1998-06-26 1999-12-29 Witco Vinyl Additives GmbH 1,3-disubstituierte 6-Aminouracile zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
EP0967209B1 (de) 1998-06-26 2003-01-08 Crompton Vinyl Additives GmbH Neue NH2-modifizierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogenhaltige Polymere
US6129911A (en) 1998-07-10 2000-10-10 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Liver stem cell
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6177437B1 (en) * 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
DE19915388A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Witco Vinyl Additives Gmbh 4-Aminopyrimidinone und Oxazolidino-4-amino-pyrimidinone, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
KR20000065885A (ko) * 1999-04-10 2000-11-15 최승주 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법
EP1171438A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
EP1180121B9 (en) 1999-05-17 2004-09-08 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6340705B1 (en) * 1999-09-10 2002-01-22 Monsanto Technology, Llc Use of α-linolenic acid metabolites for treatment or prevention of cancer
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1216233A1 (en) 1999-09-28 2002-06-26 MERCK PATENT GmbH Quinazolinones
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
US6251391B1 (en) 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
AU7559900A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Meiji Seika Kaisha Ltd. M-substituted benzoic acid derivatives exhibiting integrinalphavbeta3 antagonism
US6261794B1 (en) 1999-10-14 2001-07-17 Saint Louis University Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US20030040478A1 (en) 1999-12-08 2003-02-27 Drucker Daniel J Chemotherapy treatment
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1741445B1 (en) 2000-01-21 2013-08-14 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
EP1255738B1 (en) * 2000-01-25 2012-03-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
BR0107837A (pt) 2000-01-27 2003-01-14 Lilly Co Eli Processo para solubilização de compostos peptìdeo 1 semelhantes a glucagon
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
JP4088011B2 (ja) * 2000-02-16 2008-05-21 株式会社東芝 半導体装置及びその製造方法
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
WO2001072290A2 (en) 2000-03-31 2001-10-04 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
US6573096B1 (en) 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
MXPA02010618A (es) 2000-04-25 2004-05-05 Icos Corp Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta.
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6783757B2 (en) 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6558188B1 (en) * 2000-06-22 2003-05-06 Hewlett Packard Development Company, L.P. Impedance controlled electrical connector assembly
RU2003103103A (ru) * 2000-07-04 2004-08-20 Ново Нордиск А/С (DK) Гетероциклические соединения, которые являются ингибиторами фермента dpp-iv
EP1301187B1 (en) * 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
JP2002042960A (ja) 2000-07-25 2002-02-08 Yazaki Corp コネクタ支持機構
EA005817B1 (ru) 2000-08-01 2005-06-30 Фармасиа Корпорейшн Производные гексагидро-7-1h-азепин-2-илгексановой (или гексеновой) кислоты в качестве ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота
ES2311532T3 (es) 2000-08-04 2009-02-16 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-pirdil)amino-6-dialcoxifenil-pirido(2.3-d)pirimidin-7-onas.
DE60140708D1 (de) 2000-08-10 2010-01-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren Verwendung als Medikamente
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
US20020064736A1 (en) 2000-09-27 2002-05-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye
PE20020453A1 (es) 2000-09-27 2002-06-06 Merck & Co Inc Derivados del acido benzopirancarboxilico para el tratamiento de la diabetes y los trastornos de lipidos
PT1325910E (pt) 2000-10-06 2008-10-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de anel alifático de cinco membros contendo azoto
CZ20031301A3 (cs) 2000-10-12 2003-10-15 Ferring Bv Izolovaná nukleová kyselina, polypeptid, expresní vektor a protilátka
EP1328270A2 (en) 2000-10-27 2003-07-23 Probiodrug AG Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
ATE334718T1 (de) 2000-10-30 2006-08-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Kombinationstherapie mit antidiabetischen und antikonvulsiven mitteln
WO2002060434A2 (en) 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
WO2002059343A2 (en) 2000-10-31 2002-08-01 Vanderbilt University Biological markers and diagnostic tests for angiotensin converting enzyme inhibitor- and vasopeptidase inhibitor-associated angioedema
AU2002225954A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dipeptidylpeptidases and methods of use
US20020155565A1 (en) 2000-11-10 2002-10-24 Pilar Garin-Chesa FAP-activated anti-tumor compounds
US20030055052A1 (en) 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
HUP0500543A2 (hu) 2000-11-20 2005-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Piridonszármazékok mint aP2 inhibitorok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6964967B2 (en) 2000-12-11 2005-11-15 Amgen, Inc. Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods for their use
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
KR20030074774A (ko) 2001-02-02 2003-09-19 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 접합 헤테로시클릭 화합물
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
EA007485B1 (ru) 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US6337069B1 (en) 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
JP4178816B2 (ja) 2001-03-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
PT1372650E (pt) 2001-03-19 2009-02-25 Novartis Ag Associações compreendendo um agente antidiarreico e uma epotilona ou um derivado de epotilona
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
PE20021080A1 (es) 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
US6957941B2 (en) 2001-05-14 2005-10-25 F.R. Drake Company Method and apparatus for buffering a flow of objects
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
JP2004535433A (ja) 2001-06-20 2004-11-25 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CN1688599A (zh) 2001-06-27 2005-10-26 前体生物药物股份有限公司 二肽基肽酶iv抑制剂的新用途
EP1399471B1 (en) 2001-06-27 2008-01-30 Probiodrug AG Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors as therapeutics for neurological disorders
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
CN1990469A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
TW524754B (en) 2001-07-24 2003-03-21 Nano Dynamics Inc Ink supplying cassette having under pressure regulation mechanism
JP2005508891A (ja) 2001-08-13 2005-04-07 プロバイオドラッグ アーゲー レグマインの不可逆性システインプロテアーゼ阻害剤
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP2003128551A (ja) 2001-08-15 2003-05-08 Sankyo Co Ltd 新規抗糖尿病医薬組成物
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
IL160701A0 (en) 2001-09-21 2004-08-31 Mitsubishi Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
AU2002337499B2 (en) 2001-09-21 2007-08-23 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
CN110894196A (zh) 2001-09-21 2020-03-20 百时美-施贵宝控股爱尔兰无限公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
US7019010B2 (en) 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
BR0213025A (pt) 2001-10-01 2004-10-05 Bristol Myers Squibb Co Compostos de espiro-hidantoìna úteis como agentes antiinflamatórios
WO2003030946A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Novartis Ag Regulation of insulin production
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1442028A4 (en) 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030093697A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-15 Lin Wen Chi Method for preventing unauthorized persons from entering and using a computer facility
US20030089935A1 (en) 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
HUP0402404A3 (en) 2001-11-26 2011-05-30 Schering Corp Use of new piperidine-based mch antagonists for producing pharmaceutical compositions suitable for the treatment of obesity and cns disorders
CA2468192A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
JP2005511636A (ja) 2001-11-26 2005-04-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 自己免疫疾患の治療方法及びそれに関する試薬
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
KR20040068240A (ko) 2001-12-14 2004-07-30 노보 노르디스크 에이/에스 호르몬 민감성 리파아제의 활성을 감소시키기 위한 화합물및 그들의 사용
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
RU2374236C2 (ru) 2001-12-21 2009-11-27 Ново Нордиск А/С Амидные производные в качестве активаторов gk
JPWO2003055545A1 (ja) * 2001-12-25 2005-04-28 株式会社カネカ サイトカインの吸着材、吸着除去方法および吸着除去装置
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
ES2280596T3 (es) 2001-12-29 2007-09-16 Novo Nordisk A/S Uso combinado de un compuesto de glp-1 y un inhibidor de una aldosa reductasa.
ATE409466T1 (de) 2002-01-11 2008-10-15 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
US7192601B2 (en) * 2002-01-18 2007-03-20 Walker Edward B Antimicrobial and sporicidal composition
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
WO2003063903A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
DE60333166D1 (de) 2002-02-13 2010-08-12 Hoffmann La Roche Pyridin- und pyrimidin-derivate
CA2474460C (en) 2002-02-13 2009-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine- and quinoline-derivatives
EP1478437B1 (en) 2002-02-27 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
NZ534877A (en) 2002-02-28 2006-05-26 Prosidion Ltd Glutaminyl based DPIV inhibitors
ES2361403T3 (es) 2002-03-07 2011-06-16 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores de quinazolinona de receptores nucleares.
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
CA2481995A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
EP2204181A3 (en) 2002-04-30 2010-09-22 Trustees Of Tufts College Protease inhibitors
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
DE60333937D1 (de) 2002-05-23 2010-10-07 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte quinazolinone verbindungen
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2003241960B2 (en) 2002-06-06 2009-07-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused imidazole derivative
US20040009972A1 (en) 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
EP1515955A4 (en) 2002-06-17 2006-05-03 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL PROCESS
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040054171A1 (en) 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
ES2306781T3 (es) 2002-08-09 2008-11-16 Prosidion Ltd. Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv para disminucion de la tasa de aumento cronico de peso.
AU2003250471A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MEP59708A (en) 2002-08-21 2011-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US6998502B1 (en) 2002-09-05 2006-02-14 Sabinsa Corporation Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
JP2004123738A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
ATE461212T1 (de) 2002-09-18 2010-04-15 Prosidion Ltd Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv)
US20040058876A1 (en) 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US6869966B2 (en) 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
PL216527B1 (pl) 2002-10-18 2014-04-30 Merck & Co Inc Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
ATE469645T1 (de) 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0316327A (pt) 2002-11-18 2005-09-27 Pfizer Prod Inc Amidas cìclicas fluorinadas inibidoras de dipeptidilpeptidase iv
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004062613A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US20050014732A1 (en) 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
ATE462432T1 (de) * 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
EP1961416B1 (en) 2003-05-05 2013-01-23 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl cyclase for treating psoriasis, rheumatoid arthritis or atherosclerosis.
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
HRP20110018T1 (hr) 2003-06-20 2011-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati pirido(2,1-a)-izokinolina kao inhibitori dpp-iv
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
EP1644342B1 (en) * 2003-07-07 2012-05-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Arylpyrimidines useful for the treatment of sex hormone-related conditions such as endometriosis, prostate cancer and the like
WO2005007165A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrimidine-2, 4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
CN100376246C (zh) * 2003-07-07 2008-03-26 纽罗克里生物科学有限公司 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶-2,4-二酮衍生物
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US7238107B2 (en) * 2003-09-29 2007-07-03 Mcvay Iii Julian Clyde Consonant pain
KR101099206B1 (ko) * 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
MXPA06010571A (es) 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
PT1778236E (pt) 2004-07-02 2010-10-19 Corcept Therapeutics Inc Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2622608C (en) 2005-09-14 2014-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NO2014004I2 (sr) 2014-02-24
JP4068118B2 (ja) 2008-03-26
CA2559302A1 (en) 2005-10-13
US20080188501A1 (en) 2008-08-07
EP1586571A1 (en) 2005-10-19
MXPA06010571A (es) 2007-02-16
TWI344962B (en) 2011-07-11
CN102134229A (zh) 2011-07-27
NL300640I2 (nl) 2018-09-27
DK1586571T6 (en) 2015-10-12
TWI363757B (en) 2012-05-11
DE602004015067D1 (de) 2008-08-28
AU2004318013B2 (en) 2011-09-08
US20090012059A1 (en) 2009-01-08
JP2006298933A (ja) 2006-11-02
US20080108807A1 (en) 2008-05-08
AU2004318013A1 (en) 2005-10-13
NO332232B1 (no) 2012-08-06
JP2007314551A (ja) 2007-12-06
EA200601701A1 (ru) 2007-02-27
CY2014013I1 (el) 2015-12-09
IL220480A0 (en) 2012-07-31
US8288539B2 (en) 2012-10-16
CY2014013I2 (el) 2015-12-09
CA2559302C (en) 2012-06-19
CN102134231B (zh) 2020-08-04
US7795428B2 (en) 2010-09-14
ES2310704T3 (es) 2009-01-16
US7807689B2 (en) 2010-10-05
NZ549716A (en) 2010-04-30
CN102140090A (zh) 2011-08-03
CN102134230A (zh) 2011-07-27
BRPI0418639B1 (pt) 2020-07-28
KR20070008620A (ko) 2007-01-17
DK1586571T3 (da) 2008-11-10
MY146290A (en) 2012-07-31
EP1586571B3 (en) 2015-06-24
HK1083338A1 (en) 2006-06-30
HRP20080509T4 (hr) 2015-10-09
IL177629A (en) 2012-06-28
RS50621B2 (sr) 2018-01-31
TW201129553A (en) 2011-09-01
US8188275B2 (en) 2012-05-29
KR101071389B1 (ko) 2011-10-07
CN102079743B (zh) 2020-08-25
BRPI0418639A (pt) 2007-05-29
LU92374I2 (fr) 2015-11-02
TW200531695A (en) 2005-10-01
PL1586571T3 (pl) 2008-12-31
US8173663B2 (en) 2012-05-08
HRP20080509T3 (hr) 2008-11-30
US20080108808A1 (en) 2008-05-08
US20080177064A1 (en) 2008-07-24
UA85871C2 (uk) 2009-03-10
FR14C0013I1 (sr) 2014-03-28
CN102127057A (zh) 2011-07-20
CN102127053A (zh) 2011-07-20
KR101071390B1 (ko) 2011-10-07
CN102134229B (zh) 2020-08-04
US20080161562A1 (en) 2008-07-03
US7781584B2 (en) 2010-08-24
KR20110057274A (ko) 2011-05-31
US20050261271A1 (en) 2005-11-24
AR048055A1 (es) 2006-03-29
CY1108393T1 (el) 2014-02-12
FR14C0013I2 (fr) 2014-11-14
ES2310704T7 (es) 2015-10-05
IL177629A0 (en) 2006-12-31
BRPI0418639B8 (pt) 2021-05-25
US8329900B2 (en) 2012-12-11
AU2004318013B8 (en) 2011-10-06
JP3895349B2 (ja) 2007-03-22
IL220480A (en) 2014-04-30
NO20064669L (no) 2006-12-13
ATE401320T1 (de) 2008-08-15
GEP20094679B (en) 2009-05-10
EP1586571B1 (en) 2008-07-16
US7906523B2 (en) 2011-03-15
CN102079743A (zh) 2011-06-01
MA28469B1 (fr) 2007-03-01
NO2014004I1 (no) 2014-06-02
WO2005095381A1 (en) 2005-10-13
HUS1400007I1 (hu) 2017-05-29
JP2005263780A (ja) 2005-09-29
CN102134230B (zh) 2019-06-28
PT1586571E (pt) 2008-09-08
EA013427B1 (ru) 2010-04-30
BE2014C010I2 (sr) 2024-08-08
CN102134231A (zh) 2011-07-27
PL1586571T6 (pl) 2016-01-29
CR8595A (es) 2008-03-18
US20080003283A1 (en) 2008-01-03
SI1586571T1 (sl) 2008-12-31
JP4948298B2 (ja) 2012-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004318013B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2805953B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5122462B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US20050065144A1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7825242B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2011203217B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
HK1083338B (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors