RS56247B1 - Jedinjenja 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina i njihova primena kao pozitivni alosterni modulatori mglur2 receptora - Google Patents

Jedinjenja 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina i njihova primena kao pozitivni alosterni modulatori mglur2 receptora

Info

Publication number
RS56247B1
RS56247B1 RS20170859A RSP20170859A RS56247B1 RS 56247 B1 RS56247 B1 RS 56247B1 RS 20170859 A RS20170859 A RS 20170859A RS P20170859 A RSP20170859 A RS P20170859A RS 56247 B1 RS56247 B1 RS 56247B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disorder
disorders
group
compound
epilepsy
Prior art date
Application number
RS20170859A
Other languages
English (en)
Inventor
José Maria Cid-Núñez
Andrés Avelino Trabanco-Suárez
Hilde Lavreysen
Marc André Ceusters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS56247B1 publication Critical patent/RS56247B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja 1,2,4-triazolo [4,3-a]piridina kao pozitivne alosterne modulatore (PAM-ove) metabotropnog glutamatnog receptora podtipa 2 („mGluR2“). Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koje sadrže takva jedinjenja, postupke za dobijanje takvih jedinjenja i sastava, i takva jedinjenja i sastavi za prevenciju ili tretman poremećaja u kojima je uključen mGluR2 podtip metabotropnih receptora.
STANJE TEHNIKE
[0002] Glutamat je glavni neurotransmiter amino kiselina u centralnom nervnom sistemu sisara. Glutamat igra glavnu ulogu u brojnim fiziološkim funkcijama, kao što su učenje i pamćenje, ali i senzornoj percepciji, razvoju sinaptičke plastičnosti, motornoj kontroli, disanju i regulaciji kardiovaskularne funkcije. Pored toga, glutamat je u centru nekoliko različitih neuroloških i psihijatrijskih bolesti, gde postoji neuravnoteženost u glutamatergičnoj neurotransmisiji.
[0003] Glutamat posreduje sinaptičku neurotransmisiju putem aktivacije jonotropnih glutamatnih receptorskih kanala (iGluRs) i NMDA, AMPA i kainat receptora koji su odgovorni za brzu ekscitatornu transmisiju.
[0004] Osim toga, glutamat aktivira metabotropne glutamatne receptore (mGluR) koji imaju više modulatornu ulogu koja doprinosi finom podešavanju sinaptičke efikasnosti.
[0005] Glutamat aktivira mGluRs putem vezivanja za veliki ekstracelularni amino-terminalni domen receptora, koji se ovde zove ortosterno mesto vezivanja. Ovo vezivanje indukuje konformacionu promenu u receptoru, što rezultuje aktiviranjem G-proteina i intracelularnih puteva signalizacije.
[0006] mGluR2 podtip je negativno povezan sa adenilat ciklazom putem aktivacije Gαiproteina, i njegova aktivacija dovodi do inhibicije oslobađanja glutamata u sinapsi. U centralnom nervnom sistemu (CNS), mGlu2 receptori se nalaze u izobilju uglavnom u corteksu, talamuskim regijama, pomoćnom olfaktornom balonu, hipokampusu, amigdali, kaudat-putamenu i jezgru akumbensa.
[0007] Aktivacija mGluR2 je pokazala u kliničkim ispitivanjima da je efikasna za lečenje poremećaja anksioznosti (za studije sa ortosternim mGlu2/3 agonistima, pogledati Michelson et al. Neuropharmacology 2005, 49(S1), 84-257; Dunayevich et al.
Neuropsychopharmacology 2008, 33(7), 1603-10), LY354740 je ranije procenjen u nekliničkim i kliničkim modelima koji predviđaju korisnost u lečenju poremećaja anksioznosti osim opšte anksiozne depresije (GAD), npr. panika (pogledati Dunayevich et al.
2008). Nekliničke studije ukazuju na ulogu mGlu2 i mGlu3 receptora u anksiolizi (Linden et al. Neuropharmacology 2005, 49, 120-134) dok je predloženo da pozitivna alosterna modulacija mGluR2 može biti dovoljna za anksiolitički efekat (Johnson et al.
Psychopharmacology (Berl) 2005, 179(1), 271-283).
Pored toga, pokazalo se da je aktiviranje mGluR2 potencijalno efikasno za lečenje
(a) šizofrenije (Patil et al. Nat Med 2007, 13(9), 1102-7); Međutim, kasnije studije ne podržavaju lečenje akutnih pogoršanja šizofrenije sa agonistom mGluR2 ili modulatorom alosterize (Adams et al. BMC Psychiatry 2013, 13(1), 143; Kinon et al. J Clin Psychopharmacol. 2013, 31(3), 349-55; Litman et al. (2013) NCDEU Meeting (abstract)), ali ne isključuju primenu za druge specifične klastere simptoma (npr. negativne simptome (Kent et al. "Safety, tolerability and potential therapeutic efficacy of a novel glutamate modulator as adjunctive treatment in patients with schizophrenia" abstract No.3160 i poster NR10-47, American Psychiatric Association 166th Annual Meeting 2013 (APA 2013), May 18-22, 2013, San Francisco, California, USA)) ili za druge faze bolesti (npr. rezidualni simptomi);
(b) epilepsije, zasnovane na akutnim nekliničkim ispitivanjima sa mešovitim agonistima mGlu2/3 receptora (Moldrich et al. Eur J Pharmacol.2003, 476, 3-16; Barton et al. Epilepsy Research 2003, 56, 17-26); kontinuirana primena mGlu2/3 agonistom paradoksalno indukovane aktivnosti napada u dugotrajnim toksikološkim ispitivanjima (Dunayevich et al. (2008), gde ovaj paradoksalni efekat može biti povezan sa promenama indukovanim agonistom u senzitivnosti receptorskih sistema (tahifilaksija); pozitivni alosterni modulatori, za razliku od njih, moduliraju tekuću neurotransmisiju, ali nisu direktno stimulativni, čime se smanjuje rizik od tahifilakse; (c) zavisnosti od droge/lekova (Barrett, Neuropsychopharmacology 2010, 35, 2007-2008; Foster, Curr Drug Abuse Rev 2009, 2, 83-98);
(d) Parkinsonove bolesti (pogledati npr. Johnson et al. CNS Neurol Disord Drug Targets 2009, 8, 475-491; Konieczny et al. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.
1998, 358 (4), 500-502);
(e) bola (Chiechio and Nicoletti, Curr Opin Pharmacol 2012, 12, 28-34; Jones et al. Neuropharmacology 2005, 49, 206-218; Neugebauer, [Review] Pain 2002, 98 (1-2), 1-8; Simmons et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2002, 73, 419-427); (f) poremećaja spavanja (Ahnaou et al. European Journal of Pharmacology 2009, 603, 62-72);
(f) Hantingtonove bolesti (na osnovu potencijalnog efekta koji modifikuje bolest (Schiefer et al. Brain Res 2004, 1019, 246 - 254) koji treba dalje potvrditi); i
(g) depresije (iako nije utvrđen nikakav signal efikasnosti na merenje primarnog ishoda, dodatna primena JNJ-40411813/ADX71149 u opsegu testirane doze u multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod odraslih sa velikim depresivnim poremećajem sa simptomima anksioznosti su pokazali efekat signala na nekoliko merenja sekundarnih ishoda i kod depresije i kod anksioznosti (Kent et al. "Efficacy and Safety of a Novel mGlu2 Receptor Positive Allosteric Modulator as an Adjunctive Treatment to an SSRI/SNRI in the Treatment of Anxious Depression", Abstract to poster and oral presentation, American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP) 2014 Annual Meeting, June 16-19, 2014 Westin Diplomat, Hollywood, Florida)).
[0008] Novi put za razvoj selektivnih jedinjenja koja deluju na mGluR-e jeste da se identifikuju jedinjenja koja deluju kroz alosterne mehanizme, modulirajujući receptor vezivanjem na mesto drugačije od visoko očuvanog ortosternog mesta vezivanja.
[0009] Pozitivni alosterni modulatori mGluR-a su se nedavno pojavili kao novi farmakološki entiteti koji nude ovu atraktivnu alternativu.
[0010] Pokazano je da takva jedinjenja ne aktiviraju receptor sama. Umesto toga, ona omogućavaju receptoru da proizvede povećani odgovor na koncentraciju glutamata, što samo po sebi izaziva minimalni odgovor. Mutacijska analiza nedvosmisleno je pokazala da se vezivanje mGluR2 pozitivnih alosternih modulatora ne pojavljuje na ortosternoj lokaciji, već umesto toga na alosternom mestu smeštenom unutar sedam transmembranskih regija receptora.
[0011] Podaci od životinja ukazuju na to da pozitivni alosterni modulatori mGluR2 imaju efekte u modelima anksioznosti i psihoze slične onima dobijenim sa ortosternim agonistima. Pokazalo se da su alosterni modulatori mGluR2 aktivni u strahom-izazvanom šoku (Johnson et al. J Med Chem 2003, 46, 3189-3192; Johnson et al. Psychopharmacology 2005, 179, 271-283), i kod modela anksioznosti hipertermije izazvane stresom (Johnson et al.2005). Pored toga, pokazalo se da su takva jedinjenja aktivna u preokretu ketamina (Govek et al. Bioorg Med Chem Lett 2005, 15(18), 4058-4072) ili amfetaminom (Galici et al. J Pharm Exp Ther 2005, 315(3), 1181-1187) uzrokovane hiperlokomocije, i preokretom modela šizofrenije amfetaminom izazvanog poremećaja inhibicije efekta akustičnog šoka (Galici et al.2005).
[0012] JNJ-40411813/ADX71149, mGlu2 PAM (koja kod pacova takođe prikazuje 5-HT2A aktivnost antagonizma usled metabolita specifičnih za pacove) je podvrgnut kliničkim ispitivanjima za lečenje šizofrenije, i anksioznosti-depresije (pogledati na primer www.clinicaltrials.gov). Neklinički podaci u modelu panike izazvane laktatom kod glodara ukazuju na to da može imati potencijal u lečenju drugih anksioznih poremećaja kao što su panični poremećaj i fobije, kao što je agorafobija (Shekhar et al. Neuropsychopharmacology 2013, 38, S435-S593 (W220). JNJ-40411813 je takođe primećen kako smanjenje žudnju i poboljšava prestankom pušenja indukovan nedostatak pažnje i epizodne memorije u odnosu na placebo (Salih et al. Journal of Psychopharmacology, podnet) i pokazao je efikasnosti signala kod S-ketamin-indukovanih negativnih simptoma na zdravim dobrovoljcima i pacijentima sa dominantnim negativnim simptomima šizofrenije (De Boer et al. Society of Biological Psychiatry 68th Annual Scientific Convention of Society of Biological Psychiatry, May 16-18, 2013, Hilton Union Square, San Francisco, California, Abstract 2013-P-1060-SOBP).
[0013] Pozitivni alosterni modulatori omogućavaju potencijaciju glutamatnog odgovora, ali su takođe pokazali da potenciraju odgovor na ortosterne mGluR2 agoniste kao što su LI379268 ili DCG-IV. Ovi rezultati pružaju dokaze za još jedan novi terapeutski pristup za tretman navedenih neuroloških i psihijatrijske bolesti koje uključuju mGluR2, što će koristiti kombinaciju pozitivnih alosternih modulatora mGluR2 zajedno sa ortosternim agonistom mGluR2.
[0014] Različita jedinjenja su opisana kao mGluR2 pozitivni alosterni modulatori.
WO2010/130424, WO2010/130423, WO2010/130422, i WO2012/062750, WO2012/062751, i WO2012/062759, objavljeni 18. novembra 2010. godine i 18. maja 2012. godine, respektivno, obelodanjuju 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin kao mGluR2 pozitivne alosterne modulatore.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0015] Ovaj pronalazak je usmeren na potentna mGluR2 PAM jedinjenja sa povoljnim balansom svojstava. Stoga, ovaj pronalazak je usmeren na 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin derivate Formule (I)
i njihove stereohemijski izomerne oblike, gde
R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, (C3-8cikloalkil)C1-3alkil, i (C1-3alkiloksi)C1-
3alkil;
svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine F, Cl, C1-3alkil, C1-3alkiloksi, monoili polihaloC1-3alkil, i mono- ili polihaloC1-3alkiloksi;
n je ceo broj izabran od 1, 2, i 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0016] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski sastav koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[0017] Dodatno, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) za primenu kao lek i na jedinjenje Formule (I) za primenu kao lek za tretman ili prevenciju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja kod koji je uključen mGluR2.
[0018] Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja prema Formuli (I) ili farmaceutskog sastava prema pronalasku za proizvodnju leka za tretman ili prevenciju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja kod koji je uključen mGluR2.
[0019] Dodatno, pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja Formule (I) u kombinaciji sa dodatnim farmaceutskim agensom za proizvodnju leka za tretman ili prevenciju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja kod koji je uključen mGluR2.
[0020] Dalje, pronalazak se odnosi na proces za pripremu farmaceutskog sastava prema pronalasku, koji karakteriše to što se farmaceutski prihvatljiv nosač prisno meša sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja Formule (I).
[0021] Pronalazak se takođe odnosi na proizvod koji obuhvata jedinjenje Formule (I) i dodatni farmaceutski agens, kao kombinovanu pripremu za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu kod tretmana ili prevencije neuroloških ili psihijatrijskih bolesti ili poremećaja.
[0022] Ovaj pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja Formule (I) kako je definisano gore, i njihove stereoizomerne oblike gde
R<1>je izabran iz grupe koju čine CH3CH2, CH3CH2CH2, (ciklopropil)metil, (ciklobutil)metil, etiloksimetil i metiloksimetil; i ostale promenljive su kako je definisano ovde; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0023] U daljem otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kako je definisano gore, i njihove stereoizomerne oblike gde je R<1>izabran iz grupe koju čine CH3CH2, (ciklopropil)metil, (ciklobutil)metil i metiloksimetil; i ostale promenljive su kako je definisano ovde; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0024] U daljem otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kako je definisano gore, i njihove stereoizomerne oblike gde je R<1>izabran iz grupe koju čine CH3CH2, (ciklopropil)metil, (ciklobutil)metil i etiloksimetil; i ostale promenljive su kako je definisano ovde; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0025] U dodatnom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) kako je definisano gore, i njihove stereoizomerne oblike gde je svaki R<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine F, Cl, CH3, CH3O i CF3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0026] U daljem otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kako je definisano ovde koja imaju Formulu (Ia)
gde su promenljive kako je definisano u Formuli (I) ovde, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0027] U daljem otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kako je definisano ovde koja imaju Formulu (Ib)
gde su promenljive kako je definisano u Formuli (I) ovde, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0028] Određena jedinjenja mogu biti izabrana iz grupe koju čine
3-(ciklopropilmetil)-7-[1-(4-fluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1*R)-1-(4-fluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1*S)-1-(4-fluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,4-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1R)-1-(2,4-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1 S)-1-(3,5-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1S)-1-(3,4-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,3-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,5-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,6-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1S)-1-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklobutilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-[(1S)-1-(2-hloro-4-metilfenoksi)etil]-3-(ciklopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-7-[(1S)-1-(4-fluoro-2-metilfenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(ciklopropilmetil)-8-(trifluorometil)-7-[(1S)-1-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-[1-(2,4-Difluorofenoksi)etil]-3-(etoksimetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-Etil-8-(trifluorometil)-7-[1-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 7-[1-(2,4-Difluorofenoksi)etil]-3-etil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-(ciklobutilmetil)-7-[(1*R)-1-(2,4-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin ;
3-(ciklobutilmetil)-7-[(1*S)-1-(2,4-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(Etoksimetil)-8-(trifluorometil)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-(Etoksimetil)-8-(trifluorometil)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-[(1*S)-1-(2,4-Difluorofenoksi)etil]-3-(etoksimetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-[(1*R)-1-(2,4-Difluorofenoksi)etil]-3-(etoksimetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-[(1*R)-1-(2,4-Difluorofenoksi)etil]-3-etil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-[(1*S)-1-(2,4-Difluorofenoksi)etil]-3-etil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-[1-(2,4-Difluorofenoksi)etil]-3-propil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; 3-Etil-8-(trifluorometil)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
3-Etil-8-(trifluorometil)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin;
7-[(1*R)-(2,4-difluorofenoksi)etil]-3-propil-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; i
7-[(1*S)-(2,4-difluorofenoksi)etil]-3-propil-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin.
[0029] Uključeni u opseg ove liste su stereoizomerni oblici, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0030] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenje može biti izabrano od 3-(ciklopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,4-difluorofenoksi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin hidrohlorid soli.
[0031] Nazivi jedinjenja ovog pronalaska su generisana u skladu sa pravilima nomenklature dogovorenih od strane Chemical Abstracts Service (C.A.S.) koristeći Advanced Chemical Development, Inc., software (ACD/Name verzija proizvoda 10.01.0.14105, oktobar 2006). U slučaju tautomernih oblika, naziv prikazanih tautomernih oblika strukture je generisan. Međutim treba da bude jasno da su drugi neprikazani tautomerni oblici takođe uključeni unutar opsega ovog pronalaska.
Definicije
[0032] Oznaka „C1-3alkil“ ili „C1-6alkil“ kad se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe, definiše zasićeni, ravni ili razgranati, ugljovodonični radikal koji ima, osim ako nije drugačije naznačeno, od 1 do 3 ili 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, 1-propil, 1-metiletil, butil, 1-metil-propil, 2-metil-1-propil, 1,1-dimetiletil, 3-metil- Pentil, 1-heksil i slično.
[0033] Oznaka „C3-8cikloalkil“ kad se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe, definiše zasićeni, ciklični ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 8 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooctil. Oznaka „halogen“ ili „halo“ kad se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe, odnosi se na fluoro, hloro, bromo ili jodo, pri čemu su poželjni fluoro ili hloro.
[0034] Oznaka „mono- i polihaloC1-3alkil“ kad se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe, odnosi se na C1-3alkil kao što je prethodno definisano, supstituisan sa 1, 2, 3 ili gde je moguće sa više halo atoma kao što je prethodno definisano.
[0035] Kad god se izraz „supstituisan“ koristi u predmetnom pronalasku, podrazumeva se, ako nije drugačije naznačeno ili je jasno iz konteksta, da označava da se jedan ili više vodonik, poželjno od 1 do 3 vodonika, poželjnije od 1 do 2 vodonika, poželjnije 1 vodonik, na atomu ili radikalu koji je naznačen u izrazu „supstituisan“ zamenjuju se selekcijom iz naznačene grupe, pod uslovom da normalna valentnost nije prekoračena i da zamena rezultuje u hemijski stabilnom jedinjenju, tj. jedinjenju koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulaciju u terapeutski agens.
[0036] Izraz „pacijent“ koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno na sisara, najpoželjnije na čoveka, koji je ili bio predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
[0037] Izraz „terapeutski efikasna količina“, kad se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivnom sistemu, životinjama ili ljudima koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira.
[0038] Kad se ovde koristi, izraz „sastav“ ima za cilj da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke u navedenim količinama, kao i svaki proizvod koji direktno ili indirektno rezultuje iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenim količinama.
[0039] Prihvaćeno je da neae od jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvati mogu sadržati jedan ili više centara hiralnosti i postoje kao stereoizomerni oblici.
[0040] Izraz „jedinjenja prema pronalasku“ kad se ovde koristi, podrazumeva se da uključuje jedinjenja Formule (I), i njihove soli i solvate.
[0041] Kako je ovde korišćeno, bilo koja hemijska formula sa vezama prikazanim samo kao čvrste linije, a ne kao čvrste zakrivljene ili isečene isprekidane veze ili na drugi način naznačene kao da imaju određenu konfiguraciju (npr. R, S) oko jednog ili više atoma, obuhvata svaki moguć stereoizomer ili mešavinu dva ili više stereoizomera.
[0042] Ovde pre i posle, izraz „jedinjenje Formule (I)“ podrazumeva da uključuje njihove stereoizomere i njihove tautomerne oblike.
[0043] Izrazi „stereoizomeri“, „stereoizomerni oblici“ ili „stereohemijski izomerni oblici“ ovde pre ili posle koriste se međusobno zamenjivo.
[0044] Pronalazak obuhvata sve stereoizomere jedinjenja prema pronalasku ili kao čist stereoizomer ili kao mešavinu dva ili više stereoizomera.
[0045] Enantiomeri su stereoizomeri koji su ne-superimpozabilne odrazi u ogledalu jedni od drugih. Smeša par enantiomera od 1:1 je racemat ili racemična smeša.
[0046] Dijastereomeri (ili dijastereoizomeri) su stereoizomeri koji nisu enantiomeri, tj. nisu povezani kao odrazi u ogledalu. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituenti mogu biti u E ili Z konfiguraciji. Supstituenti na bivalentnim cikličnim (delimično) zasićenim radikalima mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju; na primer, ako jedinjenje sadrži disubstituisanu cikloalkil grupu, supstituenti mogu biti u cis ili trans konfiguraciji.
[0047] Prema tome, ovaj pronalazak obuhvata enantiomere, dijastereomere, racemate, E izomere, Z izomere, cis izomere, trans izomere i njihove smeše, gde god je hemijski moguće.
[0048] Značenje svih tih izraza, tj. enantiomeri, dijastereomeri, racemati, E izomere, Z izomera, cis izomeri, trans izomeri i njihove smeše su poznati stručnjaku.
[0049] Apsolutna konfiguracija je specifikovana u skladu sa sistemom Kan-Ingold-Prelog. Konfiguracija pri asimetričnom atomu je određen ili sa R ili sa S. Rešeni stereoizomeri čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu biti označeni sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca u kom se rotira ravni polarizovana svetlosti. Na primer, rešeni enantiomeri čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu se odrediti pomoću (+) ili (-) u zavisnosti od pravcu u kom rotiraju polarizovano svetlo.
[0050] Kada se identifikuje neki specifični stereoizomer, to znači da je stereoizomer suštinski čist, odnosno ima manje od 50%, poželjno manje od 20%, poželjnije manje od 10%, a još poželjnije manje od 5%, posebno manje od 2% i najpoželjnije manje od 1% ostalih izomera. Prema tome, kada je jedinjenje Formule (I) na primer specifikovano kao (R), to znači da je jedinjenje u suštini bez (S) izomera; Kada je jedinjenje Formule (I) naznačeno na primer kao E, to znači da je jedinjenje u suštini bez Z izomera; Kada je jedinjenje Formule (I), na primer, naznačeno kao cis, to znači da je jedinjenje u suštini bez trans-izomera.
[0051] Neka jedinjenja prema Formuli (I) mogu takođe postojati u svom tautomernom obliku. Takvi oblici u onoj meri u kojoj mogu postojati, iako nisu eksplicitno navedeni u gornjoj formuli, namenjeni su da budu obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
[0052] Iz toga sledi da jedno jedinjenje može postojati i u stereozomernom i u tautomernom obliku.
[0053] Za terapeutsku primenu, soli jedinjenja Formule (I) su one u kojima je kontrajon farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe naći upotrebu, na primer, za pripremu ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su to farmaceutski prihvatljive ili ne, uključene su u ambijent ovog pronalaska.
[0054] Farmaceutski prihvatljive kisele i bazne adicione soli kao što je pomenuto u prethodnom tekstu ili nadalje treba da obuhvataju terapeutski aktivne netoksične kisele i bazne oblike adicionih soli koji mogu da formiraju jedinjenja Formule (I). Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se pogodno dobiti tretiranjem baze sa takvom odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline sadrže, na primer, neorganske kiseline kao što su halogenalne kiseline, npr. hlorovodonična ili hidrobromična kiselina, sumporna, azotna, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline poput, na primer, sirćetne, propanoične, hidroksisirćetne, mlečne, piruvičke, oksalne (tj etandioička), malonske, ćilibarne (npr butandioičke kiselina), maleinske, fumarne, jabučne, vinske, limunske, metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, P-toluensulfonske, ciklamne, salicilne, paminosalicilne, pamoičke i slične kiseline. Nasuprot tome, obrasci soli se mogu pretvoriti tretmanom odgovarajuće baze u oblik slobodne baze.
[0055] Jedinjenja Formule (I) koja sadrže kiselinski proton mogu se takođe pretvoriti u svoje netoksične metalne ili aminske adicione soli pomoću tretmana sa odgovarajućim organskim i neorganskim bazama. Odgovarajući oblici baze soli sadrže, na primer, soli amonijaka, soli alkalnih i zemnih alkalnih metala kao što su, npr. litijum, natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijumove soli i slično, soli sa organskim bazama, npr. primarni, sekundarni i tercijarni alifatski i aromatični amini kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri izomera butilamina, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, din-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, tripropilamin, kinuklidin, piridin, kinolin i izokinolin; benzatin, N-metil-D-glukamin, soli hidrabamina i soli sa amino kiselinama kao što su, na primer, arginin, lizin i slično. Nasuprot tome, oblik soli se može pretvoriti tretiranjem kiseline u formu slobodne kiseline.
[0056] Izraz solvat obuhvata oblike za dodavanje rastvarača, kao i njihove soli, koje mogu da formiraju jedinjenja Formule (I). Primeri takvih oblika dodavanja rastvarača su npr. hidrati, alkoholati i slično.
[0057] U okviru ove primene, element, posebno kada se pominje u odnosu na jedinjenje prema Formuli (I), obuhvata sve izotope i izotopske smeše ovog elementa, prirodno ili sintetički proizvedene, bilo prirodno u izobilju ili u izotopski obogaćenom obliku.
Radioaktivno označena jedinjenja Formule (I) mogu sadržati radioaktivni izotop izabran iz grupe koju čine<3>H,<11>C,<18>F,<122>I,<123>I,<125>I,<131>I,<75>Br,<76>Br,<77>Br i<82>Br. Poželjno, radioaktivni izotop je izabran iz grupe koju čine<3>H,<11>C i<18>F.
Priprema
[0058] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se generalno pripremiti uzastopnim koracima, od kojih je svaki poznat stručnoj osobi. Posebno, jedinjenja mogu biti pripremljena prema sledećim postupcima sinteze.
[0059] Jedinjenja Formule (I) mogu se sintetizovati u obliku racemičnih smeša enantiomera koji se mogu odvojiti jedan od drugog procedurama rezolucije poznatim u struci. Racemična jedinjenja Formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće dijastereomerne solne oblike reakcijom sa odgovarajućom hiralnom kiselinom. Navedeni oblici dijastereomernih soli se zatim razdvajaju, na primer, selektivnom ili frakcionom kristalizacijom, a enantiomeri se od njih oslobađaju alkalima. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika jedinjenja Formule (I) podrazumeva tečnu hromatografiju ili hromatografiju supkritičnog fluida (SFC) pomoću hiralne stacionarne faze. Navedeni čisti stereohemijski izomerni oblici mogu takođe biti izvedeni iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, pod uslovom da se reakcija izvede stereospecifično.
A. Priprema finalnih jedinjenja
[0060] Finalna jedinjenja prema Formuli (I), mogu se pripremiti reagovanjem međuproizvoda jedinjenja Formule (II) sa jedinjenjem Formule (III) prema reakcionoj šemi (1), reakcija koja je obavljena pod klasičnim Micunobu uslovima. Reakcija je poželjno sprovedena sa fosfinom i azodikarboksilnim esterom ili amidom u tetrahidrofuranu, 1,4-dioksanu, dietil eteru, toluenu, benzenu, dihlorometanu, ili njihovim smesama, na -30 do 150°C, pod termalnim zagrevanjem ili mikrotalasnim zračenjem. Fosfini koji se često koriste su trifenilfosfin i tributilfosfin koji se obično kombinuju sa dimetil azodikarboksilatom, dietil azodikarboksilatom, diisopropil azodikarboksilatom, di-(4-hlorobenzil) azodikarboksilatom, dibenzil azodikarboksilatom, di-tert-butil azodikarboksilatom, azodikarboksilnim kiselina bis-(dimetilamidom), azodikarboksilna kiselina dipiperididom, ili azodikarboksilna kiselina dimorfolidom. U reakcionoj šemi (1), sve promenljive su kako je definisano u Formuli (I)
B. Priprema međuproizvoda
Eksperimentalna procedura 2
[0061] Međuproizvod jedinjenja prema Formuli (II) mogu se pripremiti podvrgavanjem međuproizvoda Formule (IV) uslovima koji su poznati stručnjacima u oblasti. Ovo je ilustrovano u reakcionoj šemi (2) gde su sve promenljive definisane kako je pomenuto gore. Postupci za postizanje ovih transformacija su dobro poznati stručnjacima u oblasti. Tretman aldehida Formule (IV) sa organometalom kao što je metil litijum ili metil magnezijum bromid daje jedinjenje Formule (II). Odgovarajući rastvarač za ovu reakciju je eter kao što je tetrahidrofuran i reakcija je obično sprovedena na temperaturi između -78°C i 40°C. U reakcionoj šemi (2), sve promenljive su kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 3
[0062] Međuproizvod jedinjenja prema Formuli (IV) mogu se pripremiti reagovanjem međuproizvoda Formule (V) pod uslovima dihidroksilacije i oksidativnog cepanja koji su poznati stručnjacima u oblasti i mogu se realizovati na primer sa oksonom, osmijum tetroksidom. Proces se opciono može sprovesti u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, voda i generalno na temperaturama između oko -100°C i oko 100°C. Sažetak takvih postupaka se nalazi u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C.Larock, pp.595-596. Ovo je ilustrovano u reakcionoj šemi (3) gde su sve promenljive definisane kako je pomenuto gore.
Eksperimentalna procedura 4
[0063] Međuproizvod jedinjenja prema Formuli (V) mogu se pripremiti reakcijama kuplovanja, kao što su Stil ili Suzuki reakcije međuproizvoda Formule (VI) sa jedinjenjem Formule (VII) pod uslovima koji su poznati stručnjacima u oblasti. Proces se opciono može sprovesti u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, voda i generalno na temperaturama između oko sobne temperature i oko 200°C u prisustvu baze. Ovo je ilustrovano u reakcionoj šemi (4) gde su sve promenljive definisane kako je pomenuto gore, gde M je trialkiltin, boronska kiselina ili boronat ester, i paladijum katalizator i halo je hloro, bromo ili jodo.
Eksperimentalna procedura 5
[0064] Međuproizvod jedinjenja prema Formuli (VI) mogu se pripremiti prateći procedure poznate u struci ciklizacijom međuproizvoda jedinjenja Formule (VIII) u prisustvo agensa za haolgenaciju kao što je na primer fosfor (V) oksihlorid (POCl3) u odgovarajućem rastvaraču kao što je, na primer, dihloroetan, mešan pod mikrotalasnim zračenjem, tokom odgovarajućeg perioda vremena koji omogućava završetak reakcije, kao na primer 5 minuta na temperaturi između 140-200°C. U reakcionoj šemi (5), R<1>je definisan kao u Formuli (I) i halo je hloro, bromo ili jodo.
Eksperimentalna procedura 6
[0065] Međuproizvod jedinjenja prema Formuli (VIII) mogu se pripremiti procedurama poznatim u struci reakcijom hidrazin međuproizvoda Formule (IX) sa kiselim halidima Formule (X). Reakcija se može sprovesti koristeći inertni rastvarač, kao što je na primer DCM, u prisustvu baze kao što je na primer trietilamin, na primer na sobnoj temperaturi tokom odgovarajućeg perioda vremena koji omogućava završetak reakcije, na primer 20 minuta. U reakcionoj šemi (6), R<1>je definisan kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 7
[0066] Međuproizvod jedinjenja prema Formuli (IX) mogu se pripremiti reagovanjem međuproizvoda jedinjenja Formule (XI) sa hidrazinom prema reakcionoj šemi (7), reakcija koja je obavljena u odgovarajućem reakcija inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, etanol, tF ili 1,4-dioksan pod termalnim uslovima kao što je, na primer, zagrevanje reakcione smese na primer na 160°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta ili klasičnim termalnim zagrevanjem na 70°C tokom 16 sati. U reakcionoj šemi (7), halo je hloro, bromo ili jodo.
Eksperimentalna procedura 8
[0067] Međuproizvod jedinjenja prema Formuli (XI) mogu se pripremiti reagovanjem međuproizvoda jedinjenja Formule (XII) sa benzil alkoholom prema reakcionoj šemi (8), reakcija koja je obavljena u odgovarajućem reakcija inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, N,N-dimetilformamid u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid na sobnoj temperaturi tokom odgovarajućeg perioda vremena koji omogućava završetak reakcije, kao što je na primer 1 sat. U reakcionoj šemi (8), halo je hloro, bromo ili jodo.
Eksperimentalna procedura 9
[0068] Međuproizvod jedinjenja Formule (XII), mogu se pripremiti reagovanjem međuproizvoda Formule (XIII), sa odgovarajućem agensom za trifluorometilaciju, kao što je na primer fluorosulfonil(difluoro)sirćetna kiselina metil ester, prema reakcionoj šemi (9). Ova reakcija je obavljena u odgovarajućem reakcija inertnom rastvaraču kao što je, na primer, N,N-dimetilformamide u prisustvu odgovarajućeg agensa za kuplovanje kao što je na primer, bakar(I) jodid, pod termalnim uslovima kao što je, na primer, zagrevanje reakcione smese na primer na 160°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 45 min. U reakcionoj šemi (9), halo je hloro, bromo ili jodo.
[0069] Početni materijali prema Formulama (II), (VII) (X) ili (XIII) su jedinjenja koja su ili komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti pomoću konvecionalnih procedura reakcija koje su dobro poznate stručnjacima u oblasti.
Farmakologija
[0070] Jedinjenja koja su data u ovom pronalasku su pozitivni alosterni modulatori (PAMs) metabotropnih glutamatnih receptora, naročito oni su pozitivni alosterni modulatori mGluR2. Jedinjenja iz ovog pronalaska se ne vezuju za mesto za prepoznavanje glutamata, mesto ortosternih liganda, već umesto toga na alosterno mesto unutar sedam transmembranskih regija receptora. U prisustvu glutamata ili agonista mGluR2, jedinjenja iz ovog pronalaska povećavaju mGluR2 odgovor. Očekuje se da jedinjenja navedena u ovom pronalasku imaju svoj efekat na mGluR2 zahvaljujući svojoj sposobnosti da povećaju odgovor takvih receptora na glutamat ili mGluR2 agoniste.
[0071] Kao što se ovde koristi, izraz „tretman“ ima za cilj da se odnosi na sve postupke, pri čemu može doći do usporavanja, prekida, usporavanja ili zaustavljanje progresije bolesti ili ublažavanje simptoma, ali ne ukazuje obavezno na potpunu eliminaciju svih simptoma.
[0072] Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate, za upotrebu kao lek.
[0073] Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate, ili farmaceutski sastav u skladu sa pronalaskom za proizvodnju leka.
[0074] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate, ili farmaceutski sastav prema pronalasku za upotrebu u lečenju ili sprečavanju, posebno lečenju, stanja kod sisara, uključujući i čoveka, čije lečenje ili prevencija su pod uticajem ili olakšani neuromodulatornim efektom alosternih modulatora mGluR2, posebno pozitivnih alosternih modulatora.
[0075] Predmetni pronalazak se odnosi i na upotrebu jedinjenja prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate ili farmaceutski sastav prema pronalasku za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju, posebno lečenje, stanja kod sisara, uključujući i čoveka, čije lečenje ili prevencija su pod uticajem ili olakšani neuromodulatornim efektom alosternih modulatora mGluR2, naročito pozitivnih alosternih modulatora.
[0076] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate ili farmaceutski sastav prema pronalasku za primenu u lečenju, prevenciji, poboljšanju, kontroli ili smanjenje rizika raznih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja povezanih sa disfunkcijom glutamata kod sisara, uključujući čoveka, lečenje ili prevenciju koja se postiže ili olakšava neuromodulatorskim efektom pozitivnih alosternih modulatora mGluR2.
[0077] Takođe, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate ili farmaceutski sastav prema pronalasku za proizvodnju leka za lečenje, sprečavanje, poboljšanje, kontrolu ili smanjenje rizika od različitih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja povezanih sa glutamatnom disfunkcijom kod sisara, uključujući i čoveka, čije lečenje ili prevencija su pod uticajem ili olakšani neuromodulatornim efektom pozitivnih alosternih modulatora mGluR2.
[0078] Posebno, neurološki i psihijatrijski poremećaji povezani sa disfunkcijom glutamata, uključuju jedno ili više od sledećih stanja ili bolesti: akutni neurološki i psihijatrijski poremećaji kao što su na primer, cerebralni deficiti koji prate srčani bajpas i transplantacije, šlog, cerebralna ishemija, trauma kičmene moždina, trauma glave, perinatalne hipoksije, srčani zastoj, hipoglikemijsko nervno oštećenje, demencije (uključujući AIDS-om indukovanu demenciju), Alchajmerova bolest, Huntingtonova koreja, amiotrofna lateralna skleroza, oštećenje oka, retinopatija, kognitivni poremećaji, idiopatska i lekom indukovana Parkinsonova bolest, mišićni spazmi i poremećaji povezani sa spastiznošću mišića uključujući tremore, epilepsiju, konvulzije, migrene (uključujući migrensku glavobolju), urinarne inkontinencije, zavisnost/zloupotreba supstanci, odvikavanje od supstanci (uključujući supstance kao što su, na primer, opijati, nikotin, duvanski proizvode, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.), psihoza, šizofrenija, anksioznost (uključujući opšti poremećaj anksioznosti, panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj), poremećaje raspoloženja (uključujući depresiju, veliki depresivni poremećaj, depresiju otprnu na tretman, manije, bipolarne poremećaje, kao što su bipolarne manije), posttraumatski stresni poremećaj, trigeminus, gubitak sluha, tinitus, makularna degeneracija oka, povraćanje, edem mozga, bol (uključujući akutna i hronična stanja, jak bol, uporan bol, neuropatski bol, i posttraumatski bol), tardivna diskinezija, poremećaji spavanja (uključujući narkolepsiju), poremećaj pažnje/hiperaktivnost i poremećaj ponašanja.
[0079] Posebno, stanje ili bolest je poremećaj centralnog nervnog sistema izabran iz grupe koju čine anksiozni poremećaji, psihotičnih poremećaji, poremećaji ličnosti, poremećaji povezani sa supstancama, poremećaji ishrane, poremećaji raspoloženja, migrena, epilepsija ili konvulzivni poremećaji, dečiji poremećaji, kognitivni poremećaji, neurodegeneracija, autistični poremećaji, neurotoksičnost i ishemija.
[0080] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj anksioznosti, izabran iz grupe koju čine agorafobija, generalizovani anksiozni poremećaj (GAD), mešovita anksioznost i depresija, opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD), panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj (PTSD), socijalne fobije i druge fobija. Dodatni poremećaj anksioznosti je napad panike.
[0081] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je psihotični poremećaj izabran iz grupe koju čine šizofrenija, deluzioni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, šizofreniformni poremećaj i supstancom-izazvan psihotični poremećaj; naročito, negativni simptomi ili rezidualni simptomi šizofrenije. Takvi poremećaji manifestiraju psihozu kao istaknuti simptom. Stoga se pronalazak odnosi i na jedinjenje prema o opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate ili farmaceutski sastav prema pronalasku za upotrebu u lečenju, prevenciji, poboljšanju, kontroli ili smanjenju psihoze.
[0082] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj ličnosti odabran iz grupe opsesivno-kompulsivnih poremećaja ličnosti, graničnog poremećaja ličnosti i šizoida, šizotipalnog poremećaja.
[0083] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj povezan sa korišćenjem ili zloupotrebom supstanci izabran iz grupe koju čine zloupotreba alkohola, zavisnost od alkohola, odvikavanje od alkohola, delirijum povlačenja alkohola, psihotični poremećaj izazvan alkoholom, zavisnost od amfetamina, odvikavanje od amfetamina, zavisnost od kokaina, odvikavanje od kokaina, zavisnost od nikotina, odvikavanje od nikotina, zavisnost od opioida i odvikavanje od opioida. Lečenje ili prevencija zloupotrebe supstanci ili poremećaja vezanih za supstance pomenuti u ovom tekstu mogu uključivati prevenciju relapsa.
[0084] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj ishrane izabran iz grupe koju čine anorexia nervosa i bulimia nervosa.
[0085] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj raspoloženja izabran iz grupe koju čine bipolarni poremećaji (I & II), ciklotimični poremećaj, depresija, distimički poremećaj, veliki depresivni poremećaj, depresija otporna na tretman, bipolarna depresija i substancom izazvan poremećaj raspoloženja.
[0086] Posebno poremećaj centralnog nervnog sistema je migrena.
[0087] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je epilepsija ili konvulzivni poremećaj izabran iz grupe koju čine opšta nekonvulzivna epilepsija, opšta konvulzivna epilepsija, petit mal status epileptikus, grand mal status, parcijalna epilepsije sa ili bez pogoršanja svesti, infantilni spazmi, epilepsija partialis continua, i drugi oblici epilepsije.
Dodatnih poremećaja koji su obuhvaćeni pod epilepsijom ili konvulzivnim poremećajem uključuju svaki poremećaj kod kog kojima pacijent (poželjno ljudska odrasla osoba, dete ili beba) doživljava jedan ili više napada i/ili drhtanje. Pogodni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, epilepsiju (uključujući, ali ne ograničavajući se na, epilepsiju povezanu sa lokalizacijom, opštu epilepsiju, epilepsija sa opštim i lokalnim napadima, i slično), napade sa parcijalnim dejstvom, mioklonske napade, primarne opšte toničko-klonusni napade naročito kod pacijenata sa idiopatskom opštom epilepsijom, napade povezani sa Lenok-Gastaut sindromom, napadi kao komplikacija bolesti ili stanja (kao što su napadi povezani sa encefalopatijom, fenilketonurijom, juvenilna Gaušerova bolest, Lundborgova progresivna mioklonska epilepsija, moždani udara, povreda glave, stres, hormonalne promene, upotreba ili odvikavanja od droga, upotreba ili odvikavanja od alkohola, nedostatak sna, groznica, infekcija, i slično), epileptični status (konvulzivni ili nekonvulzivni), esencijalni tremor, sindrom nemira ekstremiteta, i slično. Poželjno, poremećaj je odabran od epilepsije (bez obzira na vrstu, osnovni uzrok ili poreklo), esencijalnog tremora ili sindroma nemira ekstremiteta. Poželjnije, poremećaj je epilepsija (bez obzira na vrstu, osnovni uzrok ili poreklo) ili esencijalni tremor. Pogotovo, poremećaj je epilepsija (bez obzira na vrstu, osnovni uzrok ili poreklo). Poseban primer epilepsije je refraktorna epilepsija, koja se takođe naziva epilepsijom koja je otporna na tretman ili terapiju. Ovaj izraz se često koristi kada lečenje pacijenta nije uspelo sa tri ili više antipepetička leka (AED). Refraktorna epilepsija takođe uključuje refraktornu parcijalnu epilepsiju i refraktornu opštu epilepsiju (uključujući idiopatsku ili simptomatsku).
[0088] Posebno, poremećaj centralnog nervnog je sistema poremećaj pažnje/hiperaktivnost.
[0089] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj autizma izabran od poremećaja autizma i spektra poremećaja autizma, kao što je Aspergerov sindrom.
[0090] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je kognitivni poremećaj izabran iz grupe koju čine delirijum, trajni delirijum izazvan supstancom, demencija, demencija usled HIV bolesti, demencija usled Hantingtonove bolesti, demencija usled Parkinsonove bolesti, demencija Alchajmerovog tipa, bihejvioralni i psiholoških simptomi demencije, trajna demencija izazvana supstancama i blaga kognitivna oštećenja. Posebni primeri bihejvioralnih i psiholoških simptoma demencije (BPSD) uključuju, ali nisu ograničeni na, agresiju, agitaciju i psihozu.
[0091] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema bira se iz grupe koju čine šizofrenija, bihejvioralni i psihološki simptomi demencije, veliki depresivni poremećaj, depresije otporna na tretman, bipolarna depresija, anksioznost, depresija, opšti anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, bipolarna manija, epilepsija, poremećaj pažnje/hiperaktivnost, zloupotreba supstanci i mešovita anksioznost i depresija.
[0092] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema bira se iz grupe koju čine šizofrenija, epilepsija, opsesivno kompulsivni poremećaj, alkoholizam, zavisnost od kokaina, zavisnost od nikotina, granični poremećaj ličnosti, bipolarni poremećaj, bihejvioralni i psihološki simptomi demencije, Aspergerov sindrom, veliki depresivni poremećaj, depresija otporna na tretman, anksioznost, depresija, opšti anksiozni poremećaja i mešavina anksioznosti i depresije.
[0093] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema je izabran iz grupe koju čine šizofrenija (naročito njeni negativni simptomi ili rezidualni simptomi), opšti anksiozni poremećaj, bipolarni poremećaj (I ili II), migrena, bihejvioralni i psihološki simptomi demencije, epilepsija ili konvulzivni poremećaji, panični poremećaj, mešavina anksioznosti i depresije, i agorafobija.
[0094] Posebno, poremećaj centralnog nervnog sistema bira iz grupe koju čine šizofrenija (naročito njeni negativni simptomi ili rezidualni simptomi), opšti anksiozni poremećaj, bipolarni poremećaj (I ili II), migrena, bihejvioralni i psihološki simptomi demencije, epilepsija, panični poremećaj, mešavina anksioznosti i depresije, i agorafobija. Od gore navedenih poremećaja, od posebnog značaja su lečenje psihoze, šizofrenije, bihejvioralnih i psiholoških simptoma demencije, velikog depresivnog poremećaja, depresije otporne na tretman, bipolarne depresije, anksioznosti, depresije, opšteg anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, bipolarne manije, bolesti zavisnosti i mešavine anksioznosti i depresije.
[0095] Od pomenutih poremećaja, od posebnog je značaja lečenje opšteg anksioznog poremećaja, bipolarnog poremećaja (I ili II), epilepsije, paničnog poremećaja i agorafobije.
[0096] Od pomenutih poremećaja, od posebnog je značaja lečenje anksioznosti, šizofrenije, migrene, depresije i epilepsije.
[0097] Od pomenutih poremećaja, od posebnog je značaja lečenje anksioznosti i epilepsije.
[0098] Trenutno, četvrto izdanje Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) od American Psychiatric Association pruža dijagnostički alat za identifikaciju poremećaja opisanih ovde. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da postoje alternativne nomenklature, nozologije i sistemi za klasifikaciju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja koji se ovde opisuju, i da se one razvijaju medicinskim i naučnim napretkom.
[0099] Iskusna osoba će biti upoznata sa alternativnim nomenklaturnim sistemima, nozologijama i klasifikacionim sistemima za bolesti ili stanja koji su ovde navedeni. Na primer, "American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013" (DSM-5<™>) koristi pojmove kao što su anksiozni poremećaji, posebna agorafobija, opšti anksiozni poremećaj, panični poremećaj, poremećaj socijalne anksioznosti (socijalna fobija) i panični napad; spektar šizofrenije i druge psihotične poremećaje, naročito, šizofrenija, deluzioni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, šizofreniformni poremećaj, supstancom/lekom izazvani i psihotični poremećaji; poremećaji ličnosti, naročito opsesivno-kompulsivni poremećaj ličnosti, granični poremećaj ličnosti, šizoidni poremećaj ličnosti i šizotipni poremećaj ličnosti; poremećaji vezani za supstance, naročito poremećaj upotrebe alkohola, odvikavanje od alkohola, poremećaj upotrebe opioida, dvikavanje od opioida, poremećaj upotrebe stimulanta (supstance amfetaminskog tipa, kokain), odvikavanje od stimulanta (supstance amfetaminskog tipa, kokain), poremećaj upotrebe duvana, i odvikavanje od duvana; depresivni poremećaji, naročito, veliki depresivni poremećaji, perzistentni depresivni poremećaji (disthimia) i depresivni poremećaji izazvani supstancama/lekovima; bipolarni i srodni poremećaji, posebno bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimični poremećaj, bipolarni i srodni poremećaji izazvani supstancama/lekovima; opsesivnokompulzivni poremećaj i povezani poremećaji, naročito opsesivno-kompulzivni poremećaj; poremećaji vezani za traumu i stresore, naročito posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj; neurorazvojni poremećaj, naročito poremećaj spektra autizma, i poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnost; neurokognitivni poremećaji (NCD) (obično veliki i blagi), naročito delirijum, delirijum trovanja supstancama, NCD usled Alchajmerove bolesti, NCD zbog HIV infekcije, NCD zbog Huntingtonove bolesti, NCD usled Parkinsonove bolesti i NCD izazvani supstancama/lekovima. Ove izraze mogu koristiti kvalifikovane osobe kao alternativnu nomenklaturu za neke od bolesti ili stanja koji su ovde navedeni.
[0100] Prema tome, pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate, za upotrebu u lečenju bilo koje bolesti pomenute u prethodnom tekstu.
[0101] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate, za upotrebu u lečenju bilo koje od bolesti navedenih ovde.
[0102] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema opštoj Formuli (I), njegove stereoizomerne oblike i tautomere i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihove solvate, za lečenje ili prevenciju, posebno lečenje, bilo koje od bolesti pomenutih u prethodnom tekstu.
[0103] Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema opštoj Formuli (I), njegovih stereoizomernih oblika i tautomera i farmaceutski prihvatljivih kiselih ili baznih adicionih soli i njihovih solvata, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bilo kog od bolesnih stanja pomenutih u prethodnom tekstu.
[0104] Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema opštoj Formuli (I), njegovih stereoizomernih oblika i tautomera i farmaceutski prihvatljivih kiselih ili baznih adicionih soli i njihovih solvata, za proizvodnju leka za lečenje bilo kog od bolesnih stanja pomenutih u prethodnom tekstu.
[0105] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se davati sisarima, poželjno ljudima, za lečenje ili prevenciju bilo koje od bolesti pomenutih u prethodnom tekstu.
[0106] S obzirom na korisnost jedinjenja Formule (I), otkriven je postupak lečenja toplokrvnih životinja, uključujući ljude, koji pate od bilo koje od bolesti pomenutih u prethodnom tekstu, kao i postupak sprečavanja kod toplokvrnih životinja, uključujući ljude, bilo koje od bolesti pomenutih u prethodnom tekstu.
[0107] Navedeni postupci obuhvataju primenu, tj. sistemsku ili topikalnu primenu, poželjno oralnu primenu, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), njegovog stereoizomernog oblika i tautomera i farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli i njihovog solvata, toplokrvnim životinjama, uključujući ljude.
[0108] Prema tome, pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupku za prevenciju i/ili tretman bilo koje od prethodno pomenutih bolesti, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku pacijentu kom je to potrebno.
[0109] Stručnjak u oblasti će prepoznati da je terapeutski efikasna količina PAM-ova iz ovog pronalaska količina koja je dovoljna za modulaciju aktivnosti mGluR2 i da ova količina varira, između ostalog, u zavisnosti od vrste bolesti, koncentracije jedinjenja u terapijskoj formulaciji i stanja pacijenta. Generalno, količina PAM koja se primenjuje kao terapeutski agens za lečenje bolesti kod kojih je modulacija mGluR2 korisna, kao što su poremećaji opisani ovde, biće određeni od slučaja do slučaja od strane prisutnog lekara.
[0110] Generalno, odgovarajuća doza je ona koja rezultuje koncentracijom PAM-a na mestu tretmana u opsegu od 0,5 nM do 200 mM, i obično 5 nM do 50 mM. Za dobijanje ovih koncentracija lečenja, pacijentu kom je potrebna terapije verovatno će se davati efikasna terapeutska dnevna količina od oko 0,01 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine, poželjno od oko 0,01 mg/kg do oko 25 mg/kg telesne težine, poželjnije od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine, poželjnije od oko 0,01 mg/kg do oko 2,5 mg/kg telesne težine, još poželjnije od oko 0,05 mg/kg do oko 1 mg/kg telesne težine, poželjnije od oko 0,1 do oko 0,5 mg/kg telesne težine. Količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku, takođe ovde označenom kao aktivni sastojak, koja je potrebna da se postigne terapeutski efekat, će se, naravno, razlikovati od slučaja do slučaja, i varira sa određenim jedinjenjem, putem primene, uzrasta i stanje primaoca, i određenog poremećaj ili bolest koji se leče. Postupak terapije takođe može uključiti davanje aktivnog sastojka pri režimu između jednog i četiri unosa dnevno. U ovim postupcima tretiranja jedinjenja prema pronalasku poželjno se formulišu pre primene. Kao što je ovde opisano, odgovarajuće farmaceutske formulacije se pripremaju poznatim procedurama koristeći dobro poznate i lako dostupne sastojke.
[0111] Zbog toga što takvi pozitivni alosterni modulatori mGluR2, uključujući jedinjenja Formule (I), poboljšavaju odgovor mGluR2 na glutamat, prednost je što se u postojećim postupcima koristi endogeni glutamat.
[0112] Budući da su pozitivni alosterni modulatori mGluR2, uključujući jedinjenja Formule (I), povećati odgovor mGluR2 na agoniste, podrazumeva se da se ovaj pronalazak proteže na lečenje neuroloških i psihijatrijskih poremećaja povezanih sa glutamatnom disfunkcijom primenom efikasne količina pozitivnog alosternog modulatora mGluR2, uključujući jedinjenja Formule (I), u kombinaciji sa agonistom mGluR2 (ili agonistom mGluR2/3).
Primeri mGluR2/mGluR2/3 agonista uključuju, na primer, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; talaglumetad; MGS0028; MGS0039; (-)-2-oksa-4-aminobiciklo[3.1.0]heksan-4,6-dikarboksilat; (+)-4-amino-2-sulfonilbiciklo[3.1.0]heksan-4,6-dikarboksilna kiselina; (+)-2-amino-4-fluorobiciklo-[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oksobiciklo-[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-hidroksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; (+)-4-amino-2-sulfonilbiciklo-[3.1.0]heksan-4,6-dikarboksilna kiselina; (+)-2-amino-4-fluorobiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oksobiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-hidroksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina; or 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroksibiciklo-[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina. Najpoželjniji mGluR2 agonisti uključuju LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; or LY-2140023.
[0113] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova u lečenju, prevenciji, kontroli, ublažavanju ili smanjenju rizika od bolesti ili stanja za koja jedinjenja Formule (I) ili drugi lekovi mogu imati korisnost, gde je kombinacija lekova sigurnija ili efikasnija od bilo kog pojedinačnog leka.
Farmaceutski sastavi
[0114] Ovaj pronalazak takođe sadrži sastave za sprečavanje ili tretiranje bolesti u kojima je korisna modulacija receptora mGlu2, kao što su poremećaji opisani ovde. Iako je moguće da se aktivni sastojak primenjuje samostalno, poželjno je da se isporuči kao farmaceutski sastav. Shodno tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač i kao aktivni sastojak terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku, naročito jedinjenja prema Formuli (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov solvat ili njegov stereohemijski izomerni oblik ili tautomer. Nosač ili razređivač mora biti „prihvatljiv“ u smislu da bude kompatibilan sa ostalim sastojcima sastavi i da ne bude štetan za primaoce.
[0115] Jedinjenja prema pronalasku, naročito jedinjenja prema formuli (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi solvati ili njihovi stereohemijski izomerni oblici ili tautomeri, ili bilo koja njihova podgrupa ili kombinacija mogu se formulisati u razne farmaceutske oblike za administraciju. Kao odgovarajući sastavi mogu se navesti svi sastavi koje se obično koriste za sistemsko davanje lekova.
[0116] Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu se pripremiti bilo kojim postupcima koji su dobro poznati u farmaciji, na primer, koristeći postupke kao što su oni opisani u Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Kako bi se pripremili farmaceutski sasavi ovog pronalaska, terapeutski efikasna količina određenog jedinjenja, opciono u obliku soli, kao aktivni sastojak se kombinuje u prisnoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, gde nosač ili razblaživač mogu uzeti širok spektar oblika u zavisnosti od oblika sastava koji je poželjan za primenu. Ovi farmaceutski sastavi su poželjne u jedinstvenom doznom obliku pogodnom, naročito za oralnu, topikalnu, rektalnu ili perkutanu primenu, parenteralnom injekcijom ili inhalacijom. Na primer, pri pripremi sastava u oralne oblike doziranja, mogu se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su, na primer, suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su, na primer, skrobovi, šećeri, kaolin, razređivači, agensi za podmazivanje, veznici, agensi za dezintegraciju i slično u slučaju praška, pilula, kapsula i tableta. Zbog lakoće primene, poželjna je oralna primena, a tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike oralnih doznih jedinica, u kom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne sastavi, nosač će obično sadržati sterilnu vodu, barem u većem delu, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, na primer, površinski aktivni sastojci za pomoć u rastvorljivosti. Na primer, mogu se pripremati injektivni rastvori u kojima nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i rastvora glukoze. Injekcione suspenzije mogu takođe biti pripremljene u kom slučaju se mogu koristiti odgovarajući tečni nosači, agensi za suspenzovanje i slično. Uključeni su i sastavi čvrstog oblika koji su namijenjeni pretvaranju, neposredno pre upotrebe, u sastave sa tečnim oblikom. U sastavima pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži agens za poboljšanje penetracije i/ili pogodan agens za vlaženje, opciono kombinovan sa odgovarajućim aditivima bilo koje prirode u manjim proporcijama, čiji aditivi ne uvode značajan štetni efekat na kožu. Navedeni aditivi mogu olakšati administraciju na koži i/ili mogu biti korisni za pripremu željenih sastava. Ovi sastavi mogu se primenjivati na različite načine, npr. kao transdermalni flaster,ili kao mast.
[0117] Posebno je pogodno formulisati pomenute farmaceutske sastave u jediničnom doznom obliku za lakoću primene i jedinstvenost doziranja. Jedinični dozni oblik kao što se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze, gde svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog da bi se proizveo željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih oblika su tablete (uključujući napunjene ili obložene tablete), kapsule, pilule, pakovanja u prahu, oblice, supozitorijumi, injekcioni rastvori ili suspenzije i slično, kašičice, kašike i njihove odvojene kombinacije.
[0118] Kako su jedinjenja prema pronalasku jedinjenja koja se mogu primenjivati, posebno su pogodni farmaceutski sastavi koji sadrže pomoćna sredstva za oralnu primenu.
[0119] U cilju povećanja rastvorljivosti i/ili stabilnosti jedinjenja Formule (I) u farmaceutskim sastavima, može biti poželjno koristiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate, posebno supstituisane ciklodekstrine sa hidroksialkilom , na primer 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin ili sulfobutil-β-ciklodekstrin. Takođe, ko-rastvarači kao što su alkoholi mogu poboljšati rastvorljivost i/ili stabilnost jedinjenja prema pronalasku u farmaceutskim sastavima.
[0120] Tačna doza i učestalost primene zavise od određenog jedinjenja Formule (I) koje se koristi, specifičnog stanja koje se tretira, težine tretiranog stanja, starosti, težine, pola, obima poremećaja i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, kao i drugih lekova koje pojedinac može uzimati, što je dobro poznato stručnjacima. Dalje, očigledno je da navedena efikasna dnevna količina može biti snižena ili povećana u zavisnosti od odgovora tretiranog pacijenta i/ili u zavisnosti od procene lekara koji propisuje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0121] U zavisnosti od načina primene, farmaceutski sastav će sadržati od 0,05 do 99% težine, poželjno od 0,1 do 70% težine, poželjnije od 0,1 do 50% težine aktivnog sastojka, i od 1 do 99,95% težine, poželjno od 30 do 99,9% težine, još poželjnije od 50 do 99,9% težine farmaceutski prihvatljivog nosača, gde se svi procenti baziraju na ukupnoj težini sastava.
[0122] Količina jedinjenja Formule (I) koja se može kombinovati sa materijalom nosačem za proizvodnju jedinstvenog doznog oblika variraće u zavisnosti od tretirane bolesti, vrste sisara i određenog načina primene. Međutim, kao opšti vodič, pogodne jedinične doze za jedinjenja iz ovog pronalaska mogu, na primer, poželjno sadržati između 0,1 mg do oko 1000 mg aktivnog jedinjenja. Poželjna jedinična doza je između 1 mg i oko 500 mg. Poželjnija jedinična doza je između 1 mg i oko 300 mg. Još poželjnija jedinična doza je između 1 mg i oko 100 mg. Takve jedinične doze mogu se davati više od jednom dnevno, na primer, 2, 3, 4, 5 ili 6 puta dnevno, ali poželjno 1 ili 2 puta dnevno, tako da je ukupna doza odrasle osobe od 70 kg u opsegu od 0,001 do oko 15 mg po kg težine pacijenta po primeni. Poželjna doza je od 0,01 do oko 1,5 mg po težini pacijenta po primeni, a takva terapija može se produžiti za nekoliko nedelja ili meseci, a u nekim slučajevima i godina. Međutim, razume se da će specifični nivo doze za bilo kog određenog pacijenta zavisiti od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koji se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane osobe koja se leči; vremena i načina primene; stope izlučivanja; drugih lekovi koji su prethodno bili primenjeni; i ozbiljnost određene bolesti koja prolazi kroz terapiju, što se dobro razume od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
[0123] Tipična doza može biti jedna tableta od 1 mg do oko 100 mg ili od 1 mg do oko 300 mg uzeta jednom dnevno ili više puta dnevno ili jedna kapsula ili tableta sa vremenom oslobađanja jednom dnevno i koja sadrži proporcionalno veći sadržaj aktivnog sastojka. Efekat vremenskog oslobađanja može se dobiti pomoću kapsulnih materijala koji se rastvaraju pri različitim pH vrednostima, kapsulama koje se polako oslobađaju osmotskim pritiskom ili bilo kojim drugim poznatim sredstvima kontrolisanog oslobađanja.
[0124] U nekim slučajevima može biti neophodno da se koriste doze izvan ovih opsega, što će biti očigledno onima koji su stručnjaci u oblasti. Dalje, primećuje se da će lekar ili kliničar znati kako i kada započeti, prekinuti, prilagoditi ili završiti terapiju u vezi sa individualnim odgovorom pacijenta.
[0125] Kao što je već pomenuto, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenja prema pronalasku i jedan ili više drugih lekova za upotrebu kao lek ili za upotrebu u lečenju, prevenciji, kontroli, ublažavanju ili smanjenju rizika bolesti ili stanja za koje jedinjenja Formule (I) ili drugi lekovi mogu imati korisnost. Upotreba takvog sastava za proizvodnju leka, kao i upotreba takvog sastava za proizvodnju leka u lečenju, prevenciji, kontroli, ublažavanju ili redukciji rizika od bolesti ili stanja za koje su jedinjenja Formule ( I) ili drugi lekovi mogu biti korisni takođe se razmatra. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i mGluR2 ortosternog agonista (ili mGluR2/3 ortosternog agonista). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na takvu kombinaciju za upotrebu kao lek. Predmetni pronalazak se odnosi i na proizvod koji sadrži (a) jedinjenje prema predmetnom pronalasku, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, i (b) mGluR2 ortosterni agonist (ili mGluR2/3 ortosterni agonist) kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu ili prevenciji stanja kod sisara, uključujući i čoveka, čiji tretman ili prevencija je pod uticajem ili olakšan neuromodulatornim efektom mGluR2 alosternih modulatora, posebno pozitivnih mGluR2 alosternih modulatora. Različiti lekovi takve kombinacije ili proizvoda mogu se kombinovati u jedinstvenom preparatu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, ili mogu biti svaki pojedinačno prisutni u posebnom preparatu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima.
[0126] Sledeći primeri imaju za cilj da ilustruju, ali ne i da ograniče predmetni pronalazak.
Hemija
[0127] Nekoliko postupaka za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska ilustrovani su u sledećim primerima. Osim ako nije drugačije naznačeno, svi polazni materijali su dobijeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez daljeg prečišćavanja.
[0128] U daljem tekstu, „aq.“ označava vodeno; „DCE“ označava 1,2-dihloroetan, „DCM“ označava dihlormetan; „DIPE“ označava diizopropiletar; „DIPEA“ označava N, N-diizopropiletilamin; „DMF“ označava N, N-dimetilformamid; „ES“ označava elektrosprej; „Et3N“ označava trietilamin; „Et2O“ označava dietil etar; „EtOAc“ označava etil acetat; „h“ označava sate; „HPLC“ označava tečnu hromatografiju visokih performansi; „HRMS“ označava maseni spektar/spektrometrija visoke rezolucije; „l“ ili „L“ označava litar; „LRMS“ označava masenu spektrometriju niske rezolucije; „MeOH“ označava metanol; „min“ označava minute; „mp“ označava tačku topljenja; „Pd(PPh3)4“ označava tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(0); „rp“ označava reverznu fazu; „r.t.“ označava sobnu temperaturu; „s“ označava sekunde; „sat.“ označava zasićeno; „SFC“ označava superkritičnu tečnu hromatografiju; „sol.“ označava rastvor; „THF“ označava tetrahidrofuran.
[0129] Mikrotalasne pomoćne reakcije izvedene su u reatoru sa jednim modom: Initiator™ Sixty EXP mikrotalasni reaktor (Biotage AB) ili u multimodnom reaktoru: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
[0130] Hromatografija tankog sloja (TLC) izvedena je na silikagel 60 F254 pločama (Merck) pomoću reagens rastvarača. Otvorena kolona hromatografije izvršena je na silika gelu, veličina čestica 60 Å, mreža = 230-400 (Merck) koristeći standardne tehnike. Automatska hromatografija sa fleš-kolonom izvršena je korišćenjem kertridža spremnih za povezivanje od Merck, na nepravilnom silika gelu, veličina čestica 15-40 mm (normalne faze za jednokratnu upotrebu) na sistemu SPOT ili LAFLASH od Armen Instrumenta.
[0131] Apsolutna stereokemijska konfiguracija nekih jedinjenja je određena korišćenjem vibracionog kružnog dihroizma (VCD). Izmereni su na Bruker Equinox 55 opremljenim sa PMA 37, u KBr tečnim ćelijama koristeći CD2Cl2kao rastvarač (PEM: 1350cm-1, LIA: 1mV, rezolucija: 4 cm<-1>). Opis upotrebe VCD za određivanje apsolutne konfiguracije može se naći u Dyatkin A.B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002).
[0132] Kad god je oznaka „RS“ ovde naznačena, označava da je jedinjenje racemična smeša, osim ako nije drugačije naznačeno. Sterohemijska konfiguracija za određena jedinjenja je označena kao „R“ ili „S“ kada je smeša odvojena; za neke jedinjenja, stereohemijska konfiguracija je označena kao „*R“ ili „*S“ kada je apsolutna stereohemija neodređena, iako je samo jedinjenje izolovano kao jedan stereoizomer i enantiomerno je čist. Enantiomerni višak jedinjenja prijavljenih ovde je određen analizom racemične smeše pomoću hromatografije superkritičnog fluida (SFC), nakon čega sledi SFC upoređivanje odvojenih enantiomera.
Priprema međuproizvoda
Opis 1 - Međuproizvod 1
[0133]
[0134] Ciklopropilsirćetna kiselina ([CAS 5239-82-7], 50 g, 500 mmol) je rastvorena u CH2Cl2 (300 mL) zatim je SOCl2 (100 mL) dodat. Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata i zatim je rastvarač isparen kako bi se dobio međuproizvod 1 (53 g, 90%), koji je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Opis 2 - Međuproizvod 2
[0135]
[0136] Rastvoru 2,4-dihloro-3-jodopiridina ([CAS 343781-36-2], 290 g, 1058 mmol) u DMF (1,7 L) dodati su metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat ([CAS 680-15-9], 403 g, 2098 mmol) i CuI (403 g, 2,13 mol), reakcija je zatim zagrejana na 100°C tokom 5 sati. Reakcija je ohlađena i filtrirana. Filtrat je rastvoren sa H2O i ekstrakovan sa Et2O i opran sa NH3rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio međuproizvod 2 (160 g), koji je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Opis 3 - Međuproizvod 3
[0137]
[0138] Rastvoru NaH (60% u oil, 24 g, 600 mmol) u DMF (2 L) na 0°C dodat je benzil alkohol (35 g, 325 mmol), zatim je reakcija mešana tokom 2 minuta. Međuproizvod 2 (160 mg, 741 mmol) je dodat iz jednog dela, i mešan na 0°C tokom 1 sata. Reakcija je rastvorena dodavanjem H2O i ekstrakovana sa Et2O. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen hromatografijom kolone preko silika gela (eluent: petroleum eter/EtOAc = 20/1). Čisti fragmenti su prikupljeni i rastvarač je isparen kako bi se dobio međuproizvod 3 (100 g, 38%).
Opis 4 - Međuproizvod 4
[0139]
[0140] Rastvoru međuproizvoda 3 (100 g, 277 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 L) dodat je NH2NH2hidrat (85% rastvor u vodi, 300 g, 9,11 mol), reakcija je zatim zagrejana u zapečaćenoj cevi na 160°C tokom 2 sata. Smeša je koncentrisana u vakuumu, rastvorena u DCM i oprana sa NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio međuproizvod 4 (90 g, 90%), koji je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Opis 5 - Međuproizvod 5
[0141]
[0142] Rastvoru međuproizvoda 4 (90 g, 318 mmol) u CH2Cl2 (1,5 L) dodat je trietilamin (64,3 g, 636 mmol), smeša je ohlađena do 0°C, zatim je rastvor međuproizvoda 1 (53 g, 449 mmol) u CH2Cl2 dodat. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i ekstrakovana sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio međuproizvod 5 (104,4 g, 90%).
[0143] Naredni međuproizvodi su sintetizovani prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Opisu 5 (D5).
Opis 6
(a) Međuproizvod 9
[0144]
[0145] Rastvoru međuproizvoda 5 (101 g, 277 mmol) u CH3CN (1,2 L) dodati su fosfor(V) oksihlorid (84,7 g, 553 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (71,3 g, 553 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 38 sati. Reakcija je zatim rastvorena sa DCM i oprana sa Na2CO3rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen hromatografijom kolone preko silika gela (eluent: petroleum eter/EtOAc = 4/1). Čisti fragmenti su prikupljeni i rastvarač isparen kako bi se dobio međuproizvod 9 (31,39 g, 41%).
(b) Međuproizvod 10
[0146]
[0147] Reakcija je obavljena u 4 serije zatim je kombinovana tokom rada i pročišćavanja. Rastvoru međuproizvoda 6 (7 g, 20,6 mmol) u DCE (50 mL), dodat je N,N-diizopropiletilamin (3,96 mL, 22,69 mmol) i zatim fosfor oksihlorid (2,12 mL, 22,69 mmol) i reakciona smeša je zagrejana u mikrotalasnoj peći na 150°C tokom 5 minuta. Zatim je DCM dodat i organski sloj je opran sa zasićenim rastvorom NaHCO3, osušen (Na2SO4) i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo željeno jedinjenje, koje je pročišćeno hromatografijom kolone (gradijent eluiranje: DCM 100% do MeOH.NH32% u DCM) kako bi se dobio međuproizvod 10 (2,5 g, 49%).
[0148] Naredni međuproizvodi su sintetizovani prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Opisu 6(a) ili (b).
Opis 7 - Međuproizvod 13
[0149]
[0150] (Ph3P)4Pd (2,096 g, 1,81 mmol) je dodat mešanom rastvoru međuproizvoda 9 (10 g, 36,28 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksoborolana ([CAS 75927-49-0], 7,77 mL, 43,53 mmol) u deoksigenisanom dioksanu (30 mL) i deoksigenisanom NaHCO3zasićenom rastvoru (30 mL) pod azotom. Smeša je mešana na 100°C tokom 18 sati. Smeša je rastvorena sa EtOAc/vodom i filtrirana kroz jastuče dijatomejske zemlje. Filtrat je tretiran sa fiziološkim rastvorom i ekstrakovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtrirana i rastvarači su ispareni u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; EtOAc u CH2Cl20/100 do 5/95). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio međuproizvod 13 (6,08, 63%) kao žuto čvrsto telo.
[0151] Naredni međuproizvodi su sintetizovani prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Opisu 7.
Opis 8
(a) Međuproizvod 17
[0152]
[0153] Osmijum tetraoksid (2,5% u t-BuOH, 10,103 mL, 0,781 mmol) i zatim, natrijum perjodat 12,53 g, 58,58 mmol) u vodi (48,5 mL) dodati su suspenziji međuproizvoda 13 (6,08 g, 20,02 mmol) u dioksanu (192 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[0154] Smeša je tretirana sa vodom i EtOAc i filtrirana je kroz jastuče dijatomejske zemlje. Filtrat je ekstrakovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i rastvarači su ispareni u vakuumu. Sirov proizvod je opran sa Et2O i filtriran je i osušen kako bi se dobio međuproizvod 17 (4,25 g, 79%) kao braon čvrsto telo.
(b) Međuproizvod 18
[0155]
[0156] Suspenzija natrijum perjodata (5,04 g, 23,54 mmol) u destilovanoj vodi (19 mL) je dodata mešanom rastvoru osmijum tetraoksida (2,5% u t-BuOH, 4,06 mL, 0,31 mmol) i međuproizvoda 14 (2,08 g, 7,85 mmol) u dioksanu (75 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 150 minuta, i zatim je smeša tretirana sa zasićenim NaHCO3 i fiziološkim rastvorom, i ekstrakovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Proizvod je mleven sa Et2O i filtriraa u vakuumu, i konačno stavljen u desikator na 50°C tokom 18 sati, kako bi se dobio međuproizvod 18 (1,6 g, 80%) kao braon čvrsto telo.
[0157] Naredni međuproizvodi su sintetizovani prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Opisu 8.
Opis 9
(a) Međuproizvodi21a, 21b i 21c
[0158]
[0159] Metilmagnezijum bromid (1,4 M u tF, 12,40 mL, 17,37 mmol) je dodat kapanjem mešanoj suspenziji međuproizvoda 17 (4,25 g, 15,79 mmol) u tF (281,07 mL) na -20°C pod N2 atmosferom. Smeša je mešana na -20°C tokom 45 minuta. Sirov proizvod je tretiran sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrakovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; MeOH u DCM 0/100 do 4/96). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio međuproizvod 21a (racemična smeša) (2,96 g, 66%).
Međuproizvod 21a (1,82 g) je pročišćen hiralnom SFC: [Stacionarna faza: CHIRALPAK AD-H (5µm 250 x20 mm), Mobilna faza: 80% CO2, 20% EtOH] kako bi se dobio 21b (R-enantiomer) (0,453 g, 10%) kao svetlo sivo čvrsto telo i međuproizvod 21c (S-enantiomer) (0,439 g, 10%).
(b) Međuproizvod 22
[0160]
[0161] Metilmagnezijum bromid (1,4 M u tF, 3,97 mL, 5,56 mmol) je dodat kapanjem mešanoj suspenziji međuproizvoda 18 (1,23 g, 5,06 mmol) u tF (90 mL) na -20°C pod N2 atmosferom. Smeša je mešana na -20°C tokom 45 minuta. sirov proizvod je tretiran sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrakovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; MeOH u DCM 0/100 do 4/96). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Tako dobijen ostatak je mleven sa Et2O kako bi se dobio međuproizvod 22 (620 mg, 35%) kao svetlo žuto čvrsto telo.
[0162] Naredni međuproizvodi su sintetizovani prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Opisu 9.
[0163] Međuproizvod 24a je dalje odvojen u Međuproizvod 24b i Međuproizvod 24c:
Priprema finalnih jedinjenja
Primer 1
(a) Sinteza jedinjenja 4, 6 i 5
[0165] DIAD (2,07 mL, 10,52 mmol) je dodat kapanjem mešanom rastvoru međuproizvoda 21a (2 g, 7,01 mmol), 2,4-difluorofenola (1,00 mL, 10,52 mmol) i trifenilfosfina (2,76 g, 10,52 mmol) u tF (74,18 mL) na 0°C i pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 100°C tokom 10 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je rastvorena sa EtOAc i oprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; MeOH u DCM 0/100 do 97/3). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je mleven sa DIPE kako bi se dobilo jedinjenje 4 (1,46 g, 52%) kao belo čvrsto telo, koje je pročišćeno hiralnom SFC [Stacionarna faza: Chiralpak AD (5µm 250*30 mm, Mobilna faza: 85% CO2, 15% iPrOH)], kako bi se dobilo jedinjenje 6 (0,659 g, 24%) i jedinjenje 5 (0,693 g, 25%).
(b) Alternativna sinteza jedinjenja 6
[0166]
[0167] DIAD (31,06 µL, 0,16 mmol) je dodat kapanjem mešanom rastvoru međuproizvoda 21b (30 mg, 0,11 mmol), 2,4-difluorofenol (15,07 µL, 0,16 mmol) i trifenilfosfin (41,38 mg, 0,16 mmol) u tF (1,11 mL)) na 0°C i pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 100°C tokom 10 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je rastvorena sa EtOAc i oprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; MeOH u DCM 0/100 do 97/3). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je mleven sa DIPE kako bi se dobilo jedinjenje 6 (40 mg, 96%) kao belo čvrsto telo.
(c) Sinteza jedinjenja 6 hidrohloridna so (.HCl)
[0168] DIAD (207,06 µL, 1,05 mmol) je dodat kapanjem mešanom rastvoru međuproizvoda 21b (200 mg, 0,70 mmol), 2,4-difluorofenol (100,45 µL, 1,05 mmol) i trifenilfosfina (275,84 mg, 1,0516 mmol) u tF (4 mL) na 0°C i pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 100°C tokom 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je rastvorena sa EtOAc i oprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa RP HPLC (Stacionarna faza: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 µm, Mobilna faza: Gradijent od 60% 0,1 % NH4CO3H/NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 40% CH3CN do 43% 0,1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 57% CH3CN), kako bi se dobio beli čvrsti ostatak koji je rastvoren u Et2O (8 mL) i 1,4-dioksanu (0,5 mL). Tako dobijenom rastvoru HCl (4M u dioksan, 200 µL) je dodat kapanjem. Beli čvrsti talog je filtriran, opran sa Et2O, osušen (Na2SO4) i isparen pod vakuumom. Tako dobijen beli ostatak je mleven sa Et2O kako bi se dobilo jedinjenje 6.HCl (110 mg, 36%) kao belo čvrsto telo.
[0169] Naredna jedinjenja su sintetizovana prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Primeru 1(b), počevši od međuproizvoda 21b.
Primer 2 - Sinteza jedinjenja 7
[0170]
[0171] Procedura (a): DIAD (31,06 µL, 0,158 mmol) je dodat kapanjem mešanom rastvoru međuproizvoda 21b (30 mg, 0,105 mmol), 3,5-difluorofenola (20,52 mg, 0,158 mmol) i trifenilfosfina (41,38 mg, 0,158 mmol) u tF (1,113 mL) na 0°C i pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 100°C tokom 10 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je rastvorena sa EtOAc i oprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; MeOH u DCM 0/100 do 96/4). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je mleven sa DIPE kako bi se dobilo jedinjenje 7 (21 mg, 50%) kao belo čvrsto telo.
[0172] Procedura (b): Alternativno, jedinjenje 7 je takođe sintetizovano prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Primeru 1(b), počevši od međuproizvoda 21b.
Primer 3 - Sinteza jedinjenja 8
[0173]
[0174] Procedura (a): DIAD (31,06 µL, 0,158 mmol) je dodat kapanjem mešanom rastvoru međuproizvoda 21b (30 mg, 0,105 mmol), 3,4-difluorofenola (20,52 mg, 0,158 mmol) i trifenilfosfina (41,38 mg, 0,158 mmol) u tF (1,11 mL) na 0°C i pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 100°C tokom 10 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je rastvorena sa EtOAc i oprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; MeOH u DCM 0/100 do 96/4). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je mleven sa DIPE kako bi se dobilo jedinjenje 8 (10,6 mg, 25%) kao belo čvrsto telo.
[0175] Procedura (b): Alternativno, jedinjenje 8 je takođe sintetizovano prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Primeru 1(b), počevši od međuproizvoda 21b.
Primer 4 - Sinteza jedinjenja 15
[0177] Procedura (a): DIAD (155,3 µL, 0,789 mmol) je dodat kapanjem mešanom rastvoru međuproizvoda 21b (150 mg, 0,526 mmol), 2,4,6-trifluorofenola (116,8 mg, 0,789 mol) i trifenilfosfina (206,88 mg, 0,789 mmol) u tF (5,56 mL) na 0°C i pod atmosferom azota.
Smeša je mešana na 100°C tokom 10 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je rastvorena sa DCM i oprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; MeOH/NH37 N u DCM 0/100 do 90/10). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu, zatim su pročišćeni sa RP HPLC (Stacionarna faza: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 µm, Mobilna faza: Gradijent od 54% 0,1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 46% CH3CN do 64% 0,1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 36% CH3CN) kako bi se dobilo bezbojno ulje koje je kristalizovano nakon stajanja (2 danah). Čvrsto telo je mleveno sa heptanomkako bi se dobilo jedinjenje 15 (129,8 mg, 59%) kao belo čvrsto telo. Procedura (b): Alternativno, jedinjenje 15 je takođe sintetizovano prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Primeru 1(b), počevši od međuproizvoda 21b.
Primer 5 - Sinteza jedinjenja 1, 2 i 3
[0179] Jedinjenja 1, 2 i 3 su sintetizovana prateći proceduru opisanu u Primeru 1(a). Stoga, reakcija DIAD (500,05 µL, 2,54 mmol), međuproizvoda 21a (483 mg, 1,69 mmol), 4-fluorofenola (227,77 mg, 2,03 mmol) i trifenilfosfina (666,14 mg, 2,54 mmol) u tF (17,91 mL) kako je opisano u Primeru 1(a) dala je ostatak koji je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; EtOAc u DCM 0/100 do 90/10). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu. Rezultujući ostatak je mleven sa DIPE kako bi se dobilo jedinjenje 1 (320 mg, 50%) kao belo čvrsto telo, koje je pročišćeno hiralnom SFC [Stacionarna faza: Chiralpak AD (5µm 250*30 mm, Mobilna faza: 77% CO2, 23% MeOH)], kako bi se dobilo jedinjenje 2 (131mg, 20%) i jedinjenje 3 (129 mg, 20%) kao bela čvrsta tela.
Primer 6 - Sinteza jedinjenja 24, 26, i 27
[0180]
[0181] Jedinjenja 24, 26 i 27 su sintetizovana prateći proceduru opisanu u Primeru 1(a).
Stoga, reakcija DIAD (364,57 µL, 1,85 mmol), međuproizvoda 22 (320 mg, 1,23 mmol), 2,4-difluorofenola (176,86 µL, 1,85 mmol) i trifenilfosfina (485,67 mg, 1,85 mmol) u tF (13,06 mL) kako je opisano u Primeru 1(a) dala je ostatak koji je pročišćen fleš hromatografijom kolone (silika; MeOH u DCM 0/100 do 96/4). Željeni fragmenti su prikupljeni i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobilo bezbojno ulje koje je kristalizovano sa DIPE kako bi se dobilo jedinjenje 24 kao belo čvrsto telo, koje je pročišćeno sa RP HPLC (Stacionarna faza: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 µm; mobilna faza: Gradijent od 54% 0,1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 46% CH3CN do 64% 0,1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 rastvor u vodi, 36% CH3CN) kako bi se dobilo bezbojno ulje koje je kristalizovano nakon mlevenja sa heptanom kako bi se dobilo 240 mg (52%) jedinjenja 24 kao belo čvrsto telo, koje je zatim pročišćeno hiralnom SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm; mobilna faza: 85% CO2, 15% iPOH (0,3% iPrNH2)), kako bi se dobilo jedinjenje 26 (103 mg, 22%) i jedinjenje 27 (107 mg, 23%).
[0182] Naredna jedinjenja su dobijena prateći sintetičke sekvence slične onoj opisanoj u Primeru 1(a).
[0183] Naredna jedinjenja su sintetizovana prateći sintetičke analoge sekvence onoj opisanoj u Primeru 1(b), počevši od navedenih međuproizvoda.
[0184] Tabela 1 u nastavku navodi dodatna jedinjenja Formule (I) koja su pripremljena analogno gore navedenim primerima (Broj eksperimenta).
Tabela 1 : Primer jedinjenja prema Formuli (I).
Analitički deo
Optičke rotacije
[0185] Optičke rotacije su merene na polarimetru Perkin-Elmer 341 sa natrijumovom lampom i prikazane na sledeći način: [α]°(λ, c g/100ml, rastvarač, T°C).
[0186] [α]λ<T>= (100α)/(l x c): gde je l dužina puta u dm, a c je koncentracija u g/100 ml za uzorak na temperaturi T (°C) i talasnoj dužini λ (u nm). Ako je korišćena talasna dužina svetlosti 589 nm (D linija natrijuma), onda se umesto toga može koristiti simbol D. Znak rotacije (+ ili -) uvek treba dati. Kada se koristi ova jednačina, koncentracija i rastvarač se uvek nalaze u zagradama nakon rotacije. Rotacija je prijavljena korišćenjem stepena i nije data jedinica koncentracije (pretpostavlja se da je g/100 ml).
LCMS
[0187] Za (LC)MS-karakterizaciju jedinjenja iz ovog pronalaska korišćeni su sledeći postupci.
Opšta procedura
[0188] Merenje tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) izvršeno je korišćenjem LC pumpe, niza dioda (DAD) ili UV detektora i kolone su kao što je navedeno u odgovarajućim postupcima. Ako je potrebno, dodatni detektori su uključeni (pogledajte tabelu ispod navedenih postupaka).
[0189] Tok iz kolone je doveden u maseni spektrometar (MS) koji je konfigurisan sa jonskim izvorom atmosferskog pritiska. Unutar je znanja stručnjaka da postaviti parametre (npr. opseg skeniranja, vreme boravka...) kako bi se dobili joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne monozotopske molekulske težine jedinjenja (MW). Prikupljanje podataka vršeno je odgovarajućim softverom. Jedinjenja su opisana svojim eksperimentalnim vremenom zadržavanja (Rt) i jona. Ako u tabeli podataka nije naznačeno drugačije, prijavljeni molekulski jon odgovara [M+H]<+>(protonirani molekulu) i/ili [M-H]<->(deprotonirani molekul). U slučaju da jedinjenje nije direktno jonizabilno, specifikuje se vrsta adukta (tj. [M+NH4]<+>, [M+HCOO]-, itd ...). Za molekule sa višestrukim izotopskim obrascima (Br, Cl...), prijavljena vrednost je ona dobijena za najmanju masu izotopa. Svi rezultati su dobijeni sa eksperimentalnim neizvesnostima koje su najčešće povezane sa korišćenim postupkom. U daljem tekstu, „SQD“ označava jedinstveni kvadrupolni detektor, „RT“ sobnu temperaturu, „BEH“ premošćeni etilsiloksan/silikonski hibrid, „HSS“ silicijum silikat, „DAD“ detektor diodnog niza.
Tabela 2. Kodovi LCMS postupka (Tok izražen u mL/min; temperatura kolone (T) u°C;
Vreme trajanja u minutima).
Tačke topljenja
[0190] Vrednosti su maksimalne vrednosti i dobijene su sa eksperimentalnim neizvesnostima koje su najčešće povezane sa ovim analitičkim postupkom.
Mettler FP 81HT/FP90 aparat
[0191] Za više jedinjenja, tačke topljenja su određene u otvorenim kapilarnim cevima na aparatu FP 81HT/FP90 (Mettler-Toledo). Tačke topljenja su merene sa temperaturnim gradijentom od 1, 3, 5 ili 10°C/minut. Maksimalna temperatura je bila 300°C. Tačka topljenja pročitana je sa digitalnog displeja.
Tabela 3 : Fizičko-hemijski podaci za neka jedinjenja, vreme zadržavanja (Rt) u minutima, [M+H]<+>vrh (protonovan molekul), LCMS postupak i mp (tačka topljenja u°C). (n.d. = nije određeno).
SFC-MS
Opšta procedura
[0192] Merenje SFC-a izvršeno je korišćenjem Analitičkog sistema od Berger instrumenta koji sadrži modul za kontrolu fluida dualne pumpe FCM-1200 za isporuku ugljen-dioksida (CO2) i modifikator, CTC Analytics automatski samplera, TCM-20000 modul termičke kontrole za grejanje kolone od sobne temperature do 80°C. Korišćen je Agilent 1100 UV detektor sa fotodiodnim nizom, opremljen sa ćelijom protoka visokog pritiska do 400 bara. Protok iz kolone je podeljen na MS spektrometru. MS detektor je konfigurisan sa izvorom jonizacije atmosferskog pritiska. Sledeći parametri jonizacije za Waters ZQ maseni spektrofotometar su: korona: 9ma, temp: 140°C, konus: 30 V, temperatura sonde 450°C, ekstraktor 3 V, gas rastvaranja 400L/hr, gas konusa 70 L/hr. Kao gas nebulizator korišćen je azot. Prikupljanje podataka vršeno je pomoću Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistema podataka.
[0193] Postupak 1: Pored opšteg postupka: Analitičko hiralno odvajanje u SFC-MS izvedeno je na koloni CHIRALPAK AD DAICEL (10 µm, 4,6 x 250 mm) na 35°C sa brzinom protoka 3,0 ml/min. Mobilna faza je 85% CO2, 15% iPrOH (+ 0,3% iPrNH2) držano 7 min u izokratskom modu.
[0194] Postupak 2: Pored opšteg postupka: Analitičko hiralno odvajanje u SFC-MS izvedeno je na koloni CHIRALPAK AD DAICEL (10 µm, 4,6 x 250 mm) na 35°C sa brzinom protoka 3,0 ml/min. Mobilna faza je 75% CO2, 15% iPrOH (+ 0,3% iPrNH2) držano 7 min u izokratskom modu.
[0195] Postupak 3: Pored opšteg postupka: Analitičko hiralno odvajanje u SFC-MS izvedeno je na koloni CHIRALPAK AD DAICEL (10 µm, 4,6 x 250 mm) na 35°C sa brzinom protoka 3,0 ml/min. Mobilna faza je 75% CO2, 10% metanol 10% iPrOH (+ 0,3% iPrNH2) držano 7 min u izokratskom modu.
Tabela 4: Analitički SFC podaci - Rt znači vreme zadržavanja (u minutima), [M+H]<+>znači protonovana masa jedinjenja, postupak se odnosi na postupak korišćen tokom SFC/MS analize enantiomerski čistih jedinjenja. Merenje je poređeno sa smešom.
Nuklearna magnetna rezonanca (NMR)
[0196] Za niz jedinjenja,<1>H NMR spektri su zabeleženi na Bruker DPX-400 ili na Bruker AV-500 spektrometru sa standardnim pulsnim sekvencama, koje rade na 400 MHz i 500 MHz, respektivno. Hemijske smene (δ) su prijavljene u delovima po milionu (ppm) nizvodno od tetrametilsilana (TMS), koji je korišćen kao interni standard.
Jedinjenje broj 6:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H), 0,59 -0,68 (m, 2 H), 1,14 - 1,22 (m, 1 H), 1,72 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 3,02 - 3,14 (m, 2 H), 5,84 (q, J=6,3 Hz, 1 H), 6,67 - 6,73 (m, 1 H), 6,80 - 6,89 (m, 2 H), 7,30 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=7,4 Hz, 1 H)
Jedinjenje broj 7:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,39 (m, 2 H), 0,59 -0,68 (m, 2 H), 1,11 - 1,23 (m, 1 H), 1,70 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 3,01 - 3,14 (m, 2 H), 5,83 (q, J=6,2 Hz, 1 H), 6,35 - 6,45 (m, 3 H), 7,13 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=7,4 Hz, 1 H)
Jedinjenje broj 8:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H), 0,58 -0,68 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 1 H), 1,69 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,01 - 3,13 (m, 2 H), 5,79 (q, J=6,2 Hz, 1 H), 6,53 (dtd, J=9,2, 3,1, 3,1, 1,7 Hz, 1 H), 6,72 (ddd, J=11,6, 6,5, 3,1 Hz, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,4 Hz, 1 H) Jedinjenje broj 15:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,41 (m, 2 H), 0,59 -0,71 (m, 2 H), 1,16 - 1,25 (m, 1 H), 1,70 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,05 - 3,16 (m, 2 H), 5,80 (q, J=6,4 Hz, 1 H), 6,62 - 6,70 (m, 2 H), 7,45 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=7,2 Hz, 1 H)
Jedinjenje broj 13:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,39 (m, 2 H), 0,58 -0,67 (m, 2 H), 1,12 - 1,21 (m, 1 H), 1,73 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 3,06 (qd, J=15,4, 6,6 Hz, 2 H), 5,92 (q, J=6,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,2 Hz, 1 H)
Jedinjenje broj 14:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,28 - 0,39 (m, 2 H), 0,57 -0,69 (m, 2 H), 1,12 - 1,21 (m, 1 H), 1,70 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,01 - 3,12 (m, 2 H), 5,79 (q, J=6,6 Hz, 1 H), 6,55 (dd, J=9,0, 4,3 Hz, 1 H), 6,69 (td, J=8,5, 3,0 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,2 Hz, 1 H)
Jedinjenje broj 20:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,72 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,58 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 5,03 - 5,10 (m, 2 H), 5,84 (q, J=6,5 Hz, 1 H), 6,67 - 6,74 (m, 1 H), 6,81 - 6,88 (m, 2 H), 7,34 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=7,5 Hz, 1 H)
Jedinjenje broj 22:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,23 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,70 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,58 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 5,05 - 5,12 (m, 2 H), 5,81 (q, J=6,6 Hz, 1 H), 6,62 - 6,70 (m, 2 H), 7,48 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=7,2 Hz, 1 H) Jedinjenje broj 31:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,07 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,72 (d, J=6,24 Hz, 3 H) 1,92 (sxt, J=7,63 Hz, 2 H) 2,98 - 3,14 (m, 2 H) 5,84 (q, J=6,47 Hz, 1 H) 6,65 - 6,74 (m, 1 H) 6,78 - 6,89 (m, 2 H) 7,29 (d, J=7,40 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=7,40 Hz, 1 H).
Farmakološki primeri
A) Farmakologija in vitro
[0197] Jedinjenja koja su data u ovom pronalasku su pozitivni alosterni modulatori mGluR2. Izgleda da ova jedinjenja potenciraju reakcije glutamata vezivanjem na alosterijumsko mesto, osim mesta za vezivanje glutamata. Odgovor mGluR2 na koncentraciju glutamata se povećava kada su prisutna jedinjenja Formule (I). Očekuje se da će jedinjenja Formule (I) imati značajan uticaj na mGluR2 zbog svoje sposobnosti da poboljšaju funkciju receptora. U Tabeli 5 prikazani su efekti pozitivnih alosternih modulatora koji su testirani na mGluR2 korišćenjem [<35>S]GTPγS postupka ispitivanja vezivanja, opisanog ispod i pogodnog za identifikaciju takvih jedinjenja, a naročito jedinjenja prema Formuli (I).
[<35>S]GTPγS ispitivanje vezivanja
[0198] Analiza vezivanja [<35>S]GTPγS je funkcionalni test na bazi membrane koji se koristi za ispitivanje G-protein kuplovanog receptora (GPCR), pri čemu se meri inkorporacija nehidrolizabilnog oblika GTP, [<35>S]GTPγS (guanozin 5'-trifosfat, označen sa gamaemitovanjem<35>S). Podjedinica G-proteina katalizuje razmenu gvanozin 5'-difosfata (GDP) gvanozin trifosfatom (GTP) i aktivacijom GPCR-a agonistom, [<35>S]GTPγS, postaje inkorporiran i ne može se odvojiti da bi nastavio ciklus razmene (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Količina inkorporacije radioaktivnog [<35>S]GTPγS je direktna mera aktivnosti G-proteina i stoga se može odrediti aktivnost agonista. Pokazalo se da se mGlu2 receptori preferencijalno spajaju sa Gαiproteinom, preferencijalnim vezivanjem za ovaj postupak, i stoga se široko koriste za proučavanje aktivacije mGlu2 receptora kako u rekombinantnim ćelijskim linijama, tako i u tkivima. Ovde opisujemo upotrebu testa vezivanja [<35>S]GTPγS vezivanja pomoću membrana iz ćelija transfektovanih sa humanim receptorom mGlu2 i prilagođenih od Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) za detekciju svojstava pozitivnih alosternih modulacija (PAM) jedinjenja iz ovog pronalaska.
Priprema membrane
[0199] CHO ćelije su kultivisane za prethodno uplitanje i stimulisane sa 5 mM butiratom tokom 24 sata. Ćelije su zatim sakupljene strujanjem u PBS, a ćelijska suspenzija je centrifugirana (10 min pri 4000 obrtaja u benchtop centrifugi). Supernatant je odbačen i pelet je lagano resuspenzovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mešanjem sa vorteksom i pipetanjem gore-dole. Suspenzija je centrifugirana na 16.000 RPM (Sorvall RC-5C plus rotor SS-34) tokom 10 minuta i supernatant je odbačen. Pelet je homogenizovan u 5 mM Tris-HCl, pH 7,4 korišćenjem ultra-turrax homogenizatora i ponovo centrifugiran (18.000 RPM, 20 min, 4°C). Konačni pelet je ponovo suspenzovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 i odložena je na -80°C u odgovarajućim alikvotima pre upotrebe. Koncentracija proteina određena je Bredfordovim postupkom (Bio-Rad, SAD) uz goveđi serumski albumin kao standard.
[<35>S]GTPγS ispitivanje vezivanja
[0200] Merenje mGluR2 pozitivne alosterne modulatorne aktivnosti testnih jedinjenja izvršeno je na sledeći način. Test jedinjenja i glutamat su razblaženi u puferu za analizu koji sadrži 10 mM HEPES kiseline, 10 mM HEPES soli, pH 7,4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2 i 10 mM BDP. Membrane koje sadrže humani receptor mGlu2 otopljene su na ledu i razblažene u puferu za testiranje uz dodatak saponina 14 mg/ml. Membrane su prethodno inkubirane sa samim jedinjenjem ili zajedno sa predefinisanom (~EC20) koncentracijom glutamata (PAM test) tokom 30 min na 30°C. Nakon dodavanja [<35>S]GTPγS (f.c.0,1 nM), mešavine za testiranje su kratkotrajno trešene i dalje inkubirane da bi se omogućilo inkorporiranje [<35>S]GTPγS na aktivaciju (30 minuta, 30°C). Konačne smeše su sadržale 7 µg membranskog proteina u 10 mM HEPES kiseline, 10 mM HEPES soli, pH 7,4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 10 mM BDP i 2 mg/ml saponina. Ukupna zapremina reakcije je bila 200 ml. Reakcije su završene brzom filtracijom kroz Unifilter-96 GF/B ploče (Perkin Elmer, Massachusetts, SAD) korišćenjem univerzalnog prikupjača sa filterom od 96 komorica.
Filteri su isprani 6 puta sa hladnim 10 mM NaH2PO4/10 mM Na2HPO4, pH 7,4. Filteri su zatim osušeni na vazduhu, i u svaku komoricu je dodato 40 ml tečnog scintilacionog koktela (Microscint-O). Radioaktivnost vezana za membrane je prebrojana u Microplate Scintillation i Luminescence Counter od Perkin Elmer.
Analiza podataka
[0201] Krive odgovora koncentracije reprezentativnih jedinjenja iz ovog pronalaska -dobijene u prisustvu EC20 mGluR2 agonist glutamata za određivanje pozitivne alosterne modulacije (PAM) - generisane su pomoću Lekis softverskog interfejsa (razvijenog kod J&J). Podaci su izračunati kao % od kontrolnog glutamatnog odgovora, definisanog kao maksimalni odgovor koji se generiše uz samo dodavanje glutamata. Analizirane su sagmoidne krive koncentracija-odgovora, crtajući ove procente u odnosu na logaritamsku koncentraciju testiranog jedinjenja korišćenjem nelinearne regresione analize. Koncentracija koja proizvodi polu-maksimalni efekat se zatim izračunava kao EC50.
[0202] Vrednosti pEC50 ispod su izračunate kao -log EC50, kada je EC50 izražen u M. Emax je definisan kao relativni maksimalni efekat (to je maksimalni % efekt u odnosu na kontrolu glutamatnog odgovora).
[0203] Tabela 5 u nastavku prikazuje farmakološke podatke dobijene za jedinjenja Formule (I).
Tabela 5. Framakološki podaci za jedinjenja prema pronalasku.
[0204] n.c. znači da se pEC50ne može izračunati. pEC50vrednosti nisu izračunate u slučajevima kada kriva koncentracije-odgovora nije dosegla nivo platoa.
[0205] Sva jedinjenja su testirana u prisustvu mGluR2 agonist glutamata u unapred određenoj EC20 koncentraciji, za određivanje pozitivne alosterne modulacije. Vrednosti pEC50 su izračunate iz eksperimenta koncentracija-odgovora od najmanje 8 koncentracija.
B) In vivo farmakologija
Motorna aktivnost (video praćenje)
Aparat i opšti postupak
[0206] Na dan eksperimenta, miševi su dovedeni u proceduralnu sobu. Oni su bili smešteni pojedinačno i dozvoljeno im je da se prilagode najmanje pola sata pre ispitivanja. Iako su studije bile sprovedene tokom ciklusa svetla (od 8:00 do 16:00 časova), proceduralna soba je bila slabo osvetljena (3 do 30 LUX) kako bi se obezbedio bolji kontrast za video praćenje. Lokalno osvjetljenje je korišćeno za postupke injekcije. Tokom svakog probnog rada, pojedinačni miš postavljen je u areni otvorenog polja (sivi PVC cilindar visine 40 cm i prečnika 22,5 cm). Svaka arena postavljena je na infracrvenu LED (8 x 8 LED)-osvetljenu kutiju (bela PVC kvadratna kutija, 40 x 40 cm<2>, visina 12,5 cm). Svaki miš je postavljen u centar arene i dozvoljeno mu je da se slobodno istražuje 30 minuta. Posle svakog probnog testiranja, arena je očišćena vlažnom, a potom i krpom za hemijsko čišćenje. Infracrvena kamera sa osetljivom cevčicom i izvor bele svetlosti (u areni: 4-7 LUKS) postavljeni su na plafon iznad komore za posmatranje kako bi snimali i unosili aktivnosti na računar.
Ponašanje životinja je zabeleženo i analizirano korišćenjem Noldus Ethovision XT Video Tracking System (Version 3.1; Noldus, Wageningen, The Netherlands). Ukupna pređena distanca (cm) je izračunata. Podaci su zatim izvezeni u sisteme za upravljanje podacima radi dalje analize i izveštavanja.
1) Fenciklidin (PCP)-izazvana hiperlokomocija kod miševa
[0207] Ispitivano jedinjenje ili rastvarač je primenjen u unapred određenom vremenu pre merenja (standardno: 30 min) na muške NMRI miševe koji su izazvani fentilclidinom (PCP; 5 mg/kg, s.c.) 30 min pre merenja. Aktivnost je merena u periodu od 30 min. Kriterijum za inhibiciju hiperlokomocije izazvane lekovima: ukupna udaljenost < 5500 brojanja (3,9% lažnih pozitivnih kontrola, n = 154).
2) Test za odgovor uslovljenog izbegavanja (CAR) kod pacova
Aparatura
[0208] Aparat se sastojao od unutrašnje kutije okružene spoljnom kutijom. Unutrašnja kutija je bila sastavljena od četiri zida prozirnog, sintetičkog materijala (dužina x širina x visina: 30 x 30 x 30 cm), otvoreni gornji deo i mreža od 15 parova gvozdenih šipki (prečnik 2 mm, 6 mm rastojanje između šipke). Parne i neparne šipke su bile povezane sa izvorima alternativne struje (1,0 mA, Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor), koji bi se mogao prekinuti prekidačem. Spoljna kutija je sastavljena od istog materijala (dužina x širina x visina: 40 x 40 x 36 cm), takođe sa otvorenim vrhom, sa udaljenosti od 5 cm između unutrašnje i spoljašnje kutije sa svih strana. Da bi se smanjila količina stimulansa iz okruženja, tri zidova spoljne kutije bila su neprozirne. Prednji zid ostao je providan da bi omogućio neophodan pregled životinje tokom testa. Gornja ivica spoljašnje i unutrašnje kutije služila je kao meta za pacove na kojima bi skakali sa prednjim i zadnjim šapama, respektivno.
Izbegavanje kondicioniranje i selekcija životinja
[0209] Od dolaska u laboratoriju na dan eksperimenta, muški pacovi Wiga Wistar (230 ± 30 g) bili su smešteni u pojedinačnim kavezima sa materijalom za spavanje. Pacovi su primili 5 sesija treninga u vremenskim razmacima od 15 minuta u toku perioda od 1 sata, tokom kog su pacovi bili uslovljeni da izbegnu električni udar: pacov je postavljen na neelektričnom podu sa mrežom, a mreža je elektrificirana 10 sekundi kasnije tokom ne više od 30 sekundi, ako pacov nije izašao iz kutije. Samo pacovi koji su pokazali tačne odgovore na izbegavanje tokom poslednja 3 treninga bili su uključeni u dalje eksperimente i primili test jedinjenje ili rastvarač odmah nakon poslednjeg treninga.
Eksperimentalne sesije
[0210] Pacovi su testirani 3 puta, tj. na 60, 90 i 120 minuta nakon injekcije test jedinjenja ili rastvarača. Zabeležena je latencija za izbegavanje. Srednji izlazni odziv dobijen tokom tri eksperimentalne sesije za svakog pacov korišćen je za dalje kalkulacije. Srednja latencija izbegavanja > 8 sekundi izabrana je kao kriterijum za sve ili ništa za lekom izazvane inhibicije izbegavanja (pojavljuje se samo u 1,5% kontrolnih pacova pretreiranih sa rastvaračem, n = 66).
[0211] Rezultati testova 1) i 2) prikazani su u tabeli 6 u daljem tekstu.
Tabela 6. Farmakološki podaci za jedinjenja prema pronalasku u ispitivanjima 1) i 2) opisanim gore. PCP znači lekom indukovana inhibicija PCP indukovane hiperlokomocije; CAR znači odgovor uslovljenog izbegavanja; ED50znači srednja efektivna doza; PO znači oralni put.
3) Antikonvulzivne studije
Priprema test predmeta i kontrola
[0212] Test jedinjenja su primenjena korišćenjem optimalne zapremine tečnosti u odnosu na telesnu tečnost. Ispitana jedinjenja se daju miševima u zapremini od 0,01 ml/g telesne težine (White, H.S., et al., General principles: Experimental selection, quantification, and evaluation of antiepileptic drugs, in Antiepileptic Drugs, Fourth Edition, R.H. Levy, R.H. Mattson, and B.S. Meldrum, Editors.1995, Raven Press, Ltd.: New York. p.99-110). Test jedinjenje broj 6 je davano oralno (p.o.). Za svako od ispitivanja izvedenih na test jedinjenju, 40% hidroksipropil-(3-ciklodekstrin (Hp-β-CD) bazni rastvor je prvo pripremljen i upotrebljen za formulaciju test jedinjenja broj 6 u željenim koncentracijama za testiranje preko oralnog puta (p.o.). Koncentracije konačnih jedinjenja su primenjivane kao suspenzije u 20% Hp-β-CD. Za grupe nosača korišćen je 20% Hp-β-CD rastvor.
Kritični reagensi
A) Rastvori nosača
[0213] 40% hidroksipropil-b-ciklodekstrin (Hp-β-CD) stok rastvor
B) Različiti rastvori
[0214] Tetrakain (0,5% rastvor v/v) je kapanjem dodat iz plastične bočice na oči svih životinja koje bi naknadno dobijale električnu stimulaciju preko elektrode rožnjače.
Životinje i uzgajanje životinja
[0215] Odrasli muški CF No 1 albino miševi (26-35 g) dobijeni su od Charles, Portage, Michigan. Životinje su održavane na adekvatnoj ishrani (Prolab RMH 3000) i omogućen im slobodan pristup hrani i vodi, osim u kratkom vremenu kada su uklonjene iz svog kaveza radi testiranja. Novo primljene životinje u laboratoriji imale su dovoljno vremena da isprave moguću restrikciju hrane i vode tokom tranzita pre nego što su uposlene u testiranju. Svi miševi su smešteni u plastičnim kavezima u specijalno izgrađenim prostorijama sa kontrolisanom vlažnošću, razmenom vazduha i kontrolisanim osvetljenjem (12 sati uključeno - 12 sati isključeno). Životinje su smeštene, hranjene i tretirane na način koji je u skladu sa preporukama objavljenim u National Council Publication, "Guide for the Care and Use of Laboratory animals."
Dizajn eksperimenta
Opšti postupci
[0216] Minimalno oštećenje motora (MMI): Akutni MMI je procenjen kombinacijom direktnih posmatranja životinje za otvorene simptome neurološke ili mišićne funkcije životinje. Kod miševa, procedura rotaroda je korišćena za otkrivanje minimalnih mišićnih ili neuroloških poremećaja. Kada se miš postavlja na šipku koja se rotira pri brzini od 6 rpm, životinja može dugo vremena održavati ravnotežu. Životinja je smatrana toksičnom ako je pala sa ove rotirajuće šipke tri puta tokom perioda od 1 min.
[0217] Određivanje TPE: Grupe od četiri životinje su dobile test jedinjenja i svaka grupa je testirana u jednoj od pet vremenskih tačaka: 0,25, 0,5, 1, 2 ili 4 sata nakon tretiranja (White et al. 1995). TPE je određen pomoću 6Hz (32mA) testa. Vreme (0,25, 0,5, 1, 2 ili 4 sata nakon tretiranja) na kome je primećena maksimalna zaštita smatralo se vremenom vršnog efekta (TPE).
Na TPE utvrđenom za ovu studiju, ili prethodno određenom, jedinjenja su testirana u analizi od 6 Hz (32 i/ili 44 mA), preko nekoliko doza i obuhvataju doze koje su izazvale malo ili nikakvu zaštitu do potpune zaštite. ED50i 95% interval pouzdanosti (CI) izračunati su korišćenjem Probit analize na računarskom programu koji se nalazi u laboratoriji (Finney "Probit Analysis" 34d ED 1971, London: Cambridge University Press).
[0218] Prikupljanje seruzma za PK/PD analizu: U različitim testovima, životinje su žrtvovane nakon testiranja, i telesna krv i/ili tkivo mozga (celi mozgovi) su sakupljeni za kvantifikaciju nivoa leka. Odmah nakon testiranja, životinje su obezglavljene i telesna krv je sakupljena u BD Vacutainer® cev koja sadrži K2EDTA i rashlađena na ledu do centrifugiranja. Nakon centrifugiranja (13000 - 18000 rpm, 5-7 min), plazma je uklonjena i prebačena u označenu cev za mikrocentrifugu i skladištena na -80°C. Za sakupljanje moždanog tkiva, mozak je uklonjen odmah nakon dekapatacije i brzo zamrznut. Smrznuti uzorak je stavljen u označenu cev za centrifugu i uskladišten na -80°C.
6 Hz ispitivanje psihomotornog napada kod miševa
[0219] Test napada od 6 Hz koristi se kao model farmakostističkih limbičkih napada.6Hz napad prikazuje otpornost na fenitoin, karbamazepin, lamotrigin i topiramat (Barton et al. "Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy" Epilepsy Research 2001, Vol.47, pp.217-222).
Postupak za ispitivanje psihomotornog napada od 6 Hz
[0220] Fokalni napadi su indukovani kod miševa putem stimulacije rožnjače (6Hz, 0,2 msec pravougaoni puls, 3 sec trajanje; Barton et al 2001). Miševi su testirani na 32mA ili 44mA. Pre stimulacije, za svako oko se primenjuju kapi od 0,5% tetrakaina. Napadi koji proističu iz stimulacije rožnjače u ovom testu odlikuju minimalne klonske faze praćene stereotipnim automatističkim ponašanjem, uključujući omamljivanje, klonus prednjih udova, trzanje na vibracije i Straub-rep. Životinje koje ne prikazuju ovo ponašanje smatraju se zaštićenim.
Tabela 7: Određivanje efekta vremena do vrha za Jedinjenje broj 6 (p.o.) u 6HZ (32mA) testu.
Tabela 8: Ispitivanje doza-odgovora za Jedinjenje broj 6 u 6Hz Assay (32mA i 44mA;
0,5h TPE).
Primeri profetskog sastava
[0221] „Aktivni sastojak“ koji se koristi u ovim primerima odnosi se na konačno jedinjenje Formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i njegove stereohemijski izomerne oblike i tautomere. Tipični primeri receptura za formulaciju pronalaska su sledeći:
1. Tablete
[0222]
Aktivni sastojak 5 do 50 mg
Di-kalcijum fosfat 20 mg
Laktoza 30 mg
Talk 10 mg
Magnezijum stearat 5 mg
Kukuruzni skrob ad 200 mg
[0223] U ovom primeru aktivni sastojak može biti zamenjen sa istom količinom bilo koje jedinjenja prema ovom pronalasku, posebno sa istom količinom bilo koje od primera jedinjenja.
2. Suspenzija
[0224] Vodena suspenzija se pripremi za oralnu primenu tako da svaki 1 mililitar sadrži 1 do 5 mg jednog od aktivnih jedinjenja, 50 mg natrijum karboksimetil celuloze, 1 mg natrijum benzoata, 500 mg sorbitola i vode ad 1 ml .
3. Injekcije
[0225] Parenteralni sastav se pripremi mešanjem 1,5% masenog udela aktivnog sastojka pronalaska u 10% zapremine propilen glikola u vodi.
4. Mast
[0226]
Aktivni sastojak 5 do 1000 mg
Stearil alkohol 3 g
Lanolin 5 g
Belo petrolej 15 g
Voda ad 100 g
[0227] U ovom primeru aktivni sastojak može biti zamenjen sa istom količinom bilo kog jedinjenja prema ovom pronalasku, posebno sa istom količinom bilo kog od jedinjenja iz primera.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I)
  2. ili njegov stereohemijski izomerni oblik, gde R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, (C3-8cikloalkil)C1-3alkil, i (C1-3alkiloksi)C1- 3alkil; svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine F, Cl, C1-3alkil, C1-3alkiloksi, monoili polihaloC1-3alkil, i mono- ili polihaloC1-3alkiloksi; n je ceo broj izabran od 1, 2, i 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili ili njegov stereoizomerni oblik, gde je R<1>izabran iz grupe koju čine CH3CH2, CH3CH2CH2, (ciklopropil)metil, (ciklobutil)metil, etiloksimetil, i metiloksimetil; i ostatak promenljivih je kako je definisano u patentnom zahtevu 1. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine F, Cl, CH3, CH3O i CF3; i ostatak promenljivih je kako je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je jedinjenje
  3. ; ili njegova hidrohloridna so; ;
  4. ili
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je jedinjenje
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je jedinjenje
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je jedinjenje
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je jedinjenje
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je jedinjenje
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde jedinjenje ima formulu
    gde *R označava da je jedinjenje pojedinačni stereoizomer neodređene apsolutne stereohemije, koji ima optičku rotaciju od oko -67,5°(589 nm, c 0,83 w/v %, DMF, 20°C).
  11. 11. Farmaceutski sastav koji obuhvata terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 11, za primenu kao lek.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 11 za primenu u lečenju ili prevenciji poremećaja centralnog nervnog sistema izabranih iz grupe koja se sastoji od anksioznih poremećaja, psihotičnih poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja i šizofreniformnog poremećaja, poremećaja ličnosti, poremećaja vezanih za supstance, poremećaja u ishrani, poremećaja raspoloženja, migrene, epilepsije ili konvulzivnih poremećaja, poremećaja u detinjstvu, kognitivnih poremećaja, neurodegeneracije, poremećaja autizma, neurotoksičnosti i ishemije.
  14. 14. Jedinjenje ili farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 13, gde su psihotični poremećaji izabrani iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja i šizofreniformnog poremećaja; poremećaji anksioznosti su izabrani iz grupe koja se sastoji od agorafobije, generalizovanog anksioznog poremećaja (GAD), mešavine anksioznosti i depresije, opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaj, napada panike, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD), socijalnih fobija i drugih fobija; poremećaji ličnosti izabrani iz grupe koja se sastoji od opsesivno-kompulsivnog poremećaja ličnosti, graničnog poremećaja ličnosti i šizoidno, šizotipalnih poremećaja; poremećaji povezani za supstancama ili zloupotrebom supstanci koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od zloupotrebe alkohola, zavisnosti od alkohola, odvikavanja od alkohola, delirijuma odvikavanja od alkohola, alkoholom indukovanog psihotičnog poremećaja, zavisnosti od amfetamina, odvikavanja od amfetamina, zavisnosti od kokaina, odvikavanja od kokaina, zavisnosti od nikotina, odvikavanja od nikotina, zavisnosti od opioida i odvikavanja od opioida; poremećaji u ishrani su izabrani iz grupe koja se sastoji od anorexia nervosa i bulimia nervosa; poremećaji raspoloženja su izabrani iz grupe koja se sastoji od bipolarnih poremećaja (I & II), ciklotimičnog poremećaja, depresije, distimičnog poremećaja, velikog poremećaja depresije, depresije otporne na tretman, bipolarne depresije i poremećaja raspoloženja izazvanih supstancama; epilepsija ili konvulzivni poremećaji su izabrani iz grupe koja se sastoji od opšte nekonvulzivne epilepsije, opšte konvulzive epilepsije, petit mal epileptičkog statusa, grand mal statusa, parcijalne epilepsije sa ili bez pogoršanja svesti, infantilnih spazmi, epilepsije partialis continua i drugih oblika epilepsije; kognitivni poremećaji su izabrani iz grupe koja se sastoji od delirijuma, trajnog delirijuma izazvanog supstancama, demencije, demencije usled HIV bolesti, demencije usled Hantingtonove bolesti, demencije usled Parkinsonove bolesti, demencije Alchajmerovog tipa, bihejvioralnih i psiholoških simptoma demencije, trajne demencije izazvane supstancama i blagog kognitivnog oštećenja; poremećaji autizma su izabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja autizma i poremećaja spektra autizma, kao što je Aspergerov sindrom.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 11 za primenu u lečenju ili prevenciji poremećaja centralnog nervnog sistema izabranih od poremećaji anksioznosta koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od agorafobije, opšteg anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaj socijalne anksioznosti (socijalna fobija) i napada panike; spektra šizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja i šizofreniformnog poremećaja; poremećaja ličnosti koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od opsesivno-kompulsivnog poremećaja ličnosti, graničnog poremećaja ličnosti, šizoidnog poremećaja ličnosti i šizotipnog poremećaja ličnosti; poremećaji vezani za supstance i zarazne bolesti koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja upotrebe alkohola, odvikavanja od alkohola, poremećaja upotrebe opioida, odvikavanja od opioida, poremećaja upotrebe stimulansa (supstance amfetaminskog tipa, kokaina), odvikavanja od stimulans (supstance amfetaminskog tipa, kokain), poremećaja upotrebe duvana i odvikavanja od duvana; depresivni poremećaji koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja (distimija) i depresivnog poremećaja izazvanog supstancama/lekovima; bipolarna i srodni poremećaji koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, supstancama/lekvima indukovanog bipolarnog i srodnih poremećaja; opsesivno kompulzivni poremećaj; trauma- i poremećaji povezani sa stresorima koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od posttraumatskog stresnog poremećaja, i akutni stres; neurorazvojni poremećaji koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od poremećaja spektra autizma, i poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti; neurokognitivni poremećaji (NCD) (i snažni i blagi) koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od delirijuma, delirijum usled intoksikacije supstancama, NCD usled Alchajmerove bolesti, NCD usled HIV infekcije, NCD usled Hantingtonove bolesti, usled zbog Parkinsonove bolesti, i supstancama/lekovima uzrokovani NCD; i epilepsija ili konvulzivni poremećaji koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od opšte nekonvulzivne epilepsije, opšte konvulzivne epilepsija, petit mal epileptičnog statusa, grand mal statusa, parcijalne epilepsije sa ili bez pogoršanja svesti, infantilni spazma, epilepsije partialis continua i drugih oblika epilepsije.
  16. 16. Jedinjenje ili farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 14 ili 15, gde je poremećaj centralnog nevrnog sistema izabran iz grupe koja se sastoji od šizofrenije (posebno njenih negativnih simptoma ili rezidualnih simptoma), opšteg anksioznog poremećaja, bipolarnog poremećaja (I ili II), migrene, bihejvioralnih i psiholoških simptoma demencije, epilepsije ili konvulzivnih poremećaja, paničnih poremećaja, mešavine anksioznosti i depresije, i agorafobije.
  17. 17. Jedinjenje ili farmaceutski sastav za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 13 do 16, gde je poremećaj centralnog nervnog sistema epilepsija.
  18. 18. Proizvod koji obuhvata (a) Jedinjenje kako je definisano bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 10; i (b) mGluR2 ortosterni agonist, kao kombinovani sastav za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja centralnog nervnog sistema koji je izabran iz grupe koja se sastoji od šizofrenije (posebno njenih negativnih simptoma ili rezidualnih simptoma), opšteg anksioznog poremećaja, bipolarnog poremećaja (I ili II), migrene, bihejvioralnih i psiholoških simptoma demencije, epilepsije ili konvulzivnih poremećaja, paničnih poremećaja, mešavine anksioznosti i depresije, i agorafobije.
RS20170859A 2013-09-06 2014-09-03 Jedinjenja 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina i njihova primena kao pozitivni alosterni modulatori mglur2 receptora RS56247B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13183427 2013-09-06
EP14153887 2014-02-04
EP14758564.0A EP3041839B1 (en) 2013-09-06 2014-09-03 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PCT/EP2014/068676 WO2015032790A1 (en) 2013-09-06 2014-09-03 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56247B1 true RS56247B1 (sr) 2017-11-30

Family

ID=51483423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170859A RS56247B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-03 Jedinjenja 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina i njihova primena kao pozitivni alosterni modulatori mglur2 receptora

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9708315B2 (sr)
EP (1) EP3041839B1 (sr)
JP (1) JP6449297B2 (sr)
KR (2) KR20210138814A (sr)
CN (1) CN105518006B (sr)
AU (1) AU2014317157C1 (sr)
CA (1) CA2918669C (sr)
CL (1) CL2016000482A1 (sr)
CY (1) CY1119449T1 (sr)
DK (1) DK3041839T3 (sr)
EA (1) EA029177B1 (sr)
ES (1) ES2639746T3 (sr)
HR (1) HRP20171311T1 (sr)
HU (1) HUE035882T2 (sr)
IL (1) IL243676B (sr)
JO (1) JO3367B1 (sr)
LT (1) LT3041839T (sr)
ME (1) ME02953B (sr)
MX (1) MX365438B (sr)
MY (1) MY180326A (sr)
PH (1) PH12016500312B1 (sr)
PL (1) PL3041839T3 (sr)
PT (1) PT3041839T (sr)
RS (1) RS56247B1 (sr)
SG (1) SG11201601397VA (sr)
SI (1) SI3041839T1 (sr)
SM (1) SMT201700404T1 (sr)
TW (1) TWI644914B (sr)
UA (1) UA119446C2 (sr)
WO (1) WO2015032790A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX386697B (es) * 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
JP6678672B2 (ja) 2014-12-11 2020-04-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
EP3509640A1 (en) 2016-09-07 2019-07-17 The Children's Hospital of Philadelphia Nonselective metabotropic glutamate receptor activators for treatment of anorexia nervosa and binge eating disorder
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
US12396981B2 (en) 2023-03-09 2025-08-26 William Shulman Methods of using DMT

Family Cites Families (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (sr) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS538707B2 (sr) 1974-02-05 1978-03-31
JPS5752334B2 (sr) 1974-02-05 1982-11-06
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS60159184A (ja) 1984-01-27 1985-08-20 Agency Of Ind Science & Technol 水電解用陽極
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
ES2075071T3 (es) 1988-10-20 1995-10-01 Sandoz Ag Colorantes azoicos reactivos con fibras.
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
WO1991009848A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 The Upjohn Company Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
AU651337B2 (en) 1990-03-30 1994-07-21 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
DE69131268T2 (de) 1990-09-21 1999-12-30 Rohm And Haas Co., Philadelphia Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
WO1992018115A1 (en) 1991-04-18 1992-10-29 Dr Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (sr) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH05204071A (ja) 1992-01-29 1993-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
JPH06211798A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法
JPH06211797A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
WO1994029273A1 (en) 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
JPH07101861A (ja) 1993-08-10 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗喘息薬
WO1995005366A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
ES2212797T3 (es) 1993-08-19 2004-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de dihidrobenzopirano vasoconstrictores.
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
TW282456B (sr) 1994-03-10 1996-08-01 Fujisawa Yakusin Kogyo Kk
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
AU3325295A (en) 1994-08-24 1996-03-14 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
EP0826671B1 (en) 1995-04-27 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
ES2142089T3 (es) 1995-09-15 2000-04-01 Sanofi Synthelabo Derivados de quinolein-2(1h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
SK283335B6 (sk) 1995-12-08 2003-06-03 Janssen Pharmaceutica N. V. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
WO1998006724A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
CN1228087A (zh) 1996-08-14 1999-09-08 曾尼卡有限公司 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
EP0948496A2 (en) 1996-12-05 1999-10-13 Amgen inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
CA2278056C (en) 1997-01-24 2006-12-12 Norsk Hydro Asa Gemcitabine derivatives
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
JP2001515839A (ja) 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
ATE214704T1 (de) 1997-07-18 2002-04-15 Hoffmann La Roche 5h-thiazolo(3,2-a)pyrimidinderivate
HUP0003761A3 (en) 1997-07-31 2001-04-28 Celgene Corp Warren Substituted alkanohydroxamic acids and pharmaceutical compositions containing them
CA2297732C (en) 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
ES2200248T3 (es) 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE293603T1 (de) 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
IL136711A0 (en) 1997-12-19 2001-06-14 Amgen Inc Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
DE69906492T2 (de) 1998-01-28 2003-12-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorhaltige aminosäurederivate
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
PT1064256E (pt) 1998-03-17 2004-10-29 Pfizer Prod Inc Biciclo[2.2.1] heptanos e compostos relacionados
ID27165A (id) 1998-04-08 2001-03-08 Novaris Ag Herbisida-herbisida n-piridonil
WO1999053956A1 (en) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
KR100469182B1 (ko) 1998-08-31 2005-02-02 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
PT1133474E (pt) 1998-12-04 2007-04-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio.
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1183238A1 (en) 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
DK1196397T3 (da) 1999-06-02 2006-01-02 Nps Pharma Inc Metabotrope glutamatreceptorantagonister og anvendelse deraf til behandling af sygdomme i centralnervesystemet
EP1189873A1 (en) 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
MXPA02001340A (es) 1999-08-05 2004-07-16 Prescient Neuropharma Inc Compuestos novedosos 1,4-benzodiazepina y derivados de los mismos.
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
ATE261945T1 (de) 1999-10-15 2004-04-15 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten
BR0014859A (pt) 1999-10-15 2002-07-16 Hoffmann La Roche Derivados de benzodiazepina
CA2387351C (en) 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
AU2220801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
BR0107732A (pt) 2000-01-20 2003-03-11 Eisai Ltd Método para prevenir ou tratar uma doença
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
WO2001062233A2 (en) 2000-02-25 2001-08-30 F. Hoffmann La Roche Ag Adenosine receptor modulators
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2001072712A1 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
EP1277726B1 (en) 2000-04-28 2007-01-03 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Process for the preparation of 2-halobenzoic acids
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
NZ522674A (en) 2000-05-11 2004-10-29 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
ES2320973T3 (es) 2000-06-12 2009-06-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos de 1,2-dihidropiridina, procedimiento para su preparacion y uso de los mismos.
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
US6770676B2 (en) 2000-06-28 2004-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
CN1446202A (zh) 2000-08-11 2003-10-01 卫材株式会社 2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途
DE60115069T2 (de) 2000-09-11 2006-08-03 Chiron Corp., Emeryville Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
AU2002213422A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
CZ20031145A3 (cs) 2000-10-02 2003-12-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cdk4 inhibitors
KR100828982B1 (ko) 2000-12-28 2008-05-14 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
DE10291003D2 (de) 2001-03-08 2004-04-15 Ilfa Industrieelektronik Und L Mehrschichtige Leiterplatte
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
CA2442557C (en) 2001-04-12 2008-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo¬b|¬1,4|diazepin-2-one derivatives as mglur2 antagonists ii
BR0208887A (pt) 2001-04-12 2004-06-29 Hoffmann La Roche Derivados de dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona como antagonistas i de mglur2
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
CN1527710A (zh) 2001-05-14 2004-09-08 ����˹�ж�-����˹˹����ҩƷ��˾ 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
WO2002096318A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma v
EP1406611A2 (en) 2001-05-30 2004-04-14 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
EP1414810B1 (en) 2001-06-05 2006-08-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
WO2002102807A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003029209A2 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (sr) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
EP1458374A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
KR20090031962A (ko) 2001-12-27 2009-03-30 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
EP1482916A4 (en) 2002-02-07 2007-12-12 Univ Miami SCHWANNZELLEN AND PHOSPHODIESTERASE-HEMMER BASED THERAPY
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
WO2003068750A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
ATE448784T1 (de) 2002-02-14 2009-12-15 Pharmacia Corp Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1487794A1 (en) 2002-03-14 2004-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
CA2479109C (en) 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
JP4606161B2 (ja) 2002-05-21 2011-01-05 アムジエン・インコーポレーテツド 置換複素環式化合物および使用方法
KR20080058509A (ko) 2002-06-11 2008-06-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 흥분성 아미노산의 전구약물
PL374191A1 (en) 2002-06-13 2005-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
AU2003262805A1 (en) 2002-08-26 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP1551369A4 (en) 2002-08-28 2007-05-09 Intermune Inc COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
CN1694701A (zh) 2002-09-10 2005-11-09 诺瓦提斯公司 治疗包括成瘾与抑郁症在内的与mGLU受体相关疾病的mGLU受体拮抗剂
CA2497356A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3
WO2004026875A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2268499T3 (es) 2002-09-19 2007-03-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inveresa.
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
DE60330376D1 (de) 2002-10-23 2010-01-14 Daiichi Pure Chemicals Co Ltd Defructosylierungsverfahren
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
EP2361913A1 (en) 2002-11-01 2011-08-31 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
EA013811B1 (ru) 2002-11-21 2010-08-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. 2,4,6-тризамещённые пиримидины, являющиеся ингибиторами фосфотидилинозитол(pi)-3-киназы, и их применение при лечении рака
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
BR0317885A (pt) 2002-12-30 2005-12-06 Celgene Corp Composto, isÈmeros s e r enantiomericamente puros do mesmo, composição farmacêutica e métodos de inibir pde4 e mmp, de modular a produção de tnf-alfa, de tratar ou prevenir mds, de tratar doença mieloproliferativa, angiogênese indesejada, câncer, uma doença, inflamação dos pulmões, depressão, distúrbio pulmonar obstrutivo crÈnico, doença inflamatória do intestino, dermatite atópica, psorìase, doença de crohn, artrite reumatóide, asma, eslcerose múltipla e doença cardìaca em um mamìfero e de tratar, prevenir ou controlar a sìndrome de dor regional complexa
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
EP1592684B1 (en) 2003-02-04 2008-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004076413A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
KR100751604B1 (ko) 2003-03-03 2007-08-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 조절자로서 사용되는 2,5- 및 2,6-치환된테트라하이드로아이소퀴놀린
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
DE602004012083T2 (de) 2003-04-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP2007504283A (ja) 2003-05-20 2007-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
EP1646372A2 (en) 2003-07-14 2006-04-19 Decode Genetics EHF. Methods of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
NZ546044A (en) 2003-08-29 2009-09-25 Vernalis Cambridge Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
WO2005080356A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1764367A1 (en) 2004-04-12 2007-03-21 Sankyo Company, Limited Thienopyridine derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
CA2574956A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20080312286A1 (en) 2004-07-30 2008-12-18 Pinkerton Anthony B Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
EP1778685B1 (de) 2004-08-02 2008-03-26 Schwarz Pharma Ag Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
BRPI0514391A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de triazolopiridina para o tratamento de inflamação
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20080096935A1 (en) 2004-10-25 2008-04-24 Pinkerton Anthony B Heterocyclic Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
DK1817301T3 (da) 2004-11-22 2012-02-27 Lilly Co Eli Forstærkere af glutamat-receptorer
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2008525478A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 神経系及び精神医学系障害の治療のための代謝共役型グルタミン酸受容体アゴニストとしてのピラゾロン化合物
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
CA2598531A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006099972A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mglur2 antagonists
BRPI0607913A2 (pt) 2005-04-08 2010-03-23 Eisai R&D Man Co Ltd agente terapÊutico para discinesia
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20070032469A1 (en) 2005-08-05 2007-02-08 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
JP5031745B2 (ja) 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
BRPI0617166A2 (pt) 2005-09-17 2011-07-12 Speedel Experimenta Ag derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
JP5048675B2 (ja) 2005-09-27 2012-10-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのオキサジアゾリルピラゾロ−ピリミジン類
ATE446294T1 (de) 2005-11-15 2009-11-15 Array Biopharma Inc N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
JP2009528388A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
EP2039687B1 (en) 2006-06-19 2012-05-02 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
JP2010503656A (ja) 2006-09-13 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用
WO2008045393A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
HRP20150642T1 (hr) 2006-12-22 2015-08-14 Astex Therapeutics Limited BICIKLIÄŚKE HETEROCIKLIÄŚKE TVARI KAO INHIBITORI FGFR-a
US8513276B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Astex Therapeutics Limited Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer
EP2114940A1 (en) 2007-02-09 2009-11-11 AstraZeneca AB Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ579372A (en) 2007-03-07 2012-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
EA016887B1 (ru) 2007-03-07 2012-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ЗАМЕЩЁННЫЕ ФЕНОКСИАМИНОТИАЗОЛОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РОДСТВЕННОГО ЭСТРОГЕНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ РЕЦЕПТОРА-α
CL2008000669A1 (es) 2007-03-07 2008-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de tiazolidindionas n alquiladas, moduladores del receptor alfa relacionados con estrogenos; composicion farmaceutica; y su uso para tratar enfermedades relacionadas con los huesos, cancer, sindrome metabolicos, entre otras.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008112483A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Sanofi-Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
EP2167464B1 (en) * 2007-05-25 2014-12-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
US20100324049A1 (en) 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2009206658A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
WO2009110901A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Sanofi-Aventis Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
WO2009140166A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Oxazolobenzimidazole derivatives
CA2723727A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
US8685967B2 (en) 2009-04-07 2014-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
CN102439008B (zh) * 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
ES2642586T3 (es) * 2009-07-27 2017-11-16 Gilead Sciences, Inc. Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de canales iónicos
US8975286B2 (en) 2009-08-20 2015-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
CA2791672A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
CA2795218A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Helen Blade Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
EP2579717A4 (en) 2010-06-09 2013-12-11 Merck Sharp & Dohme POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
EP2603079B1 (en) 2010-08-12 2018-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
US9271967B2 (en) * 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
AU2011328203B2 (en) * 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2012151140A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives
WO2012151136A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014317157B8 (en) 2018-04-05
PT3041839T (pt) 2017-10-02
SMT201700404T1 (it) 2017-11-15
JP6449297B2 (ja) 2019-01-09
US20160194318A1 (en) 2016-07-07
PH12016500312A1 (en) 2016-05-16
TWI644914B (zh) 2018-12-21
PH12016500312B1 (en) 2016-05-16
MY180326A (en) 2020-11-28
WO2015032790A1 (en) 2015-03-12
HRP20171311T1 (hr) 2017-10-20
CL2016000482A1 (es) 2016-08-19
ME02953B (me) 2018-07-20
US9708315B2 (en) 2017-07-18
AU2014317157C1 (en) 2018-09-27
AU2014317157A1 (en) 2016-02-11
EP3041839A1 (en) 2016-07-13
EA029177B1 (ru) 2018-02-28
KR102328395B1 (ko) 2021-11-17
AU2014317157B2 (en) 2018-03-29
JO3367B1 (ar) 2019-03-13
ES2639746T3 (es) 2017-10-30
MX2016002925A (es) 2016-06-06
IL243676A0 (en) 2016-02-29
CN105518006A (zh) 2016-04-20
NZ716165A (en) 2021-10-29
JP2016529302A (ja) 2016-09-23
TW201518299A (zh) 2015-05-16
KR20210138814A (ko) 2021-11-19
HUE035882T2 (en) 2018-05-28
SG11201601397VA (en) 2016-03-30
EA201690535A1 (ru) 2016-10-31
UA119446C2 (uk) 2019-06-25
KR20160050029A (ko) 2016-05-10
EP3041839B1 (en) 2017-07-26
PL3041839T3 (pl) 2017-11-30
HK1222657A1 (zh) 2017-07-07
AU2014317157A8 (en) 2018-04-05
CA2918669A1 (en) 2015-03-12
DK3041839T3 (en) 2017-09-18
SI3041839T1 (sl) 2017-10-30
LT3041839T (lt) 2017-09-25
CY1119449T1 (el) 2018-03-07
MX365438B (es) 2019-06-03
CA2918669C (en) 2023-09-05
CN105518006B (zh) 2018-07-31
IL243676B (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2918669C (en) 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US10590131B2 (en) 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
TWI823160B (zh) 含代謝性麩胺酸性受體第２亞型之正別構調節劑或正位激動劑之組合及其用途
NZ716165B2 (en) 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
BR112016004412B1 (pt) Compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2, composição farmacêutica e produto que os compreende
HK1222657B (en) 1,2,4-triazolo(4,3-a) pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors