RS52134B - Modulatori receptora glukokortikoida - Google Patents

Modulatori receptora glukokortikoida

Info

Publication number
RS52134B
RS52134B YU76001A YUP76001A RS52134B RS 52134 B RS52134 B RS 52134B YU 76001 A YU76001 A YU 76001A YU P76001 A YUP76001 A YU P76001A RS 52134 B RS52134 B RS 52134B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
pyridinyl
phenylmethyl
octahydro
Prior art date
Application number
YU76001A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Lee Dow
Bradley Paul Morgan
Andrew Gordon Swick
Kevin Kun-Chin Liu
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22452621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS52134(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of YU76001A publication Critical patent/YU76001A/sh
Publication of RS52134B publication Critical patent/RS52134B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule IInjegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili izomera; pri čemu je R1 a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2 ili c) -fenil; R2 je -OH;R3 je a) -(C1-C6)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -OC-CH3, c) -C=C-C1, d) -OC-CF3, e) -CH2O(C1-C3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3 ili f) -CF3;R10 je -C(O)-NH-Z-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metil grupom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadizazolila;Z je-(C0-C2)alkil.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

POLJE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na ne-steroidna jedinjenja koja su selektivni modulatori (to jest agonisti i antagonisti) receptora stereoida, posebno receptora glukokortikoida. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupke za upotrebu ovih jedinjenja u lečenju životinja kojima je potrebna terapija agonistima i/ili antagonistima receptora glukokortikoida. Modulatori receptora glukokortikoida su korisni u lečenju oboljenja kao što su gojaznost, dijabetes, upale i druga oboljenja koja su opisana u daljem tekstu. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na međuproizvode i postupke za dobij anje ovih jedinjenja.
POREKLO PRONALASKA
Nuklearni receptori se uobičajeno definišu kao familija ligand zavisnih faktora transkripcije koji se aktiviraju kao odgovor na vezivanje liganda (R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). U članove ove familije spadaju sledeći receptori: glukokortikoidni, mineralokortikoidni, androgeni, progesterona i estrogena. Prirodno nastali ligandi ovih receptora su molekule koje imaju malu molekulsku težinu i igraju važnu ulogu u očuvanju zdravlja kod mnogih oboljenja. Povećana ili smanjena vrednost ovih liganda može da ima velike fiziološke konsekvence. Kao jedan od primera je da povećana vrednost glukokortikoida dovodi do Kušingovog sindroma, dok smanjena vrednost glukokortikoida dovodi do Adisonove bolesti.
Receptor glukokortikoida (GR) se nalazi u ćelijama koje su osetljive na glukokortikoid u kojima se nalazi u citozolu, u inaktivnom obliku, dok se ne stimuliše nekim agonistom. Posle stimulacije receptor glukokortikoida se premešta u ćelijsko jedro u kome stupa u specifične interakcije sa DNA i/ili proteinima i na taj način reguliše transkripciju odgovora na glukokortikoid. Dva primera proteina koji stupaju u interakciju sa receptorom glukokortikoida su faktori transkripcije API i NFk-B. Rezultat takvih interakcija je u inhibiciji API- i NFk-B- prenosa transkripcija i veruje se da su odgovorne za neke anti-inflamatorne aktivnosti glukokortikoida koji se endogeno uzimaju. Pored toga, glukokortikoidi mogu takođe da dovedu do fizioloških efekata koji su nezavisni od nuklearne transkripcije. Biološki relevantni agonisti receptora glukokortikoida uključuju kortizolon i kortikosteron. Postoje mnogi sintetički agonisti receptora glukokortikoida uključujući deksametazon, prednizon i prednizolon. Po definiciji, antagonisti receptora glukokortikoida se vezuju za receptor i sprečavaju agoniste receptora glukokortikoida da se vežu i izazovu reakcije u kojima posreduje GR, uključujući transkripcije. RU486 je jedan od primera ne-selektivnog antagonista receptora glukokortikoida.
U.S. Patent No.3,683,091 otkriva jedinjenja fenantrena, posebno određenih di-7-hidroksi ili metil-2,3,4,4a,9,10-heksahidrofenantren-2-ona i 4a-alkil derivata, zasićenih derivata, funkcionalnih derivata i optički aktivnih izomera koji su upotrebljivi kao specifični agensi u lečenju akni.
Japanska patentna prijava, broj publikacije 45014056, objavljena 20. maja 1970., otkriva proizvodnju 1,2,3,4,9,10,11 a, 12-oktahidro-7-metoksi-12(3-butilfenantren-2p-ola i njegovih odgovarajućih derivata koji su upotrebljivi kao antiadrogenični i antianabolični lekovi.
Japanska patentna prijava, broj publikacije 6-263688, objavljena 20. septembra 1994., otkriva neke derivate fenantrena koji su inhibitori interleukina-1 (IL-1). Ona takođe otkriva njihovo dobijanje i neke njihove međuproizvode. Međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO95/10266, publikovana 20. aprila 1995., otkriva dobijanje i formulaciju nekih derivata fenantrena kao inhibitora sinteze azot monoksida.
Japanska patentna prijava, broj publikacije 45-36500, objavljena 20. novembra 1970., otkriva postupak za dobijanje nekih optički aktivnih derivata fenantrena koji su korisni kao antiandrogcnični agensi.
Evropska patentna prijava, broj publikacije 0-188 396, objavljena 23. jula 1986., otkriva neka supstituisana steroidna jedinjenja, neke procese i međuproizvode za njihovo dobijanje, njihovu upotrebu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže. Otkriveno je da ova jedinjenja imaju antiglukokortikoidno dejstvo a neka od njih imaju glukokortikoidno dejstvo. C.F. Biggei saradnici, J. Med. Chem. 1993., 36, 1977-1995 otkrivaju sinteze i farmakološku evaluaciju serije oktahidrofenantrenamina i nekih njihovih heterocikličnih analoga kao potencijalnih nekonkurentnih antagonista kompleksa receptora N-metil-D-aspartata.
P.R. Kanjilal i saradnici, J. Org. Chem. 1985., 50, 857-863, otkrivaju sintetičke studije koje se odnose na dobijanje nekih diterpenoidnih kompleksa.
G. Sinha i saradnici, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1983), (10), 2519-2528, otkrivaju sinteze izomera premoštenih diketona cis-3,4,4a,9,10,1 Oa-heksahidro-1,4a-etanofenantren-2( 1H), 12-diona i trans-3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-3,4a-etanofenantren-2(lH),12-diona pomoću visoko regioselektivne intramolekularne aldol kondenzacije preko stereohemijske definicije cis- i trans-2,2-etilendioksi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidrofenantren-4a-ilacetaldehida.
U.R. Ghatak, M. Sarkar i S.K. Patra, Tetrahedron Letters No. 32, pp. 2929-2931, 1978., otkrivaju jednostavan stereospecifičan put do nekih policikličnih međuproizvoda sa premoštenim prestenom koji su upotrebljivi za dobijanje nekih diterpenoidnih kompleksa.
P.N. Chakrobortty i saradnici., Indian J. Chem. (1974), 12(9), 948-55, otkriva sintezu 1 a-metil-1 (3,4ap-dikarboksi-1,2,3,4,4a,9,10,10a(3-oktahidro-fenantrena, nekih međuproizvoda u sintezi određenih diterpenoida i diterpen alkaloida i 1 P,4a(3-dikarboksi-1,2,3,4,4a,9,l 0,1 Oaa-oktahidro fenantrena.
E. Fujita i saradnici, J. Chem. Soc, Perkin Trans I (1974), (1), 165-77, otkriva dobijanje istih od 5-metoksi-2-tetralona preko ent-3-P,2-epoksi-3-metoksi-17-norkauran-6a, 16a-diola.
H. Sdassi i saradnici, Svnthetic Communications, 25(17), 2569-2573 (1995) otkrivaju enantioselektivnu sintezu (R)-(+)-4a-cijanometil-6-metoksi-3,4,9,10-tetrahidrofenantren-2-ona, koji je ključni posrednik u sintezi morfinana.
T. Ibuka i saradnici, Yakugaku Zasshi (1967), 87 (8), 1114-17 otkrivaju neke alkaloide viših biljaka.
Japanski patent 09052899, objavljen 25. februara 1997., otkriva neke derivate diterpena ili triterpena koji su antagonisti leukotriena, dobijenih ekstrakcijom izTripterygium wilfordii,za terapeutsku upotrebu.
U.S. Patent No. 5,696,127 otkriva neka nesteroidna jedinjenja kao što su 5H-hromeno[3,4-f]hinolini, koji su selektivni modulatori receptora steroida.
U.S. Patent No. 5,767,113 otkriva neka jedinjenja sintetičkih steroida koja su korisna za istovremeno aktiviranje reakcije indukovanog glukokortikoida i redukovanje rezistencije na više lekova.
Objavljena evropska patentna prijava 0 683 172, objavljena 11. novembra 1995., otkriva neke derivate 1 l,21-bisfenil-19-norpregnana koji ima antiglukokortikoidno dejstvo i koji se može koristiti za lečenje ili prevenciju glukokortikoid-zavisnih oboljenja. D. Bonnet-Delpon i saradnici, Tetrahedron (1996), 52 (1), 52-70, otkrivaju neke CF3-supstituisane alkene kao dobre partnere u Diels-Alder reakcijama sa Danishefskim dienom i u 1,3-dipolarnim cikloadicijama sa nekim nitronima i prinosom nestabilizovanog azometina.
Međunarodna patentna prijava, broj publikacije W098/26783, objavljena 25. juna 1998., otkriva upotrebu nekih steroidnih jedinjenja sa anti-glukokortikoidnim dejstvom, sa izuzetkom mifepristona, za dobijanje lekova koji se koriste u prevenciji ili lečenju psihoza ili zavisnog ponašanja.
Međunarodna patentna prijava, broj publikacije W098/27986, objavljena 2. jula 1998., otkriva postupke za lečenje ne-insulin zavisnog Diabetes Mellitusa (NIDDM) ili diabetesa Tip II, davanjem kombinacije terapijskog agensa koji pokazuje aktivnost agonista na glukokortikoidni receptor tip I i aktivnost antagonista na glukokortikoidni receptor tip II. Terapeutski agensi kao što su neka steroidna jedinjenja imaju i aktivnost agonista na glukokortikoidni receptor tip I i aktivnost antagonista na glukokortikoidni receptor tip II što je takođe otkriveno.
Međunarodna patentna prijava, broj publikacije W098/31702, objavljena 23. jula 1998., otkriva neke derivate 16-hidroksi-l l-(supstituisani fenil)-estar-4,9-diena koji su korisni u lečenju ili profilaksi oboljenja ili simptoma koji su zavisni od glukokortikoida.
Publikovana evropska patentna prijava 0 903 146 objavljena 24. marta 1999., otkriva daje steroid 21-hidroksi-6,19-oksidoprogesteron (210H- 60P) selektivni antiglukortikoid i može da se koristi u lečenju oboljenja koja su u vezi sa povećanim nivoom glukokortikoida u organizmu kao što je Kušingov sindrom ili depresija.
Svi gore navedeni patenti i objavljene patentne prijave su ovim u celini inkorporirane u referencama.
J. A. Findlav i saradnici. Tetrahedron Letters No. 869-872, 1962., otkriva neke međuproizvode u toku sinteze alkaloida diterpena.
Iako u praksi postoji terapija receptora glukokortikoida, prisutna je stalna potreba za kontinuiranim istraživanjem u ovom domenu tehnike za selektivnu terapiju receptora glukokortikoida. Prema tome, identifikacija ne-steroidnih jedinjenja koja su specifična za jedan ili više steroidnih receptora, ali koja imaju smanjenu ili nemaju uopšte afinitet prema drugim steroidnim ili intracelularnim receptorima je od ogromne važnosti na ovom planu.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Ovaj pronalazak posebno daje: jedinjenja koja imaju formulu I njihove izomere, prolekove navedenih jedinjenja izomera, farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja, izomera i prolekova; pri čemu je m 1 ili 2; —predstavlja neku opcionu vezu;
A je izabran iz grupe koja se sastoji od
A-5
D je CR7, CR7Ri6, N, NR7ili O;
Eje C, CR6 ili N;
FjeCR4, CR4R5 ili O;
G, H i I zajedno sa dva atoma ugljenika iz prstena A ili sa dva atoma ugljenika iz prstena B grade heterociklični prsten od 5 članova uključujući jedan ili više atoma N, O ili S; pod uslovom daje najviše po jedan atom O i S po prstenu;
J, K, L i M zajedno sa dva atoma ugljenika iz prstena B grade heterociklični prsten od 6 članova uključujući jedan ili više atoma N;
X je a) nema ga, b) -CH2-, c) -CH(OH)- ili d) -(O)-;
R, je a) -H, b) -Z-CF3, c) -(C,-C6)alkil, d) -(C2-C6)alkenil, e) -(C2-C6)alkinil,
f) -CHO, g) -CH=N-OR,2, h) -Z-C(0)OR12, i) -Z-C(0)-NR12R13, j) -Z-C(0)-NR,2Z-het, k) -Z-NRi2,Rn, 1) -Z-NRi2het, m) -Z-het, n) -Z-O-het, o) -Z-aril', p) -Z-O-aril', q) -CHOH- aril' ili r) -C(O)- aril'; pri čemu je aril' u supstituentima o) do r)
nezavisno supstituisan saO, 1 ili 2 od sledećih supstituenata: -Z-OH, -Z-NR12R13, -Z-NR12-het, -C(0)NRi2Ri3, -C(0)0(C,-C6)alkil, -C(0)OH, -C(0)-het, -NR12-C(0)-(C,-C6)alkil, -NR12-C(0)-(C2-C6)alkenil, -NRi2-C(0)-(C2-C6)alkinil, -NR,2-C(0)-Z-het, - CN, -Z-het, -0-(Ci-C3)alkil-C(0)-NR12Ri3, -0-(Ci-C3)alkil-C(0)0(Ci-C6)alkil, - NR12-Z-C(0)0(CrC6)alkil, -N(Z-C(0)0(C|-C6)alkil)2, -NRi2-Z-C(0)-NR,2Ri3, -Z-NR12-S02-R,3, -NRi2-S02-het, -C(0)H, -Z-NR,2-Z-0(C,-C6)alkil, -Z-NR,2-Z-NRi2R13, -Z-NRI2-(C3-C6)cikloalkil, -Z-N(Z-0(C,-C6)alkil)2, -S02R,2, -SOR12, -SRn, -S02NR,2Ri3, -0-C(0)-(C,-C4)alkil, -0-S02-(Ci-C4)alkil, -halo ili -CF3; Z je u svakom slučaju nezavisni a) -(C0-C6)alkil, b) -(C2-C6)alkenil ili c) - (C2-C6)alkinil; R2 je a) -H, b) -halo, c) -OH, d) -(C|-C6)alkil supstituisan sa 0 ili 1 -OH, e) - NR12Ri3, f) -Z-C(0)0(CrC6)alkil, g) -Z-C(0)NR,2R,3, h) -0-(C|-C6)alkil, i) -Z-O-C(0)-(C-C6)alkil, j) -Z-0-(C,-C3)alkil-C(0)-NR12Ri3, k) -Z-0-(CrC3)alkil-C(O)-O-(Ci-C6)alkil, 1) -0-(C2-C6)alkenil, m) -0-(C2-C6)alkinil, n) -O-Z-het, o) -COOH, p) -C(OH)Ri2Ri3ili q) -Z-CN; R3je a) -H, b) -{Ci-Cio)alkil pri čemu se 1 ili 2 atoma ugljenika, oni koji nisu vezani sa atomom ugljenika, mogu opciono zameniti sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od S, O i N i pri čemu je svaki atom ugljenika supstituisan sa 0, 1 ili 2 Ry, c) -(C2-Cio)alkenil supstituisan sa 0, 1 ili 2 Ry, d) -(C2-Cio)alkinil pri čemu 1 atom ugljenika, onaj koji nije vezan za atom ugljenika, može opciono biti zamenjen sa 1 atomom kiseonika i pri čemu je svaki atom ugljenika supstituisan sa 0, 1 ili 2 Ry, e) -CH=C=CH2, f) -CN, g) -<C3-C6)cikloalkil, h) -Z-aril, i) -Z-het, j) -C(0)0(Ci-C6)alkil, k) -0(C,-C6)alkil, 1) -Z-S-R12, m) -Z-S(0)-R12, n) -Z-S(0)2-R,2, o) -CF3, p) -NR^O-Cd-CeJalkil ili q) -CH2ORy; pod uslovom da je jedan od R2i R3eliminisan kada je dupla veza između CR2R3(pozicija 7) i F polovine (pozicija 8) u prstenu C; Ry je u svakom slučaju nezavisni a) -OH, b) -halo, c) -Z-CF3, d) -Z-CF(Cr C3alkil)2, e) -CN, f) -NR12Ri3, g) -(C3-C6)cikloalkil, h) -(C3-C6)cikloalkenil, i) -(C0-C3)alkil-aril, j) -het ili k) -N3; ili su R2i R3uzeti zajedno da grade a) =CHRi 1, b) =NORi 1, c) =0 d) =N-NR12, e) =N-NRi2-C(0)-Ri2, f) oksiranil ili g) l,3-dioksolan-4-il; R4i R5su u svim slučajevima nezavisni a) -H, b) -CN, c) -(C]-C6)alkil supstituisan sa 0 do 3 halo, d) -(C2-C6)alkenil supstituisan sa 0 do 3 halo, e) -(C2-C6)alkinil supstituisan sa 0 do 3 halo, f) -0-(C|-C6)alkil supstituisan sa 0 do 3 halo, g) -0-(C2-C6)alkenil supstituisan sa 0 do 3 halo, h) -0-(C2-C6)alkinil supstituisan sa 0 do 3 halo, i) halo, j) -OH, k) (C3-C6)cikloalkil ili 1) -(C3-C6)cikloalkenil; ili su R4i R5uzeti zajedno da grade =0; R6 je a) -H, b) -CN, c) -(C|-C6)alkil supstituisan sa 0 do 3 halo, d) -(C2-C6)alkenil supstituisan sa 0 do 3 halo, e) -(C2-C6)alkinil supstituisan sa 0 do 3 halo ili f) -OH;
R7i Ri6su u svim slučajevima nezavisni a) -H, b) -halo, c) -CN, d) -(Ci-C6)alkil supstituisan sa 0 do 3 halo, e) -(C2-C6)alkenil supstituisan sa 0 do 3 halo ili f) -(C2-C6)alkinil supstituisan sa 0 do 3 halo; pod uslovom daje R7različit od -CN ili - halo kada je D NR7;
ili su R7i Ri6uzeti zajedno da grade =0;
Rs, R9, R14i R]5su u svim slučajevima nezavisni a) -H, b) -halo, c) -(Cr C6)alkil supstituisan sa 0 do 3 halo, d) -(C2-C6)alkenil supstituisan sa 0 do 3 halo, e) -
(C2-C6)alkinil supstituisan sa 0 do 3 halo, f) -CN, g) -(C3-C6)cikloalkil, h) -(C3-C6)cikloalkenil, i) -OH, j) -0-(Ci-C6)alkil, k) -0-(Ci-C6)alkenil 1) -0-(d-C6)alkinil, m) -NR12Ri3, n) -C(0)OR,2ili o) -C(0)NR,2Ri3;
ili su Rsi R9uzeti zajedno da grade =0 na C prstenu; pod uslovom da kada je m 2 samo jedan par Rg i R9je uzet zajedno da gradi =0;
ili su R14i Ri5uzeti zajedno da grade =0; pod uslovom da kada su R14i Ri5uzeti zajedno da grade =0, D je različit od CR7i E je različit od C;
Rio je a) -(Ci-Cio)alkil supstituisan sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od -halo, -OH i -N3, b) -(C2-Cio)alkenil supstituisan sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od -halo, -OH i -N3, c) -<C2-Cio)alkinil supstituisan sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od -halo, -OH i -N3, d) -halo, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) - Z-NR,2R13, i) -Z-C(0)-het, j) -Z-C(O) -(C,-C6)alkil, k) -Z-C(0)-NRi2R,3,1) -Z-C(0)NR,2-Z-CN, m) -Z-C(0)-NR12-Z-het, n) -Z-C(0)NR12-Z-aril, o) -Z-C(0)NR,2-ZNR,2R,3, p) -Z-C(0)NRi2-Z-0(C,-C6)alkil, q) -(C0-C6)alkil-C(O)OH, r) -Z-C(0)0(C,-C6)alkil, s) -Z-0-{Co-C6)alkil-het, t) -Z-O-(C0-C6)alkil-aril, u) -Z-0-(Ci-C6)alkil supstituisan sa 0 do 2 Rx, v) -Z-0-(Ci-C6)alkil-CH(0), w) -Z-0-(Ci-C6)alkil-NR,2-het, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-0-Z-het-NR,2R,3, z) -Z-O-Z-het-C(0)-het, al) -Z-0-Z-C(0)-het, bi) -Z-0-Z-C(0)-het-het, cl) -Z-O-Z-C(O) -(d-C6)alkil, dl) -Z-0-Z-C(S)-NR12R,3, el) -Z-0-Z-C(0)-NR,2R,3, fl) -Z-0-Z-(C,-C3)alkil-C(0)-NR12R,3, gl) -Z-0-Z-C(0)-0(C,-C6)alkil, hl) -Z-0-Z-C(0)-OH, il) - Z-0-Z-C(0)-NR12-0(C,-C6)alkil, jl) Z-0-Z-C(0)-NR12-OH, kl) Z-0-Z-C(0)-NR,2-Z-NRi2R13,11) Z-0-Z-C(0)-NR12-Z-het, ml) Z-0-Z-C(0)-NR,2-S02-(C,-C6)alkil, nl)-Z-0-Z-C(=NR,2)(NRl2Ri3), ol)-Z-0-Z-C(=NORi2)(NR12R13), pl) Z-NR,2-C(0)-0-Z-NRi2Ri3, ql) -Z-S-C(0)-NRi2R13, rl) -Z-0-S02-(Ci-C6)alkil, si) -Z-O-S02-aril, tl)-Z-0-S02-NR,2Ri3,ul)-Z-0-S02-CF3, vi)-Z-NR,2C(0)OR13ili wl)-Z-NR12C(0)R,3;
ili su R9i Riouzeti zajedno na polovini formule A-5 da grade a) =0 ili b)=NOR,2;
R,, je a) -H, b) -(C,-C5)alkil, c) -(C3-C6)cikloalkil ili d) -(C0-C3)alkil-aril;
R12i R13u svim slučajevima su nezavisni a) -H, b) -(Ci-C6)alkil pri čemu 1 ili 2 atoma ugljenika, koji nije vezani atom ugljenika, može opciono biti zamenjen sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od S, O i N i pri čemu je svaki atom ugljenika supstituisan sa 0 do 6 halo, c) -(C2-C6)alkenil supstituisan sa 0 do 6 halo ili d) -(C|-C6)alkinil pri čemu atom ugljenika, koji nije vezani atom ugljenika, može opciono biti zamenjen sa jednim atomom kiseonika i pri čemu je svaki atom ugljenika supstituisan sa 0 do 6 halo;
ili su R[2i R13uzeti zajedno sa N da grade heterociklus;
ili su Rći Ru ili R15uzeti zajedno da grade 1,3-dioksolanil;
aril je a) fenil supstituisan sa 0 do 3 Rx, b) naftil supstituisan sa 0 do 3 Rxili c) bifenil supstituisan sa 0 do 3 Rx;
het je prsten sa 5, 6 ili 7 članova koji može biti zasićen, delimično zasićen ili nezasićen i koji sadrži od jedan (1) do tri (3) heteroatoma nezavisno izabranih od grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; i uključuje bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od pretho navedenih heterocikličnih prstenova spojen sa prstenom benzena ili drugim heterociklusom; i azot može biti u obliku oksidna dajući tako N-oksid oblik; i supstituisan sa 0 do 3 Rx;
Rxje u svim slučajevima nezavisni a) -halo, b) -OH, c) -(Ci-C6)alkil,d) -(C2-C6)alkenil, e) -(C,-C6)alkinil, f) -0(Ci-C6)alkil, g) 0(C2-C6)alkenil, h) -0(C2-C6)alkimT, i) -(C0-C6)alkil-NR12Ri3, j) -C(0)-NR12Ri3, k) -Z-S02RI2,1)) -Z-SOR12, m) -Z-SR12, n) NR12-S02R,3, o) NR12-C(0)R13, p) NR12-OR13, q) S02-NR12R13, r) - CN, s) -CF3, t) -C(0)(Ci-C6)alkil, u) =0, v) -Z-S02-fenil ili w) -Z-S02-het';
aril'je fenil, naftil ili bifenil;
het' je prsten od 5-, 6- ili 7 članova koji može biti zasićen, delimično zasićen ili nezasićen i koji sadrži od jedan (1) do tri (3) heteroatoma nezavisno izabranih od grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; i uključuje bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od prethodno navedenih heterocikličnih prstenova spojen sa prstenom benzena ili nekim drugim heterociklusom;
pod uslovom da:
1) X-R| nije vodonik ili metil grupa; 2) kada su R9i Riosupstituenti na A prstenu, nisu ni mono- ni di- metoksi grupa; 3) kada su R2i R3uzeti zajedno da grade =CHRi 1 ili =0 pri čemu je Ri 1 -0(C,-C6)alkil tada-X-R, nije (Ci-C4)alkil; 4) kada su R2i R3uzeti zajedno da grade =0 i R9je vodonik na A prstenu; ili kada je R2hidroksi grupa, R3je vodonik i R9je vodonik na A prstenu, tada Rio nije -0-(Ci-Ca)alkil ili -0-CH2-fenil na položaju 2 A prstena; 5) kada je X-Ri(Ci-C4)alkil, (C2-C4)alkenil ili (C2-C4)alkinil, R9i Rionisu mono-hidroksi ili =0, uključujući diol koji oni grade, kada su uzeti zajedno; i 6) kada nema X, R]nije polovina koja sadrži heteroatom izabran od N, O ili S direktno vezan na spoju B prstena i C prstena.
Još preciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja formule I, njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova;
pri čemu je A prsten izabran iz grupe koja sc sastoji od
DjeCR.7, CR7Ri6ili O;
EjeC, CR6 ili N;
FjeCR4, CR4R5 ili O; i
Xje-CH2-.
Još preciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja formule I, njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova;
pri čemu je D CH2; E je CH; F je CH2;R%je-H; R9je -H na C prstenu; m je 2; Ruje
-H; R15je -H; i A prstenje polovina formule A-la.
Još preciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja formule II
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova;
pri čemu je R2a) -OH ili b) -0-CH2-het;
R3je a) -(Ci-C6)alkil supstituisan sa 0 ili 1 od sledećih supstituenata: -CF3, - CN, -(C3-C6)cikloalkil, -fenil ili -N3, b) -C=C- supstituisan sa jednom od sledećih grupa: (Ci-C5)alkil, -Cl, -CF3,-(C3-C6)cikloalkil, -fenil ili -benzil; c) -CH2OH, d) - CH20(Ci-C5)alkil pri čemu jedan atom ugljenika može opciono biti zamenjen sa jednim atomom kiseonika, e) -CH20(C2-C5)alkenil, f) -CH20(C2-C5)alkinil pri čemu jedan atom ugljenika može opciono biti zamenjen sa jednim atomom kiseonika, g) - CH2ORy, h) -CN ili i) -CF3;
Ry je a) -(Ci-C3)alkil-CF3, b) -(C3-C6)cikloalkil, c) -fenil ili d) -benzil;
ili su R.2 i R3uzeti zajedno da grade a) -l,3-dioksolan-4-il ili b) =NOR| i;
Rn je a) -H, b) -(Ci-C5)alkil, c)-(C3-C6)cikloalkil, d) -fenil ili e) -benzil.
Dodatno, još precizinije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja formule II
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova;
pri čemu je Ria) -(Ci-C4)alkil, b) -(C2-C4)alkenil, c) -fenil supstituisan sa 0 ili 1 od sledećih grupa: -OH, -NR12R13, -NRI2-C(0)-(Ci-C4)alkil, -CN, -Z-het, -0-(Q-C3)alkil-C(0)-NR,2Ri3, -NRi2-Z-C(0)-NRi2Ri3, -Z-NR,2-S02-R13, NR,2-S02-het, -O-C(0)-(Ci-C4)alkil ili -0-S02-(Ci-C4)alkil; d) -O-fenil supstituisan sa 0 ili 1 od sledećih grupa: -Z-NR12R13ili -C(0)NR|2Ri3, ili e) -CH=CH-fenil pri čemu je fenil supstituisan sa 0 ili 1 od sledećih grupa: -Z-NR12R13ili -C(0)NR]2Ri3;
Z je u svim slučajevima nezavisni -(Co-C2)alkil;
Rio je a) -CH(OH)(C,-C5)alkil, b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(0)-(C,-C4)alkil, f) -C(0)-NRi2Ri3, g) -C(0)-NH-Z-het, h) -O-(C0-C2)alkil-het, i) -O-Z-C(0)-NRi2Ri3, j) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3)alkil-het ili k) -O-Z-C(O)-NH-(C0-C3)alkil-NR12R13;
R12i R13su nezavisni a) -H ili b) -(Ci-C4)alkil;
ili su R12i R13uzeti zajedno sa N da grade het.
Još malo preciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja formule II
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova;
pri čemu je Ria) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2ili c) -fenil;
R2je-OH;
R3je a) -(Ci-C6)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) -C=C-C1, d) -OC-CF3, e) -CH20(CrC3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3ili f) -CF3;
R10je-OH.
Najpreciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja formule III
njihove prolekove, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja ili prolekova; pri čemu su R3i Riokako je neposredno iznad definisano.
U dodatku, ovaj pronalazak još preciznije daje:
jedinjenja formule II
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova; pri čemu je Ri a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2ili c) -fenil; R2je-OH; R3je a) -(Ci-C5)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -OC-CH3, c) -C=C-C1, d) -G=C-CF3, e) -CH20(C1-C3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3ili f) -CF3;
Rioje-CN.
Najpreciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja formule III
njihove prolekove, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja ili prolekova;
pri čemu su R3i Riokako je neposredno iznad definisano. Poželjno je da, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule III, pri čemu je R3-C=C-CH3i Rio je -CN; jedinjenje formule III pri čemu je R3-(CH2)2-CH3i Rio je -CN; jedinjenje formule III
pri čemu je R3-CF3i Rio je -CN; i jedinjenje formule III pri čemu je R3- CH2CH2CF3i Rio je -CN; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatno, ovaj pronalazak još preciznije daje:
jedinjenja formule II
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova; pri čemu je Rja) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2ili c) -fenil; R2je-OH; R3je a) -(Ci-C6)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) -C=C-C1, d) -C=C-CF3, e) -CH20(Ci-C3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3ili f) -CF3;
Rio je -C(0)-NH-Z-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metilom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadiazolila;
Zje-(C0-C2)alkil.
Najpreciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja formule III
njihove prolekove, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja ili prolekova;
pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C<=>C-CH3, e) -C=C-C1 ili f) -CF3;
Rioje kako je neposredno iznad definisano. Poželjno je da, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule III, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako sledi: jedinjenje formule III pri čemu je R3-C<=>C-CH3i Rio je -C(0)NH-CH2-(4-piridinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-C=C-CH3i Rioje -C(0)NH-CH2-(2-piridinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-C=C-CH3i Rioje -C(0)NH-CH2-(3-piridinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-C=C-CH.3 i Rio je-C(0)NH-(2-pirazinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-C=C-CH3i Rioje -C(0)NH-CH2-(2-metil-3-piridinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-(CH2)2-CH3i Rioje -C(0)NH-CH2-(2-metil-3-piridinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-(CH2)2-CH3i Rioje - C(0)NH-CH2-(2-piridinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-(CH2)2-CF3i Rioje
-C(0)NH-CH2-(2-metil-3-piridinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-CH3i Rio
je -C(0)NH-CH2-(2-metil-3-piridinil); jedinjenje formule III pri čemu je R3-CH3i Rio je -C(0)NH-(3-piridinil); i jedinjenje formule III pri čemu je R3-CF3i Rioje - C(0)NH-CH2-(2-metil-3-piridinil).
Dodatno, ovaj pronalazak mnogo preciznije daje:
jedinjenje formule II
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova; pri čemu je Ria) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2ili c) -fenil; R2je-OH; R3 je a) -(Ci-C4)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) -OC-C1, d) -OC-CF3, e) -CH20(Ci-C3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3ili f) -CF3;
Rioje -0(Ci-C2)alkil-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metilom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadiazolila.
Najpreciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja koja imaju formulu III
njihove prolekove, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja ili prolekova;
pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C<=>C-CH3, e) -C=C-C1 ili f) -CF3;
Rioje -0-(Ci-C2)alkil-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) 2- piridinila, b) 3-piridinila, c) 4-piridinila, d) 2-metil-3-piridinila i e) pirazinila. Poželjno je da pronalazak daje jedinjenje formule III i njegove farmaceutski prihvatljive soli kako sledi: jedinjenje formule III u kome je R3-C<=>C-CH3i Rioje - 0-CH2-(4-piridinil); jedinjenje formule III u kome je R3 -(CH2)2-CH3, i R]0je -O-CH2-(3-piridinil); jedinjenje formule III u kome je R3-(CH2)2-CF3 i R)0 je-0-CH2-(2-metil-3-piridinil); jedinjenje formule III u kome je R3 -(CH2)2-CF3 i R,0je -O-CH2-(2-piridinil); jedinjenje formule III u kome je R3 -CF3 i Rioje -0-CH2-(2-metil-3- piridinil).
Dodatno, ovaj pronalazak jeoš preciznije daje:
jedinjenja koja imaju formulu II
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova; pri čemu je R, a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2ili c) -fenil; R2je-OH; R3je a) -(Ci-C4)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) -OC-C1, d) -C=C-CF3, e) -CH20(Ci-C3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3ili f) -CF3; Rioje a) -0-Z-C(0)-NH-(C0-C3)alkil-N((C1-C2)alkil)2, b) -O-Z-C(O)-NR12R13, ili c) -0-Z-C(0)-NH-(C0-C3)alkil-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od 1) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metil grupom, 2) pirimidinila, 3) pirazinila, 4) morfolinila, 5) pirolidinila, 6) imidazolila i 7) oksadiazolila;
R12i Ri3su nezavisno a) -H ili b) -(Ci-C2)alkil; ili su R12i R13uzeti zajedno sa N da nagrade pirolidinil;
Zje -(C0-C3)alkil.
Najpreciznije, ovaj pronalazak daje:
jedinjenja koja imaju formulu III
njihove prolekove, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja ili prolekova; pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -OC-CH3, e) - C=C- C\ ili 0 -CF3; Rioje a) -0-C(0)-NH-(C0-C3)alkil-N((Ci-C2)alkil)2, b) -0-C(0)-N(CH3)2, c) -O -C(0)-(1 -pirolidinil) ili d) -0-C(0)-NH-(C0-C3)alkil-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od 1) piridinila, 2) 3 piridmidinila, 3) 4 piridinila, 4) 2-metil-3-piridinila, 5) pirazinila, 6) morfolinila. 7) pirolidinila i 8) imidazolila.
Poželjno je da pronalazak daje jedinjenje formule III u kome je R3-C=C-CH3, i Rioje
-0-C(0)-NH-(CH2)2-(l-pirolidinl); jedinjenje formule III u kome je R3-C=C-CH3, i
Rio je -0-C(0)-NH-(CH2)2-N(CH3)2; jedinjenje formule III u kome je R3-C<=>C-CH3, i Rio je -0-C(0)-NH-CH2-2-piridil; jedinjenje formule III u kome je R3-C=C-CH3, i Rio je -0-C(0)-NH-CH2-4-piridil; i jedinjenje formule III u kome je R3-C=C-CH3, i Rioje -0-C(0)-NH-CH2-3-piridil; i farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenih jedinjenja.
Ovaj pronalazak takođe daje:
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova; jedinjenja koja imaju formulu IV
pri čemu su promenljivi radikali isti kao što je navedeno za formulu I.
Mnogo preciznije, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju formulu V, njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova;
pri čemu je Rg-H; R9 je-H na C-prstenu; mje 2; Ryje-H; R14 je-H; R15 je-H; Ri6je -H; i A-prsten je polovina formule A-l a.
Još preciznije, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule V
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova;
pri čemu je X -CH2-;
Ri je a) -(Ci-C4)alkil, b) -(C2-C4)alkenil, c) -fenil supstituisan sa 0 ili 1 od sledećih grupa: -OH, -NR,2R,3, -NR,2-C(0)-(C,-C4)alkil, -CN, -Z-het, -0-(Cr C3)alkil-C(0)-NRi2Ri3, -NR12-Z-C(0)-NR!2R|3, -Z-NR|2-S02-R13, -NR,2-S02-het, - O-C(O) -(Ci-C4)alkil ili -0-S02-{Ci-C4)alkil; d) -O-fenil supstituisan sa 0 ili 1 od sledećih grupa: -Z-NR12Ri3ili -C(0)Ri2Ri3; e) -CH=CH-fenil pri čemu je fenil supstituisan sa 0 ili 1 od sledećih grupa: -Z-NR|2Ri3ili -C(0)Ri2Ri3;
Z je u svakom slučaju nezavisno -(Co-C2)alkil;
i R4i R5su vodonik ili su uzeti zajedno da nagrade =0;
Rio je a) -CH(OH)(C,-C5)alkil, b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(0)-(Cr C4)alkil, f)-C(0)-NR12R13, g) -C(0)-NH-Z-hct, h) -0-(Co-C2)alkil-het, i) -O-Z-C(0)-NR12Ri3ili j) -0-Z-C(0)-NH-(Co-C3)alkil-het;
R12 i R13su u svakom slučaju nezavisni a) -H ili b) -(Ci-C4)alkil. Najpreciznije, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju formulu VI
njihove izomere, prolekove tih jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, izomera ili prolekova;
pri čemu je R2a) -C(0)OH, b) -C(0)OCH3, c) -C(0)OCH2CH3, ili d) -CH2OH;
R3je a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3 ili d) -CF3;
i R4i R5su vodonik ili uzeti zajedno da nagrade =0;
Rioje a) -OH, b) -O-(C0-C3)alkil-fenil ili c) -0-<Co-C3)alkil-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) 2-piridinila, b) 3-piridila, c) 4-piridila, d) 2-metil-3-piridila i e) pirazinila.
Ovaj pronalazak takođe daje:
jedinjenja koja imaju formulu VII
i njihove izomere; pri čemu je — neka opciona veza; X'je-CH2-; R'ije fenil supstituisan sa 0, 1 ili 2 R'x; R'2je-OH; R'3je a) -(Ci-C6)alkil supstituisan sa 0 ili 1 R'y ili b) -(C2-C6)alkinil supstituisan sa 0 ili 1 R'y; R'yje-CF3; ili su R'2 i R'3uzeti zajedno da nagrade =0; R'9je-H; R',o je a) -halo, b) -C(0)OH, c) -C(0)0(C,-C6)alkil, d) -C(0)-N R'i2R'n, e) -CN, f) -OH ili g) -0-(C,-C3)alkil;
R'x je a) -halo, b) -OH, c) -(C|-C6)alkil, d) -CN, e) -CF3, f) -(C0-C6)alkil-N
R'i2R'i3, g)-C(0)-NR'12R',3, h) -NR',2-S02R',3, i) -NR',2-C(0)- R'13, j) -S02R'12 ili k) -S02-NR'12R13;
R12R13su u svakom slučaju svaki nezavistan a) -H ili b) -(Ci-C6)alkil. Mnogo preciznije, ovaj pronalazak daje jedinjenje 2(3H)-fenantrenon,4,4a,9,10-tetrahidro-7-bromo-4a-(fenilmetil-,(S)-.
Ovaj pronalazak takođe daje:
jedinjenja koja imaju formulu VIII
i njihove izomere;
pri čemu je D' C;
X' je -CH2-;
R'i je fenil supstituisan sa 0 do 2 R'x;
R's, R'7, R'g, R'9, R'15i R'ić su u svakom slučaju nezavisni a) -H, b) - 0-{C1-C6)alkil, c) -(CrC6)alkil ili d) halo;
R'10 je a) -halo, b) -CN, c) -OH, d) -C(O)- NR',2R'i3, e) -C(0)-NR'i2-Z'-het pri čemu je het supstituisan sa 0 ili 1 R'x, f) -C(0)-NR'i2-Z'-aril pri čemu je aril supstituisan sa 0 ili 1 R'x, g) -0-{Co-C6)alkil-het pri čemu je het supstituisan sa 0 ili 1 R'x, ili h) -0-(Co-C6)alkil-aril pri čemu je aril supstituisan sa 0 ili 1 R'x;
Z' je a) -(C0-C6)alkil, b) -(C2-C6)alkenil ili c) -(C2-C6)alkinil;
R'x je a) -halo, b) -OH, c) -(C,-C6)alkil, d) -CN, e) CF3. f) -(C0-C6)alkil-NR'12R'13, g) -C(O)- NR'I2R',3, h) NR'12-S02R',3, i) NR'12-C(0)R13, j) -S02R'l2ili k) -S02-NR'l2R',3;
R'12i R'13su u svakom slučaju svaki nezavisni a) H ili b) -(Ci-C6)alkil;
aril je fenil;
het je zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten od 5-, 6- ili 7- članova koji sadrži od jedan (1) do tri (3) heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. Još preciznije, ovaj pronalazak daje jedinjenje 1 (R)-benzil-6-metoksi-1 -(S)-(3-okso-butil)-3,4-dihidro-l H-naftalen-2-on.
Dodatno, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju formulu II
njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka; pri čemu je Ri -fenil; R2je-OH; R3je a) -(C,-C6)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -OC-CH3, c) -OC-C1, d) -C=C-CF3, e) -CH20(Ci-C3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3ili f) -CF3;
Rioje -OH, -CN, -C(0)OH ili -C(0)0(C,-C6)alkil.
Još preciznije, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju formulu III
njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili proleka;
pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -{CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -C=C-C1 ili f) CF3; i
Rioje kao što je definisano u gore navedenom tekstu. Najpreciznije, pronalazak daje jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-C=C-CH3i Rioje-OH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III R3- C=C-CH3i Rioje -CN; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III R3-C=C-CH3i Rioje -COOH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-(CH2)2-CH3i Rioje -OH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-(CH2)2-CH3i Rioje -CN; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-(CH2)2-CH3i Rioje-COOH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3 -(CH2)2-CF3 i Rioje - OH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3 -(CH2)2-CF3 i Rioje -CN; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-(CH2)2-CF3i Rioje -COOH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-CH3i Rioje -OH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-CH3i Rio je-CN; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-CH3i Rioje-COOH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-CF3i Rioje -OH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3- CF3i Rioje -CN; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje koje ima formulu III pri čemu je R3-CF3i Rioje -COOH; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Ovaj pronalazak daje postupke za tretman gojaznosti kod sisara uključujući davanje navedenim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka. Još preciznije, ovaj pronalazak daje takve postupke i u slučajevima kada su u pitanju ljudi.
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje uključuju terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka; i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač.
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije za lečenje gojaznosti uključujući količinu jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka koja se koristi u lečenju gojaznosti; i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač.
Ovaj pronalazak takođe daje kombinacije kompozicija uključujući: terapeutski efektivnu količinu kompozicije koja uključuje: prvo jedinjenje, navedeno prvo jedinjenje je jedinjenje formule I, njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka;
drugo jedinjenje, navedeno drugo jedinjenje je P3agonist, tiromimetički agens, agens koji modifikuje navike u jelu ili NPY antagonist; i
farmaceutski nosač, podloga ili razblaživač. Još preciznije, pronalazak daje takve kompozicije pri čemu je drugo jedinjenje orlistat ili sibutramin.
Dodatno, ovaj pronalazak daje postupke za lečenje gojaznosti koji uključuje davanje sisarima kojima je potrebno takvo lečenje
neke količine prvog jedinjenja, navedeno prvo jedinjenje je jedinjenje formule I, njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, izomera ili proleka;
drugo jedinjenje, navedeno drugo jedinjenje je P3agonist, tiromimetički agens, agens koji modifikuje navike u jelu ili NPY antagonist; i
pri čemu su količine prvog i drugog jedinjenja takve da daju terapeutski efekat. Još preciznije, pronalazak daje takve postupke pri čemu je drugo jedinjenje orlistat ili sibutramin.
Ovaj pronalazak takođe daje komplet koji uključuje:
a) prvo jedinjenje, navedeno prvo jedinjenje je jedinjenje formule I, njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljivu so tog
jedinjenja, izomera ili proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač u obliku prve jedinične doze;
b) drugo jedinjenje, navedeno drugo jedinjenje je P3agonist, tiromimetički agens, agens koji modifikuje navike u jelu ili NPY antagonist; i farmaceutski
prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač u obliku druge jedinične doze; i
c) posudu koja sadrži navedene oblike prve i druge doze; pri čemu je količina navedenog prviog i drugog jedinjenja ona koja ima terapeutski efekat.
Dodatno, ovaj pronalazak daje postupke za indukovanje gubitka težine kod sisara što uključuje davanje tim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka.Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije za indukovanje gubitka telesne težine, što uključuje količinu jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka koja dovodi do gubitka telesne težine; i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač.
Drugi aspekt ovog pronalaska daje postupke za lečenje dijabetesa kod sisara, uključujući davanje navedenim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka.
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije za lečenje dijabetesa, uključujući davanje neke količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka koja je dovoljna za lečenje dijabetesa; i farmaceutski prihvatljivog nosača, podloge ili razblaživača.
Dodatno, ovaj pronalazak daje kombinacije farmaceutskih kompozicija što uključuje: terapeutski efektivnu količinu kompozicije uključujući: prvo jedinjenje, navedeno prvo jedinjenje je jedinjenje formule I, njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, izomera ili proleka;
drugo jedinjenje, navedeno drugo jedinjenje je inhibitor aldoza reduktaze, inhibitor glikogen fosforilaze, inhibitor sorbitol dehidrogenaze, insulin, troglitazon, sulfonilureaza, glipizid, gliburid ili hlorpropamid; i
farmaceutski nosač, podloga ili razblaživač. Još preciznije, ovaj pronalazak daje takve kombinacije farmaceutskih kompozicija pri čemu je inhibitor aldoza reduktaze 1-ftalazinacetatna kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazoliljmetil]- ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Ovaj pronalazak takođe daje postupke za lečenje dijabetesa uključujući davanje sisarima kojima je potrebno takvo lečenje
određene količine prvog jedinjenja, navedeno prvo jedinjenje je jedinjenje formule I, njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, izomera ili proleka;
drugo jedinjenje, navedeno drugo jedinjenje je inhibitor aldoza reduktaze, inhibitor glikogen fosforilaze, inhibitor sorbitol dehidrogenaze, insulin, troglitazon, sulfonilureaza, glipizid, gliburid ili hlorpropamid; i pri čemu su količine prvog i drugog jedinjenja takve da daju terapeutski efekat.
Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak daje kombinaciju farmaceutskih kompozicija koja uključuje: terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka; i
jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od agonista glukokortikoidnog receptora, holinomimetičkog leka, nekog anti-parkinsonika, nekog antianksiolitičkog leka, nekog antidepresivnog leka i nekog antipsihotičkog leka; i
farmaceutski nosač, podlogu ili razblaživač. Još preciznije, pronalazak daje takve kompozicije pri čemu je anti-parkinsonik izabran iz grupe koja se sastoji od L-dope, bromokriptina i selegilina. Još preciznije, pronalazak daje takve kompozicije pri čemu je antianksiolitički lek izabran iz grupe koja se sastoji od benzodiazepina, valijuma i librijuma. Još preciznije, pronalazak daje takve kompozicije pri čemu je antidepresivni lek izabran iz grupe koja se sastoji od dezipramina, sertralin hidrohlorida i fluoksetin hidrohlorida. Još preciznije, pronalazak daje takve kompozicije pri čemu je antipsihotični lek izabran iz grupe koja se sastoji od haloperidola i klozapina.
Ovaj pronalazak takođe daje komplete koji uključuju:
a) prvo jedinjenje, navedeno prvo jedinjenje je jedinjenje formule I, njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač u obliku prve pojedinačne doze; b) drugo jedinjenje, navedeno drugo jedinjenje koje se sastoji od agonista glukokortikoidnog receptora; holinomimetičkog leka; nekog anti-parkinsonika; nekog antianksiolitičkog leka; nekog antidepresivnog leka; i nekog antipsihotičkog leka; i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač u obliku druge jedinične doze; i c) posudu koja sadrži te prve i druge dozirane oblike, pri čemu su količine tog prvog i drugog jedinjenja one koje imaju terapeutski efekat. Još preciznije,
pronalazak daje setove pri čemu je anti-Parkinsonov lek izabran iz grupe koja se sastoji od L-dopa, bromokriptina i selegilina. Još preciznije, pronalazak daje takav set pri čemu je antianksiolitički lek izabran iz grupe koja se sastoji od benzodiazepina, valijuma i librijuma. Još preciznije, pronalazak daje takav set pri čemu je antidepresivni lek izabran iz grupe koja se sastoji od dezipramina, sertralin hidrohlorida i fluoksetin hidrohlorida. Još preciznije, pronalazak daje takav set pri čemu je antipsihotični lek izabran iz grupe koja se sastoji od haloperidola i klozapina.
Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak daje postupke za lečenje uznemirenosti kod sisara, uključujući davanje tim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka. Pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije za lečenje uznemirenosti, uključujući količinu jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka koja je potrebna za lečenje uznemirenosti i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač.
Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak daje postupke za lečenje depresije kod sisara, uključujući davanje tim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka. Pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije za lečenje depresije, uključujući količinu jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka koja je potrebna za lečenje depresije i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač.
Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak daje postupke za lečenje neurodegenerativnih promena kod sisara, uključujući davanje tim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka. Pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije za lečenje neurodegenerativnih promena, uključujući količinu jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka koja je potrebna za lečenje neurodegenerativnih promena i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač.
Sa narednog aspekta, ovaj pronalazak daje sledeće postupke: postupke koji utiču na aktivnost glukokortikoidnog receptora, uključujući davanje sisarima kojima je potrebna takva terapija terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka; postupke za moduliranje procesa u kojima je posrednik glukokortikoidni receptor, uključujući davanje sisarima kojima je potrebna takva terapija terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, izomera ili proleka; postupke za lečenje sisara kojima je potrebna terapija glukokortikoidnog receptora uključujući davanje sisarima terapeutski efektivne količine modulatora glukokortikoidnog receptora koji je jedinjenje formule I, njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, izomera ili proleka.
Sa narednog aspekta, ovaj pronalazak daje postupke za lečenje inflamatornog oboljenja kod sisara, uključujući davanje tim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka. Još preciznije, pronalazak daje takve postupke i kada su u pitanju ljudi.
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije za lečenje inflamatornog oboljenja uključujući količinu jedinjenja formule I, njegovog izomera, proleka tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, izomera ili proleka koja je dovoljna za lečenje inflamacijc; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Sa narednog aspekta, ovaj pronalazak daje postupke za lečenje inflamatornog oboljenja kod sisara koji uključuju: davanje navedenim sisarima terapeutski efektivnih količina modulatora glukokortikoidnog receptora i agonista glukokortikoidnog receptora. Još preciznije, pronalazak daje takve postupke koji dalje uključuju smanjenje neželjenih efekata takvog lečenja. Takođe, pronalazak daje takve postupke kojima je inflamatorno oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od artritisa, astme, rinitisa i imunomodulacije. Još preciznije, pronalazak daje takve postupke pri čemu je modulator glukokortikoidnog receptora jedinjenje formule I njegov izomer, prolek tog jedinjenja ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, izomera ili proleka. Isto tako, još preciznije, pronalazak daje takve postupke pri čemu je agonist glukokortikoidnog receptora jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od prednizona, prednilidena, prednizolona, kortizona, deksametazona i hidrokortizona.
Ovaj pronalazak takođe daje postupak za dobijanje jedinjenja formule III
pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -C=C-C1 ili f) CF3; i Rio je -0-CH2-het pri čemu je het piridinil koji je supstituisan sa 0 ili 1 metil grupom;
koje uključuje reakciju jedinjenja formule III-A
pri čemu je R3kao što je prethodno definisano, sa bazom u nekom nepolarnom rastvaraču na temperaturi od sobne do 200°C; a zatim sa jedinjenjem formule Rio-Xi pri čemu je Rio kao što je prethodno definisano a- X\je halo, mesilat ili tosilat. Još preciznije, pronalazak daje ovaj postupak pri čemu je baza NaH, t-butoksid ili Et3N; i rastvarač je DMF ili THF.
Ovaj pronalazak takođe daje postupak za dobijanje jedinjenja formule III
Pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -OC-C1 ili f) CF3; Rioje -C(0)-NH-Z-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metil grupom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadiazolila; i Z je -(Co-Ci)alkil;
što uključuje reakciju jedinjenja formule III-B
pri čemu je R3kao što je prethodno definisano, sa udvojenim reagensom i jedinjenjem formule NH2-Z-het ili njegovom soli pri čemu su -Z i -het kako je prethodno definisano u nekom nepolarnom rastvaraču, na temperaturi od 0°C do 100°C. Još preciznije, pronalazak daje postupak pri čemu je udvojeni reagens izabran iz grupe koja se sastoji od l-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimida (EDC). dicikloheksil karbodiimida (DCC) i hidroksibenzotriazol hidrata (HOBt).
Kao dodatak, ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje jedinjenja formule
III
pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -OC-C1 ili f) CF3; Rioje -C(0)-NH-Z-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metil grupom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadiazolila; i Z je -(Co-Ci)alkil;
što uključuje reakciju jedinjenja formule III-C
pri čemu je R3kao što je prethodno definisano, sa jedinjenjem tri(Ci-C4)alkil-aluminijumom i jedinjenjem formule NH2-Z-het pri čemu su -Z i -het kao što je prethodno definisano, u rastvaraču na temperaturi od 0°C do 40°C. Još preciznije, pronalazak daje postupak u kome je jedinjenje tri(Ci-C4)alkil-aluminijum A1(CH3)3i rastvarač je metilen hlorid. Dalje, ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje jedinjenja formule III
pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -C=C-C1 ili f) CF3; Rioje a)-0-C(0)-N(CH3)2, b) -0-C(0)-(l-pirolidinil) ili c) -0-C(0)-NH-(Co-C3)alkil-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od 1) 2-piridinila, 2) 3-piridinila, 3) 4-piridinla, 4) -2-metil-3-piridinila, 5) pirazinila, 6) morfolinila, 7) pirolidinila i 8) imidazolila;
što uključuje reakciju jedinjenja formule III-A
u kojoj je R3kao što aje prethodno definisano sa fozgenom ili trifozgenom u nekom nepolarnom rastvaraču a zatim sa jedinjenjem izabranim iz grupe koja se sastoji od NH(CH.3)2, 1-pirolidinila i NH2-(Co-C3)alkil-heta pri čemu je het kao što je prethodno definisano, na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Još preciznije, pronalazak daje ovaj postupak pri čemu je rastvarač toluen.
U nastavku, ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje jedinjenja formule III
pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C<=>C-CH3, e) - OC-C1 ili f) CF3; i Rioje -0-(Ci-C2)alkil-het pri čemu je het piridinil supstituisan sa 0 ili 1 metil grupom;
što uključuje reakciju jedinjenja formule III-D
u kojoj jc Rio kao što je prethodno definisano, sa R3-metalom izabranim iz grupe koja se sastoji od R3Li, R3MgBr i R3MgCl pri čemu je R3kao što je prethodno definisano, u nekom nepolarnom rastvaraču na temperaturi od -78°C do sobne temperature.
Dalje, ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje jedinjenja formule III
u kojoj je R3-CF3; i Rioje -0-(C|-C2)alkil-het pri čemu je het piridinil supstituisan sa 0 ili 1 metil grupom;
što uključuje a) reakciju jedinjenja formule III-D
u kojoj je Rio kako je prethodno definisano, sa trimetilsilil-CF3u prisustvu terc-butilamonijum fluorida ili cezijum fluorida u polarnom rastvaraču; i b) hidrolizu dobijenog međuproizvoda sa terc-butilamonijum fluoridom ili hidrohloridnom kiselinom.
Ovaj pronalazak takođe daje postupak za dobijanje jedinjenja formule III
pri čemu je R3a) -CCH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -C<=>C-C1 ili f) CF3; Rioje -C(0)-NH-Z-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metil grupom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadiazolila; i Z je u svakom slučaju nezavisni -(Co-C2)alkil;
što uključuje reakciju jedinjenja formule III-D
u kome je Rio kako je prethodno definisano sa R3-metalom izabranim iz grupe koja se sastoji od R3Li, R3MgBr i R3MgCl pri čemu je R3kao što je prethodno definisano, u nekom nepolarnom rastvaraču na temperaturi od -78°C do sobne temperature. Konačno, ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje jedinjenja formule III pri čemu je R3a) -(CH2)2-CF3, b) -<CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -OC-CH3, e) -OC-C1 ili f) CF3; Rioje -C(0)-NH-Z-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metil grupom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadiazolila; i Z je u svakom slučaju nezavisni -(Co-C2)alkil;
što uključuje a) reakciju jedinjenja formule III-D
u kojoj je Rio kao što je prethodno definisano, sa trimetilsilil-CF3u prisustvu terc-butilamonijum fluorida ili cezijum fluorida u polarnom rastvaraču; i b) hidrolizu dobijenog međuproizvoda sa terc-butilamonijum fiuoridom ili hidrohloridnom kiselinom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Imena jedinjenja u ovom pronalasku su u skladu sa IUPAC ili CAS sistemom nomenklature.
U jednom od načina nomenklature jedinjenja iz ovog pronalaska, atomi ugljenika u prstenu mogu biti numerisani na način kako je prikazano u sledećoj pojednostavljenoj strukturi:
Alternativno, drugi način nomenklature jedinjenja iz ovog pronalaska, atomi ugljenika u prstenu mogu biti numerisani na način kako je prikazano u sledećoj pojednostavljenoj strukturi:
Broj atoma ugljenika u različitim delovima molekule koja sadrži ugljovodonike je označen prefiksom koji određuje minimalan i maksimalan broj atoma ugljenika u delu molekule, to jest, prefiks C;-Cjukazuje da su "i" i "j" celi brojevi i označavaju broj atoma ugljenika od i do j. Prema tome, na primer, C1-C3alkil označava alkil koji ima od jedan do tri atoma ugljenika, uključujući ijedan i tri, ili metil, etil, propil i izopropil, i sve izomerne oblike i njihove ravne ili račvaste oblike.
Primeri alkila koji imaju od jedan do devet ugljenikovih atoma, uključujući i jedan i devet, su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil i nonil i svi izomerni oblici i njihovi ravni ili račvasti oblici.
Primeri alkenila koji imaju od dva do pet atoma ugljenika, uključujući i dva i pet, su etenil, propenil, butenil, pentenil i svi izomerni oblici i njihovi ravni ili račvasti oblici.
Primeri alkinila koji imaju od dva do pet atoma ugljenika, uključujući i dva i pet, su etinil, propinil, butinil, pentinil i njihovi izomerni oblici i njihovi ravni ili račvasti oblici.
Nazivi cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil označavaju ciklične oblike alkila, alkenila i alkinila, tim redom. Primeri (C3-Cg)cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Naziv halo uključuje hlor, brom, jod i fluor.
Naziv aril se odnosi na neki opciono supstituisani aromatični prsten od šest članova, uključujući poliaromatične prstenove. Primeri arila uključuju fenil, naftil i bifenil.
Naziv het se odnosi na neki opciono supstituisani heterociklični prsten od pet, šest ili sedam članova, koji može biti zasićen, delimično zasićen ili nezasićen i koji sadrži od jedan do tri heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; i uključujući bilo koju bicikličnu grupu sa kojom je bilo koji od prethodno navedenih heterocikličnih prstenova spojen u prsten benzena ili neki drugi heterociklični prsten; i atom azota može biti u obliku oksida što daje N-oksidni oblik; i supstituisani sa 0 do 3 nezavisnih supstituenata.
Naredni paragrafi opisuju primere prstenova preko generičnog opisa prstena koji sadrže.
Primeri petočlanih prstenova su furil, tienil, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolinil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-l,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5-oksatriazolil, 3H-1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 5H-1,2,5-oksatiazolil i 1,3-oksatiolil.
Primeri šestočlanih prstenova su 2H-piranil, 4H-piranil, piridinil, piperidinil, 1,2-dioksinil, 1,3-dioksinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-tritianil, 4H-l,2-oksazinil, 2H-l,3-oksazinil, 6H-l,3-oksazinil, 6H-1,2-oksazinil, 1,4-oksazinil, 2H-l,2-oksazinil, 4H-l,4-oksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,4-oksazinil, o-izoksazinil, p-izoksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,2,6-oksatiazinil, 1,4,2-oksadiazinil i 1,3,5,2-oksadiazinil.
Primeri sedmočlanih prstenova su azepinil, oksepinil, tiepinil i 1,2,4-diazepinil.
Primeri osmočlanih prstenova su ciklooktil, ciklooktenil i ciklooktadienil.
Primeri bicikličnih prstenova koji se sastoje od kombinacije dva spojena delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena prstena od pet ili šest članova, uzeti nezavisno, opciono imaju od jedan do četitiri heteroatoma nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika su indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, lH-izoindolil, indolinil, ciklopenta(b)piridinil, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuril, izobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, lH-indazolil, indoksazinil, benzoksazolil, antranilil, benziimidazolil, benztiazolil, purini!, 4H-hinolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinilinil, ftalazinil, kvinazolinil, hinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteriđinil, indenil, izoindenil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-l-benzopiranil, pirido(3,4-b)-piridinil, pirido(3,2-b)-piridinil, pirido(4,3-b)-piridinil, 2H-1,3-benzoksazinil, 2H-l,4-benzoksazinil, lH-2,3-benzoksazinil, 4H-3,l-benzoksazinil, 2H-l,2-benzoksazinil i 4H-l,4-benzoksazinil.
Naziv "sisari" kako se ovde koristi, odnosi se na sve sisare, uključujući, na primer, primate, kao što su ljudi ili majmuni. Primeri drugih sisara koji su ovde uključeni su zečevi, psi, mačke, goveda, koze, ovce i konji.
Nazivi "lečenje" ili "tretman" kako se ovde koriste uključuju preventivno (to jest, profilaktičko) i palijativno lečenje.
Pod pojmom "farmaceutski prihvatljivo" podrazumevaju se nosač, vehikulum, razblaživač, podloga i/ili so koji moraju biti kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i nisu štetni za onog ko ih uzima.
Izraz "prolek" se odnosi na jedinjenja koji su nosioci leka i koji u toku uzimanja oslobađaju lekin vivopreko nekih hemijskih ili fizioloških procesa (na primer, prolek koji je uzet u fiziološkom pH ili pomoću delovanja enzima, konvertuje se u željeni oblik leka). Primeri prolekova koji cepanjem oslobađaju slobodnu kiselinu i takve ostatke u obliku estara koji mogu da se hidrolizuju ujedinjenja formule I, uključuju ali se ne ograničavaju samo na one koji imaju karboksilnu polovinu u kojoj su 3 atoma vodonika zamenjena sa (Ci-C4)alkilom, (C2-C7)alkanoiloksimetilom, 1-(alkanoiloksi)etilom koji ima od 4 do 9 atoma ugljenika, l-metil-l-(alkanoiloksi)-etilom koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetilom koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1 -(alkoksikarboniloksi)etilom koji ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-l-(alkoksikarboniloksi)etilom koji ima od 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometilom koji ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etilom koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidilom, 4-krotonolaktonilom, gama-butirolakton-4-ilom, di-N,N-(C i -C2)alkilamino(C2-C3)alkilom (kao što je (3-dimetilaminoetil), karbamoil-(Ci-C2)alkilom, N,N-di(Ci-C2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alkilom i piperidino-, pirolidino- ili mofrolino(C2-C3)alkilom.
Jedinjenja formule I iz ovog pronalaska se dobijaju kao što je opisano u Šemama, preparatima i primerima koji su dati u daljem teksu ili se dobijaju postupcima koji su analogni ovim, koji su dobro poznati i pristupačni onima koji imaju uobičajeno iskustvo u praksi. U svakoj od šema, R grupe (to jest, R1;R2i tako dalje) odgovaraju onome što je navedeno u prethodno datom kratkom sadržaju. Dodatno, promenljivo n je označeno od 0 do 6. Međutim, poznato je onima koji imaju iskustva u praksi da druge funkcionalne grupe koje su ovde otkrivene na određenim položajima ujedinjenjima formule I takođe uključuju potencijalne supstituente za analogne položaje u strukturama u okviru šema.
Jedinjenje koje ima formulu A-l (dobijeno na način koji je opisan u Org. Syn. 1971, 51, 109-112) (u kome je D metilen, supstituisani ugljenik, kiseonik, sumpor ili opciono zaštićeni azot, Rioje halogen, vodonik, metil etar, ili benzil etar ili kako jc opisano u prethodno datom kratkom sadržaju, i ostale promene su kao što je definisano u prethodno datom kratkom sadržaju) reaguje sa bazom koja sadrži azot, kao što su pirolidin, piperidin ili morfolin, na temperaturi refluksa, u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su toluen, benzen, dihlormetan ili dioksan, a zatim reaguje sa alkilirajućim agensom koji ima formulu R(X-Xiu kome je R)X-(C2-C4)alkil ravnog lanca ili neka izopropil, t-butil ili benzil grupa ili kao što je opisano u prethodno datom kratkom sadržaju, i X]je privremena grupa (videti Francis A. Carey, u Advanced Organic Chemistrv, Part. A, Chapter 5, 6 na primer) u dioksanu, metanolu, etanolu, izopropanolu, DMF, DMSO ili THF da bi se dobilo jedinjenje formule A-2. Tipični alkalirajući agensi su primarni, sekundarni, benzilski ili alilski halidi i preferirani su alkil bromidi ili alkil jodidi.
Alternativno, jedinjenje formule A-l se konvertuje u svoj anjon pomoću jake baze kao što su natrijum hidrid, natrijum metoksid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum t-butoksid i druge u nekom nepolarnom rastvaraču kao što su dimetilformamid (DMF) ili tetrahidrofuran (THF). Ova reakcija se izvodi na temperaturi od -78°C do sobne temperature u zavisnosti od toga koja se baza koristi. Dobijeni anjon se alkiluje sa odgovarajućim alkilirajućim agensom formule RjX-Xikao što je prethodno definisano, pri čemu se dobij a jedinjenje formule A-2.
Alternativno, jedinjenje formule A-l reaguje sa R[X-CHO i bazom kao što je pirolidin ili nekom kiselinom, kao što su acetatna kiselina ili hidrohloridna kiselina, u rastvarču kao što su toluen, benzen, metanol ili etanol. Ovako dobijen međuproizvod se zatim hidrogenizuje koristeći kao katalizator paladijum na ugljeniku ili brojne druge reagense kao što su platina oksid ili rodijum na aluminijum oksidu (videti P.N. Rvlander u Hvdrogenation Methods.. Academic Press, New York, 1985., Herbert O. House u Modern Svnthetic Reactions. poglavlje 1, strane 1-45; i John Fried i John A. Edwards u Organic Reactions in Steroid Chemistrv. poglavlje 3, strane 111-145) da bi se dobilo jedinjenje formule A-2. Alternativno, međuproizvod reaguje sa metalom kao redukujućim reagensom, kao što su alkalni metali (grupa IA u periodnom sistemu), ili zemno alkalni metali (grupa IIA u periodnom sistemu), uključujući Li, Na ili Ca i neki amin kao što su NH3ili etilen diamin, u nepolarnom rastvaraču kao što su THF ili dioksan, na temperaturi od -78°C do sobne temperature da bi se dobilo jedinjenje i formule A-2.
Jedinjenje formule A-2 reaguje sa (R)-(+)-a-metilbenzilaminom (kao što je pokazano u Semi A-2) ili sa (S)-(-)-a-metilbenzilaminom (kao što je pokazano u Šemi A-l) i sa nekim elektrofilom formule A-6 (da se nagradi šestočlani prsten) ili sa nekim elektrofilom formule A-7 (da se nagradi petočlani prsten) pri čemu su R5, Rg i R9kao što je prethodno definisano u kratkom sadržaju i X2je privremena grupa koja je obično halogen kao što je bromid (videti Francis A.Carey, u Advanced Organic Chemistrv. deo A, odeljak 5.6 za primere), u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je toluen, pri čemu se dobijaju C2-S ili C2-R supstituisani međuproizvodi formule A-2a (koji će da nagradi šestočlani prsten) i formule A-2b (koji će da nagradi petočlani prsten) kao što je pokazano u Šemama A-l i A-2. Ovi međuproizvodi formule A-2a i A-2b mogu biti zatvorenog ili otvorenog prstena, kao što je ilustrovano u šemama.
Alternativno, jedinjenje formule A-2 reaguje sa nekim elektrofilom formule A-6 (da nagradi šestočlani prsten) ili sa nekim elektrofilom formule A-7 (da nagradi petočlani prsten) i bazom kao što je natrijum metoksid ili KOH u rastvaraču,kao što je metanol, pri čemu nastaje racematna mešavina međuproizvoda formule A-2a po Šemama A-l i A-2 (koji će da formira šestočlani prsten) ili nastaje racematna mešavina međuproizvoda formule A-2b po Šemama A-l i A-2 (koji će da formira petočlani prsten). Ova reakcija može, takođe, direktno da da racematnu mešavinu produkata A-3apo Šemama A-l i A-2 (koji ima šestočlani prsten) ili direktno daje racematnu mešavin produkata A-3b po Šemama A-l i A-2 (koji ima petočlani prsten) pri čemu mešavine mogu biti razdvojene pomoću HPLC u kolonama ili drugim postupcima poznatim u literaturi.
Dobijeni međuproizvod formule A-2a ili A-2b reaguje sa bazom, kao što je natrijum metoksid, ili KOH, u rastvaraču, kao što je metanol, ili reaguje sa nekom kiselinom, kao što je p-toluensulfonska kiselina u rastvaraču kao što je toluen, pri čemu se dobij a jedinjenje formule A-3a ili A-3b, tim redom, u kojima su promene u skladu sa onim kako je definisano prethodno u kratkom sadržaju i u kojima je Riohalogen, vodonik, metil etar ili benzil etar ili kako je opisano u prethodno datom kratkom sadržaju.
Alternativno, jedinjenja formule A-3a ili A-3b se dobijaju iz jedinjenja formule A-2a ili A-2b, tim redom, pomoću drugih prijavljenih postupaka za formiranje prstenova, od kojih su neki opisani u M.E. Jung, Tetrahedron, 1976, 32, strana 3-31.
Jedinjenje formule A-3a ili A-3b u kome je Rio, na primer, metoksi grupa, reaguje sa BBr3ili BCI3i tetrabutilamonijum jodidom ili dimetilbor bromidom u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je dihlor metan ili toluen, na temperaturi od — 78°C do sobne temperature, da se dobije jedinjenje formule A-3a ili A-3b u kome je Rio, na primer, hidroksi grupa.
Alternativno, jedinjenje formule A-3a ili A-3b u kome je Rio, na primer, metoksi grupa, reaguje sa natrijum etan etiolom u DMF ili reaguje sa metioninom u metan sulfonskoj kiselini, pri čemu nastaje jedinjenje formule A-3a ili A-3b u kome je Rio, na primer, hidroksi grupa.
Takođe, jedinjenje formule A-3a ili A-3b u kome je Rio, na primer, hidroksi grupa, može se dobiti drugim postupcima koji su opisani u Protecting Groups in Organic Svnthesis. drugo izdanje, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991) ili kako je ilustrovano u Comprehensive Or<g>anic Transformation, R.
C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 501-527.
Jedinjenje formule A-3a ili A-3b u kome je Riohalogen, vodonik, metil etar ili hidroksi grupa ili kao što je opisano u prethodno datom kratkom sadržaju, se hidrogenizuje sa paladijumom na ugljeniku kao katalizatorom ili sa nekim drugim reagensima, kao što su platina oksid ili rodijum na aluminijum oksidu (videti P. N. Rvlander u Hvdrogenation Methods.Academic Press, New York, 1985., Herbert O. House u Modern Svnthetic Reactions, poglavlje 1, strane 1-45., i John Fried and John A. Edvvards u Organic Reactions in Steroid Chemistrv. poglavlje 3, strane 111-145) u različitim rastvaračima uključujući metanol, etanol i THF pri čemu se dobij a jedinjenje formule A-4a ili A-4b ili A-5a ili A-5b u kojima su promene kao što je opisano u prethodno datom kratkom sadržaju i u kojima su jedinjenja cis oblika glavni produkti.
Jedinjenje formule A-3a ili A-3b u kome je Riovodonik, metil etar, hidroksi grupa ili kao što je opisano u prethodno datom kratkom sadržaju, reaguje sa redukujućim metalnim reagensom, kao što su alkalni metali (grupa IA u periodnom sistemu) ili zemno alkalni metali (grupa IIA u periodnom sistemu) uključujući Li, Na ili Ca i neki amin, kao što je NH3ili etilen diamin, u nekom nepolarnom rastvaraču kao što su THF ili dioksan, na temperaturi od -78°C do sobne temperature, pri čemu nastaje jedinjenje formule A-5a ili A-5b ili A-4a ili A-4b u kome su promene kao što je opisano u gore datom kratkom sadržaju i u kome su jedinjenja trans oblika glavni produkti.
Alternativno, kao što je pokazano u Šemi A-3, na primer, jedinjenje formule A-3a ili A-3b po Šemi A-l u kome je Riohalogen, vodonik, metil etar, hidroksi grupa, karboksilna grupa ili kako je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim alkoholom ili diolom, kao što su metanol ili etilen glikol, i jakom kiselinom, kao što je p-toluensulfonska kiselina, u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su toluen ili benzen, pri čemu nastaje keton kao međuproizvod koji ima formulu A-6 u kome je m jedan ili dva, Ra je niži alkil ili u kome R'azajedno sa dva atoma kiseonika gradi, na primer, 1,3-dioksolan i u kome su druge promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, ovaj međuproizvod u obliku ketona može se dobiti drugim postupcima iz literature, kao što su oni opisani u Protecting Groups in Organic Svnthesis, drugo izdanje, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991). Međuproizvod u obliku ketona se hidrogenizuje koristeći Pd(OH)2na ugljeniku ili drugim reagensima, kao što su platina oksid ii rodijum na aluminijum oksidu, (videti P. N. Rvlander u Hvdrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985., Herbert O. House u Modern Svnthetic Reactions, poglavlje 1, strane 1-45., i John Fried and John A. Edwards u Organic Reactions in Steroid Chemistrv. poglavlje 3, strane 111-145) u rastvaraču kao što je toluen pod pritiskom od 15-2000 psi (što je oko 1 do približno 133 atm) H2na temperaturi od sobne temperature do 100°C. Dobijeni međuproizvod formule A-7 zatim reaguje sa nekom kiselinom, kao što je p-toluen sulfonska kiselina, u acetonu, ili reaguje koristeći različite postupke iz literature, kao što su oni opisani u Protecting Groups in Organic Svnthesis, drugo izdanje, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), da se dobije jedinjenje formule A-5a po Semi A-l ili jedinjenje formule A-5b po Šemi A-l u kome je Riohalogen, vodonik, metil etar ili hidroksi grupa ili kao što je opisano u prethodno datom kratkom sadržaju i druge promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Odgovarajući stereoizomeri ovih jedinjenja se dobijaju postupcima koji su analogni ovima koji su prethodno opisani.
Alternativno, kao što je pokazano u Šemi A-3, na primer, jedinjenje formule A-3a ili A-3b po Šemi A-l u kome je Riohalogen, vodonik, metil etar ili hidroksi grupa ili kao što je opisano u prethodno datom kratkom sadržaju, reaguje sa trietilortoformatom i p-toluensulfonskom kiselinom u etanolu ili toluenu, pri čemu nastaje neki enol etar kao međuproizvod formule A-8 u kome je m jedan ili dva, R3i je etil ili neki drugi aciklični ili ciklični niži alkil ili acil, što zavisi od reagensa koji se koristi, i druge promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, ovaj međuproizvod u obliku enol etra može se dobiti drugim postupcima iz literature, kao što su oni opisani u Protecting Groups in Organic Svnthesis, drugo izdanje, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.
(1991). Međuproizvod u obliku enol etra se zatim hidrogenizuje koristeći Pd na CaC03ili druge reagense kao što su platina oksid ili rodijum na aluminijum oksidu (videti P. N. Rvlander u Hvdrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985., Herbert O. House u Modern Svnthetic Reactions. poglavlje 1, strane 1-45., i John Fried and John A. Edwards u Organic Reactions in Steroid Chemistrv. poglavlje 3, strane 111-145) u različitim rastvaračima uključujući etanol, metanol i THF pod pritiskom od 15-60 psi H2. Dobijeni međuproizvod formule A-9 zatim reaguje sa nekom kiselinom kao što je razblažena HC1, u polarnom rastvaraču, kao što je etanol, ili reaguje pod drugim uslovima koji su poznati u literaturi, kao što su, na primer oni opisani u Protecting Groups in Organic Svnthesis, drugo izdanje, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), da se dobije jedinjenje formule A-5a po Šemi A-l (koji ima šestočlani prsten) ili jedinjenje formule A-5b po Šemi A-l (koji ima petočlani prsten) u kome je Riohalogen, vodonik, metil etar ili hidroksi grupa ili kao što je opisano u prethodno datom kratkom sadržaju. Odgovarajući izomeri ovih jedinjenja se dobijaju procesima koji su analogni ovima koji su prethodno opisani.
Alternativno, dobijeni međuproizvod formule A-3a ili A-3b po Šemi A-l se hidrogenizuje koristeći Pd/BaS04u rastvaraču kao što je etanol pod pritiskom od 15 do 200 psi H2pri čemu se dobij a jedinjenje formule A-5a po Šemi A-l (koje ima šestočlani prsten) ili jedinjenje formule A-5b po Šemi A-l (koje ima petočlani prsten) u kome je R5COORa2i u kome je Ra2, na primer, Ci-C6 alkil. Drugi reagensi koji se mogu koristiti u prethodnoj reakciji hidrogenacije su opisani u P. N. Rylander u Hvdrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985.
Alternativno, u Šemama A-l i A-2, jedinjenja formule A-5a ili A-5b se dobijaju iz jedinjenja formule A-3a ili A-3b, tim redosledom, pomoću drugih saopštenih metoda redukcije, od kojih su neki opisani u P. Jankowski, S. Marczak, J. Wicha, Tetrahedron, 1998, 12071-12150.
Jedinjenje formule B-l, koje je dobijeno na način koji je opisan u Šemi A-l i Šemi H, reaguje sa bazom, kao što su NaH, t-butoksid ili Et3N u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su DMF ili CH3CN, na temperaturi koja je između sobne temperature i 200°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, a zatim reaguje sa nekim alkilirajućim agensom formule Rt>-Xiu kome je X| privremena grupa, da se dobije jedinjenje formule B2u kome je Rb, na primer, alkil ili alkil-heterociklus, a dalje je ilustrovano promenama sa različitim grupama u okviru definicije za Rio u gore navedenom kratkom sadržaju. Da bi se dobila jedinjenja formule B-2 koji su karbamati, u kome je Rb, na primer, -C(0)NRi2Ri3 i u kome su R12i R13kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, jedinjenje formule B-l reaguje sa jedinjenjem formule Ri2Ri3-NC(0)Cl. Alternativno, da bi se dobila jedinjenja formule B-2 koji su karbamati, u kome je Rb, na primer, -C(0)NRi2Ri3, jedinjenje formule B-1 reaguje sa fozgenom ili trifozgenom u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je toluen a zatim sa nekim aminom formule R12R13NH. Da bi se dobila jedinjenja formule B-2 koji su tiokarbamati, u kome je Rb, na primer, -C(S)NRi2Ri3i u kome su R12i R13kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, jedinjenje formule B-l reaguje sa jedinjenjem formule Ri2Ri3-NC(S)Cl. Kroz celu ovu Šemu, ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule B-3 u kome je n, na primer, jedan do šest (dobijeno postupcima za jedinjenje formule B-2) reaguje sa bazom kao što je Na2C03, sa ili bez natrijum jodida, u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je DMF, na temperaturi koja je između sobne temperature i 200°C, u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, i zatim reaguje sa nekim aminom formule R12R13NH da se dobije jedinjenje formule B-4 u kome je n, na primer, jedan do šest i R]2i R13su kao stoje definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule B-5 u kome je n, na primer, jedan do šest (dobijeno postupcima za jedinjenje formule B-2) reaguje sa OSO4, N-metilmorfolin-N-oksidom ili K2MnC>4 da se dobije odgovarajući diol. Diol se čepa oksidacijom sa NaIC»4 ili Pb(OAc)4da se dobije jedinjenje formule B-6 u kome je n, na primer, jedan do šest. Alternativno, jedinjenje formule B-5 reaguje sa ozonom i neutrališe sa dimetil sulfitom, trifenilfosfinom ili drugim poznatim reagensom da se dobije jedinjenje formule B-6. Alternativno, jedinjenje formule B-6 se dobija od jedinjenja B-5 postupcima koji su ilustrovani u ( Comprehensive Or<g>anic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 421-425).
Alternativno, jedinjenje formule B-4 u kome je n, na primer, jedan do šest, i R12 i R13su kao što je definisano u prethodno datom kratkom sadržaju, se dobija od jedinjenja formule B-6 u kome je n, na primer, jedan do šest, reduktivnom aminacijom. Reduktivna aminacija se obično izvodi sa redukujućim sredstvom, kao što je natrijum cijanoborhidrid ili natrijum triacetoksiborhidrid, poželjno je pri pH između 6 i 8. Reakcija se normalno izvodi u nekom polarnom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol, ili u mešavini rastvarača, kao što su dihloretan/metanol, na temperaturi od približno -78°C do približno 40°C. (Videti A. Abdel-Magid. C. Marvanoff, K. Carson, Tetrahiedron Lett., tom 34, odeljak 31, 5595-98, 1990). Ostali uslovi uključuju korišćenje titanijum izopropoksida i natrijum cijanoborhidrida (RJ. Mattison i saradnici., J. Org.Chem. 1990, 55, 2552-4) ili uključuju formiranje imina pod uslovima dehidratacijc, posle čega se vrši redukcija ( Comprehensive Or<g>anic Transformation. R.C.Larock. VCH Publisher, Ine (1989) strane 421-425).
Jedinjenje formule B-7 u kome je n, na primer, jedan do šest (dobijeno postupcima za jedinjenje formule B-2) reaguje sa hidroksi aminom ili njegovom hidrohloridnom solju u polarnom rastvaraču, kao što su etanol ili metanol, i bazom kao što je K2CO3na temperaturi između sobne temperature i 150°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, da se dobije jedinjenje formule B-8 u kome je n, na primer, jedan do šest.
Da bi se dobila jedinjenja formule B-9 u kome je, na primer, Rbialkil, n je jedan do šest, jedinjenje formule B-8 u kome je n, na primer, od jedan do šest, reaguje sa bazom kao što je NaH i Rbi-CH2C02Et u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi između sobne temperature i 140°C, u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi. Da bi se dobila jedinjenja formule B-9 u kojima je Rm =0 i n je, na primer, jedan do šest, jedinjenje formule B-8 u kome je n, na primer, jedan do šest, reaguje sa bazom kao što su piridin i 2-etilheksilhloro-format u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je DMF. Tako dobijen međuproizvod se taloži u ksilenu ili nekom drugom aromatičnom rastvaraču sa visokom tačkom ključanja, da se dobije jedinjenje formule B-9 u kome je Rbi=0. Da bi se dobila jedinjenja formule B-9 u kojima je Rbi =S i n je, na primer, jedan do šest, jedinjenje formule B-8 u kome je n, na primer, jedan do šest, reaguje sa bazom kao što DBU u nekom nepolarnom rastvaraču kao što su CH3CN i TCDI (1,1-tiokarbonildiimidazol).
Jedinjenje formule B-7 u kome je n, na primer, jedan do šest, reaguje sa TMSN3i AlMe3u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je toluen na temperaturi između 40°C i 200°C u zavisnosti od prirode rastvrača koji se koristi, da se dobije jedinjenje formule B-10 u kome je n, na primer, jedan do šest. Alternativno, jedinjenje formule B-10 se dobija reakcijom gore navedenog jedinjenja formule B-7 sa NaN3i trietilaminom ili amonijum hloridom u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je DMF na povišenim temperaturama.
Jedinjenje formule B-7 u kome je n, na primer, jedan do šest, reaguje sa nekim aminom i Al(Me)3u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je toluen, na temperaturi između sobne temperature i 180°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, da se dobije jedinjenje formule B-l 1 u kome je n, na primer od jedan do šest, i R12i R13su kao što je definisano u prethodno datom kratkom sadržaju. Alternativno, ovo jedinjenje formule B-l 1 se dobija reakcijom prethodno navedenog jedinjenja formule B-7 sa nekim aminom u prisustvu Luisove kiseline, kao što su A1C13ili ZnCh na temperaturi od 150°C do 200°C, ili u prisustvu nekog organometalnog reagensa, kao što su CuCl, CuBr ili lantanid (III) triflat. (Videti Tetrahedron Ltdd. 1993., Vol 34, izdanje 40. 6395-6398).
Jedinjenje formule B-l 2 u kome je n, na primer od jedan do šest (dobijeno po postupku za jedinjenje formule B-2) reaguje sa nekim aminom ili njegovom solju i Al(Me)3u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, da se dobije jedinjenje formule B-l 3 u kome je n od jedan do šest i R12i R13su, na primer, nezavisni vodonik, alkil, hidroksi ili metoksi grupa, ili kao što je definisano u prethodno navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule B-l2 se hidrolizuje postupcima pomenutim u Greene i Wuts, Protecting Groups in Organic Svnthesis, Willey, New York (1981) da se dobije odgovarajuća slobodna kiselina. Tako dobijena slobodna kiselina reaguje sa nekim aminom i spajajućim reagensom kao što su DCC ili EDC1, da se dobije prethodno navedeno jedinjenje formule B-l3 u ( Comprehensive Organic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 972-976).
Da bi se dobila jedinjenja formule B-14 u kojima je n, na primer, jedan do šest, Z je O i Rb2je alkil ili halo, jedinjenje formule B-l 2 u kome je n, na primer,
jedan do šest, reaguje sa bazom, kao što je NaH, u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je THF, i NH2C(=N-OH)Rb2u kome je Rialkil na temperaturama taloženja. Da bi se dobila jedinjenja formule B-14 u kojima je n, na primer, jedan do šest, Z je N i Rb2je alkil ili halo, jedinjenje formule B-l 2 u kome je n, na primer, jedan do šest, reaguje sa bazom, kao što je NaOMe, u nekom polarnom rastvaraču, kao što je MeOH i aminoguanidin nitratom.
Jedinjenje formule B-15 u kome su R12i R13kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju (dobijeno po postupku za jedinjenje formule B-2) se rastvori u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je toluen i taloži da se dobije jedinjenje formule B-l 6 u kome su R12i R13kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule C-l (koje je isto kao i jedinjenje formule B-l, videti Šemu B) se tretira sa jedinjenjem za neutralisanje kiseline, kao što su 2,6-lutidin, diizopropiletilamin, ili kalijum karbonat, sa trifluorometilsulfonilirajućim reagensom kao što je anhidrod trifluorometilsulfonske kiseline, N-feniltrifluorometan-sulfonamid, ili 4-nitrofeniltrifluoromeetan-sulfonat, sa ili bez katalizatora, kao što je 4-dimetilaminopiridin (DMAP) u rastvaraču kao što je dihlorometan, DMF ili metil-2-pirolidon (NMP) na temperaturi od -78°C do sobne temperature, da se dobije jedinjenje formule C-2 u kome je Ri0 -OS(0)2CF3. Po ovoj šemi, druge promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, gore navedena jedinjenja formule C-2 se dobijaju iz jedinjenja formule C-l pomoću drugih objavljenih postupaka trifluoroalkilsulfonacije od kojih su neke opisane u K. Ritter, Svnthesis, 1993, strane 735-762.
Jedinjenje formule C-2 u kome je na poziciji Rio -OS(0)2CF3grupa ili halogen reaguje sa metalcijanidom, prvenstveno sa cink(II) cijanidom (Zn(CN)2>, i sa nekim jedinjenjem paladijuma, kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
(Pd(PPh3)4), paladijum(II)acetat ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) u rastvaraču kao što su N-metil-2-pirolidon (NMP), DMF ili acetonitril, na temperaturi od sobne temperature do 120°C da se dobije jedinjenje formule C-3 koje je supstituisano sa cijano grupom.
Da bi se dobilo jedinjenje formule C-4 u kome je, het, na primer, tetrazolil, jedinjenje formule C-3 reaguje sa dibutiltin oksidom (Bu2SnO) i trimetilsilililazidom (TMSN3) u toluenu na temperaturi od sobne temperature do temperature taloženja. Alternativno, jedinjenja formule C-4 u kojima je het, na primer, tetrazolil, se dobijaju iz jedinjenja formule C-3 pomoću drugih objavljenih postupaka, od kojih su neki opisani u S. J. Wittenberger, Organic Preparations and Procedures Int., 1994, 26(5), strane 499-531. Alternativno, jedinjenje formule C-4 u kome je het, na primer, 2-piridil ili 3-piridil se dobija reakcijom jedinjenja formule C-2 sa jedinjenjem heterociklus-metal, kao što su brom-2-piridil cink ili dietil-(3-piirdil)borat, i katalizatorom kao što su (Pd(PPh3)2Cl2, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
(Pd(PPh3)4), paladijum(II)acetat i l,r-bis(difenilfosfino)ferocen u nekom organskom rastvaraču kao što su THF, DMF ili NMP na temperaturi od sobne do 150°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi.
Jedinjenje formule C-2 reaguje pod pritiskom CO od 1-3 atm, sa katalizatorom kao što je paladijum acetat (Pd(OAc)2) i 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen (DPPF) ili bis(difenilfosfino)propan (DPPP), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (Pd(PPh3)4), ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (O), i bazom kao što su trietilamin ili kalijum karbonat, sa nekim alkoholom, kao što su metanol, etanol ili benzil alkohol u rastvaraču kao što su DMF, NMP ili DMSO, na temperaturi od sobne do 150°C u zavisnosti od prirode rastvarča koji se koristi, pri čemu se dobija estar formule C-5 u kome je Rc, na primer, alkil ili aril.
Neke baze koje su rastvorljive u vodi, kao što je KOH, u rastvaraču kao što je THF, dodaju se u rastvor jedinjenja formule C-5 u rastvaraču kao što je THF. Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi do taloženja, pri čemu se dobija kiselina formule C-6.
Rastvor jedinjenja formule C-6, difenilfosforilazida (DPPA), trietilamina i alkohola koji ima formulu RcOH, kao što je t-butanol, se meša na sobnoj temperaturi do taloženja pri čemu se dobija karbamat formule C-7, u kome je Rc, na primer, t-butil.
Jedinjenje formule C-6 se tretira sa vezujućim reagensom kao što su 1,3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid (EDC) ili dicikloheksil karbodiimid (DCC) i hidroksibenzotriazol hidrat (HOBt), sa ili bez katalizatora kao što je 4-dimetilaminopiridin (DMAP) i nekim aminom, R12R13NH u nekom nepolarnom rastvaraču kao što su dihlormeetan ili DMF, na temperaturi od 0°C do sobne temperature, pri čemu se dobija amid formule C-8 u kome su Ri2i R13kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Takođe, jedinjenja formule C-8 se mogu dobiti iz jedinjenja formule C-6 pomoću drugih objavljenih metoda udvojavanja, kao što su one objavljene u Comprehensive Organic Transformation, R.
C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 972-988.
Alternativno, estar formule C-5 se dodaje u mešavinu trimetilaluminijuma (A1(CH3)3) i R12R13NH, kao što je l-(3-aminopropil)imidazol, u rastvaraču kao što su dihlormetan, dihloretan (DCE) ili toluen, na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi do taloženja, pri čemu se dobija amid formule C-8 u kome je R12, na primer, vodonik a R13 je propil-imidazol-l-il i kako je dalje definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Estar formule C-5 reaguje sa redukujućim agensom kao što su natrijum borohidrid ili diizobutilaluminijum hidrid u nekom organskom rastvaraču, kao što su metanol, THF ili heksan u zavisnosti od prirode redukujućeg agensa koji se koristi, na temperaturi od -78°C do sobne temperature, pri čemu se dobija alkohol formule C-9 u kome je RciH. Da bi se dobila druga jedinjenja formule C-9 u kojima je R^, na primer, metil, jedinjenje formule C-5 reaguje sa jedinjenjem R^-metal, kao što je metilmagzezijum bromid, u nekom organskom rastvaraču, kao što su THF ili toluen, na temperaturi od -78°C do sobne temperature.
Karbamat formule C-7, u kome je Rc, na primer, t-butil, reaguje sa nekom kiselinom, kao što je trifluoroacetatna kiselina (TFA) u rastvaraču kao što je dihlormetan, na temperaturi od -78°C do sobne temperature, pri čemu se dobija amin formule C-10. Takođe, jedinjenje formule C-10 može se dobiti od jedinjenja formule C-7 u kome je Rct-butil, benzil ili neka druga zaštitna grupa, pomoću drugih metoda poznatih u literaturi od kojih su neke opisan u Protecting Groups in Organic Svnthesis. drugo izdanje, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.
(1991).
Da bi se dobilo jedinjenje formule C-l 1 u kome je Rc2-OS02-metil, jedinjenje formule C-9 u kome je Rcivodonik ili alkil, reaguje sa metilsulfonatnim reagensom, kao što je metansulfonil hlorid (MsCl) i nekim neutralizatorom kiseline kao što je diizopropiletilamin, u nekom organskom rastvaraču, kao što su THF ili toluen, na temperaturi od —78°C do sobne temperature. Da bi se dobilo jedinjenje formule C-l 1 u kome je Rc2Cl, jedinjenje formule C-9 u kome je Rd vodonik ili alkil, reaguje sa hlorirajućim reagensom, kao što je tionil hlorid i nekim neutralizatorom kiseline kao što je piridin u nekom organskom rastvaraču, kao što je metilen hlorid, na temperaturi od -78°C do sobne temperature.
Amin formule C-10 reaguje sa nekim acilirajućim reagensom kao što je CH3COCI i nekim neutralizatorom kiseline kao što su trietilamin ili piridin, u rastvaraču kao što su metilen hlorid ili THF, na temperaturi od -78°C do sobne temperature pri čemu se dobija amid formule C-l 2 u kome je R12kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule C-l 3 (koje se dobija od jedinjenja formule C-6 reakcijom ovog jedinjenja sa N,0-dimetilhidroksilamin hidrohloridom, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom, HOBt i DMAP) reaguje sa RC3-metalom, kao što je etilmagnezijum bromid, u rastvaraču kao što su THF ili toluen, na temperaturi od -78°C do sobne temperature pri čemu se dobija jedinjenje formule C-14 u kome je RC3, na primer, etil.
Jedinjenje formule C-l 1 i neki aminujući reagens, kao što je natrijum azid, u rastvaraču, kao što su DMF, NMP ili DMSO, se meša na temperaturi od sobne do 150°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule C-15 u kome je Rdvodonik ili alkil i Rc4 je N3. Dobijeni azid se tretira sa nekim redukujućim sredstvom, kao što je trifenilfosfin (PPH)3u rastvaraču ili mešavini rastvarača, kao što su THF, metanol i voda, na temperaturi od -20°C do taloženja, pri čemu se dobija jedinjenje formule C-15 u kome je Rh NH2.
Aldehid formule C-14 u kome je RC3vodonik ili keton formule C-14 u kome je Rc3alkil se tretira sa redukujućim sredstvom kao što su natrijum borohidrid ili diizobutilaluminijum hidrid, u nekom organskom rastvaraču, kao što su metanol, THF ili heksan, u zavisnosti od prirode redukujućeg sredstva koje se koristi, na temperaturi od -78°C do sobne temperature, pri čemu se dobija alkohol formule C-l 6 u kome je Rc3, na primer, etil.
Amin formule C-15 u kome je Rdvodonik ili alkil i RC4 je -NH2reaguje sa nekim acilujućim sredstvom kao što je CH3COCI i nekim neutralizatorom kiseline, kao što su trietilamin ili piridin, u rastvaraču kao što su metilen hlorid ili THF, na temperaturi od -78°C do sobne temperature, pri čemu se dobija amid formule C-l7 u kome su R12i Ri3kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule D-l se dobija od cikloheksan-l,3-diona koji je raspoloživ na tržištu, postupkom koji je opisan u literaturi u Chem. Ber. 85, 1061 (1952)., Org. Syn. Coll. Vol. strana 486., i S. Ramachandran and M.S. Nevvman, Org. Syn. 41, 38
(1961). Ovo jedinjenje reaguje sa trietilortoformatom, p-toluensulfonskom kiselinom i etanolom u toluenu, pri čemu se dobija dienol etar formule D-2. U okviru šeme druge promene su kao stoje definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule D-2 u etanolu ili metanolu se hidrogenizuje koristeći
pritisak H2od 1 atm preko Pd/CaC03ili stroncijum karbonata da se dobije jedinjenje formule D-3. Jedinjenje formule D-3 reaguje sa litijumdiizopropilamidom (dobijen od diizopropilamina i n-butillitijuma) i n-brom-sukcinimidom u THF pri čemu se dobija bromirano jedinjenje formule D-4. Jedinjenje formule D-3 reaguje sa etil formatom u THF i kalujum t-butoksidom pri čemu se dobija karboksaldehid formule D-5.
Jedinjenje formule D-4 se hidrolizuje sa nekom kiselinom rastvorljivom u vodi, kao što je sumporna kiselina, pri čemu se dobija jedinjenje formule D-6. Isto tako, kada se jednom dobiju jedinjenja formula D-8 i D-9 na način kako je opisano u daljem tekstu, ona se hidrolizuju sa kiselinom rastvorljivom u vodi da bi se dobila jedinjenja formula D-l0 i D-l 1, tim redosledom.
Jedinjenje formule D-6 reaguje sa tioureom u acetonitrilu a zatim zagreva do taloženja da bi se dobio tiazol supstituisan sa aminom, to jest, jedinjenje formule D-7. Karboksaldehid formule D-5 reaguje sa hidrazinom u etanol/voda da bi se dobio pirazol, to jest, jedinjenje formule D-8. Karboksaldehid, jedinjenje formule D-5, reaguje sa rastvorom iznad taloga natrijuma u obliku metala i guanidin sulfata u izopropilalkoholu, pri čemu se dobija pirimidin supstituisan amino grupom, jedinjenje formule D-9.
Jedinjenje formule D-7 reaguje sa nekim organometalnim jedinjenjem, R3-metal kao što su R3Li, R3MgBr ili R3MgCl (na primer, litijum-2-hloretin) u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -78°C do sobne temperature, pri čemu se dobija jedinjenje formule D-l 2 u kome su R2i R3, na primer, hidroksi i hloretinil grupa, tim redom, i dalje su definisani kao što je prethodno dato u kratkom sadržaju. Isto tako, jedinjenja formule D-13 i D-14 se dobijaju od jedinjenja formule D-l0 i D-l 1, tim redosledom, analognim postupcima.
Jedinjenje formule E-l (koje je isto kao i jedinjenje formule A-3a (videti Šemu A) u kome je Riometoksi grupa a druge promene su kao što je definisano u gore datom kratkom sadržaju) se tretira sa metalom kao redukujućim sredstvom, kao što je neki alkalni metal (grupa IA u periodnom sistemu) ili zemno alkalni metal (grupa IIA u periodnom sistemu), uključujući Li, Na ili Ca, neki amin, kao što su NH3ili etilen điamin i nosioce protona kao što su t-butil, alkohol ili etanol, u nekom nepolarnom rastvaraču kao što su THF ili dioksan na temperaturi od -78°C do sobne temperature da se dobije jedinjenje formule E-2, u kome su promene kao što je gore navedeno u kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule E-2, u kome su promene kao što je gore navedeno u kratkom sadržaju, reaguje sa R3-metal, kao što su R3Li, R3MgBr ili R3MgCl, u kome je R3, na primer, alkinil, u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je THF na niskoj temperaturi, pri čemu se dobija jedinjenje formule E-3 u kome su promene kao što je gore navedeno u kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule E-3 se tretira sa nekom kiselinom rastvorljivom u vodi, kao što su HC1, acetatna kiselina ili oksalna kiselina u rastvaraču kao št su THF ili dioksan, na temperaturi od — 20°C do temperature refluksa, da se dobiju jedinjenja formula E-4 i E-5 u kojima su promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju u različitim odnosima u zavisnosti od prirode u vodi rastvorljive kiseline i rastvarača koji se koriste. Takođe, jedinjenja formula E-4 i E-5 se mogu dobiti drugim metodama iz literature, kao što je opisano u Protectin<g>Groups in Organic Svnthesis. drugo izdanje, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991).
Jedinjenje formule F-l (dobijeno na način koji je opisan u Šemama A, B, C i H) u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim oksidujućim sredstvom, kao što je osmijum tetroksid u t-butanolu, sa ili bez nekog sredstva za regeneraciju oksidujućeg sredstva, kao što su N-metilmorfolin-N-oksid, sa ili bez katalizatora, kao što je piridin, u rastvaraču kao što je metilen hlorid, na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da bi se dobio diol, jedinjenje formule F-2 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule F-2 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju reaguje sa sredstvom za karbonizaciju, kao što su karbonildiimidazol, difozgen ili fozgen, u rastvaraču kao što su THF ili metilen hlorid, na temperaturi od od 0°C do do temperature refluksa, pri čemu se dobija (2-okso-l,3-dioksolan-4-il)metil, jedinjenje formule F-3 u kome su sve promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Diol, jedinjenje formule F-2 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju se čepa oksidacijom pomoću nekog oksidacionog sredstva, kao što je natrijum perjodat (NalCu), sa ili bez nekog neutralizatora kiseline, kao što je natrijum bikarbonat, u rastvaraču kao što je metilen hlorid, na temperaturi od 0°C do sobne temperature da bi se dobio aldehid formule F-4 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Alternativno, jedinjenje formule F-l u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju se tretira sa nekim oksidujućim sredstvom kao što je osmijum tetroksid, uz praćenje, u t-butnolu i sa nekim sredstvom koje dovodi do oksidativnog cepanja, kao što je natrijum perjodat (NalCu), sa ili bez sredstva za regeneraciju oksidujućeg sredstva, kao što je N-metilmorfolin-N-oksid, sa ili bez katalizatora, kao što je piridin, u mešavini rastvarača kao stoje dioksan i voda, na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da se dobije aldehid formule F-4 u kome su promene kao stoje opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Alternativno, jedinjenje formule F-l u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju se tretira sa ozonom u rastvaraču kao što je THF, na temperaturi od -78°C do 0°C posle čega sledi tretiranje sa redukujućim sredstvom, kao što je dimetil sulfid, na temperaturi od -78°C do sobne temperature, pri čemu se dobija aldehid formule F-4 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Aldehid formule F-4, u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim aminom, (NHR12R13, na primer, piperidinom) sa ili bez sredstva za sušenje, kao što je molekularno sito ili magnezijum sulfat, sa redukujućim sredstvom, kao što je natrijum triacetoksiborhidrid (NaBH(OAc)3) ili natrijum cijanoborhidrid (NaCNBH3) u rastvaraču ili mešavini rastvarača, kao što su acetatna kiselina i/ili dihlormetan, na temperaturi od 0°C do sobne temperature da bi se dobilo jedinjenje formule F-5 u kome su, na primer, uzeti zajedno, R12i Ri3piperidinil i u kome su druge promene kao stoje opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule F-6, koje sadrži oksim i u kome je R12hidroksi ili alkoksi grupa i u kome su druge promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se dobija reakcijom jedinjenja formule F-4, u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, sa hidroksilaminom ili nekim alkoksiaminom ili nekom hidrohloridnom solju, sa ili bez baze, kao što su KHCO3ili piridin, u rastvaraču kao što su metanol, etanol ili piridin, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa.
Neko sredstvo za olefinaciju, kao što je PO(OR[)2CH2Ri, se tretira sa bazom, kao što je litijum diizopropilamin (LDA) ili n-butil litijum, i reaguje sa nekim aldehidom formule F-4 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, u rastvaraču kao što je THF, na temperaturi od -78°C do sobne temperature, da bi se dobio alkenil, jedinjenje formule F-7 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Aldehid formule F-4 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju se tretira sa redukujućim sredstvom, kao što je diizobutilaluminijum hidrid (DiBAI) u heksanu ili natrijum borhidridu (NaBH4), u rastvaraču, kao što su THF ili metanol, na temperaturi od -78°C do sobne temperature, da bi se dobio alkohol formule F-8 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Alkenil, jedinjenje formule F-7 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se hidrogenizuje koristeći vodonik sa paladijumom na ugljeniku kao katalizatorom ili druge reagense kao što su platina oksid ili rodijum na aluminijum oksidu (videti P. N. Rvlander u Hvdrogenation Methods. Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House u Modern Svnthetic Reactions. poglavlje 1, strane 1-45; i John Fried and John A. Edwards u Organic Reactions in Steroid Chemistrv. poglavlje 3, strane 111-145) u različitim rastvaračima, uključujući metanol, etanol i THF, da bi se dobilo jedinjenje formule F-9 u kome su promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Alkohol formule F-8 je udvojen sa Ri-ArilOH, koristeći neki azokarboksilat kao što je dietilazodikarboksilat (DEAD) trialkil fosfin kao što je trifenilfosfin (PPhs) u rastvaraču, kao stoje metilen hlorid, pri čemu se dobija jedinjenje F-10 u kome je Riformil a drugi aromatični supstituenti su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenja formule F-10 se dobijaju reakcijom jedinjenja formule F-8 sa p-toluensulfonil hloridom. Dobijeni međuproizvod u DMF reaguje sa nekom solju alkalnog metala sa Ri-ArilOH da se dobije jedinjenje formule F-10.
Estar formule F-l 1 (dobijen od aldehida formule F-4 pomoću postupka olefinacije koji je prethodno opisan) u kome je Rn, na primer, metil i druge promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju reaguje sa nekom bazom rastvorljivom u vodi, kao što je KOH, u rastvaraču, kao što je THF i dobijeni rastvor se zagreva i meša na sobnoj temperaturi do refluksa da bi se dobila kiselina formule F-l 1 u kojoj je Ri 1 vodonik i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje F-l 1, u kome je R\\vodonik i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa spajajućim reagensom, kao stoje l,3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid (EDC) ili dicikloheksil karbodiimid (DCC), i hidroksibenzotriazol hidratom (HOBt), sa ili bez katalizatora kao što je 4-dimetilaminopiridin (DMAP), i nekim aminom (RI2R[3NH, kao što je pirolidin), u nekom nepolarnom rastvaraču kao što su dihlormetan ili DMF, na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da bi se dobilo jedinjenje formule F-l 2 u kome su, na primer, R12i R13uzeti zajedno pirolidinil i ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Takođe, jedinjenja formule F-l2 se dobijaju od jedinjenja formule F-l 1 pomoću ostalih objavljenih postupaka spajanja od kojih su neki opisani u Comprehensive Organic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 972-988.
Jedinjenje formule F-13, u kome je R[2COOR|3, a R|3je, na primer, metil i u kome su sve ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, (dobijeno od aldehida formule F-4 nekim postupkom olefinacije, kao što je gore opisano) se hidrolizuje sa nekom bazom rastvorljivom u vodi, kao što je KOH, u rastvaraču, kao što je THF i dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi do refluksa da bi se dobilo jedinjenje formule F-13 u kojoj je R|2COOH i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule F-13, u kojme je Ri2COOH, se tretira sa spajajućim reagensom kao što su l,3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid (EDC) ili dicikloheksil karbodiimid (DCC), i hidroksibenzotriazol hidratom (HOBt), sa ili bez katalizatora kao što je 4-dimetilaminopiridin (DMAP), i nekim aminom (Ri2Ri3NH, kao što je pirolidin), u nekom nepolarnom rastvaraču kao što su dihlormetan ili DMF, na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da bi se dobilo jedinjenje formule F-l 4 u kome su, na primer, R[2i Rb uzeti zajedno pirolidinil, R' i R' su uzeti zajedno da grade =0, i ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Takođe, jedinjenja formule F-l4 se dobijaju od jedinjenja formule F-13 pomoću ostalih objavljenih postupaka spajanja od kojih su neki opisani u Comprehensive Organic Transformation.R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 972-988.
Jedinjenje formule F-13, u kome je Ri2CHO i ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju (koje se dobija na isti način kao jedinjenje formule F-7), se tretira sa nekim aminom (Ri2Ri3NH, na primer, piperidinom), sa ili bez reagensa za sušenje, kao što su molekularna sita ili magnezijum sulfat, i sa redukujućim sredstvom kao što je natrijum triacetoksiborohidrid (NaBH(OAc)3) ili natrijum cijanoborohidrid (NaCNBH3) u rastvaraču ili mešavini rastvarača kao što su acetatna kiselina i /ili dihlorometan, na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da bi se dobilo jedinjenje formule F-l4 u kome su, na primer, Rj2i Ri3uzeti zajedno sa atomom azota piperidinil, svaki R' je H i u kome su ostale promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Zaštićeno jedinjenje formule F-13 u kome je Ri2, na primer, -CH2OTBDMS se dobija od aldehida formule F-4 pomoću Wittig spajanja kao što je prethodno opisano. Ovo jedinjenje se oslobađa u alkohol pomoću tetrabutilamonijum fluorida u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Ovaj alkohol, u kome je R)2CH2OH reaguje sa metansulfonil hloridom, diizopropiletilaminom i primarnim ili sekundarnim aminom, kao što je morfolin, pri čemu se dobija jedinjenje formule F-14 u kome su Rj2i R[3uzeti zajedno, na primer, morfolinil, svaki R' je H i u kome su ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule F-10, u kome je RtCHO i u kome su ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju ( koje se dobija na način koji je prethodno opisan), se tretira sa nekim aminom (NHR^Rb, na primer, piperidinom) sa ili bez sredstva za sušenje, kao što su molekularna sita ili magnezijum sulfat i sa redukujućim sredstvom natrijum triacetoksiborhidridom (NaBH(OAc)3) ili natrijum cijanoborhidridom (NaCNBHb), u rastvaraču ili mešavini rastvarača kao što su acetatna kiselina i/ili dihlormetan na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da bi se dobilo jedinjenje formule F-l 5 u kome su, na primer, R(2i R13uzeti zajedno sa atomom azota piperidinil, R' je H i u kome su ostale promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Jedinjenja formule F-l5, u kome su R' i R' uzetei zajedno da grade =0, mogu se dobiti postupcima koji su analogni onima koji su prethodno opisani.
Jedinjenje formule G-l, u kome je Z NH2i ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju (koje se dobija u skladu sa postupcima u Šemama A i H), reaguje sa nekim aldehidom ili ketonom, kao što je Ri2C(0)Ri3i sa natrijum triacetoksiborhidridom (NaBH(OAc)3) ili natrijum cijanoborhidridom (NaCNBHs) kao redukujućim sredstvima, pri čemu se dobija proizvod reduktivne aminacije formule G-2 u kome je Zi N i ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule G-2 se dobija od jedinjenja formule G-l drugim postupcima reduktivne aminacije koji su poznati u praksi, kao što su oni otkriveni za dobijanje jedinjenja formule B-4 u gore datoj Šemi
B.
Jedinjenje formule G-l, u kome je ZiNH2ili OH, reaguje sa spajajućim reagensom kao što su l,3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid (EDC) ili dicikloheksil karbodiimid (DCC), i hidroksibenzotriazol hidratom (HOBt), i bazom kao stoje 4-dimetilaminopiridin (DMAP) ili trietilamin, u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je metilen hlorid i sa nekom kiselinom da se dobije jedinjenje formule G-3 u kome je ZiO ili NR12, Rg je, na primer, alkil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule G-3 se dobija od jedinjenja formule G-l standardnom acilacijom, kao što je tretiranje jedinjenja formule G-1 sa bazom, kao što je piridin i nekim acil halidom ili acid anhidridom u nekom nepolarnom rastvaraču, da bi se dobilo jedinjenje formule G-3.
Jedinjenje formule G-4, u kome je ZiO ili NR12, se dobija od jedinjenja formule G-l u skladu sa postupkom opisanim u Šemi B, kao što je dobijanje
karbamata formule B-2 u kome je Rb-C(0)NRi2Ri3. Alternativno, jedinjenje formule G-4, u kome je ZiNHBoc, reaguje sa bazom kao što je n-BuLi u nekom nepolarnom rastvaraču i sa nekim aminom, da se dobije jedinjenje formule G-4 u kome je ZiNH.
Jedinjenje formule G-l reaguje sa jedinjenjem formule RgiS02Cl i bazom, kao što je trietilamin, u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je THF, da se dobije jedinjenje formule G-5 u kome je Z\O ili NR12, Rgije, na primer, alkil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule G-l, u kome je Zi-NH2i u kome su ostale promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa (Me2NCH=N)2u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je toluen i sa nekom kiselinom kao što je p-toluen sulfonska kiselina, da se dobije jedinjenje formule G-6 u kome su promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule H-l, u kome su promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju (koje se dobija po postupku koji je dat prethodno u Šemi A), reaguje sa reagensima kao što su P(Rh2)3CH.2Ri2 ili PO(ORh2)2CH2Ri2u kome je Rh2niži alkil ili aril i u kome su ostale promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju i bazom kao što su litijum diizopropilamid (LDA) ili natrijum hidrid (NaH) u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su THF ili DMF, da se dobije jedinjenje formule H-2 u kome je Z CH, a Rj2i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule H-l reaguje sa jedinjenjem formule H2NOR12ili njegovom hidrohloridnom solju u etanolu ili metanolu, sa ili bez natrijum acetata (NaOAc), na sobnoj temperaturi ili na refluksujućoj temperaturi rastvarača, da bi se dobilo jedinjenje formule H-2 u kome je Z N, a R12i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule H-l reaguje sa RhOH u kome je Rh, na primer, niži alkil ili etilen glikol, i sa nekom kiselinom kao što je p-toluensulfonska kiselina u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturi refluksa, pod Dean-Stark filtrom, da se ukloni voda i da se dobije jedinjenje formule H-3 u kome je Rh, na primer, niži alkil ili u kome Rh'-si uzeti zajedno sa dva atoma kiseonika grade, na primer, 1,3-dioksolan, i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule H-2 u kome je Z CH, R12 je, na primer, alkil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju reaguje sa H2i Pd/C ili nekim drugim reagensima, kao što je opisano od strane P. N. Rvlander u Hvdrogenation Methods. Academic Press, New York, 1985 u rastvaraču kao što je metanol da se dobije jedinjenje formule H-4 u kome je Z CH, R12je, na primer, alkil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule H-2 u kome je Z N, Ri2je, na primer, alkil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju reaguje sa hidrohloridnom kiselinom u metanolu i bor-trimetil-amin kompleksom (Me3NBH3) ili drugim redukujućim sredstvima da se dobije jedinjenje formule H-4 u kome je Z NH, R12 je alkil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Alternativno, jedinjenje formule H-4 se dobija iz jedinjenja formule H-2 nekim drugim procesima hidrogenacije koji su poznati i raspoloživi u praksi.
Jedinjenje formule H-l reaguje sa trimetilsulfonijum jodidom ((CH3)3S<+>F) ili trimetilsulfoksonijum jodidom ((CH3)3S<+>—>OF) i bazom kao što je kalujum t-butoksid, u nekm nepolarnom rastvaraču kao što je DMF da se dobije jedinjenje formule H-5 u kome su promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule H-5 se dobija od jedinjenja formule H-l nekim analognim postupcima, kao što je ilustrovano u Comprehensive Organic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 468-470.
Jedinjenje formule H-l reaguje sa R3-metalom, kao što su R3L1, R3MgBr ili R3MgCl u kome je R3, na primer, alkinil ili alkil u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je THF na nižoj temperaturi, pri čemu se dobija jedinjenje formule H-6 u kome je R3alkinil ili alkil i ostale promene su kao stoje definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule H-l reaguje sa TMSCF3i TBAF kao što je opisano u G.A.Olah i saradnici, J. Am.Chem. Soc. (1989) 111, 393, da se dobije jedinjenje formule H-6 u kome je R3-CF3i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule H-l se tretira sa drugim -CF3nukleofilima koji su poznati i raspoloživi u literaturi, uključujući, ali se ne ograničavajući samo na one opisane od strane J. Russell, N. Roques, Tetrahedron, 1998,54, 13771-13782.
Alternativno, jedinjenje formule H-5, u kome su promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa R3-metalom, kao što su R3Li, R3MgBr ili R3MgCl u kome je R3, na primer, alkinil ili alkil u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je THF na nižoj temperaturi, pri čemu se dobija jedinjenje formule H-6 u kome je R3, na primer, -CH2-alkil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule H-5, u kome su promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa R3-X-metalom, kao što su R3ONa, R3SNa, R3OK, R3OLi ili R3SLi u kome je R3, na primer, alkinil i X je O ili S, u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je THF, na temperaturi od sobne do temperature refluksa rastvarača koji se koristi, da se dobije jedinjenje formule H-6 u kome je R3, na primer, -0-CH2-alkinil ili -S-CH2-alkinil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule H-5, u kome su promene kao stoje definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa nekim aminom u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je THF, na temperaturi od sobne do temperature refluksa rastvarača koji se koristi, da se dobije jedinjenje formule H-6 u kome je R3-CH2-NRi2Ri3i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule H-6, u kome je R3alkinil, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa H2, Pd/C ili Pt02da bi se dobio odgovarajući zasićeni alkil proizvod. Jedinjenje formule H-6, u kome je R3alkinil, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa UAIH4u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je THF, da se dobije odgovarajući trans-alkenil proizvod. Jedinjenje formule H-6, u kome je R3alkinil a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa H2i sa Lindlar katalizatorom, pri čemu se dobija odgovarajući cis-alkenil proizvod. Alternativno, ova jedinjenja se dobijaju korišćenjem drugih uslova, kao što je opisano u Modern Svnthetic Reactions, Herbert O. House, Ed., poglavlje 1 & 2.
Jedinjenje formule H-6, u kome je R3hidroksialkil, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa nekom kiselinom kao što je p-toluensulfonska kiselina u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturi refluksa, da bi se dobilo jedinjenje formule H-7 u kome je n 1 ili 2, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule H-6 u kome R3sadrži odlazeću grupu kao što su halogen, mesilat, tosilat ili triflat, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa bazom kao što je NaH u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je THF, da se dobije jedinjenje formule H-7 u kome je N 1 ili 2 a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule H-6, u kome promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa bazom kao što su Et3N ili NaH i RhiX u kome je, na primer, Rhimetil, a X je halaogen ili neka druga odlazeća grupa, u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je THF ili metilen hlorid, da se dobije jedinjenje formule H-8 u kome je, na primer, Rhimetil a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule H-6, u kome promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa N2CHRhiu kome je Rhi, na primer, metil i Rh(OAc)3, u nekom nepolarnom rastvaraču kao što je metilen hlorid da se dobije jedinjenje formule H-8 u kome je Rhi, na primer, metil, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule 1-1, u kome je Rj, na primer, benzil i u kome je m jedan, dobija se na način koji je opisan u L. M. Fuentes, G. L. Larson, Tetrahedron Lett. 1982, 23(3), strane 271-274. Jedinjenje formule 1-1 u kome je Rj, na primer, benzil i u kome je m dva, dobija se na način koji je opisan u A. Ijima, K. Takashi, Chem. Pharm. Buli, 1973, 21 (1), strane 215-219. Jedinjenje formule 1-1 i jedinjenje formule 1-2 (koje je raspoloživo na tržištu) (ili so jedinjenja formule 1-2 kao što su hidrobromidna ili hidrohloridna so), reaguje u nekom rastvaraču kao što je izopropanol, na temperaturi između 200°C i 300°C da se dobije jedinjenje formule 1-3 u kome je Riohidroksi grupa, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule 1-3, u kome je Riohidroksi grupa, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, koje je u rastvaraču, kao što je
DMF, reaguje sa bazom, kao što je kalijum t-butoksid u t-butanolu, i nekim elektrofilom, kao što je benzil bromid, na temperaturi od 0°C do 100°C pri čemu se dobija jedinjenje formule 1-3 u kome je Rio, na primer, -O-benzil.
Jedinjenje formule 1-3, u kome je Rio, na primer, -O-benzil, koje je u rastvaraču kao što je THF, se tretira sa 2 ekv jake baze, kao što je litijum diizopropilamid u THF, na temperaturi od -78°C do 0°C, a zatim se tretira sa nekim elektrofilom, kao što je metilhloroformat (CICOOMe) na temperaturi od -78°C do 0°C. Drugi elektrofil, kao što je propil jodid se dodaje i dobijena mešavina se zagreva na temperaturu između 0°C i 55°C da bi se dobilo jedinjenje formule 1-4 u kome je Rio, na primer, -O-benzil, R3je propil, Rnje metoksi grupa, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule 1-4, u kome je Rio, na primer, -O-benzil, R3je propil, Rnje metoksi grupa i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se hidrogenizuje da bi se dobilo jedinjenje formule 1-4 u kome je Rio, na primer, hidroksi grupa, R3je propil, Rnje metoksi grupa, a ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, koristeći amonijum format (NH/HCOO-) u metanolu i kao katalizator paladijum na ugljeniku, na temperaturi refluksa. Jedinjenje formule 1-5, koje se dobija na način koji je dat u daljem tekstu, u kome je Rio, na primer, -O-benzil ili -O-metil, R3je propil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa bor tribromidom (BBr3) u metilen hloridu na temperaturi od -78°C do sobne temperature, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje u kome je Riohidroksi grupa. Isto tako, jedinjenje formule 1-6, koje se dobija na način koji je dat u daljem tekstu, u kome je Rio, na primer, -O-benzil, R3je propil i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se čepa pod sličnim uslovima. Varijante sa drugim hidrogenizirajućim sredstvima i uslovima su poznate i raspoložive u praksi, kao što je na primer, korišćenje H2na paladijumu na ugljeniku kao katalizatoru u metanolu.
Jedinjenje formule 1-4, u kome je Rio, na primer, -O-benzil, R3je propil, Rnje metoksi grupa i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa redukujućim sredstvom kao što je litijum aluminijum hidrid (LiAlH4) u rastvaraču kao što je THF na temperaturi od 0°C do temperature refluksa, da bi se dobilo jedinjenje formule 1-5 u kome je Rio, na primer, -O-benzil, R3je propil, i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule 1-4 u kome je Rio, na primer, -O-benzil, R3je propil, Ru je metoksi grupa i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa redukujućim sredstvom kao što je litijum boro hidrid (LiBH4) u rastvaraču kao što je THF na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da bi se dobilo jedinjenje formule 1-6 u kome je Rio, na primer, -O-benzil, R3 je propil, i ostale promene su kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju. Varijante drugih uslova esterifikacije su poznate i raspoložive u praksi.
Jedinjenje formule 1-7 (koje se dobija postupcima koji su opisani u Šemi A) reaguje sa talijum trinitritom.3H20 u rastvaraču, kao što je metilen hlorid da se dobije kiselina formule 1-8 u kojoj je Rj2H i u kome je, na primer, Ri-X-benzili i Rioje CH3C(0)-0- i u kome su ostale promene dalje definisane u gore navedenom kratkom sadržaju.
Kiselina formule 1-8, u kojoj je Ri2H i u kome je, na primer, Ri-X-benzili i Rioje CrJ.3C(0)-0- i u kome su ostale promene dalje definisane u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa nekim alkoholom, kao što je metanol i nekom katalitičkom kiselinom, kao što je sulfatna kiselina, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa da se dobije estar formule 1-8 u kome je Ra metil grupa i u kome je, na primer, Ri-X-benzil a Rioje hidroksi grupa i u kome su ove promene dalje definisane kao u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule J-l, u kome promene odgovaraju onima u gore navedenom kratkom sadržaju, (videti Šemu A za njegovo dobijanje) reaguje sa bazom kao što je natrijum metoksid, u polarnom rastvaraču kao što je metanol i sa metil akrilatom da se dobije jedinjenje formule J-2 u kome promene odgovaraju onima u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule J-l se dobija korišćenjem uslova koji su opisani u Semi A za dobijanje jedinjenja fonnule A-2 iz jedinjenja formule A-1.
Jedinjenje formule J-2, u kome promene odgovaraju onima u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa bazom kao što je natrijum karbonat u nekom polarnom rastvaraču ili mešavini rastvarača kao stoje metanol/voda na 90°C pri čemu se dobija jedinjenje formule J-3, u kome promene odgovaraju onima u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule J-2 hidrolizira po postupku koji je objavljen u Protecting Groups in Organic Svnthesis. drugo izdanje, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991) da se dobije odgovarajuća slobodna kiselina formule J-3 u kome promene odgovaraju onima u gore navedenom kratkom sadržaju.
Jedinjenje formule J-3, u kome promene odgovaraju onima u gore navedenom kratkom sadržaju, reaguje sa redukcionim sredstvom, kao što je natrijum borhidrid u nekom polarnom rastvaraču kao što je etanol, pri čemu se dobija jedinjenje formule J-4 u kome promene odgovaraju onima u gore navedenom kratkom sadržaju. Alternativno, jedinjenje formule J-4 se dobija iz jedinjenja formule J-3 u skladu sa drugim postupcima redukcije, kako je opisano u u Modern Svnthetic Reactions. poglavlja 2-3, strane 45-227, Herbert O. House, Ed. Academic Press, New York
(1985).
Jedinjenje formule J-5, u kome su promene kao što je definisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se dobija od jedinjenja formule J-4 koristeći BBr3ili BCI3i tetrabutilamonijum jodid ili dimetilbor bromid u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su dihlormetan ili toluen, na temperaturi od -78°C do sobne temperature.
Jedinjenje formule J-6 se dobija od jedinjenja J-5 koristeći iste uslove koji su opisani u Semi H za dobijanje jedinjenja formule H-6 od jedinjenja formule H-l.
Sva jedinjenja u ovoj Šemi mogu služiti kao međuproizvodi za Šeme A-3, B, C, F, G ili H.
Jedinjenje formule K-l (dobija se na način koji je opisan u Šemi A-3) u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa hidroboratnim reagensom, kao što je BH3u THF, u nekom nepolarnom rastvaraču kao što su THF ili dioksan, na temperaturi od 0°C do 60°C a zatim se tretira sa nekim oksidujućim sredstvom, kao što je vodonik peroksid i vodeni rastvor natrijum hidroksida, na temperaturi od 0°C do 60°C, pri
čemu se dobija jedinjenje formule K-2. Alternativno, jedinjenje formule K-2 se dobija od jedinjenja formule K-l drugim postupcima poznatim u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 497-498.
Jedinjenje formule K-2, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa fluorirajućim reagensom, kao što je dietilaminosulfur trifluorid (DAST), u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je diglim, na temperaturi od 0°C do 60°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-5. Alternativno, jedinjenje formule K-5 se dobija od jedinjenja formule K-2 drugim postupcima halogenacije, koji su poznatim u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 353-363.
Jedinjenje formule K-2, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim oksidujućim sredstvom, kao što su (nPr)3NRu04i N-metilmorfolin-N-oksid, u rastvaraču kao što je dihlormetan, na temperaturi od 0°C do 60°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-3. Alternativno, jedinjenje formule K-3 se dobija od jedinjenja formule K-2 drugim postupcima oksidacije, koji su poznati u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 604-614.
Jedinjenje formule K-3, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa fluorirajućim reagensom, kao što je dietilaminosulfur trifluorid (DAST), u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je diglim, na temperaturi od 0°C do 60°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-6. Alternativno, jedinjenje formule K-6 se dobija od jedinjenja formule K-3 drugim postupcima halogenacije, koji su poznatim u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 353-363.
Jedinjenje formule K-l, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što jc opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda su ciklični niži alkil i sve ostale promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim oksidujućim sredstvom, sposobnim da izvrši alilnu oksidaciju, kao što su selen dioksid (Se02) i/ili t-butil, vodonik peroksid ili hrom trioksid, u rastvaraču kao što je dihlormetan, na temperaturi od 0°C do 60°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-4. Alternativno, jedinjenje formule K-4 se dobija od jedinjenja formule K-2 drugim postupcima oksidacije, koji su poznati u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 592-593.
Jedinjenje formule K-4, u kome je Rk, na primer, niži alkil ili kada se Rk '-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil i sve ostale promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se redukuje koristeći Pd(OH)2na ugljeniku ili druge reagense, kao što su platina oksid ili rodijum na aluminijum oksidu, (videti P. N. Rvlander u Hvdrogenation Methods. Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House u Modern Svnthetic Reactions. poglavlje 1, strane 1-45; i John Fried and John A. Edwards u Organic Reactions in Steroid Chemistrv. poglavlje 3, strane 111-145) pod pritiskom H2od 15 do 1000 p.s.i (što je oko 1 do približno 133 atm) u rastvaraču kao što su toluen, t-butil metil etar, ili etanol, na temperaturi od 0°C do 60°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-7.
Jedinjenje formule K-7, u kome je Rio halogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda su ciklični niži alkil i sve ostale promene kao stoje opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim redukcionim sredstvom, kao što su natrijum bor hidrid ili litijum aluminijum hidrid u nekom rastvaraču kao što su metanol ili THF, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode redukcionog sredstva i/ili rastvarača koji se koristi, da bi se dobilo jedinjenje formule K-9, u kome je R7vodonik. Alternativno, jedinjenje formule K-9 se dobija od jedinjenja formule K-4 drugim postupcima redukcije, koji su poznati u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation. R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 527-547. Alternativno, jedinjenje formule K-7, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa R7-metalom kao što su R7Li, R7MgBr ili R7MrCl u kome je R7, na primer, alkil u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su THF ili dietil etar, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode R7-metala i/ili rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-9 u kome je R7, na primer, alkil.
Jedinjenje formule K-3, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda su ciklični niži alkil i sve ostale promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim redukcionim sredstvom, kao što su natrijum borhidrid ili litijujm alumijijum hidrid u rastvaraču kao što su metanol ili THF, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode redukcionog sredstva i/ili rastvarača koji se koristi, da bi se dobilo jedinjenje formule K-8, u kome je Rt5vodonik. Alternativno, jedinjenje formule K-8 se dobija od jedinjenja formule K-3 drugim postupcima redukcije, koji su poznati u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 527-547. Alternativno, jedinjenje formule K-3, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa Ris-metalom kao što su RisLi, R^MgBr ili RisMrCl u kome je R15, na primer, alkil u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su THF ili dietil etar, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode Ris-metala i/ili rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-8 u kome je R15, na primer, alkil.
Jedinjenje formule K-7, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se konvertuje u svoj anjon sa bazom kao što su natrijum hidrid, natrijum metoksid ili litijum diizopropilamid u rastvaraču, kao što su THF ili DMF, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode baze i rastvarača koji se koristi. Reaktivna mešavina se tretira sa nekim alkilujućim sredstvom formule Rn-X u kome je R|4, na primer, alkil i X je odlazeća grupa (videti Francis A. Carev, u Advanced Or<g>anic Chemistrv. deo A, odeljak 5-6 za primere) da se dobije jedinjenje formule K-10 u kome su R14i R15, na primer, alkil ili vodonik ili njihove mešavine.
Jedinjenje formule K-3 u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se konvertuje u svoj anjon sa bazom kao što su natrijum hidrid, natrijum metoksid ili litijum diizopropilamid u rastvaraču, kao što su THF ili DMF, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode baze i rastvarača koji se koristi. Reaktivna mešavina se tretira sa nekim alkilujućim sredstvom formule R7-X u kome je R7, na primer, alkil i X je odlazeća grupa (videti Francis A. Carev, u Advanced Or<g>anic Chemistrv. deo A, odeljak 5-6 za primere) da se dobije jedinjenje formule K-l 1 u kome su R7i R16, na primer, alkil ili vodonik ili njihove mešavine.
Jedinjenje formule K-10, u kome je Rio halogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim redukcionim sredstvom, kao što su natrijum borhidrid ili litijum aluminijum hidrid u nekom rastvaraču kao što su metanol ili THF, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode redukcionog sredstva i/ili rastvarača koji se koristi, da bi se dobilo jedinjenje formule K-l 2, u kome je R7vodonik. Alternativno, jedinjenje formule K-12 se dobija od jedinjenja formule K-10 drugim postupcima redukcije, koji su poznati u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation. R.
C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 527-547. Alternativno, jedinjenje
formule K-10, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa R7-metalom kao što su
R7Li, R7MgBr ili R7MrCl u kome je R7, na primer, alkil u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su THF ili dietil etar, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode R7-metala i/ili rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-12 u kome je R7, na primer, alkil.
Jedinjenje formule K-l 1, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil i sve ostale promene kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa nekim redukcionim sredstvom, kao što su natrijum borhidrid ili litijum aluminijum hidrid u nekom rastvaraču kao što su metanol ili THF, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode redukcionog sredstva i/ili rastvarača koji se koristi, da bi se dobilo jedinjenje formule K-13, u kome je R15vodonik. Alternativno, jedinjenje formule K-13 se dobija od jedinjenja formule K-l 1 drugim postupcima redukcije, koji su poznati u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation. R.
C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 527-547. Alternativno, jedinjenje
formule K-l 1, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa Ri5-metalom kao što su RisLi, R)5MgBr ili Ri5MrCl u kome je R15, na primer, alkil u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što su THF ili dietil etar, na temperaturi od -78°C do 60°C, u zavisnosti od prirode Ris-metala i/ili rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-13 u kome je R15, na primer, alkil.
Jedinjenje formule K-7, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa fluorirajućim reagensom, kao što je dietilaminosulfur trifluorid (DAST), u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je diglim, na temperaturi od 0°C do 60°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-14. Alternativno, jedinjenje formule K-14 se dobija od jedinjenja formule K-7 drugim postupcima halogenizacije, koji su poznatim u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 353-363.
Jedinjenje formule K-9, u kome je Riohalogen, vodonik, karboksilat, metil etar ili benzil etar ili kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, Rkje, na primer, niži alkil ili kada se Rk'-si uzmu zajedno onda je ciklični niži alkil, i sve ostale promene su kao što je opisano u gore navedenom kratkom sadržaju, se tretira sa fiuorizirajućim reagensom, kao što je dietilaminosulfur trifluorid (DAST), u nekom nepolarnom rastvaraču, kao što je diglim, na temperaturi od 0°C do 60°C u zavisnosti od prirode rastvarača koji se koristi, pri čemu se dobija jedinjenje formule K-l 5. Alternativno, jedinjenje formule K-l 5 se dobija od jedinjenja formule K-9 drugim postupcima halogenizacije, koji su poznati u praksi, kao što je navedeno u Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), strane 353-363.
Neki od postupaka dobijanja, koji su korisni za dobijanje jedinjenja opisanih u ovom pronalasku, mogu zahtevati zaštitu udaljenih funkcionalnih grupa (na primer, primarni amin, sekundarni amin, karboksilna grupa u prethodnoj Formuli 1). Potreba za ovakvom zaštitom veoma zavisi od prirode udaljenih funkcionalnih grupa i uslova postupaka za dobijanje. Stručnjak sa iskustvom u praksi lako određuje potrebu za takvom zaštitom. Korišćenje takvih postupaka zaštite/oslobađanja je takođe u okviru iskustva u praksi. Za opšte uputstvo o zaštitnim grupama i njihovim upotrebama videti u u Protecting Groups in Organic Svnthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York (1991).
Predmet ovog pronalaska takođe uključuje izotopno-označena jedinjenja, koja su identična sa onima koja su naznačena u Formuli 1, sem činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno sa nekim atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili atomskog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primeri izotopa, koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja ovog pronalaska, uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,3H,l<3>C,<l4>C,<15>N,<ls>O,<17>0,<3>,P, 32P,<35>S, 18F i<36>C1, tim redosledom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja i tih prolekova, koji sadrže prethodno navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma, su predmet razmatranja ovog pronalaska. Neka jedinjenja sa označenim izotopima iz ovog pronalaska, na primer, ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C su upotrebljiva u ispitivanju lekova i/ili distribuciji substrata u tkiva. Tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,<l4>C, izotopi su posebno poželjni zbog lakog dobijanja i registrovanja. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest, H može imati određene terapeutske prednosti koje potiču od veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-životain vivoili smanjenja potrebnih doza i stoga mogu biti preferirana u nekim okolnostima. Izotopno obeležena jedinjenja Formule 1 iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi se mogu generalno dobiti sprovođenjem postupaka koji su dati u Šemama i/ili u primerima koji slede, upotrebom lako raspoloživog izotopno obeleženog reagensa umesto ne-izotopno obeleženog reagensa.
Bilo koje od jedinjenja i prolekova iz ovog pronalaska mogu se sintetizovati kao farmaceutski prihvatljive soli za inkorporiranje u različite farmaceutske kompozicije. Kako je ovde korišćeno, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali se ne ograničavaju samo na hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrofluorid, sulfat, sulfonat, citrat, kamforat, maleat, acetat, laktat, nikotinat, nitrat, sukcinat, fosfat, malonat, malat, salicilat, fenilacetat, stearat, palmitat, piridin, amonijum, piperazin, dietilamin, nikotinamid, format, fumarat, ureat, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, cink, litijum, cinamat, metilamin, metansulfonat, pikrat, p-toluensulfat, naftalensulfonat, tartarat, trietilamino, dimetilamino i tris(hidroksimetil)aminometan. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli biće vidljive stručnjacima koji imaju uobičajeno iskustvo u praksi. U slučajevima kada egzistira više od jedne bazne polovine, jedinjenja uključuju višestruke soli (na primer, di-so).
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska su kiseline i grade soli sa farmaceutski prihvatljivm katjonom. Neka jedinjenja iz ovog pronalaska su baze i grade soli sa farmaceutski prihvatljivm anjonom. Sve takve soli, uključujući di-soli, su u okviru obima ovog pronalaska i mogu se dobiti konvencionalnim postupcima. Mogu se jednostavno dobiti kontaktom kiseline i baze u nekoj ili vodenoj, nevodenoj ili delimično vodenoj sredini. Na primer, mesilatna so se dobija reakcijom slobodnog baznog oblika jedinjenja Formule I sa metansulfonskom kiselinom pod standardnim uslovima. Isto tako, hidrohloridna so se dobija reakcijom slobodnog baznog oblika jedinjanja Formule 1 sa hidrohloridnom kiselinom pod standardnim uslovima. Soli se izdvajaju ili filtracijom, ili precipitacijom sa nerastvaračem i posle toga filtracijom, ili evaporacijom rastvarača ili u slučaju kada je u pitanju vodeni rastvor, liofilizacijom, ako je pogodna.
Dodatno, kada jedinjenja i prolekovi iz ovog pronalaska grade hidrate ili solvate, oni su takođe u okviru polja ovog pronalaska.
Jedinjenja i prolekovi iz ovog pronalaska takođe uključuju recemate, stereoizomere i mešavine ovih jedinjenja, uključujući izotopno-označena i radio-označena jedinjenja. Takvi izomeri se mogu izolovati tehnikama standardne rezolucije, uključujući frakcionu kristalizaciju i hromatografiju na kolonama.
Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju asimetrične atome ugljenika i zbog toga su enantiomeri ili diastereoizomeri. Diastereoizomerne mešavine se mogu razdvojiti u svoje individualne stereoizomere na bazi svojih fizičko-hemijskih razlika, postupcima koji su poznati u praksi, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu razdvojiti konvertujući enantiomerne mešavine u diastereoizomerne mešavine reakcijom sa nekim odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (to jest, alkoholom) razdvajajući pri tome diastereoizomere i zatim, konvertujući (na primer, hidrolizom) individualne diastereoizomere u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući diastereoizomere, enantiomere i njihove mešavine, se smatraju delom ovog pronalaska.
Sledeće konfiguracije jedinjenja iz ovog pronalaska (kako je predstavljena u obliku pojednostavljene strukture) su preferirane, a prva konfiguracija je poželjnija:
Isto tako, jedinjenja i prolekovi iz ovog pronalaska mogu egzistirati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni oblik, keto oblik i njihove mešavine. Svi takvi tautomerni oblici su uključeni u okviru polja ovog pronalaska.
GR agonisti, delimični agonisti i antagonisti iz ovog pronalaska se mogu koristiti da utiču na osnovne, sisteme od životnog značaja u organizmu, uključujući metabolizam ugljenih hidrata, proteina i masti, balans elektrolita i vode i funkcije kardiovaskularnog, bubrežnog, centralnog nervnog, imuno sistema, skeletnih mišića i drugih organa i sistema tkiva. U tom smislu, GR modulatori se koriste za lečenje oboljenja koja su u vezi povećanja ili smanjenja glukokortikoida u organizmu. Kao takvi, mogu se koristiti u lečenju sledećih oboljenja: gojaznosti, dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije, X Sindroma, depresije, anksioznosti, glaukoma, HlV-a, AIDS-a, neurodegenercije (na primer, Alchajmerova ili Parkinsonova bolest), povećanje saznanja, Kušingovog sindroma, Adisonove bolesti, osteoporoze, slabosti, inflamatornog oboljenja (kao što su osteoartritis, reumatoidni artritis, astma i rinitis), testova funkcije adrenalina, virusne infekcije, smanjenja imuniteta, modulacije imuniteta, autoimunog oboljenja, alergija, zaceljivanju rana, kompulzivnog ponašanja, rezistencije na lekove, zavisnosti, psihoze, anoreksije, kaheksije, sindroma post-traumatskog stresa, post-hirurške frakture kosti, medicinskog katabolizma i u prevenciji mišićne slabosti.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, izomeri, prolekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli su sposobni da podstaknu gubitak težine kod sisara kod kojih je to potrebno ili koji žele da smanje težinu. Bez namere da ograničimo ovaj pronalazak na specifični mehanizam delovanja, jedinjenja iz ovog pronalaska, izomeri, lekovi i njihove soli, mogu da podstaknu gubitak težine različitim mehanizmima, kao što su gubitak apetita, smanjenjem uzimanja hrane i stimulacijom brzine metabolizma u perifernom tkivu i na taj način povećanjem gubitka energije. Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska, izomeri, prolekovi i njihove soli, su sposobni da indukuju najpovoljniju podelu sastojaka hrane iz masti u mišićno tkivo sisara. Prema tome, iako ne dovodi do neophodnog gubitka telesne težine, ovo povećanje mišićne mase može biti korisno u prevenciji ili lečenju oboljenja, kao što su gojaznost i slabost.
Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska, izomeri, prolekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe biti korisni u povećanju naslaga posnog mesa, povećanja odnosa posnog prema masnom mesu, u smanjenju neželjenih masnoća u mesu životinja, kao što je opisano u tekstu koji sledi.
Stručnjacima sa iskustvom u praksi je jasno da, iako se jedinjenja, izomeri, prolekovi i njihove farmceutski prihvatljive soli obično koriste kao selektivni agonist, parcijalni agonisti ili antagonisti, postoje primeri u kojima su preferirana jedinjenja sa profilom mešanih receptora steroida.
Osim toga, stručnjacima sa iskustvom u praksi jasno je da se jedinjenja, izomeri, prolekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska, uključujući farmaceutske kompozicije i formulacije koje sadrže ova jedinjenja, izomere, prolekove i soli, mogu koristiti u velikom broju različitih kombinacija tarapija za lečenje stanja i oboljenja koja su prethodno opisana. Isto tako, jedinjenja, izomeri, prolekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska, mogu se koristiti zajedno sa drugim farmaceutskim sredstvima za lečenje oboljenja ili stanja koja su ovde opisana, Na primer, mogu se koristiti u kombinaciji sa fannaceutskim sredstvima za lečenje gojaznosti, dijabetesa, inflamatornog oboljenja, smanjenja imuniteta, hipertenzije, kardiovaskularnog oboljenja, virusne infekcije, HlV-a, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, anksioznosti, depresije ili psihoze. U lečenju kombinovanom terapijom, sisarima (na primer, ljidima) se daju i jedinjenja, izomeri, prolekovi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska i drugi lekovi u terapiji, uobičajenim postupcima.
Na primer, agonisti receptora glukokortikoida su efikasna sredstva za lečenje različitih inflamatornih oboljenja; međutim, lečenje je često praćeno neželjenim sporednim dejstvima. Ova sporedna dejstva uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, sledeće primere: poremećaje metabolizma, povećanje težine, gubitak mišićne mase, dekalcifikaciju skeleta, osteoporozu, tanjenje kože i smanjenje kostiju .Međutim, u skladu sa ovim pronalaskom, modulatori receptora glukokortikoida se mogu koristiti u kombinaciji sa agonistima receptora glukokortikoida, da bi se blokirali neki od ovih sporednih efekata, bez inhibicije efikasnosti lečenja. Prema tome, bilo koji agonist receptora glukokortikoida može se koristiti kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalaska. Ova kombinacija uključuje lečenje različitih inflamatornih oboljenja, kao što su artritis (osteo i reumatoidni), astma, rinitis ili imunomodulacija. Primeri modulatora receptora glukokortikoida uključuju one koji su poznati u raksi (mnogi od onih koji su ovde već opisani) kao i nova jedinjenja Formule 1 iz ovog pronalaska. Još preciznije, primeri modulatora receptora glukokortikoida koji su poznati u praksi uključuju, ali se neograničavaju samo na, neka nesteroidna jedinjenja, kao što su 5H-hrom[3,4-f]hinolini, koji su selektivni modulatori receptora steroida, kao što je otkriveno u U.S. Patent Br. 5,696,127; i neka steroidna jedinjenja supstituisana na poziciji 10 koja imaju antiglukokortikoidno dejstvo, i od kojih neka imaju glukokortikoidno dejstvo, kao što je otkriveno u objavljenoj evropskoj patentnoj prijavi 0 188 396, objavljenoj 23.07.1986. Primeri agonista receptora glukokortikoida uključuju one koji su poznati u praksi, kao što su prednizon (17,21-dihidroksipregnan-l,4-dien-3,ll,20-trion), predniliden ((11P)-1 l,17,21-trihidroksi-16-meteilenpregna-l,4-dien-3,20-dion), prednizolon ((11P)-1 l,17,21-trihidroksipregna-l,4-dien-3,20-dion), kortizon (17a,21-dihidroksi-4-pregnan-3,11,20-trion), deksametazon ((1 ip, 16a)-9-fluoro-l 1,17,21 -trihidroksi-16-metilpregna-l,4-dien-3,20-dion) i hidrokortizon (1 ip, 17a,21-trihidroksipregna-4-en-3,20-dion). Ova jedinjenja, koja su agonisti receptora glukokortikoida, se generalno daju u obliku doziranih jedinica koje sadrže terapeutski efektivnu količinu tog jedinjenja. Na primer, prednizon ili neki ekvivalentni lek, se mogu davati od približno 5 do približno 80 mg, u zavisnosti od stanja; hidrokortizon se može davati od približno 100 do približno 400 mg, u zavisnosti od stanja; i deksametazon se može davati od približno 4 do približno 16 mg, u zavisnosti od stanja. Ove doze se obično daju jedanput ili dvaput dnevno i radi održavanja, ponekad svaki drugi dan.
Za lečenje Alchajmerove bolesti bilo koji holinmimetički lek, kao što je donepizil, može se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinovanog lečenja iz ovog pronalaska.
Za lečenje Parkinsonove bolesti, bilo koji anti-parkinsonik, kao što su L-dopa, bromokriptin ili selegilin, mogu se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinovanog lečenja iz ovog pronalaska.
Za lečenje anksioznosti, bilo koji antianksiolitični lek, kao što su benzodiazepin, valijum ili librijum, mogu se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinovanog lečenja iz ovog pronalaska.
Za lečenje depresije, bilo koji triciklični antidepresiv, kao što je dezipramin, ili bilo koji selektivni inhibitor podizanja serotonina (SSRI) kao što su sertralin hidrohlorid i fluoksetin hidrohlorid, mogu se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinovanog lečenja iz ovog pronalaska.
Za lečenje psihoza, bilo koji tipičan ili atipičan antipsihotik, kao što su haloperidol ili klozapin, mogu se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinovanog lečenja iz ovog pronalaska.
Bilo koji inhibitor aldozo reduktaze može se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinacije iz ovog pronalaska. Naziv inhibitor aldozo reduktaze se odnosi na jedinjenje koje inhibira biokonverziju glukoze u sorbitol u kojoj je katalizator enzim aldozo reduktaza. Stručnjaci sa iskustvom u praksi lako određuju takvu inhibiciju u skladu sa standardnim postupcima određivanja (J. Malone, Diabetes, 29: 861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control". Veliki broj inhibitora aldozo reduktaza je opisan u referencama koje su niže date; međutim, drugi inhibitori aldozo reduktaze će biti poznati stručnjacima u praksi. Primeri inhibitora aldozo reduktaza koji su korisni u kompozicijama i postupcima iz ovog pronalaska, uključuju, na primer, zopolrestat, i druga takva jedinjenja koja su otkrivena i opisana u PCT/IB99/00206, prijavljeno 5. februara 1999 (otkriće koje je ovim uključeno u reference), i zastupljeno od ovog zastupnika.
Bilo koji inhibitor glikogen fosforilaze može se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinacije iz ovog pronalaska. Naziv inhibitor glikogen fosforilaze se odnosi na bilo koju supstancu ili sredstvo ili bilo koju kombinaciju supstanci i/ili sredstava koji redukuju, usporavaju ili eliminišu enizmatično delovanje glikogen fosforilaze. Do sada poznato enizmatično dejstvo glikogen fosforilaze je degradacija glikogena katalizacijom reverzibilne reakcije makromolekule glikogena i neorganskog fosfata u glukoza-1-fosfat i makromolekulu glikogena koja je za jedan ostatak glikozila kraća nego originalna makromolekula glikogena (prethodno uputstvo glikogenolize). Stručnjaci sa iskustvom u praksi lako određuju takvo delovanje (na primer, kao što je opisano u PCT/IB99/00206, prijavljeno 5. februara 1999). Veliki broj ovih jedinjenja je opisan u sledećim publikovanim međunarodnim patentnim prijavama: WO 96/39384, objavljene 12. decembra 1996., i WO 96/39385 objavljene 12. decembra 1996; i u sledećim prijavljenim međunarodnim patentnim prijavama: PCT/IB99/00206, prijavljeno 5. februara 1999; otkrića iz svih ovih prijava su ovimi uključena u reference.
Bilo koji inhibitor sorbitol dehidrogenaze može se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinacije iz ovog pronalaska. Naziv inhibitor sorbitol dehidrogenaze se odnosi na jedinjenje koje inhibira enzim sorbitol dehidrogenazu koji katalizuje oksidaciju sorbitola u fruktozu. Stručnjaci sa iskustvom u praksi lako određuju takvu inhibiciju, u skladu sa standardnim metodama određivanja (kao što je opisano u U.S, Patent broj 5,728,704 i referencama koje su tu navedene). Veliki broj takvih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu; međutim drugi inhibitori sorbitol dehidrogenaze biće poznati stručnjacima u praksi. U.S, Patent broj 5,728,704 (čije je otkriće ovde uključeno u referencama) otkriva supstituisane pirimidine koji inhibiraju sorbitol dehidrogenazu, smanjuju nivo fruktoze i/ili leče ili sprečavaju komplikacije kod dijabetesa, kao što su dijabetična neuropatija, dijabetična retinopatija, dijabetična nefropatija, dijabetična mikroangiopatija i dijabetična makroangiopatij a.
Bilo koje antidijabetično jedinjenje koje je raspoloživo na tržištu, može se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom. Veliki broj takvih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu; međutim, ostala takva jedinjenja će biti poznata stručnjacima u praksi. Primeri takvih jedinjenja koja se koriste u kompozicijama i postupcima iz ovog pronalaska, uključuju, na primer, insulin, metformin, troglitazon (REZULIN®) i sulfonilureaze, kao što su glipizid (GLUCOTROL®), gliburid (GLYNASE®, MICRONASE®) i hlorpropamid
(DIJABINASE®).
Bilo koji (3-adrenergični agonist može se koristiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinacije iz ovog pronalaska. P-adrenergična sredstva su kategorizovana u Pi, P2i P3subtipove. Agonisti P-receptora unapređuju aktiviranje adenil ciklaze. Aktiviranje pi receptora dovodi do povećanja brzine rada srca. Aktiviranje P2receptora indukuje relaksaciju glatkog mišićnog tkiva što dovodi do pada krvnog pritiska i do početka tremora skeletnih mišića. Aktiviranje P3receptora dovodi do stimulacije lipolize koja dovodi do razlaganja triglicerida u masnim tkivima do glicerola i masnih kiselina. Aktiviranje P3receptora takođe stimuliše brzinu metabolizma čime se povećava potrošnja energije. U skladu sa tim, aktiviranje P3receptora ubrzava gubitak masnih naslaga. Jedinjenja koja stimulišu P receptore su zbog toga upotrebljiva kao sredstva protiv gojaznosti. Jedinjenja koja su agonisti P3receptora imaju hipoglikemično i/ili anti-dijabetično dejstvo. Stručnjaci sa iskustvom u praksi lako određuju takvo dejstvo u skladu sa standardnim postupcima ispitivanja (Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 96/35671). Nekoliko jedinjenja je opisano i navedeno u daljem tekstu; međutim, ostali P-adrenergični agonisti će biti poznati stručnjacima u praksi. Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 96/35671 (otkriće koje je ovde uključeno u reference) otkriva jedinjenja, kao što su supstituisani aminopiridini, koji su P-adrenergični agonisti. Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 93/16189 (otkriće koje je ovde uključeno u reference) otkriva upotrebu selektivnih agonista P3receptora u kombinaciji sa jedinjenjima koja modifikuju navike u jelu u toku lečenja gojaznosti.
Bilo koje tireomimetičko sredstvo protiv gojaznosti može se upotrebiti kao drugo jedinjenje sa aspekta kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom. Ova jedinjenja su agonisti tiroidnih hormona koji su selektivni prema tkivima. Ova jedinjenja mogu da iniciraju gubitak težine a da ne smanjuju apetit, to jest, preko stimulacije brzine metabolizma perifernog tkiva, što kao posledicu ima gubitak težine. Stručnjaci koji imaju iskustva u praksi će lako izmeriti takav metabolički efekat, u skladu sa standardnim ispitivanjima. Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu; međutim, ostala tiromimetička sredstva protiv gojaznosti će biti poznata stručnjacima u praksi. Svakom stručnjaku koji ima iskustva u praksi je dobro poznto daje selektivnost termogeničkog efekta jedan od osnovnih zahteva za uspešno terapeutsko sredstvo u lečenju, na primer, gojaznosti i sličnih stanja.
Bilo koje jedinjenje koje modifikuje navike u jelu može se koristi kao drugo jedinjenje u ovom pronalasku. Jedinjenja koja modifikuju navike u jelu uključuju anorektična sredstva, to jest, jedinjenja koja smanjuju apetit. Takva grupa anorektičnih sredstava je dobro poznata svakom stručnjaku u praksi. Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu; međutim ostala anorektična sredstva će biti poznata stručnjacima u praksi. Takođe, sledeća jedinjenja su sredstva protiv gojaznosti: fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, antagonist Neuropeptida Y (takođe poznat pod nazivom "NPY"), agonist holecistokinina-A (takođe poznat kao CCK-A), inhibitor podizanja monoamina (kao što je sibutramin), simpatomimetičko sredstvo, serotoninergično sredstvo (kao što su deksfenfiuramin ili fenfluramin), agonist dopamina (kao što je bromokriptin), agonist receptora melanocit-stimulirajućeg hormona ili mimetika, analog melanocit-stimulirajućeg hormona, antagonist kanabinoidnog receptora, antagonist hormona koncentracije melanina, OB protein (ovde poznat kao "leptin"), analog leptina, antagonist galanina ili inhibitor ili pojačivač GI lipaze (kao što je orlistat). Ostala sredstva protiv gojaznosti uključuju inhibitore 1B fosfataze, agoniste bombezina, dehidroepiandrosteron ili njegove analoge, modulatore glukokortikoidnih receptora, antagoniste oreksin receptora, antagoniste vezivanja urokortin proteina ili agoniste peptida-1 kao stoje glukagon (insulinotropin). Posebno poželjan inhibitor porasta monoamina je sibutramin, koji se dobija na način koji je otkriven u U.S.Patent broj 4,929,629, (otkriće koje je ovde uključeno u reference). Preferirana serotoninergična sredstva uključuju fenfluramin i deksfenfiuramin koji se mogu dobiti na način koji je otkriven u U. S. Patent broj 3,198,834 (otkriće koje je ovde uključeno u reference). Posebno poželjan agonist dopamina je bromokriptin koji se može dobiti na način koji je otkriven u U. S. Patent brojevi 3,752,814 i 3,752,888 (otkrića koja su ovde uključena u reference). Drugo preferirano anorektično sredstvo je fentermin, koji se može dobiti na način koji je opisan u U. S. Patent broj 2,408,345 (otkriće koje je ovde uključeno u reference).
Bilo koji antagonist NPY receptora može se koristiti kao druga komponenta sa aspekta kombinacije iz ovog pronalaska. Naziv antagonist NPY receptora se odnosi na jedinjenja koji u interackiji sa NPY receptorima inhibiraju aktivnost neuropeptida Y u tim receptorima i zbog toga su korisni u lečenju oboljenja koja su u vezi sa neuropeptidom Y, kao što su oboljenja u vezi ishrane, uključujući gojaznost. Stručnjaci koji imaju iskustva u praksi mogu lako odrediti takvu inhibiciju u skladu sa standardnim načinom ispitivanja (kao što su ona opisana u Međunarodnoj patentnoj prijavi, publikovanoj pod brojem WO 99/07703). Dodatno, jedinjenja koja su opisana i navedena u daljem tekstu su antagonisti NPY receptora; međutim, drugi antagonisti NPY receptora su takođe poznati stručnjacima u praksi. Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 99/07703 (čije je otkriće uključeno u reference), otkriva neke 4-aminopirol(3,2-d)pirimidine kao antagoniste neuropeptid Y receptora. Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 96/14307, objavljena 17 maja 1996; Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 96/40660, objavljena 19 decembra 1996; Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 98/03492; Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 98/03494, Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 98/03493; Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 96/14307, objavljena 17 maja 1996M Međunarodna patentna prijava, publikovana pod brojem WO 96/40660, objavljena 19 decembra 1996; (čija su otkrića uključena ovde u referencama), otkriva dodatna jedinjenja, kao što su supstituisani derivati benzilamina koja su korisna kao specifični Ugandi neuropeptida Y.
U lečenju kombine-vanom terapijom, i jedinjenja iz ovog pronalaska i drugi lek koji se koristi u terapiji, daju se sisarima (uključujući i ljude) na uobičajeni način. Kao što je poznato stručnjacima u praksi, terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog leka koji se koristi u terapiji će se davati pacijentu u postupku lečenja kombinovanom terapijom u zavisnosti od velikog broja faktora, uključujući, ali se ne ograničavajući samo na, željenu biološku aktivnost, stanje pacijenta i toleranciju na lek.
Na primer, drugo jedinjenje iz ovog pronalaska, kada se daje sisarima, dozira se u rasponu između približno 0.01 do približno 50 mg/kg/dan telesne težine, poželjno je približno od 0.1 mg/kg/dan do približno 10 mg/kg/dan telesne težine, u obliku jedne ili više podeljenih doza. Preciznije, kada je drugo jedinjenje iz ovog pronalaska (1) sibutramin, doza sibutramina je od približno 0.01 mg/kg/dan do približno 30 mg/kg/dan telesne težine, poželjno je od približno 0.1 mg/kg/dan do približno 1 mg/kg/dan telesne težine; (2) deksfenfiuramin, doza deksfenfluramina je od približno 0.01 mg/kg/dan do približno 30 mg/kg/dan telesne težine, poželjno je od približno 0.1 mg/kg/dan do približno 1 mg/kg/dan telesne težine; (3) bromokriptin, doza bromokriptina je od približno 0.01 mg/kg/dan do približno 10 mg/kg/dan telesne težine, poželjno je od približno 0.1 mg/kg/dan do približno 10 mg/kg/dan telesne težine; (4) fentermin, doza fentermina je od približno 0.01 mg/kg/dan do približno 10 mg/kg/dan telesne težine, poželjno je od približno 0.1 mg/kg/dan do približno 1 mg/kg/dan telesne težine. Isto tako, na primer, kako je prethodno navedeno, neka količina inhibitora neke aldozo reduktaze koja je efikasna za dejstvo iz ovog pronalaska, može se koristiti kao drugo jedinjenje iz ovog pronalaska. Tipično, efektivna doza za inhibitore aldozo reduktaze iz ovog pronalaska je u rasponu od približno 0. 1 mg/kg/dan do približno 100 mg/kg/dan u pojedinačnoj ili podeljenim dozama, poželjno je od približno 0.1 mg/kg/dan do približno 20 mg/kg/ u pojedinačnoj ili podeljenim dozama.
Kao što je prethodno navedeno, jedinjenja, izomeri, prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska, mogu se kombinovati u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, podlogom ili razblaživačem, da bi se dobile farmaceutske kompozicije koje se mogu koristiti u tretiranju bioloških stanja ili oboljenja kod sisara, koja su ovde navedena, i još poželjnije, kod ljudi kao pacijenata. Posebno nosač, podloga ili razblaživač, koji su uključeni u ove farmaceutske kompozicije, mogu da imaju različite oblike u zavisnosti od željenog načina davanja leka, na primer, intravenozno, oralno, lokalno, rektalno ili parenteralno. Isto tako, jedinjenja, prolekovi i njihove soli po ovom pronalasku mogu se davati posebno ili u bilo kom uobičajenom obliku doziranja, kao što su oblik za oralno, parenteralno, rektalno ili transdermalno doziranje.
Za oralno davanje, farmaceutska kompozicija može da bude u obliku, rastvora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praška i slično. Tablete sadrže različite ekscipijente, kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat, koji se uzimaju zajedno sa različitim dezintegracionim sredstvima, kao što su škrob, i to posebno krompirov ili tapioka škrob, ili neki kompleksni silikati zajedno sa vezujućim sredstvima, kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikantna sredstva, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk, su često vrlo korisna u procesu tabletiranja. Čvrste komponente sličnog tipa se takođe uključuju kao punioci kod mekih ili čvrsto punjenih želatinskih kapsula; preferirani materijali u vezi ovoga takođe uključuju laktozu ili mlečni šećer, kao i polietilen glikole velikih molekulskih težina. Kada se za oralno davanje žele suspenzije i/ili eliksiri, jedinjenja, prolekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska, mogu se kombinovati sa različitim sredstvima za zaslađivanje, korekciju ukusa, bojenje, emulzifikaciju i/ili suspendovanje, kao što su razblaživači, kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i veliki broj njihovih kombinacija.
Zbog svog jednostavnog uzimanja, tablete i kapsule predstavljaju najadekvatniji oblik za oralno doziranje farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska.
U svrhu parenteralnog davanja mogu se davati rastvori u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u propilen glikolu rastvorljivom u vodi, kao i u obliku sterilnih vodenih rastvora kada su u pitanju odgovarajuće soli rastvorljive u vodi. Takvi vodeni rastvori se mogu odgovarajuće puferovati, ukoliko je neophodno, i to tako što se prvo tečni razblaživač izotonizuje odgovarajućom količinom soli ili glukoze. Ovakvi vodeni rastvori su posebno pogodni za intravenozno, intramuskularno, subkutano i intraperitonealno davanje pomoću injekcija. U vezi sa ovim, sterilni vodeni rastvor se lako dobija koristeći standardne tehnike koje su dobro poznate stručnjacima u praksi.
Za transdermalno (to jest, lokalno) davanje, razblaženi sterilni, vodeni ili delimično vodeni rastvori (uobičajena koncentracija je od približno 0.1% do 5%), dobijaju se na sličan način kao prethodno navedeni parenteralni rastvori.
Za lokalno davanje, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati koristeći blage vlažeće podloge, kao što su masti ili kreme. Primeri odgovarajući masnih podloga su vazelin, vazelin sa isparljivim silikonima, lanolin i emulzije tipa voda u ulju. Postupci za dobijanje različitih farmaceutskih kompozicija sa određenom količinom aktivnog sastojka su poznati, ili će biti očigledni u svetlu ovog otkrića, stručnjacima sa iskustvom u praksi. Za primere postupaka za dobijanje farmaceutskih kompozicija videti Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easter, Pa., 15-to izdanje, (1975).
Farmaceutske kompozicije jedinjenja, izomeri, prolekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska se generalno daju u doziranom obliku (to jest, tableti, kapsuli i slično) koji sadrži terapeutski efektivnu količinu takvog jedinjenja, proleka ili njegove soli, koja se kreće od približno 0.1 ug/kg telesne težine do približno 500 mg/kg telesne težine, mnogo preciznije, od približno 1 ug/kg telesne težine do približno 250 mg/kg telesne težine i najpreciznije od približno 2 ug/kg do približno 100 mg/kg. Još poželjnije je da se jedinjenje iz ovog pronalaska daje u količini od približno 0.1 mg/kg do približno 500 mg/kg telesne težine, a najpoželjnije je od 0.1 mg/kg do približno 50 mg/kg telesne težine. Kao što će stručnjaci u praksi znati, posebna količina farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom koja se daje pacijentu zavisi od velikog broja faktora koji uključuju, aa ne ograničavajući se samo na, željenu biološku aktivnost, stanje pacijenta i osetljivost na lek.
Kako ovaj pronalazak ima i aspekt koji se odnosi na lečenje oboljenja/stanja koja su ovde opisana u kombinaciji sa aktivnim sastojcima koji se mogu davati posebno, pronalazak se takođe odnosi na kombinacije različitih farmaceutskih kompozicija u obliku seta. Set sadrži dve odvojene farmaceutske kompozicije: jedinjenje Formule 1, njegov izomer, njegov prolek ili so takvog jedinjenja, izomera i proleka i drugo jedinjenje, kao što je prethodno opisano. Set sadrži i ambalažu kao što je podeljena boca ili podeljeno pakovanje folije. Uobičajeno, set sadrži uputstvo za uzimanje odvojenih komponenti. Oblik seta ima posebne prednosti kada se odvojene komponente radije daju u različitim oblicima doziranja (na primer, oralno i parenteralno), kada se daju u različitim vremenskim razmacima, ili kada je poželjna titracija pojedinačnih komponenti koje ulaze u kombinaciju, po preskripciji lekara.
Jedan od primera takvog seta je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata kao način pakovanja i široko su rasprostranjena u pakovanju farmaceutskih doziranih oblika (tablete, kapsule i slično). Blister pakovanja se generalno sastoje od lista relativno čvrstog materijala koji je prekriven folijom od providnog plastičnog materijala. U toku procesa pakovanja, prave se udubljenja u plastičnoj foliji. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakuju. Zatim se tablete ili kapsule stavljaju u udubljenja i list relativno čvrstog materijala se zalepi preko plastične folije sa one strane folije na kojoj nisu pravljena udubljenja. Kao rezultat, tablete iil kapsule su zalepljene u udubljenjima između plastične folije i debljeg lista. Poželjno je daje čvrstina lista takva da se tablete ili kapsule mogu izvaditi iz blister pakovanja koristeći pritisak prsta sa strane providne foije. Tableta ili kapsula se može izvaditi preko gore pomenutog otvora.
Poželjno je da se na setu obezbedi podsetnik, to jest, da se pored tablete ili kapsule stavi broj koji odgovara danima režima po kome se tablete ili kapsule uzimaju. Drugi način podsetnika je kalendar koji se štampa na kartici, na primer, kao sledeći "prva nedelja, ponedeljak, utorak....itd druga nedelja, ponedeljak, utorak...." itd. Ostale varijante podsetnika će biti lako vidljive. "Dnevna doza" može biti pojedinačna tableta ili kapsula ili više pilula ili kapsula koje se uzimaju određenog dana. Isto tako, dnevna doza jedinjenja Formule 1 (ili nekog izomera, proleka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) može da se sastoji od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza drugog jedinjenja može da sastoji od nekoliko tableta ili kapsula, i obrnuto. Podsetnik treba da odražava sve ovo.
U drugom specifičnom otelotvorenju pronalaska je obezbeđen dispenzer koji je napravljen tako da jednom aplikacijom oslobađa dnevnu dozu koja se uzima. Poželjno je da se dispenzer opremi podsetnikom koji dalje omogućava pridržavanje režima uzimanja leka. Jedan od primera takvog podsetnika je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koje su uzete. Drugi primer takvog podsetnika je mikro čip na baterije, spojen sa čitačem od tečnog kristala ili zvučni signal koji, na primer, očitava datum kada je poslednja doza uzeta i/ili podseća pacijenta kada sledeća doza treba da bude uzeta.
Sledeći paragrafi opisuju primere formulacija, doza i slično, koje se koriste kod životinja. Davanje jedinjenja iz ovog pronalaska može se izvoditi oralno ili na neki drugi način, na primer, pomoću injekcija. Neka količina jedinjenja Formule 1, neki izomer, prolek ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se daje tako da se terapeutski efektivna količina uzme najčešće u dnevnoj dozi kada se daje oralno životinjama i obično je između 0.01 i 500 mg/kg telesne težine, poželjno je između 0.1 i 50 mg/kg telesne težine. Uobičajeno je da se lečenje izvodi davanajem vode za piće tako da se terapeutska doza sredstva uzima u toku pojenja. Sredstvo može direktno da se stavi u pijacu vodu, poželjno je u obliku tečnosti ili koncentrata rastvorljivog u vodi (kao stoje neki vodeni rastvor soli rastvorljive u vodi). Pogodno je takođe da se aktivni sastojak može dodati direktno hrani, kao takav, ili u obliku dodatka hrani koja se daje životinjama, koja se označava kao premiks ili koncentrat. Premiks ili koncentrat terapeutskog sredstva u nosaču se mnogo češće daje kao sastavni deo hrane. Odgovarajući nosači su tečni ili čvrsti, po želji, kao što su voda, različita brašna, kao što su brašno od lucerke, bršno od sojinog zrna, brašno od semena pamuka, brašno od semena lana, brašno od kukuruznog klipa i od kukuruznog zrna, melasa, urea, koštano brašno i minerali koji su izmešani tako da su pogodni kao hrana za perad. Posebno efektivan nosač je sama, odgovarajuća hrana za životinje; to jest, male količine takve hrane. Nosač omogdućava ravnomernu distribuciju aktivnih materija u pripremljenom obliku hrane, u koji je premiks izmešan. Važno je da jedinjenje bude kompletno izmešano u premiks i posle toga u hranu. U tom smislu, sredstvo može biti dispergovano ili rastvoreno u odgovarajućoj uljanoj podlozi, kao što je ulje soje, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka i slično, ili u isparljivom organskom rastvaraču, a zatim da se izmeša sa nosačem. Razumljivo je daje odnos aktivne materije u koncentratu takav da omogućava veliki broj varijacija pošto se količina sredstva koja će se naći u pripremljenoj hrani može prilagoditi mešanjem odgovarajuće proporcije premiksa u odnosu na hranu, da bi se dobio željeni nivo terapeutskog sredstva.
Koncentrati visoke potentnosti mogu se mešati sa hranom koja je napravljena sa nosačem koji je bogat proteinima, kao što su brašno od sojinog zrna i druga brašna, kao što je prethodno opisano da se dobiju koncentrovani dodaci koji su pogodni za direktnu ishranu životinja. U takvim slučajevima, životinjama je dozvoljeno da se hrane na uobičajeni način. Alternativno, takvi koncentrovani dodaci mogu se dodati direktno u hranu, da bi se postigla hranljiva ravnoteža, pripremljena hrana sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Mešavine se temeljno mešaju standardnim postupcima, na primer, u blenderu sa dvostrukim omotačem, da se osigura homogenost.
Ako se dodatak koristi kao preliv na površini hrane, on takođe pomaže da se osigura ravnomernost distribucije aktivne supstance kroz površinu prelivene hrane.
Ovaj pronalazak ima prednost u nekoliko veterinarskih karakteristika. Za vlasnike kućnih ljubimaca, ili veterinare koji žele da smanje neželjenu debljinu i održe dobru kondiciju kućnih ljubimaca, ovaj pronalazak daje način na koji se to može ostvariti. Za uzgoj svinja i peradi, korišćenje postupka iz ovog pronalaska daje mršave životinje koje postižu višu cenu u industriji mesa.
Voda za piće i hrana koja utiče na povećanje naslaga posnog mesa i na povećanje odnosa posnog mesa u odnosu na mast, se generalno dobija mešanjem jedinjenja iz pronalaska sa dovoljnom količinom hrane za životinje da bi se dobilo od približno 10" do 500 ppm jedinjenja u hrani ili vodi.
Preferirana hrana za terapiju svinja, goveda, ovaca ili koza, obično sadrži od 1 do 400 gr aktivnog sastojka po toni hrane, optimalna količina za ove životinje je, obično, od približno 50 do 300 gr po toni hrane.
Preferirana hrana za kućne ljubimce, kao što su psi i mačke, obično sadrži od približno 1 do 400 gr i najpoželjnije je od 10 do 400 gr aktivnog sastojka po toni hrane.
Za parenteralno davanje životinjama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se pripremiti u obliku paste ili pelete i davati kao neki implant, obično pod kožu glave ili uha životinje kod koje se traži povećanje taloženja posnog mesa i povećanje odnosa posnog mesa u odnosu na mast.
Generalno, parenteralno davanje uključuje injekciju dovoljne količine jedinjenja iz ovog pronalaska da bi se obezbedila količina aktivnog sastojka od 0.01 do 500 mg/kg/dan telesne težine životinje. Preferirana doza aktivnog sastojka za živinu, svinje, goveda, ovce, koze i kućne ljubimce je u rasponu od 0.1 do 50 mg/kg/dan telesne težine.
Formulacije u obliku pasta se dobijaju disperzijom aktivnog jedinjenja u farmaceutski prehvatljivom ulju, kao što su kikirikijevo ulje, sezamovo ulje, kukuruzno ulje i slično.
Pelete koje sadrže neku efektivnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska se pripremaju mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa razblaživačem, kao što su ugljovodonični vosak, karnuba vosak i slično i lubrikansom, kao što su magnezijum ili kalcijum stearat, koji se mogu dodati da bi se poboljšao postupak peletiranja.
Jasno je, naravno, da se mora dati više od jedne pelete životinjama da bi se postigao željeni nivo doze koja će obezbediti povećanje taloženja posnog mesa i unaprediti željeni odnos posnog mesa prema masti. Osim toga, otkriveno je da se implatanti mogu takođe stavljati periodično, u toku perioda lečenja životinja, da bi se održao odgovarajući nivo leka u telu životinje.
Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska se određuje jednom ili većim brojem analiza, kao što je niže opisano: Sledi opis analize za identifikaciju antagonista/ago ništa receptora glukokortikoida: HeLa ćelije koje sadrže endogene glukokortikoidne receptore ljudi se transferuju sa 3 x plazmidom GRE-luciferaze koja se stvara standardnim postupcima i plazmid postaje rezistentan na neomicin. Stvara se i karakteriše nova grupa ćelija koja brzo reaguje na glukokortikoid. Jedna od tako dizajniranih grupa ćelija je HeLa-GRE9 i koristi se za određivanje aktivnosti jedinjenja na receptom glukokortikoida. Ćelije se čuvaju u serumu iz koga je izvađen životinjski ugalj i transferuju u posude sa promerima od 96 mikrolitara jedan dan pre tretmana sa različitim koncentracijama (IO<12>do IO"<5>ispitivanih jedinjenja u odsustvu ili prisustvu poznatih agonista glukokortikoidnog receptora, na primer, deksametazona, hidrokortizona) do 24 sata. Tretmani se izvode u tri serije. Dobijaju se lizati ćelija i aktivnost luciferaze se određuje pomoću luminometra. Aktivnost agonista se određuje upoređivanjem aktivnosti luciferaze iz ćelija koje su tretirane sa ispitivanim jedinjenjem sa ćelijama koje se tretiraju sa agonistom deksametazona. Aktivnost antagonista se određuje upoređivanjem aktivnosti luciferaze neke EC50koncentracije deksametazona u odsustvu ili prisustvu ispitivanog jedinjenja. EC50(koncentracija koja daje 50% maksimalnog odgovora) za deksametazon, sc izračunava iz doze koja se koristi za lečenje.
Sledi opis neke analize za određivanje kompetitivne inhibicije vezivanja za ljudske receptore glukokortikoida Tip II koji se pokazuje u Sf9 ćelijama: Protokol vezivanja: jedinjenja se ispituju određivanjem premeštanja veza koristeći ljudski receptor glukokortikoida koji se pokazuje u Sf9 ćelijama sa<3>H-deksametazonom kao Ugandom. Ćelije Sf9 imaju ulogu ljudskog receptora glukokortikoida, kao što je opisano u Mol. Endocrinologv 4:209, 1990. Pelete, koje sadrže Sf9 ćelije imaju ulogu ljudskog GR receptora, se prenesu u posude od 11 i liziraju se dodatkom 40 ul 20 mM AEBSF proizvoda (Calbichem, LaJolla, CA) koji sadrži 50 mg/ml leupeptina i 40 ml homogenizirajućeg pufera. Određivanje se izvodi u posudama sa 96 otvora u kojima se nalazi polipropilen u konačnoj zapremini od 130 ul koji sadrži 200 ul proteina Sf9 lizata, 6.9 nM H-deksametazona (Amersham, Arlington Heights, IL) u prisustvu test jedinjenja, nosača test jedinjenja (za ukupno brojanje) ili višak deksametazona (7 uM ne-radioaktivnog, za određivanje nespecifičnih veza) u odgovarajućoj zapremini pufera za ispitivanje. Sva jedinjenja se ispituju u 6 koncentracija u duplikatu (raspon koncentracija je 0.1-30 uM ili 3 do 1000 uM). Test jedinjenja se razblažuju od 25 mM originalnog jedinjenja u 100% DMSO sa 70% EtOH i dopuni do zapremine od 2 ul Kada se dodaju svi sastojci, posude se mućkaju, zatvore sa lepljivom trakom i inkubiraju na 4°C u toku noći.
Posle inkubacije u toku noći, nevezane količine se uklone sa ugljem koji je premazan dekstranom na sledeći način: 75 ul životinjskog uglja obloženog dekstranom (5.0 g aktivnog životinjskog uglja, 0.5 g dekstrana dopunjenog do zapremine od 100 ml sa odgovarajućim puferom) se doda, posude se mućkaju i inkubiraju 5 minuta na 4°C. Posude se zatim centrifugiraju u stonim centrifugama sa hlađenjem na maksimalnoj brzini u toku 15 minuta. 100 ul supernatanta iz svakog otvora posude se prenese u PET posudu koja sadrži 96 otvora sa 200 ul scintilirajućeg koktela i broji na beta brojaču (1450 MicroBeta T rilux, Wallac, Turku, Finland).
Vrednosti analize: posle oduzimanja nespecifičnog spajanja, izbrojane veze se izražavaju kao procenat ukupnog brojanja. Rezultat koncentracije za test jedinjenja se prenese na sigmoidalnu krivu da bi se odredio IC50 (koncentracija jedinjenja koja zamenjuje 50% izbrojanih veza).
Reagensi: pufer za analizu: 2.0 ml IM tris, 0.2 ml 0.5mM EDTA, 77.1 mg DTT, 0.243 g natrijum molibdata u zapremini od 100 ml vode; homogenizirajući pufer: 2.0 ml 0.5 M K2HP04(pH 7,6), 20 ul 0.5 M EDTA (pH 8.0), 77.1 mg DTT, 0.486 g natrijum molibdata u zapremini od 100 ml vode.
U nastavku je dat opis analize za određivanje selektivnosti receptora: T47D ćelija iz ATCC koje sadrže endogeni ljudski progesteron i receptori mineralokortikoida se privremeno transferuju sa 3xGRE-luciferazom koristeći Lipofektamin Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD). Dvadeset četiri sata posle prenosa ćelije se čuvaju u serumu iz koga je izvađen životinjski ugalj i premeštaju u posude koje imaju 96 otvora mikrolitarskc zapremine. Sledećeg dana se ćelije tretiraju sa različitim koncentracijama (IO"<12>do IO"<5>) test jedinjenja, u prisustvu ili odsustvu poznatog agonista receptora progesterona (progesteron) i poznatog agonista mineralokortikoidnog receptora (aldosteron) narednih 24 sata. Tretmani se izvode sa po tri uzorka. Dobijeni lizati ćelije i aktivnost luciferaze se određuju pomoću luminometra. Aktivnost agonista se određuje poređenjem aktivnosti luciferaze na ćelije tretirane samo sa jedinjenjem sa ćelijama tretiranim ili sa agonistom progesterona ili agonistom aldosterona. Aktivnost antagonista se određuje poređenjem aktivnosti luciferaze na neku EC5okoncentraciju progesterona ili aldosterona, u odsustvu ili prisustvu jedinjenja. EC50(koncentracija koja daje 50% maksimalne vrednosti) za progesteron i aldosteron se izračunava iz krive vrednosti doze.
U nastavku je dat opis analize za određivanje anti-dijabetičke i aktivnosti na gojaznost: ugojeni, ob/ob miš sa dijabetesom se koristi za određivanje aktivnosti jedinjenja na dijabetes i gojaznost. 6 do 10 nedelja starom ob/ob mužjaku miša (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine) se daje test jedinjenje, u toku 2 do 10 dana. Vrednost glukoze u plazmi se određuje merenjem glukoze iz uzoraka koji su dobijeni orbitalnim krvarenjem. Glukoza se određuje koristeći neki Abbot Autoanalvzer (Abbott, Inc. Abbott Park, IL). Količina uzete hrane se meri svakog dana na osnovu razlike u težini.
U nastavku je dat opis analize za određivanje sposobnosti jedinjenja da inhibira agonist glukokortikoida koji indukuje aktivnost tirozin amino transferaze (TAT) jetre kod pacova pri svesti: Životinje: koriste se mužjaci pacova Sprague Dawley (Charles River, Wilimington MA) (sa netaknutim adrenalinom ili uklonjenim adrenalinom najmanje jednu nedelju pre snimanja) od 90 grama. Pacovi se smeštaju pod standardne uslove 7 do 10 dana pre upotrebe u snimanju.
Protokol eksperimenta: pacovima (obično po 3 za tretiranu grupu) se daje test jedinjenje, nosač ili šlepa proba (Ru486) ili i.p., p.o., s.c, ili i.v., (u venu repa). Nosač doze za test jedinjenja je obično jedan od sledećih: 100% PEG 400, 0.25% metil celuloza u vodi, 70% etanol ili 0.1N HC1 i jedinjenja koja se ispituju u dozama u rasponu od 10 do 125 mg/kg. Jedinjenja se doziraju u zapremini od 1.0 ml/lOOg telesne težine (za p.o.) ili 0.1 ml/100 g telesne težine za ostale načine davanja. Deset minuta posle davanja test jedinjenja, pacovima se daje injekcija deksametazona (0.03 mg/kg i.p. u zapremini od 0.1 ml/100 g) ili nosač. Za dobijanje doziranog rastvora deksametazona, uzima se deksametazon (Sigma, St. Louis, MO) rastvoren u 100% etanolu i razblažen sa vodom (konačno: 10% etanol: 90% voda, zapremina : zapremini). U svako snimanje su uključene i grupe koje su tretirane sa nosač-nosač, nosač-deksametazon i Ru486-deksametazon. Jedinjenja se ispituju samo na deksametazon. Tri sata posle injekcije deksametazona, pacovi se žrtvuju otsecanjem glave. Uzima se uzorak jetre (0.3 g) i prenosi u 2.7 ml ledeno hladnog pufera i homogenizuje sa politronom. Da bi se dobio citozol, homogenat jetre se centrifugira 60 minuta na 105,000 g i supernatant se čuva na -80°C do ispitivanja. TAT se određuje na 100 ul 1 : 20 razblaaženog 105,000 g supernatanta, koristeći postupak Granner and Tomkins (Methods in Enzymology 17A: 633-637,1970) i vreme reakcije je 8 do 10 minuta. TAT aktivnost se izražava kao umol proizvoda/min/g jetre.
Tumačenje: podaci tretmana se analiziraju koristeći analize odstupanja (ANOVA) uz zaštitu najmanje značajne razlike (PLSD) post-hok analiza. Jedinjenja se smatraju aktivnim u ovom testu ukoliko je TAT aktivnost, u grupi koja se tretira jedinjenjem pre davanja deksametazona, značajno smanjena (P<0.05) u odnosu na TAT aktivnost u grupi koja je tretirana sa nosač-deksametazonom.
U nastavku je dat opis analize za određivanje efekta jedinjenja na dva tipična gena koja su uzeta u toku inflamatornog stanja. Ovo ispitivanje, inhibicija glukokortikoida indukovanj em IL-1 (interleukin-1) MMP-1 (nosač metaloproteinaze-1) i IL-8 (interleukin-8) proizvedenih u ljudskim ćelijama honodrosarkoma, je sprovedeno na sledeći način: SW 1353 ćelije ljudskog honodrosarkoma (dobijene od ATCC) sa prolaza 12 kroz prolaz 19 se koriste u analizatoru koji ima 96 otvora. Ćelije se stavljaju u gomilama u posude sa 96 otvora u DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) sa 10% seruma goveđeg fetusa i inkubira na 37°C uz 5% CO2. Posle 24 sata, serum koji sadrži medijum se uklanja i zamenjuje sa 200 ul/udubljenje DMEM koji sadrži 1 mg/L insulina, 2 g/l laktalbumin hidrosilata i 0.5 mg/l askorbinske kiseline i vrati u na inkubiranje na 37°C uz 5% CO2. Sledećeg jutra, serum bez medijuma se uklanja i zamenjuje sa 150 ul/udubljenje svežeg seruma bez medijuma koji sadrži +/-20 ul/ml IL-1 beta, +/-5 uM deksametazona, +/-jedinjenja. Svi postupci se izvode u triplikatu, koristeći samo 60 unutrašnjih udubljenja na ploči sa 96 udubljenja. Otvori koji su sa spoljašnje strane ploče sadrže 200 ul DMEM bez seruma. Ploče se inkubiraju na 37°C uz 5% CO2. 24 sata posle dodavanja IL-1, 25 ul uzorka iz svakog udubljenja se ukloni pod aseptičnim uslovima za analizu IL-8 proizvoda. Uzorci se
čuvaju na -20°C do vremena analize. IL-8 proizvod se određuje koristeći Quantikine ljudski IL-8 ELISA set od R&D Svstems (D8050) na uzorcima razblaženim 60 puta u RD5P kalibrator diluentu, prema protokolu koji je dao proizvođač. Procenat prosečne IL-1 kontrole se određuje prema prošeku svakog od trostrukih uzoraka, posle čega se oduzima prosečan signal od netretiranih ćelija. ICso-i se određuju preko Bio-Trak MMP-1 ELISA seta od Amersham (RPN2610) na 100 ul čistog uzorka prema protokolu koji je dao proizvođač.
Procenat prosečne IL-1 kontrole se određuje za prošek od svakog od trostrukih uzoraka, posle čega se oduzima prosečan signal netretiranih ćelija. ICso-i se određuju preko šeme linearnog logaritma procenta kontrole u odnosu na koncentraciju inhibitora. Dokazano je daje deksametazon dobar inhibitor pozitivne kontrole i IL-8 i MMP1 što se izražava preko (ICso=5 uM).
Preferirana su sledeća jedinjenja iz ovog pronalaska: 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4bct,7a,8ap)];
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)];
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,l0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)];
karbaminska kiselina, [2-(dimetilamino)etil], 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)];
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-pirazinil, [4bS-(4ba,7a,8ap)];
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro- 4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(4-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)];
2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro- 4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,l Oap)];
2-fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)];
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)];
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hiđroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8aP)];
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)];
2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa,lOaP)];
2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa,10ap)];
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahiđro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-, (4bS,7S,8aR);
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7S,8aR);
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-metil-4b-(fenilmetil)-N-3-piridinil-, (4bS,7S,8aR)-;
2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-, (2R, 4aS,10aR)-; i
2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-, (4bS,7R,8aR)-.
PRIMERI
Postupak 1 l-Benzil-6-metoksi-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-on
Rastvor koji se sastoji od 51 g (0.289 mol) 6-metoksi-2-tetralona formule A-l, u kome je D C, Rioje metoksi; R14, R15i Ri6su svaki pojedinačno H, i 24.2 ml (0.289 mol) pirolidina u 1.5L toluena se zagreva do refluksa u toku noći preko Dean-Stark rešetke. Posle uklanjanja azeotropne vode, reaktivna mešavina se hladi na sobnu temperaturu, koncentruje do konzistencije ulja i rastvori u 725 ml dioksana. U ovaj rastvor se doda 52 ml (0.434 mol) benzil bromida i dobijeni rastvor se zagreva u toku noći do refluksa. U rastvor se doda voda (100 ml) i dobij ena mešavina se zagreva do refluksa dodatna 2 sata. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, sipa u rastvor IN HC1 i ekstrahuje 3 puta sa EtOAc. Organski slojevi se isperu sa H2O i zasićenim rastvorom NaHCOj, zatim suše preko Na2S04, filtriraju i upare do sušenja. Sirovi proizvod se prečišćava gasnom hromatografijom na Si02, koristeći kao gradientni eluant 10% EtOAc do 15% EtOAc u heksanima, pri čemu se dobija 65.2 g naslovljenog jedinjenja ovog postupka u obliku žutog ulja (85%). NR (čisto) 2937, 1712, 1500cm"'; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 2.41-2.59 (m, 3H), 2.76 (dt, IH, J=5.4, 15.5), 3.15-3.70 (m, 2H), 3.67 (t, IH, J=6.3), 3.77 (s, 3H), 6.67-6.70 (m, 2H), 6.81 (d, IH, J=8.1), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H);<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 27.44, 38.19, 39.19, 54.13,55.14, 112.11,112.96, 126.30, 128.07, 128.26, 129.35, 129.53, 138.05, 138.20, 159.30, 212.41; MS m/z 267 (M+H)<+>.
Postupak 2 1 (R)-Benzil-6-metoksi-1 -(S)-(3-okso-butil)-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-on
Rastvor koji se sastoji od 62 g (0.23 mol) naslovljenog jedinjenja iz Postupka 1 i 28 ml (0.23 mol) sveže destilovanog (S)-(-)-alfa-metil benzilamina u 100 ml toluena se zagreva do refluksa preko Dean Stark rešetke u toku noći. Posle uklanjanja azeotropne vode, rastvor imina se hladi na 0°C i u njega se u kapima dodaje 21 ml (0.26 mol) sveže destilovanog metilvinilketona. Rastvor se meša 30 minuta na 0°C, zatim zagreva na 40°C u toku noći. Reaktivni rastvor se ohladi na 0°C i doda se 17 ml acetatne kiseline i 14 ml H2O i dobijeni rastvor se ostavi da se ugreje do sobne temperature, u toku 2 sata. Rastvor se sipa u H20 i ekstrahuje 3 puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa IN HC1, H2O i zasićenim rastvorom NaHC03, zatim suše preko Na2S04, filtriraju i uparavaju do sušenja. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom preko Si02koristeći kao gradientni eluant 15% EtOAc do 35% EtOAc u heksanima, da se dobije 48 g naslovljenog jedinjenja ovog postupka u obliku čvrste, žute, supstance. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.38 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.64 (ddd, IH, J=2.1, 4.5, 13), 1.97 (širina s, IH), 2.20 (dt, IH, J=4.5, 13),
2.59 (d, IH, J=6.6), 3.08 (d, IH, J=18), 3.16 (d, IH, J=16), 3.33 (dd, IH, J=6.6, 18), 3.62 (d, IH, J=16), 3.72 (s, 3H), 6.57 (d, IH, J=2.5), 6.67 (dd, IH, J=2.5, 8.8), 7.00-7.23 (m, 6H);<l3>C NMR (100 MHz, CDC13) 5 27.90, 32.79, 34.40, 38.43, 41.49, 53.51, 55.12, 58.47, 79.06, 112.05, 113.09, 125.37, 127.63, 127.69, 130.27, 132.21, 135.45, 138.65, 157.88, 213.49; MS m/z 337 (M+H)<+>,319 (M-OH)<+>.
Postupak 3 1 (S)-Benzil-6-metoksi-1 (R)-(3-okso-butil)-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija korišćenjem postupaka koji su analogni sa Postupkom 2, koristeći (R)-(+)-alfametil benzilamin u obliku početnog imina. Počevši od 4.64 g l-benzi-6-metoksi-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona dobija se 3.58 g naslovljenog jedinjenja iz ovog postupka u obliku čvrste, žute, supstance.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1.38 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.64 (ddd, IH, J=2.1, 4.5, 13), 1.97 (širina s, IH), 2.20 (dt, IH, J=4.5, 13), 2.59 (d, IH, J=6.6), 3.08 (d, IH, J=18), 3.16 (d, IH, J=16), 3.33 (dd, IH, J=6.6, 18), 3.62 (d, IH, J=16), 3.72 (s, 3H), 6.57 (d, IH, J=2.5), 6.67 (dd, IH, J=2.5, 8.8), 7.00-7.23 (m, 6H);<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 27.90, 32.79, 34.40, 38.43, 41.49, 53.51, 55.12, 58.47, 79.06, 112.05, 113.09, 125.37, 127.63, 127.69, 130.27, 132.21, 135.45, 138.65, 157.88, 213.49; MS m/z 337 (M+H)<+>,319 (M-OH)<+>.
Postupak 4 2(3H)-Fenantrenon, 4a-[(4-izopropilaminofenil)metil]-4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-, (S)-
U izmešani rstvor koji se sastoji od 200 mg naslovljenog jedinjenja iz Postupka 18 u 0.216 ml AcOH, 3 ml acetona u 3 ml dihloretana u atmosferi N2se dodaje 373 mg NaBH(OAc)3na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim se neutrališe sa zasićenim NaHCOs. Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira sa rastvorom NaCl, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćava se gasnom hromatografijom preko Si02koristeći kao eluant 30% EtOAc u heksanima, pri čemu se dobija 108 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog postupka, u obliku belog praha (47%). MS m/z 362 (M+H)<+>.
Postupak 5 2(lH)-Fenantrenon, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-, (4aS-cis)-
Rastvor koji se sastoji od 255 mg naslovljenog jedinjenja iz Postupka 19 u 0.11 ml formaldehida (37% težinskih), 255 mg 5% Pd(OH)2/C i 10 ml EtOH se mućka 2 dana pod pritiskom H2od 50 psi (što je oko 3.3 atm). Mešavina se filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćava se gasnom hromatografijom na Si02, koristeći kao gradijentni eluant od 2% EtOAc u heksanima do 40% EtOAc u heksanima, da se dobije 133 mg (48%) naslovljenog produkta iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 450 (M+H)<+>.
Postupak 6 1-Naftalenpropanjonskakiselina, l,2,3,4-tetrahidro-6-metoksi-2-okso-l-(fenilmetil)-, metil estar
U rastvor koji se sastoji od 3.18 g naslovljenog jedinjenja iz Postupka 1, u 30 ml anhidrida MeOH, se doda 31 ml 0.5M NaOMe/MeOH na-15°C u atmosferi azota. Ovaj rastvor se intenzivno meša i za to vreme se doda 1.5 ml sveže destilovanog metil akrilata u kapima, na -15°C. Mešavina se meša 1 sat na 0°C, a zatim se ostavi 5 minuta da se slegne. Precipitat se skuplja filtracijom i sloj na filteru se ispira sa MeOH da se dobije 2 g (52%) naslovljenog jedinjenja iz ovog postupka, u obliku čvrste bele supstance. MS m/z 353 (M+H)<+>.
Postupak 7 1-Naftalenpropanjonska kiselina, l,2,3,4-tetrahidro-6-metoksi-2-okso-1 -(fenilmetil)-
Rastvor koji se sastoji od 200 mg naslovljenog jedinjenja iz Postupka 6 i 92 mg Na2C03u 8 ml MeOH i 10 ml vode se zagreva 30 minuta do refluksa. Mešavina se ohladi i pH dotera na približno 5 pomoću IN rastvora HC1. U ovo se doda NaCl da se dobije zasićen rstvor. Rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija u prinosu od 98% u obliku bele čvrste supstance. MS m/z 339 (M+H)<+>.
Postupak 8 3H-Nafto[2,l-b]piran-3-on, l,2,4a,5,6,10b-heksahidro-8-metoksi-1 Ob-(fenilmctil)-
U rastvor koji se sastoji od 199 mg naslovljenog jedinjenja iz Postupka 7 u etanolu, se doda 67 mg natrijum borhidrida, na 0°C, u atmosferi N2. Mešavina se zatim ostavi da se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvor se zatim zakiseli do pH 1 pomoću IN rastvoraHCl i ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćava se pomoću prethodno pripremljenog TLC Si02, koristeći kao eluant 35% EtOAc u heksanima, da se dobije 73 mg (37% ) naslovljenog jedinjenja iz ovog postupka, u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 323 (M+H)<+>.
Postupak 9 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[3-c4-(t-butildimetilsiloksimetil)fenil]-2-propenil]-, [2R
-[2a,4aa(E),10a(3]]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija procesima koji su analogni onima opisanim niže u Primeru 35.
Postupak 9a Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-acetaldehidro]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
U rastvor koji se sastoji od 4a(2H)-fenantrenacetaldehida, 2-(l-propinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-, [2R-(2a, 4aa, 10ap)]- (1.5 g) u THF se dodaje sledećim redom 4-dimetilaminopiridin (0.12 g), trietilamin (1.8 g) i dimetilkarbamil hlorid (1.6 g). Posle 18 h, heterogena mešavina se neutrališe zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahuje etil acetatom, organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Dobijeno ulje se prečišćava gasnom hromatografijom na silika gelu (30 do 50% etil acetat/heksani) da se dobije 2.3 g naslovljenog jedinjenja iz ovog postupka, u obliku bezbojne čvrste supstance.
Postupak 10 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-hidroksietil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4bcc,7a,8aP)]-
U rashlađen (-78°C), izmešani rastvor naslovljenog jedinjenja iz Postupka 9a (2.3 g) u tetrahidrofuranu (60 ml), se doda IM rastvor diizobutilaluminijum hidrida u cikloheksanu (8 ml). Posle 2.5 h reakcija se neutrališe sa 0.5 M rastvorom kalijum natrijum tartarata i dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Dvofazna mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3 puta), kombinovani ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom, pri čemu se dobija bezbojna pena. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na silika gelu (50-75% etil acetat/heksani) dobija se 1.9 g naslovljenog jedinjenja iz ovog postupka, u obliku bezbojne pene.
Postupak 11 8-R,Sa-Benzil-6-etoksi-3,7,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-l-on
Rastvor koji se sastoji od 8-R,Sa-benzil-3,4,8,8a-tetrahidro-2H,7H-naftalen-1,6-diona (5.0 g), trietilortoformata (13 ml), p-toluensulfonske kiseline (200 mg), etanola (1.5 ml) u toluenu (lOOml) se zagreva 1.5 h na 80°C. Reaktivni rastvor se ohladi, razblaži sa etil etrom, ispira sa IN NaOH, vodom, slanim rastvorm, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom, da se dobije crveno ulje. Filtracijom
(20% etil etar/heksani) kroz Florisil® uložak dobija se 5.7 g željenog proizvoda iz ovog postupka u obliku crvene čvrste supstance.
Postupak 12 (cis/trans)-8-R,Sa-Benzil-6-etoksi-3,4,4a,5,8,8a-heksahidro-2H-naftalen-l-on
Rastvor koji se sastoji od naslovljenog proizvoda iz Postupka 11 (2 g) u etanolu (56 ml), se hidrogenizuje 4.5 časova, pod pritiskom vodonika od 1 atm, preko 2% stroncijum karbonata (0.2 g). Posle uklanjanja katalizatora filtracijom i koncentracije filtrata pod vakuumom, cis i trans izomeri naslovljenog proizvoda iz ovog postupka se razdvajaju hromatografijom na silika gelu (0-2% etil acetat/heksani). Cis izomer (0.1 g) se prvi ispere, u odnosu na trans izomer kojeg ima više (1.2 g).
Postupak 13 (trans )-8-R,Sa-Benzil-2-brom-6-etoksi-3,4,4a,5,8,8a-heksahidro-2H-naftalen-1 -on
U ohlađeni (0°C), izmešani rastvor litijum diizopropiamida (dobij en od diizopropilamina) (0.17 ml) i n-butillitijuma (0.42 ml, 2.5M u heksanu)) u tetrahidrofuranu (9 ml) se doda rstvor (trans)-8-R,Sa-benzil-6-etoksi-3,4,4a,5,8,8a-heksahidro-2H-naftalen-l-ona (0.25 g) u tetrahidrofuranu (4 ml). Posle 30 minuta, rastvor se ohladi na -78°C i doda se rastvor n-bromsukcinimida (0.2 g) u tetrahidrofuranu (9 ml). Posle 1 h, reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorm natrijum bikarbonata, ekstrahuje sa etil etrom, organski slojevi se spoje, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Dobijeno ulje se prečišćava gasnom hromatografijom na silika gelu (0-1% etil acetat/heksan) da se dobije 200 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog postupka u obliku ulja. Cis izomer naslovljenog proizvoda iz Postupka 12 reaguje analogno.
Postupak 14 (trans)-8a-Benzil-2-brom-heksahidro-naftalen, 1,6-dion
Rastvor naslovljenog jedinjenja iz Postupka 13 (0.15 g) u rastvoru etanola (8
' ml), koji sadrži 2.5% koncentrovane sulfatne kiseline i 1% vode, se meša 2 sata.
Reakcija se razblaži sa etil etrom, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije neko ulje. Gasnom hromatografijom na silika gelu (15% etil acetat/heksan) dobija se 53 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog postupka u obliku bezbojne čvrste supstance. Cis-izomer može da reaguje slično.
Postupak 15 (trans)-8-R,Sa-Benzil-6-etoksi-l-okso-l,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahidro-naftalen-2-karbaldehid
U hladan (0°C), izmešani rastvor trans izomera naslovljenog jedinjenja iz Postupka 12 (2.1 g) i etil formata (2.2 g) u tetrahidrofuranu (8 ml), se doda kalijum t-butoksid (15.6 ml, IM u THF). Dobijeni rastvor se čuva 30 minuta na 0°C, a zatim 6 sati na sobnoj temperaturi, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka u obliku crvenog ulja, 2.3 g.
Postupak 16 Fenol, 4-[4-(hloretinil)-4-hidroksi-l-(fenilmetil)cikloheksil]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija postupkom koji je analogan onom niže opisanom u Primeru 8. MS:342 (M+l)<+>.
Postupak 17 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-[(4-hidroksifenil)metil]-, (4aS-cis)
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija postupkom koji je analogan onom niže opisanom u Primeru 7. MS:323 (M+l)<+>.
Postupak 18 2(3H)-Fenantrenon, 4a-[(4-aminofenil)metil]-4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-, (S)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija postupkom koji je analogan onom niže opisanom u Primeru 3. MS:321 (M+l)<+>.
Postupak 19 2(lH)-Fenantrenon, 4a-[(3-aminofenil)metil]-3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-, (4aS-cis)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija postupkom koji je analogan onom niže opisanom u Primeru 5. MS:322 (M+l)<+>.
Postupak 20 Piridin, 3-[[[(2R,4'aS,10,aR)-3,,4',4'a,9',10',10,a-heksahidro-4,a
-(fenilmetil)spiro[oksiran-2,2'(rH)-fenantren]-7'-il]oksi]metil]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija postupkom koji je analogan onom niže opisanom u Primeru 76. MS:413(M+1)<+>.
Postupak 21 Piridin, 3-[[[(2R,4'aS,10,aR)-3',4',4,a,9',10<*>a-heksahidro-4,a
-(fenilmetil)spiro[oksiran-2,2'( 1 'H)-fenantren]-7'-il]oksi]metil]-2-metil-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija postupkom koji je analogan onom niže opisanom u Primeru 76. MS:427(M+1)<+>.
Postupak 22 Piridin, 2-[[[(2R,4'aS,10'aR)-3,,4',4'a,9,,10',10,a-heksahidro-4'a
-(fenilmetil)spiro[oksiran-2,2'(rH)-fenantren]-7'-il]oksi]metil]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija postupkom koji je analogan onom niže opisanom u Primeru 76. MS:413(M+1)<+.>
Primer 1 2(3H)-Fenantrenon,4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoksi-4a
-(fenilmetil)-, (S)-
Rastvor koji se sastoji od 48 g (143 mmol) naslovljenog jedinjenja iz Postupka 2 i 71 ml IM rastvora natrijum metoksida u 100 ml metanola, se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim zagreva 3 sata na 75°C. Rastvor se ohladi na 0°C i doda se u kapima 8.2 ml acetatne kiseline, i rastvor se koncentruje do konzistencije ulja. Ulje se rastvori u EtOAc, ispere sa zasićenim rastvorom NaHCOsi slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i uparava do sušenja. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na Si02, koristeći kao gradijentni eluant 15% EtOAc do 35% EtOAc u heksanu, pri čemu se dobija 44 g 2(3H)-fenantrenon,4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoksi-4a-(fenilmetil)-, (S)- u obliku beličastog praha (60% od l-benzil-6-metoksi-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona). Rekristalizacijom iz EtOAc/heksan dobija se 35 g naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku belog čvrstog kristala, mp 101-102°C; IR(čisto) 1667, 1500 cm"<1>;<*>H NMR (CDCL3) 1.83-1.90 (m, IH), 2.02 (dt, IH, J=5.5, 14), 2.27 (dt, IH, J=4.3, 14), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 3H), 3.14 (d, IH, J=13), 3.21 (d, IH, J=13), 3.78 (s, 3H), 5.96 (s, IH), 6.54 (d, IH, J=2.6), 6.71 (d, 2H, J=7.1), 6.77 (dd, IH, J=2.6, 8.7), 7.06-7.23 (m, 4H);<l3>C NMR (100 MHz, CDC13)5 30.71, 32.10, 34.62, 36.09, 43.62, 46.36, 55.20, 112.78, 112.84, 125.53, 126.68, 127.96, 128.12, 130.08, 133.01, 137.24, 137.28, 157.75, 169.16, 198.81; MS m/z 319 (M+H)<+>. Izračunate vrednosti za C22H2202: C, 82.99; H, 6.96; N, O. Dobijene vrednosti: C, 83.21; H, 7.08; N, <0.10.
Primer 2 2(3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoksi-4a
-(fenilmetil)-, (R)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog postupka se dobija korišćenjem postupka koji je analogan onome iz Primera 1. Počevši sa 3.53 g naslovljenog jedinjenja iz Postupka 3, dobija se 2.78 g naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku beličastog praha (51% od l-benzil-6-metoksi-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona). Rekristalizacijom iz EtOAc/heksan dobija se 2.15 g naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku belog čvrstog kristala. Sve fizičke konstante su iste kao što je navedeno za naslovljeno jedinjenje u Primeru 1. Izračunate vrednosti za C22H2202: C, 82.99; H, 6.96; N, O. Dobijene vrednosti: C, 83.17; H, 7.13; N, <0.10.
Primer 3 2(3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-4a
-(fenilmetil)-, (S)-
U promešani rastvor koji se sastoji od 40 g (0.126 mol) naslovljenog produkta iz Primera 1 (koje se dobija postupkom opisanim u Primeru 1) i 46.5 g (0.126 mol) tetrabutilamonijum jodida u 630 ml dihlormetana, na temperaturi od -78°C u atmosferi azota, dodaje se 300 ml IM bor trihlorida u metilen hloridu. Dobijeni rastvor se ostavi 1.5 h da se zagreje do sobne temperature, zatim se sipa u višak leda i intenzivno meša u toku noći. Mešavina se ekstrahuje sa dihlormetanom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanajem gasnom hromatografijom preko Si02koristeći kao gradijentni eluant 20% EtOAc do 60% EtOAc u heksanu, dobija se 33.3 g naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku beličastog praha (87%). *H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.81-2.00 (m, 2H), 2.26 (dt, IH, J=4.2, 13), 2.40 (dd, IH, J=4.5, 18), 2.53 (ddd, IH, J=1.7, 5.6, 14), 2.58-2.80 (m„ 3H), 3.20 (d, IH, J=13), 3.26 (d, IH, J=13), 5.92 (s, IH), 6.45 (d, IH, J=2.5), 6.67 (dd, IH, J=2.5, 8.5), 6.76 (d, 2H, J=6.6), 7.05-7.14 (m, 4H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) 6 30.22, 32.03,34.08,36.04, 43.73,45.97, 113.76, 113.91, 124.50, 126.25, 127.49, 127.94, 129.84, 131.86, 137.0, 137.71, 155.34, 171.73, 200.33; MS m/z 305 (M+H)<+>.
Primer 4 2(3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,l 0-tetrahidro-7-hidroksi-4a
-(fenilmetil)-, (R)-
Naslovljeni proizvod iz ovog primera se dobija koristeći postupak koji je analogan za Primer 3. Počevši sa 1.8 g naslovljenog jedinjenja iz Primera 2, dobija se 1.3 g naslovljenog jedinjenja iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance (75%). Sve fizičke konstante su iste kao što je navedeno za naslovljeno jedinjenje iz Primera 3.
Primer 5 2.7-Fenantrendiol, 2,3,4,4a,9,10-heksahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(1-propinil)-, (2R-cis) i 2.7-Fenantrendiol, 2,3,4,4a,9,10-heksahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, (2S-trans)-
U promešani rastvor 5 ml THF koji je zasićen propin gasom, na 0°C se doda 4 ml 0.5 M litijum diizopropilamida u THF i dobijena mešavina se meša 20 minuta u atmosferi azota. U ovaj rastvor se doda u kapima rastvor 50 mg (0.16 mmol) naslovljenog proizvoda iz Primera 3 u 2 ml THF, i reaktivna mešavina se zagreva 16 sati na sobnoj temperaturi, uz mešanje. Doda se zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, uz korišćenje 2% acetona u dihlormetanu do 4% acetona u dihlormetanu sa 0.5% trietilamina kao gradijentni eluant, dobija se 25 mg (45%) prvog navedenog naslovljenog produkta iz ovog primera (viši RF) i 5 mg (9%) drugog navedenog naslovljenog produkta iz ovog primera.
Fizičke osobine prvog navedenog produkta iz ovog primera su sledeće:<*>H NMR (400 MHz, d6aceton) 8 1.67 (s, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 2H + d6aceton), 2.26 (ddd, IH, J=2.9,4.2, 7.0), 2.60-2.78 (m, 3H), 3.01 (d, IH, J=13), 3.05 (d, IH, J=13), 4.30 (s, IH), 5.52 (s, IH), 6.49 (d, IH, J=2.6), 6.55 (dd, IH, J=2.6, 8.5), 6.67 (d, IH, J=8.5), 6.76-6.80 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 3H9, 8.06 (s, IH);<13>C NMR (100 MHz, d6aceton) 8 2.5, 31.4, 33.3, 35.6, 41.8, 46.8, 54.8, 65.8, 77.8, 83.9, 113.1, 114.4, 126.0, 127.4, 127.7, 128.4, 130.6, 134.0, 137.2, 138.7, 141.1, 155.1; MS m/z 327 (M-OH)<+>.
Fizičke osobine drugog navedenog produkta iz ovog primera su sledeće: 'H NMR (400 MHz, d6aceton) 8 1.77 (s, 3H), 1.77-2.30 (m, 5H +d6aceton), 2.58-2.78 (m, 3H), 2.96 (d, IH, J=13), 3.02 (d, IH, J=13), 4.06 (s, IH), 5.60 (s, IH), 6.47 (d, IH, J=2.3), 6.56 (dd, IH, J=2.3, 8.3), 6.78-6.82 (m, 3H), 7.10-7.14 (m, 3H), 8.03 (s, IH);<13>C NMR (100 MHz, d6aceton) 8 2.5, 30.9, 31.6, 35.3, 41.9, 46.3, 54.6, 63.1, 76.8, 84.7,113.1, 114.3, 126.0, 126.7, 127.4, 128.4, 130.5, 134.0, 137.3, 138.7, 142.3, 155.1; MS m/z 327 (M-OH)<+>.
Primer 6 2(1 H)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-(fenilmetil)-, (4aS-trans)-
Amonijak (1.5 1) se kondenzuje na-78°C u posudi sa okruglim dnom, koja je opremljena sa povratnim kondenzatorom sa suvim ledom, i mehaničkom mešalicom na -78°C. U ovu bocu se doda 0.7 g (99 mmol) elementarnog litijuma i rastvor prelazi u tamno plavu boju. U to se polako doda rastvor od 10 g (32.8 mmol) naslovljenog proizvoda iz Primera 3 u 400 ml 1 : 1 dioksan : etar da bi se održala tamno plava boja reakcije. Ukoliko se plava boja razloži, doda se mala količina elementarnog litijuma u mešavinu, da bi se povratila plava boja. Ukupna količina litijuma koja se doda u reaktivnu mešavinu, ne prelazi 3.5 g (495 mmol). Posle završenog dodavanja 10 g naslovljenog produkta iz Primera 3, reakcija se meša dodatnih 30 minuta, a zatim se doda 14 g čvrstog amonijum hlorida i odmah se primećuje razlaganje plave boje. U mešavinu se dodaje H20, a zatim se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Sirovi produkt se prečišćava gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 15% EtOAc do 20% EtOAc u heksanima, pri čemu se dobija 8.16 g naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance (81%). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.52 (dt, IH, J=4.5, 13), 1.64-1.71 (m, IH), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.27 (ddd, IH, J=2.5, 3.7, 15), 2.39 (dm, IH, J=15), 2.48 (ddd, IH, J=2.0, 6.5, 13), 2.72 (t, IH, J=14), 2.84 (d, IH, J=13), 2.89-3.01 (m, 3H), 3.22 (d, IH, J=13), 6.17 (d, IH, J=8.5), 6.24 (dd, IH, J=2.5, 8.5), 6.53 (d, IH, J=2.5), 6.65-6.68 (m, IH), 7.04-7.13 (m, 3H);<l3>C NMR (100 MHz, CD3OD) 8 27.9, 33.7, 34.8, 36.0, 37.6, 39.4, 43.6, 44.0, 111.3, 114.6, 125.7, 127.0, 127.9, 130.5, 133.4, 136.8, 138.0, 155.1,212.7; MS m/z 307
(M+H)<+>.
Primer 7 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-(fenilmetil)-, (4S-cis)-
U rastvor koji se sastoji od 1 g (3.6 mmol) naslovljenog jedinjenja iz Primera 3, u 75 ml etanola i 0.27 ml 2M KOH se doda 0.15 g 10% Pd/C. Reaktivna mešavina se mućka 4 sata pod pritiskom H2gasa od 45 psi (što je približno 3 atm). Doda se acetatna kiselina (0.035 ml), a zatim se mešavina filtrira kroz Celite®, Celite® se ispira sa etanolom a zatim se etanol uklanja pod smanajenim pritiskom. Dobijeni ostatak se deli između EtOAc i zasićenog NaHC03, ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Sirovi produkt se prečišćava gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 25% EtOAc da se dobije 947 mg naslovljenog produkta iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance (86%).<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.52-1.60 (m, IH), 1.87 (ddd, IH, J=4.8, 11, 14), 2.00-2.35 (m, 6H), 2.39 (dt, IH, J=5.2,14), 2.69-2.92 (m, 2H), 2.96 (d, 1H,J=13), 3.00 (d, IH, J=13), 6.56-6.58 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 3H), 7.13-7.15 (m, 3H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD)8 23.7, 25.3,34.7,37.2, 39.6, 40.3,42.8,47.7, 113.1, 115.1, 127.3, 128.0, 130.5, 137,2, 137.8, 155.2, 213.9; MS m/z 307 (M+H)<+>.
Primer 8 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- i 2,7-Fenantrendiol, 2 -(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S -(2a,4a(3,10aa)]-
U izmešani rastvor 95 mg cis-dihloretilena (0.98 mM), u 5 ml THF na 0°C se doda 2.5 ml 0.5 M litijum diizopropilamida u THF i dobijena mešavina se ostavi 30 minuta da postigne sobnu temperaturu, u atmosferi azota. Rastvor od 30 mg (0.098 mmol) naslovljenog proizvoda iz Primera 6, u 0.65 ml THF se doda u kapima, i reaktivna mešavina se meša dodatna 2h. Zasićen, vodeni rastvor amonijum hlorida se doda, i mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši reko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prvo prečišćavanje gasnom hromatografijom na Si02uz korišćenje 20% EtOAc u heksanima kao eluanta, daje 30 mg svetio braon čvrste supstance. Dalje prečišćavanje gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 2% aceton u dihlormetanu do 4% aceton u dihlormetanu, daje 20 mg (56%), prvog navedenog naslovljenog proizvoda iz ovog primera (viši Rf) i 7 mg (19%) drugog navedenog naslovljenog proizvoda iz ovog primera (niži Rf) u obliku bele čvrste supstance. Fizičke karakteristike prvog navedenog naslovljenog proizvoda iz ovog primera su sledeće: mp 230-232°C (razloženo);<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.40 (mt, IH, J=14), 1.64-1.70 (m, IH), 1.80-2.13 (m, 7H), 2.59 (d, IH, J=13), 2.93-2.97 (m, 3H), 6.13 (d, IH, J=8.5), 6.25 (dd, IH, J=2.6, 8.5), 6.54-6.57 (m, 3H), 7.00-7.07 (m, 3H);<13>C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 25.5, 28.7, 31.8, 37.2, 40.52, 41.71, 43.43, 63.1,70.7, 74.1, 112.4, 116.1, 126.8, 128.3, 138.9, 132.1, 136.2, 138.3, 139.5, 156.3; MS m/z 366 (M+H)<+>,349 (M-OH)<+.>
Fizičke karakteristike drugog navedenog naslovljenog proizvoda iz ovog primera su sledeće: mp 216-219°C (razloženo);<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.47 (mt, IH, J=214), 1.56-1.62 (m, IH), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.08 (mt, IH, J=13), 2.23 (dt, IH, J=3.8, 14), 2.59 (d, IH, J=13), 2.82-2.93 (m) i 2.95 (d, IH, J=13), 6.08 (d, IH, J=8.6), 6.20 (dd, IH, J=2.2, 8.6), 6.50 (d, IH, J=2.2), 6.54-6.56 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 3H);<13>C NMR (75 MHz, CD3OD) 8 25.4, 28.8, 28.9, 36.0, 36.7, 40.4, 42.5, 65.1, 67.3,75.9, 112.3, 116.1, 126.8, 128.2, 128.8, 132.2, 136.3, 138.3, 139.7, 156.2; MS m/z 366 (M+H)<+>,349 (M-OH)<+>.
Primer 9 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-,[2R-(2a,4aa,10aP)]- i 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-[2S-(2a,4ap,10aa)]-
U promešani rastvor 183 ml THF koji je zasićen sa propin gasom, na 0°C se doda 143 ml IM litijum diizopropilamida u THF i dobijena mešavina se meša 20 minuta u atmosferi azota. Rastvor 7.3 g (23.8 mmol) naslovljenog produkta iz Primera 6 u 250 ml THF se doda u kapima i reaktivna mešavina se zagreje do sobne temperature i meša u toku noći. Doda se zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečištavanjem gasnom hromatografijom preko Si02uz korišćenje 2% acetona u dihlormetanu do 4% acetona kao eluanta, dobija se 4.0 g (49%) prvog navedenog naslovljenog produkta iz ovog primera (viši Rf) i 2.4 g (29%) drugog navedenog naslovljenog produkta iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance.
Fizičke karakteristike prvog navedenog naslovljenog proizvoda iz ovog primera su sledeće: mp 227-229°C (razloženo); 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.42 (mt, IH, J=14), 1.61 (ddd, IH, J=3.4, 4.1, 8.8), 1.72 (s, 3H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.84-2.10 (m, 5H), 2.55 (d, IH, J=13), 2.83-2.93 (m) i 2.94 (d, 3H, J=13), 6.10 (d, IH, J=8.3), 6.23 (dd, IH, J=2.5, 8.4), 6.52-6.55 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 3H);<13>C NMR (62 MHz, CD3OD) 8 2.5, 24.1, 27.3, 30.5, 35.8, 36.1, 39.1, 40.2, 42.4, 68.9, 79.5, 82.3, 110.9, 114.7, 125.4, 126.8, 127.5, 130.7, 135.1, 136.9, 138.3, 154.8; MS m/z 346 (M+H)<+>,329 (M-OH)<+>.
Fizičke karakteristike drugog navedenog naslovljenog proizvoda iz ovog primera su sledeće: mp 222-223°C (razloženo); 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.46 (mt, IH, J=14); 1.54-1.60 (m, IH), 1.83 (s) preklapanje sa 1.75-1.94 (m, 8H), 2.08 (mt, IH, J=13), 2.20 (dt, IH, J=4, 14), 2.57 (d, IH, J=13), 2.88 (t, 2H, J=8.7), 2.94 (d, IH, J=13), 6.08 (d, IH, J=8.3), 6.20 (dd, IH, J=2.4, 8.3), 6.50 (d, IH, J=2.4), 6.53-6.56 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 3H);<13>C NMR (62 MHz, CD3OD) 5 1.7, 24.1, 27.4, 27.6, 35.0,35.2,36.4, 39,41.6, 65.5,76.9, 84.5, 110.8, 114.6, 125.3, 126.8, 127.4, 130.7, 135.0, 136.9, 138.4, 154.7; MS m/z 346 (M+H)<+>,329 (M-OH)<+>.
Primer 10 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a
-(fenilmetil)-2-propil-[2R-(2a,4aa,10aP)]-
Mešavina koja se sastoji od 975 mg prvog navedenog naslovljenog jedinjenja iz Primera 9, 195 mg 10% Pd/C i 100 mg K2C03u MeOH se mućka pod pritiskom H2gasa od 40 psi (što je približno 2.6 atm), 16 sati. Mešavina se filtrira kroz Celite® i koncentruje da se dobije 945 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 368 (M+18)<+>.
Primer 11 Pentanal, 5-[[4b,5,6,7,8,8a,9,l0-oktahidro-7-hidroksi-4b
-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]oksi]-,[4bS-(4ba,7a,8aP)]-
U promešani rastvor koji se sastoji od 157 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 314, niže navedenog, u 4.8 ml dioksana i 1.2 ml H20, se doda 72 mg 4-metilmorfolin-N-oksida, 0.003 ml piridina i 0.18 ml 2.5 težinskih % OSO4u t-butanolu i reaktivna mešavina se 4 sata meša. U ovu mešavinu se doda 776 mg NaI04i dobijena mešavina se meša u toku noći. Reaktivna mešavina se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 25% EtOAc u heksanu do 10% EtOAc u heksanu, dobija se 141 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bezbojnog ulja. MS: 417 (M-17)<+.>
Primer 12 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[[5-(4-morfolinil)pentil]oksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-,[2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
U promešani rastvor koji se sastoji od 34.6 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 11 u 1 ml AcOH se doda 0.014 ml morfolina i 109 mg Na2S04i dobijena mešavina se meša 15 minuta. U ovu mešavinu se doda 24 mg NaHB(OAc)3i dobijena mešavina se meša dodatnih 1.5 h. Mešavina se ohladi na 0°C i dodaje se zasićen rastvor Na2C03, sve dok pH mešavine ne bude aproksimativno 8 do 9. Reaktivna mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 5% MeOH u dihlormetanu do MeOH, dobija se 26.6 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obloiku bele čvrste supstance. MS: 506 (M+l)<+.>
Primer 13 Metansulfonska kiselina, trifluoro, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil estar,[4bS-(4ba,7a,8ap)]-
U promešani rastvor koji se sastoji od 4.14 g prvog naslovljenog jedinjenja iz Primera 9 (koje se dobija postupcima opisanim u Primeru 9), 1.95 ml 2,6-lutidina i 292 mg 4-dimetilaminopiridina, u 150 ml dihlormetana, na -40°C u atmosferi azota, se doda 2.6 ml anhidrida trifluorometilsulfonata. Dobijena mešavina se meša 0.5h, na
-40°C, 0.5h na 0°C, a zatim 1.5h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se sipa u IN HC1 i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski sloj se ispere sa vodom, zasićenim
rastvorom NaHCChi slanim rastvorom, suši preko Na2SC»4, filtrira i koncentruje đo sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko SiC>2, koristeći kao gradijentni eluant 15% EtOAc u heksanu do 20% EtOAc u heksanu, dobija se 4.4 g (77%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, C6D6) 6 6.07 (d, IH, J=8.4), 6.63 (d, IH, J=2.5).
Primer 14 2-Fenantrenkarboksilna kiselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, metilestar [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
Mešavina koja se sastoji od 1.18 g naslovljenog proizvoda iz Primera 13, 0.27 g l,3-bis(difenilfosfino)-propanola, 2.54 ml triefilamina i 0.1 g paladijum acetata u 40 ml 1 : 1 DMF/MeOH se mućka 4 h pod pritiskom ugljen monoksiđa od 60 psi (stoje približno 4 atm) na 70°C. Reaktivna mešavina se koncentruje da se ukloni MeOH. Mešavina se sipa u 1 : 1 heksan/EtOAc, ispira s 50% slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom liromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 23% EtOAc u heksanu do 28% EtOAc u heksanu, dobija se 0.79 g (82%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste supstance. MS: 371 (M-17)<+>.
Primer 15 2-Fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
Promešana mešavina koja se sastoji od 1.0 g naslovljenog proizvoda iz Primera 13, 0.4 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 0.17 g cink(II)cijanida u 9.5 ml l-metil-2-pirolidinona (NMP), u atmosferi azota, se zagreva 4 h na 90°C. Reaktivna mešavina se sipa u zasićen rastvor NaHC03, filtrira kroz Celite® i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2S04, fultrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 20% EtOAc u heksanu do 30% EtOAc u heksanu, dobija se 0.64 g (86%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 338 (M-17)+.
Primer 16 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-(2-piridinil-,[2R-(2a,4aa,10aP)]-
Gas azota se 5 minuta ubacuje kroz rastvor koji se sastoji od 300 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 13, 70 mg 1, r-bis(difenilfosfino)ferocena i 28 mg paladijum acetata u THF. U atmosferi azota rastvor se ohladi na -78°C i doda se 3.78 ml 0.5 M brom -2-piridil cinka u THF. Rastvor se zagreje do sobne temperature a zatim zagreva na 70°C u toku noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, doda se zasićen rastvor NH4C1 i dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 20% EtOAc u heksanu, dobija se 173 mg (67%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 408 (M+l)<+>.
Primer 17 2-Fenantrenkarboksilna kiselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-,
[4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-
U promešani rastvor 170 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 14, u 4 ml THF se doda 0.26 ml 2N KOH i dobijeni rastvor se zagreva 3 dana do refluksa. Dodatnih 0.75 ml 2N KOH se doda i mešavina zagreva do refluksa u toku noći. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa malom količinom vode i ispira sa dietil etrom. Organski sloj se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja, pri čemu se dobija 155 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 357 (M-17)<+>.
Primer 18 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)propil]- 4b-(fenilmetil)-7-(l - propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-
U promešani rastvor l-(3-aminopropil)imidazolau 1 ml dihlormetana, na 0°C u atmosferi azota, se doda 0.1 ml 2.0 M trimetilaluminijuma u heksanu. Mešavina se meša 20 minuta na 0°C, a zatim 1 h na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu se doda 20 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 14 u 1 ml trihlormetanu. Mešavina se zagreva 6 sati do refluksa, zatim se prekine zagrevanje i meša 3 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu mešavinu se dodaje IN HCl u kapima, sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu do 10% MeOH u dihlormetanu, dobija se 22 mg (88%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 483 (M+l)<+.>
Primer 19 2-Fenantrenmetanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-a, a-dimetil-4b-(fenilmetil)-7-(l- propinil)-, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-
U promešani rastvor 100 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 14 u 2 ml THF u atmosferi azota na 0°C se doda 0.77 ml IM metil magnezijum bromida u butil etru. Mešavina se meša 2 sata na 0°C, zagreje do sobne temperature i meša dodatno lh. U reaktivnu mešavinu se doda 1.2 ml IM metil magnezijum bromida u butil etru i dobijena mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Doda se zasićen rastvor NH4CI i dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 20% EtOAc u heksanu do 30% EtOAc u heksanu, dobija se 80.5 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 371 (M+17)<+>.
Primer 20 2-Fenantrenmetanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l- propinil)-, [4bS
-(4ba,7a,8ap)]-
U izmešani rastvor 50 mg naslovljenog jedinjenje Primer 14, u 2 ml dihlor metana na -78°C u atmosferi azota, doda se 0.39 ml IM diizobutilaluminijum hidrida u heksanu i dobijena mešavina se meša 35 minuta. U reaktivnu mešavinu se doda 10 kapi metanola u kapima a zatim 2 ml zasićene Rochelleove soli. Mešavina se ekstrahuje sa đihlormetanom. Organski sloj se ispira sa vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SC»4, filtrira i koncentruje do sušenja. Dobijena čvrsta supstanca se ispira sa malom količinom EtOAc da se dobije 18 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 343 (M-17)<+>.
Primer 21 2-Fenantrenmetanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l- propinil)-, a-metansulfonat, [4bS
-(4ba,7a,8aP)]-
U promešani rastvor 20 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 20 (koje se dobija postupkom koji je opisan u Primeru 20), u 0.5 ml THF na 0°C u atmosferi azota, dodaje se 0.017 ml metansulfonil hlorida i 0.02 ml diizopropiletilamina. Posle 3h reaktivna mešavina se razblaži sa EtOAc, ispere sa H2O i slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje da se dobije 18 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku žute čvrste supstance. H NMR (400 MHz, C(, D(,) 8 4.79 (s, 2H).
Primer 22 2-Fenantrenol, 7-(azodometil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 21(18 mg) i 20 mg natrijum azida u 0.5 ml DMF se zagreva 3h na 100°C u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se ohladi do sobne temperature, razblaži sa EtOAc, ispere sa H2O i slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 20% EtOAc u heksanu, dobija se 18 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. IR (čisto) 2098 cm"<1>; H NMR (400 MHz, C6D6) 8 4.24 (s, 2H).
Primer 23 2-Fenantrenol, 7-(aminometil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)] -
U promešani rastvor 18 mg naslovljenog proizvoda iz Primear 22 u 1 ml 2 : 1 :1 THF : MeOH : H2O se doda 25 mg trifenilfosfina i dobijena mešavina se meša 1.5h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se koncentruje do belog taloga. U ovaj talog se doda dietil etar i dobijena mešavina se ekstrahuje sa IN HC1. Vodeni sloj se dovede na pH veći od 10 dodavanjem 15% NaOH, ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu do 50% MeOH u dihlormetanu sa 1% trietilamina, dobija se 10 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 360 (M+l)<+>.
Primer 24 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l -propinil)-, 7-(lH-tetrazol-5-il)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
U promešani rastvor 42 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 15 u 1 ml toluena u atmosferi azota, doda se 4.7 g dibutilin oksida i 0.032 ml trimetilsililazida. Dobijena mešavina se meša 7 dana na 90°C, a zatim dodatnih 7 dana na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, rastvori u MeOH i ponovo koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOAc, ispere sa zasićenim rastvorm NaHC03, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko SiCh, koristeći kao eluant 10% MeOH u dihlormetanu, dobija se 4 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 399 (M+l)<+>.
Primer 25 2-Fenantrenkarbonsamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-metoksi-N-metil-4b-(fenilmetil)-7-(l - propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-
U promešani rastvor 168 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 17 (koje se dobija postupkom opisanim u Primeru 17) u dihlormetanu se pojedinačno dodaje 53 mg N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida, 172 mg l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida, 121 mg hidroksibenzotriazol hidrata i 110 mg 4-dimetilaminopiridina, na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, sipa u 2N HC1 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se pojedinačno ispira sa 2N HC1, H2O i zasićenim rastvorom NaHC03, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 3% MeOH u dihlormetanu, dobija se 134 mg (71%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bezbojnog ulja. MS: 418 (M+l)<+>.
Primer 26 1 -Propanon, 1 -[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l - propinil)-2-fenantrcnil]-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-
U promešani rastvor 119 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 25 u 1.5 ml THF na -78°C u atmosferi azota, doda se 0.86 ml IM etil magnezijum bromida u THF. Reaktivna mešavina se meša na -78°C lh, na 0°C 2h i zatim na sobnoj temperaturi 2h. Reaktivna mešavina se sipa u 5% HC1 u EtOH i meša 5 minuta. Dobijena mešavina se sipa u slani rastvor i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 15% EtOAc u heksanu do 20% EtOAc u heksanu, dobija se 49.5 mg (48%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 387 (M+l)<+>.
Primer 27 2-Fenantrenmetanol, a -etil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l - propinil)-,
[4bS-(4ba,7a,8aP)]-
U promešani rastvor 32.3 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 26 u 0.8 ml MeOH se doda 3.2 mg NaBH4i dobijena mešavina se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Zatim se doda dodatnih 2 mg NaBH4i reaktivna mešavina se zagreva 2h do refluksa. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, doda se voda i mešavina koncentruje pod vakuumom da se ukloni MeOH. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 15% EtOAc u heksanu, dobija se 24 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bezbojnog ulja. MS: 371 (M-17)<+>.
Primer 28 Karbaminska kiselina, [4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l- propinil)-2-fenantrenil]-, 1,1-
dimetil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
Rastvor koji se sastoji od 124 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 17, 91 mg difenilfosforil azida i 0,046 ml trietilamina u 1 ml t-butanola, zagreva se 16 sati do refluksa. Rastvor se koncentruje pod vakuumom i dobijeni talog se rastvori u EtOAc. EtOAc-tni rastvor se ispira sa 5% citratnom kiselinom, H2O, zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 30% EtOAc u heksanu do 50% EtOAc u heksanu, dobija se 34.1 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 328 (M-17)<+.>
Primer 29 2-Fenantrenol, 7-amino-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)j-
U promešani rastvor 20 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 28 u 0.5 ml dihlormetana se doda 0.07 ml trifluoroacetatne kiseline. Rastvor se meša na sobnoj temperaturi aproksimativno 1.5h. U rastvor se doda zasićen rastvor NaHC03. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao i eluant 20% EtOAc u heksanu, dobija se 7.5 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 328 (M+l)<+>.
Primer 30 2-Fenantrenkarboksamid, 4b-(2,3-dihidroksipropil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-, [4bS
-(4ba,7a,8aP)]-
U promešanu suspenziju 303 mg 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(2-propenil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- u 13.5 ml dioksana i 3.3 ml H2O se doda 186 mg 4-metilimorfolin-N-oksida, 0.008 ml piridina i 0.47 ml 2.5 težinskih % OSO4u t-butanolu i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U ovu mešavinu se doda zasićen rastvor NaHC03i zasićen rastvor NaHS03u odnosu 1:1. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04'filtrira i koncentruje da se dobije 292 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 328 (M+l)<+>.
Primer 31 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[(2-okso-l,3-dioksolan-4-il)metil]-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)j-
U promešani rastvor 90 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 30 u dihlormetanu na 0°C u atmosferi azota, doda se 45 mg karbonildiimidazola. Reaktivna mešavina se zagreva do sobne temperature i meša 3h. Mešavina se koncentruje do sušenja i prečišćava gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 3% MeOH u dihlormetanu do 5% MeOH u dihlormetanu, da se dobije 46 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 384 (M+l)<+>.
Primer 32 4a(2H)-Fenantrenacetaldehid, 2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-, [2R-(2a,4aa,l OaP)]-
U promešan rastvor 1.77 g naslovljenog jedinjenja iz Primera 172, niže navedenog, u 100 ml dioksana i 25 ml H20, se doda 1.11 g 4-metilmorfolin-N-oksida, 0.045 ml piridina i 2.8 ml 2.5 težinskih % Os04u t-butnolu i reaktivna mešavina se meša 6 sati. U ovu mešavinu se doda 12 g NaIC»4 i dobijena mešavina se meša u toku noći. Reaktivna mešavina se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 30% EtOAc u heksanu, dobija se 1.04 g naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, D6-aceton) 8 4.8 (s, 2H).
Primer 33 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a- [2-( 1 -piperidinil)etil] -, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)] -
U promešani rastvor 100 mg naslovljenog produkta iz Primera 32, u 1.5 ml AcOH se doda 0.062 ml piperidina i 446 mg Na2S04i dobijena mešavina se meša 15 minuta. U ovu mešavinu se doda 100 mg NaHB(OAc)3iz dva puta i dobijena mešavina se meša lh. Mešavina se ohladi na 0°C i dodaje se zasićen rastvor Na2C03, sve dok pH mešavine ne bude približno 8 do 9. Reaktivna mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu do MeOH, dobija se 95 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 388 (M+l)<+>.
Primer 34 4a(2H)-Fenantrenacetaldehid, 2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-, oksim, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
U promešani rastvor 150 mg naslovljenog produkta iz Primera 32, u 6 ml MeOH se doda 140 mg KHCO3i 141 mg hidroksilamin hidrohlorida. Reaktivna mešavina se zagreva 3h do refluksa, zatim hladi na sobnu temperaturu i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu do 8% MeOH u dihlormetanu, dobija se 64 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 316(M-17)<+>.
Primer 35 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(3-fenil-2-propenil)-, [2R-(2a,4aa(E),10aP)J-
U promešani rastvor 410 mg dietil benzilfosfonata u 5 ml THF, na temperaturi od -78°C, u atmosferi azota, doda se 0.65 ml 1.5M butil litijuma u heksanu. Reaktivna mešavina se zagreva do 0°C i meša lh. U reaktivnu mešavinu se doda 104 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 32, u 2 ml THF i mešavina se meša dodatna 3.5h. Reaktivna mešavina se sipa u zasićen rastvor NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 10% EtOAc u heksanu do 20% EtOAc u heksanu, dobija se 60 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 375(M-17)<+>.
Primer 36 2-Butenjonska kiselina, 4-[2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-, [2R
-[2a,4aa(E),10a<p>]]-
U promešani rastvor 2.2 g naslovljenog jedinjenja iz Primera 183, niže navedenog, u 40 ml THF se doda 11 ml 2N KOH i dobijeni rastvor se zagreva 4h do refluksa. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa malom količinom vode i ispere sa dietil etrom. Vodeni sloj se zakiseli sa 2N HC1 i ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije 1.55 g naslovljenog produkta iz ovog primera u obliku beličaste čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 5.66 (d, IH, J=15), 6.67-6.80 (m,lH).
Primer 37 Pirolidin, 1 -[4-[2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-l-okso-2-butenil]-, [2R-[2a,4aa(E),10aP]]- (Formula F-12:R2 je OH, R3je hloretinil, R5je H, R8je H, R9je H, Rio je OH, R7, R14, R]5, i Ri6 su svaki pojedinačno H, m je 2, R12i R13uzeti zajedno sa N su pirolidinil) Videti u Semi F.
U promešani rastvor 168 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 36 u dihlormetanu, doda se po redu 0.67 ml pirolidina, 140 mg dicikloheksilkarbodimida, 91 mg hidroksibenzotriazol hidrata i 10 mg 4-dimetilaminopiridina, na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Mešavina se razblaži sa MeOH, filtrira kroz Celite® i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02koristeći kao gradijentni eluant 90% acetonitril i 10% dihlormetan sa 0.5% do 1% H20, dobija se 90 mg naslovljenog proizvoda iz ovog proizvoda u obliku bele čvrste supstance. MS: 414(M+1)<+>.
Primer 38 4H-Benzo[a]hinolizin-4-on, 1,2,3,6,7,1 lb-heksahidro-9-hidroksi-1 lb-(fenilmetil)-
Rastvor koji se sastoji od 973 mg 2-(3-hidroksifenil)etilamin hidrobromida i 920 mg 5-okso-6-fenil-heksanjonske kiseline u 3 ml izopropanola se zagreva na 210°C 5 sati na otvorenom. Dobijeni ostatak se prečišćava gasnom hromatografijom preko Si02koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu do 20% MeOH u dihlormetanu, pri čemu se dobija 774 mg (56%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 307 (M+l)<+>.
Primer 39 4H-Benzo[a]hinolizin-4-on, 1,2,3,6,7,1 lb-heksahidro-9
-(fenilmetoksi)-11 b-(fenilmetil)-
U promešani rastvor 770 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 38 u DMF se po redu dodaju 3 ml IM kalijum t-butoksida u t-butanolu a zatim 0.35 ml benzil bromida. Reaktivna mešavina se zgreva do 60°C 2 h. Mešavina se hladi do sobne temperature i doda se IN HC1. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 60% EtOAc u heksanu do 100% EtOAc, dobija se 797 mg (80%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 398(M+1)<+>.
Primer 40 2H-Benzo[a]hinolizin-3-karboksilna kiselina, 1,3,4,6,7,1 lb-heksahidro-4-okso-9-(fenilmetoksi)-llb-(fenilmetil)-3-propil-, metil estar,(3-cis)-
U promešani rastvor 0.61 ml diizpropilamina u 9 ml THF na 0°C u atmosferi N2se dodaje 1.75 ml 2.5M n-butil litijuma u heksanu. Dobijeni rastvor se meša 10 minuta na 0°C a zatim ohladi na -78°C. U ovaj rastvor se doda 790 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 39 u 10 ml THF u kapima u toku 30 minuta. Dobijeni rastvor se meša 30 minuta na -78°C, zagreva 2h na 0°C, a zatim opet ohladi do -78°C. U ovaj rastvor se doda 0.17 ml metil hloroformata. Dobijena mešavina se meša 30 minuta na -78°C, zatim zagreva do sobne temperature i meša lh. U reaktivnu mešavinu se doda 0.42 ml propil jodida i dobijena mešavina se meša lh na 0°C, a zatim zagreva 14h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu mešavinu se doda dodatnih 0.5 ml propil jodida i dobijena mešavina se zagreva 4h na 55°C. Mešavina se sipa u EtOAc i ispere sa IN HC1, H2O, zasićenim rastvorm NaHC03i slanim rastvorom. Organski deo rastvora se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 40% EtOAc u heksanu, dobija se 768 mg (78%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 498(M+1)<+>.
Primer 41 2H-Benzo[a]hinolizin-3-metanol, 1,3,4,6,7,11b-heksahidro-9-(fenilmetoksi)-l lb-(fenilmetil)-3-propil-,
( 3- cis)-
U promešani rastvor 50 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 40 u 1 ml THF se doda 3 ml 1.0M litijum aluminijum hidrida u THF. Reaktivna mešavina se zagreva do refluksa u atmosferi azota u toku noći. Mešavina se ohladi do 0°C i uz stalno mešanje se polako dodaju 0.12 ml H20, 0.12 ml 15% NaOH i 0.36 ml H20. Posle 5 minuta intenzivnog mešanja, mešavina se filtrira kroz Celite® i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 3% MeOH u dihlormetanu do 10% MeOH u dihlormetanu, dobija se 36 mg (79%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 456 (M+l)<+>.
Primer 42 2H-Benzo[a]hinolizin-3-metanol, 1,3,4,6,7,1 lb-heksahidro-9-hidroksi-l lb-(fenilmetil)-3-propil-,
( 3- cis)-
U promešani rastvor 31 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 41 u dihlormetanu, na -78°C u atmosferi azota se doda 0.05 ml BBr3i reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Reaktivna mešavina se ohladi do -78°C i u kapima se dodaje MeOH do neutralizacije reakcije. Mešavina se koncentruje do sušenja, rastvori u MeOH i ponovo koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu sa 0.1 % trietilamina do 10% MeOH u dihlormetanu sa 0.1% trietilamina, dobija se bela čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca se podeli između EtOAc i zasićenog rastvora NaHC03. EtOAc sloj se suši preko Na2S04, fdtrira i koncentruje do dobijanja 10 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 2.45 (d, IH, J=12), 2.66 (d, IH, J=12).
Primer 43 2H-Benzo[a]hinolizin-3-karboksilna kiselina, 1,3,4,6,7,1 lb-heksahidro-9-hidroksi-4-okso-l lb-(fenilmetil)-3-propil-,
metil estar,(3-c/s)-
Mešavina koja se sastoji od 50 ml naslovljenog proizvoda iz Primer 40, 63 mg amonijum formata i 20 mg 20% paladijum hidroksida na ugljeniku u 5 ml MeOH, zagreva se 3 h do refluksa. Mešavina se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite® i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 50% EtOAc u heksanu, dobija se 41 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 408(M+1)<+.>
Primer 44 4H-Benzo[a]hinolizin-4-on, 1,2,3,6,7,1 lb-heksahidro-3(hidroksimetil)-9-(fenilmetoksi)-l lb-(fenilmetil)-3-propil-,( 3- cis)-
U promešani rastvor 50 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 40 u 5 ml THF u atmosferi azota se doda 10 mg litijum borhidrida. Dobijena mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi a zatim zagreje do 40°C i meša dodatnih 2h. Posle hlađenja do sobne temperature, doda se zasićen rastvor amonijum hlorida i mešavina se ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc rastvor se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 40% EtOAc u heksanu do 80% EtOAc u heksanu, dobija se 17 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 470(M+1)<+>.
Primer 45 2( 1 H)-fenantrenon, 7-(acetiloksi)-3,4,4a,9,10,1 Oa-heksahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS-trans)-
U promešani rastvor 54 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 6 u 2 ml dihlormetana se doda 0.037 ml trietilamia i 0.015 ml acetil hlorida i dobijena mešavina se meša u toku noći. Mešavina se sipa u IN HC1 i ekstrahuje sa dihlormetanom. Dihlormetanski rastvor se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 20% EtOAc u heksanu, dobija se 55 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera. 'H NMR (400 MHz, CDDL3) 8 2.27 (s, 3H).
Primer 46 lH-Benz[e]inden-2-karboksilna kiselina, 7-(acetiloksi)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-9b-(fenilmetil)-, [2R-(2a,3aa,9bp)]-
U promešani rastvor 50 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 45 u 1 ml dihlormetana se doda 75 mg talijum trinitrata • 3H2O u atmosferi azota i mešavina se meša u toku noći. U reaktivnu mešavinu se doda dodatnih 75 mg talijum trinitrata • 3H20 i mešavina se ponovo meša u toku noći. Mešavina se filtrira kroz Celite® i koncentruje do dobijanja naslovljenog proizvooda iz ovog primera u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 363 (M-l)<+>.
Primer 47 lH-Benz[e]inden-2-karboksilna kiselina, 2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-7-hidroksi-9b-(fenilmetil)-, metil estar, [2R
-(2ot,3aa,9bp)]-
U nastavku procesa koji je započet u Primeru 46, rastvor naslovljenog proizvoda iz Primera 46 u metanolu i sumpornoj kiselini kao katalizatoru, se zagreva 4 h do refluksa u polju soxlet ekstraktora sa molekularnim sitom promera 3 angstrema. Posle hlađenja do sobne temperature, mala količina čvrstog EaHC03se doda u rastvor koji se dalje koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko SiC»2, koristeći kao eluant 20% EtOAc u heksanu, dobija se 28 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera. MS: 335 (M-l)<+>.
Primer 48 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Rastvor od 50 mg naslovljenog jedinjenja iz niže navedenog Primera 79 (koje se dobija postupkom opisanim u Primeru 79), 54 mg 1,2,4-triazola i 108 mg kalijum karbonata u 4 ml DMF se zagreva na 90°C 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodaje se zasićen rastvor rastvor amonijum hlorida i dobijena mešavina se estrahuje sa EtOAc. Rastvor EtOAc se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 5% MeOH u dihlormetanu, dobija se 50 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 391 (M+l)<+>.
Primer 49 2(lH)-Fenantrenon, 4a-(2-butenil)-3,4,4a,5,8,9,l 0,10a-oktahidro-7-metoksi-, [4aS-[4aa(E)l Oap]]-
200 ml amonijaka se kondenzuje na-78°C u posudi sa okruglim dnom, koja je opremljerna sa kondenzatorom refluksa suvog leda i mehaničkom mešalicom na - 78°C. U ovu posudu se doda 80 ml t-butanola, a zatim se dodaje elementarni litijum sve dok boja rastvora ne pređe u tamno plavu. U mešavinu se polako dodaje 5 g 2(3H)-fenantrenona, 4a-(2-butenil)-4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoksi-, [S-(E) ]- u 80 ml THF da bi se održala tamno plava boja reakcije. Ukoliko plava boja nestane, dodaje se ponovo mala količina elementarnog litijuma da bi se regenerisala plava boja. Ukupna količina litijuma koja se dodaje u reaktivnu mešavinu ne prelazi 4 g. Posle završenog dodavanja početnog jedinjenja reakcija se meša dodatnih 40 minuta, a zatim se doda 100 ml zasićenog amonijum hlorida i odmah se opaža nestanak plave boje. U mešavinu se doda H20, a zatim se mešavina ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Sirovi proizvod se prečišćava gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 10% EtOAc do 25% EtOAc u heksanu i dobija se 2.08 g naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrst supstance. MS: 287 (M+l)<+>.
Primer 50 2-Fenantrenol, 4a-(2-butenil)-l,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-dekahidro-7-metoksi-2-(l-propinil)-, [2R-[2a, 4aa(E),10aP]]-
U promešani rastvor 200 ml THF koji je zasićen sa gasom propanom, na 0°C, doda se 16.4 ml 2.5M n-butil litijuma u heksanu i dobijena mešavina se meša 20 minuta u atmosferi azota. Rastvor, koji se sastoji od 1.96 g naslovljenog proizvoda iz Primera 49 u 50 ml THF, se dodaje u kapima i reaktivna mešavina se zagreva na sobnu temperaturu i meša 40 minuta. Doda se zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 10% EtOAc u heksanu do 15% EtOAc u heksanu, dobija se 879 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 327 (M+l)<+.>
Primer 51 2(3H)-Fenantrenon, 4b-(2-butenil)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahidro-7-hidroksi-7-( 1-propinil)-, [4aR-[4aa, 4b(3 (E),7p\8aa]]- i 2(lH)-Fenantrenon, 4b-(2-butenil)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahidro-7-hidroksi-7-( 1 -propinil)-,
[4bS-[4ba(E),7a,8aa]]-
Kao nastavak procesa koji je počeo u Primeru 50, u promešani rastvor naslovljenog produkta iz Primera 50 u 20 m THF se doda 1 ml 2N HC1. Posle 3 h na sobnoj temperaturi, doda se zasićeni rastvor NaHC03i mešavina se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 20% EtOAc u heksanu do 35% EtOAc u heksanu, dobija se 154 mg drugog navedenog jedinjenja iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 313(M+1)<+>. Daljim prečišćavanjem nižeg Rf materijala gasnom hromatograijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 3% aceton u dihlormetanu do 4% aceton u dihlormetanu, dobija se 215 mg prvog navedenog jedinjenja iz ovog primera, u obliku bele čvrste supstance. MS: 313(M+1)<+>.
Primer 52 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-[[4
-[(metilsulfonil)oksi]fenil]metil]-2-propil-, 7-metansulfonat, ( 4aS, 10aS)-; i 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-[[4-[(metilsulfonil)oksi]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aS)-
U promešani rastvor 50 mg 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-propil-, (4aS, 10aS)-u 0.039 ml trietilamina i 3 ml anhidrida THF, se polako dodaje 0.011 ml MeS02Cl na 0°C u atmosferi azota. Reakcija se ostavi da se zagreje do sobne temperatur 2 sata, a zatim neutrališe sa vodom. Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 25% EtOAc u heksanu do 45% EtOAc u heksanu, dobija se 18 mg drugog navedenog jedinjenja iz ovog primera i 35 mg prvog navedenog jedinjenja iz ovog primera, u obliku belog praha. MS m/z 540 (M+NH4)<+>.
Primer 53 1-Piperazinkarboksamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-4-metil-, (4aS, 10aR)-
U promešani rastvor 97 mg karbaminske kiseline,[4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenila]-, 1,1-dimetilestra, [2R-(2a,4aa,10a|3)]- u 0.078 ml 1-metilpiperazina i 5 ml anhidrida THF u atmosferi azota se doda 0.56 ml 2.5M n-BuLi i mešavina se zagreje na 65°C. Posle 2 h, reakcija se neutrališe sa NH4CI (zasićen), ekstrahuje sa EtOAc 3 puta, ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 5% MeOH u CH2CI2, dobija se 40 mg (40%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 472 (M-MMe)<+>.
Primer 54 Acetatna kiselina,[4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2-hidroksi-7
-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenoksi]-, metil estar, [2R-(2a,4aa,10aP)j-
Rastvor koji se sastoji od 50 mg 2,7-fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ab)] u 5 ml anhidrida CH3CN, 109.5 mg CS2CO3i 0.067 ml metil bromacetata se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, u atmosferi azota. Reakcija se neutrališe sa NH4CI (zasićen), ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem TLC preko Si02, koristeći kao eluant 45% EtOAc u heksanu dobija se 20 mg (28%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 489 (M-17)<+>.
Primer 55 Acetamid, 2-[4-[[7-(2-amino-2-oksoetoksi)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2-hidroksi-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenoksi]-, [2R-(2a,4aa, 10a(3)]-
Rastvor, koji se sastoji od 17 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 54 u 2 ml NH4OH (vodeni rastvor), 0.5 ml toluena i 10 kapi MeOH se zagrava u toku noći na 60°C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4C1, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 2% MeOH u CH2C12, do 4% MeOH u CH2CI2, dobija se 5 mg (30%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 478 (M+H)<+>.
Primer 56 2(lH)-Fenantrenon, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-, (4aS-cis)-. Videti takođe prethodno dat Postupak 5.
Primer 57 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-( 1-propinil)-4a-[[4-(4H-l ,2,4-triazol-4-il)fenil]metil]-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
Rastvor, koji se sastoji od 50 mg naslovljenog jedinjenja iz niže navedenog Primera 776, 20 mg dimetil formamidazina i 3 mg p-toluensulfonske kiseline u 5 ml toluena se refluksuje u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NaHC03, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 1% MeOH u CH2C12, do 5% MeOH u CH2C12, dobija se 18 mg (31%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 398 (M-MeH)<+>.
Primer 58 4-Morfolinkarboksilna kiselina, 7-(hloretinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil estar, (4bS,8aR)-
U rastvor, koji se sastoji od 50 mg 2,7-fenantrenidiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetila)-, [2S-(2a,4aa,10a<p>)]- u 3 ml anhidrida THF, se doda 0.019 ml trietilamina, 1.7 mg DMAP a zatim se polako dodaje 0.020 ml 4-morfolinkarbonil hlorida na 0°C u atmosferi azota. Reakcija se zagreva do sobne temperature 4 h, a zatim neutrališe sa zasićenim NHC1, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 2% EtOAc u heksanu do 30% EtOAc u heksanu, dobija se 57 mg (85%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 480 (M)<+.>
Primer 59 Karbaminska kiselina, [2-(dimetilamino)etil]-, 4b-[[3
-(dimetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fcnantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a|3)]-
Rastvor koji se sastoji od 68 mg 2,7-fenantrendiol, 4a-[[3-dimetilamino)fenil]metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-( 1 -propinil)-, (4aS, 1 OaR)-u 64 mg trifosgena, 0.03 ml trietilamina i 2 ml anhidrida dihlormetana se meša 1.5h na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. U mešavinu se u kapima doda 0.099 ml N,N-dimtiletilendiamin i meša u toku noći u atmosferi azota. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 100 % CHCL3i 0.1% trietilamina do 2% EtOH u CHCI3i 0.1% trietilamina, dobija se 20 mg (23%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 504 (M+H)<+>.
Primer 60 2-Fenantrenol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-(2-hidroksietoksi)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
U rastvor koji se sastoji od 76 mg 2,7-fenantrendiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-( 1 -propinil)-, (4aS, 1 OaR)-u 3 ml anhidrovanog DMF se doda 1.4 mg TBAI i 17 mg etilen karbonata i mešavina se zagreva 2 sata na 100°C. Reakcija se neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 5% EtOAc u heksanu i 0.1% trietilamina, do 40% EtOAc u heksanu i 0.1% trietilamina, dobija se 30 mg (36%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 435 (M+H)<+>.
Primer 61 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-[(3-pirazinil-l,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi]-, [2R-(2a,4aa,10ap)J-
U rastvor 29 mg acetatne kiseline, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, metilestra, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- i 19.5 mg pirazin-2-karboksamid oksima u 3 ml anhidrovanog THF se doda 24 mg NaH (60%) i refluksuje u toku noći. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem TLC preko Si02, koristeći kao eluant 5% MeOH u dihlormetanu, dobija se 7 mg (20%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera. MS m/z 507 (M+H)<+>.
Primer 62 2-Fenantrenol, 7-[(5-amino-lH-l,2,4-triazol-3-il)metoksi]-1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, (4aS, 10aR)-
U ohlađen rastvor (0°C) NaOMe koji je dobijen od 7 mg natrijuma i 1 ml anhidrida MeOH, se doda 40 mg amino guanidin nitrata. Zatim se u dobij enu mešavinu u kapima doda 30 mg acetatne kiseline, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, metil estra, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)] u 1 ml anhidrida MeOH i ostavi da se refluksuje u toku noći u atmosferi azota. Mešavina se koncentruje do sušenja i prečišćava pomoću TLC preko Si02, koristeći kao eluant 10% MeOH u dihlormetanu, pri čemu se dobija 11 mg (33%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 443 (M+H)<+>.
Primer 63 Acetatna kiselina, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b -(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-
U rastvor koji se sastoji od 20 mg acetatne kiseline, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l -propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, metil estra, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- i 5.36 mg KOH u 3 ml MeOH i 0.5 ml H20 se zagreva 4h na 80°C. Reakcija se ohladi do sobne temperature, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem preko sloja Si02, koristeći kao eluant 5% MeOH u dihlormetanu, dobija se 18 mg (93%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperastog praha. MS m/z 387 (M-17)+.
Primer 64 Acetonitril, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b -(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS
-(4ba,7a,8aP)]-
U rastvor koji se sastoji od 54 mg prvog navedenog naslovljenog proizvoda iz Primera 8 (koje se dobija postupcima koji su analognionima opisanim u Primeru 8) i 8 mg 60% NaH u 5 ml anhidrida CH3CN se doda 0.056 ml bromacetonitrila u atmosferi azota. Reakcija se zagreva u toku noći na 85°C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 0.5 % aceton u dihlormetanu do 1% aceton u dihlormetanu, dobija se 46 mg (76%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z (M-17)<+>.
Primer 65 2-Fenantrenol, 7-(2-brometoksi)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-
U rastvor koji se sastoji od 5 mg prvog navedenog naslovljenog proizvoda iz Primera 8 i 7 mg 60% NaH u anhidridu CH3CN se doda 0.125 ml 1,2-dibrometana u atmosferi azota. Reakcija se zagreva u toku noći na 85°C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 2% EtOAc u heksanu do 20% EtOAc u heksanu, dobija se 29 mg (44%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 453 (M+H)<+.>
Primer 66 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-( 1 H-tetrazol-5-ilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- (odnosi se na Šemu B: B-7^B-10)
Rastvor koji se sastoji od 0.019 ml TMSN3i 0.067 ml Me3Al u 5 ml anhidrovanog toluena se meša na 0°C u atmosferi azota. U dobijeni rastvor se polako doda 43 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 64 u 1 ml toluena da se temperatura održi ispod 5°C. Reakcija se zatim ostavi da se zagreje do sobne temperature, a zatim zagreva do 80°C u toku noći. Reakcija se hladi do 0°C i neutrališe sa 5 ml 10% HC1 i 5 ml EtOAc. Vodena faza se zakiseli sa IN HC1 do pH oko 3 i ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 1% MeOH u dihlormetanu i nekoliko kapi AcOH, do 10% MeOH u dihlormetanu i nekoliko kapi AcOH, dobija se 17 mg (36%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperastog praha. MS m/z 427(M-H)<+>.
Primer 67 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[2-(4-metil-l-piperazinil)etoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(l -propinil)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
U rastvor koji se sastoji od 30 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 65 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 65), 8 mg anhidrovanog Na2C03i 12 mg Nal u 2 ml anhidrovanog DMF se doda 0.015 ml 1-metilpiperazina u atmosferi azota. Reakcija se zagreva na 60°C u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NaHC03, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC preko Si02, koristeći kao eluant 5% MeOH u metilen hloridu, dobija se 19 mg (60%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 473(M+H)<+.>
Primer 68 Etanimidamin, N-hidroksi-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-
U rastvor koji se sastoji od 30 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 64 i 22 mg K2C03u 2 ml anhidrovanog EtOH se doda 8 mg NH2OH. HC1 i zagreva 6 sati do refluksa. Reakcija se zatim koncentruje do sušenja i prečišćava pomoću prevučenog TLC, koristeći kao eluant 5% MeOH u CH2C12, da se dobije 11 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog praha (34%). MS m/z 419(M+H)<+>.
Primer 69 2-Fenantrenol, 7-[[5-[(dimetilamino)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-iljmetoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Rastvor koji se sastoji od 30 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 68 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 68) i 3 mg 60% NaH u 3 ml anhidrovanog THF se zagreva 20 minuta na 60°C. Rastvor se ohladi do sobne temperature i doda se 0.02 ml etil-N,N-dimetil glicina. Dobijena mešavina se zagreva lh do refluksa, a zatim ohladi do sobne temperature, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću pripremljenog TLC, koristeći kao eluant 10% aceton u CH2C12i 0.05% NH4OH dobija se 4 mg (11%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera. MS m/z 486(M+H)<+>.
Primer 70 1,2,4-Oksadiazol-5(2H)-on, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]oksi]metil]-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-
U rastvor koji se sastoji od 30 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 68 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 68), 0.006 ml piridina i 1 ml anhidrovanog DMF u 2 ml ksilena se polako dodaje 0.014 ml 2-etil heksil hloroformata na 0°C u atmosferi azota. Reakcija se meša 30 minuta, a zatim se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se zatim rastvori u ksilenu i refluksuje 2 dana. Mešavina se zatim koncentruje do sušenja i prečišćava pomoću pripremljenog TLC na Si02, koristeći kao eluant 5% MeOH u metilen hloridu da se dobije 6 mg (19%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera. MS m/z 443(M-H)<+>.
Primer 71 1,2,4-Oksadiazol-5(2H)-tion, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,l0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]oksi]metil]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
U rastvor koji se sastoji od 20 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 68 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 68) i 0.029 ml DBU u 2 ml anhidrida CH3CN se doda 14 mg 1,1-tiokarbonildiimidazola na sobnoj temperaturi i meša 1.5h. Rastvor se razblaži sa vodom, pH dotera na približno 4 korišćenjem 10% HC1, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću pripremljenog TLC na Si02, koristeći kao eluant 5% MeOH u metilen hloridu, dobija se 12 mg (54%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog prahal. MS m/z 459 (M-H)<+.>
Primer 72 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-7-[[5-[2-(4-morfolinil)etil]-l,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-
U rastvor koji se sastoji od 30 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 68 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 68) i 3 mg 60% NaH u 3 ml anhidrovanog THF se doda 0.023 ml metil 4-morfolin propionata i zagreva 2h do refluksa. Rastvor se ohladi, filtrira, koncentruje do sušenja i prečišćava pomoću pripremljenog TLC koristeći kao eluant 20% aceton u CH2C12i nekoliko kapi NH4OH da se dobije 214 mg (36%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 542 (M+H)<+>.
Primer 73 Karbamotoionska kiselina, dimetil-, S-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil] estar [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
Rastvor koji se sastoji od 55 mg karbamotionske kiseline, dimetil-, O-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-
fenantrenil] estar [4bS-(4ba,7a,8ab)]- u 2 ml fenoletra se refluksuje u toku noći u atmosferi azota. Rastvor se koncentruje do sušenja i prečišćava pomoću
pripremljenog TLC, koristeći kao eluant 2% MeOH u CH2CI2, da se dobije 5 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera. MS m/z 434 (M+H)<+>.
Primer 74 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-7-(piraziniloksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
U rastvor koji se sastoji od 30 mg prvog naslovljenog proizvoda iz Primera 8 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 8) i 4 mg 60% NaH u 2 ml anhidrovanog DMF se doda 0.01 ml hlorpirazina na 0°C u atmosferi azota. Reakcija se zatim zagreva 2h na 60°C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na Si02, koristeći kao gradijentni eluant 2% EtOAc u heksanu, do 25% EtOAc u heksanu, dobija se 20 mg (54%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 426 (M+2)+.
Primer 75 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[[2-(4-morfolinil)-4pirimidinil]oksi]-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 10a|3)]-
Rastvor koji se sastoji od 12 mg 2-fenantrenola, 7[(4-hloro-2-pirimidinil)oksi-]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]- i 0.011 ml morfolina u 2 ml anhidrovanog THF se zagreva na 65°C u toku noći u atmosferi azota.. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC na Si02, koristeći kao eluant 50% EtOAc u heksanu, dobija se 10 mg (75%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 510 (M+H)<+>.
Primer 76 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
U rastvor koji se sastoji od 30 mg prvog naslovljenog proizvoda iz Primera 8 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 8) i 8 mg 60% NaH u 2 ml anhidrovanog DMF se doda 18 mg 3-pikolil hlorid hidrohlorida na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC na Si02, koristeći kao eluant 4% MeOH u CH2CI2, dobija se 32 mg (80%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 438 (M+H)<+>.
Primer 77 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-(fenilmetil)-, O-etiloksim
U rastvor koji se sastoji od 150 mg prvog naslovljenog proizvoda iz Primera 8 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 8) i 80 mg natrijum acetata u 5 ml EtOH se doda 96 mg O-etilhiddroksilamin hidrohlorida i zagreva na 70°C 30 minuta. Rastvor se koncentruje do sušenja i prečišćava gasnom hromatografijom na Si02koristeći kao gradijentni eluant 5% EtOAc u heksanu sa 0.1% Et3N do 7% EtOAc u heksanu sa 0.1% Et3N da se dobije 148 mg (86%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 350 (M+H)<+>.
Primer 78 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-4b-[(4-hidroksifenil)metil]-7-propiliden-, [4bS-(4ba,7Z,8aa)]-
U rastvor koji se sastoji od 170 mg propiltrifenilfosfonijum bromida u 3 ml anhidrovanog DMSO se u kapima dodaje 0.44 ml IM natrijum bis(trimetilsilan)amida u etru 10 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. U dobijeni rastvor se u kapima doda 35 mg naslovljenog proizvoda iz Postupka 17 u 1.5 ml DMSO i mešavina se zagreva na 70°C u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na Si02koristeći kao gradijentni eluant 10% EtOAc u heksanu do 25% EtOAc u heksanu dobija se 34 mg (89%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 349 (M+H)<+>.
Primer 79 Spiro[oksiran-2,2'(l 'H)-fenantren]-7'-ol, 3', 4', 4'a, 9', 10', 10'a-heksahidro-4<*>a-(fenilmetil)-, [2'R-(2'a,4'aa, 10'aP)]-
U rastvor koji se sastoji od 91 mg trimetil sulfonijum jodida u 1 ml anhidrovanog DMF se doda 55 mg t-BuOK na 0°C u atmosferi azota i mešavina se meša 5 minuta. U dobijeni rastvor se polako doda 20 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 6 u 1 ml DMF i meša dodatnih lh na 0°C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na Si02koristeći kao gradijentni eluant 100% CH2C12do 2% aceton u CH2C12dobija se 13 mg (70%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 303 (M-17)+.
Primer 80 2-Fenantrenacetonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2,7-dihidroksi-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-, -2R-,
Rastvor koji se sastoji od 9 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 79 i 22 mg kalijum cijanida u 1 ml etilen glikola se zagreva 2h na 100°C. Reakcija se ohladi i razblaži sa vodom, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC na Si02 koristeći kao eluant 35% EtOAc u heksanu dobija se 5 mg (51%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 330 (M-l 7)+.
Primer 81 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2
-(metoksimetil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-
Rastvor koji se sastoji od 20 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 79 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 79) i 0.071 ml 25% (težinski/težinski) natrijum metoksida u 5 ml anhidrovanog MeOH se zagreva 3h do refluksa. Reakcija se ohladi i neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC na Si02koristeći kao eluant 30% EtOAc u heksanu, dobija se 15 mg (69%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 335 (M-17)<+>.
Primer 82 2,7-Fenantrendiol, 2-(azidometil)-1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 10a(3)]-
Rastvor koji se sastoji od 20 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 79 (koji se dobija postupkom opisani u Primeru 79), 20 mg natrijum azida i 17 mg NH4CI u 0.8 ml MeOH i 0.1 ml vode se zagreva 3h do refluksa. Reakcija se ohladi i razblaži sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC na Si02koristeći kao eluant 27% EtOAc u heksanu, dobija se 15 mg (66%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 348 (M-17)<+>.
Primer 83 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2
-(4-morfolinilmetil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oa<p>)]-
Rastvor koji se sastoji od 20 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 79 (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 79) i 0.055 ml morfolina u 1 ml anhidrovanog MeOH se zagreva 2h do refluksa. Reakcija se ohladi i razblaži sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC na Si02koristeći kao eluant 5% MeOH u metilen hloridu, dobija se 14 mg (55%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 408 (M+H)<+>.
Sledeća jedinjenja se dobijaju korišćenjem postupaka koji su analogni onom koji je opisan u prethodno navedenom Primeru 8.
Primer 84 Piperidin, 4-[[2-(hloretinil)-1,3,4.9.10.1 Oa-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]metil]-1 -(metilsulfonil)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-, t.t. =124-127°C. Primer 85 Piperidin, 4-[[2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7- dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]metil]-1 -(etilsulfonil)-, [2R -(2cc,4aa,10aP)]-, t.t. =174-176°C. Primer 86 Piperidin, 4-[[2-(hloretinil)-l ,3,4,9,10,1 Oa-heksahidro-2,7- dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]metil]-l-(2-tienilsulfonil)-, [2R -(2a,4aot,10ap)]-, t.t. =145-148°C.
Primeri 87-90
Sledeća jedinjenja se dobijaju korišćenjem postupaka koji su analogni onom koji je opisan u prethodno navedenom Primeru 35.
Primer 87 Benzoeva kiselina, 4-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a -
heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-l-propeml]-,metil estar, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, t.t. =199-208°C.
(deklarisano)
Primer 88 Benzoeva kiselina, 3-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a -
heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-l-
propenil]-,metil estar, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, t.t. =93-95°C.
Primer 89 4-Tiazolkarboksilna kiselina, 2-[3-[2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-l-propenil]-,etil estar, [2R-(2a,4aa(E),10aP)]-, MS: 472.
Primer 90 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-[3-[4-(hidroksimetil)fenil]-2-propenil]-, [2R
-[2a,4aa(E),10ap)]]-, MS: 405 (M-18)<+>.
Primer 91 Benzoeva kiselina, 4-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -
propenil]-, [2R-(2a,4a<x(E),l 0ap)]-,
U izmešan rastvor naslovljenog jedinjenja iz Primera 87 u metanolu (9 ml) se doda rastvor kalijum hidroksida (250 mg) u vodi (0.6 ml) i dobijeni rastvor se refluksuje 3h. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, doda se zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3puta). Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije 381 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku beličaste čvrste supstance. t.t. 145-146 °C (deklarisano).
Primer 92 Morfolin, 4-[4-[3-[2-(hloretinil)- l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil] -1 - propeniljbenzoil]-, [2R-(2a,4aa(E), 1 OaP)]-
U izmešan rastvor naslovljenog jedinjenja iz Primera 91 (100 mg) i N-hidroksisukcinimida (26 mg) u dioksanu (2.3 ml) na 0°C se doda 1,3-dihlorheksilkarbodiimid (47 mg) i dobijeni rastvor se ostavi da se zagreje do sobne temperature, uz mešanje 3h. Doda se acetonitril (lOml) i dobijena žitka masa se filtrira kroz Celite®. Koncentrovanjem i filtriranjem dobija se ulje (170 mg) koje stajanjem polako kristališe. Čvrsti ostatak i morfolin (0.08 ml) se suspenduju u acetonitrilu (3.5 ml) i zagrejvaju 3h na 50°C. Doda se zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida, ekstrahuje sa etil acetatom (3 puta), organski slojevi se kombinuju, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom, pri čemu se dobija pena. Gasnom hromatografijom na silika gelu (1 : 1 do 3 : 1 etil acetat: heksani) dobija se 60 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku beličaste pene. t.t.= 129-136 °C, MS: 506.
Primeri 93-100
Naredna jedinjenja koja su stiril amidi se dobijaju korišćenjem postupaka koji su analogni onima prethodno opisanim u Primerima 91 i 92.
Primer 93 Piperazin, l-[4-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H )-fenantreni 1] -1 - propenil]benzoil]-4-metil-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, MS: 519
Primer 94 4-Piperidinol, l-[4-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 - propeniljbenzoil]-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, MS: 520
Primer 95 Benzamid, 4-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -
propenil]-, [2R-(2a,4aa(E),10aP)]-, MS: 436
Primer 96 Benzoeva kiselina, 3-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -
propenil]-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, t.t =101-105 °C
Primer 97 Morfolin, 4-[3-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 - propenil]benzoil]-, [2R-(2a,4aa(E),10aP)]-t.t.= 135-141 °C
Primer 98 Piperazin, l-[3-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 - propenil]benzoil]-4-metil-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, MS: 519
Primer 99 4-Piperidinol, l-[3-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 - propenil]benzoil]-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, MS: 520
Primer 100 Morfolin, 4-[[2-[3-[2-(hloretinil)- 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 - propenil]-4-tiazolil]karbonil]-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-MS: 513
Primer 101 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-[3-[4-(hidroksimetil)fenil]-2-propenil]-, 7-acetat, [2R
-[2a,4aa(E),10aP)]]-,
U promešani rastvor 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-[3-[4-(t-butildimetilsiloksimetil)fenil]-2-propenil]-, [2R[2a,4aa(E),10aP)]]-, (322 mg), tetrabutilamonijumhidroksida (0.7 mg) i natrijum hidroksida (60 mg) u dioksanu (1 ml), na 5 °C se u kapima doda rastvor acetil hlorida (57 mg) u dioksanu (1 ml). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje 2h. Doda se dodatna količina acetil hlorida (57 mg) i mešanaje se nastavlja još 2h. Reakcija se neutrališe vodenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahuje sa etil acetatom, organska faza suši preko natrijum sulfata i filtrat koncentruje pod vakuumom. Gasnom hromatografijom na silika gelu (10-20% etil acetat/heksani) dobija se 91 mg ulja. U ohlađen (0°C) promešan rastvor ovog ulja u tetrahidrofuranu (1.6 ml) se doda IM rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (0.23 ml). Posle 2h, reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahuje sa etil acetatom, organski sloj suši preko natrijum sulfata, koncentruje i gasnom hromatografijom na silika gelu (10-50% etil acetat/heksani) dobija se naslovljeno jedinjenje iz ovog primera, 22 mg. t.t. 73-77 °C.
Primer 102 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-[3-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-2-propenil]-, 7-acetat, [2R-[2a,4aa(E),10ap)]]-,
U ohlađen (0°C), izmešani rastvor naslovljenog proizvoda iz Primera 101 (40 mg) (koji se dobija postupkom opisanim u Primeru 101) u tetrahidrofuranu (0.9 ml) se pojedinačno dodaju metansulfonil hlorid (39 mg) i diizopropiletilamin (33 mg). Posle 2h, reakcija se ohladi na -78 °C, doda se morfolin (0.12 ml) i reaktivni rastvor se ostavi da se zagreje do 0 °C. Posle 4h, reakcija se neutrališe sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahuje sa etil etrom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu, pri čemu se dobija guma. Gasnom hromatografijom na silika gelu (40-75% etil acetat/heksani) dobija se 35 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku bezbojne gume. MS: 534.
Primer 103 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l ,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[3-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-2-propenil]-, [2R-[2a,4aa(E),10ap)]]-,
U suspenziju naslovljenog proizvoda iz Primera 102 (25 mg) u metanolu (0.5 ml) i vodi (0.25 ml) se doda zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (0.25 ml) i reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2h. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahuje sa etil acetatom, organska faza se suši preko natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu, pri čemu se dobija bezbojna čvrsta supstanca. Gasnom hromatografijom na silika gelu (50-100%) etil acetat/heksani) dobija se naslovljeno jedinjenje iz ovog primera u obliku bezbojne čvrste supstance, 15 mg: MS: 492.
Primeri 104-106
Naredna jedinjenja koja su stirili supstituisani aminometilom se dobijaju korišćenjem postupaka koji su analogni onima prethodno opisanim u Primerima 101-103.
Primer 104 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-[3-[4-[(4-hidroksi-1 -piperidinil)metil]fenil]-2-propenil]-, 7-acetat, [2R-[2a,4aa(E),10ap)]]-, MS: 548
Primer 105 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[3-[4-[(4-hidroksi-1 -piperidinil)metil]fenil]-2-propenil]-, [2R-[2a,4aa(E),10ap)]j-, MS: 506
Primer 106 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[3-[4-[(dimetilamino)metil]fenil]-2-
propenil]- l,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-, [2R
-[2a,4aa(E),10ap)]]-, MS: 450
Primer 107 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-(4-formilfenoksi)etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l -propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-,
U promešani rastvor naslovljenog proizvoda iz Postupka 10 (1.9 g) u piridinu (50 ml) se doda p-toluensulfonil hlorid (2.0 g). Posle 18h na sobnoj temperaturi, reaktivni rastvor se podeli između etil etra i 0.5N vodenog rastvora natrijum hidrogen sulfata, vodena faza ekstrahuje dodavanajem etil etra (2 puta), konbinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečišćavanjem gasnom hromatografijom na silika gelu (50-60% etil acetat/heksani) dobija se 1.5 g bezbojne pene. U rastvor ovog ulja u dimetilformamidu (9 ml) se doda rastvor p-hidroksibenzaldehida (0.44 g) i kalijum t-butoksida (IM u tetrahidrofuranu, 3.3 ml) u dimetilformamidu (5 ml, meša se 0.5h na sobnoj temperaturi) i dobijeni rastvor se zagreva 4h na 80 °C. Reakcija se ohladi, razblaži sa etil etrom, ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu. Dobijeno ulje se prečišćava gasnom hromatografijom, pri čemu se dobija 1.3 g naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku bezbojen pene. MS: 476 (M+l)<+>.
Primer 108 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[2-[4-(morfolinilmetil)fenoksi]etil]-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, HC1 so
Rastvor naslovljenog proizvoda iz Primera 107 (50 mg), acetatne kiseline (7 mg), morfolina (18 mg) i natrijum triacetoksiborhidrida (33 mg) u 1,2-dihloretanu (2 ml) se meša 3h na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutralaiše zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahuje sa dihlormetanom, organska faza se suši preko natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu, pri čemu se dobija ulje. Gasnom hromatografijom na silika gelu (etil acetat) dobija se 50 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku bezbojne pene. MS: 547.
Primeri 109-129
Naredni primeri se dobijaju korišćenjem postupaka koji su analogni onima prethodno opisanim u Primerima 107 i 108.
Primer 109 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-[4 -[(dimetilamino)metil]fenoksi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-, HC1 so, MS: 505
Primer 110 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-[4 -[(etilamino)metil]fenoksi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS
-(4ba,7cx,8aP)]-, HC1 so, MS: 505
Primer 111 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[2-[4-(metilamino)metil]fenoksi]etil]-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8ap)j-, HC1 so, MS: 491
Primer 112 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[2-[4
-[[metil(metilsulfonil)amino]metil]fenoksi]etil]-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, t.t.82-85°C
Primer 113 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-( 1 -propinil)-4b-[2-[4-( 1 -pirolidinmetil) fenoksi]etil]-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 so, MS: 531
Primer 114 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[2-[4-[(4-metil-l-piperazinil)metil]fenoksi]etil]-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8ap)J-, HC1 so, MS: 560
Primer 115 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[2-[4
-[ [metil( 1 -metil-4-piperidinil)amino]metil] fenoksi] etil] -7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 so, MS: 588
Primer 116 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[2-[4
-[[(2-metoksietil)amino]metil]fenoksi]etil]-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 so, MS: 535
Primer 117 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-[4
-[[[2-(dimetilamino)etil]amino]metil]fenoksi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 so, MS: 548
Primer 118 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-[4
-[[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]metil]fenoksi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-( 1 -propinil)-2-fenantrcnil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 so, MS: 562
Primer 119 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-[4
-[(dietilamino)metil]fenoksi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 so, MS: 533
Primer 120 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-[4
-[(ciklopropilamino)metil] fenoksi] etil] - 4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-7-(l -propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, HC1 so, MS: 517
Primer 121 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[2-[4
-[[bis(2-metoksietil)amino]metil]fenoksi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l -propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, HC1 so, MS: 593
Primer 122 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[2-[4-(4-morfolinilmeteil)fenoksi]etil]-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-MS: 496
Primer 123 Karbamidna kiselina, dimetil-, 7-(hloretinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[2-[4-(4-morfolinilmetil)fenoksi]etil]-2-fenantrenil estar, [4bS
-(4ba,7a,8ap)]-, HC1 so, MS: 567
Primer 124 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-4a-[2-[4
-[(dimetilamino)metil]fenoksi]etil]-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 454
Primer 125 Karbamidna kiselina, dimetil-, 7-(hloretinil)-4b-[2-[4
- [(dimetilamino)metil] fenoksi] etil] -
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-2-
fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, HC1 so, MS: 525
Primer 126 Sulfamidna kiselina, dimetil-, 7-(hloretinil)-4b-[2-[4
-[(dimetilamino)metil]fenoksi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-2-
fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, HC1 so, MS: 561
Primer 127 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[2-[4-(hidroksimetil)fenoksi]etil]-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-t.t.= 179-186°C
Primer 128 Benzaldehid, 4-[2-[2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,1 Oa-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]etoksi]-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-MS: 407 (M-18)+
Primer 129 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(2-fenoksietil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]- MS: 379 (M-18)<+>
Primer 130 Nafto[l,2-d]tiazol-7-ol, 2-amino-7-(hloretinil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a,-oktahidro-9a-(fenilmetil)-, [5aR,S
-(5aa,7<p>,9aP)]-
Rastvor naslovljenog proizvoda iz Postupka 14 (46 mg) i tiourea (22 mg) u acetonitrilu (2 ml) se 8h zagreva do refluksa. Reakcija se koncentruje pod vakuumom, podeli između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i hloroforma, organski sloj suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i prečišćavanjem gasnom hromatografijom na silika gelu (40% etil acetat/heksani) dobija se 25 mg bezbojne čvrste supstance. Dodavanje litijum-2-hloretina se izvodi koristeći opšte postupke koji su prethodno opisani u Primeru 8, pri čemu se dobija 7 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog primera, u obliku žutomrke čvrste supstance. MS: 373.
Primer 131 Formamid, N-[7-(hloretinil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a,-oktahidro-7-hidroksi-9a-(fenilmetil)nafto[l,2,-d]tiazol-2-il]-, [5aR,S
-(5aa,7<p>,9aP)]-
Koriste se postupci koji su analogni onima opisanim u Postupcima 11-14 i prethodnom Primeru 130, osim što je dimetilformamid supstituisan u reakciji ciklizacije tiouree da bi se dobio odgovarajući N-formil derivat, koji je naslovljeni proizvod iz ovog primera. MS: 401
Primer 132 2H-Benz[g]indazol-7-ol, 7-(hloretinil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a,-oktahidro-9a-(fenilmetil)-, [5aR,S-(5aa,7p,9a(3)]-
Rastvor koji se sastoji od naslovljenog proizvoda iz Postupka 15 (244 mg) i hidrazina (75 mg) u etanolu (7 ml)/voda (1 ml) se meša 16h na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži u etil acetatu, ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i prečišćava gasnom hromatografijom da se dobije 190 mg bezbojne pene. U ovu penu se doda rastvor etanola (10 ml), 20% sulfatne kiseline/voda (zapremina/zapremina) i dobijeni rastvor se refluksuje 5h. Reakcija se razblaži u etil etru, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu, pri čemu se dobija ulje zlatne boje. Dodavanje litijum-2-hloretina se izvodi koristeći opšte postupke koji su prethodno opisani u Primeru 8, pri čemu se dobija 129 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog primera, u obliku žutomrke pene. MS: 341.
Primer 133 2H-Benz[g]indazol-7-ol, 7-(hloretinil)-4,5,5a,6,7,7,9,9a,-oktahidro-9a-(fenilmetil)-, [5aR,S-(5aa,7p,9aa)>
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupkom koji je analogan prethodno opisanim za Primer 132. MS: 341
Primer 134 Benzo[h]quinazolin-8-ol, 2-amino-8-(hloretinil)-5,6,6a,7,8,9,10,1 Oa-oktahidro-1 Oa-(fenilmetil)-, [6aR,S
-(6aa,8P,10a<p>)]-
Rastvor koji se sastoji od elementarnog natrijuma (25 mg) u izopropil alkoholu (1,5 ml) i quanidih sulfata (107 mg) se refluksuje lh, a zatim se doda naslovljeni proizvod iz Postupka 15 (154 mg) i refluksovanje se nastavlja naredna 24h. Svi postupci i radnje su u skladu sa postupcima koji su analogni onima koji su opisani u Primeru 132 i pri tome se dobija 43 mg naslovljenog jedinjenja iz ovog primera u obliku bezbojne pene. MS: 368
Primer 135 2-Fenantrenol, 2-(hloretinil)-2,3,4,4a,9,10-heksahidro-7-metoksi-4a-(fenilmetil)-, (2R-cis)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima analognim onima prethodno opisanim u Primeru 8. MS: 361 (M-17)<+.>
Primer 136 2-Fenantrenol, 2,3,4,4a,9,10-heksahidro-7-metoksi-2-fenil-4a-(fenilmetil)-, (2R-cis)-
U bocu koja je osušena na plamenu, sipa se 5 ml THF i 1.3 ml fenilmagnezijum hlorida. U to se doda u kapima naslovljeni proizvod iz Primera 3 (200 mg) u 5 ml THF na 0°C. Reakcija se meša na 0°C lh i neutrališe sa NH4C1, ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04i filtrira. Mešavina se prečišćava gasnom hromatografijom (25% EtOAc u heksanu) na silika gelu, pri čemu se dobija naslovljeni proizvod iz ovog primera u obliku svetio žute čvrste supstance, 245 mg, prinos 98%, MS: 379 (M-17)<+>.
Primer 137 2,7-Fenantrendiol, 2,3,4,4a,9,10-heksahidro-2,
4a-bis(fenilmetil)-, (2S-cis)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136. MS: 379 (M-17)<+>.
Primer 138 2,7-Fenantrendiol, 2,3,4,4a,9,lO-heksahidro-4a-(fenilmetil)-2-(2-piridinil)-, (2R-cis)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9. MS: 383 (M+l)<+>.
Primer 139 2(3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-(4-nitrofenoksi)-4a
-(fenilmetil)-, (R)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 74. MS: 426 (M+l)<+>.
Primeri 140-143
Naslovljena jedinjenja iz Primera 140-143 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 140 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l,2-propadienil)-, (4aS,10aR)-, MS: 329 (M-17)<+>.
Primer 141 2,7-Fenantrendiol, 2,3,4,4a,9,l 0-heksahidro-2-(2-naftalenilmetil)-4a-(fenilmetil)-(4aS)-, MS: 429 (M-17)<+.>
Primer 142 2,7-Fenantrendiol, 2,3,4,4a,9,10-heksahidro-2-(2-naftalenilmetil)-4a-(fenilmetil)-(4aS)-, MS: 429 (M-17)<+>.
Primer 143 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2,
4a-bis(fenilmetil)-, (4aS)-, MS: 416 (M+18)<+>.
Primer 144 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-2,3,4,4a,9,10-heksahidro-4a
-(fenilmetil)-(2R-cis)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 8. MS: 347 (M-17)<+.>
Primer 145 2,7-Fenantrendiol, 2-etinil-2,3,4,4a,9,10-heksahidro-4a
-(fenilmetil)-(2R-cis)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 5. MS: 313 (M-17)<+>.
Primer 146-147
Naslovljena jedinjenja iz Primera 146-147 se dobijaju postupcima koji su analogni onima prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 146 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-fenil-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, MS: 367 (M-17)<+>.
Primer 147 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-fenil-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, MS: 367 (M-17)<+>.
Primer 148 2,7-Fenantrendiol, 2-etinil-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9. MS: 350 (M+18)<+>.
Primer 149 2,7-Fenantrendiol, 2-ciklopropil-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,lOa<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136. MS: 331 (M-17)<+>.
Primer 150 2,7-Fenantrendiol, 2-(ciklopropiletinil)-1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oa<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9. MS: 355 (M-17)<+>.
Primer 151 2,7-Fenantrendiol, 2-butil-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136. MS: 382(M+18)<+>.
Primeri 152-153
Naslovljena jedinjenja iz Primera 152-153 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 152 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(2-tienil)- (4aS,10aR)-, MS: 373 (M-17)<+>.
Primer 153 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(2-piridinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 386 (M+l)<+>.
Primer 154 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 6. MS: 309 (M+l)<+>.
Primer 155 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,l0,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4act,l OaP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 8. MS: 349 (M-17)<+>.
Primer 156 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoro-l-propinil)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-
Boca od 5 1 sa okruglim dnom i 3 grlića je opremljena kondenzatorom sa suvim ledom i levkom za ukapavanje. Boca se napuni sa 1000 ml anhidrovanog THF i gas 3,3,3-trifluoropropin se uduvava 10 minuta. Oko 100 g (~15 eqs) gasa se kondenzuje u ovom periodu. Rastvor se zatim ohladi do -78 °C, a zatim se polako doda kroz levak ukapavanje 200 ml n-BuLi (2.5M rastvora u heksanu,~8 eqs). Dobijena mešavina se meša lh na temperaturi ispod -78°C. Zatim se u reaktivnu bocu doda 300 ml anhidrovanog THF. Zatim se u kapima dodaje rastvor 20 g početnog jedinjenja 2(lH)-fenantrenona, 4a-(benzil)-3,4,4a,5,8,9,10,10a-oktahidro-7-hidroksi-, [4aS-[4aa(E),10aP]- u 200 ml THF, a zatim se doda dodatnih 500 ml anhidrovanog THF i reaktivna mešavina se meša još lh na -78°C. Zasićen, vodeni rastvor amonijum hlorida se doda i mešavina se ekstrahuje 3 puta sa EtOAc, suši i koncentruje. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na silicijum dioksidu, koristeći kao eluant 2% etil acetata u metilen hloridu do 2% etil acetata u metilen hloridu, dobija se 20.8 g naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belo-žute čvrste supstance. MS: 399 (M-l)<+>.
Primer 157 2(1 H)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-(fenilmetil)-, (4aR-cis)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 7. MS: 307 (M+l)".
Primeri 158-159
Naslovljena jedinjenja iz Primera 158-159 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 8.
Primer 158 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa,10a a)]-, MS: 349 (M-17)<+>.
Primer 159 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4ap,10ap)J-, MS: 349 (M-17)<+>.
Primer 160 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(2-tiazolil)-, (4aS, 1 OaR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 392 (M+l)<+>.
Primer 161 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4ap,10aa)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 8. MS: 349 (M-17)<+>.
Primer 162 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,l 0,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2 S-(2a,4ap, 1 Oap)] -
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 349 (M-17)<+>.
Primeri 163-164
Naslovljena jedinjenja iz Primera 163-164 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 8.
Primer 163 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aa)J-MS: 349 (M-17)<+>.
Primer 164 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4a<p>,10a<p>)]- MS: 349 (M-17)<+>.
Primer 165 2-Fenantrenkarbonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2,7-dihidroksi-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,l OaP)]-
U rastvor koji se sastoji od 75 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 6 u metanolu (4 ml) se doda 159 mg KCN na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota, a zatim se doda 0.070 ml HOAc. Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHC03, ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na kolonama, koristeći kao eluant 0.5% aceton u CH2CI2, pri čemu se dobija 20.4 mg naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 322 (M+l)<+>.<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) 5; 24.8, 27.8, 33.6, 36.0, 37.6, 39.3, 43.6, 44.0, 74.6, 111.3, 114.6, 125.6, 126.8, 127.0, 127.9,130.7, 133.8, 136.8, 138.0, 155.1.
Primer 166 2-Fenantrenkarbonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2,7-dihidroksi-4a-(fenilmetil>, (2aS, 1 OaR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 165.<I3>C NMR (100 MHz, CD3OD) 5; 26.2, 29.3,35.1,37.4,39.1,41.6, 45.1,45.5,71.5, 112.7, 116.0, 127.1, 128.3, 128.4, 129.4, 132.1, 134.9, 138.6, 139.5, 156.5.
Primer 167 2-Fenantrenkarbonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[[(4-
metilfenil)sulfonil]oksi]-4a-(fenilmetil)-, (2aS,10aR)-
U promešani rastvor koji se sastoji od 106 mg odgovarajućeg fenola u 0.1 ml trietilamina i 1 ml anhidrida CH2CI2se polako dodaje tosil hlorid (0.13 ml) na 0°C u atmosferi azota. Reakcija se ostavi 4h da se zagreje do sobne temperature, a zatim u toku noći da se zagreje do 40 °C. Neutrališe se vodom. Mešavina se ekstrahuje sa CH2CI2(3 puta), ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 20% EtOAc u heksanima, dobija se 63 mg čistog naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele kristalne čvrste supstance. MS: 489 (M+18)<+>.
Primer 168 2,7-Fenantrendiol, 4a-(2,3-dihidroksipropil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-[2R-(2a,4aa,l Oa<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 6. IR (čisto) 3380,2929,1612cn<f1>
Primer 169 Acetamid, N-[5-[3-(3,4,9,10-tetrahidro-7-metoksi-2-okso-4a(2H)-fenantrenil)-l -propenil]-2-piridinil], [S-(E)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 35. MS: 403 (M+l)<+>.
Primer 170 2-Fenantrenkarbonitril, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-hidroksi-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 1 OaR)-
Naslovljen proizvod iz Primera 167 (20 mg) i KOH (38 mg) u EtOH (0.7 ml) i vodi (0.7 ml) se izmešaju. Mešavina se refluksuje u toku noći, zatim neutrališe sa HOAc, ekstrahuje sa EtOAc, suši i koncentruje do sušenja. Sirova mešavina se prečišćava hromatografijom na kolonama, koristeći kao eluant 5% izopropanol u heksanu, pri čemu se dobija 1.2 mg čistog naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste supstance. MS: 318 (M+l)<+>.
Naslovljena jedinjenja iz Primera 171-174 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 8.
Primer 171 Acetamid, N-[5-[3-[2-(hloretinil)-3,4,9,10-tetrahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil]-2-piridinil], [2R,4a(E)]-, MS: 449 (M+l)<+>.
Primer 172 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(2-propenil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8; 4.90-4.97 (m,2H), 5.45-5.61 (m, IH), 6.51-6.53 (m, 2H), 6.95 (d, IH, J=9).
Primer 173 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(2-propenil)-, [2S-(2a,4aP,10aa)]-,<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8; 4.90-4.96 (m,2H), 5.53-5.60 (m, IH), 6.48-6.51 (m, 2H), 6.93 (d, IH, J=9).
Primer 174 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(2-propenil)-, [2S-(2a,4a(3,10a(3)]-, 'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5; 4.84-5.46 (m, 2H), 5.70-5.80 (m, IH), 6.50 (d, IH, J=2.7); 6.57 (dd, IH, J=2.7, 8.5), 7.04 (d, IH, J=8.5).
Primer 175 2(3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,l 0-tetrahidro-7-hidroksi-4a-2(2-propenil)-, (S)-,<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5; 4.95-5.01 (m, 2H), 5.60-5.75 (m, 2H), 5.95 (s, IH), 6.58 (d, IH, J=2.6), 6.73 (dd, IH, J=2.6, 8.5), 7.12 (d, IH, J=8.5).
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 3.
Primer 176 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-(2-propenil)-, (4aS-trans)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 6. MS: 357 (M+l)<+>.
Primer 177 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[2-(4-morfolinil)etil]-,(4aS, 1 OaR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 33. MS: 390 (M+l)<+>.
Primer 178 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(2-propenil)-, [2R-(2a,4aa,10aa)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 8. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5; 4.95-4.99 (m, 2H), 5.60-5.80 (m, 2H), 6.50 (d, IH, J=2.4), 6.57 (dd, IH, J=2.4, 8.5), 7.03 (d, IH, J=8.5).
Primeri 179-181
Naslovljena jedinjenja iz Primera 179-181 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 33
Primer 179 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[2-(4-hidroksi-l-piperidinil)etil]-, [2R-(2a,4aa,10ap)j-, MS: 404 (M+l)<+>.
Primer 180 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]-, [2R-(2a,4act,10a|3)]-, MS: 403 (M+l)<+>.
Primer 181 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[2-[4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]-l-piperazinil]etil]-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 477 (M).
Primer 182 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(2-hidroksi-2-feniletil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 136. MS: 396 (M).
Primer 183 2-Butenoinska kiselina, 4-[2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-, etil estar, [2R
-(2a,4aa(E),10aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 34. MS: 406 (M+18)<+>.
Primer 184 4a(2H)-Fenantreacetaldehid, 2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dimdroksi-0-metiloksim [2R
-(2a,4aa,10ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 34.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5; 3.70 (s) i 3.74 (s,3H).
Primer 185 2(1 H)-Fenantrenon,3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a-propil-, (4aR-cis)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 7.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5; 0.826 (t, 3H, J=7). MS: 276 (M+18)<+>.
Primer 186 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-4b-propil-7-propiliden-, [4bR-(4ba,7Z,8aa)]-;
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 78. MS: 285 (M+l)<+>.
Primer 187 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(2-propenil)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 279 (M-17)<+>.
Primeri 188-189
Naslovljena jedinjenja iz Primera 188-189 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 7.
Primer 188 2(lH)-Fenantrenon,3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a-propil-, (4aR-trans)-, MS: 259 (M+l)<+.>
Primer 189 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2,4a-dipropil-,
[2R-(2a,4aa,10ap)]-, MS: 285 (M-17)<+>.
Primer 190 Piperazin,l-[4-[2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -okso-2-butenil]-4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]-, [2R-(2a,4aa(E), 1 Oap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 37. MS: 517(M).
Primer 191 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-propil-,
[2S-(2a,4aP,10aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 7. MS: 243 (M-17)<+>.
Primeri 192-193
Naslovljena jedinjenja iz Primera 192-193 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 192 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2,4a-dipropil-,
[2R-(2a,4aa,10aa)]-, MS: 285 (M-17)<+>.
Primer 193 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2,4a-dipropil-,
[2S-(2a,4a<p>,10aP)]-, MS: 285 (M-17)<+>.
Primer 194 Piperazin,l-[4-[2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-l-okso-2-butenil]-4-metil-, [2R-(2a,4aa(E),l Oap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 37. MS: 443 (M+l)<+>.
Primer 195 2,7-Fenantrendiol, (2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2,4a-[3-(2-tienil)-2-propenil]-, [4aS(E)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 35. MS: 382 (M-18)<+.>
Primer 196 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-4b,7-dipropil-,
(4bR,8aS)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. MS: 287 (M+l)+.
Primeri 197-202
Naslovljena jedinjenja iz Primera 197-202 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 37.
Primer 197 4-Piperidinol,l-[4-[2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -okso-2-butenil]-, [2R-(2a,4aa(E),10aP)]-, MS: 426 (M-17)<+.>
Primer 198 2-Butenamid, 4-[2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-N-[3 -(dimetilamino)propil]-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, MS: 446 (M+l)<+>.
Primer 199 2-Butenamid, 4-[2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-N,N-dietil [2R
-(2a,4aa(E),10a<p>)]-, MS: 416 (M+l)<+>.
Primer 200 2-Butenamid, 4-[2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-, [2R-(2a,4aa(E),10aP)]-, MS: 487 (M).
Primer 201 2-Butenamid, 4-[2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-N-(2-piridinilmetil)-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, MS: 452 (M+l)<+>.
Primer 202 2-Butenamid, 4-[2-(hloretinil)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-N-(4-piridiniletil)-, [2R-(2a,4aa(E),10ap)]-, MS: 451(M+1)<+>.
Primer 203 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[3-(2-piridinil)-2-propenil]-, [2R-(2a,4aa,(E),10ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 35. MS: 394 (M+l)<+>.
Primer 204 2-Butenamid, 4-[2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-N-[2-(4-piridinil)etil]-, [2R-(2a,4aa(E),l Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 37. MS: 465 (M+l)<+>.
Primer 205 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-[3-(5-izoksazolil)-2-propenil]-, [4aS(E),10aR]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 35. MS: 366 (M-17)<+.>
Primer 206 2-Butenamid, 4-[2-(hloretinil)-1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-4a(2H)-fenantrenil]-N-etil-, [2R
-(2a,4aa(E),10a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 37. MS: 370 (M-17)<+>.
Primer 207 2-Fenantrenkarboksilna kiselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(2-propenil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-,3CNMR(100 MHz, CDC13)5; 116.6, 168.5
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9.
Primer 208-209
Naslovljena jedinjenja iz Primera 208-209 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 8.
Primer 208 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(3-fenilpropil)-,(4aR)-, MS: 377 (M-17)<+>.
Primer 209 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(3-fenilpropil)-, [2S-(2a,4aP,10aa)]-, MS: 377 (M-17)<+>.
Primeri 210-212
Naslovljena jedinjenja iz Primera 210-212 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 18.
Primer 210 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(2-propenil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-MS: 324 (M+l)+.
Primer 211 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N,N-dimetil-4b-(2-propenil)-7-(l -propinil)-, [4bS
-(4ba,7a,8ap)]- MS: 353 (M+l)<+>.
Primer 212 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-MS: 374 (M+l)+.
Primeri 213-214
Naslovljena jedinjenja iz Primera 213-214 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 213 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a(fenilmetil)-2
-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 313 (M-17)<+>. Primer 214 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a(fenilmetil)-2 -(1-propinil)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 313 (M-17)<+>.
Primeri 215-216
Naslovljena jedinjenja iz Primera 215-216 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 10.
Primer 215 2-Fenantrenol,7-fluoro- 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a(fenilmetil)-2-propil-, (4aS,10aS)-, MS: 352 (M).
Primer 216 2-Fenantrenol,7-fluoro- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a(fenilmetil)-2-propil-, (4aS,10aS)-, MS: 352 (M).
Primer 217 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-metil-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS
-(4ba,7a,8aP]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 18. MS: 388 (M+l)<+>.
Primeri 218-219
Naslovljena jedinjenja iz Primera 218-219 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 218 2-Fenantrenol,7-fluoro- 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a(femlmetil)-2-(l-propinil)-, [2S-(2a,4ap,10aa)]-, MS: 331 (M-17)<+>.
Primer 219 2-Fenantrenol,7-fluoro- 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 331 (M-17)<+>.
Primer 220 2-Fenantrenkarboksamid, 4b-[(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 18. MS: 398 (M+l)<+>.
Primer 221 2-Fenantrenkarboksilna kiselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, metil estar [4bS
-(4ba,7<p>,8a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 14. MS: 371 (M-17)<+.>
Primer 222 2-Fenantrenmetanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-a,a-dimetil-4b-(fenilmetil)-7-(l -propinil)-, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 19. MS: 371 (M-17)<+>.
Primer 223 Karbamidna kiselina, [4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l -propinil)-2-fenantrenil]-, 2
-(dimetilamino)etil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 28. MS: 461(M+1)<+>.
Primer 224 2-Fenantrenol, 7-(hlormetil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 361 (M-17)<+>.
Primeri 225-231
Naslovljena jedinjenja iz Primera 225-231 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 18.
Primer 225 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(3-fenil-2-propenil)-7-(l-propinil)-, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 400 (M+l)<+>.
Primer 226 2-Fenantrenkarboksamid, N-[2-(dimetilamino)etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- MS: 445 (M+l)<+>.
Primer 227 2-Fenantrenkarboksamid, N-[6-(dimetilamino)heksil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- MS: 501(M+1)<+>.
Primer 228 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-[2-( 1 - pirolidinil)etil]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 471 (M+l)<+>.
Primer 229 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- MS: 514 (M+l)<+.>
Primer 230 2-Fenantrenkarboksamid, N-[3-(dimetilamino)propil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- MS: 459 (M+l)<+>.
Primer 231 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- MS: 487 (M+l)<+>.
Primer 232 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-HCl so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 231. MS: 487 (M+l)<+>.
Primeri 233-237
Naslovljena jedinjenja iz Primera 233-237 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 18.
Primer 233 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7p\8ap)]-MS: 374 (M+l)+.
Primer 234 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-HCl so, MS: 483 (M+l)<+.>
Primer 235 2-Fenantrenkarboksamid, N-[4-(dimetilamino)butil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- MS: 473 (M+l)<+>.
Primer 236 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[3-(4-morfolinil)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- MS: 501 (M+l)<+>.
Primer 237 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[3-(4-morfolinil)propil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- HC1 so, MS: 501 (M+l)<+>.
Primer 23 8 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-propil-2
-(1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)] -,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 281 (M-17)<+>.
Primeri 239-240
Naslovljena jedinjenja iz Primera 239-240 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 18.
Primer 239 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-(3-metoksipropil)-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS: 446 (M+l)<+>.
Primer 240 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[3-(2-metoksietoksi)propil]-4b-(fenilmetil)-7-0-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS: 490 (M+l)<+>.
Primer 241 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-?
U izmešani rastvor koji se sastoji od 779 mg 4-aminometil piridina u 10 ml dihlormetana, na 0°C u atmosferi azota se doda 3.6 ml 2.0 M trimetilaluminijuma u toluenu. Mešavina se meša 20 minuta na 0°C, a zatim lh na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu se doda 350 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 14 u 5 ml dihlormetana. Mešavina se zagreva u toku noći do refluksa. U reaktivnu mešavinu se dodaje u kapima IN HC1 sve dok vodeni sloj ne bude imao pH približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu, do 10% MeOH u dihlormetanu, dobija se 362 mg (87%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 465 (M+l)<+>.
Primer 242 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primeraje HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 241. MS: 465 (M+l)<+>.
Primer 243 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-[2-(4-piridinil)etil]-, [4bS-(4ba,7a,8a(3)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 241. MS: 479 (M+l)<+>.
Primer 244 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-,
U promešani rastvor koji se sastoji od 6.2 g 2-aminometilpiridina u 80 ml dihlormetana na 0°C u atmosferi N2se doda 26 ml 2.OM trimetilaluminijuma u toluenu. Mešavina se meša 20 minuta na 0°C, a zatim 1 h na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu se doda 2.2 g naslovljenog jedinjenja iz Primera 14 (koje se dobija procesima opisanim u Primeru 14) u 50 ml dihlormetana. Mešavina se zagreva u toku noći do refluksa. U reaktivnu mešavinu se doda u kapima IN HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude aproksimativno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu do 10% MeOH u dihlormetanu, dobija se 1.4 g (53%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 465 (M+l)<+>.
Primeri 245-247
Naslovljena jedinjenja iz Primera 245-247 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 244.
Primer 245 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 244. MS: 465 (M+l)<+>.
Primer 246 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-[2-(2-piridinil)etil]-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 479 (M+l)<+>.
Primer 247 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 458 (M+l)<+>.
Primer 248 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-,
U promešani rastvor koji se sastoji od 0.21 ml 3-aminometilpiridina u 1 ml dihlormetana, na 0°C u atmosferi N2se doda 0.1 ml 2.ON trimetilaluminijuma u heksanu. Mešavina s meša 20 minuta na 0°C, a zatim lh na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu se doda 20 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 14 u 1 ml dihlormetana. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. U reaktivnu mešavinu se dodaje u kapima IN HC1, sve dok pH vodenog sloja ne bude aproksimativno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02koristeći kao gradijentni eluant 5% MeOH u dihlormetanu do 10% MeOH u dihlormetanu, dobija se 18 g (75%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 465 (M+l)<+>.
Primer 249 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- HC1- so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 248. MS: 465 (M+l)<+>.
Primer 250 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,l0-oktahidro-7-hidroksi-N-[2-(l-metil-2-pirolidinil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 248. MS: 485 (M+l)<+>.
Primer 251 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[2-(l-metil-2-pirolidinil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 250. MS: 485 (M+l)<+>.
Primeri 252-253
Naslovljena jedinjenja iz Primera 252-253 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer252 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2 -(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, MS: 309 (M-17)+.
Primer 253 2,7-Fenantrendiol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-(1-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10a(3)]-, MS: 295 (M-17)<+>.
Primer 254 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l -propinil)-N-[3-( 1 - pirolidinil)propil]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 248. MS: 485 (M+l)<+>.
Primer 255 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-[3-(l-pirolidinil)propil]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 254. MS: 485 (M+l)<+>.
Primer 256 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-[3-(lH-l,2,4-triazol-1 -il)propil]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 248. MS: 483 (M+l)<+>.
Primer 257 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l -propinil)-N-[3-(l H-l ,2,4-triazol-l-il)propil]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- HC1 co
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 256. MS: 483 (M+l)<+>.
Primer 258 2,7-Fenantrendiol, 4a-(3-butenil)-l,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 293 (M-17)<+>.
Primer 259 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[5-(4-morfolinil)pentil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)J-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 248. MS: 529 (M+l)<+>.
Primer 260 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[5-(4-morfolinil)pentil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8a(3)]-HCl so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 259. MS: 529 (M+lf.
Primer 261 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-pentil-7-( 1 -propinil)-N-[3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 248. MS: 463 (M+l)<+>.
Primer 262 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-pentil-7-( 1 -propinil)-N-[3 -(1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 261. MS: 463 (M+l)<+>.
Primeri 263-265
Naslovljena jedinjenja iz Primera 263-265 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 263 Karbamidna kiselina, dimetil-, 7-(hloretinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-metoksi-4b-(2-metoksietil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 420 (M+l)<+>.
Primer 264 Karbamidna kiselina, dimetil-, 7-(hloretinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(2-metoksietil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 406 (M+l)<+.>
Primer 265 Karbamidna kiselina, dimetil-, 7-(hloretinil)-4b-[2-[2 -(dimetilamino)-2-oksoetoksi]etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-,
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5; 2.94 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.34 (s, 2H).
Primeri 266-277
Naslovljena jedinjenja iz Primera 266-277 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 248.
Primer 266 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-2-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 451 (M+l)<+.>
Primer 267 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-2-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8a(3)]- HC1 so, MS: 451 (M+l)<+>.
Primer 268 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-pirazinil-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. MS: 452 (M+l)<+>.
Primeri 269-270
Naslovljeni proizvodi iz Primera 269-270 su HC1 soli i soli p-metansulfonske kiseline, tim redom, naslovljenog proizvoda iz Primera 268.
Primer 269 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-pirazinil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- HC1 so, MS: 452 (M+l)<+>.
Primer 270 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-pirazinil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-p-metansulfatna so, MS: 452 (M+l)<+>.
Primer 271 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-3-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)J-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 248. MS: 450 (M)<+>.
Primer 272 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-3-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 271. MS: 451 (M+l)<+>.
Primeri 273-274
Naslovljena jedinjenja iz Primera 273-274 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 248.
Primer 273 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-4-pirimidinil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)J-, MS: 452 (M+l)<+>.
Primer 274 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-propil-7-( 1 -propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bR-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 417 (M+l)<+>.
Primer 275 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-propil-7-(l-propinil)-N-(4-piirdinilmetil)-, [4bR-(4ba,7a,8a(3)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 274. MS: 417 (M+l)<+>.
Primer 276 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-l,3,4-tiadiazol-2-il-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 248. MS: 458 (M+l)<+>.
Primer 277 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-l,3,4-tiadiazol-2-il-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 276. MS: 458 (M+l)<+>.
Primer 278 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-2-pirimidinil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 248. MS: 452 (M+l)<+>.
Primer 279 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-2-pirimidinil-, [4bS-(4b<x,7a,8ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 278. MS: 452 (M+l)<+>.
Primeri 280-283
Naslovljena jedinjenja iz Primera 280-283 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 248.
Primer 280 2-Fenantrenkarboksamid, N-(cijanometil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4b S
-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 413 (M+l)<+>.
Primer 281 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 454 (M-l)<+>.
Primer 282 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-l,2,4-triazin-3-il-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 453 (M+l)<+>.
Primer 283 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahidro-7-metoksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-pirazinil-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 466 (M+l)<+>.
Primer 284 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-metoksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-pirazinil-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 283. MS: 466 (M+l)<+>.
Primer 285 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-propil-2-(l-propinil)-7-(2-tiazolil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 16. MS: 366 (M+l)<+>.
Primeri 286-287
Naslovljena jedinjenja iz Primera 286-287 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 248.
Primer 286 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS: 454 (M+l)<+>.
Primer 287 lH-Pirazol-3-amin, 5-metil-l-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]karbonil]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)K MS: 454 (M+l)<+.>
Primer 288 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-propil-2-(l-propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 16. MS: 360 (M+l)+.
Primer 289 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-propil-2-(l-propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera288. MS: 360 (M+l)<+>.
Primer 290 Karbamidna kiselina, [2-(4-morfolinil)etil]-, 4b-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil-2-fenantrenil estar, [4bR-(4ba,7a,8aP)j-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. MS: 469 (M+l)<+>.
Primer 291 Karbamidna kiselina, [2-(4-morfolinil)etil]-, 4b-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil-2-fenantrenil estar, [4bR-(4ba,7a,8a(3)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 290. MS: 469 (M+l)<+>.
Primer 292 Karbamidna kiselina, [2-(l-pirolidinil)etil]-, 4b-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-( 1 -propinil-2-fenantrenil estar, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. MS: 453 (M+l)<+.>
Primer 293 2(3H)-Fenantrenon, 7-fluoro-4,4a,9,10-tetrahidro-4a -(fenilmetil)-, (S)-, 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5; 5.99 (s, IH), 6.88-6.93 (m, IH).
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 1.
Primer 294 Karbamidna kiselina, [2-(dimetilamino)etil]-, 4b-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l -propinil)-2-fenantrenil estar, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. MS: 427 (M+l)<+>.
Primeri 295-296
Naslovljena jedinjenja iz Primera 295-296 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 16.
Primer 295 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R -(2a,4aa,10a<p>)]- i 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-7-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- MS: 413 (M+2)<+>.
Primer 296 2-Fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-propil-7-( 1 -propinil)-, [4bR-(4ba,7a,8aP)]- MS: 290 (M-17)<+>.
Primer 297 2-Fenantrenol, 4a-butil-l ,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-7-(piraziniloksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. MS: 391 (M+l)<+>.
Primeri 298-299
Naslovljena jedinjenja iz Primera 298-299 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 16.
Primer 298 2-Fenantrenol, 4a-butil-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-7-(2-tiazolil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 380 (M+l)<+>.
Primer 299 2-Fenantrenol, 4a-butil-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- MS: 3374 (M+l)<+>.
Primer 300 2-Fenantrenol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 299. MS: 3374 (M+l)<+>.
Primer 301 2-Fenantrenol, 4a-butil-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-7-(2-pirimidiniloksi)-, [2R-(2a,4arx,l OaP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. MS: 391 (M+l)<+>.
Primer 302 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-(2-tiazolil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 16. MS: 414 (M+l)<+>.
Primer 303 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 16. MS: 408 (M+l)<+>.
Primer 304 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 16. MS: 408 (M+l)<+>.
Primer 305 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 304. MS: 408 (M+l)<+>.
Primer 306 2-Fenantrenol, 4a-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-7-pirazinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,l OaP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 405 (M+l)<+>.
Primer 307 2-Fenantrenol, 4a-butil-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-7-pirazinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 306. MS: 405 (M+l)<+>.
Primer 308 4H-Benzo[a]quinolizin-4-on, 1,2,3,6,7,1 lb-heksahidro-9-hidroksi-1 lb-(fenilmetil)-3-propil-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 40. MS: 350 (M+l)<+>.
Primeri 309-311
Naslovljena jedinjenja iz Primera 309-311 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 15.
Primer 309 2-Fenantrenkarbonitril, 4b-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]- MS: 322 (M+l)<+>.
Primer 310 2-Fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-(2-propeniloksi)-4b-propil-7-(l-propinil)-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]-,<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 5.88-5.97 (m, IH).
Primer 311 Acetatna kiselina, [ [7-cijano-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-propil-2-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, etil estar, [2R -(2a,4aa,10ap)]-, 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 4.25 (s, IH).
Primer 312 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-(4-piirdinilmetoksi)-, [2R-(2a,4act, 1 Oap)]-,
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u daljem tekstu za Primer 627, sem što se umesto 2-pikolil hlorid hidrohlorida, koristi 4-pikolil hlorid hidrohlorid. Masa: 442 (M<+>l)
Primer 313 2-Fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 0.88 (t, 3H, J=7.3), 6.43 (d, IH, J=8.3)
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 15.
Primer 314 2-Fenantrenol, 7-(5-hekseniloksi)-1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 63. MS: 415 (M-17)<+>.
Primer 315 2-Fenantrenol, 7-[(4-etenilfenil)metoksi]- l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, (4aS, lOaR),
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 39. MS: 449 (M-17)<+>.
Primer 316 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. MS: 469 (M+l)+.
Primer 317 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 316. MS: 534 (M+l)<+>.
Primer 318 2-Fenantrenol, 7-[[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)pentil]oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 12. MS: 469 (M+l)<+.>
Primeri 319-320
Naslovljena jedinjenja iz Primera 319-320 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 319 2,7-Fenantrendiol, 2-(4-fluorofenil)- 1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS, lOaR), MS: 385 (M-17)<+>.
Primer 320 2,7-Fenantrendiol, 2-(4-fluorofenil)- 1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS, lOaR), MS: 385 (M-17)^.
Primer 321 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,l0-oktahidro-7-fenil-4b
-(fenilmetil)-, (4bS, 8aR)-, 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.58-
6.63 (m, 2H).
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10.
Primeri 322-323
Naslovljena jedinjenja iz Primera 322-323 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 12.
Primer 322 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7 -[[5-(l-piperidinil)pentil]oksi]-2-propil, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, MS: 504(M+1)+.
Primer 323 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-[[5-(l-pirolidinil)pentil]oksi]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS:490 (M+l)+.
Primer 324 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 332. MS: 483 (M-17)<+.>
Primer 325 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 324. MS: 483 (M-17)<+>.
Primer 326 2-Fenantrenkarboksamid, 7-(4,6-dimetil-2-piridinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 332. MS: 483 (M-17)<+>.
Primer 327 2-Fenantrenkarboksamid, N-(4,6-dimetil-2-piridinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil
-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 326. MS: 483 (M-17)<+>.
Primer 328-331
Naslovljena jedinjenja iz Primera 328-331 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 332.
Primer 328 2-Fenantrenkarboksamid, 7-(4,6-dimetil-2-piridinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- MS: 479 (M+l)<+.>
Primer 329 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-N-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-7-(propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 465 (M+l)<+.>
Primer 330 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- MS: 479 (M+l)<+>.
Primer 331 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N- [(6-metil-3 -piridinil)metil] -4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- MS: 479 (M+l)<+.>
Primer 332 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
U promešani rastvor koji se sastoji od 250 mg 2-metil-3-aminometilpiridina, u 5 ml dihlormetana na 0°C u atmosferi azota, doda se 1.02 ml 2.0 M trimetilaluminijuma u toluenu. Mešavina se meša 20 minuta na 0°C, a zatim lh na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu se doda 100 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 14 u 5 ml dihlormetana. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. U reaktivnu mešavinu se dodaje u kapima IN HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude aproksimativno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 90% EtOAc u heksanu, dobija se 99 mg (80%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste, supstance. MS: 479 (M+l)<+>.
Primeri 333-336
Naslovljena jedinjenja iz Primera 333-336 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 244.
Primer 333 2-Fenantrenkarboksamid, N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7ot,8aP)]- MS: 480 (M+l)<+>.
Primer 334 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-(4-metil-2-pirimidinil)-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- MS: 466 (M+l)<+>.
Primer 335 2-Fenantrenkarboksamid, N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- MS: 480 (M+l)<+>.
Primer 336 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-(l-propenil)-, [2R-[2a,2(E),4aa,10a|3]]- MS: 347 (M-l)<+.>
Primer 337 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,l0-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 332. MS: 479 (M+l)<+>.
Primer 338 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
U promešani rastvor koji se sastoji od 232 mg 2-metil-3-aminometilpiridina u 10 ml dihlormetana na 0°C u atmosferi azota, doda se 0.95 ml 2.0 M trimetilaluminijuma u toluenu. Mešavina se meša 20 minuta na 0°C, a zatim lh na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu se doda 300 mg 2-fenantrenkarboksilne kiseline, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi- 4b-(fenilmetil)-7-propil-, metil estra, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- u 10 ml dihlormetana. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. Reaktivnoj mešavini se dodaje u kapima IN HC1 dok pH vodenog sloja ne bude aproksimativno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 10% izopropanol i 1% aceton u heksanima do 30% izopropanol i 5% aceton u heksanima, dobija se 303 mg (80%) naslovljenog proizvoda u obliku bele, čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, CDCL3) 5 2.56 (s, 2H), MS:483 (M+l)+.
Primer 339 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N- [(2-metil-3 -piridinil)metil] -4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 338.<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 2.56 (s, 2H), MS: 483 (M+l)<+>.
Primeri 340-342
Naslovljena jedinjenja iz Primera 340-342 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 338.
Primer 340 2-Fenantrenkarboksamid, N-[(2-hlor-6-metil-4-piridinil)metil)]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J- MS: 517(M)<+>.
Primer 341 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2metil-4-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS: 483 (M+l)<+>.
Primer 342 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 469 (M+l)<+>.
Primer 343 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS
-(4ba,7a,8aP)]- HC1 so
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera je HC1 so naslovljenog jedinjenja iz Primera 342. MS: 469 (M+l)<+>.
Primeri 344-345
Naslovljena jedinjenja iz Primera 344-345 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 338.
Primer 344 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(4-piirdinilmetil)-, [4bS
-(4ba,7a,8aP)]-, MS: 469 (M+l)<+>.
Primer 345 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 469 (M+l)<+>.
Primeri 346-347
Naslovljena jedinjenja iz Primera 346-347 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 346 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-(4-metil-l-pentinil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- MS: 371 (M-17)<+>.
Primer 347 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-metil-l-butinil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)j- MS: 357 (M-17)+.
Primer 348 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a
-(fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. MS: 487 (M-17)<+>.
Primer 349-350
Naslovljena jedinjenja iz Primera 349-350 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 338.
Primer 349 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-pirazinil-, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 456 (M+l)<+.>
Primer 350 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-2-piridinil-, [4bS -(4ba,7a,8a<p>)]-<l>UNMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.22 (d, IH, J=l).
Primeri 351-353
Naslovljena jedinjenja iz Primera 351-353 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 10.
Primer 351 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-(2-metilpropil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aP,10aa)]-MS: 347 (M-17)<+>.
Primer 352 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-(2-metilpropil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 347 (M-17)<+.>
Primer 353 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-(3-metilbutil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-MS: 361 (M-17)<+>.
Primeri 354-355
Naslovljena jedinjenja iz Primera 354-355 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 74.
Primer 354 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-metil-l-butinil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]-, MS: 448 (M-17)<+>. Primer 355 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7 -(3-piridinilmetoksi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S
-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 496 (M+l)<+>.
Primer 356 4H-Benzo[a]quinolizin-4-on, 1,2,3,6,7,1 lb-heksahidro-9-hidroksi-3-(hidroksimetil)-llb-(fenilmetil)-3-propil-, (3S-cis)-,
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 4.53 (dm, IH, J-l3).
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 42.
Primer 357-358
Naslovljena jedinjenja iz Primera 357-358 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 357 2-Fenantrenacetonitril, l,2,3,4,4a,9,10,10a*oktahidro-2,7-dihidroksi-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-, MS: 346 (M-l)<+>.
Primer 358 2-Fenantrenacetonitril, 1,2,3,4,4a,9,10,10a<*>oktahidro-2,7-dihidroksi-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-, MS: 346 (M-l)<+.>
Primer 359-360
Naslovljena jedinjenja iz Primera 359-360 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 359 2,7-Fenantrendiol, 2-ciklopentil- 1,2,3,4,4a,9,l0,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-, MS: 359 (M-17)<+>.
Primer 360 2,7-Fenantrendiol, 2-cikloheksil- l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-, MS: 389 (M-l)<+>.
Primer 361-363
Naslovljena jedinjenja iz Primera 361-363 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 332.
Primer 361 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-4-piridinil-, [4b S
-(4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 455 (M+l)<+.>
Primer 362 2-Fenantrenkarboksamid, N-(2,6-dihlor-4-piridinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, MS: 523 (M).
Primer 363 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-3-piridinil-, [4bS
-(4ba,7a,8ap)]-, MS: 455 (M+l)<+>.
Primeri 364-365
Naslovljena jedinjenja iz Primera 364-365se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76
Primer 364 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(2-metilpropil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2S-(2a,4aa, 1 OaP)]-, MS:456 (M+l)+.
Primer 365 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-metilbutil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-, MS: 370 (M+l)+.
Primeri 366-368
Naslovljena jedinjenja iz Primera 366-368 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 10.
Primer 366 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(4-metilpentil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, MS: 391 (M-D<+.>
Primer 367 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(4-metilpentil)-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa,10a(3)]-, MS: 391 (M-D<+.>
Primer 368 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa,10a<p>)]-, MS: 393 (M-1)?.
Primeri 369-370
Naslovljena jedinjenja iz Primera 369-370 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 369 2-Fenantrenpropanol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-hidroksi-a,a-dimetil-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2S
-(2a,4aa,10a|3)]-, MS: 486 (M+l)<+.>
Primer 370 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(4-metilpentil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 484 (M+l)<+>.
Primeri 371-372
Naslovljena jedinjenja iz Primera 371-372 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 371 2,7-Fenantrendiol, 2-(ciklopropilmetil)- 1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa,10a<p>)]-, MS: 363 (M+l)<+>.
Primer 372 2,7-Fenantrendiol, 2-(ciklopropilmetil)- 1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 363 (M+l)<+>.
Primer 373 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-hidroksipropil)-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 1 OaR),
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. MS: 365 (M-l)<+.>
Primeri 374-375
Naslovljena jedinjenja iz Primera 374-375 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 374 2,7-Fenantrendiol, 2-(3,3-dimetil-l-butinil)- l,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-, MS: 387 (M-l)+
Primer 375 2,7-Fenantrendiol, 2-(3,3-dimetil-1-butinil)- l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa,10a<p>)]-, MS: 387 (M-l)<+>.
Primer 376 2-Fenantrenol, 2-(ciklopropiletinil)- 1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 464 (M+l)<+>.
Primer 377 2,7-Fenantrendiol, 2-(2-ciklopropiletil)- l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. MS: 361 (M-17)<+>.
Primeri 378-379
Naslovljena jedinjenja iz Primera 378-379 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 378 2-Fenantrenol, 2-(3,3-dimetil-1-butinil)- l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R -(2<x,4aa,10a<p>)]-, 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.61 (s, IH).
Primer 379 2-Fenantrenpropanol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-hidroksi-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2S-(2a,4aa,l OaP)]-, MS: 458 (M+l)<+>.
Primeri 380-381
Naslovljena jedinjenja iz Primera 380-381 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 380 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(feniletinil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-, MS: 407 (M-l)<+>.
Primer 381 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(feniletinil)-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]-, MS: 407 (M-l)<+>.
Primer 382 2,7-Fenantrendiol, 2-(3,3-dimetilbutil)- 1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. MS: 391 (M-l)<+>.
Primer 383 2-Fenantrenol, 2-(2-ciklopropiletil)- 1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 450 (M-17)<+>.
Primer 384 2(3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-, (S)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 3. Masa: 321 (M+l)<+>.
Primer 385 (3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-7-metoksi-, (S)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 1. Masa: 335 (M+l)<+>.
Primeri 386-387
Naslovljena jedinjenja iz Primera 386-387 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 6.
Primer 386 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-[(4-hidroksifenil)metil]-, (4aS)- Masa: 321 (M-l)<+.>Primer 387 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-4a -[(4-hidroksifenil)metil]-7-metoksi-, (4aS)- Masa: 335 (M-l)<+.>
Primer 388 2,7-Fenantrendiol, 2-(hloretinil)- 2,3,4,4a,9,10-heksahidro
-4a-(fenilmetil)-, (2R-cis)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 8. Masa: 363 (M-17)<+>.
Primer 389 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-, (4aS)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 6. Masa: 325 (M+l)<+.>
Primeri 390-391
Naslovljena jedinjenja iz Primera 390-391 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 8.
Primer 390 2-Fenantrenol, 2-(hloretinil> 1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-7-metoksi-, Masa: 397 (M+l)<+>.
Primer 391 2-Fenantrenol, 2-(hloretinil)- 1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-7-metoksi-, Masa: 397 (M+l)<+>.
Primeri 392-393
Naslovljena jedinjenja iz Primera 392-393 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 10.
Primer 392 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-propil-, (4aS)-, Masa: 366 (M), 384 (M+18)<+>.
Primer 393 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-propil-, (4aS)-, Masa: 366 (M), 384 (M+18)<+>.
Primeri 394-406
Naslovljena jedinjenja iz Primera 394-406 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 77.
Primer 394 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-(fenilmetil)-,oksim, (4aS)- Masa: 322 (M+l)<+>. Primer 395 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -(fenilmetil)-, 0-(fenilmetil)oksim, (4aS)- Masa: 412 (M+l)<+>. Primer 396 2(1 H)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -(fenilmetil)-, 0-[(4-nitrofenil)metil]oksim, (4aS)- Masa: 457 (M+l)<+.>Primer 397 2(3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-4a -[(4-hidroksifenil)metil]-, O-etiloksim, (S)-, Masa: 364 (M+l)<+>.
Primer 398 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-l,7,10a-trihidroksi-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-, O-etiloksim, Masa: 398 (M+l)<+>.
Primer 399 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-l,7,10a-trihidroksi-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-, O-etiloksim, Masa: 398 (M+l)<+>.
Primer 400 Benzoeva kiselina, [3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-[(4-hidroksifenil)metil]-2(lH)-fenantreniliden]hidrazid, (4aS-trans)-, Masa: 441 (M+l)<+>. Primer 401 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -[(4-hidroksifenil)metil]-, O-2-propeniloksim, (4aS-trans)-,
Masa: 378 (M+l)<+>.
Primer 402 Acetatna kiselina, [[[3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -[(4-hidroksifenil)metil]-2(lH)-fenantreniliden]amino] oksi]-,(4aS-trans)-, Masa: 396 (M+l)<+>.
Primer 403 Hidrazinkarboksilna kiselina, [3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2(lH)-fenantreniliden]-, etil estar, (4aS-trans)-, Masa: 409 (M+l)<+>.
Primer 404 Acetatna kiselina, [[[3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-[(4-hidroksifenil)metil]-2(lH)-fenantreniliden]amino] oksi]-, metil estar, (4aS-trans)-, Masa: 410 (M+l)<+>. Primer 405 2(3H)-Fenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-4a -[(4-hidroksifenil)metil]-, O-metiloksim, Masa: 350 (M+l)<+.>
Primer 406 3-Piridinkarboksilna kiselina, [3,4,4a,9,10,1 Oa-heksahidro-7-hidroksi-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2(lH)-fenantreniliden]hidrazid, (4aS-trans)-, Masa: 442 (M+l)<+>.
Primer 407 Acetatna kiselina, [4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-4a -[(4-hidroksifenil)metil]-2(3H)-fenantreniliden]-, etil estar, [S
-(E)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 78. Masa: 391 (M+l)<+>.
Primer 408 Acetatna kiselina, cijano-,[3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2( 1H)-fenantreniliden]hidrazid, (4aS-trans)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 77. Masa: 404 (M+l)<+>.
Primer 409 2,7-Fenantrendiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]-1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-[2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 6. Masa: 322 (M-l)<+>.
Primeri 410-411
Naslovljena jedinjenja iz Primera 410-41 lse dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 77.
Primer 410 Hidrazinkarboksilna kiselina, [4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2(3H)-fenantreniliden]-, etil estar, (S)-, Masa: 407 (M+l)+.
Primer 411 2(lH)-Fenantrenon, 4a-[(4-aminofenil)metil]-3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-, O-etiloksim, Masa: 365 (M+l)<+.>
Primeri 412-413
Naslovljena jedinjenja iz Primera 412-413 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 10.
Primer 412 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[(4-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Masa: 408 (M+l)<+>.
Primer413 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[(4-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-, Masa: 408 (M+l)<+>.
Primeri 414-415
Naslovljena jedinjenja iz Primera 414-415 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 77.
Primer 414 2( 1 H)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-[[(4-[(l -metiletil)amino]fenil]metil]-, O-etiloksim, (4aS-trans)-, Masa: 407 (M+l)+. Primer 415 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -[[(4-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-, O-metiloksim, (4aS-trans)-, Masa: 393 (M+l)<+>.
Primeri 416-418
Naslovljena jedinjenja iz Primera 416-418 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 78.
Primer 416 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,l0-oktahidro-4b-[(4-hidroksifenil]metil]-7-propiliden-, (4bS, IZ)-, Masa: 349 (M+l)<+>.
Primer 417 2-Fenantrenol, 7-butiliden- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-4b-[(4-hidroksifenil]metil]-, (4bS, IZ)-, Masa: 363 (M+l)<+>.
Primer 418 Acetonitril, [3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -[(4-hidroksifenil)metil]- 2(lH)-fenantrenilide]-, [2aS
-(2Z,4aa,10aP)]-, Masa: 363 (M+18)<+.>
Primeri 419-421
Naslovljena jedinjenja iz Primera 419-421 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 419 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[(4
-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, lOaR)-, Masa: 450 (M+l)<+>. Primer 420 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[(4 -[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, lOaR)-, Masa: 450 (M+l)<+>. Primer 421 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[4 -[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, lOaR)-, Masa: 450 (M+l)<+>.
Primer 422 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-(l -hidroksipropil)-, (4aS)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 30. Masa: 400 (M+18)<+>.
Primeri 423-426
Naslovljena jedinjenja iz Primera 423-426 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 423 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-propil-, (4aS, lOaR)-, Masa: 349 (M+17)<+>.
Primer 424 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-propil-, (4aS, 10aR)-, Masa: 349 (M+17)<+>.
Primer 425 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[4-[[l-(l-metiletil)-4-piepridinil]amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aR)-, Masa: 491(M+1)<+>.
Primer 426 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[3 -[(1 -metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aR)-, Masa: 408 (M+l)<+.>
Primer 427 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-(l-hidroksipropil)-, (4aS, 10aS)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 30. Masa: 382 (M).
Primeri 428-429
Naslovljena jedinjenja iz Primera 428-429 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 78.
Primer 428 2-Fenantrenol, 7-butiliden- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-4b-[(4-hidroksifenil)metil]-, [4bS-(4ba,7Z,8aa)]-, Masa: 363 (M+l)<+.>
Primer 429 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-4b-[(4-hidroksifenil)metil]-, 7-pentiliden-,[4bS-(4ba,7Z,8aa)]-, Masa: 377 (M+l)+.
Primeri430-432
Naslovljena jedinjenja iz Primera 430-432 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 77.
Primer 430 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a
-[(4-hidroksifenil)metil]-, 0-(fenilmetil)oksim, (4aS-cis)-, Masa: 428 (M+l)+. Primer 431 2( 1 H)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -[(4-hidroksifenil)metil]-, O-2-propeniloksim, (4aS-cis)-, Masa: 378 (M+l)+. Primer 432 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -[(4-hidroksifenil)metil]-, O-etiloksim, (4aS-cis)-, Masa: 366 (M+l)+.
Primer 433 2-Fenantrenol, 4a-[(3-aminofenil)metil]- 1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-2-propil-, (4aS, 10aS)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 136. Masa: 366 (M+l)<+.>
Primeri 434-435
Naslovljena jedinjenja iz Primera 434-435 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 434 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-l-propinil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 481 (M+18)<+>.
Primer 435 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-l-propinil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 481 (M+18)<+>.
Primeri 436-438
Naslovljena jedinjenja iz Primera 436-438 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 436 2,7-Fenantrendiol, 2-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 380 (M)
Primer 437 2,7-Fenantrendiol, 2-butil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 381 (M+l)<+.>
Primer 438 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[3-[(l-metil-4-piperidinil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, lOaR)-, Masa: 463 (M+l)<+>.
Primer 439 2,7-Fenantrendiol, 4a-[(3-aminofenil)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-(l-propinil)-, (4aS, lOaR)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 362 (M+l)<+>.
Primeri 440-442
Naslovljena jedinjenja iz Primera 440-442 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 440 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[3 -(metilamino)fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aS)-, Masa: 380 (M+l)<+>.
Primer 441 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[3-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aR)-, Masa: 408 (M+l)<+>.
Primer 442 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[3-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aR)-, Masa: 408 (M+l)+.
Primeri 443-444
Naslovljena jedinjenja iz Primera 443-444 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 443 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[3-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-2-)l -propinil)-, (4aS, 10aS)-, Masa: 404 (M+l)+.
Primer 444 2,7-Fenantrendiol, 2-etinil-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[3
-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 390 (M+l)<+>. Primer 445 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[(4 -[(metilsulfonil)oksi]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aS)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 136. Masa: 462 (M+14)<+>.
Primeri 446-447
Naslovljena jedinjenja iz Primera 446-447 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 77.
Primer 446 2( 1 H)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a "
-(fenilmetil)-, O-etiloksim, (4aS-trans)-, Masa: 350 (M+l)<+.>Primer 447 2(lH)-Fenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-4a -(fenilmetil)-, O-etiloksim, (4aS-trans)-, Masa: 350 (M+l)<*>".
Primeri 448-449
Naslovljena jedinjenja iz Primera 448-449 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 448 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-(2-piridiniletinil)-, (4aS, 10aR)-, Masa: 410 (M+l)<+>.
Primer 449 2,7-Fenantrendiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-, (4aS, 10aR)-, Masa: 390 (M+l)+.
Primer 450 2-Fenantrenol, 4b-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-7,7-dietoksi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-, (4bS-trans)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Postupku 5. Masa: 424 (M+l)<+>.
Primer 451 2-Fenantrenol, 7,7-dietoksi- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-4b
-(fenilmetil)-, (4bS-trans)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 77. Masa: 335 (M-45)<+>.
Primer 452 2,7-Fenantrendiol, 2-[3-(dimetilamino)-l-propinil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 390 (M+l)<+>.
Primer 453 2(lH)-Fenantrenon, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-, O-etiloksim, (4aS-trans)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 77. Masa: 393 (M+l)<+>.
Primeri 454-456
Naslovljena jedinjenja iz Primera 454-456 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 454 2,7-Fenantrendiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-propil-, (4aS, 10aS)-, Masa: 348(M-17)<+.>
Primer 455 Acetamid, N-[4-[( 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 407
(M).
Primer 456 Acetamid, N-[3-[[2-(acetiloksi)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-2-propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-, (4aS, 1 OaS)-, Masa: 450(M+1)+.
Primer 457 2,7-Fenantrendiol, 4a-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-, (4aS, 10aR)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 390 (M+l)<+>.
Primer 458 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[4-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aS)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 136. Masa: 408 (M+l)<+>.
Primer 459 Karbamidna kiselina, dimetil-, 7-(hloretinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil estar, (4bS, 8aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 58. Masa: 438 (M+l)<+>.
Primer 460 Acetamid, N-[3-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2 -(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 386 (M-17)<+>.
Primer 461 1-Pirolidinkarboksilna kiselina, 7-(hloretinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil estar, (4bS, 8aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 58. Masa: 464 (M).
Primeri 462-465
Naslovljena jedinjenja iz Primera 462-465 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 462 Cijanamid, [3-[(l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 389 (M-l)<+>.
Primer 463 Cijanamid, [3-[( 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 389 (M-l)<+>.
Primer 464 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-propil-4a[[3
-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil]metil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 450 (M+l)+. Primer 465 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,l 0a-oktahidro-2-propil-4a[[3 -[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil]metil]-, (4aS, 10aS)-, Masa: 450(M+1)+. Primer 466 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4-[[7 -[[(dimetilamino)karbonil]oksi]-l ,3,4,9,10,1 Oa-heksahidro-2-hidroksi-2-propil-4a(2H)- fenantrenil]metil]fenil estar-, (4aS, 10aS)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 58. Masa: 526 (M+18)<+>.
Primer 467 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[[4-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-2-propil-, (4aS, 10aS)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 136. Masa: 408 (M+l)<+>.
Primer 468 2(1 H)-Fenantrenon, 4a-[(3-aminofenil)metil]-3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-, O-etiloksim, (4aS-trans)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 77. Masa: 365 (M+l)<+>.
Primer 469 Karbaminska kiselina, dimetil-, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-[[4-[(l-metiletil)amino]fenil]metil]-7-propil-2-fenantrenil estar, (4bS, 8aS)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 58. Masa: 479 (M+l)<+>.
Primer 470 2-Fenantrenol, 4b-[(3-aminofenil)metil]-7-(etoksiamino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-, (4bS-, 8aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. Masa: 367 (M+l)<+>.
Primeri 471-472
Naslovljena jedinjenja iz Primera 471-472 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 58.
Primer 471 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[(3-aminofenil)metil]-7
-(etoksiimino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-2-fenantrenil estar, (4aS-trans)- Masa: 436 (M+l)<+>. Primer 472 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[[3 -[[(dimetilamino)karbonil]amino]fenil]metil]-7-(etoksiimino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-2-fenantrenil estar, (4aS-trans)-Masa: 407 (M+l)<+>.
Primer 473 2,7-Fenantrendiol, 4a-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-, (4aS, 10aS)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 390 (M+l)<+>.
Primer 474 Karbamidna kiselina, dimetil-, 4b-[[4
-(dimetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, (4bS, 8aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 58. Masa: 461 (M+l)<+>.
Primer 475 2-Fenantrenol, 4b-[[3-(dimetilamiono)fenil]metil]-7
-(etilamino)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-, (4bS, 8aS)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Postupku 4. Masa: 379 (M+l)<+>.
Primer 476 Acetamid, N-[4a-[[3-(dimetilamiono)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-hidroksi-3-fenantrenil]-N-etil-, (4aR, 10aS)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 47. Masa: 421 (M+l)<+>.
Primer 477 Acetamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2 -(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, (4aS, 10aR)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 404 (M+l)<+>.
Primeri 478-479
Naslovljena jedinjenja iz Primera 478-479 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 58.
Primer 478 1-Piperazinkarboksilna kiselina, 4-metil-, 4b-[[3
-(dimetilamiono)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, (4bS, 8aR)-, Masa: 516(M+1)<+>.
Primer 479 2,7-Fenantrendiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-propinil)-, 7-karbamat, (4aS, lOaR)-, Masa: 433 (M+l)<+>.
Primer 480 4-Morfolinkarboksamid, N-[4-[[ 1,3,4,9,10,1 Oa-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 476 (M+2)<+>.
Primer 481 Karbamidna kiselina, [3-(dimetilamiono)propil]-, 4b-[[3 -(dimetilamiono)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, (4bS, 8aR)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 518 (M+l)+.
Primer 482 Acetamid, N-[4-[[7-[(aminokarbonil)oksi]-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2-hidroksi-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, (4aS, 10aR)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 55. Masa: 447 (M+l)<+>.
Primer 483 Benzonitril, 4-[[l ,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-propil-4a(2H)-fenantrenil]metil]-, (4aS, 10aS)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno ili niže opisanim postupcima u Primeru 136. Masa: 375 (M).
Primeri 484-487
Naslovljena jedinjenja iz Primera 484-487 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 484 Karbamidna kiselina, [2-(l-pirolidinil)etil]-, 4b-[[3
-(dimetilamiono)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a(3)]-Masa: 530 (M+l)+. Primer 485 1-Piperidinkarboksilna kiselina, [4-(dimetilamino)-, 4b-[[3 -(dimetilamiono)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l -propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-Masa: 544(M+1)+. Primer 486 1-Piperidinkarboksilna kiselina, [4-(dimetilamino)-, 4b-[[3 -(dimetilamiono)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-Masa: 544 (M+l)+. Primer 487 2,7-Fenantrendiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]- 1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-2-(l -propinil)-, 7 -(metilkarbamat), [2R-(2a,4aa,10a(3)]-, Masa: 447 (M+l)<+>.
Primeri 488-489
Naslovljena jedinjenja iz Primera 488-489 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 6.
Primer 488 2(lH)-Fenantrenon, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-3,4,4a,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-, (4aS-trans)- Masa: 350 (M+l)<+>.
Primer 489 Karbamidna kiselina, [4-[(l,3,4,9,10,10a-heksahidro-7-hidroksi-2-okso-4a(2H)-fenantrenil)metil] fenil]-, 1,1 -dimetiletil estar, (4aS-trans)-, Masa: 423 (M+2)<+>.
Primer 490 Karbamidna kiselina, lH-l,2,4-tirazol-3-il-, 4b-[[3 -(dimetilamiono)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, (4bS, 8aR)-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 500 (M+l)<+>.
Primer 491 2,7-Fenantrendiol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1 Oaa)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 136. Masa: 395 (M+2)<+>.
Primeri 492-495
Naslovljena jedinjenja iz Primera 492-495 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 492 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-[(4-hidroksifenil)metil]-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-, Masa: 362 (M).
Primer 493 Glicin, N-[3-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2-hidroksi-7-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantreniljmetil] fenil]-N-metil-, metil estar, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-, Masa: 521 (M+2)<+>.
Primer 494 Glicin, N-[3-[[ 1,3,4,9,10,10a-heksahidro-2-hidroksi-7-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-2-(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-N-(2-metoksi-2-oksoetil)-metil estar, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, Masa: 579 (M+2)<+>.
Primer 495 Urea, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-N,N-dimetil-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-, Masa: 435 (M+2)<+>.
Primer 496 Acetamid, 2-[[3-[[7-(2-amino-2-oksoetoksi)-l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2-hidroksi-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]metilamino]-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 55. Masa: 491 (M+2)<+>.
Primeri 497-499
Naslovljena jedinjenja iz Primera 497-499 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 497 Metansulfonamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-, Masa: 442 (M+3)<+>.
Primer 498 Acetamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R
-(2a,4a<x,10ap)]-, Masa: 404 (M+l)<+>.
Primer 499 Acetamid, N-[4-[[ 1,3,4,9,10,1 Oa-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-, Masa: 404 (M+l)<+.>
Primer 500 Karbamidna kiselina, [2-(l-pirolidinil)etil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenantrenil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 470 (M-16)<+>.
Primer 501 2-Piridinkarboksamid, N-[4-[[ 1,3,4,9,10,1 Oa-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 434 (M-32)<+.>
Primer 502 Karbamidna kiselina, [2-( 1 -pirolidinil)etil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil estar, monohidrohlorid, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 506 (M-17)<+>.
Primer 503 5-Izoksazolkarboksamid, N-[4-[[ 1,3,4,9,10,1 Oa-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, [2R -(2a,4aa,10a(3)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 459 (M+3)<+>.
Primer 504 Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b -(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS
-(4ba,7a,8ap)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 55. Masa: 404 (M+l)<+>.
Primer 505 1(2H)-Pirimidinacetamid, N-[4-[[l,3,4,9,l0,1 Oa-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-3,4-dihidro-5-metil-2,4-diokso-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 546 (M+18)<+>.
Primer 506 Karbamidna kiselina, dimetil-, 2-[[7 -[[(dietilamino)karbonil]oksi]-4b-[[3-dimetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]etil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 576 (M+l)<+>.
Primer 507 Acetamid, N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. Masa: 476 (M+2)<+>.
Primeri 508-511
Naslovljena jedinjenja iz Primera 508-511 sc dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 508 Karbamidna kiselina, [3-(dimetilamino)propil]-, 4b,5,6,7,8,8a,9J0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a(3)]- Masa: 457 (M-17)<+>.
Primer 509 Karbamidna kiselina, dimetil-, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-2,7-fenantrendiil estar, [2R
-(2<x,4aa,10ap)]-, Masa: 489 (M+l)<+>.
Primer 510 Karbamidna kiselina, [2-(4-morfolinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8a|3)]- Masa: 485 (M-17)<+>.
Primer 511 Karbamidna kiselina, [3-( 1 H-imidazol-1 -il)propil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- Masa: 498 (M+l)<+>.
Primer 512 Acetatna kiselina, [[4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantreniljoksi]-, metil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 54. Masa: 418 (M).
Primer 513 lH-Imidazol-4-sulfonamid, N-[4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-(l-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-l-metil-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 523 (M+18)<+>.
Primer 514 Acetamid, N-[2-(4-morfolinil)etil]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. Masa: 517 (M+l)<+>.
Primer 515 Acetamid, 2,2'-[[l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-2.7-fenantrendiil]bis(oksi)]bis-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 55. Masa: 459 (M-l)<+>.
Primer 516 Acetamid, N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-2
-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. Masa: 512 (M+l)<+.>
Primer 517 Karbamidna kiselina, [2-(dimetilamino)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 461 (M+l)<+>.
Primer 518 Karbamidna kiselina, [2-(dimetilamino)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l - propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- HC1 so
Naslovljeni proizvod iz ovog primera je HC1 so naslovljenog proizvoda iz Primera 517. Masa: 498 (M+l)<+>.
Primeri 519-523
Naslovljena jedinjenja iz Primera 519-523 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 244.
Primer 519 Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b -(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-N-[[2-(3-piridinil)etil]-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, Masa: 509 (M+l)<+>.
Primer 520 Piperazin, l-metil-4-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]oksi]acetil]-, [4bS
-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 487 (M+l)<+>.
Primer 521 Acetamid, N-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-2 -[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 544 (M+l)<+>.
Primer 522 Piperidin, 1 -[[[4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantre^ pirolidinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)J-, Masa: 541 (M+l)<+>.
Primer 523 Acetamid, N-metoksi-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 432 (M-l)<+>.
Primer 524 2-Fenantrenol, 7-[(4,5-dihidro-lHimidazol-2-il)metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 429 (M+l)<+>.
Primeri 525-526
Naslovljena jedinjenja iz Primera 525-526 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 525 Karbamidna kiselina, [3-(l-pirolidinil)propil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8aP)]- Masa: 501 (M+l)<+>.
Primer 526 Acetamid, N-hidroksi-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 418 (M-l)<+>.
Primeri 527-528
Naslovljena jedinjenja iz Primera 527-528 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 67.
Primer 527 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-[2-(l-pirolidinil)etoksi]-, Masa: 444 (M+l)<+>., izomer naslovljenog jedinjenja iz Primera 528. Primer 528 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(l-propinil)-7-[2-(l-pirolidinil)etoksi]-, Masa: 444 (M+l)<+>., izomer naslovljenog jedinjenja iz Primera 527.
Primeri 529-535
Naslovljena jedinjenja iz Primera 529-535 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 244.
Primeri 529 Acetamid, N-(metilsulfonil)-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4btx,7a,8a<p>)]-, Masa: 480 (M-l)<+>.
Primer 530 Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, Masa: 495 (M+l)<+>.
Primer 531 Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 495 (M+l)<+>.
Primer 532 Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-N-3-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8af3)]-, Masa: 481 (M+l)<+>.
Primer 533 Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-N-pirazinil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, Masa: 482 (M+l)<+.>
Primer 534 Etanimidamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, Masa: 403 (M+l)<+>.
Primer 535 Karbamidna kiselina, [2-(l-pirolidinil)etil]-, 4b-[[4 -(acetilamino)fenil]metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, Masa: 544(M+1)+.
Primer 536 Karbamotioinska kiselina-, O-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]estar, [4bS
-(4ba,7a,8a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 434 (M+l)<+>.
Primeri 537-538
Naslovljena jedinjenja iz Primera 537-538 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 74.
Primer 537 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-(2-piridiniloksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)J-, Masa: 425 (M+l)<+>.
Primer 538 2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metil-4-pirimidinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)j-, Masa: 454 (M+l)<+>.
Primer 539 Acetamid, N-[2-(l-metil-2-pirolidinil)etil]-2 -[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. Masa: 515 (M+l)<+>.
Primer 540 Karbamidna kiselina, [2-(l-metil-2-pirolidinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 501 (M+l)<+>.
Primer 541 3-Piridinkarboksamid, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 467 (M+l)<+>.
Primer 542 Karbamidna kiselina, [2-(l-pirolidinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(2-propenil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8a|3)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 437 (M+l)<+>.
Primeri 543-544
Naslovljena jedinjenja iz Primera 543-544 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 69.
Primer 543 2-Fenantrenol, 7-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-l,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l - propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, Masa: 500 (M+l)<+.>
Primer 544 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7 -[[5-(l-piperidinilmetil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi]-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4act,10ap)]-, Masa: 526 (M+l)<+>.
Primer 545 2-Fenantrenol, 7-[(4,6-dimetoksi-l,3,5-triazin-2-il)oksi]-1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l -propinil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 486 (M+l)<+>.
Primeri 546-547
Naslovljena jedinjenja iz Primera 546-547 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 72.
Primer 546 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7
-[[3-( 1 -piperidinilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metoksi]-2-( 1 - propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, Masa: 526 (M+l)<+.>Primer 547 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(l-propinil)-7-[[3-(2-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]metoksi]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-, Masa: 506 (M+l)<+>.
Primeri 548-550
Naslovljena jedinjenja iz Primera 548-550 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 548 Karbamidna kiselina, [2-(3-piridinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -
propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]-, Masa: 495 (M+l)<+>.
Primer 549 Karbamidna kiselina, (2-piridinilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 481 (M+l)<+>.
Primer 550 Karbamidna kiselina, [2-(2-piridinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8a|3)]-, Masa: 495 (M+l)<1>.
Primer 551 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-4b-pentil-7-propil-,(4bR, 8aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. Masa: 313 (M-l)<+>.
Primeri 552-553
Naslovljena jedinjenja iz Primera 552-553 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 552 Karbamidna kiselina, [2-(l-pirolidinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-propil-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7ot,8aP)]-, Masa: 439 (M+l)<+>.
Primer 553 Karbamidna kiselina, [2-(dimetilamino)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-propil-7-(l - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]-, Masa: 413 (M+l)<f>.
Primer 554 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-propil-2
-(l-propinil)-7-(piraziniloksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 377 (M+l)<+>.
Primer 555 Karbamidna kiselina, (lH-tetrazol-5-ilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8aP)J-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 470 (M-l)<+>.
Primer 556 2-Fenantrenol, 7-[(4-hlor-2-pirimidinil)oksi]-,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 460 (M+l )+.
Primeri 557-558
Naslovljena jedinjenja iz Primera 557-558 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 72.
Primer 557 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[[3-(l-piperidinilmetil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]metoksi]-4a-propil-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-, Masa: 478 (M+l)<+>.
Primer 558 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-propil-2 -(l-propinil)-7-[[3-(2-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]metoksi]-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-, Masa: 458 (M+l)<+>.
Primeri 559-561
Naslovljena jedinjenja iz Primera 559-561 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 559 Karbamidna kiselina, (4-piridinilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 481 (M+l)<+>.
Primer 560 Karbamidna kiselina, (3-piridinilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 481 (M+l)<+>.
Primer 561 Karbamidna kiselina, (3-piridinilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-propil-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 433 (M+l)<+>.
Primer 562 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(5-metoksi-2-pirimidinil)oksi]-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 455 (M+l)<+>.
Primer 563 Morfolin, 4-[[6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,l 0-oktahidro-7-hidroksi-4b
-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-3-piridiniljkarbonil]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. Masa: 537 (M+l)<+>.
Primeri 564-565
Naslovljena jedinjenja iz Primera 564-565 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 564 Karbamidna kiselina, (2-piridinilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-propil-7-(l - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8a(3)]-, Masa: 433 (M+l)<+>.
Primer 565 Karbamidna kiselina, (4-piridinilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-propil-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 433 (M+l)<+>.
Primer 566 2-Fenantrenol, 7-[(5-amino-lH-l,2,4-triazol-3-il)metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-propil-2-( 1 -propinil)-, [2R
-(2<x,4aa,10a<p>]
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 62. Masa: 395 (M+l)<+>.
Primeri 567-568
Naslovljena jedinjenja iz Primera 567-568 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 567 Piridin, 3,3'-[[l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(1 -propinil)-2,7-fenantrendiil]bis(oksimetilen)]bis-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-, Masa: 529 (M+l)<+>.
Primer 568 Piridin, 4,4'-[[l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(1 -propinil)-2,7-fenantrendiil]bis(oksimetilen)]bis-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-, Masa: 529 (M+l)<+.>
Primer 569 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(1 -propinil)-7-(4-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)] -,
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 76, osim što je umesto 3-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 4-pikolil hlorid hidrohlorid. MS: m/z 438 (M+H)<+>.
Primer 570 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-propil-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. Masa: 313 (M-17)<+>.
Primer 571 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-(1 -propinil)-7-(piraziniloksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 405 (M+l)<+>.
Primer 572 Karbamidna kiselina, [2-(l-pirolidinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-pentil-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 467 (M+l)<+>.
Primer 573 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-propil-2
-(l-propinil)-7-(4-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 390 (M+l)<+>.
Primer 574 Karbamidna kiselina, [2-(4-piridinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 59. Masa: 495 (M+l)<+>.
Primer 575 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-(1 -propinil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R-(2ot,4aa, 1 OaP)]-
U rastvor koji se sastoji od 50 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 252 i 9.2 mg 60% NaH u 2 ml anhidrovanog DMF se doda 30 mg 2-pikolil hlorid hidrohlorida na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC preko Si02, koristeći kao eluant 4% MeOH u CH2CI2, dobija se 40 mg (65%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog, paperjastog praha. Masa: 419 (M+2)<+>.
Primeri 576-577
Naslovljena jedinjenja iz Primera 576-577se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 244.
Primer 576 Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-N-[2
-(4-piridinil)etil]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 509 (M+l) . Primer 577 Acetamid, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7- hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]-N-[2 -(2-piridinil)etil]-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 509 (M+l)<+>.
Primer 578 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(l-propinil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 76, osim što je umesto 3-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 2-pikolil hlorid hidrohlorid. MS: m/z 438 (M+H)<+>.
Primeri 579-580
Naslovljena jedinjenja iz Primera 579-580 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 579 Karbamidna kiselina, [2-(2-piridinil)etil]-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-pentil-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 476 (M+2)<+>.
Primer 580 Karbamidna kiselina, [2-(4-morfolinil)etil]-,
4b,5,6,7,8, 8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-pentil-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]-, Masa: 483 (M+l)<+>.
Primer 581 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[2-(4-morfolinil)etoksi]-4-a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R
-(2a,4aa,10a3)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 67. Masa: 460 (M+l)<+>.
Primer 582 2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dimetoksi-4-pirimidinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l -propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 485 (M+l)<+>.
Primeri 583-584
Naslovljena jedinjenja iz Primera 583-584 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 59.
Primer 583 Karbamidna kiselina, (4-piridinilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-pentil-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 461 (M+l)<+>.
Primer 584 Karbamidna kiselina, (3-piridinilmetil)-,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hiđroksi-4b-pentil-7-(l-propinil)-2-fenantrenil estar-, [4bR-(4ba,7a,8aP)j-, Masa: 461 (M+l)<+.>
Primeri 585-588
Naslovljena jedinjenja iz Primera 585-588 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 75.
Primer 585 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmctil)-2 -(l-propinil)-7-[[3-(l-pirolidinil)pirazinil]oksi]-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 494 (M+l)<+>.
Primer 586 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(1 -propinil)-7-[[6-( 1 -pirolidinil)-4-pirimidinil]oksi]-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 494 (M+l)<+>.
Primer 587 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(l-propinil)-7-[[6-(l-pirolidinil)-2-piridinil]oksi]-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 493 (M+l)<+>.
Primer 588 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(1 -propinil)-7-[[6-(l-pirolidinil)pirazinil]oksi]-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 494 (M+l)<+>.
Primer 589 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(1 -propinil)-7-(pirazinilmeetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)] -
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 439 (M+l)' .
Primeri 590-591
Naslovljena jedinjenja iz Primera 590-591 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 67.
Primer 590 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7 -[2-( 1 -piperazinil)etoksi]-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-Masa: 459 (M+l)<+>.
Primer 591 Piperazin, l-acetil-4-[2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-2-fenantrenil]oksi]etil]-, [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-, Masa: 501 (M+l)<+>.
Primer 592 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-(l-propinil)-7-(2-pirimidiniloksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 405 (M+l)<+>.
Primer593 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-(l-propinil)-7-(pirazinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 419 (M+l)<+>.
Primer 594 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-(1 -propinil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oa(3)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 575, osim što je umesto 2-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 3-pikolil hlorid hidrohlorid. MS: m/z418(M+l)<+>.
Primer 595 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-(1 -propinil)-7-(4-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 575, osim što je umesto 2-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 4-pikolil hlorid hidrohlorid. MS: m/z 418 (M+l)+.
Primeri 596-599
Naslovljena jedinjenja iz Primera 596-599 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 67.
Primer 596 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(1 -propinil)-7-[2-[4-(2-pirimidinil)-l-piperaziniljetoksi]-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 537 (M+l)<+>.
Primer 597 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(l-propinil)-7-[2-(4-piridinilamino)etoksi]-, Masa: 467 (M+l)<+>;
izomer naslovljenog jedinjenja iz Primera 598
Primer 598 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(l-propinil)-7-[2-(4-piridinilamino)etoksi]-, Masa: 467 (M+l)<+>;
izomer naslovljenog jedinjenja iz Primera 597
Primer 599 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[2-(4-morfolinil)etoksi]-4a-pentil-2-(l -propinil)-, [2R-(2a,4aa,l OaP)]-Masa: 441 (M+2)<+>.
Primeri 600-601
Naslovljena jedinjenja iz Primera 600-601 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 600 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-(l-propinil)-7-(5-pirimidinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-Masa:419(M+l)<+>. Primer 601 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(1 -propinil)-7-(4-pirimidinilmctoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-Masa: 439(M+1)+.
Primeri 602-603
Naslovljena jedinjenja iz Primera 602-603 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 75.
Primer 602 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(l-propinil)-7-[[2-(l-pirolidinil)-4-piridinil]metoksi]-, [2R
-(2a,4aa,10a(3)]- Masa: 507 (M+l)<+>.
Primer 603 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4apentil-2 -(1 -propinil)-7-[[6-( 1 -pirolidinil)-3-piridiniljmetoksi]-, [2R
-(2<x,4aa,10ap)]- Masa: 487 (M+l)<+>.
Primer 604 2-Fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-pentil-7-(l-propinil)-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 15. Masa: 335 (M).
Primer 605 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7[2-(4-morfolinil)etoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10a|3)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 67. Masa: 464 (M+l)<+>.
Primer 606 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7[2-(4-morfolinil)etoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-HClso
Naslovljeni proizvod iz ovog primera je HC1 so naslovljenog proizvoda iz Primera 605. Masa: 464 (M+1-HC1)<+>.
Primer 607 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7[2-(4-morfolinil)etoksi]-2,4a-dipropil-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 67. Masa: 416 (M+l)<+>.
Primeri 608-609
Naslovljena jedinjenja iz Primera 608-609 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 608 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-7-(2-piperidinilmetoksi)-2-propil-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 428 (M+l)<+>.
Primer 609 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-propil-7-[l-(4-piridinil)etoksi]-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 456(M+1)<+>.
Primer 610 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-7-[2-(4-morfolinil)etoksi]-4a-pentil-2-propil-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 67. Masa: 444 (M+l)<+.>
Primer 611 Acetamid, N-[2-(4-morfolinil)etil]-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. Masa: 521 (M+l)<+>.
Primer 612 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-pentil-2
-propil-7-(4-piirdinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 422 (M+l)<+>.
Primeri 613-614
Naslovljena jedinjenja iz Primera 613-614 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 15.
Primer 613 2-Fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-metoksi
-4b-pentil-7-(l -propinil)-, [4bR-(4ba,7a,8aP)]-, Masa: 367 (M+18)<+>. Primer 614 2-Fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-metoksi -4b-pentil-7-propil-, [4bR-(4ba,7a,8ap)]-, Masa: 371 (M+18)<+>.
Primeri 615-619
Naslovljena jedinjenja iz Primera 615-619 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 74.
Primer 615 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-propil-7-(piraziniloksi-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 429 (M+l)<+>. Primer 616 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -propil-7-(2-piirmidiniloksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 429 (M+l)<+>.
Primer 617 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(3-metilpirazinil)oksi]-4a-(fenilmetil)-2-(l -propinil)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 439 (M+l)<+>.
Primer 618 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-7-[(3-metil-2-quinoksalinil)oksi]-4a-(fenilmetil)-2-(l -propinil)-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 489 (M+l)<+>.
Primer 619 2-Fenantrenol, 7-[(3,6-dimetilpirazinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 453 (M+l)<+>.
Primer 620 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi] -4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 452 (M+l)<+>.
Primer 621 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 627, osim što je umesto 2-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 2-metil-3-pikolil hlorid hidrohlorid. MS: 456 (M+l)<+.>
Primer 622 2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metil-4-pirimidinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 458 (M+l)<+>.
Primer 623 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(6-metil-2-piridinil)metoksi] -4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 456 (M+l)<+>.
Primer 624 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(6-metil-2-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R
-(2ot,4aa,10ap)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 76, osim što je umesto 3-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 3-metil-2-pikolil hlorid hidrohlorid, prinos 90%. MS: m/z 452 (M+H)<+>.
Primeri 625-626
Naslovljena jedinjenja iz Primera 625-626 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 74.
Primer 625 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -propil-7-[[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]oksi]-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- Masa: 479 (M-17)<+>.
Primer 626 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(1 -propinil)-7-[[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]oksi]-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 493 (M+l)<+>.
Primer 627 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-propil-7-(2-piirdinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
U rastvor koji se sastoji od 30 mg jedinjenja iz Primera 10 i 8 mg 60% NaH u 2 ml anhidrovanog DMF se dodaje 17 mg 2-pikolil hlorid hidrohlorida na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC preko Si02koristeći kao eluant 30% EtOAc u heksanu dobija se 32 mg (84%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. Masa: 442 (M+l)<+>.
Primer 628 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-propil-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 627, osim što je umesto 2-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 3-pikolil hlorid hidrohlorid. MS: 442 (M+l)<+>.
Primeri 629-633
Naslovljena jedinjenja iz Primera 629-633 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 629 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(6-metil-3-piridinil)metoksi] -4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 456 (M+l)<+.>
Primer 630 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(6-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 452 (M+l)<+>.
Primer 631 Piridin, 3,3'-[[l ,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -l-propinil)-2,7-fenantrendiil]bis(oksimetilen)]bis[6-metil-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 557 (M+l)<+>.
Primer 632 2-Piridinkarbonitril, 6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrcnil]oksi]metil]-, [4bS-4ba,7a,8a<p>)]- Masa: 467 (M+l)<+>.
Primer 633 2-Piridinkarbonitril, 6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]oksi]metil]-, [4bS-4ba,7ct,8aP)]-Masa: 481 (M+18)<+>.
Primeri 634-646
Naslovljena jedinjenja iz Primera 634-646 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 74.
Primer 634 2-Fenantrenol, 7-[(3-amino-4-metil-2-piridinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10a(3)> Masa: 457 (M+l)<+>.
Primer 635 2-Fenantrenol, 7-[(3-amino-2-piridinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 443 (M+l)<+>.
Primer 636 3-Piridinkarbonitril, 6-metil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,l0-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8a<p>)]- Masa: 463 (M+l)<+>.
Primer 637 3-Piridinkarbonitril, 6-metil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]-Masa: 467 (M+l)<+>.
Primer 638 3-Piridinkarbonitril, 2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8a<p>)]-Masa: 453 (M+l)<+>.
Primer 639 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -propil-7-[2-(trifluorometil)fenoksi]-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-Masa: 496 (M+l)<+>.
Primer 640 2-Piridinkarbonitril, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantreniljoksi]-, Masa: 449 (M+l)<+>.
Primer 641 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -(l-propinil)-7-[[6-(trifluorometil)-2-piridinil]oksi]-, Masa: 492 (M+l)<+>.
Primer 642 2-Piridinkarbonitril, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8ap)]- Masa: 471 (M+18)<+>.
Primer 643 3-Piridinkarbonitril, 4,6-dimetil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]- Masa: 477 (M+lf.
Primer 644 3-Piridinkarbonitril, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8ap)]- Masa: 449 (M+l)<+>.
Primer 645 3-Piridinkarbonitril, 6-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8a|3)]- Masa: 453 (M+l)<+.>
Primer 646 3-Piridinkarbonitril, 4,6-dimetil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-4ba,7a,8ap)]- Masa: 481 (M+l)<+.>
Primeri 647-649
Naslovljena jedinjenja iz Primera 647-649 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 647 2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dihlor-4-pirimidinil)metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 511 (M).
Primer 648 2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dimetoksi-4-pirimidinil)metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 503 (M+l)<+.>
Primer 649 2-Fenantrenol, 7-[(2-hlor-6-metil-4-piridinil)metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 490 (M).
Primer 650 2-Fenantrenol, 7-[(6-hlor-2-piridinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 444 (M-l 8)+.
Primer 651 2-Piridinkarbonitril, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]oksi]metil]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 76, osim što je umesto 3-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 2-cijano-3-pikolil hlorid hidrohlorid, prinos 90%. MS: m/z 463 (M+H)<+>.
Primer 652 2-Piridinkarbonitril, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]oksi]metil]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija na način koji je opisan u Primeru 627, osim što je umesto 2-pikolil hlorid hidrohlorida korišćen 2-cijano-3-pikolil hlorid hidrohlorid. MS: 449 (M-17)<+>.
Primeri 653-660
Naslovljena jedinjenja iz Primera 653-660 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 653 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metoksi-6-metil-4-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 486 (M+l)<+>.
Primer 654 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-4-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-Masa: 456 (M+l)<+>.
Primer 655 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-(1 -propinil)-7-(2-quinolinilmetoksi)- [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-Masa: 488 (M+l)<+>. Primer 656 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -propil-7-(2-quinolinilmetoksi)- [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-Masa: 492 (M+l)+.
Primer 657 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metoksi-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-Masa: 472 (M+l)<+>.
Primer 658 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -propil-7-(pirazinilmetoksi)- [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-Masa:443 (M+l)+.
Primer 659 2(lH)-Piridinon, 3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]oksi]metil]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]- Masa: 458 (M+l)<+>.
Primer 660 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -propil-7-(4-piirmidinilmetoksi)- [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-Masa: 443 (M+l)<+>.
Primer 661 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-metoksi-1 -propinil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 359 (M-17)<+>.
Primer 662 3-Piridinkarboksamid, 6-metil-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]oksi]-, [4bS-4ba,7a,8a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 485 (M+l)<+.>
Primeri 663-665
Naslovljena jedinjenja iz Primera 663-665 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 663 2-Fenantrenol, 7-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2<x,4aa,10ap)]- Masa: 471 (M+l)<+>.
Primer 664 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-(3-quinolinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10a(3)]- Masa: 492 (M+l)<+>.
Primer665 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-(3-quinolinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10a(3)]- Masa: 492 (M+l)<+.>
Primer 666 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(3-metil-2-quinoksalinil)oksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. Masa: 493 (M+l)<+>.
Primer 667 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(5-metil-3-izoksazol)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 428 (M-17)<+.>
Primer 668 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-metoksipropil)-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4aa,10a|3)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. Masa: 363 (M-17)<+>.
Primer 669 2,7-Fenantrendiol, 2-(etoksietinil)-1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)] -
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. Masa: 359 (M-17)<+>.
Primeri 670-671
Naslovljena jedinjenja iz Primera 670-671 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 10.
Primer 670 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a
-(fenilmetil)-2-(3-fcnil-2-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 405 (M-17)+.
Primer 671 2,7-Fenantrendiol, 2-(2-etoksietil)-1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 363 (M-17)+.
Primer 672 3-Piridinkarbonitril, 6-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]oksi]metil]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 467 (M+l)<+>.
Primer 673 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-metoksipropil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2S
-(2a,4aa,10ap)]-
U rastvor koji se sastoji od 28 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 668 i 7 mg 60% NaOH u 2 ml anhidrovanog DMF se dodaje 15 mg 3-pikolil hlorid hidrohlorida na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4C1, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispira sa slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC preko Si02, koristeći kao eluant 35% EtOAc u heksanu, dobija se 30 mg (87%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog paperjastog praha. Masa: 472 (M+l)<+>.
Primer 674 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(6-metoksi-2-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 472 (M+l)<+>.
Primeri 675-677
Naslovljena jedinjenja iz Primera 675-677 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 81.
Primeri 675 2,7-Fenantrendiol, 2-[(ciklopropilmetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- Masa: 375 (M-17)<+>.
Primer 676 2,7-Fenantrendiol, 2-(etoksimetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R
-(2<x,4aa,10a<p>)]- Masa: 349 (M-17)<+>.
Primer 677 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-[(2,2,2-triflxioroetoksi)metil]-, [2R -(2a,4aa,10a|3)]- Masa: 403 (M-17)<+>.
Primer 678 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(l-piperidinilmetil)-4a -(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 83. Masa: 406 (M+l)<+.>
Primeri 679-682
Naslovljena jedinjenja iz Primera 679-682 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 81.
Primer 679 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-[[2-(l-metiletoksi)etoksi]metil]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-Masa: 423 (M+l)<+>.
Primer 680 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2 -(metoksimetil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- Masa: 444 (M+l)<+>.
Primer 681 2-Fenantrenol, 2-(etoksimetil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a
-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,lOap)]-Masa: 458 (M+l)<+>.
Primer 682 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-[(2-metoksietoksi)metil]-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-, Masa: 397(M+1)<+>.
Primer 683 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-5-tiazolil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 462 (M+l)<+>.
Primeri 684-685
Naslovljena jedinjenja iz Primera 684-685 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 72.
Primer 684 2-Fenantrenol, 7-[[5-(l,l-dimetiletil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 489 (M+l)<+>.
Primer 685 2-Fenantrenol, 7-[[5-(3,5-dimetiletil-4-izoksazolil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- Masa: 510 (M-17)<+>.
Primer 686 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-metoksi-1-propinil)-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a(3)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. Masa: 468 (M+l)<+>.
Primer 687 2-Fenantrenol, 4b,5,6,10-tetrahidro-7-fenil-4b-(fenilmetil)-, (S)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 136. Masa: 364 (M+l)<+>.
Primeri 688-691
Naslovljena jedinjenja iz Primera 688-691 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 51.
Primer 688 2(lH)-Fenantrenon, 4b-(2-butenil)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahidro-7-hidroksi-7-(l -propinil)-, [4bS-[4ba(E),7a,8aP]]-;
videti takođe Primer 51
Primer 689 2(3H)-Fenantrenon, 4b-(2-butenil)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-, [4bS-[4ba(E),7S,8aR]]-, Masa: 312 (M+l)+.
Primer 690 2(3H)-Fenantrenon, 4b-(2-butenil)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahidro-7-hidroksi-7-(l -propinil)-, [4aR-[4aa, 4b<p>(E),7<p>,8aa]]-; videti takođe Primer 51
Primer 691 2(lH)-Fenantrenon, 4b-(2-butenil)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahidro-7-hidroksi-7-(l -propinil)-, [4bS-[4ba(E),7S,8aR]]-, Masa: 313 (M+l)+.
Primer 692 2(3H)-Fenantrenon, 4b-(2-butenil)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-dekahidro-7-hidroksi-7-(l-propinil)-, oksim, [4bS(E),7R,8aR]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 77. Masa: 328 (M+l)<+>.
Primeri 693-695
Naslovljena jedinjenja iz Primera 693-695 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 136.
Primer 693 2-Fenantrenol, 4b,5,6,8a,9,10-heksahidro-4b-[(4-hidroksifenil)metil]-7-propil-, (4bS-cis), Masa: 349 (M+l)<+>.
Primer 694 2,7-Fenantrendiol, 4a-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-propil-, (4aS, 10aS)-, MS: 370 (M+l)<+>; Izomer naslovljenog proizvoda iz Primera 695.
Primer 695 2,7-Fenantrendiol, 4a-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-propil-, (4aS, 10aS)-, MS: 370 (M+l)<+>; Izomer naslovljenog proizvoda iz Primera 694.
Primer 696 2-Fenantrenol, 4a-[[3-(dimetilamino)fenil]metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-(2-hidroksietoksi)-2-( 1 - propinil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-; videti takođe Primer 60
Primeri 697-699
Naslovljena jedinjenja iz Primera 697-699 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 697 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-1,1,4a-trimetil-2-(l-propinil)-, MS: 299 (M+l)<+>.
Primer 698 2,7-Fenantrendiol, 2-(3-fluoro-3-metil-1 -butinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- MS: 394 (M+l)<+>.
Primer 699 2,7-Fenantrendiol, 2-(3-fluoro-3-metil-1 -butinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- MS: 394 (M+l)<+>.
Primer 700 2-Fenantrenol, 2-(3,3-dimetilbutil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 485 (M+l)<+>.
Primer 701 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(2-feniletil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. MS: 414 (M+l)<+>.
Primer 702 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-2
-[(metiltio)metil]-4a -(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 81. MS: 370 (M+l)<+>.
Primeri 703-705
Naslovljena jedinjenja iz Primera 703-705 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 703 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(2-feniletil)-4a
-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10a|3)]- MS: 505 (M+l)<+>.
Primer 704 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-5-tiazolil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 10a(3)]-MS: 463 (M+l)<+>.
Primer 705 2-Fenantrenol, 7-[[5-(l,l-dimetiletil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa,10a(3)j- MS: 490 (M+l)<+>.
Primer 706 2-Fenantrenol, 7-[[5-(3,5-dimetil-4-izoksazolil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metoksi]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a
-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa,l OaP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 69. MS: 529 (M+l)<+>.
Primer 707 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(3-metoksi-l-propinil)-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R -(2a,4aa,10aP)]- MS: 505 (M+l)<+>.
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 469 (M+l)<+>.
Primeri 708-710
Naslovljena jedinjenja iz Primera 708-710 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 81.
Primer 708 2-Fenantrenol, 2-[(ciklopropilmeetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- MS: 485 (M+l)<+>.
Primer 709 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7 -(3-piridinilmetoksi)-2-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- MS: 513 (M+l)<+>.
Primer 710 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-[(l-metiletoksi)metil]-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- MS: 458 (M+l)<+>.
Primer 711 2-Fenantrenol, 2-(azidometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a
-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 82. MS: 473 (M+l)<+>.
Primeri 712-717
Naslovljena jedinjenja iz Primera 712-717 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 81.
Primer 712 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7 -(3-piridinilmetoksi)-2-[(2-piridinilmetoksi)metil]-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- MS: 522 (M+l)<+>.
Primer 713 Propannitril, 3-[[l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-hidroksi-4a -(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-2-fenantrenil]metoksi]-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 484 (M+l)<+>.
Primer 714 2-Fenantrenol, 2-[(ciklopentiloksi)metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3 -piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- MS: 499 (M+l)<+>.
Primer 715 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-[[(3-metil-3-oksetanil)metoksi]metil]-4a-(fenilmetil)-7-(3-piriđinilmeteoksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 515 (M+l)<+.>
Primer 716 2-Fenantrenol, 2-[(l,l-dimetiletoksi)metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3 -piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- MS: 487 (M+l)<+>.
Primer 717 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(fenoksimetil)-4a-(fenilmetil)-7-(3 -piridinilmeteoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)] - MS: 507 (M+l)4".
Primer 718 lH-Benz[e]inden-2-karboksilna kiselina, 2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-9b-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, metil estar, [2R-(2a,3aa,9b<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 429 (M+l)<+>.
Primer 719 Spiro[l,3-dioksalan-2,2'(rH)-fenantren]-7'-ol,
3',4,,4'a,9',10',10'a-heksahidro-4,a-(fenilmetil)-, (4'aS-trans)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 7. MS: 351 (M+l)<+>.
Primer 720 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(lH-imidazol-1 -ilmetil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 48. MS: 390 (M+l)<+>.
Primer 721 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]-; videti takođe Primer 48.
Primer 722 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-[2-(2-piridinil)etil]-, [2S-(2a,4aa,10a|3)]-,
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. MS: 415 (M+l)<+>.
Primeri 723-724
Naslovljena jedinjenja iz Primera 723-724 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76. MS: 506 (M+l)<+>.
Primer 723 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2
-[2-(2-piridinl)etil]-7-(3-piridinilmetoksi)-,[2S-(2a,4aa,10a|3)]-
Primer 724 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2 -[(metiltio)metil]-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- MS: 461 (M+l)<+.>
Primer 725 2-Fenantrenol, 2-[(ciklobutiloksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10af3)]-
U rastvor koji se sastoji od 20 mg naslovljenog jedinjenja iz Postupka 20 i 6 mg Na u 1 ml anhidrovanog DMF se dodaje 0.019 ml ciklobutanola na 85°C u atmosferi azota u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC preko Si02, koristeći kao eluant 8% aceton u metilen hloridu, dobija se 18 mg (76%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog, paperjastog praha. Masa: 484 (M+l)<+>.
Primeri 726-734
Naslovljena jedinjenja iz Primera 726-734 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 725.
Primer 726 2-Fenantrenol, 2-[(2-fluoroetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- MS: 477 (M+l)<+>.
Primer 727 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2[[2 -(metiltio)etoksi]metil]-4a-(fenilmetil)-7-(3-piirdinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- MS: 505 (M+l)<+.>
Primer 728 2-Fenantrenol, 2-[(2,2-dimetilpropoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- MS: 501 (M+l)<+>.
Primer 729 2-Fenantrenol, 2-[(2-etilbutoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- MS: 515 (M+l)<+>.
Primer 730 2-Fenantrenol, 2-[(2-butiniloksi)metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- MS: 483 (M+l)<+>.
Primer 731 2-Fenantrenol, 2-[(cikloheksilmetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 527 (M+l)<+>.
Primer 732 2-Fenantrenol, 2-[(ciklopentilmetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3 - piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 513 (M+l)<+>.
Primer 733 2-Fenantrenol, 2-[(ciklobutilmetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 499 (M+l)<+>.
Primer 734 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2[[(3-fenil-l-propinil)oksi]metil]-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]- MS: 545 (M+l)<+>.
Primer 735 2-Fenantrenol, 2-(3-fluoro-3-metil-l-butinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)] -
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 485 (M+l)<+>.
Primeri 736-738
Naslovljena jedinjenja iz Primera 736-738 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 736 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(lH-imidazol-l-ilmetil)-4a-(fenilmetil)-7-(3 -piridinilmetoksi)-, [2R
-(2cx,4aa,10a<p>)]- MS: 481 (M+l)<+>.
Primer 737 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7
-(3-piridinilmetoksi)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-, [2R-( 2a,4aa,10aP)]- MS: 482 (M+l)<+>. Primer 738 Piridin, 3-[[[3\4\4'a,9\10\10Vheksahidro-4'a -(fenilmetil)spiro[l,3-dioksalan-2,2'(l'H)-fenantren]-7'-il]oksi]metil]-,(4'aS-trans)-, MS: 443 (M+l)<+>.
Primer 739 2-Fenantrenol, 2-(etoksimetil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)] -
U rastvor koji se sastoji od 20 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 676 i 5 mg 60% NaH u 2 ml anhidrovanog DMF se dodaje 11 mg 2-pikolil hlorid hidrohlorida na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC preko Si02, koristeći kao eluant 45% EtOAc u heksanu, dobija se 24 mg (96%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog, paperjastog praha. Masa: 458 (M+l)<+>.
Primer 740 2-Fenantrenol, 2-(etoksimetil)-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-7-[(5-metil-3-izoksazolil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 81. MS: 463 (M+l)<+>.
Primer 741 2-Fenantrenol, 2-(etoksimetil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7
-[2-(4-morfolinil)etoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 67. MS: 481 (M+l)<+>.
Primeri 742-744
Naslovljena jedinjenja iz Primera 742-744 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 74.
Primer 742 2-Fenantrenol, 2-(etoksimetil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-7-(piraziniloksi)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]- MS: 446 (M+l)<+>.
Primer 743 2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metil-4-pirimidinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- MS: 475 (M+l)<+>.
Primer 744 3-Piridinkarboksamid, 6-[[7-(etoksimetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-2-
fenantreniljoksi]-, [4bS-4ba,7a,8a<p>)]-, MS: 488 (M+l)<+>.
Primer 745 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2
-[(metilsulfonil)metil]-4a -(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]-
Na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, u rastvor naslovljenog proizvoda iz Primera 702 (20 mg) u CH2CI2se doda meta-hlorperoksibenzoeva kiselina (58 mg) i posmatra pomoću TLC. Kada nestane početnog materijala, reakcija se neutrališe sa 10% rastvorom natrijum bisulfita i ekstrahuje sa CH2CI2(3 puta). Organski slojevi se kombinuju i suše sa Na2S04, filtriraju i koncentruju. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom sa 10% MeOH u CH2CI2, dobija se 15 mg bele čvrste supstance. Masa: 402 (M+l)<+.>
Primer 746 2-Fenantrenol, 2-(ciklopropiletinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 764, izuzev što se kao početni materijal koristi naslovljeno jedinjenje iz Primera 150. Masa: 478 (M+l)<+>.
Primeri 747-748
Naslovljena jedinjenja iz Primera 747-748 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 76.
Primer 747 2-Fenantrenol, 2-(ciklopropiletinil)-1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10ap)]- MS: 465 (M+l)<+>.
Primer 748 2-Fenantrenol, 2-(2-ciklopropiletil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10aP)]- MS: 469 (M+l)<+.>
Primer 749 2-Fenantrenol, 2-(2-ciklopropiletil)-1,2,3,4,4a,9,l0,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)- [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovlj eno jedinjenje se dobija kao stoje opisano u Primeru 764, izuzev što se kao početni materijal koristi naslovljeno jedinjenje iz Primera 377. Masa: 482 (M+l)<+>.
Primer 749a 2-Fenantrenol, -l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-, (2R, 4aS, 10aR)-
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 764, izuzev što se kao početni materijal koristi naslovljeno jedinjenje iz Primera 799. Masa: 482 (M+l)<+.>
Primer 749b 2-Piridinkarbonitril, 3-[[[(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-metil-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil]oksi]metil] -
U rastvor koji se sastoji od 222 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 750 i 55 mg 60% NaH u 5 ml anhidrovanog DMF se dodaje 400 mg 2-cijanol-3-pikolil hlorid hidrohlorida na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem hromatografijom na kolonama, koristeći kao eluant 35% EtOAc u heksanu, dobija se 220 mg (74%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog, paperjastog praha. MS:439 (M+l)+.
Primer 750 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-metil-4a
-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 323 (M+l)<+>.
Primer 751 2-Fenantrenol, 2-[(ciklobutiloksi)metil]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(l-oksido-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 503 (M+l)<+>.
Primer 752 Karbamidna kiselina, dimetil-, 7-(etoksimetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenil]oksi]metil]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 58. MS: 439 (M+l)<+>.
Primer 753 2-Fenantrenol, -1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-( 1-metiletoksi)-4a-(fenilmetil)-2-[(2-piridinilmetoksi)metil]-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 81. MS: 473 (M+l)<+>.
Primer 754 2-Fenantrenol, -l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2 -[[2-( 1 H-pirazol-1 -il)etoksi]metil]-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 725. MS: 525 (M+l)<+>.
Primer 755 2-Fenantrenkarbonskilna kiselina, 7-(ciklopropiletinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-, metil estar -, [4bS-4ba,7a,8ap)]~
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 14. MS: 416 (M+l)<+>.
Primer 756 2-Fenantrenol, -l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S
-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 764, izuzev što se kao početni materijal koristi naslovljeno jedinjenje iz Primera 348. MS: 510 (M+l)<+.>
Primer 757 2-Fenantrenol, -1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7 -(2-piridinilmetoksi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 497 (M+l)<+>.
Primer 758 2-Fenantrenmetanol, 7-(ciklopropiletinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-a, a-dimetil-4b
-(fenilmetil)-, [4bS-4ba,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 19. MS: 415 (M+l)<+>.
Primeri 759-760
Naslovljena jedinjenja iz Primera 759-760 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 725
Primer 759 2-Fenantrenol, 2-[(ciklopropilmetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-4-tiazolil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]- MS: 505 (M+l)<+>.
Primer 760 2-Fenantrenol, 2-[(ciklopropilmetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(5-metil-3-izoksazolil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]- MS: 489 (M+l)+. Primer 761 2-Fenantrenol, 2-(etoksimetil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7 -[(2-metil-4-tiazolil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 81. MS: 479 (M+l)<+.>
Primer 762 2-Fenantrenol, 2-[(ciklopropilmetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,l Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 725. MS: 485 (M+l)<+>.
Primer 763 2-Fenantrenol, 2-[(ciklopropilmetoksi)metil]-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 764, izuzev što se kao početni materijal koristi naslovljeno jedinjenje iz Primera 675. MS: 498 (M+l)<+.>
Primer 764 2-Fenantrcnol, 2-(etoksimetil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7 -[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R
-(2a,4aa,10a<p>)]-
U rastvor koji se sastoji od 20 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 676 i 3 mg 60% NaH u 2 ml anhidrovanog DMF se dodaje 9 mg 2-metil-3-pikolil hlorid hidrohlorida na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u toku noći. uz mešanje. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC preko Si02, koristeći kao eluant 55% EtOAc u heksanu, dobija se 21 mg (81%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog, paperjastog praha. MS: 472 (M+l)<+>.
Primer 765 2-Fenantrenkarboksamid, 7-(etoksimetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-N-3-piridinil-, [4bS-4ba,7a,8ap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. MS: 472 (M+l)<+>.
Primer 766 2-Fenantrenol, 2-(2-ciklopropiletil)-1,2,3,4,4a,9,l 0,10a-oktahidro-7-[(2-metilfenil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,10af5)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 482 (M+l)<+>.
Primer 767 2-Fenantrenol, 2-(2-ciklopropiletil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-(fenilmetoksi)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 10. MS: 468 (M+l)<+>.
Primer 768 2-Fenantrenkarbonitril, 7-(etoksimetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-, [4bS-4bct,7a,8aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 81. MS: 377 (M+l)<+>.
Primeri 769-770
Naslovljena jedinjenja iz Primera 769-770 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 725.
Primer 769 2-Fenantrenkarbonitril, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]-, [4bS-4ba,7a,8aP)]- MS: 430 (M+l)<+>.
Primer 770 2-Fenantrenkarbonitril, 7-[(ciklopropilmetoksi)metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-, [4bS-4ba,7a,8ap)]- MS: 403 (M+l)<+>.
Primer 771 2-Fenantrenkarboksamid, 7-(2-pentil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, [4bS-4ba,7a,8a[3)]-
U promešani rastvor koji se sastoji od 150 mg 2-fenantrenkarboksilne kiseline, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(pentil)-, metil estar, [4bS-4ba,7a,8aP)]- u 7 ml dihlormetana se doda 2 ml 0.5 M rastvor 2-metil-3-aminometilpiridini aluminijum amida koji je dobijen kao i u Primeru 772. Mešavina se zagreva 3h do refluksa. Doda se još 1 ml 0.5 M rastvora 2-metil-3-aminometilpiridin aluminijum amida i mešavina se zagreva dodatnih 2h do refluksa. Mešavina se ohladi na 0°C. U reaktivnu mešavinu se u kapima dodaje 1 N HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao eluant 10% MeOH u dihlormetanu dobija se 172 mg (94%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste, supstance. MS: 511 (M+l)<+>.
Primer 771 A-l 2 (2-Fenantrenkarboksilna kiselina,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7
-(butil)-, metil estar, [4bS-4ba,7a,8a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 14. MS: 421 (M+l)+.
Primer 771 A-2 2-Fenantrenkarboksamid, 7-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b
-(fenilmetil)-, (4bS, 7R, 8aR)-
U izmešani rastvor koji se sastoji od 210 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 771 A-l u 10 ml dihlormetana, dodaje se 3 ml 0.5 M rastvora 2-metil-3-aminometilpiridini aluminijum amida koji je dobijen kao i u Primeru 772. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. Mešavina se ohladi na 0°C. U reaktivnu mešavinu se u kapima dodaje 1 N HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 40% aceton u heksanima do 50% aceton u heksanima dobija se 163 mg (63%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste, supstance. MS: 497 (M+l)<+>.
Primer 771B 2-Fenantrenkarboksamid, 7-(ciklopropiletinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS, 7R, 8aR)- (videti u Šemi C: C-5-+C-8)
U promešani rastvor koji se sastoji od 200 mg 2-fenantrenkarboksilne kiseline, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(ciklopropil-etinil)-, metil estar, [4bS-4ba,7a,8a<p>)J- u 10 ml dihlormetana se doda 3 ml 0.5 M rastvora 2-metil-3-aminometilpiridin aluminijum amida koji je dobijen kao i u Primeru 772. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. Mešavina se ohladi na 0°C. U reaktivnu mešavinu se u kapima dodaje 1 N HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 40% aceton u heksanima do 50% aceton u heksanima dobija se 196 mg (81%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste, supstance. MS: 505 (M+l)<+>.
Primer 771C-1 Metansulfonska kiselina, trifluoro,
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7
-(3,3,3-trifluoropropil-2-fenantrenil estar, [4bS, 7S, 8aR]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primera 13. MS: 531 ((M+l)<+>;<!>H NMR (400 Mhz, d6-aceton) 5 7.18 (d, IH, J=2.9), 6,83 (dd, IH, J=2.9, 9.7), 6.43 (d, IH, J=8.7).
Primer 771 C-2 2-Fenantrenkarboksilna kiselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-, metil estar, [4bS, 7S, 8aR]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 14. MS: 447 ((M+l)<+>;<*>H NMR (400 Mhz, CDOD3) 8 7.75 (d, IH, J=1.7), 7.40 (dd, IH, J-l.7, 8.2), 6.39 (d, IH, J=8.2).
Primer 771C-3 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7
-(3,3,3-trifluoropropil)-, (4bS, 7S, 8aR)-
U promešani rastvor koji se sastoji od 286 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 771C-2 , u 12 ml dihlormetana se doda 4 ml 0.5 M rastvora 2-metil-3-aminometilpiridin aluminijum amida koji je dobijen kao i u Primeru 772. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. Mešavina se ohladi na 0°C. U reaktivnu mešavinu se u kapima dodaje 1 N HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 40% aceton u heksanima do 50% aceton u heksanima dobija se 272 mg (79%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste, supstance. MS: 537 (M+l)<+>.
Primer 771D 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(propoksimetil)-N-3-piridinil-, (4bS, 7R, 8aR)-
U promešani rastvor koji se sastoji od 50 mg 2-fenantrenkarboksilne kiseline, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(propoksimetil)-, metil estar, [4bS-4ba,7a,8aP)J- u 5 ml dihlormetana se doda 4 ml 0.5 M rastvora 3-aminopiridin aluminijum amida koji je dobijen kao i u Primeru 772. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. Mešavina se ohladi na 0°C. U reaktivnu mešavinu se u kapima dodaje 1 N HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC (Si02) sa 3% MeOH u dihlormetanu dobija se 9 mg (16%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele čvrste supstance. MS: 485 (M+l)+.
Primer 771E-1 (2-Fenantrenkarboksilna kiselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(metil)-, metil estar, [4bS-4ba,7a,8a<p>)]-)
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 14. 'H NMR (400 Mhz, CDOD3) 5 7.81 (s, IH), 3.90 (s, IH), 1.29 (s, IH); MS: 365 (M+l)<+.>
Primer 771 E-2 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b
-(fenilmetil)-, (4bS, 7R, 8aR)-
U promešani rastvor koji se sastoji od 300 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 771E-1, u 16 ml dihlormetana se doda 8.2 ml 0.5 M rastvora 2-metil-3-aminometilpiridin aluminijum amida koji je dobijen kao i u Primeru 772. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. Mešavina se ohladi na 0°C. U reaktivnu mešavinu se u kapima dodaje 1 N HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 40% aceton u heksanima do 50% aceton u heksanima dobija se 344 mg (92%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste, supstance. MS: 455 (M+l)<+>.
Primer 772 2-Fenantrenkarboksamid, 7-(etoksimetil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-8a-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, [4bS-4ba,7a,8ap)]-
U promešani rastvor koji se sastoji od 31 ml 2.0 M trimetilaluminijuma u toluenu i 24 ml dihlormetana se u atmosferi azota na 0°C doda 8.25 g 2-metil-3-aminometilpiridina u 80 ml dihlormetana. Mešavina se meša 20 minuta na 0°C a zatim lh na sobnoj temperaturi, pri čemu se dobija rastvor 2-metil-3-aminometilpiridin aluminijum amida. U posebnu bocu se stavi 1.68 g 2-fenantrenkarboksilne kiseline, 4b, 5,6,7,8,8a,9,10-okthidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(etoksimetil)-, metil estra, [4bS-4ba,7a,8aP)]- u 80 ml dihlormetana. U ovaj rastvor se doda 32 ml rastvora 2-metil-3-aminometilpiridin aluminijum amida koji je dobijen na prethodno opisan način. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. Mešavina se ohladi na 0°C. U reaktivnu mešavinu se u kapima dodaje 1 N HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa dihlormetanom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 40% aceton u heksanima do 50% aceton u heksanima, dobija se 1.9 g (96%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste, supstance. MS: 499 (M+l)<+>.
Primer 773 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-[(l-metiletoksi)rnetil]-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a
-(fenilmetil)-, [2R-(2a,4aa,l OaP)]-
U rastvor koji se sastoji od 500 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 21 i 135 mg Na u 5 ml anhidrovanog DMF se doda 10 ml izopropanola na 85°C u atmosferi azota u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4C1, ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), ispere slanim rastvorom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem hromatografijom na kolonama, koristeći kao eluant 1.5% metanol u metilen hloridu, dobija se 528 mg (93%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku belog, paperjastog praha. MS: 486 (M+l)<+>.
Primer 774 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 773. MS: 525.6 (M+l)<+>.
Primer 775 2(3H)-Fenantrenon, 4a-[(4-izopropilaminofenil)metil]-4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroksi-, (S)-; MS: 362 (M+H)<+>; videti takođe Postupak 4.
Primer 776 2,7-Fenantrendiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]-l ,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahidro^^ 1 -propinili)-, [2R-(2a,4aa, 10aP)j-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 462 (M+l)+.
Primer 777 2-Fenantrenol, 7-[(2-hlor-4-pirimidinil)oksi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2a,4aa,10a<p>)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 74. MS: 460 (M+l)<+>.
Primer 778 3H-Nafto[2,l-b]piran-3-on, l,2,4a,5,6,10b-heksahidro-8-hidroksi-1 Ob-(fenilmetil)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 3. MS: 309 (M+l)<+>.
Primer 779 lH-Nafto[2,l-b]piran-3,8-diol, 2,3,4a,5,6,10b-heksahidro-10b
-(fenilmetil)-3-( 1 -propinil)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 349 (M+l)<+>.
Primer 780 lH-Nafto[2,l-b]piran-8-ol, 2,3,4a,5,6,10b-heksahidro-10b
-(fenilmetil)-3-[(fenilmetil)imino]-,(4aS, 10bR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 77. MS: 397 (M+l)<+>.
Primer 781 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-(metoksimetil)-4a-(fenilmetil)-, (2S, 4aS, 10aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 81. MS: 353 (M+l)<+>.
Primer 782 Benzonitril, 4-[[(2R,4aS)-3,4,9,10-tetrahidro-2,7-dihidroksi-2
-(1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 5. MS: 370 (M+l)<+>.
Primer 783 2-Fenantrenkarbonitril, 4b-[(4-cijanofenil)metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-( 1 -propinil)-, (4bS, 7R, 8aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 381 (M+l)<+.>
Primer 784 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7
-(propoksimetil), (4bS, 7R, 8aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. MS: 514 (M+l)<+>.
Primer 785 2-Fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-2-(l-pentinil)-4a-(fenilmetil)-, (2R, 4aS, 10aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 481 (M+l)<+>.
Primeri 786-793
Naslovljena jedinjenja iz Primera 786-793 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 244.
Primer 786 2-Fenantrenkarboksamid, 7-(l -butinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b
-(fenilmetil)-, (4bS, 7R, 8aR)-; MS: 494 (M+l)<+>. Primer 787 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10- oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b -(fenilmetil)-7-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil], (4bS, 7R, 8aR)-;
MS: 554 (M+l)+.
Primer 788 2-Fenantrenkarboksamid, 7-[(ciklopropilmetoksi)metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS, 7R, 8aR)-; MS: 526 (M+l)<+>.
Primer 789 2-Fenantrenkarboksamid, 7-[(ciklopropilmetoksi)metil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-N-3-piridinil-, (4bS, 7R, 8aR)-; MS: 498 (M+l)<+>.
Primer 790 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-[(l-metiletoksi)metil]-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS, 7R, 8aR)-; MS: 514 (M+l)<+.>
Primer 791 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-metil-4b-(fenilmetil)-N-3-piridinil-, (4bS, 7R, 8aR)-; MS: 428 (M+l)<+>.
Primer 792 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(3-metilbutil)-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)- (4bS, 7R, 8aR)-; MS: 512 (M+l)<+>.
Primer 793 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-(3-metil-1 -butinil)-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)- (4bS, 7R, 8aR)-; MS: 508 (M+l)<+>.
Primer 794 2-Fenantrenol, 2-(l-butinil)-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piirdinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, (2R, 4aS, 10aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 467 (M+l)<+>.
Primer 795 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-[(2-metilpropoksi)metil]-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)- (4bS, 7R, 8aS)-;
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 81. MS: 528 (M+l)<+>.
Primeri 796-798
Naslovljena jedinjenja iz Primera 796-798 se dobijaju postupcima koji su analogni prethodno opisanim u Primeru 9.
Primer 796 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-metil-4a -(fenilmetil)-, (2R, 4aS, 10aS)-; MS: 323 (M+l)<+>.
Primer 797 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-metil-4a
-(fenilmetil)-, (2R, 4aS, 10aS)-; MS: 323 (M+l)<+.>
Primer 798 2,7-Fenantrendiol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-metil-4a
-propil-, (2R, 4aR, 10aS)-; MS: 275 (M+l)<+>.
Primer 799 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
U rastvor koji se sastoji od 455 mg naslovljenog proizvoda iz Primera 6 u 20 ml anhidrovanog THF i 15 ml 1 M trifluorometil trimetilsilana se dodaje 194 mg TBAF 10 minuta na 0°C u atmosferi azota. Mešavina se zatim meša 3h na sobnoj temperaturi. Dodaju se 2 ekvivalenta TBAF i meša još lh na sobnoj temperaturi. Mešavina se koncentruje i prečišćava gasnom hromatografijom preko SiC»2 koristeći kao gradijentni eluant 100% heksane do 20% etil acetat u heksanima, pri čemu se dobija 518 mg (93%) naslovljenog proizvoda u obliku belog paperjastog praha. MS m/z 375(M-)<+>.
Primer 800 2,7-Fenantrendiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a -(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-, (4aS, 10aS)-;
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 799 MS: 377 (M+l)<+>.
Primer 801 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-2-metil-7-[(2-metil-3-piirdinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-, (2R, 4aS, 10aS)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 76. MS: 429 (M+l)<+.>
Primer 802 2-Fenantrenkarboksamid, 7-(etoksiimino)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b
-(fenilmetil)-, (4bS,7Z, 8aR)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244 MS: 483 (M+l)<+>.
Primer 803A Metansulfonska kiselina, trifluoro, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-2-fenantrenil estar [4ba,7a,8aP]-
Rastvor koji se sastoji od 50 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 799, 55 mg K2CO3,43 mg 4-nitrofeniltriflata u 5 ml anhidrovanog DMF se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna mešavina se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCCh, ekstrahuje sa EtOAc, suši preko MgSO.4, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem pomoću TLC koristeći kao eluant 25% EtOAc u heksanima dobija se 45 mg (66%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste supstance. MS: 509 (M+l)<+>.
Primer 803B 2-Fenantren karboksilna kiselina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-, metil
estar [4bS-(4ba,7a,8a<p>)]-
Naslovljeni proizvod iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni onima opisanim u Primeru 14 a kao početni materijal se koristi naslovljeni proizvod iz Primera 803A. MS: 419 (M+l)<+>.
Primer 803C 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b
-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-, (4bS,7R,8aR)-
U promešani rastvor koji se sastoji od 300 mg naslovljenog jedinjenja iz Primera 803B u 12 ml dihlormetana se doda 4 ml 0.5 M rastvora 2-metil-3-aminometilpiridin aluminijum amida dobijenog kao u Primeru 772. Mešavina se zagreva do refluksa u toku noći. Mešavina se ohladi na 0°C. U reaktivnu mešavinu se u kapima dodaje 1 N HC1 sve dok pH vodenog sloja ne bude približno 4. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom preko Si02, koristeći kao gradijentni eluant 40% aceton u heksanima do 50% aceton u heksanima dobija se 290 mg (80%) naslovljenog proizvoda iz ovog primera u obliku bele, čvrste, supstance. MS: 509 (M+l)<+.>
Primer 804 2-Fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b
-propil-, (4bR,7R,8aS)-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 244. MS: 408 (M+l)<+.>
Primer 805 2(3H)-Fenantrenon, 4a-(2-butenil)-4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoksi-, [S-(E)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 1. MS: 283 (M+l)+.
Primer 806 Karbamidna kiselina, [4-[[l,3,4,9,10,10a-heksahidro-2,7-dihidroksi-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil]fenil]-, 1,1-dimetiletil estar, [2R-(2a,4aa,10aP)]-
Naslovljeno jedinjenje iz ovog primera se dobija postupcima koji su analogni prethodno opisanim postupcima u Primeru 9. MS: 463 (M+l)<+>.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se generalno prepisuju u pogodnim formulacijama, ili sami, ili u međusobnim kombinacijama, ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima. Primeri niže navedenih formulacija su dati samo kao ilustracija i nemaju intenciju da ograniče polje ovog pronalaska.
U formulacijama koje slede, "aktivni sastojak" označava jedinjenje iz ovog pronalaska.
Formulacija 1: Želatinske kapsule
Čvrste želatinske kapsule se dobijaju koristeći sledeće:
Formulacija tableta se priprema koristeći sledeće sastojke:
Komponente se izmešaju i komprimuju u oblik tableta.
Alternativno, tablete od kojih svaka sadrži 0.25-100 mg aktivnog sastojka, se dobiiaiu na sledeći način:
Aktivni sastojak, škrob i celuloza se proseju kroz sito No. 45 (U.S.) i dobro izmešaju. Rastvor polivinilpirolidona se promeša sa dobijenim praškom a zatim se proseju kroz sito No. 14 (U.S.). Dobijene granule se suše na 50°-60°C i proseju kroz sito No. 18 (U.S). Natrijum karboksimetil celuloza, škrob, magnezijum stearat i talk se prvo proseju kroz sito No.60 (U.S.), a zatim se dodaju granulatu koji se posle mešanja komprimuje u tablet mašini da se dobiju tablete.
Suspenzije od kojih svaka sadrži 0.25-100 mg aktivnog sastojka po 5 ml doze se izrađuju na sledeći način:
Formulaciia 4: Susnenziie
Aktivni sastojak se proseje kroz sito No.45 (U.S.) i pomeša sa natrijum karboksimetil celulozom i sirupom da nagrade mekanu pastu. Rastvor benzoeve kiseline, korigens ukusa i boja se razblaže sa izvesnom količinom vode i dodaju uz mešanje. Ostatak vode se zatim doda u proizvod do odgovarajuće zapremine.
Aerosol rastvor se izrađuje od sledećih sastojaka:
Aktivni sastojak se izmeša sa etanolom i mešavina se postepeno dodaje u propelant 22, ohladi na 30°C i prenese u uređaj za punjenje. Tražena količina se zatim puni u kontejnere od nerđajućeg čelika i razblaži sa ostatkom propelanta. Na kraju se na kontejner stavlja ventil.
Supozitorije se izrađuju na sledeći način:
Aktivni sastojak se proseje kroz sito No.60 (U.S.) i suspenduje u gliceridima zasićenih masnih kiselina koji su prethodno otopljeni uz korišćenje minimuma neophodne toplote. Mešavina se zatim izlije u kalupe za supozitorije koji imaju nominalni kapacitet od 2 g i ostave da se ohlade.
Intravenska formulacija se izrađuje na sledeći način:
Rastvor ovog sastava se pacijentu daje intravenski brzinom od približno 1 ml po minutu.
Aktivni sastojak u bilo kojoj od ovih formulacija može takođe da bude i kombinacija sastojaka.

Claims (11)

1. Jedinj enj e formule II njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili izomera; pri čemu je R, a) -(C2-C4)alkil, b) -CH2-CH=CH2ili c) -fenil; R2je-OH; R3 je a) -(Ci-C6)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) - C=C- C\, d) -OC-CF3, e) -CH20(CrC3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3ili f> -CF3; Rioje -C(0)-NH-Z-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metil grupom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadizazolila; Zje-(C0-C2)alkil.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time, što R3je a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) CH3, d) -C=C-CH3, e) - C=C-C1 i f) -CF3; Rio je kao što je definisano u zahtevu 1.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l -propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l -propinil)-N-2-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-pirazinil, [4bS-(4ba,7a,8aP)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-N-3-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(l-propinil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)j; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7a,8ap)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-2-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-4-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-3-piridinil-, [4bS-(4ba,7a,8aP)]; 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-, (4bS,7S,8aR); 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,8aR); 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-7-metil-4b-(fenilmetil)-N-3-piridinil-, (4bS,7R,8aR)-; i 2-fenantrenkarboksamid, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-7-hidroksi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(3-trifluorometil)-, (4bS,7R,8aR)-; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: jedinjenje formule III u kome je R3-OC-CH3 i Rio je -C(0)-NH-CH2-(4-piridinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3-C=C-CH3i Rioje -C(0)-NH-CH2-(2-piridinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3-C=C-CH3i R,0 je -C(0)-NH-CH2-(3-piridinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3-C=C-CH3i Rioje -C(0)-NH-(2-pirazinil)- ; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3-C=C-CH3i R,0 je -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3-(CH2)2-CH3i R,0 je-C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piirdinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3-(CH2)2-CH3i R,0 je -C(0)-NH-CH2-(2-piridinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3 -<CH2)2-CF3 i R,0 je-C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piirdinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3 -CH3 i R10je -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3-CH3i Rioje -C(0)-NH-(3-piridinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedinjenje formule III u kome je R3 -CF3 i R10 je -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinil)-; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule II njegov izomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili izomera; naznačeno time, što Rije a) -(C2-C4)alkil, b) -CH.2-CH.-CH2 ili c) -fenil; R2je-OH; R3je a) -(CrC4)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3, b) -C=C-CH3, c) -C-C-Cl, d) -C=C-CF3, e) -CH20(Ci-C3)alkil supstituisan sa 0 ili 1 CF3ili f) -CF3; Rioje -0(C[-C2)alkil-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) piridinila supstituisanog sa 0 ili 1 metilom, b) pirimidinila, c) pirazinila, d) morfolinila i e) oksadiazolila.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, formule III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time, što R3je a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=C-CH3, e) -C=C-C1 ili f) -CF3; Rioje -0(Ci-C2)alkil-het pri čemu je het izabran iz grupe koja se sastoji od a) 2-piridinila, b) 3-piridinila, c) 4-piridinila, d) 2-metil-3-piridinila i e) pirazinila.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: 2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,10aP)]; 2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(4-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]; 2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]; 2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(l-propinil)-, [2R-(2a,4aa,10ap)]; 2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]; 2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fcnilmetil)-2-propil-7-(2-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,lOaP)]; 2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-(3-piridinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa,lOap)]; 2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-4-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetii)-2-propil-, [2R-(2a,4aa, 1 Oap)]; 2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-(pirazinilmetoksi)-, [2R-(2a,4aa, 1 OaP)]; 2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3 - piridinlimetoksi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]; 2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]; 2-fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoksi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2a,4aa,10aP)]; i 2-fenantrenol, l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoksi]-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-, (2R, 4aS, lOaR)-; Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje iz zahteva 6, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: jedinjenja formule III gde R3je-C=C-CH3i Rioje -0-CH2-(4-piridinil)-; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; jedinjenja formule III gde R3 je -C=C-CH3i Rioje -0-CH2-(2-piridinil)-; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; jedinjenje formule III gde R3 je -(CH2)2-CF3i Rioje -0-CH2-(3 -piridinil)-; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; jedinjenje formule III gde R3 je -(CH2)2-CF3 i Rioje -0-CH2-(2-metil-3-piridinil)-; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; jedinjenje formule III gde R3je-(CH2)2-CF3i Rioje -0-CH2-(2-piridinil)-; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i jedinjenje formule III gde R3je -CF3i Rioje -0-CH2-(2-metil-3-piridinil)-; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Upotreba jedinjenja iz zahteva 1 za proizvodnju leka za lečenje stanja izabranih iz grupe koja obuhvata gojaznost, dijabetes, anksioznost, depresiju, neurodegeneraciju ili neko inflamatorno oboljenje kod sisara.
10. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili diluent.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu kao lek.
YU76001A 1999-04-30 2000-03-27 Modulatori receptora glukokortikoida RS52134B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13213099P 1999-04-30 1999-04-30
PCT/IB2000/000366 WO2000066522A1 (en) 1999-04-30 2000-03-27 Glucocorticoid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU76001A YU76001A (sh) 2005-07-19
RS52134B true RS52134B (sr) 2012-08-31

Family

ID=22452621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU76001A RS52134B (sr) 1999-04-30 2000-03-27 Modulatori receptora glukokortikoida

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6380223B1 (sr)
EP (1) EP1175383B1 (sr)
JP (2) JP3901945B2 (sr)
KR (1) KR100511585B1 (sr)
CN (2) CN100400487C (sr)
AP (1) AP1542A (sr)
AR (1) AR032128A1 (sr)
AU (1) AU776608B2 (sr)
BG (3) BG110227A (sr)
BR (1) BR0010138B1 (sr)
CA (2) CA2635196C (sr)
CO (1) CO5280071A1 (sr)
CR (2) CR6478A (sr)
CU (1) CU23111A3 (sr)
CZ (1) CZ304203B6 (sr)
DZ (1) DZ3038A1 (sr)
EA (2) EA004886B1 (sr)
EE (1) EE05584B1 (sr)
EG (1) EG25606A (sr)
GE (1) GEP20053474B (sr)
GT (1) GT200000053A (sr)
HK (1) HK1042889B (sr)
HR (1) HRP20010804B1 (sr)
HU (1) HUP0201243A3 (sr)
IL (3) IL145450A0 (sr)
IS (1) IS2743B (sr)
MA (1) MA26729A1 (sr)
MX (1) MXPA01011018A (sr)
MY (1) MY133378A (sr)
NO (1) NO327612B1 (sr)
NZ (1) NZ514465A (sr)
OA (1) OA11877A (sr)
PA (1) PA8493801A1 (sr)
PE (1) PE20010112A1 (sr)
PL (1) PL207610B1 (sr)
RS (1) RS52134B (sr)
SK (1) SK287535B6 (sr)
SV (1) SV2004000061A (sr)
TN (1) TNSN00093A1 (sr)
TR (1) TR200103104T2 (sr)
TW (2) TWI272264B (sr)
UA (1) UA74145C2 (sr)
UY (1) UY26129A1 (sr)
WO (1) WO2000066522A1 (sr)
ZA (1) ZA200108846B (sr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1542A (en) * 1999-04-30 2006-01-31 Pfizer Prod Inc Glucocorticoid receptor modulators.
PT1305329E (pt) 2000-08-05 2007-12-24 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-(2-furanilcarboxil)oxi-11.beta.-hidroxi-16.alfa.-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente antiinflamatório
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
IL180679A0 (en) * 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
EP1201649B1 (en) * 2000-10-28 2006-05-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
DE60113032T2 (de) 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren
MY137522A (en) 2001-04-30 2009-02-27 Glaxo Group Ltd Novel anti-inflammatory androstane derivatives.
AU2002366217A1 (en) * 2001-11-23 2003-06-10 Akzo Nobel N.V. Treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists
US20030148987A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-07 Morris David J. Selective 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof
US20060148725A1 (en) * 2001-12-21 2006-07-06 The Miriam Hospital Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof
ATE346058T1 (de) 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7268152B2 (en) 2002-03-26 2007-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
AU2003281355A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-23 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1539141B1 (en) * 2002-08-29 2010-07-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
MXPA05004115A (es) * 2002-10-18 2005-06-22 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor cannabionoide y usos de los mismos.
CA2504697C (en) * 2002-11-05 2012-03-13 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
US20060052354A1 (en) * 2002-11-05 2006-03-09 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating migraine
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1624876A2 (en) * 2003-04-29 2006-02-15 The Miriam Hospital Selective testicular 11beta-hsd inhibitors and methods of use thereof
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
ATE366726T1 (de) 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
JP2007511501A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 ファイザー・プロダクツ・インク グルココルチコイド受容体調節剤として有用なオクタヒドロフェナンスレンヒドラジド誘導体
KR20060120208A (ko) 2003-11-21 2006-11-24 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 염증성 질환의 치료 방법 및 시약
US7253283B2 (en) * 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
US20090156565A1 (en) * 2004-12-03 2009-06-18 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and use thereof in enhancing a therapeutic effect of an antiepileptic drug
EP1836166B1 (en) 2004-12-27 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2006311577B2 (en) 2005-11-09 2013-02-07 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US7640389B2 (en) * 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
US20080045475A1 (en) * 2006-08-20 2008-02-21 Phillip Edward Littmann Elemental cellular therapy is a genetic, cellular and disease-modifying therapy which enhances the systemic conduct of genetic and cellular transmethylation activity resulting in enhancement of concerted genetic and cellular metabolic, physiologic and homeostatic processes
WO2008070507A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2114888B1 (en) * 2007-02-02 2010-11-10 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
ATE518872T1 (de) * 2007-02-02 2011-08-15 Pfizer Prod Inc Trizyklische verbindungen und deren verwendung als glucocorticoidrezeptormodulatoren
SI2300472T1 (sl) * 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
AP2744A (en) 2008-07-28 2013-09-30 Pfizer Phenanthrenone compounds, compositions and methods
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN101338200B (zh) * 2008-08-20 2011-08-17 石家庄国大工业有限公司 一种tn型液晶材料的混合物
ES3050068T3 (en) * 2008-11-07 2025-12-19 Univ Sheffield Medicament and method of diagnosis
JP2013500962A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 カディラ ヘルスケア リミティド グルココルチコイド受容体のモジュレーターとしての新規化合物
MY160075A (en) * 2009-08-31 2017-02-15 Merck Sharp & Dohme Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
SG189159A1 (en) * 2010-10-27 2013-05-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Diterpenoid derivatives endowed of biological properties
AU2012229952A1 (en) * 2011-03-15 2013-04-18 Abbvie Inc. Nuclear hormone receptor modulators
JP6180034B2 (ja) * 2011-09-21 2017-08-16 ジボダン エス エー ピリジン誘導体および旨味物質としてのそれらの使用
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
EP2935284A4 (en) * 2012-12-21 2016-04-27 Abbvie Inc HETEROCYCLIC MODULATORS OF HORMONE NUCLEAR RECEPTORS
CA2905428A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo [2.2.1] acid gpr120 modulators
CZ2014575A3 (cs) * 2014-08-26 2016-02-24 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky
SK592017A3 (sk) * 2017-07-04 2019-01-08 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín
WO2020041491A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 University Of Utah Research Foundation Force and torque sensor for prosthetic and orthopedic devices
WO2020047043A1 (en) 2018-08-28 2020-03-05 Lenzi Tommaso Variable transmission for assistive prosthesis device
KR20210119980A (ko) 2019-01-22 2021-10-06 아크리베스 바이오메디컬 게엠베하 손상된 피부 상처를 치료하기 위한 선택적 글루코코르티코이드 수용체 개질제
EP3941460B1 (en) * 2019-03-18 2025-10-15 Nieman, Lynnette K. Mifepristone for use in improving insulin sensitivity
WO2021188947A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 University Of Utah Research Foundation Self-aligning mechanisms in passive and powered exoskeletons
CA3215210A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Younggi Choi Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4514056Y1 (sr) 1965-09-09 1970-06-15
US3516993A (en) * 1967-03-15 1970-06-23 Sandoz Ag Benzylidene-substituted nitrogenous heterocyclic compounds
US3683091A (en) 1967-11-13 1972-08-08 Wataru Nagata Certain phenanthrene compounds for treatment of acne
JPS50111098A (sr) * 1974-02-18 1975-09-01
JPS6183138A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Harima Kasei Kogyo Kk ３−デオキシアフィディコリンの製造方法
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS61271216A (ja) 1985-05-27 1986-12-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
JPS6256422A (ja) 1985-09-04 1987-03-12 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗菌剤
JPH07100357B2 (ja) 1986-03-11 1995-11-01 三菱化学株式会社 繊維補強セメントモルタル成形体
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5116865A (en) * 1990-09-05 1992-05-26 Peters Richard H 15,16-seco-19-nor progestins
JPH06263688A (ja) 1991-09-04 1994-09-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc フェナンスレン誘導体
US5654343A (en) 1993-10-13 1997-08-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating a nitric oxide-associated disease with phenanthrene derivatives
EP0683172B1 (en) 1994-05-19 1997-08-13 Akzo Nobel N.V. 11,21-Bisphenyl-19-norpregnane derivatives
JPH0952899A (ja) 1994-09-30 1997-02-25 Tsumura & Co ロイコトリエン拮抗剤
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5767113A (en) 1995-05-10 1998-06-16 The Salk Institute For Biological Studies Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance
US5725694A (en) * 1996-11-25 1998-03-10 Reynolds Metals Company Free-machining aluminum alloy and method of use
FR2757400B1 (fr) 1996-12-19 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs
AU5729098A (en) 1996-12-24 1998-07-17 Zymogenetics Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0903146A1 (en) 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
AP1542A (en) * 1999-04-30 2006-01-31 Pfizer Prod Inc Glucocorticoid receptor modulators.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100511585B1 (ko) 2005-09-02
BG66055B1 (bg) 2010-12-30
BR0010138A (pt) 2002-01-22
HRP20010804B1 (en) 2006-05-31
EP1175383B1 (en) 2018-03-14
IL145450A (en) 2008-04-13
MA26729A1 (fr) 2004-12-20
JP2006328073A (ja) 2006-12-07
CU23111A3 (es) 2006-02-27
EG25606A (en) 2012-03-20
EE200100567A (et) 2003-02-17
DZ3038A1 (fr) 2004-03-27
US6699893B2 (en) 2004-03-02
NZ514465A (en) 2003-11-28
EP1175383A1 (en) 2002-01-30
JP3901945B2 (ja) 2007-04-04
CZ304203B6 (cs) 2014-01-02
IL180603A (en) 2013-11-28
US20040176595A1 (en) 2004-09-09
IS2743B (is) 2011-06-15
NO327612B1 (no) 2009-08-31
TWI309566B (en) 2009-05-11
OA11877A (en) 2006-03-29
BG106142A (en) 2002-05-31
EA200400337A1 (ru) 2004-08-26
AU776608B2 (en) 2004-09-16
HRP20010804A2 (en) 2002-12-31
MXPA01011018A (es) 2002-05-06
HK1042889B (zh) 2006-12-29
CN1781890A (zh) 2006-06-07
HUP0201243A2 (en) 2002-08-28
AR032128A1 (es) 2003-10-29
KR20020031332A (ko) 2002-05-01
PE20010112A1 (es) 2001-02-15
JP4815566B2 (ja) 2011-11-16
CN100400487C (zh) 2008-07-09
SV2004000061A (es) 2004-05-07
US20020147336A1 (en) 2002-10-10
EA004886B1 (ru) 2004-08-26
CN1275917C (zh) 2006-09-20
JP2002543169A (ja) 2002-12-17
WO2000066522A1 (en) 2000-11-09
US7166593B2 (en) 2007-01-23
CO5280071A1 (es) 2003-05-30
CN1349485A (zh) 2002-05-15
YU76001A (sh) 2005-07-19
PA8493801A1 (es) 2001-12-14
AU3316500A (en) 2000-11-17
CA2635196A1 (en) 2000-11-09
SK287535B6 (sk) 2011-01-04
TR200103104T2 (tr) 2002-05-21
TNSN00093A1 (fr) 2005-11-10
NO20015272D0 (no) 2001-10-29
UA74145C2 (uk) 2005-11-15
EE05584B1 (et) 2012-10-15
SK15442001A3 (sk) 2003-03-04
TW200611688A (en) 2006-04-16
CR6478A (es) 2004-02-02
IL145450A0 (en) 2002-06-30
EA007483B1 (ru) 2006-10-27
EA200101019A1 (ru) 2002-04-25
TWI272264B (en) 2007-02-01
AP1542A (en) 2006-01-31
ZA200108846B (en) 2002-12-24
GEP20053474B (en) 2005-03-25
GT200000053A (es) 2001-10-18
CA2372173A1 (en) 2000-11-09
BG65642B1 (bg) 2009-04-30
IS6082A (is) 2001-09-25
CA2635196C (en) 2011-06-28
HK1089428A1 (zh) 2006-12-01
PL353438A1 (en) 2003-11-17
US6380223B1 (en) 2002-04-30
HUP0201243A3 (en) 2002-11-28
BR0010138B1 (pt) 2012-12-11
MY133378A (en) 2007-11-30
NO20015272L (no) 2001-12-28
UY26129A1 (es) 2000-12-29
HK1042889A1 (en) 2002-08-30
AP2001002308A0 (en) 2001-12-31
BG110227A (en) 2009-01-30
CR20120119A (es) 2012-06-12
PL207610B1 (pl) 2011-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6380223B1 (en) Glucocorticoid receptor modulators
US6852719B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
EP1201649B1 (en) Glucocorticoid receptor modulators
US7713989B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators
HK1089428B (en) Glucocorticoid receptor modulators