ES2592403T3 - Compuestos beta-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso como agentes antibacterianos - Google Patents

Compuestos beta-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso como agentes antibacterianos Download PDF

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Mostafa HENA
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Ou LIGONG
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Abstract

Compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo (C1-C4), o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C8), R3 representa -(CH2)m-(SO2)OH o -O-(CH2)o-(SO2)OH, en el que m y o representan, independientemente el uno del otro, un número entero de 0, 1, 2 o 3, y en el que cualquier grupo CH2 contenido en los restos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos restos de alquilo (C1-C4), X representa CR4 o N, R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa un enlace o una cadena de alquilo que tiene uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo (C1-C4), en el que alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, carboxi y aminocarbonilo, Y representa un enlace, O, NH o S, A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula**Fórmula** o en la que R1b, R2b y R3b representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1- C4), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carbonilo, alquil (C1-C4)-carbonilo, mono- o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, y alquilo (C1-C4),

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos beta-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso como agentes antibacterianos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos β-lactámicos, a su preparación y uso. En particular, esta invención se refiere a compuestos β-lactámicos novedosos que son derivados monobactámicos sustituidos con amidina útiles como agentes antimicrobianos, y a su preparación.
Los expertos y funcionarios de salud pública consideran al surgimiento y diseminación de bacterias resistentes a antibióticos como uno de los mayores problemas de la salud pública del siglo 21. A pesar de que no es un fenómeno nuevo per se, la proliferación de bacterias resistentes a antibióticos ha alcanzado una dimensión sin precedentes. Mientras los aislados más resistentes continúan emergiendo en el ámbito hospitalario, los médicos y epidemiólogos están encontrando cantidades crecientes de bacterias resistentes en la comunidad entre las personas sin contacto previo con los servicios de salud. La cantidad de pacientes que están muriendo por infecciones hospitalarias intratables continúa creciendo. Las opciones terapéuticas para las infecciones causadas por patógenos grampositivos resistentes a multifármacos que incluyen Enterobacteriaceae y no fermentadoras están especialmente limitadas, una situación que empeora por el hecho de que los planes de la industria farmacéutica incluyen pocos compuestos con perfiles prometedores para vencer esta resistencia (H.W. Boucher et al.; Bad bugs, no drugs: No ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America; Clin InfDis 2009, 48, 1-12).
La clase muy exitosa y bien tolerada de los antibióticos β-lactámicos ha sido históricamente un pilar para el tratamiento de infecciones provocadas por patógenos gramnegativos. Entre estos, especialmente las cefalosporinas de 3ª generación, carbapenems y monobactámicos son extensamente usados para el tratamiento de infecciones por bacterias gramnegativas. Sin embargo, se puede encontrar una vasta selección de más de 1000 β-lactamasas (en http://www.lahey.org/Studies/) se puede encontrar una lista constantemente actualizada de β-lactamasas) y otros mecanismos de resistencia ponen en peligro gravemente la capacidad de uso a medio plazo de los compuestos actuales en estas subclases. Especialmente las β-lactamasas de espectro extendido (ESBLs) y carbapenemasas son importantes generadores de resistencia. Se necesitan con urgencia nuevas β-lactamas con propiedades para vencer la resistencia que llenen ese vacío.
Siendo el aztreonam el único monobactámico aprobado por la FDA usado mundialmente y un segundo análogo comercializado exclusivamente en Japón (tigemonam), los monobactámicos son una subclase claramente poco explorada entre las β-lactamas. Hay disponibles estudios sobre aztreonam: W.C. Hellinger, N.S. Brewer; Carbapenems and Monobactams -Imipenem, Meropenem and Aztreonam; Mayo Clin. Proc. 1999, 74, 420-434. R.B. Sykes, D.P. Bonner; Discovery and Development of the monobactams; Rev. Infect. Dis. 1985, 7 (Suppl. 4), 579-593.
El intento por mejorar la incorporación celular de las β-lactamas usando sistemas de incorporación de hierrosideróforo en microorganismos es un concepto que ha sido explorado en el campo de los monobactámicos por Basilea (documento WO 2007065288), Naeja Pharmaceuticals (documento WO 2002022613) y Squibb & Sons (documentos US 5290929, EP 531976, EP 484881). Las unidades de heteroarilo que imitan los sideróforos también se pueden unir a las cadenas laterales como hidrazidas como se demostró por Squibb & Sons (documentos US 5318963, US 5112968). Recientemente, Pfizer investigó nuevamente los monocarbámicos, β-lactamas monocíclicos que portan un grupo activador sulfonilaminocarbonilo en la posición N1 (documento WO 2010070523). Adicionalmente, en el documento WO 2008116813, Basilea ha descrito estrategias de terapias combinadas usando una combinación de monobactámicos con carbapenems.
En vista del creciente desarrollo de la resistencia de las bacterias patógenas contra agentes antibacterianos conocidos, que incluyen resistencias múltiples, hay una necesidad continua por encontrar sustancias antibacterianas novedosas, en particular compuestos que tengan grupos estructurales diferentes.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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en la que R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo (C1-C4), o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C8), R3 representa -(CH2)m-(SO2)OH o -O-(CH2)o-(SO2)OH, en el que m y o representan, independientemente el uno del otro, un número entero de 0, 1, 2 o 3, y en el que cualquier grupo CH2 contenido en los restos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos restos
de alquilo (C1-C4), X representa CR4 o N, R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa un enlace o una cadena de alquilo que tiene uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados
independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo (C1-C4),
en el que alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, carboxi y aminocarbonilo, Y representa un enlace, O, NH o S, A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula
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en la que
R1b, R2b y R3b representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
en los que amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carbonilo, alquil (C1-C4)-carbonilo, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, y alquilo (C1-C4),
en los que alcoxi, heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquil (C1C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -C(=NH)CH3 y alquilo (C1-C4), y
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonil-amino, alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino-carbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros,
en los que heteroarilo y heterociclilo a su vez pueden estar sustituidos con alquilo (C1-C4),
en los que amino a su vez puede estar sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros, o
R2b y R3b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que incluye uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de la serie N, O y S, y R1b es como se define anteriormente,
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R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa un enlace o una cadena de alquilo que tiene uno, dos o tres átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados
independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo (C1-C4),
en el que alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y carboxi, Y representa un enlace, O, NH o S, A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula
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en la que R1b R2b
, y R3b representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
en los que heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquil (C1C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)-(NH2), -C(=NH)CH3 y alquilo (C1-C4), y
en los que alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros,
en los que heteroarilo y heterociclilo a su vez pueden estar sustituidos con alquilo (C1-C4), o
R2b y R3b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que incluye uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de la serie N, O y S, y R1b es como se define anteriormente,
R4b representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),
en el que amino y hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en alquil (C1-C4)-carbonilo, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo y alquilo (C1-C4), y
en el que alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)carbonilo, alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
R5b representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
Q representa un enlace, CH2 o NH,
k representa un número entero de 1 o 2, y
* es el sitio de enlace al resto representado por A, y en el que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos además con uno o dos sustituyentes seleccionados
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independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), alcoxi
(C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o carboxi, en el que alquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y carboxi pueden estar sustituidos a su vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y carbonilo, y
representa un número entero de 0 o 1
y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que
R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno o alquilo (C1-C4), o
R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C8),
R3 representa -(SO2)OH o -O-(CH2)o-(SO2)OH,
enelque oes unnúmero entero de 0o 1,y
en el que cualquier grupo CH2 contenido en los restos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos restos
de alquilo (C1-C4), X representa CH, Z representa una cadena de alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo, metilo, hidroxietilo, hidroxietilo, Y representa O A representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula
imagen6
en la que R1b R2b
, y R3b representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros,
en los que heterociclilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en amino, carboxi, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, y alquilo (C1-C4), y
en los que alquilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en hidroxi, amino, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), fenilo, heteroarilo de 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, o
R2b y R3b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 6 miembros que incluye uno
o dos átomos de nitrógeno, y R1b es hidrógeno, R4b representa hidrógeno o amino, en el que amino puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo (C1-C4), R5b representa hidrógeno,
5
15
25
35
45
55
Q representa un enlace, k representa un número entero de 1 o 2, y
* es el sitio de enlace al resto representado por A, y en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos además con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4), en el que hidroxialquilo puede estar sustituido a su vez con un sustituyente carbonilo, y I representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno o metilo, R3 representa -(SO2)OH o -O-(SO2)OH, X representa CH, Z representa una cadena de alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes, seleccionados
independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi y metilo, Y representa O, A representa fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula
imagen7
en la que R1b y R2b representan hidrógeno, R3b representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o heterociclilo que contiene nitrógeno de 4, 5 o 6 miembros, en el que alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, amino,
carboxi, carboniloxi, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros y heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, Q representa un enlace,
* es el sitio de enlace al resto representado por A, y
en el que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4) I representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que
R1 y R2 representan metilo, R3 representa -O-(SO2)OH, X representa CH, Z representa una cadena de alquilo que tiene dos átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con un sustituyente carboxi, Y representa O, A representa fenilo sustituido con un sustituyente de la siguiente fórmula
imagen8
15
en la que R1b y R2b representan hidrógeno, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina o piperidina, Q representa un enlace,
25 * es el sitio de enlace al resto representado por A, y I representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 representa metilo,
35 R3 representa -O-(SO2)OH, X representa CH, Z representa una cadena de alquilo de dos carbonos, sustituida con un sustituyente carboxi, Y representa O, A representa fenilo sustituido con un sustituyente de la siguiente fórmula
imagen9
45
en la que R1b y R2b representan hidrógeno, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina o piperidina, Q representa un enlace,
55 * es el sitio de enlace al resto representado por A, y
I representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que A representa un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas
imagen10
imagen11
10 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención pueden prepararse eliminando el grupo protector de los compuestos de fórmula
15
imagen12
en la que Pg representa un grupo protector y R1-R3, A, l, X, Y y Z son como se definen anteriormente, bajo condiciones ácidas.
20 Las condiciones ácidas pueden implicar tratar los compuestos de fórmula (II) con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico a temperaturas en un intervalo entre 0ºC y 100ºC durante un tiempo entre 10 min. y 16 horas, preferiblemente con ácido fórmico al 90% a una temperatura de 30-60ºC durante 30-60 min.
25 Los compuestos de fórmula (II) pueden sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
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en la que Pg representa un grupo protector y A, l, X, Y y Z son como se definen anteriormente, con compuestos de fórmula
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en la que R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente.
10 La reacción generalmente se lleva a cabo en disolventes inertes en presencia de un agente de acoplamiento y donde sea aplicable con la adición de una base a una temperatura en un intervalo entre -20ºC y 80ºC durante 1-24 horas, preferiblemente a una temperatura de 20-30ºC durante la noche. Disolventes inertes son, por ejemplo, diclorometano (DCM), triclorometano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) y acetonitrilo. así como también mezclas de los
15 disolventes mencionados anteriormente. Un disolvente preferido es N,N-dimetilformamida.
Los reactivos de acoplamiento adecuados son, por ejemplo, carbodiimidas como por ejemplo N,N’-dietil-, N,N’dipropil-, N,N’-diisopropil-, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N’etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N’-propiloximetil-poliestireno (PS-Carbodiimida) o compuestos de 20 carbonilo tales como carbonildiimidazol (CDI), o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3sulfato o 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio-perclorato, o compuestos acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxi-carbonil-1,2dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3oxazolidinil)-fosforilo, o hexafluorofosfato de O-(ben-zotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetra-metiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(725 azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), o N-hidroxisuccinimida, así como también mezclas de los reactivos de acoplamiento mencionados anteriormente con o sin la adición de una base. En el último caso, pueden usarse bases inorgánicas y orgánicas. Las bases adecuadas son, por ejemplo, carbonatos y bicarbonatos, trietilamina, diisopropiletilamina, N
30 metilmorfolina, N-metilpiperidina o 4-dimetilaminopiridina. Preferiblemente, las reacciones se llevan a cabo con una mezcla de una carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol con o sin la adición de bicarbonato de sodio como base.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse selectivamente con la orientación Z preferida de la oxima haciendo reaccionar compuestos de fórmula (V)
35
imagen15
en la que Pg representa un grupo protector, 40 y X es como se define anteriormente
con compuestos de fórmula
imagen16
en la A, l, Y y Z son como se definen anteriormente.
La reacción generalmente se lleva a cabo en disolventes próticos o en mezclas de disolventes que contienen al
5 menos un disolvente prótico a una temperatura en un intervalo entre 0ºC y 100ºC durante 1-24 horas. Los disolventes próticos adecuados son, por ejemplo, metanol, etanol, iso-propanol, terc butanol, agua o ácido acético. Los disolventes adecuados para formar mezclas son, por ejemplo, diclorometano, triclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y N,N-dimetilformamida. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de etanol anhidro y cloroformo a 20-30ºC durante la noche.
10 Los compuestos de fórmula (IV) pueden sintetizarse de acuerdo con las siguientes referencias de la bibliografía: J. Org. Chem. 1982, 47 (26), 5160-5167; documentoWO 2007/65288; J. Antibiotics 1985, 38 (11), 1536-1549; documento WO 2008/116813; Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6 (6), 863-868; documentos EP 336667; DE 3336262; BE 904699, o adaptando los procedimientos de referencia de manera conocida por los expertos en la técnica.
15 Los compuestos de fórmula (V) pueden sintetizarse de acuerdo con las siguientes referencias de la bibliografía: Chem. & Pharm. Bull., 1990, 38(12), 3476 -3479; Bioorg. Med. Chem., 2007, 38 (21), 6716-6732; Chem. & Pharm. Bull., 1990, 38(12), 3476 -3479 or Bioorg. Med. Chem., 2007, 38(21), 6716-6732.
20 Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse desprotegiendo compuestos de fórmula
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en la que A, l, Y y Z son como se definen anteriormente.
25 La reacción de desprotección generalmente se lleva a cabo con hidrazina, amoníaco o metilamina, o una sal o un solvato de los mismos, en disolventes próticos o en mezclas de disolventes que contienen al menos un disolvente prótico a una temperatura en un intervalo entre 0ºC y 100ºC durante 1-24 horas. Los disolventes próticos son, por ejemplo, metanol, etanol, iso-propanol, terc-butanol, agua o ácido acético. Los disolventes adecuados para formar
30 mezclas son, por ejemplo, diclorometano, triclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y N,Ndimetilformamida. Preferiblemente, las reacciones se llevan a cabo con monohidrato de hidrazina en etanol anhidro a 20-30ºC durante 2-6 horas.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula 35
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en la que Lg representa un grupo saliente, y A, l, Y y Z son como se definen anteriormente,
40 con N-hidroxi-ftalimida.
La reacción puede realizarse como una reacción de tipo alquilación (Lg = haluro, mesilato, tosilato, triflato o similar) o de tipo Mitsunobu (Lg = OH). Las reacciones de tipo alquilación generalmente se llevan a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica en disolventes apróticos a una temperatura en un intervalo entre 0ºC y 100ºC durante 1
45 24 horas.
Las reacciones de tipo Mitsunobu generalmente se llevan a cabo en presencia de trifenilfosfina y un azodicarboxilato de alquilo en disolventes apróticos a una temperatura en un intervalo entre 0ºC y 100ºC durante 1-24 horas. Los disolventes apróticos adecuados son, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, 1,4
50 dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-pirrolidin-2-ona. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Mitsunobu (Lg = OH) en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo en tetrahidrofurano anhidro a 0ºC a 30ºC durante 2-6 horas.
En un método alternativo preferido, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de alquilación en presencia de carbonato de potasio o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en acetonitrilo o N,N-dimetilformamida a 20ºC a 80ºC durante 2-16 horas. Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (VIII) son compuestos de las fórmulas
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5 en las que Pg representa un grupo protector de éster de alquilo o de arilalquilo y A es como se define anteriormente. Los compuestos de fórmula (VIIIa) y (VIIIb) pueden sintetizarse convirtiendo el grupo ciano en compuestos de 10 fórmula
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en la Pg representa un grupo protector de éster de alquilo o de arilalquilo 15 en la funcionalidad amidina sustituida o no sustituida requerida.
La conversión del ciano(hetero)arilo en la amidina correspondiente puede lograrse bajo diversas condiciones ácidas y alcalinas.
20 Una posibilidad es tratar el ciano(hetero)arilo con gas ácido clorhídrico en un disolvente prótico, como metanol o etanol, a 0ºC a 30ºC durante 2-24 horas. El intermedio de amidato de O-alquilo formado se trata entonces con una disolución de amoníaco o una amina en el mismo disolvente a 20ºC a 50ºC durante 1-16 horas. El gas ácido clorhídrico también puede formarse in situ a partir de cloruro de acetilo o cloruro de tionilo; también puede usarse
25 cloruro de amonio en presencia de una base como trietilamina o diisopropiletilamina en lugar de una disolución de amoníaco.
Otra posibilidad es hacer reaccionar el ciano(hetero)arilo con una amina, cloruro de amonio o una sal de amina en presencia de trimetilaluminio en un disolvente no prótico, como tolueno o diclorobenceno, a 20ºC a 120ºC durante 130 16 horas.
Otra opción es tratar el ciano(hetero)arilo con hidroxilamina en disolventes polares, como etanol, agua o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los disolventes mencionados anteriormente, a 20ºC a 80ºC durante 1-16 horas. El intermedio de amidoxima formado se desoxigena luego usando hidrógeno sobre paladio sobre carbono en ácido
35 acético a 20ºC y 50ºC durante 4-24 horas. Puede usarse hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de trietilamina o diisopropiletilamina en lugar de hidroxilamina; la desoxigenación también puede llevarse a cabo usando un codisolvente, como metanol, etanol o 1,4-dioxano, o con anhídrido ácido acético adicional.
Otra opción es tratar el ciano(hetero)arilo con alcóxido de sodio en el alcohol correspondiente, preferiblemente con 40 metóxido de sodio en metanol, a 20ºC a 50°C durante 2-20 horas. El intermedio de amidato de O-alquilo formado se trata luego con una disolución de amoníaco o una amina como se describe anteriormente.
Otra opción es tratar el ciano(hetero)arilo con hexametildisilazida de litio en un disolvente inerte como tetrahidrofurano a 0ºC a 20ºC durante 2-20 horas. El intermedio de amidina protegida con sililo formado se
45 desprotege luego tratando con un ácido en un disolvente polar, preferiblemente con ácido clorhídrico en etanol, a 0ºC a 20ºC durante 1-16 h. La hexametildisilazida de litio puede formarse de ese modo in situ, por ejemplo a partir de n-butil-litio y hexametildisilazano.
Los compuestos de fórmula (IXa) y (IXb) pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 50
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adaptando procedimientos de alquilación dados a conocer en la bibliografía, por ejemplo en J. Am . Chem. Soc. 2009, 131 (10), 3762-3771 y el documento WO 2008096189, o adaptando procedimientos de apertura de anillos de 55 epóxido dados a conocer en la bibliografía, por ejemplo en ChemMedChem. 2007, 2 (5), 641-654; Heterocycles 2005, 65 (11), 2667-2674 y Tetrahedron Lett. 2001, 42 (50), 8743-8745.
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Los datos porcentuales en los siguientes ensayos y ejemplos son, a menos que se indique de otro modo, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se basan en cada caso en el volumen. La afirmación “p/v” significa “peso/volumen”. Por lo tanto, por ejemplo, “10% p/v” significa: 100 ml de disolución o suspensión contienen 10 g de sustancia.
Ejemplos
Abreviaturas
δ: desplazamiento quimico en ppm
br s: singlete ancho en RMN
CDCl3: cloroformo deuterado
d: doblete en RMN dd: doblete de doblete en RMN DCM: diclorometano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido EtOAc: acetato de etilo ES-: modo de ion negativo en espectrometría de masas con ionización por electropulverización ES+: modo de ion positivo en espectrometría de masas con ionización por electropulverización
g: gramo(s)
h: hora(s) HPLC: cromatografía de líquidos de altas prestaciones Hz: hercio
J: constante de acoplamiento en RMN
l: litro(s)
M: molaridad
m: multiplete en RMN mg: miligramo(s) MHz: megahercio min: minuto(s) ml: mililitro(s) mmol: milimol(es) mol: mol(es) MS: espectrometría de masas
N: normalidad RMN: resonancia magnética nuclear
q: cuartete en RMN
s: singlete en RMN
5 t: triplete en RMN
t-BuOH: alcohol terc-butílico
TFA: ácido trifluoroacético 10 THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía de capa fina
15 TMS: tetrametilsilano
Métodos analíticos
Todos los espectros de RMN de 1H y 19F se registraron en un Varian Oxford AS 400 NMR que opera a 400 MHz
20 para 1H, y 376 MHz para 19F respectivamente. Los datos de RMN se registran en desplazamientos químicos con respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los espectros de RMN se llevaron a cabo en CDCl3 que contenía TMS al 0,05%, CD3OD que contenía TMS al 0,05%, o DMSO-d6 que contenía TMS al 0,03 %.
Los análisis de HPLC se realizaron usando un módulo de separación Waters 2695 y un sistema de conjunto
25 fotodiodos Waters 2996 o un controlador Waters 600 que incluye un automuestreador Waters 717plus y un sistema de conjunto de fotodiodos Waters 2996 en una columna Atlantis T3-C18-3 µm-4,6x150 mm con un gradiente de acetonitrilo/H3PO4 acuoso al 0,1% a 22ºC, y un caudal de 1 ml/minuto.
La HPLC preparativa se realizó en un sistema Waters Prep LC 2767 que utiliza un controlador de HPLC Waters
30 Prep, y un detector de absorbancia de onda dual Waters 2487 en una columna Gem-C-18-10 µm-50x100 mm (caudal de 70 ml/minuto), X-Bridge-C-18-5 µm-30x200 mm (caudal de 42 ml/minuto), Ace-C-18-5 µm-30x250 mm (caudal de 40 ml/minuto), o GemNX-C-18-10 µm-50x250 mm (caudal de 80 ml/minuto), usando un gradiente de acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% o un gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,1% a 22ºC.
35 Los espectros de masas se registraron en un módulo de separación Waters 2795 usando modos de ionización ES-o ES+.
La cromatografia en columna se realizó usando gel de sílice Desican Inc.: grado CC (malla 230 -400).
40 Los disolventes y reactivos comerciales se usaron generalmente sin purificación adicional. Todos los productos se secaron antes de la caracterización y uso en etapas de síntesis posteriores.
Métodos sintéticos generales
45 1. Síntesis de los bloques de construcción de β-lactama
1.1 Ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidin-1-sulfónico
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50
El compuesto 1_1_1 se sintetizó según David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver, Christopher M. Cimarusti J Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167.
55
1.2 (3S,4S)3-Amino-4-metil-1-(sulfooxi)azetidin-2-ona
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El compuesto 1_2_1 se sintetizó según el documento WO 2007/65288
1.3 Ácido (3S,4R)-3-antino-4-metil-2-oxoazetidin-1-sulfónico
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5
El compuesto 1_3_1 se sintetizó según David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver, Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167.
10 1.4(3S,4R)-3-Amino-4-metil-1-(sulfooxi)azetidin-2-ona
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A una disolución de hidróxido de potasio (2,53 g, 45,1 mmoles, en 28 ml de agua) a temperatura ambiente se añadió
15 L-alotreonina (3,0 g, 25,1 mmoles), y la mezcla se enfrió hasta 24ºC usando un baño de hielo. Después se añadió en porciones una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O, 6,02 g en 15 ml de t-BuOH) durante 20 minutos a la mezcla de reacción incolora, sin enfriamiento, para formar una disolución turbia blanca. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 5 h hasta que la TLC (acetonitrilo/acetona/ácido acético, 15:15:1) indicó la ausencia de cualquier material de partida. Después se añadió en porciones hidrocloruro de O
20 benciloxihidroxilamina (6,0 g, 37,6 mmoles) durante 7 min., después se añadió HCl 6,0 N (4 ml) en porciones manteniendo pH 4 (humos blancos), después se añadió en porciones hidrocloruro de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (4,81 g, 25,1 mmoles) a la mezcla de reacción, mientras se enfriaba. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MSO4, se filtraron, se
25 evaporaron hasta sequedad, y se secaron a vacío para producir 1_4_2 (6,5 g, 79,5%) como un aceite viscoso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (d, J = 5,8 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 3,49-3,83 (m, 1 H), 3,56-3,70 (m, 1 H), 4,70-4,81 (m, 2 H), 4,86 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,29-7,42 (m, 5 H), 11,09 (s, 1 H).
30 Se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 0,51 ml, 3,08 mmoles) gota a gota a una disolución del compuesto 1_4_2 (1,0 g, 3,08 mmoles) y trifenilfosfina (0,81 g, 3,08 mmoles) en THF (40 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 6 h y se concentró para dar un aceite viscoso que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (40:60) para dar el compuesto 1_4_3 (0,30 g, 31,7%).
35 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, J = 5,8 Hz, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 3,87-4,11 (m, 1 H), 4,62 (dd, J= 9,3 y 5,1 Hz, 1 H), 4,78-5,02 (m, 2 H), 7,21-7,51 (m, 5 H), 7,64 (d, J= 9,3 Hz, 1 H).
Se añadió Pd/C al 10% (100 mg, húmedo) a una disolución del compuesto 1_4_3 (1,0 g, 3,26 mmoles) en etanol
40 (100 ml), y la mezcla se hidrogenó a 30 psi durante 3 h. La TLC (1:1, acetato de etilo en hexanos) mostró la terminación de la reacción. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de celita y se lavó con metanol (2 x 50 ml). El filtrado se concentró a vacío dando como resultado el compuesto 1_4_4 como un sólido (0,7 g, 99%), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
45 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (d, J= 6,2 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 3,69-4,09 (m, 1 H), 4,60 (dd, J = 8,9 y 5,1
5
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30
35
40
Hz, 1 H), 7,62 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 9,92-10,40 (m, 1 H).
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (1,76 g, 11,09 mmoles) a una disolución del compuesto 1_4_4 (2,0 g, 9,24 mmoles) en piridina anhidra (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío dando como resultado una espuma, que se trituró con diclorometano (10 ml) y con hexano (30 ml) para dar el compuesto 1_4_5 como un sólido blanco (3,46 g) que se usó directamente para la etapa siguiente.
El compuesto 1_4_5 (3,46 g, 9,21 mmoles) se disolvió en una disolución 0,5 M de dihidrogenofosfato de potasio (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), y el extracto de acetato de etilo se desechó. Se añadió sulfato de tetra-n-butilamonio (3,13 g, 9,21 mmoles) a la capa acuosa en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío dando como resultado el compuesto 1_4_6 como una espuma (4,0 g) que se usó directamente para la etapa siguiente.
El compuesto 1_4_6 (4,00 g, 7,41 mmoles) se disolvió en ácido fórmico al 98% (16 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Tras unos pocos minutos se empezó a formar un precipitado blanco. Se añadió diclorometano (30 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se enfrió hasta 0-5ºC, y se mantuvo toda la noche en el frigorífico. El precipitado blanco formado se aisló mediante filtración y se secó a vacío para dar el compuesto 1_4_7 (1,00 g, 75,8%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 4,30-4,42 (m, 1 H), 4,50 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,31-9,20 (m, 3 H).
1.5 (3S)-3-Amino-4,4-dimetil-1-(sulfooxi)azetidin-2-ona
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Se añadió cloruro de acetilo (AcCl, 96,0 ml, 1,35 moles) gota a gota durante 15 min. a metanol enfriado previamente (650 ml) a 0ºC. La disolución se agitó durante otros 5 min., y después se añadió en porciones D-serina sólida (51,0 g, 0,49 moles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido obtenido se trituró con hexano/éter 3:1 (300 ml) para dar el compuesto 1_5_2 como un sólido blancuzco, que se secó a conciencia toda la noche en un horno a vacío para dar el compuesto 1_5_2 (87,0 g, 99%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ = 3,72 (s, 3H), 3,81 (br. s, 2H), 4,07 (s, 1H), 5,6 (br. s, 1H), 8,78 (br. s, 2H).
Se añadió gota a gota trietilamina (TEA, 183 ml, 1,3 moles) a una disolución del compuesto 1_5_2 (94,0 g, 0,605 moles) en THF (3 l) a 0ºC. A la suspensión blanca espesa resultante se añadió gota a gota, durante un período de 1,5 h, a la misma temperatura, una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (135,0 g, 0,65 moles) en THF (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se repartió entre éter dietílico (3 l) y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 l). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 2 l), los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de
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Hz, 1H), 10,01 (br. s, 1H).
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (39,7 g, 0,249 moles) a una disolución del compuesto 1_5_8 (50,0 g, 0,217 moles) en piridina (500 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se concentró a vacío para dar el compuesto 1_5_9 (106,0 g) como una espuma, que se disolvió en 4 l de una disolución 0,5 M de KH2PO4 y se extrajo con diclorometano (2 x 400 ml). La capa acuosa se enfrió hasta 0ºC, y se añadió sulfato de tetra-n-butilamonio (84,8 g, 0,249 moles). La mezcla resultante se agitó a 0-5ºC durante 1 h y se extrajo con diclorometano (5 x 500 ml). Las capas diclorometánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el intermedio 1_5_10 (115,0 g) como una espuma que se disolvió en ácido fórmico al 96% (500 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4
h. Tras unos pocos minutos, se empezó a formar un precipitado blanco. Se añadió diclorometano (500 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se enfrió hasta 0-5ºC, y se mantuvo en el frigorífico durante el fin de semana. El precipitado blanco se aisló mediante filtración y se secó a vacío para producir el compuesto 1_5_11 (24,5 g, 53% durante 3 etapas) como un sólido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 4,15 (s, 1H), 8,80 (br. s, 2H).
1.6 Ácido {[(3S,4S)-3-amino-4-metil-2-axoazetidin-1-il)oxi}metanosulfónico
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Se añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (56,7 g, 59,7 ml, 0,23 moles, Aldrich) a una disolución de Ltreonina 1_6_1 (23,8 g, 0,2 moles) en THF (200 ml) y una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (120 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC hasta la temperatura ambiente toda la noche, y se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se saturó con cloruro de amonio sólido, se enfrió hasta 0ºC, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml) y con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se trató con hexano (300 ml) y se filtró para dar 1_6_2 (39,7 g, 91%) como un sólido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 3,86 (dd, J = 9,1 y 3,3 Hz, 1 H), 3,98-4,08 (m,1 H),6,29 (d,J =9,3 Hz,1 H).
Se añadió ácido (aminooxi)metanosulfónico, compuesto 1_6_3 (5,9 g, 46,4 mmoles), a una disolución del compuesto 1_6_2 (9,4 g, 42,9 mmoles) en THF (50 ml) y agua (100 ml) a 0ºC, el pH de la mezcla se ajustó a 4,5 usando una disolución acuosa 1N de hidróxido de potasio, y se añadió lentamente durante 20 min. una disolución de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI, 9,3 g, 47,1 mmoles) en agua (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h mientras se ajustaba hasta pH 4,0-4,5 con ácido sulfúrico 1N. Se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (14,5 g, 42,9 mmoles, Aldrich), el pH se ajustó a 3 usando ácido sulfúrico 1N,y la mezcla se extrajo con cloroformo (5 x 100 ml). Las capas de cloroformo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 1_6_4 bruto (17,5 g), que se disolvió en agua (20 ml) y se purificó en una columna de resina de intercambio iónico en forma de Na Dowex 50WX4 (200 ml), eluyendo con agua. Los primeros 400 ml de las fracciones acuosas se recogieron y se liofilizaron para dar 1_6_5 (6,93 g, 46%) como un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 3,72-3,91 (m, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 4,85 (br. s, 1 H), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 11,25 (br. s, 1 H).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (MsCl, 0,72 g, 6,3 mmoles) gota a gota, vía una jeringa, a una disolución de 1_6_5 (2,0 g, 5,71 mmoles) en piridina (60 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la
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noche y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml), se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,87 g, 5,5 mmoles), el pH se ajustó a 3 con ácido sulfúrico 1N, y la mezcla se extrajo con cloroformo (5 x 30 ml). Las capas de cloroformo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar un sólido marrón claro. La MS indicó que el producto obtenido era una mezcla de compuesto 1_6_6, una sal de N,N,N-tributilbutan-1-amonio del compuesto 1_6_5 y un subproducto de di-Ms. La
mezcla se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Una disolución de 1_6_6 (3,1 g, 4,8 mmoles) en acetona (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de carbonato de potasio (3,0 g, 21,7 mmoles) en acetona (90 ml) a reflujo. La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 4 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el intermedio 1_6_7 bruto, que se disolvió en una disolución acuosa 0,5 M de KH2PO4 (15 ml), el pH se ajustó a 3 usando ácido sulfúrico 1N, y la mezcla se extrajo con diclorometano (6 x 50 ml). Las capas diclorometánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y se purificó en una columna de resina de intercambio iónico en forma de Na Dowex 50WX4 (200 ml), eluyendo con agua. Los primeros 500 ml de las fracciones acuosas se recogieron y se liofilizaron para dar 1,3 g de producto bruto como un sólido amarillo. La MS indicó que el producto obtenido era una mezcla de compuesto 1_6_8 y compuesto 1_6_5. Esta mezcla se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 10 ml) a una suspensión del compuesto 1_6_8 procedente de la etapa anterior como una mezcla (1,2 g, 3,6 mmoles) en diclorometano (5 ml) y anisol (5 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con benceno (10 ml) y se evaporó dos veces, se lavó con diclorometano, y se secó a vacío para dar el compuesto 1_6_9 bruto (1,6 g, cuant., con una pequeña cantidad de ácido trifluoroacético residual). Este material se usó como 47% puro en la etapa siguiente sin purificación adicional.
La RMN 1H fue compleja ya que el producto obtenido fue una mezcla de compuesto 1_6_9 y compuesto 1_6_5.
MS (ES-) m/z: [M-Na]-calc. para C5H9N2O5S: 209,02. Encontrado: 209,11.
1.7 Ácido {[(3S)-3-amino-4,4-dimetil-2-oxoazetidin-1-il]oxi}metanosulfónico
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Se añadió sulfuro de clorometilo y metilo (1,15 ml, 13,8 mmoles) gota a gota a una disolución de yoduro de potasio (2,29 g, 13,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y se añadió {(3S)-4,4-dimetil-1-hidroxi-2-oxoazetidin-3-il}carbamato de tercbutilo 1_7_1 (1,60 g, 6,94 mmoles) seguido de carbonato de potasio (1,90 g, 13,8 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertió en agua con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo 6:1~3:1, para dar el compuesto 1_7_2 (1,73 g, 86%) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1,33 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,54 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,39 (d, J= 6,6 Hz, 1 H, 4,96 (s, 2 H), 5,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Se añadió dicloruro de sulfurilo (0,71 ml, 8,78 mmoles) gota a gota a una disolución del compuesto 1_7_2 (1,70 g, 5,85 mmoles) en diclorometano (50 ml) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 min. y después a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC, y se añadió Netildiisopropilamina (DIPEA, 10,1 ml, 58,5 mmoles) gota a gota seguido de ácido tioacético (AcSH, 2,1 ml, 29,3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 min. y después a -78ºC a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (s, 9H), 1,50-2,00 (m, 8H), 4,20 (br. s, 1H), 5,95 (br. s, 1H).
Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 2,19 g, 16,19 mmoles) y diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3,34 g, 16,19 mmoles) a una disolución enfriada (0ºC) de compuesto 1_8_4 (4,1 g) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió una disolución de O-bencilhidroxilamina (obtenida a partir de 7,76 g de su sal de cloruro de hidrógeno correspondiente y de una disolución acuosa de hidróxido de sodio, 47,89 mmoles) en THF (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 1_8_5 (4,7 g, 80%)
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,50-2,00 (m, 8H), 3,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 5,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 9,02 (s, 1H).
Una mezcla de compuesto 1_8_5 (4,66 g, 12,80 mmoles) y complejo de trióxido de azufre-piridina (3,71 g, 23,25 mmoles) en piridina (50 ml) se calentó a 50-55ºC durante 2 h y se concentró. El residuo se diluyó con acetonitrilo (20 ml), y se concentró. El residuo se secó a alto vacío durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se trató con una disolución de carbonato de potasio (19,67 g, 143 mmoles) en agua (54 ml). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 2 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 5% (20 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 1_8_6 (2,5 g, 56%) como un sólido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1,42 (s, 9H), 1,43-2,00 (m, 8H), 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90-5,00 (m, 3H), 7,40 (m, 5H).
Se añadió Pd-C al 10% (100 mg) a una disolución desgasificada de compuesto 1_8_6 (1,0 g, 2,89 mmoles) en metanol (20 ml). La mezcla se agitó en un balón de hidrógeno durante 1 h y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró para dar el compuesto 1_8_7 (0,70 g, 100%), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (s, 9H), 1,50-2,00 (m, 8H), 4,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
Una mezcla de compuesto 1_8_7 (0,74 g, 2,89 mmoles) y complejo de trióxido de azufre-piridina (1,43 g, 8,96 mmoles) en piridina (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se concentró. El residuo se trató con una disolución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio al 10% (10 ml), y la mezcla se agitó con hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio (1,08 g, 3,18 mmoles) a 0ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se disolvió en ácido fórmico al 98% (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con diclorometano (30 ml) y se dejó en el frigorífico durante 16 h. El sólido se recogió y se secó para dar el compuesto 1_8_8 (380 mg, 56%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40-2,00 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 4,37 (s, 1H).
1.9 Ácido (3S,4S)-3-amino-4-(aminocarbonil)-2-oxo-1-azetidinsulfónico
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El compuesto 1_9_1 se sintetizó según M. Sendai, S. Hashiguchi, M. Tomimoto, S. Kishimoto, T. Matsuo, M. Ochiai; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985, 33 (9), 3798-3810 y el documento EP 73061.
2. Síntesis de bloques de construcción de amino-tiazol y amino-tiadiazol
2.1 Ácido oxo[2-(tritilamino)-1,3-tiazol-4-il]acético
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El compuesto 2_1_1 se sintetizó según Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio; Hatanaka, Minoru;
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RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1,92 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,86 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 7,38 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (m, J = 8,2 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-{[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il}etil]sulfanil}benzonitrilo (3_10_3)
5 Se añadió trifenilfosfina (5,85 g, 0,0223 moles) a una disolución del compuesto 3_10_2 (4,00 g, 0,0223 moles) y Nhidroxiftalimida (Phth.OH, 3,64 g, 0,223 moles) en tetrahidrofurano (100 ml), seguido de azodicarboxilato de dietilo (3,66 ml, 0,0223 moles) lentamente durante 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para
10 producir el compuesto 3_10_3 (4,6 g, 62% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 3,42 (s, 2H), 4,38 (s, 2H,), 7,41 (m, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (m, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 7,85 (br s, 2H).
15 Etapa 3: 4-{[2-(Aminooxi)etil]sulfanil}benzonitrilo (3_10_4)
Se añadió hidrazina (0,804 ml, 0,0256 moles) a una suspensión del compuesto 3_10_3 (4,6 g, 0,0256 moles) en etanol (100 ml), y la mezcla se agitó a 45ºC durante 14 horas. El sólido se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano (20 ml), y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se
20 concentró para dar el compuesto 3_10_4 (3,5 g, 70% de rendimiento) como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 3,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,49 (br s., 2H), 7,37 (m, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (m, J = 8,6 Hz, 2H).
25 Etapa 4: 4-{[2-(Aminooxi)etil]sulfanil}bencenocarboximidoato (3_10_5)
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una disolución del compuesto 3_10_4 (3,5 g, 0,0180 moles) en metanol seco (100 ml) a 0ºC durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas para dar una suspensión. El sólido blanco (3,0 g, 74% de rendimiento, sal de hidrocloruro) se recogió mediante
30 filtración.
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ = 3,47 (s, 2H), 4,27-4,40 (m, 5H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Etapa 5: 4-{[2-(Aminooxi)etil]sulfanil}bencenocarboximidamida (3_10_6)
35 Se añadió amoníaco (7N en metanol, 10 ml) a una disolución del compuesto 3_10_5 (3,0 g, 73,7 moles) en metanol seco (20 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas. Tras eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 3_1_6 (1,5 g, 54% de rendimiento) como un sólido.
40 RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ = 3,32 (br s, 2H), 3,86 (s, 2H), 7,53 (m, J = 8,6 Hz, 2H) 7,71 (m, J = 8,60 Hz, 2H).
3.11 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-(propan-2-il)bencenocarboximidamida
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45 Se añadió isopropilamina (2 ml) gota a gota a 0ºC a una suspensión del compuesto 3_1_5 (1 g, 3,57 mmoles) en metanol (10 ml) en un tubo cerrado herméticamente, y la mezcla se calentó a 50ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se liofilizó para dar el compuesto 3_11_6 (1,0 g, 75% de rendimiento) como una espuma amarilla.
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3.12 4-[2-(Aminooxi}etoxi)-N-metilbencenocarboximidamida
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El compuesto 3_12_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando metilamina en vez de isopropilamina.
3.13 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-(2-hidroxietil)bencenocarboximidamida
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El compuesto 3_13_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando 10 2-aminoetanol en vez de isopropilamina.
3.14 Formiato de 2-{[{4-[2-(Aminooxi)etoxi)fenil}(imino)metil]amino}etilo
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El compuesto 3_14_7 se preparó a partir del compuesto 3_13_6 usando un método de formilación estándar dado a conocer en la bibliografía usando ácido fórmico, véase, por ejemplo, Chem. Commun. 2007, (28), 2977-2979.
3.15 N-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil)-4-[2-(aminooxi)etoxi]benceno-carboximidamida
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El compuesto 3_15_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo en vez de isopropilamina.
3.16 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propil)benceno-carboximidamida
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30 El compuesto 3_16_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando 2-aminopropilcarbamato de terc-butilo en vez de isopropilamina.
3.17 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-(piridin-2-ilmetil)bencenocarboximidamida
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El compuesto 3_17_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando 2-aminometilpiridina en vez de isopropilamina.
3.18 1-{4-(2-(Aminooxi)etoxi]fenil}-1-[4-(terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)]-metanimina
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El compuesto 3_18_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando 10 piperizano protegido con N-Boc en vez de isopropilamina.
3.19 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]bencenocarboximidamida
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15
El compuesto 3_19_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando 2-(N,N-dimetilamino)etilamina en vez de isopropilamina.
20
3.20 N-[{4-[2-(Aminooxi)etoxi]fenil](imino)metil]glicina
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El compuesto 3_20_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando ácido aminoacético en vez de isopropilamina.
3.21 4-[2-(Aminooxi)etoxi]-N-(1,3-di(terc-butoxicarbonilamino)propan-2-il)bencenocarboximidamida
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30 El compuesto 3_21_6 se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 3_11_6 usando (2-aminopropano-1,3-diil)biscarbamato de di-terc-butilo en vez de isopropilamina.
3.22 N-(1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropan-2-il)-4-[2-(aminooxi)etoxi]bencenocarboximidamida
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disolución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el compuesto 3_39_6 (0,41 g 50% de rendimiento) como una goma marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 con una gota de ácido trifluroacético): δ = 1,32-1,52 (m, 4 H), 1,53-1,72 (m, 2 H), 3,42 5 (m, 1 H), 3,67-3,87 (m, 2 H), 3,93-4,04 (m, 1 H), 4,59-4,69 (m, 1 H), 4,75 (m, 2 H), 9,66 (br. s., 2 H), 9,87 (br. s., 2 H).
Etapa 6: 5-(2-Hidroxi-etoxi)-[1.3.4]tiadiazol-2-carboxamidina (3_39_7)
Se añadieron 3 ml de HCl 1N a una disolución del compuesto 3_39_6 (0,41 g, 1,5 mmoles) en 15 ml de MeOH a
10 0ºC, y la mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h, se concentró y se liofilizó para dar el compuesto 3_39_7 bruto (0,51 g, >100% de rendimiento) como un sólido, que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 con una gota de ácido trifluroacético): δ = 3,77 (d, J = 4,12 Hz, 2 H), 4,59 (t, J = 4,44 Hz, 2 H), 9,64 (br. s., 2 H), 9,88 (br. s., 2 H).
15 Etapa 7: Éster terc-butílico del ácido {[5-(2-hidroxi-etoxi)-[1.3.4]tiadiazol-2-il]-imino-metil}-carbámico (3_39_8)
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O, 0,5 g, 2,25 mmoles) a una disolución del compuesto 3_39_7 (0,5 g bruto, según se obtuvo anteriormente) en 3 ml de una disolución saturada de bicarbonato de sodio, 5 ml de dioxano
20 y 2,5 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el compuesto 3_39_8 (0,3 g, 69% de rendimiento a lo largo de etapas) como un aceite marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9 H), 3,75 (d, J = 4,12 Hz, 2 H), 4,52 (d, J = 4,12 Hz, 2 H), 5,06 (s, 1 H).
25 Etapa 8: Éster terc-butílico del ácido ({5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etoxi]-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-iminometil)-carbámico (3_39_9)
Se añadieron trifenilfosfina (0,37 g, 1,5 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,3 ml, 1,5 mmoles) a una
30 disolución del compuesto 3_39_8 (0,3 g, 1 mmol) y N-hidroxiftalimida (0,17 g, 1 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_39_9 (0,4 g, 92% de rendimiento).
35 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1,55 (s, 9 H), 4,55-4,67 (m, 2 H), 4,88-5,00 (m, 2 H), 7,70-7,91 (m, 4 H).
Etapa 9: [{5-[2-(Aminooxi)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}(imino)metil]carbamato de terc-butilo (3_39_10)
40 Se añadió hidrato de hidrazina (0,1 ml, 2 mmoles) a una suspensión del compuesto 3_39_9 (1,5 g, 2 mmoles) en 6 ml de EtOH, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El sólido se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se filtró para eliminar el sólido, y el filtrado se concentró para dar el compuesto 3_39_10 (0,43 g, 71% de rendimiento) como un aceite.
45 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1,54 (s, 9 H), 4,04 (d, J = 4,44 Hz, 2 H), 4,79 (d, J = 4,12 Hz, 2 H), 6,34 (br. s., 2 H).
3.40 [{3-[2-(Aminooxi)etoxi]-1,2-oxazol-5-il}(imino)metil]carbamato de terc-butilo
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El compuesto 3_40_10 se preparó siguiendo el procedimiento según se describió en 3.38, pero usando 3-bromoisoxazol-5-carboxilato de etilo en vez de 2-bromo-tiazol-4-carboxilato de etilo 3_38_1.
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0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un tapón corto de gel de sílice, y la almohadilla se aclaró con acetato de etilo. El filtrado se concentró para producir el compuesto 3_51_3 (2,40 g, 62% de rendimiento) como un sólido blanco.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (s, 9H), 1,24-1,40 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,67-2,90 (m, 2H), 3,81-3,90 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,25 Hz, 1H).
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calc. para C27H42N3O7: 520,30. Encontrado: 520,30. 10 Etapa 3: 4-{(terc-Butoxicarbonil)[(4-hidroxifenil)(imino)metil]amino}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3_51_4)
Una disolución incolora del compuesto 3_51_3 (2,40 g, 4,62 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) se trató con hidróxido de litio monohidratado (0,58 g, 13,86 mmoles) en agua (5,0 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a
15 temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a vacío para eliminar los disolventes orgánicos. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_51_4 (1,70 g, 88% de rendimiento) como un sólido blanco.
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,19 (s, 9H), 1,21-1,31 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,78-1,84 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,80-3,95 (m, 3H), 6,74 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H).
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calc. para C22H34N3O5: 420,25. Encontrado: 420,25.
25 Usando el intermedio 3_51_4, el compuesto 3_51_5 se preparó usando las condiciones como se describieron en los ejemplos citados anteriormente.
3.52 4-{[{4-[(3S)-3-(Aminooxi)etoxi]fenil}(imino)metil](terc-butoxicarbonil)amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
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30
El compuesto 3_52_5 se preparó usando las condiciones como se describieron en 3.51, pero usando (3S)-3aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en vez de 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
35 3.53 (2S,4S)-4-[{4-[2-(Aminooxi)etoxi]fenil}(imino)metil](terc-butoxicarbonil)amino}-N,N-dimetil-prolinamida-1carboxilato de terc-butilo
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40 El compuesto 3_53_5 se preparó usando las condiciones como se describieron en 3.51, pero usando (2S,4S)-4amino-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en vez de 4-aminopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo.
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Etapa 1: {2-[4-(Benciloxi)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il}carbamato de terc-butilo (3_55_2)
Se trató 4-(benciloxi)benzaldehído 3_55_1 (1,00 g, 4,71 mmoles) con (1,3-diaminopropan-2-il)carbamato de tercbutilo (0,94 g, 4,97 mmoles) en diclorometano (47,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h, se
5 enfrió hasta 0ºC, y se trató con N-bromosuccinimida (0,88 g, 4,94 mmoles). La suspensión se agitó a 0ºC hasta la temperatura ambiente toda la noche, y se paralizó con una disolución saturada de metabisulfito de sodio y una disolución 1N de hidróxido de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto 3_55_2 (1,05 g, 59% de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ = 1,45 (s, 9H), 3,42 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 2H), 3,65 (dd, J = 12,9, 3,9 Hz, 2H), 4,054,09 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30-7,75 (m, 5H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Etapa 2: 2-[4-(Benciloxi)fenil]-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,6-dihidro-pirimidin-1(4H)-carboxilato de terc-butilo 15 (3_55_3)
Una disolución del compuesto 3_55_2 (1,05 g, 2,75 mmoles) en una mezcla de dioxano/metanol/tetrahidrofurano (1,0 ml/2,0 ml/53,0 ml) y una disolución saturada de carbonato de sodio (50,0 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O, 2,86 g, 13,1 mmoles) en porciones. La suspensión se agitó a temperatura
20 ambiente toda la noche, se concentró a vacío para eliminar los disolventes orgánicos, y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto 3_55_3 (1,10 g, 87% de rendimiento) como un sólido amarillo.
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ = □ 1,08 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,37 (dd, J = 16,0, 5,9 Hz, 1H), 3,68-3,81 (m, 3H), 3,843,3 7 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25-7,45 (m, 7H).
Etapa 3: 5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dihidropirimidin-1(4H)-carboxilato de terc-butilo (3_55_4)
30 Una disolución del compuesto 3_55_3 (2,50 g, 5,19 mmoles) en metanol se trató con paladio sobre carbono (10% húmedo, 0,25 g), y se hidrogenó a 15 psi de gas hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto 3_55_4 (1,50 g, 74% de rendimiento) como un sólido blanco.
35 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 3,25-3,39 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 3H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,67 (br s, 1H).
El intermedio anterior 3_55_4 se usó para preparar el compuesto 3_55_5 siguiendo las condiciones como se describieron anteriormente.
40
3.56 1-(2-{4-[2-(Aminooxi)etoxi]fenil}-1-terc-butoxicarbonil-4,5-dihidro-1H-imidazol-5-il)metancarbamato de terc-butilo
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45 El compuesto 3_56_5 se preparó usando las condiciones como se describieron en 3.55, pero usando (2,3diaminopropan-1-il)carbamato de terc-butilo en lugar de (1,3-diaminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo.
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Etapa 5: 4-(4-(3-(Benzhidriloxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)bencimidamido)-piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (3_62_6)
Una disolución de diazo(difenil)metano (Ph2CN2, 2,00 g, 10,35 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió lentamente a
5 una disolución del compuesto 3_62_5 (5,20 g, bruto, 6,90 mmoles) en metanol (100 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (1,8 g, 46% de rendimiento) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (s, 9H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,82 (br. s, 2H), 3,90-4,00 (m,
10 3H), 4,30-4,42 (m, 2H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22-7,41 (m, 10H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,10 (br. s, 1H), 9,38 (br. s, 1H).
MS: 574,14 (M+1).
15 Etapa 6: 4-(4-(3-(Benzhidriloxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxo-propoxi)bencimidamido)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (3_62_7)
Se añadieron N-hidroxiftalimida (0,573 g, 3,51 mmoles) y trifenilfosfina (1,005 g, 3,83 mmoles) a una disolución del compuesto 3_62_6 (1,831 g, 3,19 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a temperatura ambiente. Una
20 disolución de azodicarboxilato de dietilo (0,667 g, 3,83 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió gota a gota a la disolución resultante a 20ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Tras evaporar el tetrahidrofurano, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (1,5 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco.
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,82 (br. s, 2H), 3,92-4,16 (m, 3H), 4,68 (br. s, 2H), 5,48 (br. m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,26-7,48 (m, 10H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,86 (s, 4H), 9,24 (br. s, 1H), 9,40 (b. s, 1H).
MS: 719,18 (M+1).
30 Etapa 7: Éster benzhidrílico del ácido 2-aminooxi-3-(4-{[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]imino-metil}-fenoxi)-propiónico (3_62-8)
Se añadió monohidrato de hidrazina (0,114 g, 2,28 mmoles) a una disolución del compuesto 3_62_7 (1,49 g, 2,07
35 mmoles) en etanol anhidro (35 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se agitó con diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se concentró para producir el producto deseado bruto (1,4 g, >100% de rendimiento) como una espuma blancuzca, que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
40 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,85 (br. s, 2H), 3,92-4,02 (m, 3H), 4,36-4,47 (m, 2H), 4,62-4,66 (m, 1H), 6,45 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26-7,45 (m, 10H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,25 (br. s, 2H).
Los compuestos 3_63_8 a 3_79_8 se prepararon siguiendo el procedimiento detallado anteriormente en 3.62 pero
45 usando las aminas R-NH2 mostradas en la tabla a continuación en vez del 4-aminopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo en la etapa 3 de la síntesis.
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amina (R-NH2)
producto
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Los compuestos 3_80_8 a 3_82_8 se prepararon siguiendo el procedimiento detallado anteriormente en 3.62 pero usando el enantiómero de 3_62_3 y las aminas R-NH2 mostradas en la tabla a continuación en vez del 4aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3 de la síntesis.
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amina (R-NH2)
producto
3.80
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3.81
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3.83 [{4-[3-Amino-2-(aminooxi)-3-oxopropoxi]fenil}(imino)-metil]carbamato de terc-butilo
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5 Etapa 1: 3-{4-[N-(terc-Butoxicarbonil)carbamimidoil]fenoxi}-2-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)oxi]propanoato de metilo (3_83_1)
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,39 g, 2,41 mmoles) a una mezcla de 3-{4-[N-(terc
10 butoxicarbonil)carbamimidoil]fenoxi}-2-hidroxi-propanoato de metilo 3_45_5(0,68 g, 2,01 mmoles), N-hidroxi-ftalimida (PhthN-OH, 0,68g, 2,01 mmoles) y trifenilfosfina (0,63 g, 2,41 mmoles) en tetrahidrofurano. Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_83_1 (1,0 g, 100% de rendimiento) como una espuma amarilla.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 9s, 4H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
MS (m/z, ES+): 484,17 20 Etapa 2: [{4-[3-Amino-2-(aminooxi)-3-oxopropoxi]fenil}(imino)metil]carbamato de terc-butilo (3_83_2)
El compuesto 3_83_1 (1,0 g, 4,29 mmoles) se disolvió en una disolución metanólica de 7-N-amoníaco (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto 3_83_2 (0,7 25 g, 100% de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,40 (br. s, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (s, 4H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
30 MS (m/z, ES+): 339,11
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Etapa 4: 3-[(3-Amino-1,2-benzoxazol-6-il)oxi]-2-hidroxipropanoato (3_85_5)
Una mezcla de 3_85_4 (7,31 g, 63 mmoles) y carbonato de potasio (11,60 g, 84 mmoles) en acetonitrilo seco (40 ml) se puso a reflujo durante 5 horas y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna 5 para dar el compuesto 3_85_5 (1,43 g, 26% de rendimiento) como una goma pegajosa.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1,27 (t, J = 9,5 Hz, 3H), 3,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,20-4,40 (m, 4H, 4,59 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
10 Etapa 5: 3-(4-Carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)-2-hidroxipropanoato (3_85_6)
Se añadió paladio al 5% sobre carbón (140 mg) a una disolución desgasificada de 3_85_5 (330 mg, 1,24 mmoles) en metanol (30 ml). La mezcla se agitó en hidrógeno con un balón durante 2 horas y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto 3_85_6 (310 mg, 93% de rendimiento).
15 RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ = 1,23 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 4,20-4,30 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 6,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
MS (ES+): 269,10 (Calc.: 268,11)
20 El compuesto 3_85_7 se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente en 3.45, pero usando el intermedio 3_85_6 en vez de 3_45_4.
4. Formación de oxima, reacción de acoplamiento y desprotección 25
imagen131
Se añadió cetoácido 2_x (1,7 mmoles) a una disolución del compuesto 3_x (1,7 mmoles) en etanol anhidro (30 ml) y cloroformo (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró a presión
30 reducida. El residuo se recristalizó en etanol o se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto 4_3 (24%-91% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Se añadieron diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,29 g, 1,41 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,14 g, 1,41 mmoles) a una disolución del compuesto 4_3 (0,706 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura
35 ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 3-amino-azetidin-2-ona 1_x (1,06 mmoles) seguido de bicarbonato de sodio (0,23 g, 2,8 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró a presión reducida a 40ºC. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 5-10% en diclorometano, para dar el compuesto 4_5 (8%-90% de rendimiento) como un sólido amarillo.
40 Una disolución del compuesto 4_5 (0,42 mmoles) en ácido fórmico al 90% (15 ml) o ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1, 10 ml) se agitó a 40ºC durante 40 min. Tras concentrar hasta sequedad a presión reducida, el residuo se agitó con agua (20 ml) durante 20 min. Tras filtrar, el filtrado se liofilizó para dar el producto bruto que se purificó mediante HPLC prep. para producir el compuesto 4_6 (5%-78% de rendimiento) como la sal de
45 formiato o de TFA como un sólido incoloro.
Los compuestos 4_6 de los Ejemplos 1-111 se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente. El compuesto del Ejemplo 38 se preparó tratando el compuesto del Ejemplo 24 con hidrocloruro del formimidato de isopropilo en presencia de carbonato de potasio (condiciones: véase, por ejemplo, el documento US 2009/0012054).
50 El compuesto del Ejemplo 43 se preparó tratando el compuesto del Ejemplo 39 con hidrocloruro de etanimidoato en presencia de carbonato de potasio (condiciones: véase, por ejemplo, el documento US 2009/0012054). El compuesto del Ejemplo 46 se preparó oxidando el compuesto del Ejemplo 81 con reactivo de Jones (condiciones: véase, por ejemplo, Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones y B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1946, 39-45). Los compuestos del Ejemplo 87 se prepararon oxidando el compuesto del Ejemplo 112 con reactivo de Jones (condiciones: véase, por ejemplo, Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones y B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc.,
5 1946, 39-45) seguido de una desprotección estándar y de separación mediante HPLC.
El compuesto del Ejemplo 78 se preparó tratando el compuesto del Ejemplo 24 con diisopropiletilamina seguido de [(Z)-1H-pirazol-1-il-metililiden]biscarbamato de di-terc-butilo a temperatura ambiente durante 15 horas (condiciones: véase, por ejemplo, el documento WO 2009/49028 A1). El compuesto del Ejemplo 60 se preparó tratando el
10 compuesto del Ejemplo 59 con ácido fórmico como agente formilante. El compuesto del Ejemplo 63 se preparó tratando el compuesto de Ejemplo 64 con ácido fórmico como agente formilante.
Por conveniencia del lector, las estructuras de los compuestos finales así como los bloques de construcción usados (1_x, 2_x y 3_x) se proporcionan en la tabla 3, a la que le sigue los datos analíticos para todos los ejemplos.
15 Tabla 3. Estructuras de los compuestos finales y bloques de construcción usados
Ejemplo Estructura BB 1 (1_x) BB 2 (2_x) BB 3 (3_x)
1
1_5_11 2_1_1 3_44_6
2
1_1_1 2_1_1 3_44_6
imagen132
3
imagen1331_1_1 2_1_1 3_32_5
4
1_5_11 2_1_1 3_32_5
5
imagen1341_1_1 2_1_1 3_34_5
6
1_1_1 2_1_1 3_10_6
7
1_5_11 2_1_1 3_10_6
8
1_1_1 2_1_1 3_25_6
9
1_1_1 2_1_1 3_01_6
10
1_4_7 2_1_1 3_01_6
11
1_3_1 2_1_1 3_01_6
12
1_6_9 2_1_1 3_01_6
13
1_5_11 2_1_1 3_46_3
14
1_1_1 2_1_1 3_46_3
imagen135
1_5_11 2_1_1 3_47_5
imagen136
1_8_8 2_1_1 3_01_6
1_1_1 2_1_1 3_37_7
1_1_1 2_1_1 3_36_8
1_1_1 2_1_1 3_06_6
1_1_1 2_1_1 3_04_6
1_1_1 2_1_1 3_23_5
1_5_11 2_1_1 3_48_5
imagen137
1_5_11 2_1_1 3_51_5
1_5_11 2_1_1 3_15_6
1_5_11 2_1_1 3_50_4
imagen138
26A
1_1_1 2_1_1 3_45_9
imagen139
26B
1_1_1 2_1_1 3_45_9
imagen140
27A
1_5_11 2_1_1 3_45_9
imagen141
27B
1_5_11 2_1_1 3_45_9
imagen142
1_1_1 2_1_1 3_30_6
29
imagen1431_5_11 2_1_1 3_30_6
30
1_1_1 2_1_1 3_31_6
31
1_1_1 2_1_1 3_38_11
32
1_1_1 2_1_1 3_27_6
imagen144
1_5_11 2_1_1 3_49_7
34A
1_5_11 2_1_1 3_85_7
imagen145
34B
1_5_11 2_1_1 3_85_7
imagen146
1_1_1 2_1_1 3_28_7
imagen147
imagen148
44A
1_5_11 2_1_1 3_59_3
imagen149
44B
1_5_11 2_1_1 3_59_3
imagen150
45A
1_5_11 2_1_1 3_61_7
imagen151
45B
1_5_11 2_1_1 3_61_7
imagen152
del ejemplo 81 (mezcla de epímeros)
1_2_1 2_1_1 3_01_6
1_3_1 2_1_1 3_07_6
1_1_1 2_1_1 3_02_6
1_1_1 2_1_1 3_08_6
1_1_1 2_1_1 3_9_6
imagen153
52
1_1_1 2_2_1 3_01_6
53
1_1_1 2_1_1 3_03_6
54
1_1_1 2_1_1 3_11_6
1_1_1 2_1_1 3_24_5
56
1_1_1 2_1_1 3_26_5
57
1_5_11 2_1_1 3_24_5
58
1_5_11 2_1_1 3_07_6
59
1_1_1 2_1_1 3_29_5
60
del ejemplo 59
61
1_1_1 2_3_1 3_01_6
62
1_1_1 2_1_1 3_05_6
63
del ejemplo 64
64
1_1_1 2_1_1 3_35_5
65
1_1_1 2_1_1 3_39_10
1_9_1 2_1_1 3_01_6
imagen154
67
1_1_1 2_1_1 3_40_10
68
1_1_1 2_1_1 3_12_6
69
1_1_1 2_1_1 3_13_6
imagen155
70
1_1_1 2_1_1 3_14_7
71
1_1_1 2_1_1 3_42_10
72
1_1_1 2_1_1 3_41_10
73
1_5_1 2_1_1 3_20_6
1_5_11 2_1_1 3_43_10
imagen156
1_5_11 2_1_1 3_83_2
1_5_11 2_1_1 3_17_6
1_6_9 2_1_1 3_5_6
del ejemplo 24
79
1_5_11 2_1_1 3_54_5
80
1_5_11 2_1_1 3_18_6
imagen157
81A
1_5_11 2_1_1 3_58_8
imagen158
81B
1_5_11 2_1_1 3_58_8
imagen159
1_5_11 2_1_1 3_33_5
1_5_11 2_1_1 3_16_6
1_5_11 2_1_1 3_21_6
1_5_11 2_1_1 3_22_6
1_5_11 2_1_1 3_55_5
imagen160
87A
del ejemplo 112
imagen161
87B
del ejemplo 112
imagen162
1_5_11 2_1_1 3_72_8
89
1_5_11 2_1_1 3_73_8
90
1_7_5 2_1_1 3_01_6
91
1_5_11 2_1_1 3_56_5
92
1_5_11 2_1_1 3_57_8
1_5_11 2_1_1 3_66_8
1_5_11 2_1_1 3_69_8
1_5_11 2_1_1 3_65_8
1_5_11 2_1_1 3_67_8
imagen163
imagen164
imagen165
imagen166
1_5_11 2_1_1 3_79_8
1_5_11 2_1_1 3_82_8
1_5_11 2_1_1 3_84_7
Datos analíticos para los ejemplos 1-112 (estructuras mostradas anteriormente):
Ejemplo 1
5 (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)etoxi]imino}-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-1(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 4,19 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 10 6,49 (s, 1 H), 6,57 (d, J= 8,8 Hz, 1H,), 6,76 (s, 1 H), 7,21 (br s, 2 H), 7,57 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 9,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calc. para C19H24N7O9S2: 558,11. Encontrado: 558,14.
15 HPLC: 98,63%
Ejemplo 2
Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2
20 metil-4-oxoazetidin-1-sulfónico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,67 (m., 1 H), 4,22 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,45 (br. s, 1H,), 6,52 (m, 1H), 6,79 (s, 1 H), 7,22 (m, 2H), 7,56 (d,J = 8,8 Hz, 1H), 9,32 (m, 1H).
25 MS (ES-) m/z: [M-H]-calc. para C18H20N7O8S2: 526,08. Encontrado: 526,13. HPLC: 91,43%
Ejemplo 3
30 Ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoilpiridin-3-il)oxi]etoxi}imino)acetil]amino}-2metil-4-oxoazetidin-1-sulfónico
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,66 (dd, J = 6,0 y 2,5 Hz, 1 H), 4,26-4,57 (m, 5 H), 6,78 35 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,9 y 2,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,95 (s, 2 H), 9,21-9,49 (m, 3 H).
MS (ES-) m/z: [M-H]-calc. para C17H20N8O7S2: 512,09. Encontrado: 512,53.
40 HPLC: 96,60%
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imagen196
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Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula
    imagen1
    en la que R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo (C1-C4), o
    10 R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C8), R3 representa -(CH2)m-(SO2)OH o -O-(CH2)o-(SO2)OH,
    15 en el que m y o representan, independientemente el uno del otro, un número entero de 0, 1, 2 o 3, y en el que cualquier grupo CH2 contenido en los restos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos restos de alquilo (C1-C4),
    20 X representa CR4 o N, R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa un enlace o una cadena de alquilo que tiene uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono,
    25 en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo (C1-C4),
    en el que alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, 30 carboxi y aminocarbonilo, Y representa un enlace, O, NH o S, A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, 35 en el que arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula
    imagen2
    en la que
    40 R1b, R2b y R3b representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
    en los que amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente 45 el uno del otro del grupo que consiste en carbonilo, alquil (C1-C4)-carbonilo, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, y alquilo (C1-C4),
    imagen3
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    X representa CR4 o N, R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa un enlace o una cadena de alquilo que tiene uno, dos o tres átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados
    independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo (C1-C4),
    en el que alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y carboxi, Y representa un enlace, O, NH o S, A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula
    imagen4
    en la que R1b R2b
    , y R3b representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
    en los que heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquil (C1C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -C(=NH)CH3 y alquilo (C1-C4), y
    en los que alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros,
    en los que heteroarilo y heterociclilo a su vez pueden estar sustituidos con alquilo (C1-C4), o
    R2b y R3b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que incluye uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de la serie N, O y S y R1b es como se define anteriormente,
    R4b representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),
    en el que amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en alquil (C1-C4)-carbonilo, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo y alquilo (C1-C4), y
    en el que alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)carbonilo, alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), -CH(=NH)CH3, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
    R5b representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
    Q representa un enlace, CH2 o NH,
    k representa un número entero de 1 o 2, y
    * es el sitio de enlace al resto representado por A, y
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    en el que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos además con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, amino-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) o carboxi,
    en el que alquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y carboxi pueden estar sustituidos a su vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y carbonilo, y
    I representa un número entero de 0 o 1
    y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
  2. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno o alquilo (C1-C4), o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C8), R3 representa -(SO2)OH o -O-(CH2)o-(SO2)OH, enelque oes unnúmero entero de 0o 1,y en el que cualquier grupo CH2 contenido en los restos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos restos
    de alquilo (C1-C4), X representa CH, Z representa una cadena de alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados
    independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, Y representa O A representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula
    imagen5
    en la que R1b R2b
    , y R3b representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros,
    en los que heterociclilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en amino, carboxi, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, y alquilo (C1-C4), y
    en los que alquilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno del otro del grupo que consiste en hidroxi, amino, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), fenilo, heteroarilo de 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, o
    R2b y R3b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 6 miembros que incluye uno
    o dos átomos de nitrógeno, y R1b es hidrógeno, R4b representa hidrógeno o amino, en el que amino puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo (C1-C4),
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    R5b representa hidrógeno, Q representa un enlace, k representa un número entero de 1 o 2, y
    * es el sitio de enlace al resto representado por A, y en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos además con uno o dos sustituyentes seleccionados
    independientemente el uno del otro del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4), en el que hidroxialquilo puede estar sustituido a su vez con un sustituyente carbonilo, y I representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
  3. 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno o metilo, R3 representa -(SO2)OH o -O-(SO2)OH, X representa CH, Z representa una cadena de alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes, seleccionados
    independientemente el uno del otro del grupo que consiste en carboxi y metilo, Y representa O, A representa fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula
    imagen6
    en la que R1b y R2b representan hidrógeno, R3b representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno, en el que alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, amino,
    carboxi, carboniloxi, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino, -NH-CH(=NH), -NH-C(=NH)(NH2), heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno y heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno, Q representa un enlace,
    * es el sitio de enlace al resto representado por A, y
    en el que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4) o hidroxi-alquilo (C1-C4) I representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
  4. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que R1 y R2 representan metilo,
    5 R3 representa -O-(SO2)OH, X representa CH, Z representa una cadena de alquilo que tiene dos átomos de carbono, en el que la cadena de alquilo puede estar sustituida con un sustituyente carboxi, Y representa O,
    15 A representa fenilo sustituido con un sustituyente de la siguiente fórmula
    imagen7
    en la que R1b y R2b representan hidrógeno, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina o piperidina,
    25 Q representa un enlace,
    * es el sitio de enlace al resto representado por A, y I representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
  5. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que
    35 R1 y R2 representa metilo, R3 representa -O-(SO2)OH, X representa CH, Z representa una cadena de alquilo de dos carbonos, sustituida con un sustituyente carboxi, Y representa O,
    45 A representa fenilo sustituido con un sustituyente de la siguiente fórmula
    imagen8
    en la que
    R1b y R2b representan hidrógeno,
    R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina o piperidina, 55 Q representa un enlace,
    * es el sitio de enlace al resto representado por A, y I representa 0
    5
    y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
  6. 7. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que 10 A representa un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
    imagen9
    imagen10
    15 8. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho compuesto es
    (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)etoxi]-imino}-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-1(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida
    20 ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi)etoxi]imino}acetil]amino}-2metil-4-oxoazetidin-1-sulfónico
    ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoilpiridin-3-il)oxi]-etoxi}imino)acetil]amino}-2metil-4-oxoazetidin-1-sulfónico
    25 (2Z)-2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(6-carbamimidoilpiridin-3-il)oxi]etoxi}imino)-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-1(sulfooxi)azetidin-3-il]etanamida
    ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-carbamimidoilpiridin-2-il)oxi]-etoxi}imino)acetil]amino}-230 metil-4-oxoazetidin-1-sulfónico
    ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-carbamimidoilfenil)sulfanil]-etoxi}imino)acetil]amino}-2
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    en la que Pg representa un grupo protector, y R1-R3, A, l, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1.
  7. 13. Método según la reivindicación 12, caracterizado por que el compuesto (II) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
    imagen17
    10 en la que Pg representa un grupo protector, y A, l, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
    imagen18
    15 en la que R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
  8. 14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.
    20 15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones bacterianas.
  9. 16. Medicamento que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en
    combinación con al menos un compuesto activo adicional. 25
  10. 17. Medicamento según la reivindicación 16, caracterizado por que el compuesto activo adicional es un inhibidor de β-lactamasa.
  11. 18. Medicamento que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en 30 combinación con al menos un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
  12. 19. Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, para uso en un método para tratar y/o prevenir infecciones bacterianas.
    35 20. Cantidad antibacterialmente eficaz de al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, para uso en un método para controlar infecciones bacterianas en seres humanos y animales.
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