RS54970B1 - Supstituisani triciklični derivati kiselina kao s1p1 receptor agonisti korisni pri lečenju autoimunih i upalnih poremećaja - Google Patents

Supstituisani triciklični derivati kiselina kao s1p1 receptor agonisti korisni pri lečenju autoimunih i upalnih poremećaja

Info

Publication number
RS54970B1
RS54970B1 RS20160577A RSP20160577A RS54970B1 RS 54970 B1 RS54970 B1 RS 54970B1 RS 20160577 A RS20160577 A RS 20160577A RS P20160577 A RSP20160577 A RS P20160577A RS 54970 B1 RS54970 B1 RS 54970B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dihydro
pyrrolo
indol
trifluoromethyl
benzyloxy
Prior art date
Application number
RS20160577A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert M Jones
Daniel J Buzard
Andrew M Kawasaki
Sun Hee Kim
Lars THORESEN
Juerg Lehmann
Xiuwen Zhu
Original Assignee
Arena Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc
Publication of RS54970B1 publication Critical patent/RS54970B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na određene supstituisane tricikličke derivate kiselina Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje imaju korisna farmakološka svojstva, na primer, kao agonisti SIPI receptora.
[0002]Takođe su opisani farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenja pronalaska, i postupke za upotrebu jedinjenja i sastava prema pronalasku za lečenje poremećaja povezanih sa SIPI, kao što su, na primer, psorijaza, reumatoidni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, ulcerozni kolitis, dijabetes tipa I, akne, ishemija-reperfuzija miokarda, hipertenzivna nefropatija, gastritis, polimiozitis, tiroiditis, vitiligo, hepatitis, ciroza žuči, mikrobne infekcije i povezane bolesti, virusne infekcije i povezane bolesti, bolesti i poremećaji posredovani limfocitima, autoimune bolesti, upalne bolesti i kancer.
POZADINAPRONALASKA
[0003]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su agonisti SIPI receptora i imaju najmanje imunosupresivnu, protivupalnu i/ili hemostatsku aktivnost, npr. putem modulacije usmeravanja leukocita, koji odvajaju limfocite u sekundarnom umfnom tkivu, i/ili povećanjem vaskulamog integriteta.
[0004]Ova prijava je delimično usmerena na rešavanje neostvarene potrebe za imunosupresivnim agensima, koji mogu biti oralno dostupni sa terapeutskim dejstvom za barem autoimune bolesti i poremećaje, upalna oboljenja i poremećaja (npr., akutna i hronična upalna stanja), odbacivanje transplanta, rak, i/ili stanja koja imaju temeljni nedostatak u vaskularnom integritetu ili su povezani sa angiogenezom koja može biti patološka (npr., kao što se može desiti kod upala, razvoja tumora i ateroskleroze) sa manje nuspojava, kao što su ometanje imunih odgovora na sistemske infekcije.
[0005]Sfingozin-1 fosfat (SIP) receptori 1-5 čine porodicu receptora povezanih sa G-proteinom putem sedam transmembranskih domena. Ovi receptori, koji se nazivaju SIPI na S1P5 (prethodno nazvani endotelni diferencijacioni gen (EDG) receptor-1 -5, -3, -6, i -8, respektivno; Chun etal., Pharmacological Reviews, 54:265-269,2002), kada se aktiviraju putem vezivanja sfingozin-l-fosfata, koji je proizveden pomoću fosforilacije sfingozina katalizovane šte, sfingozin kinaze. SIPI, S1P4 i S1P5 receptori aktiviraju Gl, ali ne i GQ, dok S1P2 i S1P3 receptori aktiviraju i GI i GQ. S1P3 receptor, ali ne i SIPI receptor, reaguje na agonist sa povećanjem a kalcijuma.
[0006]Agonisti SIP receptora koji imaju agonisđčku aktivnost na SIPI receptoru pokazali su da brzo i reverzibilno indukuju limfopeniju (takođe poznatu kao periferno snižavanje limfođta (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355,2004). To je praćeno klinički korisnom imunosupresijom zahvaljujući sekvestranim T- i B-ćelijama u sekundarnom limfnom tkivu (limfni čvorovi i Pejerove zakrpe) i na taj način se razlikuju mesta upale i organskih grafta (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177,2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007). Ova sekvestracija limfocita, npr. u limfnim čvorovima, smatra se da je posledica istovremenog agonistom-vođenog funkcionalnog antagonizma SIPI receptora na T-ćelijama (pri čemu se smanjuje mogućnost SIP da mobiliše T-ćelije curenjem iz limfnih čvorova) i upornog agonizam SIPI receptora na endotelu limfnih čvorova (tako da se funkcija barijere suprotnih transmigracija limfocita povećava)
(Matloubian et al., Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Optn. Investig. Dmgs, 16:283-289, 2007), Prijavljeno je da je agonizam na SIPI receptoru sam dovoljan da se postigne sekvestracija limfocita (Sanna et al, J Biol Chem, 279:,. 13.839-13.848, 2004), i da se to događa bez oštećenja imunog odgovora na sistemske infekcije (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769,2001; Brinkmann et al., Transplant Proc, 33:530-531,2001).
[0007]Da agonizam endotelnih SIPI receptora ima veću ulogu u promovisanju vaskulamog integriteta pokazuje rad koji implicira SIPI receptor u kapilarnom integritetu kod kože i pluća mueva (Sanna et al., Nat Chem Biol., 2:434-441, 2006). Vaskuarni integritet može biti kompromitovan upalnim procesima, na primer, može nastati od sepse, velike povrede i operacije koja bi dovela do akutne povrede pluća ili sindroma respiratornog distresa (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
[0008]Uzorni SIP receptor agonist koji ima agonističku aktivnost na SIPI receptoru je FTY720 (fingolimod) imunosupresivni agens trenutno u kliničkim ispitivanjima (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007). FTY720 deluje kao prolek koji se fosforilirain vivo;fosfolirani derivat je agonist za SIPI, S1P3, S1P4 i S1P5 receptore (ali ne i S1P2 receptor) (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005). Za FTY720 se pokazalo da brzo i reverzibilno indukuje limfopeniju (takođe se spominje kao periferno snižavanje limfocita (PLL); ale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355,2004). To je praćeno klinički korisnom imunosupresijom zahvaljujući sekvestranim T- i B-ćelijama u sekundarnom limfnom tkivu (limfni čvorovi i Pejerove zakrpe) i na taj način se razlikuju mesta upale i organskih grafta (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177,2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007).
[0009]U kliničkim ispitivanjima FTY720 je izazvao nepovoljan događaj (tj. prolazne asimptomatske bradikardije) zbog agonizma S1P3 receptora (Budde et al, J. Am. Soc. Nephrol., 13:1073-1083, 2002; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004; Ogavva et al., BBRC, 361:621-628,2007).
[0010]Za FTY720 je prijavljeno da ima terapeutsku efikasnost barem za: pacovski model kod autoimunog miokarditisa i mišji model kod akutnog virusnog miokarditisa (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416,2000; Mivamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001), model na miševima za upalne bolesti creva uključujući kolitis (Mizushima et al., inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16:699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Phvsiol. Gastrointest. Liver Phvsiol., 291:G267-G2?4, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178:2458-2468, 2007); model pacova za progresivni mesangioproliferativni glomerulonefritis (Martini et al., Am. J. Phvsiol. Renal Phvsiol., 292:F1761-F1770, 2007); mišji model za astmu, za koji se sugeriše da je prvenstveno kroz SIPI receptor na temelju rada, koristeći se SIPI receptor agonist SEVV2871 (Idzko et al, J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006); mišji model upale disajnih puteva i indukcije bronhijalne hiperreaktivnosti (Sawicka et al., J. Immunol., 171;6206-6214, 2003); model miša za atopični dermatitis (Kohno et al., Biol. Pharm. Buli., 27:1392-1396, 2004); mišji model za ishemijsko-reperfuzijske povrede (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39:499-502, 2007); model miša za sistemski eritemski lupus (SLE)
(Okazaki et al., J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger et al, Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); model pacova za reumatoidni artritis (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49:404-410, 2000); model pacova za autoimuni uveitis (Kurose et al, Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); mišji modeli za dijabetes tipa 1 (Fu et al, Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74:1684-1686, 2002; Yang et al., Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79:1051-1055, 2005); mišji model za aterosklerozu (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607-613, 2007); model pacova za upalne reakcije mozga nakon uaumatske povrede mozga (TBI) fZhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); i mišje modele za graft bolest koronarne arterije i graft-protiv-domaćina bolesti (GVHD) (Hwang et al., Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488,2007).In vitrorezultati upućuju kako FTY720 može imati terapeutsku efikasnost za 6-amiloid-povezane upalne bolesti, uključujući Alchajmerovu bolest (Kaneider et al., FASEB 1, 18:309-311, 2004). Za KRP-203, agonist SIP receptora koji ima aktivnost agonista na SIPI receptor, prijavljeno je da ima terapeutsku efikasnost kod modela autoimunog miokarditisa pacova (Ogavva et al., BBRC, 361:621-628, 2007). Pomoću SIPI receptora agonista SEV/2871, pokazano je da je agonizam endotelnih SIPI receptora sprečava proupalne monocitne/endotelne interakcije kod vaskularniog endotela dijabetesa tipa I (Whetzel et al., Circ. Res., 99:731-739, 2006) i Štiti vaskulaturu od interakcija monocita/endotela posredovanh TNFa (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:976-981, 2005).
[0011]Dodatno, za FTY720 je objavljeno da ima terapeutsku efikasnost kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa (EAE) kod pacova i miševa, model za humanu multiplu sklerozu (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108-121, 2004; Rausch et al, J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunologv, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). Dalje, za FTY720 je pronađena terapeutska efikasnost za multiplu sklerozu u kliničkim eksperimentima. U Fazi II kliničkih ispitivanja za relapsirajuće-remitirajuću multiplu sklerozu, za FTY720 je otkriveno da smanjuje broj lezija otkrivenih magnetnom rezonancom (MRI) i kliničku aktivnost bolesd kod pacijenata sa multiplom sklerozom (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 355:1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al, Mini-Reviews in Medicinal Chemistrv. 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutic, 115:84-105, 2007). FTY720 je u trećoj fazi studije relapsirajuće-remitirajuću multiple skleroze (Brinkmann, Pharmacology St Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289,2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93,2008).
[0012]U poslednje vreme za FTY720 je primećeno da ima anti-virusnu aktivnost. Specifični podaci su prikazani kod mišjeg modela limfocitnog horiomeningitis virusa (LCMV), pri čemu su miševi zaraženi sa Armstrong ili klon 13 linijom LCMV (Premenko-Lanieretal., Nature, 454, 894, 2008).
[0013]Za FTY720 je objavljeno da narušava migraciju dendričkih ćelija zaraženih sa Franđsella tularensis do limfnih čvorova medijastinuma, čime se smanjuje njihova bakterijska kolonizacija. Francisella tularensis je povezan sa tularemijom, ulceroglandularnim infekcijama, infekcijama disajnog sistema i tifusnim bolestima (E. Bar-Haim et al, PLoS Pathogens, 4(11); el 000211. doi: 10.1371/journal.ppat. 1000211, 2008).
[0014]Takođe je nedavno objavljeno da kratkoročno visoka doza FTY720 ubrzano smanjuje očne infiltrate u eksperimentalnom autoimunom uveoretinitisu. Kada se daje u ranim fazama očne upale, FTY720 brzo sprečava oštećenje mrežnjače. Za to je objavljeno ne samo da sprečava infiltraciju ciljnih organa, nego i da smanjuje postojeću infiltraciju (Raveney et al., Arch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008).
[0015]Objavljeno da je lečenje sa FTY720 olakšava ovariektomijom izazvanu osteoporozu kod miševa smanjivanjem broja zrelih osteoklasta vezanih na površini kosti. Podaci koje pružaju dokaze da SIP kontrolisano migraciono ponašanje osteoklastnih prethodnika dinamički reguliše koštanu mineralnu homeostazu (Ishii et al., Nature, advance online publication, 8 February 2009, doi:10.1038/nature07713).
[0016]Agonizam SIPI receptora je impliciran kod povećanja preživljavanja oligodendrocitnih prekursorskih ćelija. Opstanak oligodendrocitnih progenitor ćelija je neophodna komponenta procesa remijelinacije. Za remijelinaciju od multiple skleroze smatra se da poboljšava oporavak od kliničkih relapsa. (Miron et al., Ann. Neurol., 63:61-71, 2008: Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007; Dev et al., Pharmacologv and Therapeutics, 117:77-93, 2008). Takođe se pokazalo da SIPI receptor ima bitnu ulogu kod faktorom rasta siromašnog trombocitima (PDGF)-indukovane mitogeneze oligodendrocitnih progenitor ćelija (Jung et al., Glia, 55:1656-1667, 2007).
[0017]Za agonizam SIPI receptora je takođe objavljeno da posreduje pri migraciji nervnih matičnih ćelija prema povredenim područjima centralnog nervnog sistema (CNS), uključujući i na modelu pacova povrede kičmene moždine (Kimura etal., Stem Cells, 25:115-124, 2007).
[0018]Agonizam SIPI receptora je impliciran kod inhibicije proliferacije keratinocita (Sauer et al., J. Biol. Chem., 279:38471-38479,2004), u skladu sa izveŠtajima da SIP inhibira proliferaciju keratinocita (Kim et al., Cell Signal, 16:89-95, 2004). Hiperproliferacija keratinocita na ulazu u folikulu dlake, koji se tada može začepiti, i povezana je sa upalama, značajni je patogenetski faktor akni {Koreck et al.. Dermatologv, 206:96-105, 2003; VVebster, Cutis, 76:4-7, 2005).
[0019]Za FTY720 je objavljeno da ima terapeutsku efikasnost pri inhibiciji patološke angiogeneze, kao što se može pojaviti kod razvoju tumora. Inhibicija angiogeneze pomoću FTY720 smatra se da uključuje agonizam SIPI receptora ((Oo et al., J. Biol. Chem., 282;9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007). Za FTY720 je objavljeno da imaju terapeutski efekat za inhibiciju primarnog rasta tumora i metastaza u mišjem modelu melanoma (LaMontagne et al., Cancer Res., 66:221-231, 2006). Za FTY720 je objavljeno da ima terapeutski efekat u mišjem modelu za metastatski hepatocelularni karcinom (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005).
[0020]Ranije je objavljeno da oralno davanje FTY720 miševima snažno blokira VEGF-indukovanu vaskularnu propusnost, važan postupak povezan sa angiogenezom, upalama i patološkim stanjima, kao što su sepsa, hipoksija i rast tvrdog tumora (T Sanchez et al, J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003).
[0021]Ciklosporin A i FK506 (inhibitore kalcineurina) su lekovi koji se koriste za prevenciju odbacivanja presađenih organa. Iako su delotvorni u odlaganju ili suzbijanju odbacivanja transplanta, za klasične imunosupresive poput ciklosporina A i FK506 se zna da uzrokuju i nekoliko neželjenih nuspojava, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost, toksičnost p-ćelija i gastrointestinalne nelagode. Postoji neostvarena potreba pri transplantaciji organa za imunosupresivima bez ovih nuspojava koji su delotvorni kao monoterapija ili u kombinaciji sa klasičnim imunosupresivima pri inhibiciji migracije od, npr., aloantigen-reaktivnih T-ćelija ka presađenom tkivu, čime se produžava preživljavanja transplanta.
[0022]Za FTY720 se pokazalo da imaju terapeutsku efikasnost kod odbacivanja transplanta kao monoterapija i u sinergetskoj kombinaciji sa klasičnim imunosupresivima, uključujući ciklosporin A, FK506 i RAD (inhibitor mTOR). Pokazalo se da je, za razliku od klasičnih imunosupresiva ciklosporina A, FK506 i RAD, FTY720 delotvoran za produžavanje preživljavanja transplanta bez izazivanja opšte imunosupresije, i za tu razliku u delovanju leka smatra se da je relevantna za sinergiju koja je vidljiva i za kombinaciju (Brinkmann et al, Transplant Proc, 33:530-531, 2001; (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001).
[0023]Za agonizam SIPI receptora je objavljeno da ima terapeutsku delotvornost za produžavanje preživljavanja transplanta kod modela transplanta kože miša i pacova (Lima et al., Transplant Proc, 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006). Za FTY720 je objavljeno da ima terapijsku delotvornost za produžavanje preživljavanja transplanta kod srčanog transplanta u modelu pacova (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4:252-255, 1996). Za FTY720 je objavljeno da deluju sinergetski sa ciklosporinom A da produže preživljavanje alografta kod kože pacova (Yanagawa et al., J. Immunol., 160:5493-5499, 1998), da deluju sinergetski sa ciklosporinom A i FK506 da produže preživljavanje srčanog transplanta kod pacova, i da deluju sinergetski sa ciklosporinom A da produže preživljavanje transplanta bubrega psa i preživljavanje transplanta bubrega majmuna (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 3:11-19, 2006). Za KRP-203, agonist SIP receptora, je objavljeno da ima terapeutsku delotvornost za produženje preživljavanja transplanta u modelu alografta kože pacova kako u monoterapiji, tako i u sinergetskoj kombinaciji sa ciklosporinom A kod srčanog alograft modela pacova (Shimizu et al, Circulation, 111:222-229, 2005). Za KRP-203 je takođe objavljeno da ima terapeutsku efikasnost u kombinaciji sa mikofenolat mofetilom (MMF, prolek Čiji je aktivni metabolit mikofenolna kiselina, inhibitor biosinteze purina) produžava preživljavanje alografta i kako kod modela bubrežnog alografta pacova tako i kod modela srčanog alografta pacova (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006). Objavljeno je da agonist SIPI receptora, AUY954. u kombinaciji sa supterapijsom dozom RAD001 (Certican/Everolimus, mTOR inhibitor) može produžiti preživljavanje srčanog alografta pacova (Pan et al., Chemistrv & Biologv, 13:1227-1234, 2006). U modelu alografta malog creva pacova, za FTY720 je objavljeno da deluje sinergetski sa ciklosporinom A da produži preživljavanje alografta malog creva (Sakagavva et al., Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). Za FTY720 je objavljeno da ima terapijsku delotvornost u modelu mišjih alograft ostrvaca (Fu et al., Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgcrv, 27:300-304; 2007) i u istraživanju koristeći humane ćelije ostrvca kao dokaz nema štetnog učinka na funkcionisanje humanih ostrvaca (Truong et al., American Joumal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007).
[0024]Za FTY720 je objavljeno da smanjuje nociceptivno ponašanje u modelu nervne povrede za neuropatski bol koji ne zavisi od sintezi prostaglandina (O. Costu et al, Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008).
[0025]Za FTY720 je objavljeno da narušava inicijaciju mišje kontaktne preosetljivosti (CHS). Adoplivni prenos imunizovanih ćelija limfnog čvora miševa koji su tretirani sa smesom FTY720 tokom faze senzibilizacije praktično ne može indukovati CHS odgovor kod primaoca (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatologv (128(12). 2833-2841, 2008).
[0026]Objavljeno je da profilaktičko oralno davanje FTY720 (1 mg'kg tri puta nedeljno) potpuno sprečava razvoj eksperimentalne autoimune mijastenije gravis (EAMG) kod C57BL/6 miševa (T. Kohono et al, Biological & Pharmaceudcal Bulletin, 28(4), 736-739,2005).
[0027]U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su agonisti SIPI receptora koji ima selektivnost u odnosu na S1P3 receptor. S1P3 receptor, a ne SIPI receptor, je direktno uključen u bradikardije (Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004). SIPI agonist receptor selektivno u odnosu na barem S1P3 receptor ima prednosti u odnosu na sadašnje terapije na osnovu poboljšanog terapijskog prozora, što omogućava bolju toleranciju na više doziranje, i na taj način poboljšava efikasnost kao terapija. Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su agonisti S1P1 receptora, a koja ne pokazuju nikakvu ili uglavnom nikakvu aktivnost za bradikardije.
[0028]SIPI receptor agonisti su korisni za tretman ili prevenciju stanja kod kojih je suzbijanje imunog sistema ili agonizma SIPI receptora u redu, kao što su bolesti i poremećaji posredovani limfocitima, odbacivanje transplanta, autoimune bolesti i poremećaji, upalne bolesti i poremećaji i stanja koja imaju temeljni nedostatak vaskulamog integriteta ili koji se odnose na angiogenezu, kao što može biti patološki.
[0029]U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koji su agonisti SIPI receptora koja imaju dobra ukupna fizička svojstva i biološke aktivnosti i koja imaju delotvornost koja je značajno barem ista prethodnim jedinjenjima sa aktivnošću na SIPI receptom.
[0030]Citiranje bilo koje reference u ovoj prijavi ne treba tumačiti kao priznanje da je takva referenca stanje u struci ove prijave.
SAŽETAK PRONALASKA
[0031]Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate:
gde:
m je 1 ili 2;
n je 1 ili 2;
Y je N ili CR1;
X je N ili CR4
WjeNiliCR5;
Ra je H ili C,-Cr,alkil;
R<l>, R\ R<!>, i R<4>je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine H, d-d alkoksi, Ci-Csalkil, d-dalkilamino, CrC(, alkilsulfonil, Ct-d alkiltio. karboksamid, cijano, d-d cikloalkoksi, Cj-C- cikloalkil, Ci-Cs haloalkoksi, C,-d haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil, gde C,-G, alkil i C,-d; alkoksi su svaki opciono supsiiluisani sa jednom d-C^cikloalkil grupom; i
R<5>je izabran iz grupe koju čine M, d-d alkil, d-d alkilsulfonil, cijano, d-C- cikloalkil, d-d haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil.
[0032] Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvadjive soli, solvate i hidrate:
gde:
m je I ili 2;
n je 1 ili 2;
YjeN ili CR';
Z je N ili CR4;
W je N ili CR5;
R<1>, R<2>, R3, i R" je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine H, Ci-d alkoksi, d-d alkil, C,-Cc alkilamino, d-C« alkilsulfonil, C,-C6alkiltio, karboksamid, cijano, C3-d cikloalkoksi, C3-C- cikloalkil, d-d haloalkoksi, d-d haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil, gde d-d alkil i d-d alkoksi su svaki opciono supstituisani sa jednom d-C- cikloalkil grupom; i
R<5>je izabran iz grupe koju čine H, d-d alkil, cijano, d-d cikloalkil, C,-d haloalkil, halogen, i heterociklil.
[0033]Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su SIPI receptor agonisti koji imaju barem imunosupresivne, protivupalne i/ili hemostatske aktivnosti, npr. putem modulacije kretanja leukocita, sekvestiranja limfocita u sekundarnim limfnim tkivima i/ili poboljšanjem vaskulamog integriteta.
[0034]SIPI receptor agonisti su korisni za tretman ili prevenciju stanja kod kojih je suzbijanje imunog sistema ili agonizma SIPI receptora u redu, kao što su bolesti i poremećaji posredovani limfotitima, odbacivanje transplanta, autoimune bolesti i poremećaji, upalne bolesti i poremećaji(npr.,akutna i hronična upalna stanja), kancer, i stanja koja imaju temeljni nedostatak vaskulamog integriteta ili koji se odnose na angiogenezu, kao što može biti patološki(npr.,kako se može javiti kod upala, razvoja tumora i ateroskleroze). Takva stanja kod kojih suzbijanje imunog sustava ili agonizma SIPI receptor u redu uključuje bolesti i poremećaja posredovane limfocitima, stanja koja imaju osnovni nedostatak vaskulamog intgriteta, autoimune bolesti i poremećaje, upalna oboljenja i poremećaja (npr., akutna i hronične upalna stanja), akutno ili hronično odbacivanje ćelija, tkiva ili čvrstih organskih graftova, artritis uključujući psorijatični artritis i reumatoidni artritis, dijabetes, uključujući dijabetes tipa I, demijelinacione bolesti uključujući multiplu sklerozu, ishemijsko-reperfuzijske povrede, uključujući bubrežne i srčanu ishemično-reperfuzijske povrede, upalne bolesti kože uključujući psorijazu, atopični dermatitis i akne, hiperproliferacijske bolesti kože, uključujući akne, upalne bolesti creva, uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis, sistemski lupus ervtematosis, astmu, uveitis, miokarditis, alergije, ateroskleroze, upale mozga uključujući Alchajmerovu bolest i upalne reakcija mozga nakon traumatske povrede mozga, bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući povrede kičmene moždine ili moždanog udara, patološka angiogeneza koja uključujući kako se može dogoditi kod primarnog i metastatičkog rasta tumora, reumatoidni artritis, dijabetičke retinopatije i ateroskleroze, rak, hronične plućne bolesti, akutne plućne povrede, akutni respiratorni sindrom, sepsa, i slično.
[0035]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske sastave koji obuhvataju jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0036]Ovde su takođe opisani postupci za tretman poremećaja povezanih sa SIPI receptorom kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0037]Ovde su takođe opisani postupci za tretman SIPI receptorom poremećaja povezanih sa pojedincima koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0038]Ovde su takođe opisani postupci za tretman bolesti ili poremećaja posredovanog limfođtima kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava
[0039]Ovde su takođe opisani postupci za tretman autoimune bolesti ili poremećaja kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0040]Ovde su takođe opisani postupci za tretman upalnih bolesti ili poremećaja kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0041]Ovde su takođe opisani postupci za tretman mikrobne ili virusne infekcije ili bolesti kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0042]Ovde su takođe opisani postupci za tretman kancera kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0043]Ovde su takođe opisani postupci za tretman poremećaja povezanih sa SIPI receptorom kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava, gde je poremećaj izabran iz grupe koju čine psorijaza, reumatoidni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, ulcerativni kolitis, dijabetes tipa I, hipertenzivna nefropatija, glomeruloskleroza, mijokardne ishemijsko-reperfuzivne povrede i akne.
[0044]Ovde su takođe opisani postupci za tretman poremećaja kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava, gde je poremećaj izabran iz grupe koju čine psorijaza, reumatoidni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, ulcerativni kolitis, dijabetes tipa I i akne.
[0045]Ovde su takođe opisani postupci za tretman psorijaze kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0046]Ovde su takođe opisani postupci za tretman reumatoidnog artritisa kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0047] Ovde su takođe opisani postupci za tretman Kronove bolesti kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0048]Ovde su takođe opisani postupci za tretman odbacivanja transplanta kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0049]Ovde su takođe opisani postupci za tretman multiple skleroze kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0050]Ovde su takođe opisani postupci za tretman sistemskog eritematoznog lupusa kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0051]Ovde su takođe opisani postupci za uetman ulcerativnog kolitisa kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0052]Ovde su takođe opisani postupci za tretman dijabetesa tipa I kod pojedinaca koji obuhvataju administering to individual in need tereof terapeutski delotvorne količines jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0053] Ovde su takođe opisani postupci za tretman hipersenzitivne nefropatije kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu A terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0054]Ovde su takođe opisani postupci za tretman glomemloskleroze, kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0055]Ovde su takođe opisani postupci za tretman mijokardnih ishemijsko-reperfuzivnih povreda kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0056]Ovde su takođe opisani postupci za tretman akni kod pojedinaca koji obuhvataju davanje pojedincu koji ima takvu potrebu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog sastava.
[0057] Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman poremećaja povezanih sa SIPI receptorom.
[0058] Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman poremećaja povezanih sa SIPI receptorom odabranim iz grupe koju čine psorijaza, reumatoidni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, ulcerativni kolitis, dijabetes tipa I, hipertenzivna nefropatija, glomeruloskleroza, mijokardne ishemijsko-reperfuzivne povrede i akne.
[0059] Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman bolesti ili poremećaja posredovanog limfocitima.
[0060]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman autoimune bolesti ili poremećaja.
[0061]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za uetman upalnih bolesti ili poremećaja.
[0062]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman mikrobne ili virusne infekcije ili bolesti.
[0063]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman kancera.
[0064]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman SIPI receptor-associated poremećaja odabranim iz grupe koju čine psorijaza, reumatoidni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, ulcerativni kolitis, dijabetes tipa I i akne.
[0065]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman psorijaze.
[0066]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman reumatoidnog artritisa.
[0067]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman Kronove bolesti.
[0068]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za uetman odbacivanja transplanta.
[00691Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman multiple skleroze.
[0070]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman sistemskog eritematoznog lupusa.
[0071]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman ulcerativnog kolitisa.
[0072]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman dijabetesa tipa l.
[0073]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman hipersenzkivne nefropatije.
[0074]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman glomeruloskleroze.
[0075]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka za tretman mijokardnih ishemijsko-reperfuzivnih povreda.
[0076]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu jedinjenja ovog pronalaska za proizvodnju leka zaUetman akni.
[0077]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
[0078]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman poremećaja povezanih sa SIPI receptorom odabranim iz grupe koju čine psorijaza, reumatoidni aitritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, ulcerativni kolitis, dijabetes tipa l, hipertenzivna nefropatija, glomeruloskleroza, mijokardne ishemijsko-reperfuzivne povrede i akne.
[0079]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman poremećaja povezanih sa SIPI receptorom.
[0080]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman bolesti ili poremećaja posredovanog limfocitima.
[0081]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman autoimune bolesti ili poremećaja.
[0082]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman upalnih bolesti ili poremećaja.
[0083]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman mikrobne ili virusne infekcije ili bolesti.
[0084]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman kancera.
[0085]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman poremećaja povezanih sa SIPI receptorom odabranim iz grupe koju čine psorijaza, reumatoidni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, ulcerativni kolitis, dijabetes tipa I i akne.
[0086]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman psorijaze.
[0087]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman reumatoidnog artritisa.
[0088]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman Kronove bolesti.
[0089]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman odbacivanja transplanta.
[0090]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman multiple skleroze.
[0091]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman sistemskog eritematoznog lupusa.
[0092]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman ulcerativnog kolitisa.
[0093]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman dijabetesa tipa 1.
[0094]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman hipersenzitivne nefropatije.
[0095]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman glomeruloskleroze.
[0096]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman mijokardnih ishemijsko-reperfuzivnih povreda.
[0097]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ovog pronalaska za primenu u postupku za tretman akni.
[0098]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na proces pripreme sastava koji obuhvata mešanje jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatijivog nosača,
[0099]Ovi i drugi ovde obelodanjeni aspekti pronalaska biće detaljno opisani kako obelodanjivanje patenta napreduje.
KRATAK OPIS SKICA
[0100] Slika 1prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indoll-iljacetat derivata, koji su kao međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule (I), tretmanom etil 5-bromo-lH-indole-2-karboksilata sa butil acrilatom i narednom dekarboksilacijom, što je praćeno olefinacijom, konverzijom bromo grupa do hidroksil grupa i redukcijom dvostruke veze.
Slika 2prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo(l,2-a]indoll-iljacetat derivata, koji su kao međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule (I), tretmanom etil 5-(benziloksi)-lH-indole-2-karboksilate sa butil acrilatom i narednom dekarboksilacijom, što je praćeno olefinacijom i redukcijom/deprotekcijom.
Slika3 prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu 2-(6-hidroksi-2,3-dihidro-lH-benzo[d]pirolo[l,2a]imidazol-3-il)acetat derivata, koji su kao međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule (I), alkilacijom tert-butil 2-oksopirolidin-l-karboksilata, što je praćeno rV-arilacijom, redukcijom/deprotekcijom i ciklizacijom.
Slika 4prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu tricikličkog kiselog derivata, putem spajanja aril metil halida ili alkohola sa 2,3-dihidro-lH-pirolo acetat derivatima. Naredna deprotekcija i/ili halogenacija daje jedinjenja Formule(I).
Slika5 prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu tricikličkog kiselog derivata, putem jodinacije uicikličkog ester derivata. Naredna reakcija spajanja katalizirana metalima i deprotekcija daju jedinjenja Formule(I).
Slika 6prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-ajindol l-iljacetat derivata, koji su kao međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule (la), tretmanom etil 5-bromo-lH-indoIe-2-karboksilata sa butil acrilatom i narednom dekarboksilacijom, što je praćeno olefinacijom, konverzijom bromo grupa to hidroksil grupa i redukcijom dvostruke veze.
Slika7 prikazuje opštu sintetičku Šemu za pripremu 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indoll-iljacetat derivata, koji su kao međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule (Ia), tretmanom etil 5-(benziloksi)-lH-indole-2-karboksilata sa butil acrilatom i narednom dekarboksilacijom, Što je praćeno olefinacijom i redukcijom/deprotekcijom.
Slika 8prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu 2-(6-hidroksi-2,3-dihidro-lH-benzo[d]pirolo[l,2a]imidazol-3-il)acetat derivata, koji su kao međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule (Ia), alkilacijom tert-butil 2-oksopirolidin-l-karboksilata, što je praćeno N-arilacijom, redukcijom/deprotekcijom i ciklizacijom.
Slika 9prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu tricikličkog kiselog derivata, putem spajanja aril metil halida ili alkohola sa 2,3-dihidro-lff-pirolo acetat derivadma. Naredna deprotekcija i/ili halogenacija daje jedinjenja Formule(Ia).
Slika 10prikazuje opštu sintetičku šemu za pripremu tricikličkog kiselog derivata, putem jodinacije tricikličkog ester derivata. Naredna reakcija spajanja katalizirana metalima i deprotekcija daju jedinjenja Formule(Ia).
Slika 11prikazuje rezultate eksperimenta koji mere sposobnost jedinjenja 2 da smanji apsolutan broj perifernih limfocita kod miševa u poređenju sa nosačem.
Slika12 prikazuje rezultate eksperimenta koji mere sposobnost prvog enantiomer jedinjenja 12 (izolovano nakon rastvaranja jedinjenja 12 sa HPLC, sa vremenom zadržavanja od 15 minuta po uslovima objavljenim u Primeru 1.3) da smanji apsolutan broj perifernih limfocita kod pacova u poređenju sa nosačem.
Slika 13prikazuje rezultate eksperimenta koji mere sposobnost drugog enantiomer jedinjenja 12 (izolovano nakon rastvaranja jedinjenja 12 sa HPLC, sa vremenom zadržavanja od 18 minuta po uslovima objavljenim u Primeru 1.3) da smanji apsolutan broj perifernih limfocita kod pacova u poređenju sa nosačem.
Slika 14prikazuje rezultate eksperimenta koji mere sposobnost tri različite doze drugog enantiomer jedinjenja 12 (izolovano nakon rastvaranja jedinjenja 12 sa HPLC, sa vremenom zadržavanja od 18 minuta po uslovima objavljenim u Primeru 1.3) da smanje srednji prečnik članka kod pacova u poređenju sa nosačem.
DETALJAN OPISDEFINICIJA PRONALASKA
[0101]Zarad jasnosti i konzistentnosti, naredne definicije će biti korišćene kroz ovaj patentni dokument.
[0102]Izraz„agonist"treba da označava deo koji interakuje sa i aktivira G-proteinom spojen receptor, kao stoje SIPI receptor, tako a time mogu da iniciraju fiziološki ili farmakološki odgovor karakterističan za taj receptor. Na primer, agonist aktivira intracelulami odgovor nakon vezivanja za receptor, ili poboljšava GTP vezivanje za membranu. U određenim otelotvorenjima, agonist pronalaska je SIPI receptor agonist koji je sposoban da omogući neprekidnu internalizaciju SIPI receptora (pogledati npr., Matloubian et al., Nature, 427, 355, 2004).
[0103] Izraz„antagonist"treba da označava deo koji se komptetetivno vezuje za receptor na isto mesto kao agonist (na primer, endogeni ligand), ali koji ne aktivira intracelulami odgovor iniciran aktivnim oblikom receptora i stoga može da inhibira intracelularne odgovore agonistom ili delimičnim agonistom. Antagonist ne umanjuje osnovni intracelulami odgovor u odsustvu agonista ili delimičnog agonista.
[0104]Izraz„hidrat"kad se koristi ovde označava jedinjenje pronalaska ili njegovu so, koje dalje uključuje stehiometrijske ili nestehiometrijske količine vode vezane nekovalentnim međumolekularnim silama.
[0105]Izraz„solvat"kad se koristi ovde označava jedinjenje pronalaska ili njegovu so, koje dalje uključuje stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača vezane nekovalentnim međumolekularnim silama. Poželjni rastvarači su nestalni, netoksični, i/ili prihvatljivi za primenu kod ljudi u tragovima.
[0106]Izraz„kome je potreban tretman"i izraz ,,upotrebi"kada se odnose na tretman se koriste kao sinonimi da označe odluku donesenu od lekara( npr.doktora, sestre,itd.Kod ljudi; veterinara kod životinja uključujući nehumane sisare) da pojedincu ili životinji treba ili ili će imati koristi od Uemiana. Ova odluka se donosi na osnovu mnoštva faktora koji su pod okvirom lekarovog iskustva, ali uključuje znanje da su pojedinac ili životinja bolesni, ili će postati bolesni, kao rezultat bolesti, stanja ili poremećaja koje može da se leci jedinjenjem pronalaska. Prema tome, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste na zašdmički ili preventivni način, i jedinjenja pronalaska mogu da se koriste da ublaže, inhibiraju ili poboljšaju bolesti, stanja ili poremećaje.
[0107]Izraz„pojedinac"treba da označava bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, najpoželjnije ljude.
[0108]Izraz „inverzni agonist" treba da označava deo koji se vezuje za endogeni oblik receptora ili za konstitutivno aktiviran oblik receptora koji inhibira osnovni intracelulami odgovor iniciran aktivnim oblikom receptora ispod normalnog osnovnog nivoa aktivnosti koji je primećen u odsustvu agonista ili delimičnog agonista, ili smanjuje GTP vezivanje za membranu. U nekim otelotvorenjima, osnovni intracelulami odgovor je inhibiran u prisustvu inverznog agonista za barem 30%. U nekim otelotvorenjima, osnovni intracelulami odgovor je inhibiran u prisustvu inverznog agonista za barem 50%. U nekim otelotvorenjima, osnovni intracelulami odgovor je inhibiran u prisustvu inverznog agonista za barem 75%, u poređenju sa osnovnim odgovor u odsustvu inverznog agonista.
[0109]Izraz„mudulisati ili moduliranje"treba da označava povećanje ili smanjenje količine, kvaliteta, odgovora ili efekta određen aktivnosti, funkcije ili molekula.
[0110]Izraz„farmaceutskisastav" treba da označava sastav koji obuhvata barem jedan aktivni sastojak; uključujući ali ne ograničavajući se na, soli, solvate, i hidrate jedinjenja ovog pronalaska, gde je sastav odgovoran za ispitivanje specifičnog, efikasnog ishoda kod sisara (na primer, bez ograničavanja, čovek). Oni sa prosečnom veštinom u oblasti će razumeti i ceniti tehnike odgovarajuće za određivanje da li aktivni sastojak ima željeni ishod na osnovu potreba korisnika.
[0111]Izraz„terapeutski delotvorna količina"treba da označava količine aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja podstiče biološki ili medicinski odgovor kod tkiva, sistema, životinje, pojedinaca ili čoveka koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi pojedinac, koji uključuje jedno ili više od narednog: (1) Prevencija bolesti, na primer, prevencija bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinaca koji može biti predisponiran za bolest, slanje ili poremećaj ali još uvek nema ili ne ispoljava patologije ili simptome bolesti;
(2) Inhibiranje bolesti, na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinaca koji ima ili
ispoljava patologije ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja( tj.,sprečavanje daljeg razvoja patologije i/ili simptoma); i
(3) Poboljšavanje bolesti, na primer, poboljšavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinaca koji je
imao ili ispoljavao patologije ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja a( tj.,obrtanje patologije i/ili simptoma).
HEMIJSKA GRUPA, DEO ILI RADIKAL
[0112] Izraz ,,C|-C6alkoksi"treba da označava Ci-C<i alkil radikal, kako je definisano ovde, vezan direktno za atom kiseonika. Neka otelotvorenja su 1 do 5 ugljenika, neka otelotvorenja su 1 do 4 ugljenika, neka otelotvorenja su 1 do 3 ugljenika i neka otelotvorenja su 1 ili 2 ugljenika. Primeri uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi,fert-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, i slično.
[0113]Izraz ,,C]-C6alkil"treba da označava ravan ili razgranat karbon radikal koji sadrži I do 6 ugljenika. Neka otelotvorenja su 1 do 5 ugljenika, neka otelotvorenja su 1 do 4 ugljenika, neka otelotvorenja su 1 do 3 ugljenika i neka otelotvorenja su 1 ili 2 ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničena na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, tert-butil, pentil, izopentil, tert-pentil, neo-pentil, 1-metilbutil[ tj.,
-CHCCHOCH^CPLCH^j, 2-metilbutil [r;\, -CHjCHfCHjCHjCH,], n-heksil, i slično.
[0114]Izraz ,,CrC6alkilamino"treba da označava jedan alkil radikal vezan za -NH-radikal gde alkil radikal ima isto značenje kao što je opisano ovde. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilamino, etilamino, n-propilamino, izopropilamino, n-butilamino, sek-butilamino, izobutilamino, rert-butilamino, i slično.
[0115]Izraz ,,Ci-C6alkilsulfonil"treba da označava C,-C6alkil radikal vezan za sumpor suifon radikal koji ima formulu: -S(0);- gde alkil radikal ima istu definiciju kao što je opisano ovde. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izopropilsulfonil, n-butilsulfonil, sek-butilsulfonil, izobutilsulfonil, tert-butilsulfonil, i slično.
[0116]Izraz ,,C,-CSalkiltio"treba da označava C,-Cealkil radikal vezan za sumpor atom (tj., -S-) gde alkil radikal ima istu definiciju kao što je opisano ovde. Primeri uključuju, ali nisu ograničena na, metilsulfanil (tj., HiS-), etilsulfanil, r?-propilsulfanil, izopropilsulfanil, n-butilsulfani), sek-butilsulfanil, izobutilsulfanil, t-butilsulfanil, i slično.
[0117] Izraz„karboksamid"treba da označava grupu -CONH>.
[0118]Izraz„cijano"treba da označava grupu -CN.
[0119]Izraz „C3-C7cikloalkoksi"treba da označava saturisan prsten radikal koji sadrži 3 do 7 ugljenika direktno vezanih za atom kiseonika. Neki primeri uključuju ciklopropil-O-, ciklobutil-O-, ciklopentil-O-, cikloheksil-O-, i slično.
[0120]Izraz „C3-C7cikloalkil"treba da označava saturisan prsten radikal koji sadrži 3 do 7 ugljenika. Neka otelotvorenja sadrže 3 do 6 ugljenika. Neka otelotvorenja sadrže 3 do 5 ugljenika. Neka otelotvorenja sadrže 5 do 7 ugljenika. Neka otelotvorenja sadrže 3 do 4 ugljenika. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil. cikloheksil, cikloheptil, i slično.
[0121]Izraz ,,CrC6haloalkoksi"treba da označava CrC6 haloalkil, kako je definisano ovde, koji je direktno vezan za atom kiseonika. Primeri uključuju, ali nisu ograničena na, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi, i slično.
[0122]Izraz ,,Ci-C6haloalkil"treba da označava G-G alkil grupu, definisanu ovde, gde je alkil supstituisan sa između jednog halogena do potpune supstitucije gde potpuno supstitisan G-G haloalkil može da se predstavi formulom GL2i,i gde je L halogen i ,,z" je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6. Kada je više od jednog halogena prisutno, halogeni mogu biti isti ili različiti i odabrani iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo ili jodo, poželjno fluoro. Neka otelotvorenja su 1 do 5 ugljenika, neka otelotvorenja su 1 do 4 ugljenika, neka otelotvorenja su 1 do 3 ugljenika i neka otelotvorenja su 1 ili 2 ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, tri fluoro medi, hlorodi fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, i slično.
[0123]Izraz„halogen"ili„halo"treba da označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
[0124]Izraz„heteroaril"treba da označava aromatični prsten sistem koji sadrži 5 do 14 atoma aromatičnog prstena koji može biti jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena, gde je barem jedan atom aromatičnog prstena heteroatom odabran iz, na primer, ne ograničavajući se na, grupu koju čine O, S, i N gde N može biti opciono supstituisan sa H, G-G acil ili G-G alkil. Neka otelotvorenja sadrže 5 do 6 atoma prstena, na primer, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolii, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinii, piridazinil, triazinil, i slično. Neka otelotvorenja sadrže 8 do 14 atoma prstena, na primer, hinolizinil, hinolinil, izohinolind, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, triazinil, indolil, izoindolU, indazolil, indolizinil, purinil, naftiridinil, pteridinii, karbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, benzoksazolil, benzotiazolil, lH-benzimidazolil, imidazopiridinil, benzotienil, benzofuranil, izobenzofuran, i slično.
[0125]Izraz„heterociklično"ili„heterociklil"treba da označava nearomatični prsten koji sadrži 3 do 8 atoma prstena gde su jedan, dva ili tri atoma prstena heteroatomi odabrani iz, na primer, grupe koju čine O, S, S(=0), S(=0)j, i NH, gde je N opciono supstituisan kao što je opisano ovde. U nekim otelotvorenjima, azot je opciono supstituisan sa G-G acilom ili Ci-C4 alkilom. U nekim otelotvorenjima, atomi ugljenika prstena su opciono supstituisani sa okso čime obrazuju karbonil grupu. U nekim otelotvorenjima, atomi sumpornog prsten su opciono supstituisani sa okso atomima čime obrazuju tiokarbonil grupu. Heterociklična grupa može biti vezana za bilo koji raspoložim atom prstena, na primer, ugljenik prstena, azot prstena, i slično. U nekim otelotvorenjima heterociklična grupa je 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Primeri heterociklične grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridin-l-il, aziridin-2-il, azetidinl-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-l-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, morfolin-2-il, morfolin-3il, morfolin-4-il, piperzin-l-il, piperzin-2-il, piperzin-3-il, piperzin-4-il, pirolidin-l-il, pirolidin-2-iI, pirolidin-3-il, |l,3]-dioksolan-2-il, tiomorfolin-4-il, [l,4]oksazepan-4-il, 1,1-dioksotiomorfolin4-il, azepan-l-il, azepan-2-il, azepan-3-il, azepan-4-il, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, i slično.
JEDINJENJA PRONALASKA:
[0126]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na određena jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvadjive soli, solvate i hidrate:
gde:
m, n,R\R<3>, R<3>, W, Y, i Z imaju iste definicije kao što je opisano ovde,supraiinfra.
[0127]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, i hidrate:
gde:
m je L ili 2; nje 1 ili 2;
Yje N ili CR';
Z je N ili CR<J>;
W je N ili CR5;
R<1>,R\R<3>, i R<J>je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine H, G-G alkoksi, G-G alkil, G-Galkilamino, G-G alkilsulfonil, C-G alkiltio, karboksamid, cijano, G-C cikloalkoksi, C3-C- cikloalkil, G-C6 haloalkoksi, C-G haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil, gde G-G alkil i C-G. alkoksi su svi opciono supstituisani sa jednom G-G cikloalkil grupom; i
R^ je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkil, cijano, C-G cikloalkil, C-G haloalkil, halogen, i heterociklil.
[0128]Smatra se da ovaj pronalazak sadrži jedinjenja, solvate i/ili hidrate jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, i solvate i/ili hidrate farmaceutski prihvadjivih soli jedinjenja, gde su jedinjenja kao što je opisano ovde.
[0129] Pretpostavlja se da određen osobine pronalaska, koje su, zbog jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih otelotvorenjima, mogu takođe dobiti u kombinaciji u jednom otelotvorenju. Isto tako, različite osobine pronalaska, koje su, zbog sažetosti, opisane u kontekstu jednog otelotvorenja, mogu se takođe dobiti odvojeno u bilo kojoj odgovarajućoj podkombinaciji. Sve kombinacije otelotvorenja koje se odnose na hemijske grupe koje su predstavljen promenljivim(npr.m, n, R<a>, R<1>, R<2>, R\ R<4>, R<5>, R°, W, Y, Z, itd.) sadržane unutar ovde opisanih generičkih hemijskih formula, na primer,(npr.I, Ia, Ic, Ie, Ig,li,Ij, Ik, Im, Ha,Ilb,Hc, Hd,Ile,Uf,Ilg,Uh,Ili,itd.) su specifično sadržane od strane pronalaska kao da je svaka moguća kombinacija pojedinačno eksplicitno navedena, uz ograničenje da te kombinacije sadrže stabilna jedinjenja( tj.,jedinjenja koja se mogu izolovati, opisati i ispitivati za biološku aktivnost). Dodatno, sve podkombinacije hemijskih grupa naveden u otelotvorenjima opisuju takve promenljive, kao i sve podkombinacije primena i medicinskih indikacija ovde opisanih, takođe su specifično sadržane u ovom pronalasku kao da su svaka podkombinacija hemijskih grupa i podkombinacija primena i medicinskih indikacija pojedinačno i eksplicitno opisana ovde
[0130]Kad se koristi ovde,„supstituisan"označava da je barem jedan atom vodonika hemijske grupe zamenjuje sa nevodoničnim supstituentom ili grupom. Nevodonični supstituent ili grupa mogu bili monovalentni ili divalentni. Kada su supstituent ili grupa je divalentni, smatra se da je ta grupa dalje supstituisana sa drugim supstituentom ili grupom. Kada je hemijska grupa ovde „supstituisan" ona može da ima do pune valence supstitucije, na primer, metil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenta, metilen grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supsdtuenta, fenil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta, naftil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 supstituenta i slično. Isto tako, „supstituisan sa jednim ili više supstituenata" odnosi se na supstituciju grupe sa jednim supstituentom do ukupnog broja supstituenata koliko grupa fizički dozvoljava. Dalje, kada je grupa supstituisana sa više od jednog supstituenta, supstituenti mogu biti identični ili mogu biti različiti.
[0131] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike, kao što su keto-enol tautomeri i slično. Tautomemi oblici mogu biti u ravnoteži ili prostorno zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom. Smatra se da su različiti tautomemi oblici su unutar opsega jedinjenja ovog pronalaska.
[0132] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju sve izotope atoma koji se javljaju u međuproizvodima i/ili finalnom jedtnjenju. Izotopi uključuju one čiji atomi imaju isti atomski broj ali različit maseni broj. Na primer, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tritijum.
[0133] Smatra se i pretpostavlja da jedinjenja Formula (I) i (Ia), i formula povezanih sa njima, mogu da imaju jedan ili više hiralnih centara i stoga mogu postojad kao enandomeri i/ili dijastereomeri. Za pronalazak se smatra da se proširuje i sadrži sve takve enantiomere, dijastereomere i njihove mesavine, uključujući ali ne ograničavajući se na racemate. Smatra se da su Formule (I) i (Ia), i formule korišćene kroz ovaj dokument, namenjene da prikažu sve pojedinačne enantiomere i njihove mešavine, ako nije drugačije naglašeno.
Promenljiva" n"
[0134]U nekim otelotvorenjima, n je 1.
[0135]U nekim otelotvorenjima, jedinjenja ovog pronalaska su predstavljena formulom (Ic) kao što je ilustrovano ispod:
gde svaka promenljiva u Formuli(Ic)ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
[0136]U nekim otelotvorenjima, n je 2.
[0137]U nekim otelotvorenjima, jedinjenja ovog pronalaska su predstavljena formulom(Ie)kao što je ilustrovano ispod:
gde svaka promenljiva u Formuli(Ie)ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
Promenljiva " m"
[0138]U nekim otelotvorenjima, m je 1.
[0139]U nekim otelotvorenjima, jedinjenja ovog pronalaska su predstavljena formulom(Ig)kao što je ilustrovano ispod:
gde svaka promenljiva u Formuli(Ig)ima isto značenje kao što je opisano ovde,supra i infra.
[0140]U nekim otelotvorenjima, m je 2.
[0141]U nekim otelotvorenjima, jedinjenja ovog pronalaska su predstavljena formulom(li)kao što je ilustrovano ispod:
gde svaka promenljiva u Formuli (li) ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
Promenljive Y.Z iW
[0142]U nekim otelotvorenjima, Y je N ili CR', Z je N ili CR4, i W je N ili CR<5.>
[0143]U nekim otelotvorenjima, Y je N, Z je N, i W je N.
[0144]U nekim otelotvorenjima, Y je N, Z je N, i W je CR1'.
[0145]U nekim otelotvorenjima, Y je N, Z je CR", i W je N.
[0146]U nekim otelotvorenjima, Y je CR', Z je N, i W je N.
[0147]U nekim otelotvorenjima, Y je N, Z je CR<4>, i W je CR\
[0148]U nekim otelotvorenjima, Y je CR', Z je N, i W je CR'.
[0149]U nekim otelotvorenjima, Y je CR", Z je CR<J>, i W je N.
[0150]U nekim otelotvorenjima, Y je CR', Z je CR<4>, i W je CR<5.>
[0151]U nekim otelotvorenjima, Y je N.
[0152]U nekim otelotvorenjima, Y je CR'.
[0153]U nekim otelotvorenjima, Z je N.
[0154]U nekim otelotvorenjima, Z je CR<4>.
[0155]U nekim otelotvorenjima, W je N.
[0156]U nekim otelotvorenjima, W je CR<5>.
Grupa Ra
[0157]U nekim otelotvorenjima, Ra je H ili G-G, alkil.
[0158]U nekim otelotvorenjima, Ra je H ili metil.
[0159]U nekim otelotvorenjima, R" je H.
Grupa Rl
[0160]U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine H, C-G alkoksi, G-G alkil, G-G alkilamino, G-G alkilsulfonil, G-G alkiltio, karboksamid, cijano, G-C- cikloalkoksi, G-C cikloalkil, G-G haloalkoksi, G-G haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil, gde G-G alkil i C-G alkoksi su svi opciono supstituisani sa jednom C-G cikloalkil grupom.
[0161]U nekim otelotvorenjima, R<1>je H ili G-G haloalkil.
[0162]U nekim otelotvorenjima, R<1>je H ili trifluorometil.
[0163]U nekim otelotvorenjima, R<1>je H.
[0164]U nekim otelotvorenjima, R<1>je trifluorometil.
GrupaK<2>
[0165]U nekim otelotvorenjima, R<2>je izabran iz grupe koju Čine H, C-G alkoksi, G-G alkil, G-G alkilamin, C-G alkilsulfonil, C-G aJkilti, karboksamid, cijano, G-G cikloalkoksi, G-C cikloalkil, C-G haloalkoksi, C-G haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil, gde G-G alkil i G-G alkoksi su svi opciono supstituisani sa jednom G-C cikloalkil grupom.
[0166]U nekim otelotvorenjima, R<2>je izabran iz grupe koju čine H, G-C alkoksi, cijano, G-G haloalkoksi, C-G haloalkil, G-G haloalkil, i halogen.
[0167]U nekim otelotvorenjima, R<2>je izabran iz grupe koju čine cijano, G-G haloalkoksi, i G-G haloalkil.
[0168]U nekim otelotvorenjima, R<2>je izabran iz grupe koju čine H, hloro, cijano, etoksi, trifluorometoksi, i trifluorometil.
[0169]U nekim otelotvorenjima, R2 je izabran iz grupe koju čine cijano, trifluorometoksi, i trifluorometil.
[0170]U nekim otelotvorenjima, R3 je cijano.
[0171]U nekim otelotvorenjima, R2 je trifluorometoksi.
[0172]U nekim otelotvorenjima, R<2>je trifluoromeul.
[0173]U nekim otelotvorenjima, R<3>je hloro.
[0174]U nekim otelotvorenjima, R1 je etoksi.
GrupaR<3>
[0175] U nekim otelotvorenjima, R<3>je izabran iz grupe koju čine H, G-Ctalkoksi, G-G alkil, CrC6alkilamino, Ci-Ct alkilsulfonil, G-C,; alkiltio, karboksamid, cijano, C-C- cikloalkoksi, G-C cikloalkil, C,-G haloalkoksi, C-G haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil, gde su G-G alkil i G-G alkoksi svi opciono supstituisani sa jednom C-C cikloalkil grupom.
[0176]U nekim otelotvorenjima, R3 je izabran iz grupe koju čine H, C-G alkoksi, G-G alkil, G-C«, alkilsulfonil, karboksamid, cijano, C-G cikloalkoksi, G-C cikloalkil, G-C haloalkoksi, G-G haloalkil, halogen, i heteroaril, gde su C-G alkil i G-G alkoksi svi opciono supstituisani sa jednom CrC cikloalkil grupom.
[0177] U nekim otelotvorenjima, R<3>je izabran iz grupe koju čine H, C-G alkoksi, G-G alkil, G-G alkilsulfonil, karboksamid, cijano, C-G cikloalkoksi, C-C cikloalkil, C-G haloalkoksi, i halogen, gde su C-G alkil i C-G alkoksi svi opciono supstituisani sa jednom C-C cikloalkil grupom.
[0178] U nekim otelotvorenjima, R<3>je izabran iz grupe koju čine H, C-G alkoksi, C-C alkil, i G-C-cikloalkil.
[0179] U nekim otelotvorenjima, R<3>je izabran iz grupe koju čine H, hloro, karboksamid, cijano, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopentiloksi, ciklopentil, ciklopropilmetoksi, l,3-difluoropropan-2-iloksi, etoksi, fluorometoksi, izobutil, izopropoksi, metoksi, metilsulfonil, pirazolil, i trifluorometil.
[0180]U nekim otelotvorenjima, R! je izabran iz grupe koju čine H, hloro, karboksamid, cijano, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopentiloksi, ciklopentil, ciklopropilmetoksi, l,3-difluoropropan-2-iloksi, etoksi, fluorometoksi, izobutil, izopropoksi, metoksi, i metilsulfonil.
[0181]U nekim otelotvorenjima, R<3>je izabran iz grupe koju čine H, cikloheksil, ciklopenul, izobutil, i izopropoksi.
[0182]U nekim otelotvorenjima,R3je H.
[0183]U nekim otelotvorenjima, R3 je hloro.
[0184]U nekim otelotvorenjima, R3 je karboksamid.
[0185] U nekim otelotvorenjima, R<1>je cijano.
[0186]U nekim otelotvorenjima, R3 je cikloheksil.
[0187]U nekim otelotvorenjima, R<3>je cikloheksilmetil.
[0188]U nekim otelotvorenjima, R3 je ciklopentiloksi.
[0189]U nekim otelotvorenjima, R<3>je ciklopentil.
[0190]U nekim otelotvorenjima, R3 je ciklopropilmetoksi.
[0191]U nekim otelotvorenjima, R<3>je l,3-difluoropropan-2-iloksi.
[0192] U nekim otelotvorenjima, R3 je etoksi.
[0193] U nekim otelotvorenjima, R<3>je fluorometoksi.
[0194]U nekim otelotvorenjima, R<3>je izobutil.
[0195]U nekim otelotvorenjima, RJ je izopropoksi.
[0196]U nekim otelotvorenjima, R<3>je metoksi.
[0197]U nekim otelotvorenjima, R( je metilsulfonil.
[0198]U nekim otelotvorenjima, R<3>je trifluorometil.
[0199]U nekim otelotvorenjima, R<3>je pirazolil.
GrupaR<4>
[0200]U nekim otelotvorenjima, R4 je izabran iz grupe koju čine H, C-G alkoksi, C-G alkil, C-C, alkilamino, G-G alkilsulfonil, G-Csalkiltio, karboksamid, cijano, C-C cikloalkoksi, G-G cikloalkil, C-C haloalkoksi, C-G haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil, gde su C-G alkil i C-C alkoksi svi opciono supstituisani sa jednom G-C- cikloalkil grupom.
[0201]U nekim otelotvorenjima, R<4>je izabran iz grupe koju čine H, cijano, G-G haloalkil, i G-C,;haloalkoksi.
[0202]U nekim otelotvorenjima, R" je izabran iz grupe koju čine H, cijano, trifluorometoksi, i trifluorometil.
[0203]U nekim otelotvorenjima, R<J>je H ili cijano.
[0204]U nekim otelotvorenjima, R<4>je H.
[0205]U nekim otelotvorenjima, RJ je cijano.
Grupa R5
[0206]U nekim otelotvorenjima, R<5>je izabran iz grupe koju čine H, C-G alkil, cijano, G-C? cikloalkil, C-C, haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil.
[0207]U nekim otelotvorenjima, R<s>je izabran iz grupe koju čine H, C-C, alkil, cijano, G-C cikloalkil, G-G haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil.
[0208]U nekim otelotvorenjima, R" je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkil, C-G alkilsulfonil, C-C cikloalkil, halogen, i heteroaril.
[0209]U nekim otelotvorenjima, R<s>je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkil, G-G cikloalkil, i halogen.
[0210]U nekim otelotvorenjima, R<5>je izabran iz grupe koju čine H, bromo, hloro, đklobutil, ciklopropil, etil, fluoro, jodo, metil, metilsulfonil, i piridin-2-il.
[0211]U nekim otelotvorenjima, R<5>je izabran iz grupe koju čine H, bromo, hloro, đklobutil, ciklopropil, fluoro, jodo, i metil.
[0212]U nekim otelotvorenjima, R<5>je H.
[0213]U nekim otelotvorenjima, R' je bromo.
[0214]U nekim otelotvorenjima, R' je hloro.
[0215]U nekim otelotvorenjima, R5 je ciklobutiJ.
[0216]U nekim otelotvorenjima, R<5>je ciklopropil.
[0217]U nekim otelotvorenjima, R<5>je etil.
[0218]U nekim otelotvorenjima, R<b>je fluoro.
[0219]U nekim otelotvorenjima, R<5>je jodo.
[0220]U nekim otelotvorenjima, R<5>je metil.
[0221]U nekim otelotvorenjima, R<5>je metilsulfonil.
[0222]U nekim otelotvorenjima, R<3>je piridin-2-il.
Određene kombinacije
[0223]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja odabrana od jedinjenja Formule(Ia)i njihovih farmaceutski prihvadjivih soli, solvata i hidrata, gde: m je 1 ili 2;
n je 1 ili 2;
Y je N ili CR';
Z je N ili CR<4>;
VVjcNili CR5;R' je H;
R: je izabran iz grupe koju čine cijano, G-G haloalkoksi, i G-G, haloalkil;
R1 je izabran iz grupe koju čine H, G-C alkoksi, G-G alkil, i C-C cikloalkil; R' je H ili cijano; i
R5 je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkil, CrC- cikloalkil, i halogen.
[0224]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja odabrana od jedinjenja Formule(Ia) injihovih farmaceutski prihvadjivih soli, solvata i hidrata, gde: m je 1 ili 2; nje 1 ili 2;
YjeNili CR1;
Z je N ili CR4;
VVjeNili CR5; R" je H;
R2 je izabran iz grupe koju čine cijano, trifluorometoksi, i trifluorometil;
R<J>je izabran iz grupe koju čine H, cikloheksil, ciklopentil, izobutil, i izopropoksi;
RJ je H ili cijano; i
R' je izabran iz grupe koju Čine H, bromo, hloro, ciklobutil, ciklopropil, fluoro, jodo, i metil.
[0225] Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja odabrana od jedinjenja Formule(Ij)i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata:
gde:
m je 1 ili 2;
R' je H ili C-C haloalkil;
R<2>je izabran iz grupe koju čine H, C-G alkoksi, cijano, G-G haloalkoksi, G-G haloalkil, G-Ghaloalkil, i halogen;
R<3>je izabran iz grupe koju čine H, CrCG alkoksi, C-G alkil, C-G alkilsulfonil, karboksamid, cijano, C-C cikloalkoksi, C3-C cikloalkil, G-G haloalkoksi, i halogen, gde C-C alkil i C,-C alkoksi su svi opciono supstituisani sa jednom C-G cikloalkil grupom;
R4 je izabran iz grupe koju čine H, cijano, C-G haloalkil, i G-G haloalkoksi; i
R5 je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkil, G-G alkilsulfonil, G-C- cikloalkil, halogen, i heteroaril.
[0226] Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja odabrana od jedinjenja Formule (Ij) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata:
gde:
m je 1 ili 2;
R' je H ili trifluorometil;
R2 je izabran iz grupe koju čine H, hloro, cijano, etoksi, trifluorometoksi, i trifluorometil; R<*>je izabran iz grupe koju čine H, hloro, karboksamid, cijano, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopentiloksi, ciklopentil, ciklopropilmetoksi, l,3-difluoropropan-2-iloksi, etoksi, fluorometoksi, izobutil, izopropoksi, metoksi, i metilsulfonil;
R4 je izabran iz grupe koju čine H, cijano, trifluorometoksi, i trifluorometil; i
R<5>je izabran iz gnipe koju čine H, bromo, hloro, ciklobutil, ciklopropil, etil, fluoro, jodo, metil,
metilsulfonil, i piridin-2-il.
[0227]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja odabrana od jedinjenja Formule (Ik)injihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata:
gde:
YjeNiliCR';
ZjeNiliCR<4>;
R1 je H;
R2 je izabran iz grupe koju čine cijano, G-G haloalkoksi, i G-G haloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkoksi, C-G alkil, i G-G cikloalkil; R<J>je H ili cijano; i
R5 je izabran iz grupe koju čine H, C,-G alkil, C-G cikloalkil, i halogen.
[0228]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja odabrana od jedinjenja Formule(Ik) injihovih farmaceutski prihvadjivih soli, solvata i hidrata, gde: Y je N ili CR';
Z jeNiliCR1; R1 je H;
R<3>je izabran iz grupe koju čine cijano, trifluorometoksi, i trifluorometil;
R1 je izabran iz grupe koju čine H, cikloheksil, ciklopentil, izobutil, i izopropoksi;
RJ je H ili cijano; i
R5 je izabran iz grupe koju Čine H, bromo, hloro, ciklobutil, ciklopropU, fluoro, jodo, i metil.
[0229]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja odabrana od jedinjenja Formule(Im) injihovih farmaceutski prihvadjivih soli, solvata i hidrata:
gde:
R<2>je izabran iz grupe koju čine cijano, C-G haloalkoksi, i C-G haloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkoksi, C-C alkil, i G-G cikloalkil; i
R<5>je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkil, C-C- cikloalkil, i halogen.
[0230]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja odabrana od jedinjenja Formule(Im) injihovih farmaceutski prihvadjivih soli, solvata i hidrata, gde: R<2>je izabran iz grupe koju čine cijano, trifluorometoksi, i trifluoromeul;
R<3>je izabran iz grupe koju čine H, cikloheksil, ciklopentil, izobutil, i izopropoksi; i
R5 je izabran iz grupe koju čine H, bromo, hloro, ciklobutil, ciklopropil, fluoro, jodo, i metil.
Esteri i prolekovi
[0231]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule(II)kao sintetički međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule(I)i/ili prolekovi korisni za isporuku jedinjenja Formule (I):
gde:
m, n, R', R<2>, R\ Y, Z, i W imaju iste definicije kao što je opisano ovde,supraiinfra,i R" je C-G alkil.[02321Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ha) kao sintetički međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule (Ia) i/ili prolekovi korisni za isporuku jedinjenja Formule (Ia):
gde:
m, n, R-, R\ Y,Z,iW imaju iste definicije kao što je opisano ovde,supraiinfra,i R<1>' je C-G alkil.
[0233]Pretpostavlja se da sva od ovde opisanih otelotvorenja, supra iinfra,koja se odnose na uobičajene promenljive deljene između jedinjenja Formula (I) i (II), poimence, m, n, R'\R-, R', Y, Z, i W, odnose na jedinjenja Formule (II) kao i da su sva pojedinačno obelodanjena sa specifičnom referencom za Formulu(II).
[0234]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (II).
[0235] Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ha).
[0236] U nekim otelotvorenjima, R<5>je etil.
[0237] U nekim otelotvorenjima, R6 je tert-butil.
[0238]Pretpostavlja se da sva od ovde opisanih otelotvorenja, supra iinfra,koja se odnose na uobičajene promenljive deljene između jedinjenja Formula (Ia) i (Ha) poimence, m, n, R\ R\ Y, Z, i W, odnose na jedinjenja Formule (Ha) kao i da su sva pojedinačno obelodanjena sa specifičnom referencom za Formulu (Ha).
[0239] Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (II) kao sintetički međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule(I).
[0240]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ha) kao sintetički međuproizvodi korisni u pripremi jedinjenja Formule(Ia).
[0241]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (II) kao estere jedinjenja, opisana i prikazana ovde, kao jedinjenja u Tabeli A, gde je R" etil.
[0242]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ha) kao estere jedinjenja, opisana i prikazana ovde, kao jedinjenja u Tabeli A, gde je R6 etil.
[0243]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (II) kao prolekovi korisni za isporuku jedinjenja Formule(I).
[0244]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ila) kao prolekovi korisni za isporuku jedinjenja Formule(Ia).
[0245]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (II) korisni kao prolekovi jedinjenja Formule(I).
[0246]Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ha) korisni kao prolekovi jedinjenja Formule(Ia).
[0247]Neka otelotvorenja ovog pronalaska uključuju svaku kombinaciju jednog ili više jedinjenja odabranih od naredne grupe prikazane uTabeliA.
Tabela A
Cfl) Stereohemija ugljenika prstena
[0248]Jedinjenja ovog pronalaska sadrže spojen triciklički sistem. Na jednom od prstenova nalazi se ili -CH2C02H grupa (n = 1} ili -CH2CH2C02H grupa {n = 2). ugljenik prstena za koji je vezana -CH2C02H ili -CH2CH2C2H grupa, ovde se naziva Cfl) ugljenik prstena. Smatra se da stereohemija za Cfl) ugljenik prstena sadržane u spoju tricikličkog sistema prstenova može biti R iliS.
A . ,, R"stereohemija Cfl) ugljenika prstena
[0249]U nekim otelotvorenjima, stereohemija za Cfl) prsten karbon jeR,
[0250]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule(Hb)i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate:
gde svaka promenljiva u Formuli(Hb)ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
[0251]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule(IIc)i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate:
gde svaka promenljiva u Formuli(IIc)ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
[0252]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule(Ud)i njihove farmaceutski prihvadjive soli, solvate i hidrate:
gde svaka promenljiva u Formuli(Ud)ima isto značenje kao što je opisano ovde, supra iinfra.
[0253]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule(He)i njihove farmaceutski nrihvatliivp soli. solvate i hidrate:
gde svaka promenljiva u Formuli(He)ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
[0254]Neka otelotvorenja ovog pronalaska uključuju svaku kombinaciju jednog ili više jedinjenja odabrana od narednih grupa: (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil) benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolon,2- a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(7-(3<ijano-5-(trifluorometoksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-piro]o[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; (R)-2-(9-hloro-7-{4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolotl,2-altndol-l-il)sirćeina kiselina; (K)-2-(7-(4-isobutil-3-{trifluoromedl)benziloksi)-2,3-dihidro-LH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(tjinuorometil)benzilol<si)-9-fluoro-2,3-dihidro-lri-pirolo[l>2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (fi)-2-(7-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-l/<;>/-pirolo(l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; (lR)-2-(9-bromo-7-(4-ciklopentil-3-(trifluor- ometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (fi)-2-(7-(4-ciklopendl-3-(rrifluorometil)benziloksi)-9-ciklopropil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-iodo2,3-diliidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (fi)-2-(9-ciklobutil-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(7-{4-ciklopentil-3-(trifluoromedl)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-allndol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(7-(3-cijano-4-cikloheksilbenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indo!-liI)sirĆetna kiselina; i (R)-2-(6-(4-ciklopentil-3-{trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-benzo[d]pirolo[ 1,2-a]imiđazol3-il)sirćetna kiselina.
[0255] Neka otelotvorenja ovog pronalaska uključuju svaku kombinaciju jednog ili više jedinjenja odabrana od narednih grupa: (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-{mnuo iljsirćetna kiselina; (R)-2-(7-(4-cik]opentil-3-(trinuoromedl)benziloksi)-9-(piridin-2-il)-23-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (i?)-2-(7-(4-hloro-3-(trifluorometil)beniiloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(7-(4-cijano-3-(trifiuorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[L,2-a]indoI-l-iljsirćetna kiselina; (R)-2-(7-(4karbamoil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-l/<L>/-pirolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; (R)-2-(7-{4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tritluorometil)benzLloksi)-2,3-dihidro-lH-picrolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (i?)-2-(7-(4-(cikloheksilme- til)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; (R)-2-(7-(4-(metilsulfonil)benziloksi)-2,3-dihidro-lfi-pirolo[l,2-a]indol-1- iljsirćetna kiselina; (R)-2-(7-(2l4-bis(trifluorometil)benziloksi}-2,3-dihidrolH-pirolo[l,2-a)indol-l-il)sirćema kiselina; (R)-2-(7-(4-(lH-pirazol-l-il)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-piroloH,2-a|indol-lil)sirćetna kiselina; (R)-2-f7-(4-(ciklopentiloksi)-3-(trifluorometU)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-<p>iffoio[l,2-a]mdol-l-il)sirćeina kiselina; (R)-2-(7-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-l/-/-pirolot 1,2-ajindol-1 -iljsirćetna kiselina;( R)-2-(7-(4-isopropoksi-3-(bifluoromeul)benziioksij-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(9-hloro7-(4-isopropoksi-3-(trifluorometil)b^^ kiselina; (J?)-2-(9-hloro7-(4-(cildopropilmetoksi)-3-(trifluoro kiselina; (R)2-(7-(4-(fluorometoksi)-3-(trifluoro kiselina; (R)-2-(9-hloro-7-(4-(fluorometoksi)-3-(trifluorometil)benziloksij-2,3-dihidro-lH-piroIo[l,2-a]indot-l-iljsirćetna kiselina; (R)-2-(7-(3cijano-4-metoksibenziloksL)-2,3-dihldro-lH-pirolo[l,2-a]indot-l-il)sirćeina kiselina; (R)-2-(9-hloro-7-(3-cijano4-metoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(7-(4-metoksi-3-(trifluoromedl)benziloksi)-2,3dihidro-lH-pirolo[l,2-a)indol-l-iijsirćetJia kiselina; (Rj-2-(7-(4-isopropoksi-3-(trLfluorometil)benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lf/-piroloEl,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (Rj-2- (7-(3-cijano-4-ciklopentilbenziloksi)-23-dmidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R}-2-(7-(3,4-dietoksibenriloksi)-2,3-dihidro-l/i-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (Rj-2-(7-(3hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo|l,2-a|indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(9-hloro7-(3-hloro4-(13-difluoropropan-2-iloksi)benziloksi)-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(7-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-8-metil-2,3-dihidro-lff-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćeina kiselina; (R)-2-(9-hloro-7-(3-cijano4-isopropoksibenziloksi)-8-medl-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćema kiselina; (R)-2-(7-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-9-(metilsulfonilJ-2,3-dihidro-lH-pinolo[l,2-a|indol-l-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(2-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a|indol-9-iljsirćema kiselina; (Rj-2-(2-(4-isopropoksi-S-ftrifluorometiljbenziloksijej.S.g-tetrahidropiridofl^-aJindol-g-iljsirćetna kiselina; (Rj-2-(2-(4-ciklopentil-3-(tjifluoromedljbenziJoksi}-6,7(8>9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)sirćetna kiselina; (R)-2-(2-(3,4-dietoksibenziloksij-SJ.S^-tetrahidropiridatl^-alindol-Đ-
iljsirćetna kiselina; (R)-2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi}-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)sirćetna kiselina; i (R)2-(2-(3-cijano-5-(rj-ifluorometoksi)benziloksi)-67,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)sirćema kiselina.
B. ,, S" stereohemija C ( l ) ugljenika prstena
[0256]U nekim otelotvorenjima, stereohemija za C(l) ugljenik prstena je S.
[0257]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule (Hf) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate:
gde svaka promenljiva u Formuli (Uf) ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
[0258]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule(Ilg)i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate:
gde svaka promenljiva u Formuli(Ilg)ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
[0259]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule(Ilb)i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate:
gde svaka promenljiva u Formuli(Uh)ima isto značenje kao što je opisano ovde, supra iinfra.
[0260]Neka otelotvorenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule(Ili)i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate:
gde svaka promenljiva u Formuli(Hi)ima isto značenje kao što je opisano ovde,supraiinfra.
[0261]Neka otelotvorenja ovog pronalaska uključuju svaku kombinaciju jednog ili više jedinjenja odabrana od narednih grupa: (S)-2-(7-(4-ciklopentil-3-{trifluorometil) benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[ l,2a]indol-l-iljsirćetna kiselina; (S)-2-(7-(3-cijano-5-(trifluorometoksi)benziloksi)-2,3-dihidro-l/Tr-pirolo[l,2-a|indol-i-iljsirćetna kiselina; (S)-2-(9-hloro-7-(4-ciklopentil-3-(trifluoromeQl)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-isobutil-3-(tjifluorometil)benzdoksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-ci<lopentil-3-(trinuorometil)benziloksi)-9-fluoro-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-ii)sirćetna kiselina; (S)-2-(7-(3-cijano4-isopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lFf-pinolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; (S)-2-(9-bromo-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(9-hloro-7-(3-eiano-4-isopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-iH-pirolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-ciklopropil-2,3-dihidro-lff-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluoromettl)benziloksi)-9-iodo- 2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(9-ciklobLitil-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćema kiselina; (S)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluoromeul)benziloksi)-2,3-dihidrolH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćema kiselina; (S)-2-(7-(3-cijano-4-cikloheksiIbenzi!oksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-lil)sirćetna kiselina, i (S)-2-(6-(4-ciklopentil-3-ftrifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lff-benzo[d]pirolo[l,2-a]imidazol3-il)sirćetna kiselina.
[0262]Neka otelotvorenja ovog pronalaska uključuju svaku kombinaciju jednog ili više jedinjenja odabrana od narednih grupa: (S)-2-(2-(7-(4-ciklopendl-3-(trifluoromeul)benziloksi)-9-etil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2aJindol-l-iljsirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-ciklopentO-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-li<y->pirolo[l,2-ajindol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-{7-(4-hloro-3-(trifluorometil)ben7Jloksi)-2,3-dihidro-lH-piiolo[l,2-a]indol-liljsirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-cijano-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; (S)- 2-(7-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lrY-pirolo[l,2-alindoi-l-iljsirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-iW-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-(cikloheksilmetil)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(7-(4-(metilsulfonil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćeUia kiselina; (S)-2-(7-(4-(lH-pirazol-l-il)benziloksi)-2,3-dihidro-lf/-pirolo[l,2-a]indol- l-il)sirćetna kiselina;(S)-2-
(7-(4-(ciklopentUoksi)-3-(trifluorometil)^^ kiselina; (S)-2-(7-(3<ijano4-isopropoksibenziloksi)-9-metil-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-aJindol-l-i kiselina; (S)-2-{7-(4-isopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihW^ kiselina; (S)-2-(9-hloro-7-(4-isopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,^^ kiselina; (S)-2-(9-hloro-7-(4-(ciklopropOmetoksi)-3-(trifluorometi
kiselina; (S)- 2-{7-(4-(fluorometoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-23-dihidro-lH-pirolof l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(9-hloro-7-(4-(fluorometoksi)-3-(lrifm^ iljsirćetna kiselina; (S)-2-(7-(3cijano-4-metoksibenziloksi)-23-dihidro-lH-pirolo[13-alindol--l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(9-hloro-7-(3-cijano-7-metoksibenziloksi)-23-dihidro-lfJ-pirolo[ 1,2-3Jindol-1 -iljsirćetna kiselina; (S)-2-(7-{4-metoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3dihidro-lW-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (5)-2-(7-(4-isopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-metil-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-]-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(7-(3-cijano-4-ciklopentilbenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-{7-(3,4-dietoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-aJindoi-l-il)sirćetna kiselina; (5)-2-(7-(3hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lW-piroIo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(9-hloro7-(3-hloro-4-(13-difluoropropan-2-iloksi)berrziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (5)-2-(7-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-8-meul-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-ajindol-l-il)sirćetna kiselina; (5)-2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-8-metil-2,3-dihidro-iH-pirolofl,2-a|indol-l-il)sirćetna kiselina; (SJ-2-(7-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(2-(3-cijano-4-isopropoksibenziloksi)-6,7,8)9-ietrahidropirido[l,2-alindol-9-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(2-(4-isopropoksi-3-(trifluoromeulJbenziloksi)6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(2-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil}benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)sirćetna kiselina; (S)-2-(2-(-3,4-dietoksibenziloksi)-6,7,8.9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9il)sirćetna kiselina; (S)-2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)ben2iloksi)-6,7,8,9-teuahidropirido[l,2-a]indol-9-0)sirćetna kiselina; i (S)2-(2-t3-cijano-5-(trifluorometoksi)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropindo[l,2-ajindol-9-il)sirćetna kiselina.
[0263]Dodatno, pojedinačna jedinjenja i hemijski rodovi ovog pronalaska, na primer, ona jedinjenja koja se nalaze u Tabeli A uključujući njihove dijastereomere i enantiomere, obuhvataju sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate.
[0264]Smatra se da ovaj pronalazak sadrži svaki dijastereomer, svaki enantiomer i njihove mešavine svakog ovde objavljenog jedinjenja i generičke formule kao da su svi pojedinačno obelodanjeni sa specifičnim stereohemijskim oznakama za svaki hiralni ugljenik. Razdvajanje pojedinačnih izomera (kao što je, putem hiralnog HPLC, rekristalizacijom mešavina dijastereomerija, i slično) ili selektivna sinteza (kao što je, putem enantiomerske selektivne sinteze i slično) pojedinačnih izomera postižu se primenom različitih postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti.
[0265]Jedinjenja Formule (Ia) ovog pronalaska mogu se pripremiti u skladu sa postupcima u relevantnoj objavljenoj literaturi koje bi koristio stručnjak u oblasti. Primemi reagensi i postupci za te reakcije pojavljuju se u radnim primerima. Protekcija i deprotekcija mogu se sprovesti postupcima poznatim u struci (pogledati, na primer, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M, Protecting Groups in Organic Svnthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley|).
FARMACEUTSKI SASTAV
[0266]Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže jedno ili više jedinjenje kao što je ovde opisano, i jedan ili više farmaceutski prihvadjiv nosač. Neki oblici se odnose na farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje prikazanog pronalaska i farmaceutski prihvadjiv nosač.
[0267]Neki oblici prikazanog pronalaska uključuju postupak izrade farmaceutskog sastava koji obuhvata mešanje barem jednog jedinjenja prema bilo kom otelotvorenju jedinjenja prikazanog u ovom tekstu i farmaceutski prihvadjiv nosač.
[0268]Formulacije mogu biti pripremljene bilo kojim prikladnim postupkom, uobičajeno jednoličnim mešanjem aktivnog jedinjenja sa tečnim ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili oboje, u određenim proporcijama, a zatim, ako je potrebno, dobijanje rezultujuće smese u željenom obliku.
[0269]Uobičajeni ekscipijensi, poput agenasa za vezivanje, punjača, agenasa za vlaženje, lubrikanata i agenasa za potpomaganje raspadanja se mogu koristiti u tabletama ili kapsulama za oralnu primenu. Tečni sastavi za oralnu primenu mogu biti u obliku rastvora, emulzija, vodenih ili uljnih suspenzija i sirupa. Alternativno, oralni sastavi mogu biti u obliku suvog praha koji se može rekonstruisati vodom ili nekim drugim prikladnim tečnim nosačem pre upotrebe. Dodatni aditivi poput agenasa za suspenzovanje ili emulgacija, nevodeni nosači (uključujući jestiva ulja), konzervansi i arome i boje mogu se dodati tečnim sastavima. Parenteralni oblici doziranja mogu se pripremiti otapanjem jedinjenja pronalaska u prikladnom tečnom nosaču i sterilizacijom filtriranjem rastvora pre punjenja i zatvaranja odgovarajuće bočice ili ampule. To su samo neki od primera od mnogih odgovarajućih postupaka koji su dobro poznate u struci za pripremu oblika doziranja.
[0270] Jedinjenje ovog pronalaska može se formulisati u farmaceutske sasta%'e upotrebom tehnika dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Prikladni farmaceutski prihvadjivi nosači, osim onih koji su navedeni ove, su poznati u struci; na primer, pogledati Remington, The Science and Practice of Pharmacv, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & VVilkins, (Editors: Gennaroet al.)
[0271] Iako je moguće da, za upotrebu u profilaksi ili lečenju, jedinjenje pronalaska može, kao alternativni način upotrebe, biti primenjeno kao sirovina ili čista hemijska supstanca, naravno daje povoljno prikazati jedinjenje ili aktivni sastojak kao farmaceutsku formulaciju ili sastav koja dalje sadrži farmaceutski prihvadjiv nosač.
[0272] Ovaj pronalazak stoga dalje daje farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje pronalaska ili njegove farmaceutski prihvadjive soli, solvate, hidrate ili derivate, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/0 i profilaktičkim sastojcima. Nosač mora biti „prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da ne deluje štetno na njegovog primaoca.
[0273] Farmaceutski sastavi uključuju one prikladne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući buklano i sublingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući intramuskularno, potkožno i intravensko) davanje ili u obliku pogodnom za primenu inhalacijom, insuflacijom ili putem transdermalnih flastera. Transdermalni flasteri otpuštaju lek kontrolisanom brzinom prezentujući lek za apsorpciju na efikasan način sa minimalnom razgradnjom leka. Tipično, transdermalni flasteri sadrže nepropustan gornji sloj, sloj lepljiv jednim pritiskom i zaštitni sloj koji se može odstraniti sa prvim slojem. Osoba sa uobičajenim poznavanjem struke će razumeti i ceniti tehnike koje su odgovarajuće za izradu željenih, efikasnih transdermalnih flastera prema potrebama stručnjaka.
[0274] Jedinjenja ovog pronalaska, zajedno sa konvencionalnim katalizatorom, nosačem ili razređivačem, mogu se staviti u oblik farmaceutske formulacije i njene jedinične doze, 1 u tom obliku mogu se koristiti kao čvrsta tela, poput tableta ili punjenih kapsula ili tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, gelovi ili kapsule napunjene istim, sve za oralnu upotrebu; u obliku supozitorijuma za rektalnu primenu; ili u obliku sterilnih injekcijskih rastvora za parenteralnu (uključujući potkožnu) upotrebu. Takvi farmaceutski sastavi i njihovi jedinični oblici doziranja mogu sadržati uobičajene sastojke u uobičajenim razmerama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja i takvi jedinični oblici doziranja mogu sadržati bilo koju odgovarajuću delotvomu količinu aktivnog sastojka srazmemu sa određenim rasponom dnevne doze koji se koristi.
[0275] Za oralnu primenu, farmaceutski sastav može biti u obliku, npr., tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Poželjno je da se farmaceutski sastav pravi u obliku jedinice doziranja koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri takvih jedinica doziranja su kapsule, tablete, prašci, granule ili suspenzije, sa uobičajenim dodacima kao što su laktoza, manitol, kukuruzni škrob ili krompirov škrob; sa veznicima poput kristalne celuloze, derivata celuloze, akacije, kukuruznog škroba ili želatina; sa agensima za razgrađivanje poput kukuruznog škroba, krompirovog škroba ili natrijum karboksimetil celuloze; i sa lubrikantima kao što je talk ili magnezijum stearat. Aktivni sastojak se takođe može primeniti injekcijom kao sastav u kojem se, na primer, rastvor soli, dekstroza ili voda mogu koristiti kao odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači.
[0276] Jedinjenja ovog pronalaska ili njihova so, solvat, hidrat ili njegov fiziološki funkcionalan derivat mogu se koristiti kao aktivni sastojci u farmaceutskim sastavima, specifično kao modulatori SIPI receptora. Izraz „aktivni sastojak" je određen u kontekstu „farmaceutskog sastava" i treba da označiti sastojak farmaceutskog sastava koji osigurava primarni farmakološki učinak, za razliku od „neaktivnog sastojka" koji bi bio opšte prepoznat po tome da nema nijednu farmaceutsku korist.
[0277] Doza kada se koriste jedinjenja ovog pronalaska može varirati unutar širokog raspona, i kao što je uobičajeno i poznato lekarima, ona se odmerava prema pojedinačnim uslovima u svakom pojedinačnom slučaju. To zavisi, na primer, od prirode i jačini bolesti koja se leci, od stanja pacijenta, od korisćenog jedinjenja i od toga je li se tretira akutno ili hronično bolesno stanje ili se sprovodi profilaksa ili da li se dalja aktivna jedinjenja daju kao dodatak jedinjenjima prikazanog pronalaska. Tipične doze ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, oko 0,001 mg do oko 5000 mg, oko 0,001 mg do oko 2500 mg, oko 0,001 mg do oko 1000 mg, 0,001 mg do oko 500 mg, 0,001 mg do oko 250 mg, oko 0,001 mg do 100 mg, oko 0,001 mg do oko 50 mg i oko 0,001 mg do oko 25 mg. Višestruke doze mogu se dati tokom dana, posebno kad se smatraju da će relativno veliki iznosi biti potrebni, na primer, 2, 3 ili 4 doze. U zavisnosti od pojedinca, kao i odgovarajući pacijentovog lekara ili njegovatelja, može biti potrebno odstupiti na više ili na niže od ovde opisanih doza.
[0278] Količina aktivnog sastojka ili njegove aktivne soli, solvata, hidrata ili derivata, potrebna za upotrebu u ovom tretmanu variraće ne samo sa odabranom određenom soli, nego i sa načinom primene, prirodom stanja koje se tretira i starosti i stanja pacijenta, a na kraju će biti na odluci lekara. Uglavnom, stručnjak u ovoj oblasti će znati kako da ekstrapolira podatke dobijenein vivou jednom modelu, uobičajeno na životinjskom modelu, u drugi, kao što je ljudski. U nekim okolnostima, te ekstrapolacije mogu biti uglavnom zasnovane na težini životinjskog modela u poređenju sa drugim, kao stoje sisar, poželjno čovek, međutim, češće, te ekstrapolacije nisu jednostavno zasnovane na težini već je potrebno ugraditi različite faktori. Tipični faktori uključuju tip, starost, težinu, pol, prehranu i zdravstveno stanje pacijenta, ozbiljnost bolesd, način primene, farmakološka razmatranja kao aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i toksikološki profili određenog upotrebljenog jedinjenja, da li se koristi sistem oslobađanja leka, da li se radi o akutnom ili hroničnom statusu bolesti koja se tretira ili se sprovodi profilaksa ili da li se dalja aktivna jedinjenja daju dodatno sa jedinjenjima ovog pronalaska ili se radi o kombinaciji lekova. Režim doziranja za lečenje bolesnog stanja sa jedinjenjima i/ili sastavima iz ovog pronalaska je izabran u skladu sa različitim faktorima uključujući i prethodno navedene. Dakle, stvarni režim doziranja koji se koristi može široko varirati i stoga može odstupati od poželjnog režima doziranja, a onaj ko je vešt u oblasti će prepoznati da se doziranje i režimi doziranja van ovih tipičnih mogu ispitati i, ako je potrebno, mogu se koristiti u ovde opisanim postupcima.
[0279]Željena doza može prikladno biti u jednoj dozi ili kao podeljene doze primenjene u odgovarajućim intervalima, na primer, kao što je 2, 3, 4 ili više pod-doza dnevno. Te manje doze mogu dalje biti podeljene, na primer u određeni broj odvojenih slobodno raspoređenih davanja. Dnevna doza može biti podeljena, posebno kad se primenjuju relativno velike količine kao odgovarajuće, u nekoliko, na primer 2, 3 ili 4 delimičnih davanja. Ako je prikladno, u zavisnosti od pojedinačnog ponašanja, može biti potrebno odstupiti na više ili na niže od navedene dnevne doze.
[0280]Za dobijanje farmaceutskih preparata od jedinjenja ovog pronalaska, odgovarajući farmaceutski prihvatljiv nosač može biti čvrst, tečan ili mešavina oba. Čvrsti oblici sastava uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kasete, čepiće i disperzivne granule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci koje takođe mogu delovati kao razređivači, agensi za poboljšanje ukusa, rastvarači, lubrikanti, agensi za suspenzovanje, veznici, konzervansi, agensi za razgradnju tableta ili materijali za kapsule.
[0281]U slučaju praha, nosač je fino usitnjeno čvrsto telo koja je u smesi sa fino usitnjenom aktivnom komponentom.
[0282]U tabletama je aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima potreban kapacitet vezivanja u prikladnim proporcijama i zatim upakovana u željeni oblik i veličinu.
[0283]Praškovi i tablete mogu sadržati različite udele aktivnog spoja. Tipična količina u prahu ili tableti može biti od 0,5 do oko 90 posto aktivnog jedinjenja. Međutim, stručnjak će znati kada su potrebne količine izvan tog raspona. Prikladni nosači za prah i tablete je magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk. Šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatiu, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, vosak niske tačke topljenja, kakao maslac i slično. Pojam „sastav" uključuje formulaciju aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem, koji daje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je tako povezan sa njom. Slično, bombone i pastile su uključene. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, bombone i pastile se mogu koristiti kao Čvrsti oblici pogodni za oralnu primenu.
[0284]Za dobijanje supozitorijuma, vosak niske tačke topljenja, kao što je smesa glicerida masnih kiselina ili kakao maslac, prvo se topi i aktivna komponenta se u njemu homogeno disperzuje (na primer, mešanjem). Zatim se istopljena homogena smesa premesti u pogodne kalupe i ostavi da se ohladi pri čemu očvrsne.
[0285] Formulacije prikladne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejevi koji kao dodatak aktivnom sastojku sadrže nosače koji su poznati u struci kao prikladni.
[0286]Sastavi tečnog oblika uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodene ili voda-propilen glikol rastvore. Na primer, parenteralni injekcijski tečni sastavi mogu se formulisati kao rastvori u vodenom rastvoru polietilen glikola. Inekcijski sastavi, na primer sterilne injekcijske vodene ili uljne suspenzije, mogu biti formulisani prema poznatom načinu korišćenjem pogodnog agensa za disperziju ili vlaženje i agensa za suspenzovanje. Sterilni injekcijski sastav može takođe biti sterilni injekcijski rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvadjivom razređivaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatijivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Osim toga, sterilna, fiksna ulja uobičajeno se koriste kao rastvarači ili medijumi za suspenzovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksirano ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao stoje oleinska kiselina nalaze primenu u pripremi injekcija.
[0287] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se tako formulisati za parenteralno davanje (npr. injekcijom, na primer bolus injekcijom ili neprekidnom infuzijom) i mogu se nalaziti u jediničnom obliku doziranja u ampulama, već napunjenim špricevima, infuzijama male zapremine ili u posudama za više doza uz dodate konzervanse. Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, ili emulzija u uljnim ili vodenim nosačima, a mogu sadržati agense za formulisanje poput agensa za suspenzovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha, dobijen aseptičkom izolacijom sterilnog čvrstog tela ili liofilizacijom iz rastvora, za konstituisanje sa pogodnim tečnim nosačem, npr. Sterilna voda bez pirogena, pre upotrebe.
[0288]Vodene formulacije prikladne za oralnu upotrebu se mogu pripremiti rastvaranjem ili suspenzovanjem aktivnog sastojka u vodi i dodavanjem prikladne boje, ukusa, stabilizatora i agenasa za zgušnjavanje, po želji.
[0289]Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu se pripremiti disperzijom fino usitnjene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao Što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, ili drugi dobro poznati agensi za suspenzovanje.
[0290]Takođe su uključeni čvrsti oblici sastava kojima je namena da budu pretvoreni, neposredno pre upotrebe, u tečne oblike sastava za oralnu primenu. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi sastavi mogu sadržati, uz aktivnu komponentu, boje, arome, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzijska sredstva, agense za zgušnjavanje, agense pospešivanje rastvaranja i slično.
[0291]Za lokalnu primenu na epidermu jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flaster.
[0292]Masti i kreme mogu, npr., biti formulisane sa vodenom ili uljnom bazom sa dodatkom prikladnog agensa za zgušnjavanje t/ili agensa za želiranje. Losioni mogu biti formulisani sa vodenom ili uljnom bazom i uglavnom će takođe sadržati jedan ili više emulgator, stabilizator, agens za disperzovanje, agens za suspenzovanje, agens za zgušnjavanje, ili agens za bojenje.
[0293] Formulacije prikladne za lokalnu primenu u ustima uključuju pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi za poboljšavanje ukusa, koji je uobičajeno saharoza, akacija ili tragakant; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin ili saharoza i akacija; i agens za ispiranje usta koja sadrži aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0294]Rastvori ili suspenzije se primenjuju direktno u nosnu Šupljinu uobičajenim načinima, npr., sa kapalicom, pipetom ili sprejem. Formulacije mogu biti u jediničnim ili multi-doznim sistemima. U drugom slučaju kapalica ili pipeta, to se može postići davanjem pacijentu odgovarajuće, prethodno određene zapremine rastvora ili suspenzije. U slučaju spreja, to se može postići npr. pomoću raspršivača sa odmerenom pumpicom.
[0295]Primena na respiratorni trakt se takođe može postići formulacijom aerosola u kom je aktivni sastojak dat u pakovanju pod pritiskom sa prikladnim pogonskim plinom. Ukoliko se jedinjenja prikazanog pronalaska ili farmaceutski sastavi koji ih sadrže primenjuju kao aerosoli (npr., nazalne aerosoli, inhalacijom), to se može sprovesti, na primer, upotrebom spreja, raspršivača, raspršivača sa pumpicom, aparata za inhalaciju, odmerenog inhalatora ili inhalatora za suvi prah. Farmaceutski oblici za davanje jedinjenja ovog pronalaska kao aerosola mogu se pripremiti postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u oblasti. Rastvori ili disperzije jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati ili njihovi derivata u vodi, smesama vode/alkohola ili pogodnim slanim rastvorima, na primer, mogu se upotrebiti sa uobičajenim dodacima (npr., benzil alkohol ili drugi prikladni konzervansi), agensi za pojačavanje apsorpcije za povećanje biološke dostupnosti, agensi za pospešivanje rastvaranja, disperzanti i drugi, a ako je to potrebno, propelenati (npr., ugljendioksid, CFC, kao što su dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan i slično). Aerosol može prikladno takođe sadržati tenzid kao što je lecitin. Doza leka se može kontrolisati pomoću odmerenog ventila.
[0296]U formulacijama za primenu u respiratornom traktu, uključujući intranazalne formulacije, jedinjenje će uglavnom imati malu veličinu čestica, na primer reda veličine od 10 mikrona ili manje. Takva veličina čestica može se dobiti načinima koji su poznati u struci, na primer mikronizacijom. Kada se želi, mogu se koristiti formulacije prilagođene za postupno otpuštanje aktivnog sastojka.
[0297]Alternativno, aktivni sastojci se mogu dobiti u obliku suvog praha (npr. mešavina praha jedinjenja u odgovarajućoj bazi u prahu kao što je laktoza, škrob, derivati škroba kao što je hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidon (PVP)). Pogodno je da praškasti nosač formira želatin u nosnoj šupljini. Sastav u prahu može se nalaziti u jediničnom obliku doze (npr., kapsule, kasete), kao i u želatinskim ili mehurastim pakovanjim iz kojih se prah može davati pomoću inhalatora.
[0298]Farmaceutski sastavi su ponajpre u jediničnim oblicima doziranja. U takvom obliku, sastav je podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinice doziranja može biti upakovan sastav, pri čemu paket sadrži diskretne količine sastava, poput upakovanih tableta, kapsula i praha u bočicama ili ampulama. Takođe, jedinični oblik doziranja može biti sama kapsula, tableta, bombona ili pastila, ili to može biti odgovarajući broj bilo čega od navedenog u zapakovanom obliku.
[0299]U nekim otelotvorenjima, ovi preparati su tablete ili kapsule za oralnu primenu.
[0300]U nekim otelotvorenjima, ovi preparad su tečnosti za intravensku primenu.
[0301]Jedinjenja prema pronalasku mogu prema potrebi biti u obliku farmaceutski prihvadjivih soli koje uključuju farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Primeri takvih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na. sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etensulfonsku, dihlorsirćenu, mravlju, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, hipurinsku, bromovodičnu, hlorovodičnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, oksalnu, pantotensku, fosfornu, sukcinsku, vinsku, oksalnu, p-toluenesulfonsku i slično, kao što su one farmaceutski prihvatljive soli navedene kod Berge et al., Journal of Pharmaceudcal Sciences, 66:1-19 (1977).
[0302]Kiselinske adicijske soli mogu se dobiti kao direktni proizvodi sinteze jedinjenja. Alternativno, slobodne baze se mogu rastvoriti u prikladnom rastvaraču koji sadrži odgovarajuću kiselinu i so se izoluje isparavanjem rastvarača ili nekim drugim postupkom odvajanja soli i rastvarača. Jedinjenja ovog pronalaska mogu formirati solvate sa standardnim rastvaračima molekulske mase primenom postupaka poznatim stručnjacima.
[0303]Jedinjenja ovog pronalaska mogu se prevesti u „prolekove". Pojam „prolekova" odnosi se na jedinjenja koja su modifikovana sa specifičnim hemijskim grupama poznatim u struci i kad se daju pojedincu prolaze kroz biotransformaciju, čime se dobija izvorno jedinjenje. Prolekovi se tako mogu gledati kao jedinjenja pronalaska koja sadrže jednu ili više od posebnih netoksičnih zaštitnih grupa upotrebljenih na privremen način, tako da promene ili uklone svojstvo jedinjenja. U jednom opštem aspektu, pristup „proleka" se koristi da bi se olakšala oralna apsorpcija. Iscrpna diskusija je prikazana kod T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems Vol. 14 of the A.C.S. Svmposium Series; and in Bioreversible Carriets in Drug Design, ed. Edvvard B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1997.
[0304]Neka otelotvorenja ovog pronalaska uključuju postupak proizvodnje farmaceutskog sastava za „kombinovanti terapiju" koji sadrži mešavinu od najmanje jednog jedinjenja prema bilo kom obliku prikazanog pronalaska, zajedno sa barem jednim poznatim farmaceutskim agensom kao što je opisano u ovoj specifikaciji i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0305]Poznato je da kada se agonisti SIPI receptora koriste kao aktivni sastojci u farmaceutskom sastavu, njihova namena nije upotreba isključivo kod ljudi već isto tako i kod svih ostalih sisara. Odista, nedavna dostignuća u području zdravlja životinja nalažu da se uzme u obzir upotreba aktivnih agenasa, kao Što su agonisti SIPI receptora, za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa SIPI receptorom kod kućnih ljubimaca (npr., mačke, psi, itd) i životinja koje se uzgajaju (npr. krava, pilići, riba i slično). Stručnjaku u ovoj oblasti lako je da razume upotrebu takvih jedinjenja u tim uslovima.
HIDRATII SOLVATI
[0306]Podrazumeva se da kada se koristi izraz „farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati" kada se odnosi na određene formule, namera je obuhvatiti solvate i/ili hidrate jedinjenja pogotovo formule, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja određenih formula, kao i solvati i/ili hidrati farmaceutski prihvadjivih soli jedinjenja određenih formula.
[0307]Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primeniti u širokom rasponu oralnih i parenteralnih oblika doziranja. Biće očito stručnjacima u oblasti da sledeći oblici doziranja mogu sadržati, kao aktivnu komponentu, ili jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat ili hidrat. Osim toga, različiti hidrati i solvati jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove soli se koristiti kao međuproizvodi u proizvodnji farmaceutskih sastava. Uobičajeni postupci za pripremanje i identifikovanje prikladnih hidrata i solvate, i izvan onih koji su spomenuti ovde, dobro su poznati u struci; pogledati, na primer, stranice 202-209 kod K.J. Guillorv, "Generation of Polvmorphs, Hvdrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polvmorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harrv G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Prema tome, jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na hidrate i solvate jedinjenja Formula (I) i (la) ili Formula (II) i (Ha) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde opisano, koje se može izolovati i karakterisati postupcima poznatim u struci, kao Što je termogravimetrijska analiza (TGA), TGA-masena spektroskopijom, TGA-infrared spektroskopija, difrakcijom rendgenskih zraka na prahu (XRPD), Karl Fisher titracija, difrakcijom rendgenskih zraka visoke rezolucije i slično. Postoji nekoliko komercijalnih entiteta koji pružaju brze i efikasne usluge za identifikovanje solvata i hidrata na rutinskoj osnovi. Primeri kompanije koje nude ove usluge su VVilmington Pharma Tech (Wilmington,
DE), Avantium Technologies (Amsterdam) i Aptuit (Greenwich, CT).
DRUGE PRIMENE
[0308]Još jedan cilj ovog pronalaska odnosi se na radioaktivno označena jedinjenja ovog pronalaska koja će biti korisni ne samo za radiološko prikazivanje već takođe i kod ispitivanjain vkroiin vivo,za lokalizaciju i kvantifikaciju SIPI receptora u uzorcima tkiva, uključujući humana i za identifikaciju SIPI receptor liganda inhibiđjom vezivanja radioaktivno označena jedinjenja. Dalji predmet ovog pronalaska je razvoj novih testova SIPI receptora koje sadrže takva radioaktivno označena jedinjenja.
[0309]Ovaj pronalazak sadrži izotopski označena jedinjenja ovog pronalaska. Izotopski ili radioaktivno označena jedinjenja su ona koja su jednaka jedinjenjima koja su ovde opisana, osim činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalazi u prirodi. Prikladni radionukleotidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na,<2>H (takođe se piše kao D za deuterijum),<3>H (takođe se piše kao T za trilijuni), "C, "C,<1J>C, nN,<15>N,,<s>O, "0, '"O, ,aF, 35S,<36>CI, "<5>Br, "Br, "Br,<a2>Br, ,aI,<l24>I,,<2S>I i<m>I. Radionuklid koji je ugrađen u specifično radioaktivno označeno jedinjenje će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno označenog jedinjenja. Na primer, za invitrooznačavanje SIPI receptora i kompetitivno ispitivanje, jedinjenja koja sadrže 3H,<M>C,<S2>Br,125I, n<i>I ili 35S će u<g>lavnom biti najkorisnija. Za potrebe primene radio-slika "C,<l!>,F, l25[,<l2!>l,ml,<ml>,<7S>Br,<7G>Br ili 77Br će uglavnom biti najkorisniji.
[0310]Podrazumeva se da je „radioaktivno označeno" ili „ označeno jedinjenje" jedinjenje kao što je ovde opisano, na primer, jedinjenje koji se nalazi u formuli (I), (la), (Ic), (le), (Ig) (li), (Ij), (Ik), (Im), (Ha), (Ilb), (IIc), (Ud). (He), (Uf), (Ilg), (Uh), ili (III), ili jedinjenje u Tabeli A, koje sadrži najmanje jedan radionuklid. U nekim otelotvorenjima radionuklid je odabran iz grupe koju čine 3H, !'C, : 'l. "S, i a:'Br.
[0311]Određena izotopski označena jedinjenja ovog pronalaska su korisna u jedinjenjima i/ili testovima distribucije u supstratnom tkivu. U nekim otelotvorenjima radionuklid ?H i/ili<S>C izotopi su korisni u navedenim proučavanjima. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj., Ti) može dati određene terapeutske prednosti koje proizlaze iz veće metaboličke stabilnosti (t.j. povećanogin vivopolu-života ili smanjenja potrebnih doza) te stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski označena jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se uglavnom proizvesti postupcima analognim onima koji su opisani na slikama 1 do 10 i primerimainfra,supstitucijom izotopski označenog reagensa sa neizotopski označenim reagensom. Ostali postupci sinteze koji su korisni su obrazloženiinfra.Dalje, treba razumeti da svi atomi prikazani u jedinjenjima pronalaska mogu biti oni koji se najčešće pojavljuju kao izotopi tih atoma ili redi radioizotopi ili neradioaktivni izotopi.
[0312]Postupci sinteze za ugradnju radioizotopa u organska jedinjenja su primenjivi na jedinjenja pronalaska i dobro su poznati u struci. Neki postupci sinteze, na primer, za ugradnju nivoa aktivnosti tritijuma u ciljane molekule su kako sledi: A. Katalitička redukcija sa tritijum gasom: Ovaj postupak normalno daje proizvode visoke specifične aktivnosti i traži halogenirane ili nezasićene prekursore. B. Redukcija sa natrijum borohidridom [<3>Hj: Ovaj postupak je relativno jeftin i traži prekursore koji sadrže ređuktibilne funkcionalne grupe, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, esteri i slično. C. Redukcija sa litijum aluminijum hidridom ['H]: Ovaj postupak nudi produkte gotovo teoretske specifične aktivnosti. Takođe traži prekursore koji sadrže ređuktibilne funkcionalne grupe, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, esteri i slično. D. Označavanje izlaganjem tritijum gasu: Ovaj postupak uključuje izlaganje prekursora koji sadrži razmenjiv proton tritijum gasu u prisustvu prikladnog katalizatora. E. N-metiliranje upotrebom metil jodida [<3>H]: Ovaj postupak se uobičajeno koristi za pripremu O-metil ili N-metil [<3>H] proizvoda reakcijom odgovarajućeg prekursora sa visoko specifičnim aktivnim metil jodidom [<J>H]. Taj postupak uglavnom omogućava višu specifičnu aktivnost, poput na primer, oko 70-90 Ci/mmol.
[0313]Postupci sinteze za ugrađivanje nivoa aktivnosti li=i u ciljane molekule uključuje: A. Sandmajerovu i slične reakcije: Ovaj postupak transformiše aril amin ili heteroaril amin u diazonijum so, kao što je diazonijmu tetrafluoroboratna soli, i potom u<l25>I označeno jedinjenje upotrebom Na<12S>I. Prikazani postupak su objavili Zhu, G-D. i saradnici s u J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948. B. Orto '"jodinacija fenola: Taj postupak omogućava ugradnju '-<r>T na orto položaj fenola kako su to objavili Collier, TL. i saradnici u J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Razmena aril i heteroaril bromida sa<l25>I: Ovaj postupak je obično postupak u dva koraka. Prvi korak je pretvaranje aril ili heteroaril bromida u odgovarajući trialkil međuproizvod upotrebom na primer, Pd katalizovane reakcije [tj: Pd(Ph3Pjj] ili preko aril ili heteroaril litijuma, u prisustvu tri-alkiltinhalida ili heksaalkilditina [npr. (CH^SnSnfCH,)}]. Reprezentativni postupak je objavljen od strane Le Bas, M.-D. i saradnika u J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282. [0314JRadioaktivno označeno SIPI receptor jedinjenje Formula (I) ili (la) ili Formula (11a) ili (Ha) može se koristiti u ispitivanjima za identifikovanje/evaluaciju jedinjenja. Uglavnom, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. ispitivano jedinjenje) može se oceniti u pogledu njegove sposobnosti da smanjuje vezivanje „radioaktivno označenog jedinjenja Formula (I) ili (la) ili FormulA (Ha) ili (11a)" za SIPI receptor. U skladu sa tim, sposobnost ispitivanog jedinjenja da se nadmeće sa „radioaktivno ispitivanim jedinjenjem Formula (I) ili (la) ili Formule (Ha) ili (Ha)" za vezivanje na SIPI receptor u direktnoj je korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja.
[0315]Označena jedinjenja ovog pronalaska vezuju se na SIPI receptor. U jednom otelotvorenju označeno jedinjenje ima IC50manje od oko 500 pM, u drugom otelotvorenju označeno jedinjenje ima IC- M manje od oko 100 uM, u još jednom otelotvorenju označeno jedinjenje ima IC* manje od oko 10 pM, u još jednom otelotvorenju označeno jedinjenje ima, IC5o manje od oko 1 pM, i u još jednom otelotvorenju označeno jedinjenje ima ICj„ manje od oko 0,1 uM.
[0316]Druge upotrebe opisanih receptora i postupaka biće jasne stručnjacima iz oblasti na osnovu, između ostalog, pregleda ovog obelodanjenja.
[0317] Kao što će se videti, koraci postupaka koji su ovde opisani ne treba da se izvedu određen broj puta ili u određenoj sekvenci. Dodatni predmeti, prednosti i nove osobine ovog pronalaska postaće jasne onima veštim u oblasti nakon ispitivanja narednih primera, koji su namenjeni da budu ilustrativni, i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
PRIMERI
Primer 1: Sinteze jedinjenja ovog pronalaska.
[0318] Ilustrovane sinteze jedinjenja ovog pronalaska prikazan su na Slikama 1 do 10 gde promenljive imaju iste definicije kao što je korišćeno kroz ovo otkriće.
[0319]Jedinjenja pronalaska i njihova sinteza su dalje ilustrovana narednim primerima. Naredni primeri su dati da dalje definišu pronalazak bez, međutim, ograničavanja pronalaska na određene od ovih primera. Jedinjenja opisana ovde,supraiinfra,su nazvana prema AutoNom version 2,2, CS ChemDravv Ultra Version 9,0,7. U određenim slučajevima, uobičajena imena su korišćena, i pretpostavlja se da će ta uobičajena imena biti jasna stručnjacima u oblasti.
[0320]Hernija: Spektari protonske nuklearne magnetnte rezonance ( H NMR) zabeleženi su na Bruker Avance-400 opremljenom sa QNP (Quad Nucleus Probe) ili BBI (Broad Banđ Inverse) i z-gradijentom. Spektri nuklearne magnetnte rezonance ('H NMR) su također zabeleženi na Bruker Avance-500 opremljenom saBBI (Broad Band Inverse) i z-gradijentom. Hemijske promene su dat su u delovima po milionu (ppm) sa signalom zaostalog rastvarača kao referencom. NMR kratice se koriste prema sledećem: s = singlet, d = dublet, dd = dublet dubleta, t = triplet, q = kvartet, m - multiplet, bs = široki singlet. Mikrotalasna zračenja su sprovedena upotrebom Smit Sintesizer™ ili Emri Optimizer™ (Biotage). Tankoslojna hromatografija (TLC) je sprovedena na silika gelu 60 F254 (Merck), preparativna tankoslojna kroma to grafija (prep TLC) je sprovedena na PK6F silikagel 60 A 1 mm pločama (Whatman), i hromatografija na koloni je sprovedena na silika gel koloni, koristeći Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). Isparavanje se izvodi pod sniženim pritiskom na Biichi rotacionom isparivaču. CeliteS 545 je korišćen za filtriranje paladijuma.
[0321]LCMS specifikacije: HPLC-pumpe: LC-10ADVP,Shimadzu Inc.; HPLC sistemski konu-oler: SCL-10A VP, Shimadzu Ine; UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Ine; Autosampler; CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Mass speetrometer: aPI 150EX sa Turbo Ion Sprai izvorom, AB/MDS Scieks; Software: analist 1,2. Rastvor jedinjenja 6 veštačkim tečnim hiralnim razdvajanjem (Primer 1.2): Chiral Technologies, Ine (USA).
Primer1.1:Priprema 2-(7-(3-cijano-S-(trifluorometoksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indoll-
il)sirćetne kiseline (Jedinjenje2).
Korak A: Priprema 7-Bromo-2,3-dihidro-lff-pirolo[l,2-a]indol-l-ona.
[0322] Rastvoru etil 5-bromo-lH-indol-2-karboksilata (30 g, 112 mmol) u toluenu (500 mL) je dodat iz više puta natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 9,40 g, 235 mmol). Evolucija živahnog gasa je posmatrana. Rezultujuća bela suspenzija je zagrejana do 110 °C. Butil akrilat (35,1 mL, 246 mmol) je dodat kapanjem (koristeći pumpu sa špricem) tokom 24 sata dok je mešan energično na unutrašnjoj temperaturi od 110 °C. Dodatni butil akrilat (10 mL) je dodat iz jednog dela i mešanje je nastavljeno na 110 °C tokom 4 sata što je praćeno dodatnim natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju, 5 g) i butil akrilatom (10 mL). 4 sata kasnije, butil akrilat (6 mL) je dodat. Mešanje je nastavljeno na 110 °C tokom ukupno 48 sati. Reakcija je ohlađena u ledenoj kadi i 2 M HC1 (400 mL) je dodato pažljivo. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrisani. Rezultujući narandžasti ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (900 mL) i vodi (100 mL). Narandžasti rastvor je refluksovan 16 sati pre nego što su rastvarači uklonjeni pod vakuumom. Ostatku he dodat dihlorometan (300 mL). Rezultujući talog je prikupljen filtriranjem i ispran dvaput sa dihlorometanom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS m/z = 250,2 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, DMSO-d*) 5 ppm 3,20 (t,J =6,1 Hz, 2H), 4,46 (t,J =6,1 Hz, 2H), 6,92 (s, IH), 7,46 (dd,J =8,8, 1,8 Hz, IH), 7,63 (d,J =8,8 Hz, IH), 7,98 (d, i = 2,0 Hz, IH).
Korak B: Priprematert- Butil2-(7-Bromo-2,3-dibidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iliden)acetata.
[0323]Rastvoru 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-on (0,50 g, 1,999 mmol) u tF (10 mL) je dodat (fert-butoksikarbonilmetilen)trifenilfosforan (1,881 g, 5,00 mmol). Smesa je mešana na 65 °C tokom 16 sati i koncentrisana. Ostatak je pročišćen silika gel flash hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,50
g). LCMS m/z-348 [M+H]\
KorakC:Priprema tert-Butil 2-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-lff-pirolo[l,2a]indol-l-iliden)acetata.
[0324]Rastvoru tert-butil 2-(7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirololl,2-a]indol-l-iliden)acetata (300 mg, 0,86 mmol) i kalijum acetata (296 mg, 3,02 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(l,3,2dioksaborolan) (241 mg, 0,95 mmol). Azot je puštan mehurićima kroz smesu tokom 10 minuta. PdCb(dppf) (31,5 mg, 0,04 mmol) je dodat i smesa je mešana pod azotom na 90 °C tokom 1,5 sad. Smesa je koncentrisana. Ostatak je pročišćen silika gel flash hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto čvrsto telo (340 mg). LCMSm/z= 396,3 [M+H]'.
Korak D: Priprema tert-Butil 2-(7-Hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iliden)acetata.
[0325]Rastvoru rert-butil 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a|indoll-ilidenjacetata (330 mg, 0,835 mmol) u tF (10 mL) je dodat 2,0 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4,17 mL, 8,35 mmol). Zatim je dodat kapanjem vodonik peroksid (30 wt% vodeni rastvor, 0,853 mL, 8,35 mmol). Smesa je mešana na 23 °C tokom 25 minuta pre nego što je 0,5 M HC1 (50 mL) dodat. Rezultujuća smesa je ekstrakovana sa dihlorometanom (2 x 35 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrisani pod vakuumom. Ostatak je pročišćen silika gel flash hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svedo žuto čvrsto telo (186 mg). LCMS m/z = 286,3 [M+H|".
Korak E: Priprema tert-Butil 2-(7-Hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0326]tert-Butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iliden)acetat (230 mg, 0,806 mmol) je rastvoren u etil acetatu (5 mL). Degussa mokar (50 wt% voda) 10% Pd/C (223 mg, 0,105 mmol) je dodat i smesa je mešana u reaktoru hidrogenizacije pod 95 psi vodonikom tokom 3 sata. Smesa je filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrisan i pročišćen silika gel flash hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo (131 mg). LCMS m/z - 288,3 [M+H]'.
KorakF:Priprema tert-Butil 2-(7-(3-cijano-5-(trifluorometoksi)benziloksi)-2,3-dihidro-l/f-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0327]Ledeno ohlađenom rastvoru rert-butil 2-{7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata (131 mg, 0,456 mmol), 3-(hidroksimetil)-5-(trifluorometoksi)benzonitrilu (114 mg, 0,524 mmol) i trifenilfosfinu (179 mg, 0,684 mmol) u tF (3 mL) je dodat diisopropil dij azen-l,2-dikarboksilat (0,135 mL, 0,684 nmol) kapanjem. Nakon mešanja na 0 °C tokom 15 minuta, kada za hlađenje je uklonjena i smesa je mešana na 23 °C tokom 3 sata i zatim koncentrisana. Ostatak je pročišćen preparativnom TLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto čvrsto telo (50 mg). LCMS m/z = 487,4 [M+H].
Korak G: Priprema 2-(7-(3-cijano-5-(trifluorometoksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
liljsirćetne kiseline.
[0328]Rastvoru tert-butil 2-(7-(3-cijano-5-(trifluorometoksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l)2-a)indo[-l-il)acetata (50 mg, 0,103 mmol) i tioanisola (0,121 mL, 1,028 mmol) u dihlorometanu (1 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,305 mL, 4,11 mmol). Rastvor je mešan na 23 °C tokom 3 sata. Reakciona smesa je koncentrisana. Ostatak je zdrobljen heksanima i pročišćen sa HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo (19 mg). LCMS m/z = 431,2 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, CDC1,) 5 ppm 2,27-2,36 (m, IH), 2,68 (dd,J =16,6, 8,2 Hz, IH), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,76 (kvintet,J =7,5 Hz, IH), 3 ,99-4,05 (m, IH), 4,11-4,17 (m, IH), 5,11 (s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,86 (dd,J =8,7, 2,4 Hz, IH), 7.05 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,16( d, . 1= 8,7 Hz, IH), 7,43 (s, IH), 7,57 (s, IH), 7,68 (s, IH).
Primer 1.2: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne
kiseline (Jedinjenje6).
Korak A: Priprema 7-(Benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[12-a]indol-l-ona.
[0329]Etil 5-(benziloksi)-lH-indol-2-karboksilat (25 g, 85 mmol) je rastvoren u toluenu (125 mL) i 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (7,79g, 195 mmol) je dodat iz više puta. Reakcija je mešana tokom 50 minuta i butil akrilat (26,6 mL, 186 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata i dodatni butil akrilat (20 mL) je dodat. Nakon mešanja tokom 30 minuta, rastvor je zagrejan do 70 °C i mešan tokom 1 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i natrijum hidrid (4,0 g) je dodat. Reakcija je zagrejana do 70 °C dovodeći reakciju do refluksa. Izvor toplote je uklonjen i butil akrilat (15 mL) je dodat i grejanje do 70 °C je nastavljeno. Nakon 30 minuta, izvor toplote je uklonjen i reakcija je ostavljena da se meša tokom 16 sati. Voda (25 mL) je dodat što je praćeno sa 1,0 M HCL (250 mL) i 12 M HCL (50 mL). Vodeni sloj je uklonjen i toluen je oprani dva puta sa vodom (100 mL). Toluen sloj je koncentrisan pod smanjenim pritiskom i koncentrat je razmućen u sirćetnoj kiselini (120 mL) i vodi (12 mL). Reakciona smesa je zagrejana pod refluksom i mešana tokom 24 sata. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature i voda (200 mL) je dodata. Vodena smesa je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom i slanim rastvorom. Etil acetat sloj je filtriran kroz uložak od Celite' i filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa kristalizacijom metanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,0 g). LCMS m/z = 278,2 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 3,20 (t,J =6,6 Hz, 2H), 4,41 (t,J =6,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,91 (s, IH), 7,13 (dd,J =9,0, 2,4 Hz, IH), 7,19 (d,J= 2,4 Hz, IH), 7,30-7,42 (m, 4H), 7,44-7,49 (m, 2H).
Korak B: Priprematert- Butil2-(7-(benzUoksi)-2,3-diWdro-lJf-pirolo[l,2-a)indol-l-iiiden)acetata.
[0330]7-(Benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-on (3,6 g, 12,98 mmol) i (terr-butoksikarbonilme-tilenjtrifenilfosforan (5,86 g, 15,58 mmol) su rastvoreni u toluenu (40 mL) i reakciona smesa je zagrejana pod refluksom i mešana tokom 24 sata. Rastvor je ohlađen do sobne temperature. Talog je prikupljen filtriranjem. Filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo dodatno belo čvrsto telo. Proces je ponovljen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,391 g). LCMSm/ z =376,4 [M+H]'.
[0331] KorakC:Priprematert- Butil 2-(7-HidroIsi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0332]rert-Butil-2-(7-(benziloksi)-2,3-dihidro-lH-piroIo[l,2-a]indol-l-iliden)acetat (1,391 g, 3,70 mmol) je rastvoren u tF (25 mL) i 10% paladijum na ugljeniku (50% u vodu, 217 mg) je dodat. Reakciona smesa je stavljena pod 225 psi vodonika u reaktoru hidrogenizacije tokom 24 sata. Smesa je filtrirana i filtrat je koncentrisana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobioferf-butil 2-(7-(benziloksi)-2,3-dihidro-lf/-pirolo[l,2-ajindol-l-tl)acetat. Gore navedeni materijal je razmućen u smesi od tF (20 mL) i EtOFI (20 mL) i Pd(OH);:/C (250 mg) je dodat. Reakciona smesa je stavljena pod 200 psi vodonika u reaktoru hidrogenizacije tokom 2 dana. Dodatni Pd(OH)2/C (250 mg) je dodat i reakciona smesa je stavljena pod 300 psi vodonika u reaktoru hidrogenizacije tokom 24 sata. Pd(OH)2/C (250 mg) je ponovo dodat i posuda je stavljena pod 500 psi vodonika u reaktoru hidrogenizacije tokom 24 sata. Reaktor hidrogenizacije je zagrejan do 50 °C tokom 8 sati. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature i AcOH (5 mL) je dodat. Reakciona smesa je stavljena pod 500 psi vodonika tokom 16 sati. Reakciona smesa je filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila smesa jedinjenja iz naslova i tert-butil 2-(7-hidroksi-2,3,9,9a-tetrahidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata. Jedinjenje iz naslova (150 mg) je izolovano silika gel kolonom hromatografije. Tert-Butil 2-(7-hidroksi-2,3,9,9a-tetrahidrolH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (600 mg) je rastvoren u toluenu (100 mL) i Pd/C (1,0 g) je dodat. Reakciona smesa je zagrejana do 80 °C i mešana tokom 2 dana. Reakciona smesa je filtrirana kroz Celite<*>' i jedinjenje iz naslova (250 mg) je izolovano kao belo čvrsto telo koje je rezultat taloženja tokom koncentracije filtrata. LCMS m/z = 288,3 [M+H]'.
Korak D: Priprema tert-Butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
liljacetata.
[0333]tert-Butil 2-(7-hidroksi-2,3-ihidro-lW-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (461 mg, 1,60 mmol) je rastvoren u
DMF (3,0 mL) i 5-(hloromeul)-2-izopropoksibenzonitri] (337 mg, 1,60 mmol) i cezijum karbonat (533 mg, 1,60 mmol) su dodati. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana i podeljena između etil acetata i vode. Organska materija je uklonjena i vodena smesa je ekstrakovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Rezidualno ulje je rastvoreno u metanolu (10 mL) i ohlađeno do 0 °C. Talog je prikupljen filtriranjem i zdrobljen sa 10% etil acetatom/heksanima kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (462 mg). LCMSm/z= 461,5 [M+H]"; 'H NMR (400 MHz, DMSOd«) 6 ppm 1,31( d, J=6,1 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,15-2,25 (m, IH), 2,51-2,68 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, IH), 3,53-3,61 (m, IH), 3,91-3,99 (m, IH), 4,04-4,13 (m, IH), 4,78 (septet, J = 6,1 Hz, IH), 5,02 (s, 2H), 5,99 (s, IH), 6,74 (dd,3= 8,7, 2,4 Hz, IH), 7,06 (d,3= 2,4 Hz, IH), 7,18 (d,3 =8,7 Hz, III), 7,27 (d,J= 9,0 Hz, IH), 7,70 (dd,3= 8,7, 2,3 Hz, IH), 7,76 (d,3 =2,1 Hz, IH).
Korak E: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-piroIo[l,2-a]mdol-l-il)sirćetne
kiseline.
[0334]terr-Butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo( l,2-a]indol-l-il)acetat (452 mg, 0,981 mmol) je dodat rastvoru 2-amino-3-merkaptopropionske kiseline (214 mg, 1,767 mmol) u TFA (5 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Reakciona smesa jc sipana u ledenu vodu. Beli talog je prikupljen filtriranjem kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (342 mg). LCMSm/ z- 405,5 [M+H]"; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 1,40 (d,3 =6,1 Hz, 6H), 2,26-2,36 (m, IH), 2,66 (dd,3 =16,4, 8,5 Hz, IH), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,72-3,80 (m, IH), 3,98-4,06 (m, IH), 4,10-4,17 (m, IH), 4,65 (septet,3= 6,1 Hz, IH), 5,00 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 6,84 (dd,3= 8,8, 2,4 Hz, IH), 6,96 (d,J= 8,7 Hz, IH), 7,06 (d, 3 = 2,4 Hz, IH), 7,14 (d,3= 8,7 Hz, III), 7,58 (dd,3= 8,8, 2,4 Hz, IH), 7,64 (d,3= 2,1 Hz, IH).
Rastvor Jedinjenja 6 sa hiralnim HPLC.
[0335]
Kolona: normalna faza preparativne ChiralPak AD-H kolone, 5 X 25 cm ID
Ispiranje: 65% CO,/35% IPA
Pritisak: 270 bara (ulaz) i 100 bara (pozadi)
Gradijent: izokratski
Tok: 400 mL/min
Temperatura: 25 °C
Detektor: 230 nm
Vremena zadržavanja: prvi enantiomer: 6,7 min; drugi enantiomer: 9,2 minuta.
Primer 1.3: Priprema 2-(7-(4-ciklopentU-3-(trifluoormetU)benz
iljsirćetne kiseline (Jedinjenje 12).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)acetata.
[0336]tert-Butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lW-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (0,563 g, 1,960 mmol), 4-(hlorometil)-l-ciklopentil-2-(irifluorometil)benzen (0,515 g, 1,960 mmol) i cezijum karbonat (0,703 g, 2,156 mmol) u DMF (4 mL) su zagrejani do 50 °C tokom 16 sati u 20 mL zatvorenoj scinlilacionoj bočici. Reakciona smesa je filtrirana vakuumskim filtriranjem kroz Celite<*>i oprana sa EtOAc (3 x 10 mL). Filtrat je koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razmućen u EtOAc (25 mL), opran sa vodom (2 x 25 mL), saturisan NaCI (20 mL), osušen preko MgSOji filtriran. Filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo žuto lepljivo ulje. Talog, formiran dodavanjem heksana ulju, je prikupljen filtriranjem, i oprani heksanima (3 x 20 mL) i osušen (vakuumska rerna) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo (0,6273 g). LCMSm/z=514,4 [M+HT;<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,44 (s, 9H), 1,57-1,72 (m, 4H), 1,81-1,87 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, IH), 2,53-2,67 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, IH), 3,20-3,27 (m, IH), 3,57 (kvintet,3 =7,75 Hz, IH), 3,91-3,99 (m, IH), 4,06-4,13 (m, IH), 5,13 (s, 2H), 5,99 (s, IH), 6,77 (dd,3= 8,65, 2,08 Hz, IH), 7,07 (d,3= 2,27 Hz, IH), 7.19 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,62 (d, / = 8,72 Hz, IH) 7,68-7,70 (m, 2H).
Korak B: Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-l/f-pirolo[l,2-a]indol-
lil)sirćetne kiseline.
[0337]tert-Butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(tirfluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lFr-pirolo[l,2-aJindol-1-il)acetat (0,800 g, 1,558 mmol) je dodat rastvoru 2-amino-3-merkaptopropionske kiseline (0,189 g, 1,558 mmol) u TFA (10 mL). Reakciona smesa je mešana na 23 °C tokom 15 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Nakon 15 minuta reakciona smesa je sipana u ledenu vodu i talog je formiran. Talog je prikupljen filtriranjem, opran heksanima (3 x 20 mL) i osušen (vakuumska rerna) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo (0,595 g). LCMSm/z= 458,4 [M+H]'; 'II NMR (400 MHz, DMSO-d«) 5 ppm 1,53-1,74 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, IH), 2,51-2,69 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, IH), 3,23-3,27 (m, IH), 3,58 (kvintet,J= 7,20 Hz, IH), 3,91-4,00 (m, IH), 4,05-4,14 (m, IH), 5,13 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,77 (dd,J= 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07 (d,J =2,27 Hz, IH), 7,19 (d,J =8,84 Hz, IH), 7,62 (d,J =8,08 Hz, IH), 7,68-7,71 (m, 2H), 12,27 (s, IH).
Rastvor Jedinjenja 12 sa hiralnim HPLC.
[0338]
Kolona: normalna faza preparativne ChiralPak AD-H kolone, 20X250umID, 5pm veličina čestica Ispiranje: acetonitril 100%
Gradijent: izokratski
Tok: 7 m L/min
Detektor: 280 nm
Vremena zadržavanja: prvi enantiomer: 15 min; drugi enantiomer: 18 minuta.
Primer 1.4: Priprema 2-(9-hloro-7-(4-cikJopentiI-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-piroIo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 3).
[0339] Rastvoru 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (34 mg, 0,074 mmol) rastvorenom u DCM (0,500 mL) i ohlađenom do 0 °C dodat je NCS (9,92 mg. 0,074 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 15 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Nakon 15 minuta, reakciona smesa je rastvorena sa DCM i oprana sa vodom (2 x 10 mL), oprana sa natrijum tiolsulfat pentahidratom (vodeni) (2 x 10 mL), osušena preko MgSOji filtrirana. Filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svedo žuto čvrsto telo (32 mg). LCMS m/z - 492,3 [M+H]';
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,54-1,73 (m, 4H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,24-2,35 (m, IH), 2,52-2,58 (m, IH), 2,77-2,87 (m, IH), 2,94 (dd,J =16,36,4,11 Hz, IH), 3,21-3,29 (m, IH), 3,64-3,72 (m, IH), 3,95-4,05 (m, IH), 4,11-4,19 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,87 (dd,J= 8,78, 2,46 Hz, IH), 6,98 (d,J =2,27 Hz, IH), 7,29 (d,J =8,84 Hz, IH), 7,63 (d,J =7,96 Hz IH), 7,69-7,76 (m, 2H), 12,35 (bs, IH).
Primer 1.5: Priprema 2-(9-Bromo-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 7).
[0340] Od 2-(7-(4-ciklopentil-3-(irif]uorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćeme kiseline i NBS, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.4, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao svetio žuto čvTSto telo. LCMSm/z =536,6 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,55-1,71 (m, 4H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,25-2,36 (m, IH), 2,51-2,57 (m, IH), 2,78-2,88 (m, IH), 2,98 (dd,J =16,42, 3,66 Hz, IH), 3,22-3,28 (m, IH), 3,58-3,67 (m, IH), 3,98-4,06 (m, IH), 4,13-4,20 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,88 (dd,J= 8,84, 2,40 Hz, IH), 6,91 (d,J= 2,15 Hz, IH), 7,29 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,63 (d,J= 8,21 Hz, IH), 7,70-7,76 (m, 2H), 12,33 (bs, IH).
Primer 1.6: Priprema 2-(6-(4-cildopentil-3-(trifluoormetjJ)benz'loksi)-2,3-dihidro-lH-benzo[dlpirolo[l,2-a]imidazol-3-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 14).
Korak A: Priprema Etil 2-(2-Oksopirolidin-3-il) Acetata.
[0341] tert-Butil 2-oksopirolidin-l-karboksilat (10 g, 54,0 mmol) je rastvoren u tF (75 mL) i ohlađen do -78 °C. LDA (1,8 M u tF/heptan, 30,0 mL, 54,0 mmol) je dodat i rastvor je mešan tokom 1 sata. Etil 2-bromoacetat (9,02 g, 54,0 mmol) je dodat i smesa je mešana tokom 1 sata i dopušteno joj je da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 16 sati. Reakciona smesa je podeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrakovan dva puta sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije kako bi se dobio delimiČno pročišćen tert-budl 3-(2-etoksi-2-oksoeiil)-2oksopirolidin-l-karboksilat. Tert-Butil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)-2-oksopirolidin-l-karboksilat (4,72 g, 17,40 mmol) je rastvoren u EtOH (30 mL) i TFA (10 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 20 mL od dodat je TFA. Nakon mešanja tokom dodatna 2 sata, reakciona smesa je koncentrisana pod smanjenim pritiskom i pročišćena sa kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,77 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 1,26 (t,J=7,2 Hz, 3H), 1,81-1,93 (m, IH), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, IH), 2,88 (dd,J=16,4, 3,9 Hz, IH), 3,31-3,40 (m, 2H), 4,09-4,21 (m, 2H), 5,96 (bs, IH).
Korak B: Priprema Etil 2-(l-(4-(Benziloksi)-2-nitrofenil)-2-oksopirolidin-3-il)acetata.
[0342] Etil 2-(2-oksopirolidin-3-il)acetat (1,77 g, 10,34 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL) i ohlađena do 0 °C.
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0,414 g, 10,34 mmol) je dodat. Nakon mešanja tokom nekoliko minuta, reakciji je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 10 minuta. 4-(Benziloksi)-l-fluoro-2-nitrobenzen (2,56 g, 10,34 mmol) je dodat i smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 sata. Reakcija je sipana u vodu i zakiseljena do pH 5 sa 1,0 M HCL. Vodena smesa je ekstrakovana tri puta sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,09 g). LCMSm/ z= 399,4 [M+H]';<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,97-2,01 (m, IH), 2,46-2,59 (m, 2H), 2,95 (dd,J= 12,9, 3,8 Hz, IH), 2,96-3,06 (m, IH), 3,69-3,76 (m, IH), 3,79-3,88 (m, 1 H), 4,17 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,90( d, J =2,5 Hz, IH), 6,94 (dd,J =9,0, 2,7 Hz, IH), 7,37-7,42 (m, 5 H), 8,04( d, J =9,1 Hz,
IH).
KorakC:Priprema Etil 2-(l-(2-Amino-4-hidroksifenil)-2-oksopirolidin-3-il)acetata.
[0343]Etil 2-(l-(4-(benziloksi)-2-nitrofenil)-2-oksopirolidin-3-iI)acetat (1,09 g, 2,73 mmol) je razmućen u EtOH / tF (1:1 smesa, 40 mL) i Pd/C (500 mg) je dodat. Reakcija je stavljena pod pritisak sa vodonikom (500 psi) u bomba reaktor i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smesa je filtrirana kroz uložak od Celite® i filtrat je koncentrisana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (752 mg). LCMSm/ z =279,3 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDClj) 6 ppm 1,27 (t,J =7,1 Hz, 3H), 1,96-2-08 (m, IH), 2,38-2,48 (m, IH), 2,70 (dd,J =16,9, 7,7 Hz, IH), 2,86 (dd,J= 17,0, 4,0 Hz, IH), 2,95-3,05 (m, IH), 3,63-3,79 (m, 2H), 4,18 (q,J =7,2 Hz, 2H), 6,53(d, J= 2,7 Hz, IH), 6,59 (dd,J- 8,6, 2,6 Hz, IH), 6,66 (d,J= 8,6 Hz, IH).
Korak D: Priprema Etil 2-(6-Hiđroksi-2,3-dihidro-lH-benzo[d]pirolo[l,2-a]imidazol-3-il)acetata.
[0344]Etil 2-(l-(2-amino-4-hidroksifenil)-2-oksopirolidin-3-il)acetat (0,740 g, 2,66 mmol) je rastvoren u AcOH (50 mL) i je zagrejan do 75 °C i mešan tokom 8 sati. Reakciona smesa je koncentrisana pod smanjenim pritiskom i ostatak je razmućen u toluenu i koncentrisan ponovo. Crni koncentrat je filtriran kroz silika Čep eluirajući sa 10% MeOH u DCM. Filtrat je koncentrisan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (666 mg). LCMS m/z - 261,2 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC1,) 6 ppm 1,19 (t,J =7,1 Hz, 3H), 2,25-2,36 (m, IH), 2,63 (dd,J =16,4, 8,8 Hz, IH), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, IH), 3,90-3,98 (m, IH), 4,02-4,14 (m, 2H), 6,61 (dd,J= 8,6, 2,3 Hz, IH), 6,73 (d,J =2,0 Hz, IH), 7,30 (d,J =8,6 Hz, IH), 9,11 (bs, I H).
KorakE:Priprema Etil 2-(6-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-berizo[d]pirolo[l,2-a]imidazoI-3-il)acetata.
[0345]Etil 2-(6-hidroksi-2,3-dihtdro-lH-benzo[d]pirolo[l,2-a|imidazol-3-il)acetat (0,1 g, 0,384 mmol) je rastvoren u DMF (1,0 mL) i cezijum karbonatu (0,150 g, 0,461 mmol) i 4-(hlorometil)-l-ciklopentil-2-(trifluorometil)benzen (0,111 g, 0,423 mmol) su dodati. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata i zatim zagrejana do 40 °C. Nakon mešanja tokom 1 sata, reakciona smesa je rastvorena sa vodom i ekstrakovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (126 mg). LCMS m/z = 487,4 [M+H]"; 'H NMR (400 MHz, CDClj) 8 ppm 1,26 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, IH), 2,62 (dd,J= 16,4, 9,7 Hz, IH), 2,97-3,07 (m, IH), 3,16 (dd,J =16,8, 3,8 Hz, IH), 3,33-3,43 (m, IH), 3,64-3,74 (m, IH), 3,97-4,05 (m, IH), 4,09-4,21 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,87 (d,J= 2,4 Hz, IH), 6,93 (dd,J =8,6, 2,4 Hz, IH), 7,49 (d, / = 8,3 Hz, IH), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,68 (s, IH).
Korak F: Priprema 2-(6-(4-ciWopentU-3-(trifluorometU)benziloltsi)-2,3-dJWdro-lH-benzo[d]pirolo{l,2
imidazol-3-il)sirćetne kiseline.
[0346]Etil 2-(6-(4-ciklopenul-3-(trifluoronietil)benziloksi)-2,3-dihidro-li/-benzo[d]pirolo[l,2-a]imidazol-3-iljacetat (0,109 g, 0,224 mmol) je rastvoren u dioksanu (2,5 mL) i 1,0 M vodeni litijum hidroksid (0,672 mL, 0,672 mmol) je dodat. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata i zatim zakiseljena (pH 2) sa 1,0 M HC1. Reakciona smesa je ekstrakovana tri puta sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (103 mg). LCMSm/z= 459,3 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,54-1,65 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 211), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,42-2,53 (m, III), 2,89 (d,7=7,1 Hz, III), 2,95-3,22 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, IH), 3,78-3,87 (m, IH), 4,03-4,12 (m, IH), 4,14-4,23 (m, IH), 5,09 (s, 2H), 6,88 (d,J= 2,4 Hz, IH), 6,97 (dd, i = 8,8, 2,5 Hz, IH), 7,48 (d,J= 8,2 Hz, IH), 7,57 (d,J =8,1 Hz, IH), 7,62 (d,./ = 8,8 Hz, IH), 7,68 (s, IH).
Primer1.7:Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-fluoro-2,3-dibidro-lH-piralo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje5).
[0347]2-(7-(4-ciklopenul-3-(trifluoromeiil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina
(0,051 g, 0,111 mmol) je rastvorena u nevodenom DCM (2,0 mL). Reakcija je ohlađena do 0 "C iN-fluoropiridinijum triflat (0,029 g, 0,105 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 sata i zatim joj je dopušteno da se zagreje do 25 °C. Nakon 5 sata na 25 °C, reakcija je ohlađena do 0 °C, dodatniN-fluoropiridinijum triflat (4 mg, 0,01 mmol) je dodat i reakciji je dopušteno da se zagreje do 25<a>C. Nakon 5 sati, reakcija je rastvorena sa EtOAc (50 mL), oprana sa vodom (10 mL x 2), slanim rastvorom (10 mL), osušena preko MgSOji koncentrisana pod vakuumom. Uljani ostatak je pročišćen sa silika gel flash kolonom hromatografije kako bi se dobilo ulje (0,015 g). Ulje je rastvoreno u DCM i ko-ispareno sa viškom heksana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo. LCMSm/ z =476,3 [M+Hj';<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d5) 6 ppm 1,66( d, J= 6,69 Hz, 4H), 1,84 (d,J= 2,53 Hz, 2H), 1,94-2,06 (m, 3H), 2,19-2,30 (m, IH), 2,54-2,63 (m, IH), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,67-3,77 (m, IH), 3,91-4,01 (m, IH), 4,06-4,15 (m, IH). 5,16 (s, 2H), 6,83 (dd,J= 8,84, 2,40 Hz, IH), 7,02 (d, J = 2,27 Hz, IH), 7,22 (dd,J= 8,97, 2,27 Hz, IH), 7,60-7,66 (m, IH), 7,68-7,74 (m, 2H), 12,31 (bs, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC
[0348]
Kolona: normalna faza preparativne Chiralcel IC, 20X250mm ID, 5 pm veličina čestica
Ispiranje: 50:50 MTBE: Heksan sa no trifluorosirćetna kiselina
Gradijent: izokratski
Tok: 12 mL/minu te
Detektor: 280 nm
Vremena zadržavanja: prvi enantiomer: 12 min; drugi enantiomer: 16 min
Primer 1.8: Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-jodo-2,3-dibidro-lH-pirolo[lt2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 10).
[0349]Od 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trinuorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline i l-jodopiro!idin-2,5-dion, na sličan način kao što je opisano uPrimeru 1.4,jedinjenje iz naslova je dobijeno kao braon čvrsto telo. LCMSm/ z =584,5 [M+Hl<*>; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,55-1,73 (m, 4H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, IH), 2,45-2,58 (m, IH), 2,77-2,90 (m, IH), 3,00 (dd,J= 16,36, 3,35 Hz, IH), 3,20-3,29 (m, IH), 3,52-3,61 (m, IH), 4,00-4,10 (m, IH), 4,13-4,23 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,80 (d,J= 2,40 Hz, IH), 6,87 (dd, J = 8,78, 2,34 Hz, IH), 7,26 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,63 (d, J = 8,08 Hz, IH), 7,70-7,78 (m, 2H), 12,30 (bs, IH).
Primer 1.9: Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziIoksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 1).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trilfuorometil)benziloksi)-9-jodo-2,3-dihidro-lH-
p ir olo [ 1,2-a ] indol-1 -il Jaceta ta.
[0350]Rastvoru tert-butil 2-(7-(4-cikIopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indoll-iljacetata (100 mg, 0,195 mmol) u DCM (2 mL) je dodat l-jodopirolidin-2,5-dion (43,8 mg, 0,195 mmol) na 0°C i reakciji je dopušteno da se nastavi na 0 °C tokom 30 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Nakon 30 minuta, reakciona smesa je rastvorena sa DCM, oprana sa vodom (3 x 10 mL), natrijum tiolsulfat pentahidratom (vodeni) (2 x 10 mL), osušena preko MgS04 i filtrirana. Filtrat je koncentrisana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo belo čvrsto telo (118 mg). LCMS m/z = 640,4 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,38 (s, 9H), 1,55-1,73 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, IH), 2,51-2,56 (m, IH), 2,77-2,88 (m, IH), 2,94 (dd, J= 15,92, 3,41 Hz, IH), 3,20-3,28 (m, IH), 3,50-3,60 (m, IH), 3,99-4,08 (m, IH), 4,12-4,21 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,79 (d,J =2,27 Hz, IH), 6,87 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, IH), 7,26 (d,J= 8,84 Hz, IH), 7,63 (d,./ = 8,59 Hz, IH), 7,70-7,77 (m, 2H).
Korak B: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trilfuorometil)benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indo]-l-il)acetata.
[0351]Rastvorutert-butil2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-jodo-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)acetata (50,0 mg, 0,078 mmol) u tF (1 mL) u zapečaćenoj mikrotalasnoj cevi sa debelim zidovima (0,5-2,0 mL) pod Nadodat je metilcink(II) hlorid (2,0 M u tF, 0,055 mL, 0,109 mmol) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(O) (3,60 mg, 7,04 mmol). Reakciona smesa je zatim zagrejana do 70 °C tokom 2 sata, ugašena sa saturisanim NaHC03i fdtrirana vakuumskim filtriranjem kroz uložak od Celite®. Uložak od Celite® je oprani sa EtOAc (2x5 mL). Filtrat je ekstrakovan sa EtOAc (3 x S mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa saturisanim NaCI (1 x 10 mL), osušeni preko MgSO., i filtrirani vakuumskim filtriranjem. Filtrat je koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen preparativnom TLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (21,1 mg). LCMSm/z= 528,3 [M+H]';'H NMR (400 MHz, CDC1,) 8 ppm 1,45 (s, 9H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,26-2,36 (m, IH), 2,41 (dd, J = 15,66, 10,11 Hz, IH), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,31-3,44 (m, IH), 3,65-3,74 (m, IH), 3,90-3,98 (m, IH), 3,99-4,12 (m, IH), 5,09 (s, 2H), 6,85 (dd,J= 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,03 (d,J= 2,15 Hz, IH), 7,09 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,47 (d,J= 8,08 Hz, IH), 7,60 (d,J= 8,21 Hz, IH), 7,71 (d,J =1,39 Hz, IH).
KorakC:Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziIoksi)-9-metiI-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)sirćetne kiseline,
[0352)tert-Butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-Trietil-2,3-dihidro-lH-pirolo|l,2-aJindol-liljacetat (17,5 mg, 0,033 mmol) je dodat rastvoru 2-amjno-3-merkaptopropionske kiseline (4,02 mg, 0,033 mmol) u TFA (1 mL) i mešan je na 23°C tokom 15 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Nakon 15 minuta, reakciona smesa je sipana u otprilike 4 mL ledene vode. Talog je formiran i prikupljen vakuumskim filtriranjem. Čvrsto telo je oprano sa n-heksanom (3 x 5 mL) i osušeno (vakuumska rema) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao mrko čvrsto telo (13 mg). LCMSm/z- 472,4 [M+H|+; IH NMR (400 MHz, DMSO-dr,) 5 ppm 1,54-1,73 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,18-2,30 (m, IH), 2,42-2,48 (m, IH), 2,69-2,83 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, IH), 3,56-3,66 (m, IH), 3,87-3,96 (m, IH), 3,98-4,08 (m, IH), 5,14 (s, 2H), 6,76 (dd,J =8,72,2,40 Hz, IH), 7,02 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,14 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,63 (d, J - 7,96 Hz, IH), 7,68-7,77 (m, 2H), 12,33 (bs, IH).
Primer 1.10: Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-ciklopropil-2,3-dihidro-
lHpiroIo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 9).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-ciklopropil-2,3-dihidro \ H-pirolo [ l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0353]Rastvoru tcrt-butil2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-jodo-2,3-dihidro-lij-pirolo[l,2a]indol-l-il)acetata (50,0 mg, 0,078 mmol) u tF (1 mL) u 2,0 mL zapečaćenoj mikrotalasnoj cevi sa debelim zidovima pod N> dodat je ciklopropilcink(II) bromid (0,5 M rastvor u tF, 0,219 mL, 0,109 mmol) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(O) (3,60 mg, 7,04 mmol). Reakciona smesa je zagrejana do 70°C tokom 2 sata, ugašena sa saturisanim NaHC03 i filtrirana vakuumskim filtriranjem kroz Celite<*.>Celite' je opran sa EtOAc (2x5 mL). Filtrat je ekstrakovan sa EtOAc (3 x 5 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa saturisanim NaCI (10 mL), osušeni preko MgSOj, filtrirani vakuumskim filtriranjem. Filtrat je koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen preparauvnom TLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ćilibarno ulje (9,2 mg).LCMS m/z =554,6 [M+H]'.
Korak B: Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-ciklopropil-2,3-dihidro-lJf-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline.
[0354]rerr-Butil 2-(7-(4-ciklopenul-3-(trifluorometil)benziloksL)-9-ciklopropil-2,3-dihidro-l//-pirolo[l,2-a]indol-lil)acetat (9,2 mg, 0,017 mmol) je dodat rastvoru 2-amino-3-merkaptopropionske kiseline (2,013 mg, 0,017 mmol) u TFA (1 mL) i rezultujuća smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Nakon 15 minuta, reakciona smesa je sipana u otprilike 4 mL ledene vode. Talog je formiran i prikupljen vakuumskim filtriranjem. Čvrsto telo je oprano sa n-heksanom (3x5 mL) i osušeno (vakuumska rema) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo belo čvrsto telo (5,5 mg). LCMS m/z = 498,4 [M+H]';
'H NMR (400 MHz, DMSO-d(i) 5 ppm 0,35-0,43 (m, IH), 0,55-0,64 (m, IH), 0,74-0,88 (m, 2H), 1,55-1,78 (m, 5H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, IH), 2,42-2,48 (m, IH), 2,69-2,81 (m, IH), 2,93 (dd, / = 15,92, 3,79 Hz, IH), 3,20-3,30 (m, IH), 3,54-3,65 (m, IH), 3,84-3,94 (m, IH), 3,97-4,07 (m, IH), 5,15 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, IH), 7,05 (d,./ = 2,27 Hz, IH), 7,14( d, J= 8,59 Hz, IH), 7,62 (d,J= 8,33 Hz, IH), 7,67-7,77 (m, 2H), 12,28 (bs, IH).
Primer 1.11: Priprema enantiomera od 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-izopropoksibenriloksi)-2,3-dihidrolH-
pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 8).
[0355]Rastvor prvog enantiomera dobijenog tokom rastvaranja Jedinjenja 6 sa hiralnim HPLC (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 6,7 minuta prema uslovima datim u Primeru 1.2) (20 mg, 0,049 mmol) u DCM (0,500 mL) je ohlađen do 0 °Č. NCS (6,60 mg, 0,049 mmol) je dodat i reakciji je dopušteno da se nastavi na 0 °C tokom 15 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Nakon 15 minuta, reakciona smesa je rastvorena sa DCM i oprana sa vodom (2ksl0 mL), zatim oprana sa natrijum tiosulfat pentahidratom (vodeni)
(2ksl0 mL), osušena preko MgSOji filtrirana vakuumskim filtriranjem. Filtrat je koncentrisana pod smanjenim priđskom kako bi se dobio enantiomer Jedinjenja 8 kao žuto čvrsto telo (16,7 mg). LCMSm/z= 439,8 [M+H]<*>;
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 ppm 1,32 (d,J= 5,94 Hz, 6H), 2,25-2,34 (m, IH), 2,52-2,58 (m, IH), 2,77-2,87 (m, IH), 2,94 (dd,J= 16,29,4,17 Hz, IH), 3,63-3,73 (m, IH), 3,96-4,04 (m, IH), 4,12-4,19 (m, IH), 4,76-4,83
(m, IH), 5,07 (s, 2H), 6,86(dd, J= 8,84, 2,40 Hz, IH), 6,96 (d,J= 2,40 Hz, IH), 7,28 (d,J= 3,66 Hz, IH), 7,30 (d, J = 3,66 Hz, IH), 7,72 (dd, / = 8,72, 2,27 Hz, IH), 7,79( d, J=2,15 Hz, IH), 12,32 (bs, IH).
Primer 1.12: Priprema enantiomera od 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidrolH-
pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 8).
[0356]Od drugog enantiomera dobijenog tokom rastvaranja Jedinjenja 6 sa hiralnim HPLC (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 9,2 minuta prema uslovima datim u Primeru 1.2) (20 mg, 0,049 mmol) na sličan način kao što je opisano uPrimeru 1.11,enantiomer Jedinjenja 8 je dobijen kao žuto čvrsto telo. LCMSm/z= 439,4 [M+H'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,32 (d, J - 6,06 Hz, 6H), 2,24-2,36 (m, IH), 2,52-2,58 (m, IH), 2,77-2,87 (m, IH), 2,94 (dd,J =16,36,4,11 Hz, IH). 3,64-3,73 (m, I H), 3,95-4,06 (m, IH), 4,11-4,19 (m, IH), 4,75-4,83 (m, IH), 5,07 (s, 2H), 6,86 (dd,J- 8,84, 2,40 Hz, IH), 6,96 (d,J= 2,27 Hz, IH), 7,28 (d,J =3,54 Hz, IH), 7,30 (d,J= 3,79 Hz, IH), 7,72 (dd,J =8,78, 2,2 Hz, IH), 7,79 (d,J= 2,15 Hz, IH), 12,32 (bs,
IH).
Primer 1.13: Priprema 2-(9-ciklobutil-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-
lffpirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 11).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(9-ciklobutil-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidrolH-
pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0357] tm-Butil 2-(7-(4-ciWopentil-3-(tiifluoromelil)benziloksi)-9-jodo-2,3-dihidro-lrf-piroIo[],2-aJindol-l-iljacetat (50 mg, 0,078 mmol) je rastvoren u tF (1,0 mL) u zapečaćenoj mikrotalasnoj cevi sa debelim zidovima (0,5-2,0 mL) pod N2. Ciklobutilcink(II) bromid (0,156 mL, 0,078 mmol) i b/s(tri-t-butilfosfin)paladijum(0) (3,60 mg, 7,04 mmol) su dodati. Reakciona smesa je zagrejana do 70°C tokom 2 sata, ugašena sa saturisanim NaHCO j i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je zadm ekstrakovan sa EtOAc (3x5 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa saturisanim NaCl (10 mL), osušeni preko MgSOji filtrirani. Filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen preparadvnom TLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ćilibarno ulje (17,3 mg). LCMSm/z= 568,8 [M+H]'.
Korak B: Priprema 2-(9-ciklobutil-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benriloksi)-2,3-dihidro-IH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline.
[0358]rerr-Butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benzitoksil)-9-ciklobutit-2,3-dihidro-lf/-pirolo[l,2-a]indol-liljacetat (17,2 mg, 0,031 mmol) je dodat rastvoru 2-amino-3-merkaptopropionske kiseline (3,76 mg, 0,031 mmol) u TFA (1 mL) i mešan na 23°C tokom 15 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Nakon 15 minuta, reakciona smesa je sipana u otprilike 4 mL ledene vode. Taloženi proizvod i je prikupljen vakuumskim filtriranjem. Čvrsto telo je oprano sa n-heksanom (3 x 5 mL) i osušeno (vakuumska rema) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo belo čvrsto telo (6,7 mg). LCMSm/z= 512,5 [M+HJ<*>; 'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 ppm 1,53-1,72 (m, 4H), 1,80-1,91 (m, 3H), 1,93-2,04 (m, 3H), 2,17-2,36 (m, 5H), 2,39-2,48 (m, IH), 2,63 (dd.J= 15,98,3,98 Hz, IH), 2,69-2,78 (m, IH), 3,19-3,28 (m, IH), 3,57-3,69 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,76 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07( d, J =2,27 Hz, IH), 7,14 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,62( d, J =8,09 Hz, IH), 7,67-7,76 (m, 2H), 12,26 (bs, IH).
Primer 1.14: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-cikloheksilbenziloksi)-2,3-dihidro-lff-pirolo[l,2-a]indol-lil)sirćetne
kiseline (Jedinjenje 13).
KorakA:Priprema tert-Butil 2-(7-(3-cijano-4-cikloheksi]benziloksi)-2,3-dihidro-lJffpirolo[l,2-a]indol-
lUjacetata.
[0359]Rastvoru tert-butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-IH-pirololl,2-a|indol-l-il)acetat (40 mg, 0,139 mmol) i 5-(hlorometil)-2-cikloheksilbenzonitrila (35,8 mg, 0,153 mmol) u JV,iV-dimetilformamida (3 mL) je dodat cezijum karbonat (54,4 mg, 0,167 mmol). Smesa je mešana na 50°C tokom 16 sad. Smesa je ohlađena do sobne temperature, rastvorena sa edl acetatom i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrisana pod vakuumom i pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao nečista bela pena (57,4 mg). LCMSm/z= 485,4 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, CDClj) 6 ppm 1,24-1,34 (m, IH), 1,43-1,53 (m,4H), 1,50 (s, 9H), 1,80 (dd,J= 12,88, 1,26 Hz, IH), 1,89 (t,J= 10,86 Hz, 4H), 2,22-2,34 (m, IH), 2,50 (dd,J= 15,73,8,40 Hz, IH), 2,73 (dd,J =15,79,6,44 Hz, IH), 2,82-2,92 (m, IH), 2,99 (t,J =3,09 Hz, IH), 3,65-3,75 (m, IH), 3,95-4,04 (m, IH), 4,07-4,16 (m, IH), 5,06 (s, 2H), 6,09 (s, IH), 6,85 (dd,J ~-8,72,2,40 Hz, IH), 7,08( d, . 1= 2,27 Hz, IH), 7,14 (d, / = 8,72 Hz, IH), 7,37 d,J= 8,08 Hz, IH), 7,62 (dd,J =8,15, 1,71 Hz, IH), 7,71 (d,J= 1,52 Hz,
IH).
Korak B: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-cik]oheksilbenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-fl]indol-l-U)sirć
kiseline.
[0360]tert-butil 2-(7-(3-cijano-4-cikloheksilbe^ (51,4 mg, 0,106 mmol) je dodat rastvor DL-cisteina (19,87 mg, 0,159 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Reakciona smesa je sipana u ledenu vodu kao bi se formiralo čvrsto telo. Čvrsto telo je filtrirano i oprani sa vodom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo belo čvrsto telo (41,8 mg). LCMSm/z= 429,6 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,19-1,31 (m, IH), 1,32-1,55 (m, 4H), 1,69-1,75 (m, IH), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,14-2,25 (m, IH), 2,56 (dd,J= 12,00, 8,00 Hz, IH), 2,67 (dd,J= 12,00, 8,00 Hz, IH), 2,71-2,78 (m, IH), 2,79-2,90 (m, IH), 3,57 (t,J= 7,39 Hz, IH), 3,87-3,99 (m, IH), 4,02-4,16 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 6,00 (s, IH), 6,76 (dd,J= 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,05 (d,J= 2,40 Hz, IH), 7,18 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,51 (d,J= 8,21 Hz, IH), 7,72 (dd,J =8,21, 1,64 Hz, IH), 7,81 (đ,3 =1,52 Hz, I H), 12,26 (bs, IH).
Primer 1.15: Priprema 2-(7-(4-izobutji-3-(tj-ifluorometU)be 1-
il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 4).
KorakA:Priprematert- Butil2-(7-(4-izobutil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lfJ-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0361]cert-Butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lf/-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (0,04 g, 0,139 mmol) je rastvoren u DMF (1,0 mL) i cezijum karbonatu (0,045 g, 0,139 mmol) i 4-(lilorometil)-l-izobutil-2-(trifluorometil)benzen (0,035 g, 0,139 mmol) je dodat. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati i zatim filtrirana kroz Celite®. Filtrat je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je eksuakovan dva dodatna puta sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58 mg). LCMSm/z= 502,6 [M+H] .
Korak B: Priprema 2-(7-(4-izobutil-3-(tjifluorometil)ben7jloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
lil)sirćetne kiseline.
[0362]Rastvor 2-amino-3-merkaptopropionske kiseline (0,042 g, 0,347 mmol) u TFA (600 mL, 7,79 mmol) je dodat čistom rert-butil 2-(7-(4-izobutil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-l/-/-pirolo[l,2-alindol-l-il)acetatu (0,058 g, 0,116 mmol). Reakciona smesa je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i zatim rastvorena sa ledom i vodim dovodeći mrko čvrsto telo do taloženja. Vodena smesa je proceđena od mrkog čvrstog tela i čvrsto telo je isprano sa vodom. Čvrsto telo je osušeno pod vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37 mg). LCMSm/z= 446,7 [M+H]';'H NMR (400 MHz, CDCL) 6 ppm 0,89 (d,J= 6,6 Hz, 6H), 1,87-1,98 (m, IH), 2,16-2,26 (m, IH), 2,53-2,82 (m, 5H), 3,53-3,62 (m, IH), 3,92-4,00 (m, IH), 4,06-4,14 (m, IH), 5,13 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,77 (dd,J= 8,7, 2,4 Hz, IH), 7,07 (d,J= 2,3 Hz, IH), 7,19 (d,J =8,8 Hz, IH), 7,47 (d,/= 8,0Hz, IH), 7,67 (d, .7 = 8,1 Hz,IH), 7,75 (d, J=1,1 Hz, IH).
Primer 1.16: Priprema 2-(7-(4-hloro-3-(trifluoromedl)benziloksi)2,3-mhidro-LH-pirolo[l,2-a]indol-
lil)sirćetne kiseline (Jedinjenje 17).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-hloro-3-(trifluoromeitl)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
l-il)acetata.
[0363]Rastvoru rert-butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iI)acetat (0,053 g, 0,183 mmol)uDMF (1 mL) je dodat Cs2CO, (0,0,071 g, 0,219 mmol) što je praćeno sa 4-(bromometil)-l-hloro-2-(trifluorometil)benzenom (0,050 g, 0,183 mmol). Reakcija je mešana na 60°C tokom 16 sati. Smesa je filtrirana. Filtrat je koncentrisana pod vakuumom i pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo (0,048 g). LCMSm/z= 480,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC1.) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 2,21-2,34 (m, IH), 2,50 (dd, J= 15,73, 8,40 Hz, IH), 2,73 (dd,J= 15,79, 6,32 Hz, IH), 2,8.1-2,93 (m, IH), 3,64-3,77 (m, IH). 3,94-4,05 (m, IH), 4,06-4,17 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 6,84 (dd, i = 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,13 (d,J=8,72 Hz, IH), 7,47-7,53 (m, IH), 7,55-7,61 (m, IH), 7,79 (s, IH).
Korak B: Priprema 2-(7-(4-hloro-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-1-
il)sirćetne kiseline.
[0364]Rastvoru D,L-cisteina (0,056 g, 0,460 mmol) u TFA (0,9 mL) je dodat rert-butil 2-(7-(4-hioro3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (0,079 g, 0,153 mmol). Reakcija je mešana tokom 2 sata i sipana u ledenu vodu. Rezultujući talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsto telo. LCMSm/z= 424,1 [M+H]';<l>H NMR (400 MHz, DMSO-dc) 5 ppm 2,14-2,27 (m, IH), 2,55 (dd,J =16,29, 7,96 Hz, IH). 2,64-2,72 (m, IH), 2,72-2,82 (m, IH), 3,51-3,64 (m, IH), 3,90-4,01 (m, IH), 4,05-4,17 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,78 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07 (d, i = 2,40 Hz, IH), 7,20( d, J =8,72 Hz, IH), 7,69-7,81 (m, 2H), 7.92 (s, IH), 12,24 (bs, IH).
Primer 1.17: Priprema 2-(7-(4-cijano-3-(trifluoromeu^
iljsirćetne kiseline (Jedinjenje 18).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-djano-3-(trifluorometil)benziloksi)-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
l-il)acetata.
[0365]Od 4-(hlorometil)-2-(trifluorometil)benzonitrile, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.16, Korak A. LCMSm/z= 471,2 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 2,22-2,34 (m, IH), 2,50 (dd,J= 15,73, 8,27 Hz, IH), 2,73(dd, i -15,79, 6,44 Hz, IH), 2,80-2,93 (m, IH), 3,65-3,77 (m, IH), 3,95-4,05 (m, IH), 4,07-4,17 (m, IH), 5,20 (s, 2H), 6,85 (dd,./= 8,59, 2,40 Hz, IH), 7,06 (d,J =2,27 Hz, IH), 7,15 (d,J =8,84 Hz, IH), 7,74-7,81 (m, IH), 7,82-7,87 (m, IH), 7,91 (s, IH).
Korak B: Priprema 2-(7-(4-cijano-3-(trinuorometU)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline.
[0366]Od tert-Butil 2-(7-(4-cijano-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.16, Korak B.LCMSm/ z =415,4 [M+H]'; "H NMR (400 MHz, DMSO-dt) 5 ppm 2,15-2,27 (m, IH), 2,55 (dd,i= 16,17, 7,96 Hz, IH), 2,64-2,72 (m, IH), 2,72-2,83 (m, IH), 3,53-3,63 (m, IH), 3,91-4,01 (m, IH), 4,06-4,15 (m, IH), 5,30 (s, 2H), 6,02 (s, IH), 6,81 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,08 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,21 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,96 (d,J =7,83 Hz, IH), 8,06 (s, IH), 8,19 (d,J =8,08 Hz, I H), 12,27 (bs, IH).
Primer 1.18: Priprema 2-(7-(4-karbamuIje-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
l-iljsirćetne kiseline (Jedinjenje 19).
[0367]Rastvoru 2-(7-(4-cijano-3-(mfluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (15,0 mg, 0,036 mmol) i dioksanu (1 mL) je dodat 1 M LiOH (vodeni) (3,0 mL). Reakcija je mešana na 50°C tokom 48 sati. 1 M HC1 (vodeni) je dodat dok pH = 3. Smesa je eksuakovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen preko MgS04 i pročišćen preparativnom HPLC/MS kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao Čvrsto telo (3,1 mg). LCMSm/z= 433,4 [M+H]';'H NMR (400 MHz, DMSO-đ,;) 6 ppm 2,14-2,27 (m, IH), 2,55 (dd,J =16,23, 8,02 Hz, IH), 2,63-2,72 (m, IH), 2,72-2,83 (m, IH), 3,52-3,63 (m, IH), 3,90-4,00 (m, IH), 4,04-4,15 (m, IH), 5,21 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,78 (dd,J= 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07 (d,J =2,27 Hz, IH), 7,20 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,75 (d,J= 7,83 Hz, IH), 7,82 (s, IH), 7,91 (s, IH), 12,28 (bs, IH).
Primer 1.19: Priprema 2-(7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a[indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 20).
KorakA:Priprema tert-Butil 2-(7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-
lHpirolo[l,2-a|indoI-l-il)acetata.
[0368]Od 4-(hlorometil)-t-(ciklopropilmetoksi)-2-(trifluorometil)benzena, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.16, Korak A. LCMSm/ z -516,3 [M+H]';
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,31-0,38 (m, 2H), 0,52-0,60 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, IH), 1,44 (s, 9H), 2.13- 2,26 (m, IH), 2,53-2,59 (m, IH), 2,59-2,68 (m, IH), 2,69-2,82 (m, IH), 3,51-3,63 (m, IH), 3,90-4,02 (m, 3H), 4,04-4,14 (m, IH), 5,06 (s, 2H), 5,99 (s, IH), 6,75 (dd,J =8,72, 2,27 Hz, IH), 7,06 (d,J= 2,27 Hz, IH), 7,18 (d, J = 8,72 Hz, IH), 7,23 (d,J= 8,34 Hz, IH), 7,61-7,70 (m, 2H).
Korak B: Priprema 2-(7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziIoksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2a] indol- l-il)sirćetne kiseline.
[0369]Rastvoru tert-butil 2-(7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata (48,4 mg, 0,094 mmol) u DCM (1 mL) su dodali anizol (0,110 mL, 0,939 mmol) i TFA (0,209 mL, 2,82 mmol). Reakciona smesa je mešana tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC/MS kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsto telo (3,8 mg). LCMSm/ z -460,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,) 5 ppm 0,29-0,38 (m, 2H), 0,50-0,61 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, IH), 2.14- 2,26 (m, IH), 2,53-2,61 (m, IH), 2,63-2,72 (m, IH), 2,72-2,83 (m, IH), 3,52-3,61 (m, IH), 3,894,03 (m, 3H), 4,04-4,16 (m, IH), 5,06 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,75(dd. J= 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,06 (d, J = 2,27 Hz, IH), 7,18 (d,J =8,59 Hz, IH), 7,24 (d,J= 8,08 Hz, I H), 7,61-7,72 (m, 2H), 12,27 (bs, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC.
[0370]
Kolona: normalna faza ChiralPak IA kolone, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm veličina čestica
Ispiranje: 20% IPA/heksanima sa 0,1% TFA
Gradijent: izokratski
Tok: 10 mL/min
Detektor. 280 nm
Vremena zadržavanja: prvi enantiomer: 17,1 min; drugi enantiomer: 18,8 min
Primer 1.20: Priprema 2-(7-{4-(cikloheksilmetil)-3-(trinuorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lff-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 21).
Korak A: Priprema Metil 4-(cikloheksilmetil)-3-(trifluorometil)benzoata.
[0371|Mešanom rastvoru meti! 4-hloro-3-(trifluorometil)benzoata (238 mg, 1,0 mmol) i bis(tri-t-butilfosfinjpaladijurriA (0) (51 mg, 0,10 mmol) u tF (2 mL) je dodat (đkloheksilmetil)cink(II) bromid (6 mL, 3,00 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je zagrejana na refluks tokom 2 sata, ugašena sa saturisanim NaHCCh rastvorom, i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je ekstrakovan sa edl acetatom. Kombinovana organska materija je osušena i koncentrisana, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg) kao bezbojno ulje. LCMSm/ z =301,4. 'H NMR (400 MHz, CDCL) 6 ppm 0,96-1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,62-1,72 (m, 6H), 2,71 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,39 (d, J= 8,1 Hz, IH), 8,10 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, IH), 8,30 (d,J= 1,4 Hz, IH).
Korak B: Priprema (4-(cikloheksilmetil)-3-(trifluorometil)fenii)metanola.
[0372]Mešanom rastvoru metil 4-(cikloheksilmetil)-3-(trifluorometil)benzoata (280 mg, 0,93 mmol) i dioksana (8 mL) je dodat 2 M litijum borohidrid u tF rastvoru (0,93 mL, 1,86 mmol). Reakciona smesa je zagrejana na 80°C tokom 2 sata, ohlađena, sipana u vodu, zakiseljena sa 1 M HCI vodenog rastvora do pH 4, ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovana organska materija je oprana sa saturisanim NaHC03rastvorom i vodom, osušena i koncentrisana. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg) kao bezbojno ulje. IH NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm 0,96-1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,62-1,72 (m, 6H), 2,67 (d,J =6,7 Hz, 2H), 4,71 (d,J=5,7 Hz, 2H), 7,29 (d,J =7,9 Hz, IH), 7,45 (dd,J =8,0 i 1,6 Hz,IH), 7,62 (d, J=1,6 Hz, IH),
KorakC:Priprema 4-(hlorometil)-l-(cikloheksilmetil)-2-(trifluorometil)benzena.
[03731Rastvoru (4-(cikloheksilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)metanola (0,060 g, 0,220 mmol) u toluenu (2 mL) je dodat tionil hlorid (1,32 mmol). Reakcija je zagrejana do 75°C tokom 3 sata i ugašena sa vodom na 0 °C. Smesa je ekstrakovana heksanima (dvaput). Kombinovana organska materija je oprani sa saturisanim NaHC03(vodeni), osušena preko MgSOj i koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (0,220 mmol). 'H NMR (400 MHz, CDCL) 6 ppm 0,91-1,06 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 3H), 1,61-1,74 (m. 6H), 2,66 (d,J= 6,95 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,30 (d,J =7,96 Hz, IH). 7,47 (d, i = 7,96 Hz, IH). 7,63 (s, IH).
Korak D: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-(cikloheksi]metil)-3-(trifluorometil)benziloksi)2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0374]Rastvoru tert-butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata (0,045g, 0,157 mmol) u DMA(1 mL) je dodat CsjCOi (0,0,077 g, 0,235 mmol) stoje praćeno sa 4-(hlorometil)-l-(cikioheksilmetil)-2-(ttif luorometiljbenzenom (0,050 g, 0,172 mmol). Reakcija je mešana na 60°C tokom 16 sati. Smesa je filtrirana. Filtrat je koncentrisana pod vakuumom i pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo (0,053 g). LCMSm/z =542,5 [M+H]';<!>H NMR (400 MHz, DMSO-đfiJ6 ppm 0,90-1,03 (m, 2H), 1,09-1,19 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,53-1,69 (m, 6H), 2,14-2,26 (m, IH), 2,51-2,58 (m, IH), 2,59-2,67 (m, 3H), 2,71-2,81 (m, IH), 3,53-3,63 (m, IH), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 5,99 (s, IH), 6,77 (dd,J= 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,19 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,44(d, J= 7,96 Hz, IH), 7,65 (d,J =7,96 Hz, IH), 7,73 (s, IH),
Korak E: Priprema 2-(7-(4-(cikloheksilmetil)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)sirćetne kiseline.
[0375]Rastvoru tert-butil 2-(7-(4-(cikloheksilmetil)-3-(irifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)acetata (50 mg, 0,092 mmol) u DCM (1 mL) je dodat tioanizol (0,738 mmol) i TFA (1,85 mmol). Reakciona smesa je mešana tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC/MS kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsto telo (26,1 mg). LCMSm/ z= 486,4 [M+H]<->; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,90-1,04 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 3H), 1,54-1,70 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, IH), 2,55 (dd,J =16,29, 8,08 Hz, IH), 2,62 (d,J=6,44 Hz, 2H). 2,65-2,72 (m. IH), 2,72-2:83 (m, IH), 3,52-3,63 (m, IH), 3,91-4,01 (m, IH), 4,05-4,14 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,77 (dd,J= 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07( d, J =2,40 Hz, 1 H), 7,19 (d,J =8,59 Hz, IH), 7,44( d, J= 8,08 Hz, IH). 7,66 (d,J =7,71 Hz, IH),
7,74 (s, IH), 12,27 (bs, IH).
Primer 1.21: Priprema 2-(7-(4-(MetUsulfonU)benziloksi)-2,3-dihidro-lH^ sirćetne
kiseline (Jedinjenje 22).
KorakA:Priprema tert-Butil 2-(7-(4-(Metilsulfonil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a}indol-l-il)acetata.
[0376]Od l-(bromometi])-4-(metilsulfonil)benzena, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.20, Korak B.LCMSm/z= 456,5 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dc) 6 ppm 1,44 (s, 9H), 2,14-2,25 (m, IH), 2,52-2,59 (m, IH), 2,59-2,67 (m, IH), 2,71-2,81 (m, IH), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,63 (m, IH), 3,91-4,00 (m, IH), 4,05-4,14 (m, IH), 5,22 (s, 2H), 5,99(s, IH), 6,79 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,08 (d,J= 2,40 Hz, IH), 7,20 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,71 (d,J= 8,21 Hz, 2H), 7,93 (d,J= 8,34 Hz, 2H).
Korak B: Priprema 2-(7-(4-(Metilsulfonil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne
kiseline.
[0377]Od tert-Butil 2-(7-(4-(Metilsulfonil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.20, Korak C. LCMSm/z= 400,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d«) 8 ppm 2,15-2,27 (m, IH), 2,55 (dd,J =16,23, 8,02 Hz, IH), 2,64-2,71 (m, IH), 2,72-2,82 (m, IH), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,63 (m, IH), 3,91-4,00 (m, IH), 4,05-4,14 (m, IH), 5,22 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,79 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07 (d,J =2,40 Hz, 1 H), 7-20 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,71 (d,J =8,34 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 12,28 (bs, IH).
Primer 1.22: Priprema 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometi])benzUoksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indoI-lil)sirćetne
kiseline (Jedinjenje 23).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
lil)acetata.
[0378]Od l-(bromomeul)-2,4-bis(trifluorometil)benzena, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.20, Korak B. LCMSm/z= 514,3 [M+H]; 'H NMR (400 MHz, DMSO- d„) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 2,17-2,25 (m, IH), 2,52-2,58 (m, IH), 2,60-2,67 (m, IH), 2,71-2,81 (m, IH), 3,53-3,63 (m, IH), 3,92-4,01 (m, IH), 4,06-,15(m, IH), 5,32(s, 211), 6,01 (s, IH), 6,79 (dd,J =8,78, 2,34 Hz, IH), 7,07 (d,J= 2,27 Hz, IH), 7,22 (d,J =8,72 Hz, IH), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,12 (d, IH).
Korak B: Priprema 2-(7-(2J4-Bis(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il) sirćetne
kiseline.
[0379]Od tert-butil 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihiđro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.20, Korak C. LCMSm/z= 458,3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-dt) 6 ppm 2,16-2,27 (m, IH), 2,52-2,59 (ni, IH), 2,64-2,72 (m, IH), 2,72-2,82 (m, IH), 3,53-3,63 (m, IH), 3,92-4,01 (m, IH), 4,07-4,15 (m, IH), 5,32 (s, 2H), 6,03 (s, IH), 6,79 (dd,J =8,72,2,40 Hz, IH), 7,06 (d,./ = 2,40 Hz, IH), 7,22 (d,J= 8,72 Hz, IH), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,10-8,14 (m, IH), 12,28 (bs, IH).
Primer 1.23: Priprema 2-(7-(4-(lH-Pirazol-l-il)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne
kiseline (Jedinjenje 24).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-(lH-Pirazol-l-il)benziloksi)2,3-dibidro-lH-pirolo[l,2-alindol-l-iljacetata.
[0380]Od l-(4-(bromometil)fenil)-lH-pirazola, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.20, Korak B. LCMSmiz- 444,4 [M+H]; IH NMR (400 MHz, CDCb) 6 ppm 1,49 (s, 9H), 2,21-2,33 (m, IH), 2,49 (dd,J =15,73, 8,40 Hz, IH), 2,73 (dd,J= 15,79,6,32 Hz, IH), 2,80-2,92 (m, IH), 3,65-3,76 (m, IH), 3,95-4,04 (m, IH), 4,06-4,15 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 6,46-6,48 (m, IH), 6,87 (dd, / = 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,55 (d, / = 8,46 Hz, 2H), 7,68-7,75 (m, 3H), 7,92(UJ= 2,40Hz, IH).
Korak B: Priprema 2-(7-(4-(lH-Pirazol-l-il)benziloksi)-2,3-rJihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne
kiseline.
[0381]Od tert-Butil 2-(7-(4-(lH-Pirazol-l-il)benziioksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.20, KorakC. LCMSm/ z= 388,4 [M+H]';'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,14-2,28 (m, IH), 2,55 (dd, J = 16,23, 8,02 Hz, IH), 2,63-2,72 (m, IH), 2,72-2,83 (m, IH), 3,52-3,63 (m, IH), 3,89-4,01 (m, IH), 4,04-4,14 (m, IH), 5,11 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,51-6,57 (m, IH), 6,78 (dd, i = 8,65, 2,34 Hz, IH), 7,08 (d, / = 2,27 Hz, IH), 7,19 (d,J- 8,84Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,77Hz, IH), 7,84 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 2,53 Hz, IH), 12,27 (bs, IH).
Primer 1.24: Priprema 2-(7-(4-(ciklopentiioksi)3-(trifluorometil)benziIoksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-iI)sirćeOie kiseline (Jedinjenje 25).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-(ciklopentiloksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0382] Od 4-(hlorometil)-l-(cik!opentiloksi)-2-(trifiuorometil)benzena, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.20, Korak B. LCMSm/z= 530,3 [M+H] ; 'H NMR (400 MHz, CDCL) 6 ppm 1,49 (s, 9H), 1,53 (bs, 2H), 1,63 (bs, 2H), 1,77-1,97 (m, 4H), 2,20-2,35 (m, IH), 2,49 (dd,J =15,79, 8,46 Hz, IH), 2,73 (dd,J= 15,79, 6,44 Hz, IH), 2,79-2,94 (m, IH), 3,65-3,76 (m, IH), 3,93-4,04 (m, IH), 4,06-4,1 (m, IH), 4,84-4,91 (m, IH), 5,01 (s, 2H), 6,84 (dd,1 =8,72,2,27 Hz, IH), 6,98 (d,J =8,46 Hz, IH), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,54 (dd,J= 8,46, 1,89 Hz, IH), 7,64( d, J= 1,64 Hz, IH).
Korak B: Priprema 2-(7-(4-(ciklopentiloksi)-3-(tJ'ilfuorometil)benzuoksi)-2,3-dibidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline.
[0383] Od tert-Butil 2-(7-(4-(ciklopentilokst)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-liljacetata, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.20, Korak C. LCMS m/z = 474,6 [M+H]"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 ppm 1,54-1,78 (m, 6H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,15-2,27 (m, IH), 2,51-2,59 (m, IH), 2,64-2,72 (m, IH), 2,72-2,82 (m, IH), 3,52-3,63 (m, IH), 3,90-4,01 (m, IH), 4,05-4,14 (m, IH), 4,98-5,03 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,75 (dd,J= 8,72,2,40 Hz, IH), 7,06 (d,J= 2,40 Hz, IH), 7,18 (d,J= 8,59 Hz, IH), 7,25 (d,J=9,22 Hz, IH), 7,64-7,70 (m, 2H), 12,27 (bs, IH).
Primer 1.25: Priprema 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-mhidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 28).
Korak A: Priprema izopropil 4-izopropoksi-3-{trilfuorometil)benzoata.
[0384] Smesi 4-hidroksi-3-(trifluorometil)benzojeve kiseline (14,55 mmol) i cezijum karbonata (43,7 mmol) u DMA (60 mL) je dodat 2-bromopropan (36,4 mmol). Reakcija je mešana na 80°C tokom 16 sati. Smesa je filtrirana kroz Celite® i koncentrisana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i opran sa vodom, zatim slanim rastvorom, zatim osušeni preko MgSOj, i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuto ulje (13,1 mmol). 'H NMR (400 MHz, CDClt) 5 ppm 1,36 (d,J= 6,32 Hz, 6H), 1,39 (d.J =6,06 Hz, 6H). 4,72 (septet,J =6,06 Hz, IH), 5,24 (septet,J =6,25 Hz, IH), 7,00 (d,J= 8,84 Hz, IH), 7,26 (s, 0H), 8,15 (dd,J =8,72, 2,15 Hz, IH), 8,23 (d, J = 2,15 Hz, IH).
Korak B: Priprema (4-izopropoksi-3-(trifluorometil)fenil)metanola.
[0385] Ohlađenom (-78 °C) rastvoru 4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benzoat (13,1 mmol) u DCM (85 mL) pod azotom dodat je 2,0 M rastvor LAH (19,0 mmol) špricem. Reakciji je dopušteno da se vrati do sobne temperature i mešana je tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena do 0 °C i ugašena sa vodom (0,95 mL) i 10% NaOH (vodeni)
(1,90 mL). Smesa je filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrisana pod vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (11,27 memol). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dG) 5 ppm 1,27 (d,J =6,06 Hz, 6H), 4,46 (d,J =5,81 Hz, 2H), 4,75 (septet,J =6,02 Hz, IH), 5,20 (t,J =5,75 Hz, I H), 7,23 (d,J= 8,46 Hz, IH), 7,47-7,56 (m, 2H).
Korak C: Priprema 4-(hlorometil)-l-izopropoksi-2-(trifluorometil)benzena.
[0386] Rastvoru (4-izopropoksi-3-(trifluoromeul)fenil)metanola (11,27 mmol) u toluenu (20 mL) je dodat hionil hlorid (67,7 mmol). Reakcija je mešana na 75 °C tokom 3 sata. Smesa je rastvorena heksanima, oprana sa vodom (dvaput), saturisanim NaHC03, osušeni preko MgSOj, i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (10,4 mmol). 'NMR (400 MHz, DMSO-đ(1)5ppm 1,29 (d,J=6,06 Hz, 6H),
4,75-4,85 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,46 Hz, IH), 7,63-7,70 (m, 2H).
Korak D: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dibidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)acetata.
[0387] Smesi rert-butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata (1,86 mmol) i cezijum karbonata (2,8 mmol) u DMA (7,45 mL) je dodat 4-(hlorometil)-l-izopropoksi-2-(trifluorometil)benzen (1,96 rnmol). Reakcija je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Smesa je filtrirana kroz Celite®. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsto telo. LCMSm/z =504,2 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,,) 8 ppm 1,28 (d,J =5,94 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,14-2,25 (m, IH), 2,51-2,5 8 (m, IH), 2,59-2,67 (m, IH), 2,71-2,81 (m, IH), 3,57 (m, IH), 3,91-3,99 (m, IH), 4,06-4,13 (m, IH), 4,72-4,83 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 5,99 (s, IH), 6,75 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07 (d,J= 2,40 Hz, IH), 7,18 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,28 (d,J =9,22 Hz, IH), 7,62-7,68 (m, 2H).
Korak E: Priprema 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-diriidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
lil)sirćetne kiseline.
[0388]Rastvoru terr-buul 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indoll-iljacetata (0,418 g, 0,830 mmol) u dioksanima (10 mL) je dodat 1,0 M rastvor LiOH (aq, 2,5 mL). Reakcija je mešana na 70 °C tokom 4 sata i zakiseljena sa IM HC1 (vodeni) do pH 3,0. Smesa je ekstrakovana sa EtOAc, osušena preko Na2S04, filtrirana, i koncentrisana. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto čvrsto telo (137 mg). LCMSm/z= 448,4 [M+H ]*; H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,28 (d,J =5,94 Hz, 6H), 2,15-2,26 (m, IH), 2,51-2,59 (m, IH), 2,64-2,72 (m, IH), 2,72-2,82 (m, IH), 3,53-3,63 (m, IH), 3,91-4,00 (m, IH). 4,05-4,14 (m, IH), 4,74-4,82 (m, IH), 5,05 {s, 2H), 6,01 (s, IH), 6,75 (dd,J= 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,06 (d,J= 2,27 Hz, IH), 7,18 (d,J= 8,84 Hz, IH), 7,26-7,32 (m. IH), 7,63-7,69 (m, 2H), 12,28 (bs, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC.
[0389]
Kolona: normalna faza ChiralPak IA kolone, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm veličina čestica
Ispiranje: 10% IPA /heksanima sa 0,1% TFA
Gradijent: izokratski
Tok: 12 mL/min
Detektor: 280 nm
Vremena zadržavanja: prvi enantiomer: 29,8 min; drugi enantiomer: 33,1 min
Primer 1.26: Priprema prvog enantiomera od 2-(9-hloro-7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-23dihidro-liT-pirolo[l,2-a]indoH-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 29).
[0390]Rastvoru prvog enantiomera (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 29,8 minuta prema uslovima datim u Primeru 1.25) od 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trif!uorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lHpirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (0,049 mmol) u DCM (0,5 mL) na 0<0>C dodat je NCS (0,049 mmol). Reakcija je mešana tokom 15 minuta. Smesa je rastvorena sa DCM i oprana sa vodom (dvaput) i saturisanim natrijum tiolsulfatom (vodeni). Organska materija je osušena preko NajSOi, filtrirana, i koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto čvrsto telo. LCMSm/z =482,3 [M+H]"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,29 (d,J= 6,06 Hz, 6H), 2,24-2,35 (m, IH), 2,51-2,59 (m, IH), 2,77-2,87 (m, IH), 2,94 (dd, / = 16,36,4,11 Hz, IH), 3,62-3,74 (m, IH), 3,96-4,05 (m, IH), 4,11-4,19 (m, IH), 4,74-4,83 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 6,86 (dd,1= 8,78, 2,34 Hz, IH), 6,96 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,28 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,31 (s, IH), 7,65-7,72 (m, 2H), 12,35 (bs, IH).
Primer 1.27: Priprema drugog enantiomera od 2-(9-hloro-7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3
dibidro-lJT-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 29).
[0391]Od drugog enantiomera (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 33,1 minutaprema uslovimadatim u Primeru 1.25) od 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)sirćetne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.26. LCMSm/z= 482,3 [M+H] ; 'H NMR (400 MHz, CD3CN) 6 ppm 1,32 (d, J - 6,06 Hz, 6H), 2,29-2,40 (m, 1 H), 2,58 (dd,J =16,48, 9,66 Hz, IH), 2,81-2,93 (m, IH), 3,06 (dd,J =16,48, 4,23 Hz, IH), 3,68-3,78 (m, IH), 3,95-4,05 (m, IH), 4,09-4,19 (m, IH), 4,69-4,80 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 6,86 (dd,J =8,84, 2,40 Hz, IH), 7,01 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,17 (d,J =8,59 Hz, IH), 7,21 (d, i = 8,72 Hz, IH), 7,59-7,65 (m, IH), 7,67 (s, IH), 9,05 (bs, IH).
Primer 1.28: Priprema 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trfluorometil)benziloksi)-9-metil-2,3-dibidro-lH-piroio[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 36).
KorakA:Priprema tert-Butil 2-(9-jodo-7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0392]Rastvoru rert-butil 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[ l,2-a|indoll-il)acetata (0,722 g, 1,434 mmol) u DCM (24 mL) na 0<0>C dodal je N1S (1,434 mmol). Nakon 5 minuta, reakcija je rastvorena sa DCM i oprana sa vodom (dvaput) i saturisanim natrijum tiolsulfatom ( vodeni). Organska materija je osušena preko Na2SOđ, filtrirana, i koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo-braon čvrsto telo. LCMSm/ z =630,5 [M+H]+; 'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1,29 (d,J =6,06 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 2.27-2,38 (m, IH), 2,51-2,56 (m, IH), 2,77-2,89 (m, IH), 2,94 (dd,J =15,92, 3,41 Hz, IH), 3,51-3,61 (m, IH), 3,99-4,09 (m, IH), 4,12-4,21 (m, IH), 4,74-4,83 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 6,78 (d,J =2,27 Hz, IH), 6,85 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,25 (d, J= 8,84 Hz, IH), 7,30 (d,J= 8,34 Hz, IH), 7,66-7,73 (m, 2H).
Korak B: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-izopropoksi-3-(triflurometil)benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0393] Rastvoru tert-butil 2-(9-jodo-7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata (0,778 g, 1,236 mmol) u tF (12,3 mL) pod azotom dodat je 2 M rastvor dimetilcinka (1,854 mL, 3,71 mmol), što je praćeno sa bis(tri-t-budlfosfin)Pd(0) (0,057 g, 0,111 mmol). Reakcija je mešana preko noći, polako ugašena sa saturisanim NaHCOt, rastvorena sa EtOAc, i filtrirana kroz Celite®. Organska materija je oprana sa vodom (dvaput), slanim rastvorom, osušena preko MgSOj, i filtrirana. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsto telo (0,366 g). LCMS m/z = 518,6 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d<,) 6 ppm 1,28 (d, J = 5,94 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,30 (m, IH), 2,43-2,48 (m, IH), 2,69-2,81 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, IH), 3,86-3,96 (m, IH), 3,98-4,07 (m, IH), 4,73-4,84 (m, IH), 5,07 (s, 2H), 6,74 (dd,J= 8,65, 2,34 Hz, IH), 7,00 (d,J= 2,27 Hz, IH), 7,13 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,29 (d, J - 9,35 Hz, IH), 7,64-7,71 (m, 2H).
KorakC:Priprema 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-metiI-2,3-dihidro-lH-pirolo[ l,2a]indol-l-il)sirćetne kiseline.
[0394]Rastvoru tert-butil 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluromedl)benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)acetata (0,366 g, 0,707 mmol) u dioksanima dodat je vodeni LiOH (3,0 mmol). Reakcija je mešana na 75°C tokom 16 sad, rastvorena sa EtOAc i oprana sa IM HC1 (vodeni), osušena preko MgSO.,, filtrirana, i koncentrisana. Ostatak je zdrobljen heksanima kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsto telo (0,313 g). LCMSm/z= 462,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-đ„) 5 ppm 1,28 (d,J= 5,94 Hz, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, IH), 2,42-2,48 (m, IH), 2,69-2,82 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, IH), 3,86-3,97 (m, IH), 3,97-4,08 (m, IH), 4,73-4,84 (m, IH), 5,07 (s, 2H), 6,74 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,01 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,13 (d,J =8,59 Hz, IH), 7,29 (d,J =9,22 Hz, IH), 7,64-7,72 (m, 2H), 12,26 (bs, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC.
[0395]
Kolona: normalna faza ChiralPak IA kolone, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm veličina čestica
Ispiranje: 10% IPA/heksanima sa 0,1% TFA =
Gradijent: izokratski
Tok: 10 mL/min
Detektor: 280 nm
Vremena zadržavanja: prvi enandomer: 17,6 min; drugi enantiomer: 20,7 min
Primer1.29:Pripremaprvogenantiomeraod 2-(9-hloro-7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lif-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 30).
[0396]Od prvog enantiomer (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 17,1 minutaprema uslovimadatim u Primeru 1.19) od 2-(7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidrolH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru1.26. LCMSm/z= 494,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 0,32-0,39 (m, 2H), 0,55-0,63 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, IH), 2,28-2,40 (m, IH), 2,53-2,63 (m, IH), 2,80-2,92 (m, IH), 3,05 (dd,J =16,48,4,23 Hz, IH), 3,68-3,78 (m, IH), 3,97 (d,J= 6,69 Hz, 2H), 3,98-4,04 (m, IH), 4,09-4,18 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 6,86 (dd,J= 8,78, 2,46 Hz, IH), 7,00 (d,J= 2,40 Hz, IH), 7,13 (d,J= 8,59 Hz, IH), 7,20 (d,J =8,84 Hz, IH), 7,64 (d,J= 8,46 Hz, IH), 7,69 (d,J =1,89 Hz, IH).
Primer 1.30: Priprema drugog enantiomera od 2-(9-hloro-7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tritluorometU)benziloksi)-2,3-dihidro-llf-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 30).
[0397] Od drugog enantiomera (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 18,8 minuta prema uslovima dabm u Primeru 1.19) od 2-(7-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidrolH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.26.LCMSm/ z- 494,5 [M+H] ; 'H NMR (400 MHz, Acetonitril-d,) 5 ppm 0,32-0,39 (m, 2H), 0,55-0,62 (m. 2H), 1,20-1,30 (m, IH), 2,29-2,39 (m, IH), 2,53-2,62 (m, IH), 2,81-2,92 (m, IH), 3,05 (dd,J =16,55,4,17 Hz, IH), 3,68-3,77 (m, IH), 3,97 (d,J =6,69 Hz, 2H), 3,98-4,04 (m, IH), 4,10-4,18 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 6,86 (dd, J= 8,84, 2,40 Hz, IH), 7,00 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,13 (d, J = 8,59 Hz, IH), 7,20 (d,J =8,84 Hz, IH), 7,63 (dd,J =8,40,1,96 Hz, IH), 7,69 (d,./ = 1,89 Hz, IH).
Primer 1.31: Priprema 2-(7-(4-(fluorometoksi)-3-(Irifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 31).
KorakA:Priprema metil 4-(Fluorometoksi)-3-(trifluorometil)benzoata.
(0398]Ohlađenoj (-78°C) smesi od medi 4-hidroksi-3-(trifluorometil)benzoata (2,45 g, 11,13 mmol) i cezijum karbonata (5,44 g, 16,7 mmol) u DMF u posudi pod pritiskom je proključan hlorofluorometan (7,00 g, 102 mmol). Posuda je zapečaćena i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 120 sad. Reakcija je filtrirana kroz Celite®. Filtrat je rastvoren sa EtOAc, opran sa vodom (4 times), osušen preko MgS04, filtriran i koncentrisani pod vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsto telo (2,44 g). LCMSm/ z =253,4 [M+H]"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,88 (s, 3H), 5,98-6,20 (d,J =52,5 Hz., 2H), 7,59 (d,J =8,84 Hz, IH), 8,18 (d,J= 2,02 Hz, IH), 8,28 (dd,J =8,84, 2,15 Hz, IH);<i9>F NMR (376 MHz, DMSO-d«) 6 ppm -153,52 (s, IF), -61,08 (s, 3F).
Korak B: Priprema (4-(Fluorometoksi)-3-(trifluorometil)fenil)metanola.
[0399]Ohlađenom (-78 °C) rastvoru metil 4-(fluorometoksi)-3-(trifluorometil)benzoat (2,44 g, 9,68 mmol) u DCM pod azotom dodat je 2,0 M LAH (4,84 mL, 9,68 mmol) špricem. Reakcija je mešana tokom 15 minuta. Reakcija je ugašena sa vodom (0,484 mL) i 10% NaOH (0,968 mL). Smesa je filtrirana i koncentrisana kako bi se dobUo jedinjenje iz naslova kao ulje (1,84 g). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,52 (d,J- 5,68 Hz, 2H), 5,32 (t,J= 5,75 Hz, IH), 5,85-6,08 (d,J =53.44 Hz, 2H), 7,39 (d,J =8,46 Hz, IH), 7,56-7,69 (m, 2H);,<9>F NMR (376 MHz, DMSOd,;) 6 ppm -151,41 (s, 1F), -60,26 (s, 3F).
KorakC:Priprema 4-(hlorometil)-l-(fluorometoksi)-2-(trifluorometil)benzena.
[0400](4-(fluorometoksi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol (1,84 g, 8,21 mmol) je rastvoren u tionil hloridu (8,09 mL, 111 mmol) i mešan tokom 3 sata. Reakcija je razmućena u heksanima i oprana sa vodom (dvaput), saturisanim NaHCOj, i vodom. Organska materija je osušena preko MgSOj, filtrirana i koncentrisana pod vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsto telo (1,60 g). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dt) 5 ppm 4,83 (s, 2H), 5,83-6,14 (d,J =53,1 Hz, 2H), 7,46 (d,J =8,46 Hz, IH), 7,69-7,87 (m, 2H).
Korak D: Priprema tert-Butil 2-(7-(4-(Fluorometoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-23-dibidro-lH-pirolo[ l,2-a]indol- l-il)acetata.
[0401]Od 4-(hlorometil)-l-(fluorometoksi)-2-{trifluoromtil)benzena, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.25, Korak D. LCMS m/z = 494,6 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 2,19-2,34 (m, IH), 2,49 (dd,J= 15,79, 8,34 Hz, IH), 2,73 (dd,J =15,79, 6,44 Hz, IH), 2,80-2,93 (m, IH), 3,64-3,76 (m, IH), 3,99 (bs, IH), 4,06-4,15 (m, IH), 5,07 (s, 2H), 5,68-5,81 (d,J =53,93 Hz, 2H), 6,08 (s, IH), 6,84 (dd,J- 8,72, 2,40 Hz, IH), 7,08 (d,J -2,40 Hz, IH), 7,13 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,27( d, J =8,46 Hz, IH), 7,63 (dd,J =8,34, 1,77 Hz, IH), 7,73 (d,J= 1,77 Hz, IH).
KorakE:Priprema 2-(7-(4-(Fluorometolisi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[lJ2-a]indol-
l-il)sirćetne kiseline.
[0402]Od tert-Butil 2-(7-(4-(Fluorometoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-liljacetata, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.28, KorakC. LCMSm/ z= 438,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,15-2,26 (m, IH), 2,55 (dd,J= 16,29, 7,96 Hz, IH), 2,64-2,72 (m, IH), 2,72-2,82 (m, IH), 3,53-3,62 (m, IH), 3,91-4,00 (m, IH), 4,06-4,14 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 5,92-6,05 (d, J = 53,28, 2H), 6,01 (s, IH), 6,77 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,07 (d, / = 2,40 Hz, IH), 7,19 (d,J =8,59 Hz, IH), 7,45 (d,i- 9,22 Hz, IH), 7,75-7,8 (m, 2H), 12,26 (bs, IH).
Primer 1.32: Priprema 2-(9-hloro-7-(4-(fluorometoksi)-3-(triJluorometil)benziloksi)-2,3-d'hidrolff-
pirolo[l,2-a]indol-l-iI)sirćetne kiseline (Jedinjenje32).
[0403]Od 2-(7-(4-(fluorometoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-piroloH,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsto telo koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.26.LCMSm/ z= 472,0 [M+H]";<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d5) 5 ppm 2,22-2,35 (m, IH), 2,75-2,86 (m, IH), 2,90 (dd,J =16,11, 3,98 Hz, IH), 3,62-3,72 (m, IH), 3,95-4,04 fm, IH), 4,09-4,19 (m, IH), 5,17 (s, 2H), 5,92-6,06 (d,J= 53,27 Hz, 2H), 6,87 (dd, i = 8,84, 2,40 Hz, IH), 6,97 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,28 (d.J =8,84 Hz, IH), 7,46 (d,J =8,34 Hz, IH), 7,78-7,83 (m, 2H).Primer1.33:Priprema 2-(7-(4-dUopentiJ-3-(trifluorometil)benzUoksi)-9-metil-23-dihidro-lfrpirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje1).
Korak A: Priprema Metil 2-(7-(4-ciklopendl-3-(trifIiiorometil)benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0404]Metil 2-(7-(4-iclopenitl-3-(lrinuorom (0,923 g, 1,54 mmol) je uglavnom rastvoren u nevodenom tF (15,4 mL) kako bi se dobila mutna suspenzija koja je degazirana sa N; tokom otprilike 15 minuta. Bis(tri-t-buitIfosfin)Pd(0) (0,071 g, 0,139 mmol) i 2,0 M metilcink hlorid u tF (2,318 mL, 4,64 mmol) su dodati na 25 °C. Reakciona smesa je zapečaćena i zagrejana na 70 °C kako bi se dobila tamna suspenzija. Nakon 2 sata na 70 °C, reakciona smesa je ohlađena do 25 °C, ugašena sa NaHCO, (4 mL), mešana tokom 5 minuta, i filtrirana kroz Celite uložak. Filtrat je rastvorena sa MTBE, opran sa H:0 (dvaput), slanim rastvorom, i osušen preko MgSOj. Rastvarač je isparen u vakuumu kako bi se dobilo čvrsto telo. Čvrsto telo je rastvoreno u DCM/heksanima (1:1) i pročišćeno sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,582 g) kao belo čvrsto telo. LCMS m/z = 486,5 [M+H]<+>. IH NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1,58-1,66 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,26-2,36 (m, IH), 2,51 (dd, J = 15,92, 10,11 Hz, IH), 2,82-2,90 (m, IH), 2,94 (dd, / = 15,79, 4,67 Hz, IH), 3,32-3,43 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,75-3,80 (m, IH), 3,92-4,01 (m, IH), 4,02-4,10 (m, IH), 5,09 (s, 2H), 6,86 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,04 (d,J= 2,27 Hz, IH), 7,10 (d, J = 8,84 Hz, IH), 7,47 (d,J= 8,08 Hz, IH), 7,61 (d,J= 8,08 Hz, IH), 7,71 (s, IH).
Korak B: Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-l H-pirolo [1,2
a]indol-l-il)sirćetne kiseline.
[0405] Metil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-l,2,3,4-tetrahidrociklopenta[b]indol-3-il)acetat (0,579 g, 1,192 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (10,74 mL). Vodeni 1,0 M litijum hidroksid (3,58 mL, 3,58 mmol) je dodat na 25 °C kako bi se dobio blago mutan rastvor. Reakciona smesa je mešana na 60 °C tokom i sata i ohlađena do 25 °C. Rastvarač je isparen u vakuumu na 25 °C do zapremine od 4 mL i dodato je 0,5 M limunske kiseline (14 mL) i MTBE (75 mL). Smesa je mućkana. Organski sloj je razdvojen, opran sa H20 (2 x 20 mL), slanim rastvorom (20 mL), i osušen preko MgSOj. Rastvarač je isparen u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,540 g) kao beli kristali. LCMS m/z = 472,3 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,55-1,73 (m, 4H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, IH), 2,40-2,48 (m, IH), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,92 (m, IH), 4,03 (m, IH), 5,14 (s, 2H), 6,76 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,02 (d,J= 2,40 Hz, IH), 7,14 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,63 (d,J= 8,00 Hz, IH), 7,68-7,76 (m, 2H), 12,26 (bs, IH).
Rastvorputem hiralnogHPLC.
Kolona: normalna faza ChiralPak IA kolone, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm veličina čestica Ispiranje: 10% IPA/heksanima sa 0,1% TFA
[0406]
Gradijent: izokratski
Tok: 6 mL/min
Vremena zadržavanja: prvi enantiomer: 21,9 min; drugi enantiomer: 25,3 min
Primer 1.34: Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-
lHpirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetJie kiseline (Jedinjenje 16).
[0407]Prvi enantiomer (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 15 minutaprema uslovimadatim u Primeru 1.7) od 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indoi-l-il)sirćetne kiseline (0,100 g, 0,219 mmol) je rastvoren u nevodenom DCM (2,2 mL) koristeći plastičnu bočicu. Reakcija je ohlađena do 0 °C, i iV-fluoropiridinijum triflat (0,073 g, 0,295 mmol) je dodat. Reakciji je dopušteno da se zagreje do 25 °C i nakon 4 sata nastao je tamni rastvor. Reakcija je rastvorena sa EtOAc (40 mL), oprana sa vodom/slanim rastvorom (2 x 10 mL), slanim rastvorom (10 mL), i osušena preko MgS04. Rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,011 g) kao žuto čvrsto telo. LCMS m/z = 535,5 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, CD,CN) 6 ppm 1,54-1,78 (m, 4H), 1,79-1,92 (m, 2H), 2,05 (dd, J = 9,92,4,48 Hz, 2H), 2,43-2,53 (m, 2H), 2,57-2,73 (m, 2H), 3,29-3,41 (m, IH), 4,09-4,28 (m, 3H), 5,17 (d,J=3,54 Hz, 2H), 6,99 (dd,J =8,84,2,27 Hz, IH), 7,34 (d,J= 8,84 Hz, IH), 7,44 (d,J= 2,27 Hz, IH), 7,53 (t,J =6,25 Hz, IH), 7,56-7,61 (m, IH), 7,64-7,69 (m, IH), 7,73 (s, IH), 7,90 (d, J = 8,34 Hz, IH), 8,23 (td,J= 7,86, 1,58 Hz, IH), 8,66 (d,J= 4,42 Hz, IH).
Primer1.35:Priprema 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-etil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje15).
KorakA:Priprema tert-butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trilfuorometil)benziloksi)-9-etil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-alindol-l-il)acetata.
[0408]Rastvoru tert-butil 2-f7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benzi]oksi)-9-jodo-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)acetata (17 mg, 0,027 mmol) u tF (0,500 mL) u 0,5-2,0 mL zapečaćenoj mikrotalasnoj cevi sa debelim zidovima pod N2dodad su dietilcink (0,074 mL, 0,037 mmol) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(0)
(1,223 mg, 2,393 mmol). Reakcija je zatim zagrejana do 70 °C tokom 2 sata. Reakciona smesa je ugašena sa saturisanim NaHC03, filtrirana vakuumskim filtriranjem kroz Celite®, i oprana sa EtOAc (2x5 mL). Filtrat je zatim ekstrakovan sa EtOAc (3x5 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa saturisanim NaCl (l x 10 mL), osušeni (MgS04), i filtrirani vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen preparativnom TLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,6 mg) kao ćilibamo ulje. LCMS m/z = 542,6 [M+H]'.
Korak B: Priprema 2-(7-(4-ciklopendl-3-(trifluorometU)benziloksi)-9-eitl-2,3-dibidro-lH-pirolo[l,l-a
l-iljsirćetne kiseline.
[0409]tert-Butil 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-etil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iljacetat (6,6 mg, 0,012 mmol) je dodat rastvoru 2-amino-3-merkaptopropionske kiseline (1,476 mg, 0,012 mmol) u TFA (1 mL). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 15 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Smesa je sipana u otprilike 4 mL ledene vode. Talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima, opran sa n-heksanom (3x5 mL), i osušen (vakuumska rema) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,8 mg) kao mrko čvrsto telo. LCMS m/z = 486,3 [M+H]-; 'H NMR (400 MHz, CD.CN) S ppm 1,09 (t,J= 7,52 Hz, 3H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, IH), 2,39-2,49 (m, IH), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,66-2,81 (m, 2H), 3,21-3,32 (m, IH), 3,54-3,63 (m, IH), 3,82-3,89 (m, IH), 3,92-4,00 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, IH), 6,96 (d,J =2,27 Hz, IH), 7,03 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,49 (d, IH), 7,57 (d,J= 9,35 Hz, IH), 7,64 (d,J= 1,14 Hz, IH), 8,95 (bs, IH).
Primer 1.36: Priprema 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 8).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
ltl)acetata.
[0410]terr-Butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (0,287 g, 1,000 mmol), cezijum karbonat (0,489 g, 1,500 mmol) i 5-(hlorometil)-2-izopropoksibenzonitril (0,315 g, 1,500 mmol) su razmućeni u DMF (2,0 mL) i zagrejani do 60 °C tokom 16 sati u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu i ekstrakovana u eter (2 x 5 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa vodom (3x5 mL), saturisanim NaCl (1x5 mL), osušeni preko MgSOi, i filtrirani vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,301 g) kao svetio žuto čvrsto telo. LCMS m/z=461,5 [M+H]<4>.
Korak B: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dibidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne
kiseline.
[0411]Rastvor 2-amino-3-merkaptopropionske kiseline (0,229 g, 1,889 mmol) u TFA (3,15 mL) je napravljen i dodat tert-butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-đihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetatu (0,290 g, 0,630 mmol) u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici i mešan na 23 °C tokom 15 minuta. Nakon 15 minuta rastvor je sipan u ledenu vodu i mešan tokom 30 minuta. Rezultujući talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem, opran sa vodom (2x5 mL) i n-heksanom (3 x 5 mL), i osušen (vakuumska rerna) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,202 g) kao prljavo belo čvrsto telo. LCMSm/z= 405,5 [M+H]'.
KorakC:Priprema 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
liljsirćetne kiseline.
[0412]2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćema kiselina (50 mg, 0,124 mmol) je rastvorena u DCM (1 mL) i ohlađena do 0 °C. NCS (16,51 mg, 0,124 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 0°C tokom 15 minuta u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Smesa je rastvorena sa DCM i oprana sa vodom (2 x 10 mL), Na2S203(vodeni) (2 x 10 mL), osušena preko MgSO.,, i filtrirana vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50,1 mg) kao žuto čvrsto telo. LCMSm/z= 439,3 [M+HT; H NMR (400 MHz, DMSO-đ„) 5ppm 1,32 (d,J= 6,06 Hz, 6H), 2,24-2,35 (m, IH), 2,52-2,59 (m, IH). 2,77-2,87 (m, I H), 2,94 (dd,J= 16,29, 4,04 Hz, IH), 3,64-3,73 (m IH), 3,96-4,07 (m, IH), 4,10-4.20 (m, IH), 4,79 (dt,J- 12,09,6,02 Hz, IH). 5,07 (s, 2H). 6,86 (dd.J =8,72, 2,40Hz, IH), 6,96 (d, J = 2,27 Hz, IH), 7,29 {dd, J =8,84, 3,79Hz, 2H), 7,72 (dd, J =8,78, 2,21 Hz,IH), 7,79 (d, J = 2,15 Hz,III), 12,35 (s, IH).
Primer 1.37: Priprema 2-(2-(3,4-Dietoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a)indol-9-iI)sirćetne
kiseline (Jedinjenje47).
Korak A: Priprema Etil 2-(2-(3)4-Dietoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetata.
(0413]Etil 2-(2-hidroksi-6,7J8,9-tetrahidropirido[l,2-a]i[idol-9-il)aceiat (0,100 g, 0,366 mmol), cezijum karbonat (0,179 g, 0,549 mmol) i 4-(hlorometil)-l,2-dietoksibenzen (0,118 g, 0,549 mmol) su razmućeni u DMA (2 mL) i zagrejani do 60 °C tokom 16 sad u 20 mL zatvorenoj scinulacionoj bočici. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,103 g) kao prljavo belo čvrsto telo. LCMS m/z = 452,3 [M+H] .
KorakB: Priprema2-(2-(3,4-Dietoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a|indol-9-il)sirćetne kiseline.
[0414]Rastvoru etil 2-(2-(3,4-dietoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetata (0,100 g, 0,221 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) je dodat 1,0 M LiOH (vodeni) (1,107 mL, 1,107 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 sad u 20 mL zatvorenoj scinulacionoj bočici. Smesa je sipana u 1 M HC1 i ekstrakovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, i filtrirani vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,0831 g) kao mrko čvrsto telo. LCMSm/ z= 424,3 [M+H]*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1,27-1,36 (m, 6H), 1,49 (d,J=11,37 Hz, IH), 1,87-1,95 (m, IH), 1,99-2,07 (m, IH), 2,07-2,16 (m, IH), 2,40-2,49 (m, IH), 2,77-2,87 (m, IH), 3,24-3,35 (m, IH), 3,73-3,84 (m, IH), 3,96-4,06 (m, 4H), 4,07-4,16 (m, IH), 4,96 (s, 2H), 6,14 (s, IH), 6,76 (dd,J =8,78, 2,34 Hz, IH), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,21 (d,J= 8,84 Hz, IH), 12,27 (s, IH).
Primer 1.38: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]iodol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje26).
KorakA:Priprema tert-Butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-jodo-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0415] tert-Butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-ptrolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (0,576 g, 1,251 mmol) je rastvoren u DCM (12,51 mL). Reakciona smesa je ohlađena do 0 °C, i NIS (0,295 g, 1,313 mmol) je dodat dok je mešan. Nakon mešanja na 0 °C tokom 50 minuta, reakciona smesa je rastvorena sa MTBE (60 mL), oprana sa vodom (2 x 20 mL), 2 M natrijum tiosulfatom (2 x 12,5 mL), slanim rastvorom (10 mL), i osušena preko MgS04. Rastvarač je isparen u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo-žuto čvrsto telo (0,723 g) bez daljeg pročišćavanja. LCMSm/z =587,4 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 1,36 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,34-2,45 (m, IH), 2,52 (dd, / - 15,92,9,85 Hz, IH), 2,87 (dt,J= 18,60, 8,45 Hz, IH), 2,99 (dd,J =15,92, 3,54 Hz, IH), 3,57-3,65 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,17 (m, III), 4,75 (dt,J =12,13,6,06 Hz, IH), 5,06 (s, 2H), 6,83-6,85 (m, IH), 6,85-6,89 (m, IH), 7,14( d, J= 8,72 Hz, IH), 7,19 (d, J= 8,72 Hz, IH), 7,67 (dd,J= 8,72, 2,15 Hz, IH), 7,70 (d,J =2,15 Hz, IH).
KorakB:Priprematert-Butil2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-p ir olo [ 1,2a ] i nd o I-1 -i 1) ace ta ta.
[0416]tert-Buul 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-jodo-2,3-dihidro-lH-piro!o[l,2-a)indol-l-il)acetat (0,717 g, 1,223 mmol) je rastvoren u nevodenom tF (12,2 mL, 1,223 mmol). Rastvor je degaziran sa azotom tokom otprilike 5 minuta koristeći iglu šprica. Bis(tri-t-butilfosfin)Pd(0) (0,056 g, 0,110 mmol) i 2,0 M metilcink hlorid u tF (1,83 mL, 3,67 mmol) su dodati. Reakciona posuda je pročišćena sa azotom, zapečaćena, i zagrejana na 70 °C. Nakon 2 sata, reakciona smesa je ohlađena do 25<G>C i polako je dodata saturisana NaHCOj(5 mL). Nakon mešanja tokom otprilike 5 minuta, reakcija je rastvorena sa EtOAc (20 mL), filtrirana kroz Celite uložak, i Celite uložak je opran sa EtOAc (3 x 20 mL). Organski sloj je opran sa vodom (2 x 20 mL), slanim rastvorom (10 mL), i osušen preko MgS04. Rastvarač je isparen u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (0,470 g). LCMSm/ z= 475,4[M+Hj ; 'H NMR (400 MHz, Acetonitril-dj) 6 ppm 1,36 (d,J =5,94 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,27-2,37 (m, IH), 2,46 (dd,J =15,66,9,22 Hz, IH), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, IH), 3,93 (m, IH), 4,00-4,10 (m, IH), 4,75 (dt,J =12,13, 6,06 Hz, IH), 5,03 (s, 2H), 6,77 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,00 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,11 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,13 (d,J= 8,72 Hz, IH), 7,63-7,68 (m, I H), 7,69 (d,J= 2,27 Hz, IH).
Korak C:Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-
liljsirćetne kiseline.
[0417]Unapred ohlađenoj boci koja sadrži tert-butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (0,308 g, 0,649 mmol) je dodat unapred ohlađen rastvor D/L-2-Amino-3-merkaptopropionske kiseline (0,079 g, 0,649 mmol) u TFA (6,49 mL, 0,649 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 3 sata na 0 °C, ledeno hladna voda (65 mL) je dodata. Rezultujuća suspenzija je rastvorena sa Et .O (130 mL). Organski sloj je razdvojen, opran sa vodom (2 x 30 mL), slanim rastvorom (30 mL), i osušen preko MgS04. Rastvarač je ko-isparen sa toluenom (25 mL) u vakuumu na 25 °C. Ostatak je ko-isparen sa toluenom (20 mL) ponovo kako bi se dobilo ulje. Ulje je rastvoreno u DCM (5 mL) i ko-ispareno heksanima (25 mL) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivo čvrsto telo (0,299 g). LCMSm/z= 419,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,32 (d,J =6,06 Hz, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, 2IH), 2,47 (d, / - 6,69 Hz, IH), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,54-3,65 (m, IH), 3,92 (m, IH), 4,03 (dt,J =8,05, 1,91 Hz, IH), 4,79 (dt,J =12,13, 6,06 Hz, III), 5,04 (s, 2H), 6,74 (dd,./ = 8,72,2,40 Hz, IH), 7,00 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,13 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,28 (d,J =8,84 Hz, 21H), 7,72 (dd,J=8,78, 2,21 Hz, IH), 7,78 (d,J=2,15 Hz, IH), 12,27 (bs, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC
[0418]
Kolona: normalna faza ChiralPak IA, 250 x 20 mm ID, 5 pm veličina čestica
Ispiranje: 1% MeOH/DCM sa 0,1% TFA
Gradijent: izokratski
Tok: 6 mL/minut
Detektor: 280 nM
Vremena zadržavanja: prvi enantiomer: 25 min; drugi enantiomer: 28 min
Primer 1.39:Priprema 2-(2-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-9-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje45).
KorakA:Priprema Etil 2-(2-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indoI-9-il)acetata.
[0419]Etil 2-(2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetat (0,107 g, 0,391 mmol) je rastvoren u nevodenom DMF (3,91 mL, 0,391 mmol). Cezijum karbonat (0,166 g, 0,509 mmol) je dodat što je praćeno sa 4-(hloromedl)-l-izopropoksi-2-(trifluoromeđl)benzenom (0,122 mL, 0,587 mmol) kako bi se dobila suspenzija. Reakcija je zagrejana na 50 °C tokom 5 sati. Rastvarač je isparen u vakuumu kako bi se dobio ostatak koji je rastvoren u EtOAc (50 mL) i vodi (20 mL). Organski sloj je opran sa vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), i osušen preko MgSOj. Rastvarač je isparen u vakuumu kako bi se dobilo ulje koje je pročišćeno sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (0,154 g). LCMSm/z= 490,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, AcetonitrO-d.O 6 ppm 1,24(t, J =7,14 Hz, 3H),1,32 (d, J = 6,06 Hz, 6H),1,50-1,64 (m, IH), 2,1 (m, 3H), 2,55 (dd,J= 15,73, 8,02 Hz, IH), 2,86 (dd,J =15,66, 5,94 Hz, IH). 3,33-3,47 (m, IH), 3,79-3,88 (m, IH), 4,06-4,21 (m, 3H), 4,74 (dt,/ =12,09, 6,02 Hz, IH), 5,04 (s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,81 (dd,J =8,78, 2,46 Hz, IH), 7,04 (d,J= 2,40 Hz, IH), 7,16 (d,J =8,59 Hz, IH), 7,19 (d, J = 8,84 Hz, IH), 7,62 (d,J =8,59 Hz, IH), 7,66 (d, J= 1,89 Hz, IH).
Korak B: Priprema 2-(2-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9il)sirćetnekiseline.
[0420]Etil 2-(2-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetat (0,147 g, 0,3 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (4,5 mL). LiOH (1,0 M, 1,501 mL) je dodat na 25 °C kako bi se dobio blago mutan rastvor. Reakcija je zagrejana na 50 °C tokom 2 sata, ohlađena do 24 °C, i zakiseljena sa 0,5 M limunske kiseline (6,01 mL, 3,00 mmol). Smesa je rastvorena sa EtOAc (50 mL), oprana sa vodom (2 x 10 mL), slanim rastvorom (10 mL), i osušena preko MgSOj. Rastvarač je isparen u vakuumu kako bi se dobilo ulje koje je ko-ispareno sa DCM i heksanima (viškom) na 25° C kako bi se dobdo jedinjenje iz naslova kao prljavo belo Čvrsto telo (147 mg). LCMSm/z= 462,1 [M+Hp; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dG) 6 ppm 1,28 (d,J= 6,06 Hz, 6H), 1,39-1,57 (m, IH), 1,83-2,20 (m, 3H). 2,40-2,48 (m, 2H), 2,84 (dd, ./= 15,85, 5,62 Hz, IH), 3,73-3,86 (m, IH), 4,11 (m., IH), 4,78 (dt, J= 12,16, 6,11 Hz, IH), 5,06 (s, 2H), 6,15 (s, IH), 6,78 (dd,J =8,72, 2,40 Hz, IH), 7,05 (d,J =2,40 Hz, IH), 7,23 (d,J =8,72 Hz, IH), 7,29 (d,J =9, 22 Hz, IH), 7,63-7,70 (m, 2H), 12,27 (bs, III).
Rastvor putem hiralnog HPLC
[0421]
Kolona: normalna faza ChiralPak IA, 250 x 20 mm ID, 5 pm veličina čestica Ispiranje: 30% IPA/heksanima
Gradijent: izokratski
Tok: 6 mL/minut
Detektor: 280 nM
Vremena zadržavanja: prvi enantiomer: 35 min; drugi enantiomer: 40 min
Primer 1.40: Priprema 2-(7-(3,4-Dietoksibenziloksi)-2,3-dmidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 38).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(3,4-Dietoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a|indol-l-il)acetata.
[0422] tert-ButO 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (0,150 g, 0,522 mmol), cezijum karbonat (0,255 g, 0,783 mmol) i 4-(hlorometil)-l,2-dietoksibenzen (0,168 g, 0,783 mmol) su razmućeni u DMA (2 mL) i zagrejani do 60 °C tokom 16 sati u 20 mL zatvorenoj scintilacionoj bočici. Smesa je ohlađena do sobne temperature i filtrirana vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (173,1 mg).
Korak B: Priprema 2-(7-(3,4-Dietboksibenziloksi)-2,3-mhidro-lH-piorlo[lJ2-a]mdol-l-il)sirćetne kiseline.
[04231 tert-Butil 2-(7-(3>4-đietoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l>2-a]indol-l-il)acetat (173,1 mg) je razmućen i dioksanu (4 mL) i 1,0 M vodeni LiOH (1,11 mL) su dodati. Reakcija je mešana na 70 °C 16 sati, i mešana na 80 °C tokom dodatnih 5 sati. Smesa je ohlađena do sobne temperature i sipana u razdvojni levak koji sadrži EtOAc i 1,0 M HC1. Vodeni sloj je uklonjen i EtOAc sloj je opran sa vodom. Organska materija je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrisana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (131,4 mg). LCMSm/z= 410,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,28-1,34 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, IH), 2,54 (dd,J= 16,3, 7,9 Hz, IH), 2,68 (dd,J =16,3, 6,7 Hz, IH), 2,72-2,82 (m, IH), 3,53-3,62 (m, IH), 3,91-4,93 (m, 6H), 4,95 (s, 2H), 6,0 (s, IH), 6,73 (dd,J= 8,7,2,4 Hz, IH), 6,90-6,96 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,17 (d,J= 9,0 Hz, IH), 12,3 (bs, IH).
Primer 1.41: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziIoksi)-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a]indol-1-iljsirćetne kiseline (Jedinjenje 41).
Korak A: Priprema Etil 4-Bromo-5-metoksi-lH-indoI-2-karboksilata.
[0424] Suspenziji etil 5-metoksi-lH-indoI-2-karboksilata (5 g, 22,81 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) je dodat bromin (1,169 mL, 22,81 mmol) polako na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Čvrsto telo je filtrirano, oprano sa sirćetnom kiselinom i heksanima, i osušeno kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvtsio telo (6,8 g). LCMSm/z= 298,6 [M+H]'.
Korak B: Priprema Etil 5-Metoksi-4-metil-lH-indol-2-karboksilata.
[0425] Reakcionoj smesi od etil 4-bromo-5-metoksi-lH-indol-2-karboksilata (1 g, 3,35 mmol) i bis(tri-t-butilfosfinjpaladijuma (0) (0,171 g, 0,335 mmol) u tF (10 mL) je dodat 2 M rastvor metilcink(II) hlorida u tF (5,03 mL, 10,06 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 65 °C tokom 2 sata, ohlađena, i dodat je saturisan vodeni NaHC03rastvor. Čvrsto telo je filtrirano kroz Celite i oprano sa etil acetatom. Filtrat je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovana organska materija je osušena preko nevodenog Na5SOji koncentrisana. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo (712 mg). LCMSm/z= 234,2 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm 1,42(t, J= 7,1 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,41 (q,J =7,1 Hz, 2H), 7,05 (d,J= 9,0 Hz, IH), 7,19-7,24 (m, 2H), 8,81 (s, IH).
Korak C: Priprema 7-Metoksi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a|indoi-l-ona.
[0426] Suspenziji etil 5-metoksi-4-metil-lH-indol-2-karboksilat (712 mg, 3,05 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je 1 M rastvor KOtBu u tF (3,97 mL, 3,97 mmol). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, metil akrilat (825 mL, 9,15 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na refluksu preko noći i neutralizovana sa 1 N HC1 vodenim rastvorom. Čvrsto telo je prikupljeno i podeljeno u tri mikrotalasne bočice. Svakoj su dodati AcOH (8 mL) i H20 (1 mL), i zagrejane su na 180 °C tokom 15 minuta pod mikrotalasnom radijacijom. Rastvarač je isparen i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto čvrsto telo (500 mg). LCMSm/z= 216,2 [M+H]+; IH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 2,45 (s, 3H), 3,21 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (t,J =6,2 Hz, 2H), 6,98 (s, IH), 7,13 (d,J= 9,0Hz, IH), 7,23 (d,J= 9,0Hz,
IH).
Korak D: Priprema Etil 2-(7-Metoksi-8-metil-2,3-dihidro-lH-piroIo[l,2-a]indol-l-iliden)acetata.
[0427] Rastvoru etil 2-(dietoksifosforil)acetat (1,38 mL, 6,97 mmol) u DMF (2 mL) je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (279 mg, 6,97 mmol) na 0 °C. Reakciona smesa je mešana tokom 10 minuta, zatim je dodat 7-metoksi-8-metil-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-ori (500 mg, 2,323 mmolj u DMF (6 mL). Reakciona smesa je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata, zatim zagrejana na 60 °C tokom 1 sata, ohlađena, sipana u saturisan NFLC1 vodeni rastvor, ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom, osušena preko nevodenog Na2S04, i koncentrisana. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (361 mg). LCMSm/z= 286,2 [M+H]'.
KorakE:Priprema Etil 2-(7-Metoksi-8-metU-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0428]Etil 2-(7-metoksi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iliden)acetat (351 mg, 1,23 mmol) je rastvoren u EtOAc (6 mL) i etanol (6 mL), 10% paladijum na ugljeniku (120 mg) je dodat. Reakcija je degazirana i napunjena sa vodonikom, zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsto telo je filtrirano. Filtrat je koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg) kao ulje bez daljeg pročišćavanja. LCMS m/z-288,2 [M+H]';<l>H NMR (400 MHz, CDC1,) 6 ppm 1,32 (t,3=7,1 Hz, 3H), 2,25-2,32 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,58 (dd,3=16,0 i 8,6 Hz, IH), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,02 (m, IH), 4,06-4,18 (m, IH), 4,18-4,26 (m, 2H), 6,11 (s, IH), 6,84 (d,3= 8,6 Hz, IH), 7,02 (d,3= 8,6 Hz, IH).
Korak F: Priprema Etil 2-(7-Hidorksi-8-metil-2,3-cimidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0429]Mešanom rastvoru etil 2-(7-metoksi-8-meti]-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata (320 mg, 1,114 mmol) u nevodenom DCM (8 mL) je dodat IM rastvor boron tribromida u DCM (3341 mL, 3,34 mmol) na 0 °C pod zaštitom azota. Reakciona smesa je mešana na toj temperaturi tokom 1 sata, neutralizovana dodavanjem saturisanog NaHC03rastvor. Organski sloj je razdvojen i opran sa vodom i osušen preko nevodenog Na2S04. Rastvarač je isparen, i ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg) kao svetio žuto ulje. LCMSm/z =274,3 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCU) 6 ppm 1,32 (t,3= 7,1 Hz, 3H), 2,25-2,32 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,58 (dd,J= 16,0, 8,5 Hz, IH), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, IH), 3,95-4,02 (m, IH), 4,05-4,13 (m, IH), 4,20-4,27 (m, 2H), 4,58 (s, IH), 6,09 (s, IH), 6,69 (d, 3 = 8,5 Hz, IH), 6,95 (d,3 =8,5 Hz, IH).
Korak G: Priprema etil 2-(7-{3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iljacetata.
[0430]Rastvoru etil 2-(7-hidroksi-8-met0-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata (100 mg, 0,366 mmol) u DMF (3 mL) je dodat cezijum karbonat (155 mg, 0,476 mmol), što je praćeno sa 5-(hlorometil)-2-izopropoksibenzonitrilom (100 mg, 0,476 mmol). Reakciona smesa je zagrejana na 65 °C tokom 15 sati i ohlađena. Čvrsto telo je filtrirano i oprano sa etil acetatom. Kombinovani rastvarač je isparen, i ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg) kao bezbojno ulje. LCMSm/z- 447,7 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1,32 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1,42 (d,3- 6,0 Hz, 6H), 2,25-2,32 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,58 (dd,J= 16,0, 8,4 Hz, IH), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, IH), 3,95-4,02 (m, IH), 4,08-4,15 (m, IH), 4,20-4,27 (m, 2H), 4,62-4,69 (m, IH), 4,96 (s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,83 (d,3 =8,7 Hz, IH), 6,97 (d,3= 8,7 Hz, IH), 7,01 (d, 3 = 8,7 Hz, IH), 7,59 (dd,3 =8,6, 2,2 Hz, IH), 7,63 (d,3=2,1 Hz, IH).
Korak H: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-8-metil-2,3-dibidro- lH-pirolo[ l,2-a]indol-1
iljsirćetne kiseline.
[0431]Rastvoru etil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-lil)acetata (130 mg, 0,291 mmol) i dioksana (2 mL) je dodat 1 M LiOH vodeni rastvor (1,747 mL, 1,747 mmol). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, zakiseljena do pH 3 sa 0,5 M vodenim rastvorom limunske kiseline, i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom, osušena preko nevodenog Na2S04, i koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao roze čvrsto telo (1.10 mg). LCMSm/z= 419,4 [M+H]*; 'H NMR (400 MHz, CDCL) 8 ppm 1,42 (d,3 =6,0 Hz, 6H), 2,25-2,35 (m, IH), 2,41 (s, 3H), 2.67 (dd,3 =16,5, 8,5 Hz, IH), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,73-3,81 (m, IH), 3,97-4.04 (m, IH), 4,10-4,16 (m, IH), 4,62-4.68 (m, IH), 4,97 (s, 2H), 6,17 (s, IH), 6,84 (d,3= 8,7 Hz, IH), 6,97 (d,3= 8,7 Hz, IH), 7,01 (d,3= 8,7 Hz, IH), 7,59 (dd, 3 = 8,6, 2,2 Hz, IH), 7,63 (d, / = 2,2 Hz, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC
[0432]
Kolona: normalna faza ChiralPak IA kolone, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm veličina čestica
Ispiranje: 30%IPA/heksanima sa 0,1% TFA
Gradijent: izokratski
Tok: 6 mL/min
Detektor: 280 nm
Veme zadržavanja: prvi enantiomer: 22,3 min; drugi enantiomer: 25,0 min
Primer 1.42: Priprema 2-(9-Uoro-7-{3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 42).
[0433]Rastvoru 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-kiseline (30 mg, 0,072 mmol) u DCM (2 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (10,1 mg, 0,075 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana na toj temperaturi tokom 40 minuta, rastvorena sa DCM, oprana sa vodenim Na2S203rastvorom i vodom, i osušena preko nevodenog Na2S04. Rastvarač je isparen, i ostatak je provučen kroz silika gel kolonu sa 5% MeOH/DCM kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsto telo (23 mg). LCMSm/z -453,3 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDClt) 6 ppm 1,41 (d,J=6,0 Hz, 6H), 2,29-2,38 (m, IH), 2,58 (dd,J=16,7, 10,5 Hz, IH), 2,66 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, IH), 3,33 (dd,J =16,7, 3,7 Hz, IH), 3,76-3,84 (m, IH), 3,90-3,98 (m, IH), 4,05-4,13 (m, IH), 4,62-4,63 (m, IH), 4,94 (s, 2H), 6,84 (d,J =8,8 Hz, IH), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H).
Primer 1.43: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-(med'sulfoni])-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 43).
Korak A: Priprema tert-Butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetata.
[0434]tert-Butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-jodo-2,3-dihidro-lH-piro!o[l,2-a]indoI-l-il)acetatu (100 mg, 0,171 mmol) u NMP (2 mL) su dodati bakar(I) jodide (162 mg, 0,853 mmol) i natrijum metansulfinat (102 mg, 0,853 mmol). Reakciona smesa je zagrejana na 125 °C pod zaštitom azota tokom 8 sati. Čvrsto telo je filtrirano i oprano sa etil acetatom. Filtrat je opran sa vodom i osušen preko nevodenog Na^SOj. Rastvarač je isparen i ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36 mg). LCMSm/z= 539,6 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1,36 (s, 9H), 1,40 (d,J= 6,0 Hz, 6H), 2,46-2,55 (m, IH), 2,74 (dd,/= 16,0,9,0 Hz, IH), 2,88-2,98 (m, IH), 3,12 (s, 3H), 3,08-3,14 (dd,J=16,0,3,6 Hz, IH), 3,95-4,02 (m, IH), 4,05-4,20 (m, 2H), 4,62-4,69 (m, IH), 5,03 (s, 2H), 6,95 (dd,J =8,8, 2,4 Hz, IH), 6,98 (d,J- 8,8 Hz, IH), 7,20 (d,J =8,8 Hz, IH), 7,41 (d,J =2,4 Hz, IH), 7,59 (dd,J =8,7, 2,2 Hz, IH), 7,65 (d,J =2,2 Hz,
IH).
Korak B: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-(meitlsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2a]indol-l-il)sirćetne kiseline.
[0435]D/L-cistein (40,5 mg, 0,334 mmol) je rastvoren u TFA (1 mL) i ohlađen do 0 °C. Rastvor je dodat rastvoru rert-butil 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirololl,2a]indol-l-il)acetata (36 mg, 0,067 mmol) u DCM (1 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na toj temperaturi tokom 1 sata. Voda je dodat, zatim je etil acetat dodat. Organski sloj je razdvojen, opran sa vođom i slanim rastvorom, osušeni preko nevodenog Na2S04, i koncentrisan. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC. Kombinovani fragmenti su delimično koncentrisani u vakuumu i rastvoreni sa etil acetatom. Organski sloj je razdvojen, oprani sa vodom, i osušen preko nevodenog Na2S04. Rastvarač je isparen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo čvrsto telo. LCMS m/z = 483,3 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCli) 5 ppm 1,41 (d,J= 6,0 Hz, 6H), 2,46-2,55 (m, IH), 2,84 (dd, / = 16,7 i 9,5 Hz, IH), 2,92-3,03 (m, I H), 3,11 (s, 3H), 3,33 (dd,J =16,7, 3,4 Hz, IH), 3,98-4,08 (m, IH), 4,10-0,17 (m, IH), 4,17-4,25 (m, IH), 4,62-4,69 (m, IH), 5,04 (s, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,22 (d,J= 8,8 Hz, IH), 7,41 (d,J =2,4 Hz, IH), 7,59 (dd,J= 8,7, 2,2 Hz, IH), 7,66 (d,J- 2,2 Hz, IH).Primer 1.44: Priprema 2-(2-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido [ l,2-a|indol-9il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 44).
Korak A: Priprema 5-(Benziloksi)-l-(4-etoksi-4-oksobutil)-lH-indol-2-karboksilata.
[0436]Etil 5-(benziloksi)-lH-indo!-2-karboksilat (10 g, 33,9 mmol) je rastvoren u nevodenom DMF (100 mL), rastvor je ohlađen do 0 °C i polako je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (1,80 g, 45,0 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Tetrabutilamonijum jodide (8,50 g, 23,02 mmol) je dodat na 0 °C što je praćeno sa dodavanjem etil 4-bromobutirata (7,28 mL, 50,8 mmol). Reakciona smesa je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 16 sati. Saturisan vodeni NHjCl je dodat. Smesa je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko nevodenog MgS04. Rastvarač je isparen, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ćilibarno ulje (13,46 g). LCMS m/z - 410,3 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 1,18 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,05 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 4,05 (q,J =7,2 Hz, 2H), 4,28 (q,J =7,2 Hz, 2H), 4,52 (t,J =7,3 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,99-7,09 (m, 2H), 7,13 (s, IH), 7,19 (s, IH), 7,21-7,35 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 2H).
Korak B: Priprema Etil 2-(Benziloksi)-9-hidroksi-6,7-dihidropirido[l,2-a]indol-8-karboksilata.
[0437] Rastvoru etil 5-(benziloksi)-l-(4-etoksi-4-oksobutil)-lH-indo]-2-karboksilata (1 g, 2,442 mmol] u tF dodat je 1 M rastvor KOtBu u tF (3,17 mL, 3,17 mmol) na 0 °C. Reakciona smesa je mešana na toj temperaturi tokom 2 sata, sipana u 1 N HC1 vodeni rastvor, ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom, osušena preko Na2SOj, i koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (850 mg) bez daljeg pročišćavanja. LCMSm/z- 364,3 [M+H]'.
KorakC:Priprema 2-(Benziloksi)-7,8-dihidropirido[l,2-a]indol-9(6H)-ona.
[0438]Reakciona smesa od etil 2-(benziloksi)-9-hidroksi-6,7-dihidarpirido[l,2-a]indol-8-karboksilata (1,22 g, 3,36 mmol) u sirćetnoj kiselini (36 mL) i H20 (3 mL) je zagrejana na 220 °C tokom 10 minuta pod mikroialasnom radijacijom. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (780 mg) kao žuto čvrsto telo. LCMSm/ z =292,3 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCU) 5 ppm 2,38-2,45 (m, 2H), 2,73 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 4,23 (t,J= 5,9 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,15 (dd,J =8,9,2,4 Hz, IH), 7,18 (d,J =2,3 Hz, IH), 7,22 (s, IH), 7,25-7,30 (m, IH), 7,30-7,35 (m, IH), 7,36-7,42 (m, 211), 7,45-7,50 (m, 2H).
Korak D: Priprema Etil 2-(2-(Benziloksi)-7,8-dihidropirido[l,2-a]indol-9(6H)-iliden)acetata.
[0439]Rastvoru edl 2-(dietoksifosforil)acetat (3,11 mL, 15,65 mmol) u DMF (10 mL) je dodat natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (626 mg, 15,65 mmol) na 0 °C. Reakcija je polako zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 10 minuta. Dodat je 2-(Benziloksi)-7,8-dihidropirido[l,2-a]indol-9(6H)-on (570 mg, 1,956 mmol) u DMF. Reakcija je zagrejana na 65 °C tokom 2 sata, ohlađena, sipana u saturisan N1LCI vodeni rastvor, i ekstrakovana sa eul acetatom. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom, osušena preko nevodenom Na2SO.j, i koncentrisana. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (608 mg). LCMSm/z =362,5 [M+H]<*>.
KorakE:Priprema Etil 2-(2-Hidroksi-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetata.
[0440]Etil 2-(2-(benziloksi)-7,8-dihidropirido[l,2-a]indol-9(6H)-iliden)acetat (608 mg, 1,682 mmol) je rastvoren u tF/MeOH (1:1) (4 mL). Amonijum format (648 mg, 10,28 mmol) i paladijum hidroksid (20 wt % Pd na ugljeniku) (60 mg) su dodati pod zasutom azota. Reakcija je zagrejana na refluks tokom 5 sati. Čvrsto telo je filtrirano. Filtrat je koncentrisan, rastvoren u etil acetatu, opran sa vodom, osušen preko nevodenog NajSOj, i koncentrisan. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (402 mg) kao bezbojno ulje. LCMSm/z= 274,3 [M+HT; 'H NMR (400 MHz, CDCI,) 6 ppm 1,32 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,50-1,61 (m, IH), 1,98-2,08 (m, IH), 2,08-2,22 (m, 2H), 2,55 (dd,J =15,6 i 8,7 Hz, IH), 2,94 (dd,J= 15,6, 5,5 Hz, IH), 3,44-3,52 (m, IH), 3,80-3,88 (m, IH), 4,07-4,13 (m, IH), 4,24 (q,J =7,1 Hz, 2H), 4,95 (s, IH), 6,12 (s, IH), 6,74 (dd,J =8,6, 2,4 Hz, IH), 6,95 (d,J =2,4 Hz, IH), 7,10 (d,J= 8,6 Hz, IH).
Korak F: Priprema Etil 2-(2-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-
il)acetata.
[0441]Smesi etil 2-(2-hidroksi-6,7,8,9-tetraliidropirido[l,2-a]indoI-9-iI)acetata ( 50 mg, 0,183 mmol) i cezijum karbonata (89 mg, 0,274 mmol) u DMF (2 mL) je dodat 5-(hlorometil)-2-izopropoksibenzonitril (46 mg, 0,22 mmol). Reakcija je zagrejana na 75 °C tokom 5 sati i ohlađena. Čvrsto telo je filtrirano i oprano sa edl acetatom. Kombinovani rastvarač jc isparen, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg). LCMSm/z= 447,4 [M+H]<*>; 'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,30 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,40 (d,J =6,1 Hz, 6H), 1,51-1,61 (m, IH), 1,98-2,08 (m, IH), 2,08-2,24 (m, 2H), 2,55 (dd,J= 15,6, 8,6 Hz, IH), 2,93 (dd,J =15,6, 5,4 Hz, IH), 3,45-3,54 (m, IH), 3,82-3,92 (m, IH), 4,10-4,17 (m, IH), 4,22 (q,J =7,1 Hz, 2H), 4,61-4,68 (m, IH), 5,00 (s, 2H), 6,17 (s, IH), 6,85 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, IH), 6,95 (d,J= 8,8 Hz, IH), 7,05 (d,J =2,4 Hz, IH), 7,16 (d,J =8,7 Hz, IH), 7,58 (dd,J= 8,7, 2,2 Hz, IH), 7,65 (d,J =2,2 Hz, IH).
KorakG:Priprema 2-(2-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-
il)sirćetne kiseline.
[0442]Rastvoru etil 2-(2-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetata (70 mg, 0,157 mmol) i dioksana (1 mL) je dodat 1 M LiOH vodeni rastvor (0.627 mL, 0,627 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sad, rastvorena sa vodom, i zakiseljena do pH 4 sa 0,5 M vodenim rastvorom limunske kiseline. Svedo roze čvrsto telo je prikupljeno kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg). LCMSm/z= 419,4 [M+H]'; 'HNMR (400 MHz, CDC13) 1,40 (d,J= 6,1 Hz, 6H), 1,55-1,65 (m, IH), 1,98-2,12 (m, IH), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,65 (dd,J =16,1, 8,6 Hz, IH), 3,01 (dd, i = 16,1, 5,3 Hz, IH), 3,45-3,54 (m, IH), 3,85-3,92 (m, IH), 4,12-4,18 (m, IH), 4,61-4,68 (m, IH), 5,01 (s, 2H), 6,22 (s, IH), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, IH), 6,96 (d,J =8,7 Hz, IH), 7,06 (d,J =2,4 Hz, IH), 7,17 (d,J- 8,7 Hz, IH), 7,58 (dd, i = 8,7, 2,2 Hz, I H), 7,65 (d,J- 2,2 Hz, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC
[0443]
Kolona: normalna faza ChiralPak IA kolone, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm veličina čestica
Ispiranje: 30% IPA/heksanima
Gradijent: izokratski
Tok: 12 mL/min
Detektor: 280 nm
Vreme zadržavanja: prvi enantiomer: 25,1 min; drugi enantiomer: 30,7 min
Primer 1.45: Priprema 2-(2-(4-ciWopentiI-3-(trifluorometil)benzuoksO
9-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 46).
KorakA:Priprema Etil 2-(2-(4-ciklopenta-3-(trifluorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetata.
[0444]Smesi etil 2-(2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetata (107 mg, 0,391 mmol) i cezijum karbonata (191 mg, 0,587 mmol) u DMF (2 mL) je dodat 4-(hlorometil)-l-ciklopentil-2-(trifluorometil)benzen (123 mg, 0,47 mmol). Reakcija je zagrejana na 75 °C tokom 5 sad i ohlađena. Čvrsto telo je filtrirano i oprano sa etil acetatom. Kombinovani rastvarač je isparen, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobOo jedinjenje iz naslova (143 mg). LCMSm/z- 500,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC1,) 6 ppm 1,32 (t,J =7,1 Hz, 3H), 1,52-1,67 (m, 3H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,00-2,24 (m, 5H), 2,55 (dd,J =15,6 i 8,7 Hz, IH), 2,95 (dd,J =15,6 i 5,4 Hz, IH), 3,35-3,45 (m, IH), 3,45-3,55 (m, IH), 3,83-3,92 (m, IH), 4,10-4,18 (m, IH), 4,23 (q,J =7,1 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,19 (s, IH), 6,90 (dd,J= 8,8 i 2,4 Hz, IH), 7,10 (d,J= 2,4 Hz, IH), 7,17 (d,J= 8,8 Hz, IH), 7,48 (d.J =8,1 Hz. IH), 7.60 (dd, J = 8,1 i 1,3 Hz, IH), 7,71 (d,J= 1,4 Hz,
IH).
Korak B: Priprema 2-(2-(4-cildopentil-3-(trifIuorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9il)sirćetnekiseline.
[0445]Rastvoru etil 2-(2-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziioksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9il)acetata (143 mg, 0,286 mmol) i dioksana (1,5 mL) je dodat 1 M LiOH vodeni rastvor (1,15 mL, 1,145 mmol). Reakciona smesa je mešana na 45 °C tokom 3 sata. Deo rastvarača je uklonjen u vakuumu. Preostala smesa je rastvorena sa vodom, zakiseljena sa 0,5 M vodene limunske kiseline do pH 4, i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom, osušena preko nevodenog Na3SO.i, i koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg). LCMSm/ z= 472,3 [M+H]';<!>H NMR (400 MHz, CDC1,) 6 ppm 1,54-1,66 (m, 3H), 1,67-1,80 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,00-2,24 (m, 5H), 2,64 (dd,J =16,1 i 8,7 Hz, IH), 3,01 (dd,J =16,1 i 5,3 Hz, IH), 3,33-3,42 (m, IH), 3,45-3,55 (m, IH), 3,85-3,94 (m, IH), 4,12-4,18 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 6,22 (s, IH), 6,90 (dd,J =8,8 i 2,4 Hz, IH), 7,10 (d,J =2,4 Hz, IH), 7,17 (d,J= 8,8 Hz, IH), 7,47 (d,J- 8,1 Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,70 (s, III).
Primer 1.46: Priprema 2-(2-(3,5-Bis(trifIuorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a jindol-9ii)sirćetne kiseline (Jedinjenje 48).
KorakA:PripremaEtil2-(2-(3,5-Bb(trifluorometil)benzUoltsi)-6,7,8J9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9
iljacetata.
[0446]Smesi etil2-(2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetat(95 mg, 0,348 mmol) i cezijum karbonata (170 mg, 0,521 mmol) u DMF (2 mL) je dodat l-(bromomedl)-3,5-bis(trifluorometil)benzen (128 mg, 0,417 mmol). Reakciona smesa je zagrejana na 75°C tokom 15 sati i ohlađena. Čvrsto telo je filtrirano i oprano sa etil acetatom. Kombinovani rastvarač je isparen, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (145 mg). LCMSm/z= 500,2 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,51-1,61 (m, IH), 2,00-2,10 (m, IH), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,55 (dd,J =15,6, 8,6 Hz, IH), 2,93 (dd, J= 15,6, 5,4 Hz, IH), 3,45-3,54 (m, IH), 3,85-3,94 (m, IH), 4,10-4,17 (m, IH), 4,22(q, J =7,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,18 (s, IH), 6,90 (dd,J = 8,8,2,4Hz, IH), 7,09 (d,J = 2,4Hz, IH),7,18 (d, J = 8,7 Hz,IH), 7,83 (s, IH), 7,94 (s, 2H).
Korak B: Priprema 2-(2-(3,5-Bis(trinuorometil)benziloksi)-6,7J8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)sirćetne
kiseline
[0447]Rastvoru etil 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a]indoI-9-il)acetata (145 mg, 0,29 mmol) i dioksana (1,5 mL) je dodat 1 M LiOH vodeni rastvor (1,16 mL, 1,161 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati, rastvorena sa vodom, i zakiseljena do pH 4 sa 0,5 M vođene limunske kiseline. Talog čvrstog tela je prikupljen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (125 mg). LCMSm/ z- 471,8 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1,55-1,65 (m, IH), 2,00-2,10 (m, III), 2,17-2,26 (m, 2H), 2,65 (dd,J =16,1, 8,5 Hz, IH), 3,00 (dd, i = 16,1, 5,4 Hz, IH), 3,45-3,54 (m, IH), 3,85-3,94 (m, IH), 4,14-4,22 (m, IH), 5,19 (s, 2H), 6,23 (s, IH), 6,91 (dd,J =8,8, 2,4 Hz, IH), 7,09 (d, J - 2,4 Hz, IH), 7,19 (d,J =8,7 Hz, IH), 7,83 (s, IH), 7,94 (s, 2H).
Rastvor putem hiralnog HPLC
[0448]
Kolona: normalna faza Chiralcel OD, 500 x 50 mm ID Ispiranje: 20% IPA/heksanima
Gradijent: izokratski
Tok: 60 mL/min
Detektor: 280 nm
Vreme zadržavanja: prvi enandomer: 29,0 min; drugi enantiomer: 40,2 min
Primer1.47:Priprema 2-(2-(3-cijano-5-(trilfuorometoksi)benzUoksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a|indol-9-iljsirćetne kiseline (Jedinjenje27).
Korak A: Priprema Etil 2-(2-(3-cijano-5-(trilfuorometol^i)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol9-
il)acetata.
[0449]Smesi etil 2-(2-hidroksi-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetata (75 mg, 0,274 mmol) i cezijum karbonata (134 mg, 0,412 mmol) u DMF (2 mL) je dodat 3-(hlorometil)-5-(trifluorometoksi)benzonitril (78 mg, 0,329 mmol). Reakcija je zagrejana na 75 °C tokom 15 sati i ohlađena. Čvrsto telo je filtrirano i oprano sa etil acetatom. Kombinovani rastvarač je isparen, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108 mg). LCMSm/ z =473,6 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCL) 6 ppm 1,30 (t, i = 7,1 Hz, 3H), 1,51-1,62 (m, IH), 2,00-2,10 (m, IH), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,55 (dd,J= 15,6, 8,6 Hz, IH), 2,93 (dd,J= 15,6, 5,5 Hz, IH), 3,45-3,54 (m, IH), 3,85-3,93 (m, IH), 4,10-4,17 (m, IH), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,18 (s, IH), 6,87 (dd,J =8,8, 2,4 Hz, IH), 7,05 (d,J= 2,4 Hz, IH), 7,18 (d, / = 8,8 Hz, IH), 7,44 (s, III), 7,58 (s, IH), 7,71 (s, IH).
Korak B: Priprema 2-(2-(3-cijano-5-(trifluorometoksi)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9il)sirćetne kiseline.
[0450]Rastvoru etil 2-(2-(3-cijano-5-(trifluorometoksi)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indo!-9il)acetata (108 mg, 0,229 mmol) i dioksana (1 mL) je dodat 1 M LiOH vodeni rastvor (0,914 mL, 0,914 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati, rastvorena sa vodom, i zakiseljena do pH 4 sa 0,5 M vodene limunske kiseline. Talog čvrstog tela je prikupljen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg). LCMSm/ z- 445,3 [M+H]';<l>H NMR (400 MHz, CDCU) 5 ppm 1,57-1,68 (m, IH), 2,00-2,14 (m, IH), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 16,1, 8,5 Hz, IH), 3,01 (dd,J= 16,1, 5,4 Hz, IH), 3,46-3,55 (m, IH), 3,85-3,93 (m, IH), 4,13-4,20 (m, IH), 5,13 (s, 2H), 6,23 (s, IH), 6,89 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, IH), 7,05 (d,J =2,4 Hz, IH), 7,19 (d,J =8,8 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,70 (s, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC
[0451]
Kolona: normalna faza Chiralcel OD, 500 x 50 mm ID
Ispiranje: 45% IPA/heksanima
Gradijent: izokratski
Tok: 60 mL/min
Detektor: 280 nm
Veme zadržavanja: prvi enandomer: 43,1 min; drugi enantiomer: 55,2 min
Primer 1.48: Priprema 2-(7-(3<ijano-4-ciWopentilberiziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-lil)sirćetne
kiseline (Jedinjenje37).
Korak A: Priprema 5-(hloromeitI)-2-ciklopentilbenzonitrile.
[0452]2-ciklopentilbenzonitril (1,3 g, 7,59 mmol) je premešten u RB bocu sa dva grla, opremljenu sa levkom za dodavanje i ulazom za suv azot. Početni materijal je mešan i ohlađena do -22<0>C (suvi leđ/IPA kada). Sumporna kiselina(3,25 mL, 61,0 mmol) je dodata u kapima. 1,3,5-Trioksan (0,877 mL, 11,39 mmol) je dodat iz tri serije (serije su dodate veoma brzo, jedna za drugom). Skoro odmah nakon toga, hlorosulfonska kiselina (0,915 mL, 13,67 mmol) je dodata u kapima. Zatim je reakcionoj smesi (tamno braon) dopušteno da se zagreje do -7 °C
(tokom otprilike 15 minuta). Mešana je na između 6,9 °C i -5 °C tokom 1,5 sata. Reakcija je ugašena laganim sipanjem u ledenu vodu. MTBE je dodat i smesa je dobro mešana i filtrirana kroz Celite®. Celite® ležaj je opran sa MTBE i vodeni kiselinski sloj je razdvojeni. Kiselinski sloj je ekstrakovan sa MTBE. Kombinovan MTBE sloj je opran sa vodom što je praćeno sa saturisanim NaHC03rastvorom. Organski sloj je opran sa vodom dok pranja nisu bila neutralna do pH papira. Organski sloj je osušen preko nevodenog Na:S04 i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Korak B: Priprema 2-(7-(3-cijano-4<iWopentUbenzUok
kiseline.
[0453] 5-(hlorometil)-2-ciklopentilbenzonitril(38,2 mg, 0,1.74 mmol), tert-butil 2-(7-hidroksi-2,3-đihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)acetat (50 mg, 0,174 mmol), i K:>C03(36,1 mg, 0,261 mmol) su rastvoreni u DMF i zagrejani do 60°C tokom 16 sati. Reakciona smesa je filtrirana kroz Celite® i pročišćena sa HPLC. međuprizvod je izolovan i rastvoren u TFA (0,2M) i dodat je D/L-cistein. Nakon 15 minuta, smesa je sipana u vodu i ekstrakovana sa DCM. Organski ekstrakt je koncentrisan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMSm/z- 415,6 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC1,) 5 ppm 1,55-1,67 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 2 H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,26-2,36 (m, IH), 2,66 (dd,J= 16,5, 8,6 Hz, IH), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,42 (kvintet,J= 8,6 Hz, IH), 3,75 (kvintet,J =7,3 Hz, IH), 3,97-4,05 (m, IH), 4,10-4,17 (m, IH), 5,06 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 6,85 (dd,J= 8,0, 2,0 Hz, IH), 7,06 (d,J= 2,0 Hz, IH), 7,14 (d,J =8,8 Hz, IH), 7,39 (d,J= 8,2 Hz, IH), 7.60 (d,J =8,3 Hz, IH), 7,69 (s, IH).
Primer 1.49: Priprema 2-(9-hloro-7-(3-hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benziloksi)-2,3-dihidro1H-pirolo[l,2-a]indol-l-ii)sirćetne kiseline (Jedinjenje 40).
[0454]Od tert-butil 2-(7-(3-hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-liljacetat, jedinjenje iz naslova je pripremljeno koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.28, Korak A i Primeru 1.25, Korak E.'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 2,32-2,41 (m, IH), 2,60 (dd,J= 16,7, 10,3 Hz, IH), 2,92-3,11 (m, IH), 3,30 (dd, /= 16,5, 3,9 Hz, IH), 3,78-3,86 (m, IH), 3,97-4,05 (m, IH), 4,11-4,18 (m, IH), 4,58-4,69 (m, 3H), 4,76-4,79 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,90 (dd,J =8,8, 2,4 Hz, IH), 7,05 (d,J =2.4 Hz, IH), 7,09 (d,J= 8,4 Hz, IH), 7,13 (d,J= 8,8 Hz, IH), 7,32 (dd,J =8,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,53 (d,J= 1,9 Hz, IH).
Primer 1.50: Priprema 2-(7-(3-hJoro-4-(l,3-mfluoropropan-2-Uoksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-piro lo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 39).
Korak A: Priprema Metil 3-hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benzoata.
[0455]Rastvoru l,3-difluoropropan-2-ol (2,57 g, 26,8 mmol) u tF (35 mL) je dodat metil 3-hloro-4-hidroksibenzoat (2,00 g, 10,72 mmol), Što je praćeno sa trifenilfosfinom (7,03 g, 26,8 mmol) i DlAD-om (5,21 mL, 26,8 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, rastvorena sa EtOAc i oprana sa slanim rastvorom. Organska materija je razdvojena, oprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, i koncentrisana. Ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,743 g) kao clear ulje. LCMSm/z =265,1 [M+H]'.
Korak B: Priprema 3-hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benzojeve kiseline.
[0456]Rastvoru metil 3-hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benzoata (2,00 g, 7,56 mmol) i dioksana (15,11 mL) je dodat LiOH (1,0 M vodeni, 22,67 mL, 22,67 mmol). Reakcija je mešana na 30 °C tokom 1,5 sata u 1 L boce sa okruglim dnom. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u 1 N HCL Talog je formiran i filtriran vakuumskim filtriranjem kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5 g) kao belo čvrsto telo. LCMSm/z= 250,9
[M+H]'.
KorakC:Priprema 2-hloro-4-(hlorometil)-l-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benzena.
[0457]Rastvoru 3-hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benzojeve kiseline (1,5 g, 5,99 mmol) na 0 °C u boci sa okruglim dnom dodat je boran-tF (9,88 mL od 1,0 M rastvora u tF, 9,88 mmol) polako tokom 5 minuta. Smesa je mešana na 0 °C tokom 30 minuta nakon čega je ledena kada uklonjena i reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Smesa je sipana polako u saturisan NaHCO? rastvor na 0 °C i ekstrakovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, i filtrirani vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Čvrsto telo je rastvoreno u toluenu (9,13 mL) i tionil hlorid je dodat (1,999 mL, 27,4 mmol]. Nakon 15 minuta, reakciona smesa je sipana u vodu na 0 °C i ekstrakovana u MTBE (2 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa saturisanim NaHC03rastvorom (3 x 100 mL) (oprez! gas se razvija), osušeni preko MgS04, filtrirani vakuumskim filtriranjem kroz papir sa staklenim vlaknima i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,75 g). IH NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 4,51 (s, 2H), 4,60-4,70 (m, 3H), 4,75-4,79 (m, 2H), 7,06 (d,
J = 8,4 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 7,44 (d, J = 2,3 Hz, IH).
Korak D: Priprema 2-(7-(3-hloro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]iitdoi-l-il)sirćetne kiseline.
[0458]Od tert-butil 2-(7-hiđroksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-U)acetat i 2-h)oro-4-(hlorometil)l-(l,3-difluoropropan-2-iioksi)benzena, jedinjenje iz naslova je pripremljeno koristeći sličan postupak onom opisanom u Primeru 1.48, Korak B. LCMSm/ z =450,1 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm 2,27-2,36 (m, IH), 2,67(dd, J =16,4, 8,4 Hz, IH), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,75 (kvintet, J = 7,4 Hz, IH), 3,98-4,05 (m, IH), 4,15 (ddd, J = 9,9,8,6,4,1 Hz, IH), 4,56-4,69 (m, 3H), 4,75-4,78 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 6,86 (dd,J= 8,7, 2,4 Hz, IH), 7,06-7,09 (m, 2H),7,14(d, J =8,7 Hz,IH), 7,31 (dd, J =8,4, 2,1 Hz, IH), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, IH).
Primer 1.51: Priprema 2-(7-(4-Metoksi-3-(trifluorometil)benzuoksi)-2,3-dihi(U-o-lH-pirolo[l,2-a]indoll-
il)sirćetne kiseline (Jedinjenje35).
[0459]Od tert-butil 2-(7-hidroksi-2,3-dihidro-lH-piro]o[l,2-a]indol-l-il}acetata i 4-(hlorometil)-l-metoksi2-(trifluorometil)benzena, jedinjenje iz naslova je pripremljeno koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.48, Korak B.LCMSm/ z= 420,1 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC1,) 5 ppm 2,31-2,39 (m, IH), 2,50 (dd,J- 16,3, 9,9 Hz, IH), 2,75 (dd,J= 16,3, 4,4 Hz, IH), 2,83-2,93 (m, IH), 3,59-3,67 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 5,30 (s, IH), 6,67-6,74 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,08 (d, / = 8,5 Hz, IH), 7,28 (d,J= 2,0 Hz, IH), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Primer 1.52: Priprema 2-(7-(3-cijano-4-metoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indoI-l-il)sirćetne
kiseline (Jedinjenje33).
[0460]Od tert-butil 2-(7-h'droksi-2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a ]indo'-l-iI)acetata i 5-(hlorometii)-2-metoksibenzonitrila, jedinjenje iz naslova je pripremljeno koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.16, Korak A & B.LCMSm/z =377,4 [M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDC1,) 5 ppm 2,28-2,37 (m, IH), 2,68 (dd, J = 16,4, 8,3 Hz, IH), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,73-3,81 (m, IH), 3,94 (s, 311), 3,99-4,06 (m, IH), 4,11-4,18 (m, IH), 5,02 (s, 2H), 6,13 (s, IH), 6,85 (dd,J =8,7, 2,4 Hz, IH), 6,98 (d,J =8,6 Hz, IH), 7,07 (d,J =2,3 Hz, IH), 7,15 (d, J - 8,7 Hz, IH), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Rastvor putem hiralnog HPLC
[0461]
Kolona: normalna faza ChiralPak IA kolone, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm veličina čestica
Ispiranje: 30% IPA/heksanima
Gradijent: izokratski
Tok: 12 mL/min
Detektor: 280 nm
Vreme zadržavanja: prvi enantiomer: 9,6 min; drugi enantiomer: 18,9 min
Primer 1.53: Priprema prvog enantiomera od 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-metoksibenziloksi)-2,3-dihidro 1H-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 34).
[0462]Od prvog enantiomera (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 9,6 minuta prema uslovima datim u Primeru 1.52) od 2-(7-(3-cijano-4-metoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lW-pirolo[l,2-a]indol-liljsirćetne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno koristeći sličan postupak onom opisanom uPrimeru 1.26.LCMSm/z= 411,3 [M+H)<*>; 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm 2,32-2,41 (m, 1H). 2,61 (dd, i = 16,8, 10,3 Hz, IH), 2,93-3,01 (m, IH), 3,31 (dd, J = 16,8, 3,9 Hz, IH), 3,78-3,86 (m, IH). 3,94 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, IH), 4,12-4,19 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, IH), 6,98(d, J =8,6 Hz, IH), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, IH),7,13 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,64 (dd, /= 8,6, 2,2Hz, IH), 7,68(d, J = 2,1 Hz, I H).
Primer 1.54: Priprema drugog enantiomera od 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-metoksibenziloksi)-l,3-dihidrolH-
pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje 34).
[0463]Od drugog enantiomera (opisan kao izolovan enantiomer sa vremenom zadržavanja od 18,9 minuta prema uslovima datim u Primeru 1.52) od 2-(7-(3-cijano-4-metoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-liljsirćetne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno koristeći stičan postupak onom opisanom u Primeru 1.26. LCMSm/z= 411,2 [M+H]<*>;<l>H NMR (400 MHz, CDCb) 6 ppm 2,32-2,41 (m, IH), 2,61 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1 H), 2,93-3,01 (m, IH), 3,31 (dd, J = 16,8, 3,9 Hz, IH), 3,78-3,86 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, IH), 4,12-4,19 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,64 (dd, / = 8,6, 2,2 Hz, IH), 7,68 (d,J =2,1 Hz, I H).
Primer2: Homogeneous Hme-Resolved Fluorescence (HTRF®) test tokom direktnog cAMP merenja.
[0464] Jedinjenja su ispitivana za agoniste SIPI receptora(npr.,ljudski SIPI receptor) koristeći HTRF<*>test tokom direktnog cAMP merenja (Gabriel et al.. Assay and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) i rekombinantnih CHO-K1 ćelija stabilno transfekovanih sa SIPI. CHO-K1 ćelije su dobijene od ATCC®
(Manassas, VA; Catalog # CCL-61). Agonist SIPI receptora je detektovan u HTRF® testu tokom direktnog cAMP merenja kao jedinjenje koje smanjuje cAMP koncentraciju. HTRF® test je takođe korišćen da odredi EC^ vrednosti za SIPI receptor agoniste.
[0465] Princip teste: HTRF* test komplet je kupljen od Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; Catalog # 62AM4PEC). HTRF<*>test podržan kompletom je konkurentan imunotest između endogenog cAMP proizvednog od CHO-K1 ćelija i tragača cAMP označenog sa bojom d2. Vezivanje tragača je vizualizovano monoklonskim anticAMP antitelom označenog sa Kriptatom. Specifični signal( tj.,fluorescentni prenos energije rezonance, FRET) je obrnuto proporcionalan koncentracijama od neoznačenog cAMP u standardu ili uzorku.
[0466] Standardna kriva: fluorescentni odnos (665 nm/620 nm) standarda (0,17 do 712 nM cAMP) uključenih u test je izračunat i korišćen kako bi se dobila cAMP standardna kriva - prema uputstvima proizvođača kompleta. Fluorescentni odnos uzoraka (test jedinjenje ili pufer jedinjenje) je izračunat koristi se kako bi se odredile odgovaraćje cAMP koncentracije u odnosu na cAMP standardnu krivu.
[0467] Postavljanje testa: HTRF" test je sproveden koristeći protokol iz dva koraka u suštini prema upustvima proizvođača kompleta, u 20 pL ukupne zapremine po komoricu u 384-komoričom formatu ploče (ProxiPlates; PerktnElmer, Fremont, CA; catalog # 6008280). Do svake eksperimentalne komorice je premešteno 1500 rekombinantnih CHO-K1 ćelija u 5 pL fosfatom puferiran slani rastvor koji sadrži kalcijum hlorid i magnezijum hlorid (PBS+; Invitrogen, Carlsbad, CA; catalog # 14040) dopunjen sa IBMX (250 uM) i rolipramom (20 uM)
(inhibitori fosfodiesteraze; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; catalog # 15879 i catalog # R6520, respektivno), što je praćeno sa testom jedinjenje u 5 uL pufer jedinjenja (PBS+ dopunjen sa 10 pL NKH477 (derivat forskolina rastvorljiv u vodi; SignaGen Laboratories, Gaitersburg, MD; catalog # PKI-NKH477-010)) ili 5 pL pufer jedinjenja. Ploča je zatim inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Svakoj komorici je zatim dodato 5 pL cAMP-d2 konjugata u liza puferu i 5 uL Criptat kojugata u liza puferu prema uputstvima proizvođača kompleta. Ploča je zatim dalje inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega su ploče testa pročitane.
[0468] Čitanje testa: HTRF® čitanje je postignuto koristeći PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) ili EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA) čitač mikroploča.
[0469] Određena jedinjenja ovog pronalaska i njihove odgovarajuće vrednosti aktivonosti prikazane su u Tabeli
B.
[0470]Određena druga jedinjenja pronalaska imala su vredosti aktivnosti u opsegu od otprilike 11 pM do otprilike 6,3 nM u tom testu.
Primer 3: Cellular/Functional Ca2+ test tokom Agonist aktivnost na SIP3 Receptor.
[0471]Za jedinjenje pronalaska može da se pokaže da nema ili značajno da nema agonist aktivnost na S1P3 receptoru koristeći u testu humane neuroblastoma ćelijske linije koje endogeno eksprimiraju S1P3 (dominantno), S1P2 i S1P5 receptore, ali ne SIPI ili S1P4 receptore, na osnovu mRNA analize (Villullas et al., 1. Neurosci. Res., 73:215-226, 2003). Od njih, S1P3 i S1P2 receptori odgovaraju na agoniste, kao što je SIP, sa intracelularnim porastom kalcijuma. Nemanje ili značajno nemanje porasta intracelularnog kalcijuma u odgorovoru na test jedinjenje je indikativno da jedinjenje pokazuje da nema ili značajno da nema agonist aktivnost na S1P3 receptor. Takav test može da se sprovede komercijalno,npr.Putem Caliper LifeSciences (Hopkun, MA).
[0472] Test:Ljudske neuroblastoma ćelije su oprane i resuspenzovane u fiziološkom puferu. Ćelija su zatim ofarbane sa bojom koja meri intracelulami kalcijum. SIP je korišćen kao referentni agonist. Nakon dodavanja SIP ili test jedinjenja, fluorescentnost je merena na 485 nm uznemirenosti / 525 nm emisijama svake 2 sekunde tokom barem 60 sekundi. Kalcijum jonofor A23187 je zatim dodat kao unutrašnja pozitivna kontrola.
Primer 4: Efekti jedinjenja u testu snižavanja perifernih limfocita (PLL).Za jedinjenje pronalaska može se pokazati da indukuje snižavanje perifernih limfocita (PLL).
A. Mišji PLL test.
[0473J Životinje:Muški BALB/c miševi (Charles River Laboratories, VVilmington, MA) su držani četiri po kavezu i održavani u vlažno-kontrolisanoj (40 do 60%) i temperaturno kontrolisanoj (68 do 72 °F) prostoriji tokom 12 sati:12 sati svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 6:30 ujutru) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Miševima je dopušteno da nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja.
[0474[ PLL test:Miševima su date oralne doze jedinjenja 2 ili nosača doziranja (0,5% metilceluloza) u ukupnoj zapremini od 10 mL/kg. Periferni uzorci krvi su prikupljeni na 5 sati posle doze. Miševi su anestezirani sa izofluranom i krv je prikupljena putem srčane punkcije. Ukupan broj ćelija (CBC), uključujući broj limfocita, je dobijen koristeći CELL-DYN1' 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) instrument. Rezultati su prikazani na Slici 11, gde je broj perifernih limfocita krvi prikazan za grupu od 5 sati. Redukcija PBL broja testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativno da testirano jedinjenje pokazuje aktivnost ili indukuje snižavanje perifernih limfocita. Jasno je posmatranjem Slike 11 da Jedinjenje 2 pokazuje aktivnost za indukovanje PBL snižavanja (limfopenija) kod miševa.
B. Pacovski PLL test.
[0475] Životinje:Muški Sprague-Dawley pacovi (Charles River Laboratories, Hollister, CA) su držani i održavani u vlažno (40 do 60%) i temperaturalno (68 do 72 °F) kontrolisanoj prostoriji tokom 12 sad: 12 sad svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 6:30 ujutru) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Pacovima je dopušteno da (otprilike) nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja.
[0476] PLL test:Pacovima je dato 1 mg/kg intravenske doze prvog izolovanog enantiomera nakon rastvaranja Jedinjenja 12 sa HPLC (vreme zadržavanja: 15 minuta prema uslovima datim u Primeru 1.3), ili nosača doziranja (40% hidroksipropil-ciklodekstrin (HPCD)) ukupne zapremine od 1 mL/kg. Periferni uzorci krvi su prikupljen na 5 sati posle doze. Krv je prikupljena putem unutrašnjeg katetera. Ukupan broj ćelija (CBC), uključujući broj limfocita, je dobijen koristeći CELL-DYN<*>3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) instrument. Rezultati su prikazani na Slici 12, gde je broj perifernih limfocita krvi prikazan za grupu od 5 sati. Redukcija PBL broja testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativna da testirano jedinjenje pokazuje aktivnost ili indukuje snižavanje perifernih limfocita. Jasno je posmatranjem Slike 12 da prvi izolovan enandomer nakon rastvaranja Jedinjenja 12 sa HPLC pokazuje aktivnost za indukovanje PBL snižavanja (limfopenija) kod pacova.
[0477]Slično, pacovima je dato 1 mg/kg intravenske doze drugog izolovanog enantiomera nakon rastvaranja Jedinjenja 12 sa HPLC (vreme zadržavanja; 18 minuta prema uslovima datim u Primeru 1.3), LI i nosača doziranja (40% hidroksipropil-ciklodekstrin (HPCD)) ukupne zapremine od 1 mL/kg. Periferni uzorci krvi su prikupljen na 5 sati posle doze. Krv je prikupljena putem unutrašnjeg katetera. Ukupan broj ćelija (CBC), uključujući broj limfocita, je dobijen koristeći CELL-DYN<6>3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) instrument. Rezultati su prikazani na Slici 13, gde je broj perifernih limfocita krvi prikazan za grupu od 5 sati. Redukcija PBL broja testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativna da testirano jedinjenje pokazuje aktivnost ili indukuje snižavanje perifernih limfocita. Jasno je posmatranjem Slike 13 da drugi izolovan enantiomer nakon rastvaranja Jedinjenja 12 sa HPLC pokazuje aktivnost za indukovanje PBL snižavanja (limfopenija) kod pacova.
Primer5:Efekat jedinjenja na eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis(EAE).
[0478]Za jedinjenje pronalaska može da se pokaže da ima terapeutski učinak kod multiple skleroze pokazivanjem da ima terapeutski učinak kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa (EAE), životinjski model za multiplu sklerozu. U određenim primernim dobro poznatim modelima, EAE se indukuje kod glodara injekcijom mijelin oligodendrocit glikoprotein (MOG) peptida, injekcijom mijelin osnovnog proteina (MBP) ili injekcijom proteolipid protein (PLP) peptida.
A. MOG-indukovan EAE kod miševa.
[0479] Životinje:Ženski C57BL/6 miševi (8 do 10 nedeija starosti na početku ispitivanja) (Jackson Laboratorv, Bar Harbor, ME) su držani četiri po kavezu i održavani u vlažno-kontrolisanoj (40-60%) i temperaturno kontrolisanoj (68-72 °F) prostoriji tokom 12 sati: 12 sati svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 6:30 ujutru) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Miševima je dopušteno da
nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja.
[0480] IndukcijaEAE: miševi su imunizovani potkožno, 50 pL po stražnjem boku, sa ukupno 100 pg MOG,... peptida emulzifikovanog 1:1 sa kompletnim Freundovim katalizatorom koji sadrži 4 mg/mL toplotom ubijenihMicobacterium tuberculosis.Miševi su takođe dobili 200 ng petruzijskog toksina intraperitonealno na dan imunizacije i 48 sad kasnije.
[0481] Kliničko gradiranje:Ozbiljnost simptoma bolesti je gradirana kako sledi (u rastućem poretku ozbiljnosti]: 0 = normalno; 1 = opušten rep ili slabost zadnjih udova; 2 = opušten rep i slabost udova / slabost dva ili više uda; 3 = ozbiljna slabost udova ili paraliza jednog uda; 4 - paraliza dva ili više uda; 5 = smrt.
[0482] Tretman lekom:Miševima je dozirano oralno, nosač ili test jedinjenje, jednom dnevno od dana 3 do dana 21. Zapremina doziranja je 5 mL/kg. Test jedinjenje je dozirano na,npr.,1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg. Miševi su mereni svaki dan. Miševi su posmatrani svaki dan od dana 7 na dalje za simptome bolesti. Nakon poslednje doze na dan 21, progresija bolesti je posmatrana svaki dan tokom još dve nedelje. Redukcija ozbiljnosti simptoma bolesti testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativna da testirano jedinjenje pokazuje terapeutski učinak kod EAE.
B. PLP-indukovanEAEkod miševa.
[0483] Životinje:Ženski SJL/J miševi (8 do 10 nedelja starosd na početku ispitivanja) (Jackson Laboratorv, Bar Harbor, ME) su držani čedri po kavezu i održavani u vlažno-kontrolisanoj (40-60%) i temperaturno kontrolisanoj (68-72 °F) prostoriji tokom 12 sati: 12 sad svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 6:30 ujutru) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan-Teklad VVestern Res, Orange, CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Miševima je dopušteno da nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja.
[0484] Indukcija EAE:Miševi su imunizovani potkožno sa 100 mg PLPi35-ir,ipeptida emulzifikovanog 1:1 sa kompletnim Freundovim katalizatorom koji sadrži 4 mg/mL toplotom ubijenihMicobacterium tuberculosis.Miševi su takođe dobili 200 ng petruzijskog toksina intravenski na dan imunizacije.
[0485] Kliničko gradiranje:Ozbiljnost simptoma bolesd je gradirana kako sledi (u rastućem poretku ozbiljnosti): 0 = normalno; 1~opušten rep ili slabost zadnjih udova; 2 opušten rep i slabost udova / slabost dva ili više uda; 3 = ozbiljna slabost udova ili paraliza jednog uda; 4 = paraliza dva ili vise uda; 5 ~~ smrt.
[0486] Tretman lekom:Miševima je dozirano oralno, nosač ili test jedinjenje, jednom dnevno od dana 3 do dana 21. Zapremina doziranja je 5 ml/kg. Test jedinjenje je dozirano na,npr,,1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg. Miševi su mereni svaki dan. Miševi su posmatrani svaki dan od dana 7 na dalje za simptome bolesti. Nakon poslednje doze na dan 21, progresija bolesti je posmatrana svaki dan tokom još dve nedelje.
C.MBP-indukovanEAEkodpacova.
[0487] Životinje:Muški Lewis pacovi (325-375 g na početku ispitivanja) (Harlan, San Diego, C A) su držani dva po kavezu i održavani u vlažno-kontrolisanoj (30-70%) i temperaturno kontrolisanoj (20-22 °C) prostoriji tokom 12 sati: 12 sati svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 6:30 A.M.) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan-Teklad VVestern Res., Orange, CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Pacovima je dopušteno da nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja. Tokom ispitivanja, pacovi su mereni svaki dan pre kliničkog gradiranja na 11 ujutru.
[0488] Indukcija EAE:Mijelin osnovni protein (MBP; zamorče) je rastvoren u sterilnom slanom rastvoru pri koncentraciji od 1 mg/ml, i zatim emulzifikovan 1:1 sa kompletnim Freundovim katalizatorom (1 mg/ml). 50 mL od te emulzije je dato intraplantarnom (ipl) injekcijom u obe stražnje šape svakog pacova, gde je ukupno ubrizgana zapremina 100 uL po pacovu i ukupna doza je 50 pg MBP po pacovu.
[0489] Kliničko gradiranje:Ozbiljnost simptoma bolesti je gradirana dnevno nakon merena telesne težine i pre doziranja leka. Ozbiljnost simptoma bolesti je gradirana kako sledi (u rastućem poretku ozbiljnosti): 0 = normalno; 1 = slabost repa ili udova; 2 = slabost repa i udova; 3 = ozbiljna slabost zadnjih udova ili paraliza jednog uda; 4 = gubitak boje repa i paraliza dva ili više uda; 5 = smrt.
[0490] Tretman lekom:Pacovima je dozirano oralno, nosač ili test jedinjenje, 1 sat pre MBP injekcije na dan 0 i dnevno nakon toga, nakon kliničkog gradiranja, tokom trajanja ispitivanja. Zapremina doziranja je 5 mL/kg. Test jedinjenje je dozirano na,npr.,1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg. Redukcija ozbiljnosti simptoma bolesti testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativna da testirano jedinjenje pokazuje terapeutski učinak kod EAE.
Primer 6: Efekat jedinjenja na dijabetes tipa I.
[0491]Za jedinjenje pronalaska može da se pokaže da ima terapeutski učinak kod dijabetesa tipa I koristeći
životinjski model za dijabetes tipa I, kao stoje ciklofosfamidom indukovan dijabetes tipa I kod miševa.
[0492] Životinje:Osnovna merenja šećera u krvi su uzeta od 9-10 nedelja starih ženskih NOD/Ltj miševa (Jackson Laboratorv, Bar Harbor, ME) kako bi se obezbedilo da su normoglicemiČni (šećer u krvi je 80-120 mg/dL) pre otpočinjanja od eksperimenta. Šećer u krvi je meren od krvi iz repa koristeći OneTouch® Ultra® metar i trake za testiranje (LifeScan, Miipitas, CA).
[0493] Ciklofosfamidom indukovan dijabetes tipa I:na dan 0 i dan 14, normoglicemičnim NOD miševiva je intraperitonealno ubrizgano 4 mg ciklofosfamid monohidrata (200 mg/kg) rastvorenog u 0,9% slanog rastvora. Ako su miševi dijabetični (šećer u krvi je >250 mg/dL), nisu im date pojačivač doze ciklofosfamida na dan 1.4.
[0494] Tretman lekom:Miševima je dozirano oralno, nosač ili test jedinjenje, jednom dnevno od dana 0 do dana 25. Jedinjenja su suspenzovana u 0,5% metil celuloza nosaču koristeći sonikator kako bi se osigurala uniformna suspenzija. Miševi su mereni dvaput nedeljno i dozirani su prema težini. Zapremina doziranja je 5 mL/kg. Test jedinjenje je dozirano na,npr.,1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg. Šećer u krvi je meren dvaput nedeljno. Nakon pto je doziranje završeno na dan 25, miševi su i dalje posmatrani i merenja Šećera u krvi su uzeta jednom nedeljno tokom 3 nedelje. Promocija normoglicemičnosti testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativna da testirano jedinjenje pokazuje terapeutski učinak kod dijabetes tipa I.
Primer 7: Preživljavanje alografta.
[0495]Za jedinjenje pronalaska može da se pokaže da ima terapeutski učinak kod produžavanja preživljavanje alografta pokazivanjem da ima terapeutski učinak kod produžavanja,npr,preživljavanje kožnog alografta u životinjskom modelu.
[0496] Životinje:Ženski Balbc/J miševi (6 do 7 nedelja starosti na početku ispitivanja) (Jackson Laboratorv, Bar Harbor, ME) su držani četiri po kavezu i održavani u vlažno-kontrolisanoj (40-60%) i temperaturno kontrolisanoj (68-72 °F) prostoriji tokom 12 sati: 12 sati svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 6:30 ujutru) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Ženski C57BL/6 miševi (8 do 10 nedelja starosti na početku ispitivanja) (Jackson Laboratorv, Bar Harbor, ME) su slično držani i održavani. Miševima je dopušteno da nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja.
[0497] Kožni alograft:Balbc/J i C57BL/6 miševi su korišćeni kao donori i primaoci, respektivno, u model transplantacije kožnog alografta. Donor Balbc/J miševi su anestezirani, i predeo abdomenalne kože pune debljine 0,5 cm u prečniku je hirurški uklonjen. Kožni grahovi prikupljeni od Balbc/J miševa su prišiveni na dorzum anesteziranih primaoc C57BL/6 miševa. Prišiveni alografti su prekriveni sa Vaseline gazom i Bolster zavojem tokom 7 dana. Miševi sa alograftima su podeljeni u 8 grupa sa 8 miševa u svakoj.
[0498] Kliničko gradiranje:Kožni alografti su pregledani i digitalne slike su snimljene svakog dana do odbacivanja, koje je defined kao prvi dan kada je više od 80% nekrotično. Histološka analiza odbačenog grafta je sprovedena na hematoksilin i eosin (H&E)-obojenim delovima. U upcionom povezanom ispitivanju, na dan 5 nakon transplantacije izolovani limfociti perifernih limfnih čvorova i slezine su prebrajani i karakterisani za aktivacione markere(npr.,T- ćelijske aktivacione markere) putem protočne citometrije. Takođe na dan 5, grafti su uklonjeni od primaoca transplantacije, isečeni na male fragmente, razređeni za kolagenazom i sedimentirani preko Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Svveden) kako bi se izolovali limfociti infiltrirani u graft, koji su prebrajani i karakterisani za aktivacione markere( npr.,T-ćelijske aktivacione markere) putem protočne citometrije. Histološka analiza grafta na dan 5 može da se sprovede na hematoksilin i eosin (H&E)-obojenim sekcijama.
[0499] Tretman lekom:Miševima je dozirano oralno, nosač ili test jedinjenje, jednom dnevno od dana transplantacije do kraja ispitivanja,npr.Do dana 14, 21 ili 28. Zapremina doziranja je 5 mL/kg. Test jedinjenje je dozirano na,npr.,1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg. Vreme proteklo do odbacivanja kožnog alografta sa testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativno da testirano jedinjenje pokazuje terapeutski učinak kod produžavanja skin Preživljavanje alografta.
Primer 8: Efekat jedinjenja na kolitis.
[0500]Za jedinjenje pronalaska može da se pokaže da ima terapeutski učinak kod kolitisa koristeći životinjski model za kolitis. Odgovarajući životinjski modeli su poznati u struci (Boismenu el al., J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Prvi primerni životinjski model za kolitis je trinitrobenzensulfonskom kiselinom (TNBS) indukovan kolitis, koji daje kliničke i histopatološke nalaze koji odgovaraju onima kod Kronove bolesti (Neurat et al., J. Exp. Med., 182:1281-1290, 1995; Boismenu et al., J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Drugi primerni životinjski model za kolitis je dekstran sulfat natrijumom (DSS) indukovan kolitis, koji daje kliničke i histopatološke nalaze koji odgovaraju onima kod ulcerativnog kolitisa (Okaiasu et al., Gastroenterologv, 98:694,702, 1990; Boismenu et al, J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Jedinjenja mogu komercijalno da se testiraju za efikasnost kod barem DSS-indukovanog kolitisa i TNBS-indukovanog kolitis,npr.od strane Jackson Laboratorv (Bar Harbor, ME).
A. Mišji model za kolitis.
[0501] Životinje:Muški BAl.B/c miševi (6 nedelja starosti na početku ispitivanja) (Jackson Laboratorv, Bar Harbor, ME) su držani četiri po kavezu i održavani u vlažno-kontrolisanoj (40-60%) i temperaturno kontrolisanoj (68-72 °F) prostoriji tokom 12 sati: 12 sati svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 6:30 ujutru) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan Teklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Miševima je dopušteno da nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja.
[0502] TNBS indukovan kolitis:Miševi su mereni za početne telesne težine i držani bez hrane kasnije tog dana počevši od 6:15 popodne malo pre gašenja svetlosti (dan 0). Telesne težine su uzete ponovo narednog jutra (dan 1) u otprilike 7:30 ujutru. Miševi su anestezirani sa izofluranom pre indukovanja kolitisa. Kolitis se indukuje kod miševa intrakolonskom injekcijom od otprilike 150 mg/kg TNBS u 50% etanolu (zapremine od 150 mL) koristeći intubacionu iglu (22 g, 1,5 in) umetnutu potpuno u anus dok su miševi sa repom u vertikalnom položaju. Miševi su držani vertikalno tokom 30 dodatnih sekundi kako bi se omogućila temeljna apsorpcija i minimizovalo curenje, nakon čega su miševi vraćeni u kavez. Miševi su zadm nahranjeni nakon otrpilike 14 sati bez hrane pre toga. Svakog jutra nakon toga, miševi su mereni. U kontrolnim eksperimentima, miševi su primili 50% samog etanola koristeći isti protokol.
[0503] Tretman lekom:Tretman lekom počinje na dan 2. Miševima je dozirano oralno, nosač ili test jedinjenje, jednom dnevno od dana 2 do završetka eksperimenta na,npr.,dan 7, 14 ili 21. Zapremina doziranja je 5 mL/kg. Test jedinjenje je dozirano na,npr.,1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg.
[0504] Kliničko gradiranje:Nakon završetka eksperimenta, debela creva su ekstrakovana i merena. Miševi su eutanazirani sa CO>i debelo crevo je uklonjeno od anusa do slepog creva. Isečeno debelo crevo je mereno duž cele dužine, dužina od anusa do kraja upaljenog dela i dužina od upaljenog dela. Nakon merenja, debelo crevo je očišćeno od izmeta ispiranjem sa slanim rastvorom i zatim otvoreno da se očisti temeljno. Debelo crevo je zatim mereno i sačuvano u neutralnom puferisanom formalinu (NBF; 10% formalin, pH 6,7-7,0). Tkivo debelog creva je je umočeno u parafin i procesuirano za hematoksilin i eosin (H & E)-obojene sekcije. Ozbiljnost simptoma bolesti je gradirana histološki od od obojenih sekcija kako sledi: 0 - bez dokaza o upali; 1 = nizak nivo infiltracije leukocita primećen kod < 10% snažnih polja i bez strukturalnih promena; 2 = srednji nivo infiltracije leukocita primećen kod 10% do 25% snažnih polja i istezanje kripti i debljanje zida creva koje se ne širi van sluznice i nema ulceracija; 3 - nizak nivo infiltracije leukocita primećen kod 25% do 50% snažnih polja i istezanje kripti i infiltracija preko sluznice i debljanje zida creva i površinske ulceracije; 4 = izražen stepen transmuralnih leukocita primećen kod >50% snažnih polja i produžene i deformisane kripte i debljanje zida creva i ozbiljne ulceracije. Redukcija ozbiljnosti simptoma bolesti testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativna da testirano jedinjenje pokazuje terapeutski učinak kod kolitisa.
B. Pacovski model za kolitis.
[0505] Životinje:Muški Wistar pacovi (175-200 g na početku ispitivanja) (Charles River Laboratories, VVilmington, MA) su držani dva po kavezu i održavani u vlažno-kontrolisanoj (40-60%) i temperaturno kontrolisanoj (68-72 °F) prostoriji tokom 12 sati: 12 sati svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 6:30am) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan Teklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Pacovima je dopušteno da nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja.
[0506] TNBS indukovan kolitis:Pacovi su mereni za početne telesne težine i držani bez hrane kasnije tog dana počevši od 6:15 popodne malo pre gašenja svetlosti (dan 0). Telesne težine su uzete ponovo narednog jutra (dan 1) u otprilike 7:30 ujutru. Pacovi su anestezirani sa izofluranom pre indukovanja kolitisa. Kolitis se indukuje kod pacova intrakolonskom injekcijom od otprilike 60 mglkg TNBS u 50% etanol (zapremine od 500 mL) koristeći proizvedenu intubacionu iglu (7,5 Fr pupčani kateteri 14 g hub) umetnutu 8 cm u anus sa repom pacova u vertikalnom položaju. Pacovi su držani vertikalno tokom 30 dodatnih sekundi kako bi se omogućila temeljna apsorpcija i minimizovalo curenje, nakon čega su pacovi vraćeni u kavez. Pacovi ssu zatim nahranjeni nakon otrpilike 14 sati bez hrane pre toga. Svakog jutra nakon toga, pacovi su mereni. U kontrolnim eksperimentima, pacovi su primili 50% samog etanola koristeći isti protokol.
[0507] Tretman lekom:Tretman lekom počinje na dan 2. Pacovi su dozirani oralno, sa nosačem ili test jedinjenjem, jednom dnevno od dana 2 do završetka eksperimenta na, npr., dan 7, 14 ili 21. Zapremina doziranja je 5 mL/kg. Test jedinjenje je dozirano na,npr.,1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg.
[0508] Kliničko gradiranje;Nakon završetka eksperimenta, debela creva su ekstrakovana i merena. Pacovi su eutanazirani sa C0} i debelo crevo je uklonjeno od anusa do slepog creva. Isečeno debelo crevo je mereno duž cele svoje dužine, dužina od anusa do kraja upaljenog dela, i dužina od upaljenog dela. Nakon merenja, debelo crevo je očišćeno od izmeta ispiranjem sa slanim rastvorom i zatim otvoreno da se očisti temeljno. Debelo crevo je zatim mereno i sačuvano u neutralnom puferisanom formalinu (NBF; 10% formalin, pH 6,7-7,0). Tkivo debelog creva je je umočeno u parafin i procesuirano za hematoksilin i eosin (Ft & E)-obojene sekcije. Ozbiljnost simptoma bolesti je gradirana histološki od od obojenih sekcija kako sledi: 0 = bez dokaza o upali; 1 = nizak nivo infiltracije leukocita primećen kod <10% snažnih polja i bez strukturalnih promena; 2 = srednji nivo infiltracije leukocita primećen kod 10% do 25% snažnih polja i istezanje kripti i debljanje zida creva koje se ne širi van sluznice i nema ulceracija; 3 = nizak nivo infiltracije leukocita primećen kod 25% do 50% snažnih polja i istezanje kripti i infiltracija preko sluznice i debljanje zida creva i površinske ulceracije; 4 = izražen stepen transmuralnih leukocita primećen kod >50% snažnih polja i produžene i deformisane kripte i debljanje zida creva i ozbiljne ulceracije. Redukcija ozbiljnosti simptoma bolesti testiranim jedinjenjem u poređenju sa nosačem je indikativno da testirano jedinjenje pokazuje terapeutski učinak kod kolitisa.
Primer 9: Efekti jedinjenja na srčanu telemetriju kod pacova.
[0509] Životinje:Muški Sprague-Dawley pacovi (250-300 g u vreme operacije) implantovani su sa Charles River Laboratories (VVilmington, MA) sa uređajem za srčano emitovanje ( Data Sciences PhvstoTel C50-PXT) u peritonealnom prostoru, sa kateterom osetljivim na pritisak umetnutim u descendentnu aortu. Pacovima je dopuštena barem jedna nedelja da se oporave. Pacovi su držani u individualnim kavezima i održavani u vlažno-kontrolisanoj (30-70%) i temperaturno kontrolisanoj (20-22 °C) prostoriji tokom 12 sati:12 sati svetio/tama ciklusa (svetlost uključena u 7:00 ujutru) sa slobodnim pristupom hrani (Harlan-Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) i vodi. Pacovima je dopušteno da nedelju dana žive u prostoriji pre testiranja.
[0510] Merenja kardiovaskularnih parametara:Implantovani uređaji za emitovanje emitovali su neprekidna merenja krvnog pritiska (sistolni, dijastolni, srednji arterijalni, puls), otkucaje srca, telesnu temperaturu, i motorne aktivnost kod svesnih životinja koje se slobodno kreću. Ovi podaci su emitovani putem radiofrekvencija ompjuteru koji je čuvao podatke u jednominutnim prošecima koristeći DataSciences ART softvvare. Telemetrijska snimanja su se obavljala tokom 2l-očasovnog perioda, počevši od podneva i u trajanju do 9:00 ujutru narednog dana. Maksimum od osam pacova je testirano u jednom trenutku, i istih osam pacova je korišćeno za sve tretman grupe unutar plana testiranja.
[0511] Tretman lekom:Pacovima je oralno ubrizgani nosačem ili jedinjenje u 1:00 popodne. Potpuno ispitivanje (nosač + 3 doze) zahteva četiri odvojene sesije, koje se dešavaju u periodu ponedeljak-utorak i četvrtak-petak. Tokom svako od sesija testiranja, osam pacova podeljeno je u četiri tretman grupe tako da svaka grupa ima N = 2 tokom svake date sesije. Pacovi su ponovo testirani u narednim sesijama testiranja u uporednom planu tako da na kraju četvrte sesije, sve životinje prime tretman u pseudo-nasumičnom redu, i gde svaka grupa ima N = 8.
[0512] Primerni bradikardija test:Brzo je zaključeno da pacovi mogu da se koriste da pokažu da jedinjenje pronalaska nema ili značajno nema aktivnost tokom bradikardije. Putem ilustracije i ne ograničavajući se, pacovima su dati nosač ili test jedinjenje i otkucaji srca su zatim mereni tokom perioda od 120 minuta. To što mije bilo ili značajno nije bilo redukcija otkucaja srca kao odgovor životinje na test jedinjenje u poređenju sa nosačem je indikativno da testirano jedinjenje pokazuje da nema ili značajno da nema aktivnost tokom bradikardije.
Primer 10: Efekat jedinjenja na artritis.
[0513]Ženski Levvis pacovi su korišćeni u ovom ispitivanju. Aklimatizovane životinje su anestezirane sa izofluranom i date su im prve injekcije kolagena (dan 0). Na dan 6, anestezirane ponovo drugom injekcijom kolagena. Kolagen je pripremljen pravljenjem 4 mg/mL rastvora u 0,01 N sirćetna kiselina. Jednake zapremina kolagen i nekompletnog Freundovog katalizatora su emulzifikovane mešanjem rukom dok zrnca od tog materijala nisu zadržala oblik nakon što stavljena u vodu. Sve životinje su primile 300 pL smese svaki put, raspoređeno preko 3 tri potkožna mesta na stražnjici.
[0514]Tretman(p.o., q. d.,5 mL/kg zapremina doziranja) je počeo na dan 0 i nastavljen do dana 16 sa nosačem ili jedinjenjem datim na intervalima od 34 sata. Pacovi su mereni na dane 0, 3, 6 i 9 do 17 i merenja članaka šestarom su uzeta na dane 9 do 17.
[0515]Drugi izolovan enantiomer nakon rastvaranja Jedinjenja 12 sa HPLC (vreme zadržavanja: 18 minuta prema uslovima datim u Primeru 1.3) je doziran na 0,3, 1 i 3 mg/kg. Jasno je posmatranjem Slike 14 da drugi enantionier izolovan nakon rastvaranja Jedinjenja 12 sa HPLC pokazuje aktivnost tokom redukovanja srednog prečnika članka kod pacova. Redukcija u srednjem prečniku članka kod tretiranje životinje u poređenju sa životinjama tretiranim samo sa nosačem je indikacija da Jedinjenje 12 pokazuje terapeutski učinak kod kolagenom indukovanog artritis testa.
[0516]Oni vesti u oblasti prepoznaće da mogu da se urade različite modifikacije, dodavanja, supstitucije i varijacije ovde datih ilustrativnih primera.

Claims (59)

1. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedinjenja Formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: gde: m je 1 ili 2; n je 1 ili 2; Yje N ili CR!; Z je N ili CR"; WjeNiliCR<5>; R*jeHiliCrC6 alkil; R<1>, R<3>, R<3>, i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, G-G alkoksi, G-G alkil, G-G alkilamino, G-G alkilsulfonil, G-G alkiltio, karboksamid, cijano, C:i-C- cikloalkoksi, C3-C7 cikloalkil, G-G haloalkoksi, G-G haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil, gde su navedeni G-G alkil i G-G alkoksi svaki opciono supstitusan sa jednom G-C?cikloalkil grupom; i R<5>je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkil, G-G alkilsulfonil, cijano, G-G cikloalkil, Ci-Cg haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil.;
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde m je 1 i n je 1.;
3. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2, gde R<s>je H.;
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde Y je CR<1>i R<1>je H.;
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je R<2>izabran iz grupe koju čine H, G-G; alkoksi, cijano, G-G haloalkoksi, G-G haloalkil, G-G haloalkil, i halogen.;
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je R<J>izabran iz grupe koju čine H, hloro, cijano, etoksi, trifluorometoksi, i trifluorometil.;
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je R<!>izabran iz grupe koju čine H, G-G alkoksi, G-G alkil, G-G alkilsulfonil, karboksamid, cijano, G-G cikloalkoksi, G-G cikloalkil, G-G haloalkoksi, i halogen, gde su navedeni G-G alkil i G-G alkoksi svaki opciono supstitusan sa jednom G-G cikloalkil grupom.;
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde je R<J>izabran iz grupe koju čine H, cikloheksil, ciklopentil, izobutil, i izopropoksi.;
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde Z je CR<J>i R'1 je izabran iz grupe koju čine H, cijano, trifluorometoksi, i trifluorometil.;
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde W je CR<5>i R<5>su izabrani iz grupe koju čine H, G-G alkil, cijano, G-G cikloalkil, G-G haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklil.;
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, gde je R<5>izabran iz grupe koju čine H, bromo, hloro, ciklobutil, ciklopropil, fluoro, jodo, i metil.;
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine jedinjenja Formule (Ij) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: gde: m je 1 ili 2; R<1>je H ili C-C, haloalkil; R- je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkoksi, cijano, G-G haloalkoksi, G-G haloalkil, G-G haloalkil, i halogen; R<s>je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkoksi, G-G alkil, G-G alkilsulfonil, karboksamid, cijano, G-G cikloalkoksi, G-G cikloalkil, G-G haloalkoksi, i halogen, gde su navedeni G-G alkil i G-G alkoksi svaki opciono supstitusan sa jednom G-G cikloalkil grupom; R4 je izabran iz grupe koju čine H, cijano, G-G haloalkil, i G-G haloalkoksi; i R<5>je izabran iz grupe koju čine H, G-G alkil, G-G alkilsulfonil, G-G cikloalkil, halogen, i heteroaril.;
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine jedinjenja Formule (Ij) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: gde: m je 1 ili 2; R<1>je H ili trifluorometil; R<2>je izabran iz grupe koju čine H, hloro, cijano, etoksi, trifluorometoksi, i trifluorometil; R<3>je izabran iz grupe koju čine H, hloro, karboksamid, cijano, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopentiloksi, ciklopentil, ciklopropilmetoksi, l,3-difluoropropan-2-iloksi, etoksi, fluorometoksi, izobutil, izopropoksi, metoksi, i metilsulfonil; R<4>je izabran iz grupe koju čine H, cijano, trifluorometoksi, i trifluorometil; i R<s>je izabran iz grupe koju čine H, bromo, hloro, ciklobutil, ciklopropil, etil, fluoro, jodo, metil, metilsulfonil, i piridin-2-il.;
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine jedinjenja Formule (Im) i njihove farmaceutski prihvadjive soli, solvati i hidrati: gde: R2 je izabran iz grupe koju čine cijano, trifluorometoksi, i trifluorometil; R3 je izabran iz grupe koju čine H, cikloheksil, ciklopentil, izobutil, i izopropoksi; i R5 je izabran iz grupe koju čine H, bromo, hloro, ciklobutil, ciklopropil, fluoro, jodo, i metil.;
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredna jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lff-pirolo[l,2-a|indol-l-iljsirćetna kiselina; 2<7-(3<ijano-5<trifluorometoksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolofl,2-a]indol-lH kiselina; 2-(9-hloro-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lf/-pirolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; 2-(7-(4-izobutiI-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l -iljsirćetna kiselina; 2-(7-(4-irklopenul-3-(trifluorometil)b^ iljsirćetna kiselina; 2-(7-{3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(9-bromo-7-(4-ciWopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-ajm iljsirćetna kiselina; 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-i!)sirćetna kiselina; 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-ciklopropil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; 2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-iodo-2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a Jindol-1-iljsirćetna kiselina; 2-(9-ciklobutil-7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benzilolvsi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a] iljsirćetna kiselina; 2-(7-(4-ciklopendl-3-(trifluorometii)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(3-cijano-4-cikloheksilbenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; i 2-(6-(4-ciklopentil-3-(Mfluorometil)benziloksi}-2,3-dihidro-lH-benzo[d]pirolo[l,2-a]imidazol-3-iljsirćetna kiselina.;
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredna jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: 2-(7-(4-ciklopenti]-3-(trifluorometil)benziloksij-9-etil-2,3-dihidro-lf/-pirolo[l,2-a]indol-l-il jsirćetna kiselina; 2-(7-(4-ciWopentil-3-(trinuorometil)benziloksij-9-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol- 1- il)sirćetna kiselina; 2- (7-(4-hloro-3-{trifluoromedl)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolofl,2-a|indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(4-cijano-3-(trifluorometil)benzi]oksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetTia kiselina; 2-(7-(4-karbamoil-3-(tJifluorometil)benziloksi)-2,3-dim*dro-lfl-pirolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; 2-(7-(4-(ciklopropilmetol«i)-3-(trilfuoromedl)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-aJindol-l-iljsirćetna kiselina; 2-(7-(4-(cikloheksilmetil)-3-(trifluorometil)benziloksij-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-{7-(4-( metilsulfonil)^ kiselina; 2-(7-(2,4-bis(fjifluoromeul)benziloksi)-2^ kiselina; 2-(7-(4-(lH-pirazol-l.-il)benziloksi)-23-dimdro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(4-(cikJopentiloksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benzilo^ kiselina; 2-(9-hloro-7-(4-izopropoksi-3-(lJttluorom iljsirćetna kiselina; 2-(9-hloro-7-(4-(ciWopropilmetoksi)-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(4-(fluorometoksi)-3-(trifluorometil)ben7iloksi)-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina; 2-(9-hloro-7-(4-(fluorometoksi)-3-(trinuorometil)benziloksi)-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-aJindol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(3-cijano-4-metoksibenziloksi)-23-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-metoksibenziloksi)-23-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a Jindol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(4-metoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a |indol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-metil-23-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a lindol-1-iljsirćetna kiselina; 2-(7-(3-cij ano-4-cikiopendlbenziioksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a jindol -1-i l)sirćetna kisel i na; 2-(7-(3,4-dietoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-alindol-l-il)sirćetna kiselina; 2-(7-(3-hloro-4-( l,3-difluoropropan-2-iloksi)benziloksi)-2,3-di hidro-1 ff-pirolo[ 1,2-a ] indol-1-il)sirćetna kiselina; 2-(9-hloro-7-(3-hIoro-4-(l,3-difluoropropan-2-iloksi)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-1-i!)sirćetna kiselina; 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloltsi)-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćema kiselina; 2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-8-mettl-2,3-dihidro-lH-pirolotl,2-alindo[-l-iljsirćetna kiselina; 2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-(medlsulf onil)-2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a Jindol-1 - iljsirćetna kiselina; 2-(2-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksiJ-6,7,8,9-tetrahidropiridori,2-a]indol-9-ilJsirćetna kiselina; 2-(2-(4-izopropoksi-3-(trifluorometin^ kiselina; 2-(2-(4-ciklopemil-3-(tfifl^ kiselina; 2-(2-(3,4-dietoksibenziloksi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-iljsirćetna kiselina; 2-(2-(3)5-bis(trinuorometil)benziloksi)-6,7,8,9-tetrahicu'opirido[l,2-a|indol-9-il)sirćetna kiselina; i 2<2-(3<i'ano-5-(trifluoro kiselina.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(txifluoromedljbenziloksi)-9-medI-2,3-difudro-lH-pirolo[ 1,2-a jindol-1-iljsirćetna kiselina.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvad i hidrati: (S)-2-(7-(4<iklopentil-3-(trifluorometil)benziloksij-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirololl,2-a]indol-l-iljsirćetna kiselina.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (R)-2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-alindol-l-il)sirćema kiselina.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (SJ-2-(9-hloro-7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksij-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]tndol-l-iljsirćetna kiselina.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (R)-2-(?-(4-ciklopentil-3-(trifluorometiI)benziloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (S)-2-(7-(4-cik]opentil-3-(trifluorometil)ben7Jloksi)-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-ajindol-l-ilJsirćetiia kiselina.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (R)-2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (S)-2-(7-(3-cijano-4-izopropoksibenziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-piroIo[l,2-a]indol-l-il)sirćetna kiselina.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvadjive soli, solvati i hidrati: (R)-2-(9-hloro-7-(4-izopropoksi-3-{trifluorometil)benziloksi J-2,3-dihidro-1 H-p irolo[ 1,2-a ] indol-1 - iljsirćetna kiselina.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (S)-2-(9-hloro-7-(4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksij-2,3-dihiciro-lH-pirolo[l,2-ajindol-l-iljsirćetna kiselina.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (R)-2-(7-(4-rzopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksiJ-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a|indol-l-iljsirćetna kiselina.
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu l, izabrano iz grupe koju čine naredno jedinjenje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati: (SJ-2-(7-(44zopropoksi-3-(trifluorometil)benziloksi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirolo[l,2-a]indo iljsirćetna kiselina.
29. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
30. Postupak pripreme sastava koji obuhvata mešanje jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
31. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28 za primenu u postupku tretmana ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
32. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 31, u postupku tretmana poremećaja povezanih sa SIPI receptorom.
33. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde su navedeni poremećaji povezani sa SIPI receptorom: bilijarna ciroza, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanata, multipla skleroza, sistemski lupus eritematozus, upalna bolest creva, ulcerativni kolitis, dijabetes tipa I, hipertenzivna nefropatija, glomeruloskleroza, ishemijsko-reperfuzivna povreda miokarda ili akne.
34. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom bilijarna ciroza.
35. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom psorijaza.
36. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom psorijatični artritis.
37. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom reumatoidni artritis.
38. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom Kronova bolest.
39. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom multipla skleroza.
40. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom upalna bolest creva.
41. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 32, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom ulcerativni kolids.
42. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 31, u postupku tretmana bolesti ili poremećaja posredovanih limfocitima.
43. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 31, u postupku tretmana autoimunih bolesti ili poremećaja.
44. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 31, u postupku tretmana upalnih bolesti ili poremećaja.
45. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 31, u postupku uetmana mikrobnih ili virusnih bolesti ili poremećaja.
46. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28 u proizvodnji leka za tretman poremećaja povezanih sa SIPI receptorom.
47. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde su navedeni poremećaji povezani sa SIPI receptorom: bilijarna ciroza, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanata, multipla skleroza, sistemski lupus eritematozus, upalna bolest creva, ulcerativni kolitis, dijabetes tipa I, hipertenzivna nefropatija, glomeruloskleroza, ishemijsko-reperfuzivna povreda miokarda ili akne.
48. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom bilijarna ciroza.
49. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom psorijaza.
50. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom psorijatični artritis.
41. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom reumatoidni artritis.
52. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom Kronova.
53. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom multipla skleroza.
54. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom upalna bolest creva.
55. Primena prema patentnom zahtevu 46, gde je navedeni poremećaj povezan sa SIPI receptorom ulcerativni kolitis.
56. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva i do 28 za proizvodnju leka za tretman bolesti ili poremećaja posredovanih limfocitima.
57. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28 za proizvodnju leka za tretman autoimunih bolesti ili poremećaja.
58. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28 za proizvodnju leka za tretman upalnih bolesti ili poremećaja.
59. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28 za proizvodnju leka za tretman mikrobnih ili virusnih bolesti ili poremećaja.
RS20160577A 2008-08-27 2009-08-26 Supstituisani triciklični derivati kiselina kao s1p1 receptor agonisti korisni pri lečenju autoimunih i upalnih poremećaja RS54970B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19031108P 2008-08-27 2008-08-27
US26951909P 2009-06-24 2009-06-24
PCT/US2009/004851 WO2010027431A1 (en) 2008-08-27 2009-08-26 Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP09789210.3A EP2342205B1 (en) 2008-08-27 2009-08-26 Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54970B1 true RS54970B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=41491524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160577A RS54970B1 (sr) 2008-08-27 2009-08-26 Supstituisani triciklični derivati kiselina kao s1p1 receptor agonisti korisni pri lečenju autoimunih i upalnih poremećaja

Country Status (23)

Country Link
US (3) US8415484B2 (sr)
EP (1) EP2342205B1 (sr)
JP (2) JP5726737B2 (sr)
KR (2) KR101800595B1 (sr)
CN (2) CN102197038B (sr)
AU (1) AU2009288738B9 (sr)
BR (1) BRPI0917923B1 (sr)
CA (1) CA2733671C (sr)
CY (1) CY1117830T1 (sr)
EA (1) EA036955B1 (sr)
ES (1) ES2583630T3 (sr)
HR (1) HRP20160890T1 (sr)
HU (1) HUE031479T2 (sr)
IL (2) IL211107A0 (sr)
MX (1) MX2011002199A (sr)
NZ (1) NZ591001A (sr)
PL (1) PL2342205T3 (sr)
PT (1) PT2342205T (sr)
RS (1) RS54970B1 (sr)
SI (1) SI2342205T1 (sr)
SM (1) SMT201600318B (sr)
WO (1) WO2010027431A1 (sr)
ZA (1) ZA201101524B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20170246T4 (hr) 2008-03-17 2020-02-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim doziranja za selektivni agonist s1p1-receptora
KR101728374B1 (ko) 2008-07-23 2017-04-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
PL2342205T3 (pl) 2008-08-27 2016-12-30 Podstawione tricykliczne pochodne kwasowe jako antagoniści receptora S1P1 użyteczni w leczeniu zaburzeń autoimmunologicznych i zapalnych
WO2011005295A1 (en) * 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
ES2558087T3 (es) * 2010-03-03 2016-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procesos para la preparación de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos
CN104710426B (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 常州大学 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途
CN104478885B (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 常州大学 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法
CA3002540C (en) * 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
AU2018222747A1 (en) * 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
US11555015B2 (en) * 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CN113185446A (zh) * 2018-12-06 2021-07-30 上海济煜医药科技有限公司 作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用
WO2020140957A1 (en) * 2019-01-04 2020-07-09 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Method for preparing sulfonamides drugs
CA3124701A1 (en) * 2019-01-08 2020-07-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2021213393A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-28 Zebrapeutics Inc. Method of treating ship1-mediated diseases using pelorol derivatives
CN112812052B (zh) * 2021-02-02 2023-12-01 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种治疗溃疡性结肠炎的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL293572A (sr) 1962-06-07
DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1973-12-13 Schering Ag Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4810699A (en) 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
US4782076A (en) 1988-03-01 1988-11-01 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5998499A (en) 1994-03-25 1999-12-07 Dentsply G.M.B.H. Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
RU2267484C2 (ru) 1999-04-28 2006-01-10 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Производные диариловой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
AU2002237988B2 (en) 2001-01-30 2008-01-03 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
US7534547B2 (en) 2001-03-29 2009-05-19 Osaka Gas Company Limited Optically active compound and photosensitive resin composition
ES2316613T3 (es) 2001-05-10 2009-04-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de acido crboxilico y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos como ingrediente activo.
PT1431284E (pt) 2001-09-27 2008-01-21 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de sulfureto de diarilo, um seu sal de adição e imunossupressor
WO2003059346A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
EP1469863A2 (en) 2002-01-18 2004-10-27 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
DE60329073D1 (de) * 2002-01-18 2009-10-15 Merck & Co Inc Edg-rezeptoragonisten
JP2005531508A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
JP2005531506A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
JP2005533058A (ja) 2002-06-17 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体アゴニストとしての１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキシラート
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
EP1546110A4 (en) 2002-07-30 2008-03-26 Univ Virginia COMPOUNDS WITH EFFECT ON SIGNAL TRANSMISSION BY SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
JP4516430B2 (ja) * 2002-12-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １−（アミノ）インダン並びに（１，２−ジヒドロ−３−アミノ）−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール
ES2393551T3 (es) 2003-02-11 2012-12-26 Irm Llc Compuestos bicíclicos novedosos y composiciones
EP1602660B1 (en) 2003-02-18 2011-04-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminophosphonic acid derivatives, addition salts thereof and s1p receptor modulators
CA2523677A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
WO2004099192A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
MXPA05011596A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Novartis Ag Derivados de amino-propanol como modulador de receptor de esfingosina-1-fosfato.
CN1788008A (zh) 2003-05-15 2006-06-14 麦克公司 作为s1p受体激动剂的3－(2－氨基－1－氮杂环基)－5－芳基－1,2,4－噁二唑
WO2004104205A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Enzymatic preparation of chiral indole esters
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2004113330A1 (en) 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
ATE537825T1 (de) 2003-05-19 2012-01-15 Irm Llc Immunosuppressive verbindungen und zusammensetzungen
MXPA05012461A (es) 2003-05-19 2006-02-22 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores.
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
US20100267778A1 (en) 2003-08-04 2010-10-21 Shinya Kusuda Diphenyl ether compound, process for producing the same, and use
ES2335410T3 (es) 2003-08-28 2010-03-26 Novartis Ag Derivados de aminopropazol.
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
NZ545805A (en) 2003-08-29 2009-12-24 Ono Pharmaceutical Co Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
WO2005023771A1 (ja) 2003-09-05 2005-03-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
AU2004277947A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
JPWO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2007-05-17 杏林製薬株式会社 アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
AU2004299456B2 (en) 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2005058790A1 (ja) 2003-12-19 2005-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
RU2332212C2 (ru) 2004-02-24 2008-08-27 Санкио Компани, Лимитед Аминоспирт
US7718704B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005085214A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd ジアリール置換複素５員環誘導体
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
ATE384046T1 (de) 2004-04-02 2008-02-15 Merck & Co Inc Verfahren zur asymmetrischen hydrierung, das sich für die herstellung von cycloalkanindolderivaten eignet
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
BRPI0513110A (pt) 2004-07-16 2008-04-29 Kyorin Seiyaku Kk medicamento compreendendo composto sulfeto diaril ou composto éter diaril tendo uma estrutura 2-amina-1, 3-propanediol tendo uma atividade de redução de linfócitos perifericamente circulante, em combinação com um agente imunosupressivo e/ou um agente antiinflamatório e método de expressão de prevenção do efeito secundário
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
CN1993333B (zh) 2004-08-04 2012-08-01 大正制药株式会社 三唑衍生物
US20060223866A1 (en) 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
EP1781595A1 (en) 2004-08-13 2007-05-09 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity
JP2008514611A (ja) 2004-09-23 2008-05-08 ワイス Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのカルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体
EP1799217A4 (en) 2004-10-12 2008-01-23 Forbes Medi Tech Res Inc Compositions and methods for treating insulin resistance and cardiomyopathy
DE602004014277D1 (de) 2004-10-22 2008-07-17 Bioprojet Soc Civ Neue Dicarbonsäurederivate
AU2005299851B2 (en) 2004-10-22 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists
WO2006055708A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes
WO2006057448A1 (ja) 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
MX2007006706A (es) 2004-12-06 2007-10-18 Univ Virginia Analogos de esfingosina 1-fosfato amida de arilo.
ES2519346T3 (es) 2004-12-13 2014-11-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo
WO2006079406A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Merck Patent Gmbh Mesogenic compounds, liquid crystal medium and liquid crystal display
AU2006214314B2 (en) 2005-02-14 2012-02-09 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
BRPI0609665A2 (pt) 2005-03-23 2010-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
RU2404178C2 (ru) 2005-03-23 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1
JP5047941B2 (ja) 2005-03-23 2012-10-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体
WO2006131336A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
KR20080024533A (ko) 2005-06-24 2008-03-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
MX2008002540A (es) 2005-08-23 2008-03-14 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones.
JPWO2007037196A1 (ja) 2005-09-29 2009-04-09 山本化成株式会社 インドリン系化合物及びその製造方法
AU2006317689B2 (en) 2005-11-23 2013-07-25 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602007003074D1 (de) 2006-01-24 2009-12-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue pyrinderivate
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
WO2007092638A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
KR20080102181A (ko) 2006-02-15 2008-11-24 알러간, 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물
CN101384566A (zh) 2006-02-21 2009-03-11 弗吉尼亚大学专利基金会 作为s1p受体激动剂的苯基-环烷基和苯基-杂环衍生物
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
MX2008011615A (es) 2006-03-14 2008-09-22 Amgen Inc Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.
WO2007109330A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
JP2007262009A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
WO2007116866A1 (ja) 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2009-09-17 第一三共株式会社 ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
WO2007129473A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
TW200823182A (en) 2006-08-01 2008-06-01 Praecis Pharm Inc Chemical compounds
WO2008016674A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine- 1- phosphate receptor (slp)
US20090318389A1 (en) 2006-08-04 2009-12-24 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1 phosphate receptor
US8232319B2 (en) 2006-08-08 2012-07-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino phosphate derivative and S1P receptor modulator having same as an active ingredient
JP2010501555A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｓ１ｐ−１受容体アゴニスト
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
CA2662852A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity
MY149853A (en) 2006-09-07 2013-10-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
TWI408139B (zh) 2006-09-07 2013-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
WO2008028937A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
EP2069318B1 (en) 2006-09-21 2012-09-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200838497A (en) 2006-12-21 2008-10-01 Abbott Lab Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
JP2010515750A (ja) 2007-01-11 2010-05-13 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｓ１ｐ）受容体アンタゴニスト生物活性を有する６−置換インドール−３−カルボン酸アミド化合物
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008097819A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101627034B (zh) 2007-03-16 2013-05-15 埃科特莱茵药品有限公司 氨基-吡啶衍生物作为s1p1/edg1受体激动剂
EP2364976B1 (en) 2007-03-21 2014-10-08 EPIX Pharmaceuticals, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
AR066095A1 (es) 2007-04-19 2009-07-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de oxadiazol su uso para preparar un medicamento composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para prepararla
EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
WO2009019506A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity
WO2009019167A1 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
UY31468A1 (es) 2007-11-15 2009-07-17 Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065
ATE531711T1 (de) 2007-12-18 2011-11-15 Arena Pharm Inc Für die behandlung von autoimmunerkrankungen und entzündlichen erkrankungen geeignete tetrahydrocyclopentaäbüindol-3- ylcarbonsäurederivate
AU2009206733A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Dihydro- 1H- pyrrolo [1,2-a] indol-1-yl carboxylic derivatives which act as S1P1 agonists
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
EP3782991A1 (en) 2008-05-14 2021-02-24 The Scripps Research Institute Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151626A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
KR101728374B1 (ko) 2008-07-23 2017-04-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
PL2342205T3 (pl) 2008-08-27 2016-12-30 Podstawione tricykliczne pochodne kwasowe jako antagoniści receptora S1P1 użyteczni w leczeniu zaburzeń autoimmunologicznych i zapalnych
RU2011137454A (ru) 2009-02-10 2013-03-20 Эбботт Лэборетриз Агонисты и антагонисты s1p5-рецепторов и способы их применения
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
MX336881B (es) 2009-10-29 2016-02-04 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos triciclicos.
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
ES2558087T3 (es) * 2010-03-03 2016-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procesos para la preparación de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos
WO2012015758A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Saint Louis University Methods of treating pain

Also Published As

Publication number Publication date
CN102197038A (zh) 2011-09-21
CA2733671A1 (en) 2010-03-11
US20110160243A1 (en) 2011-06-30
IL233869A (en) 2015-05-31
US9108969B2 (en) 2015-08-18
KR101800595B1 (ko) 2017-11-22
US8415484B2 (en) 2013-04-09
AU2009288738A1 (en) 2010-03-11
BRPI0917923B1 (pt) 2022-04-05
US20130184307A1 (en) 2013-07-18
AU2009288738B2 (en) 2015-04-09
HRP20160890T1 (hr) 2016-09-23
MX2011002199A (es) 2011-05-10
CN105816453B (zh) 2021-03-05
CY1117830T1 (el) 2017-05-17
JP2012501327A (ja) 2012-01-19
EA036955B1 (ru) 2021-01-19
CN102197038B (zh) 2016-04-20
BRPI0917923A2 (pt) 2019-09-10
PT2342205T (pt) 2016-07-28
SMT201600318B (it) 2016-11-10
ZA201101524B (en) 2012-07-25
EP2342205B1 (en) 2016-04-20
HK1158624A1 (zh) 2012-07-20
JP5726737B2 (ja) 2015-06-03
KR20170063992A (ko) 2017-06-08
IL211107A0 (en) 2011-04-28
HUE031479T2 (en) 2017-07-28
CA2733671C (en) 2018-01-02
NZ591001A (en) 2012-11-30
KR20110058849A (ko) 2011-06-01
CN105816453A (zh) 2016-08-03
JP2015110641A (ja) 2015-06-18
AU2009288738B9 (en) 2015-04-16
SI2342205T1 (sl) 2016-09-30
EP2342205A1 (en) 2011-07-13
PL2342205T4 (pl) 2016-12-30
US20150336966A1 (en) 2015-11-26
EA201170374A1 (ru) 2011-12-30
IL233869A0 (en) 2014-09-30
ES2583630T3 (es) 2016-09-21
PL2342205T3 (pl) 2016-12-30
WO2010027431A1 (en) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54970B1 (sr) Supstituisani triciklični derivati kiselina kao s1p1 receptor agonisti korisni pri lečenju autoimunih i upalnih poremećaja
CA2730500C (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US20100292233A1 (en) Dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indol-1-yl carboxylic acid derivatives which act as s1p1 agonists
HK1158624B (en) Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
RS55143B1 (sr) Derivati supstituisane 1,2,3,4-tetrahidrociklopenta[b]indol-3-il) sirćetne kiseline korisni u tretmanu autoimunih i upalnih poremećaja
HK1157333B (en) Substituted 1,2,3,4- tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl) acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders